ES2908457T3 - Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas - Google Patents
Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2908457T3 ES2908457T3 ES15832018T ES15832018T ES2908457T3 ES 2908457 T3 ES2908457 T3 ES 2908457T3 ES 15832018 T ES15832018 T ES 15832018T ES 15832018 T ES15832018 T ES 15832018T ES 2908457 T3 ES2908457 T3 ES 2908457T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nilotinib
- acid
- crystalline form
- salt
- butanedisulfonic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000004930 Nilotinib derivatives Chemical class 0.000 title description 8
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims abstract description 68
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCS(O)(=O)=O VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 monohydrate salt Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940030721 nilotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUDAIDRKVVTJFF-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-disulfonic acid Chemical compound CCCC(S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O FUDAIDRKVVTJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(O)CC=CC2=C1 POTBKLVBOJZRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
Description
DESCRIPCIÓN
Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas. Particularmente, la presente invención proporciona sales de adición de ácido de nilotinib con ácido 1,4-butanodisulfónico e hidratos, anhidratos del mismo.
Antecedentes de la invención
Nilotinib, 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida, que tiene la siguiente fórmula
se comercializa bajo el nombre Tasigna® en Estados Unidos y Europa. Tasigna contiene sal de monoclorhidrato de nilotinib monohidrato y está disponible en forma de cápsulas para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (Ph+ LMC) con cromosoma Filadelfia positivo recién diagnosticada en fase crónica. Tasigna también está indicado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+ LMC) en fase crónica y fase acelerada en pacientes adultos resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib.
El nilotinib se considera un compuesto de baja solubilidad/baja permeabilidad (clase IV) en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Por lo tanto, la disolución de nilotinib puede ser potencialmente un paso limitante para absorción in vivo. Es soluble en medios ácidos; siendo prácticamente insoluble en soluciones reguladoras de pH 4.5 y superiores.
La publicación de la WIPO 2014059518A1 divulga formas cristalinas de clorhidrato de nilotinib y métodos para la preparación de diversos solvatos cristalinos de clorhidrato de nilotinib que incluyen alcohol bencílico, ácido acético y propilenglicol.
La publicación de la WIPO 2011033307A1 divulga el diclorhidrato de nilotinib y sus hidratos y el método para su preparación.
La publicación de la WIPO 2011163222A1 divulga la preparación de sales de nilotinib y formas cristalinas de las mismas. Las sales de nilotinib divulgadas son clorhidrato, fumarato, 2-cloromandelato, succinato, adipato, L-tartrato, glutarato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, glutamato, palmitato, quinato, citrato, maleato, acetato, L-malato, L-aspartato, formiato, bromhidrato, oxalato y malonato.
El número de publicación de la WIPO 2011086541A1 divulga una sal monohidratada de monoclorhidrato de nilotinib y métodos para prepararla.
El número de publicación de la WIPO 2010054056A2 divulga varias formas cristalinas de clorhidrato de nilotinib. El número de publicación de la WIPO 2007/015871A1 divulga la preparación de sales de nilotinib y formas cristalinas de las mismas. Las sales son mezclas de nilotinib y un ácido en las que los ácidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido malónico, ácido maleico y ácido tartárico.
El número de publicación de la WIPO 2007015870A2 divulga varias sales de nilotinib que incluyen formas amorfas y cristalinas de base libre de nilotinib, HCl de nilotinib y sulfato de nilotinib junto con sus hidratos y solvatos.
Resumen de la invención
Los presentes inventores han encontrado novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas, con propiedades ventajosas.
Específicamente, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib, en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico, que se ha encontrado que posee propiedades ventajosas.
Las sales de la presente invención proporcionan un perfil de disolución y solubilidad mejorado. Además, las sales de la presente invención se pueden cristalizar en polimorfos que proporcionan ventajas en cuanto a propiedades de fluidez mejoradas, facilidad de manejo y procesamiento.
Por tanto, la presente invención proporciona además una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20.
La presente invención proporciona además una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20.
La presente invención proporciona además una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: XRD del bencenosulfonato de nilotinib de Forma I del ejemplo 1.
Figura 2: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma II (2:1) del Ejemplo 2.
Fig. 3: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma III (2:1) del Ejemplo 4.
Figura 4: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma IV (1:1) del Ejemplo 6.
Figura 5: XRD de 1-5-naftalenodisulfonato de nilotinib de Forma V (2:1) del Ejemplo 7.
Figura 6: XRD de 1-5-naftalenodisulfonato de nilotinib de Forma VI (1:1) del Ejemplo 8.
Figura 7: XRD de naftaleno-1-sulfonato de nilotinib de Forma VII del Ejemplo 9.
Figura 8: XRD de 1-hidroxinaftoato de nilotinib de Forma VIII del Ejemplo 10.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
Las sales de adición de ácido de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar una solución de base de nilotinib en un disolvente adecuado con el ácido respectivo. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada para facilitar la reacción. Las sales pueden aislarse de la mezcla de reacción mediante cualquiera de las técnicas generales conocidas en la técnica.
En una realización, la sal de nilotinib con ácido butanodisulfónico tiene una relación molar de nilotinib a ácido butanodisulfónico de 2:1.
La presente invención puede proporcionar una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un contenido de agua del 3 % al 10 %. En otra realización, la Forma II cristalina es un hidrato. En otra realización, la Forma II cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos en 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20. En otra realización, la Forma II cristalina comprende picos característicos adicionales en 19.6, 21.1, 21.9 y 27.5 ± 0.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo. En otra realización, la presente invención proporciona una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un contenido de agua inferior al 1%. En otra realización, la Forma III cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20. La Forma III cristalina comprende picos característicos adicionales a 5.8, 14.9, 17.3 y 25.9 ± 0.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo.
En otra realización, la sal de nilotinib con ácido butanodisulfónico tiene una relación molar de nilotinib a ácido butanodisulfónico de 1:1. En otra realización, la presente invención proporciona una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20. En otra realización, la Forma IV cristalina comprende picos característicos adicionales a 14.8, 16.6, 17.9 y 28.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo. Las sales de nilotinib y sus formas cristalinas de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la actividad de la proteína quinasa. En una realización, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib o una Forma cristalina del mismo en la que el ácido es ácido bencenosulfónico para uso en medicina.
En otra realización, la presente invención proporciona sal de nilotinib de adición de ácido, o en forma cristalina, según la presente invención para su uso en el tratamiento de la leucemia. En una realización preferida, la leucemia es leucemia mieloide crónica.
La presente invención se ilustra adicionalmente en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada.
Ejemplos:
Ejemplo 1: Preparación de la Forma I cristalina de bencenosulfonato de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido bencenosulfónico (0.4 g) en agua (3 ml) y el contenido se calentó a 60 °C durante 2-3 h. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró, se lavó con agua (3 * 5 ml) y se secó bajo vacío durante 2 ha 50-55 °C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2.40 (s,3H), 2.42 (s,3H), 7.35-7.37 (m,3H), 7.51-7.66 (m,5H),7.83 (d,1H), 7.96 (s,1H),8.08 (s,1H),8.30 (s,1H) 8.39 (s,1H),8.54 (d,1H), 8.61 (d,1H), 8.64 (s,1H), 8.75 (d,1H), 9.25 (s,1H), 9.34 (d,1H), 9.61 (s,1H), 10.84 (s,1H).
La sal proporciona un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 1.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma II cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
La base de nilotinib (100 g) se disolvió en agua al 20 % en una solución de THF (2000 ml) a 60-65 °C y la materia insoluble se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío por debajo de 60 °C. Se añadió agua filtrada (1000 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 50-55 °C, seguido de la adición de una solución acuosa al 60 % de ácido 1,4-butanodisulfónico (28.6 ml) a la misma temperatura. El contenido se agitó a 50-55 °C durante 2-3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25-30 °C y el producto se filtró, se lavó con agua (200 ml * 2) y se secó en un horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 115 g).
Pureza (por HPLC): 99.76%
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 1.63-1.66(m,2H), 2.40(d,3H),2.42(s,3H),2.43-2.47(m,2H), 7.51-7.62(m,3H),7.85(dd,1H),7.96(s,1H),8.08(s,1H),8.34(s,1H),8.38(d,1H),8.52-8.55(m,1H), 8.60-8.62 (m,2H), 8.75(d,1H), 9.25(s, 1H),9.34(s, 1H),9.59(s, 1H), 10.86(s, 1H)
Contenido de agua: 7.95 %.
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 2.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma II cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
La base de nilotinib (300 g) se suspendió en metanol (3000 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso para obtener un pH inferior a 2. El contenido de la reacción se calentó a reflujo y se filtró y lavó con metanol (100 ml). Se añadió solución de NaOH al 5 % (p/p) (1200 ml) a 40-45 °C en 15 min, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El producto se filtró, se lavó con agua (300 ml * 3) y se secó durante 1 hora. El material húmedo se suspendió en agua (3000 ml), se calentó a 50-55 °C seguido de la adición de una solución acuosa al 60% de ácido 1,4-butanodisulfónico. La mezcla de reacción se agitó a 50-55°C durante 2 horas. El producto se filtró a temperatura ambiente, se lavó con agua (500 ml * 2) y se secó en horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 293 gramos).
Pureza (por HPLC): 99.88 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6+TFA-d1) 8 1.75-1.78(m,2H), 2.36(d,3H),2.38(s,3H),2.69-2.72(m,2H),7.45(d,1H),7.68(d,1H),7.83(s,1H),7.88(dd,1H),7.97(s,1H),8.16-8.19(m,1H), 8.35 (s,2H), 8.63(d,1H),8.68(d,1H),9.04(d,1H),9.21(d,1H),9.53(br s,1H),9.69(d,1H)10.80 (s,1H) Contenido de agua: 6.44 % Ejemplo 4: Preparación de la Forma III cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
Se disolvió butanodisulfonato de nilotinib (210 g) en una mezcla de agua con ácido acético (50:50) (2520 ml) a 75-80 °C y se filtró para eliminar la materia insoluble y se lavó con una mezcla de agua con ácido acético (50:50) (210 ml). Se añadió agua (3150 ml) al filtrado y se agitó primero a temperatura ambiente y luego a 0-5 °C. El producto se filtró y se lavó con agua. El material se secó en horno de aire a 70-75 °C. El material seco se lixivió con metanol (3438 ml) a temperatura de reflujo, se filtró y se secó en horno de aire a 70-75°C (rendimiento: 152.6g)
Pureza (por HPLC): 99.89 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6+TFA-d1) 8 1.73-1.77(m,2H), 2.40(s,6H),2.67-2.70(m,2H), 7.50 (d,1H), 7.70(d,1H), 7.88-7.92(m,2H), 8.07(s,1H),8.23 (dd,1H), 8.34(s,2H), 8.67 (d,1H), 8.72 (d,1H), 9.09(d,1H), 9.23 (s,1H), 9.54(d,1H), 9.74(d,1H), 10.86(s,1H).
Contenido de agua: 0.61 %
La sal proporciona un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 3.
Ejemplo 5: Preparación de Forma cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
Se suspendió butanodisulfonato de nilotinib cristalino (1 g) del Ejemplo 2 en metanol (20 ml) y se agitó a reflujo durante 60 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con metanol (2 ml * 3) y se secó en horno de aire a 70-75 °C (rendimiento: 0.8 g)
Ejemplo 6: Preparación de la Forma IV cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (1:1)
La base de nilotinib (20 g) se suspendió en metanol (800 ml) y se añadió una solución acuosa al 60 % de ácido 1,4-butanodisulfónico (6 ml) a 50-55 °C, y se filtró para eliminar la materia insoluble. El filtrado se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. El producto formado se filtró, se lavó con metanol (20 ml * 2) y se secó el producto en horno de aire a 70-75 °C (rendimiento: 18.4 g).
Pureza (por HPLC): 99.86 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 1.64-1.68(m,4H), 2.47-2.51 (m,4H), 2.41(s,3H), 2.42(d,3H), 7.52(d,1H), 7.83-7.89(m,2H), 7.99(s,1H), 8.15(s,1H), 8.36 (d,1H), 8.39(s,1H), 8.65-8.66(m,2H), 8.79(d,1H), 8.89(br s,1H), 9.36(s,1H), 9.41(br s,1H), 9.74(d,1H), 10.91(s,1H). La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG.
4.
Ejemplo 7: Preparación de la Forma V cristalina de la sal del ácido 1,5-naftalenodisulfónico de nilotinib (2:1) La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (0.4 g; 0.6 eq.) en agua (5 ml) y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró y se lavó con agua (10 ml). El producto se secó en horno de aire a 50-55°C (rendimiento: 1.2 g).
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 82.39 (s,3H), 2.42 (s,3H), 7.45-7.61 (m,4H),7.84 (d,1H), 7.97(s,2H),8.08 (m,1H),8.31 (s,1H) 8.38 (s,1H),8.55 (d,1H), 8.63 (s,2H), 8.75 (s,1H), 8.92 (d,1H), 9.26 (s, 1H), 9.34 (s,1H),9.62 (s,1H), 10.85 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 5.
Ejemplo 8: Preparación de la Forma VI cristalina de la sal del ácido 1,5-naftalenodisulfónico de nilotinib (1:1) La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (0.8 g; 1.2 eq.) en agua (5 ml) y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó en horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 1.4g).
1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) 8 2.40 (s,3H),2.41 (s,3H), 7.43-7.52 (m,3H),7.61 (d,1H), 7.85-7.99(m,5H),8.11 (s,1H),8.34 (s,2H), 8.64-8.67 (m,2H), 8.89-8.92 (m,4H),9.40(d,2H), 9.72 (s,1H), 10.87 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 6.
Ejemplo 9: Preparación de la Forma VII cristalina de la sal del ácido naftaleno-1-sulfónico de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (10 ml) y se calentó hasta 50-55 °C. Se le añadió una solución de ácido nafteleno-1-sulfónico y metanol (10 ml) y se calentó a 70-75 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 25 30 °C y se agitó durante 10 min. El producto se filtró, se lavó con agua (2 x 2 ml) y se secó al vacío durante 1-2 h a 50-55 °C.
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 2.41 (s,3H),2.42 (s,3H), 7.46-7.58 (m,5H), 7.70-8.00 (m,7H)8.11(s,1H)8.31(s,1H),8.37(s,1H),8.63-8.66 (m,3H), 8.81-8.89 (m,2H), 9.31 (s,1H), 9.37 (d,1H), 9.71 (d,1H), 10.86 (s,1H)
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 7.
Ejemplo 10: Preparación de la Forma VIII cristalina de la sal del ácido 1-hidroxi-2-naftoico de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml) y se calentó hasta 50-55 °C. Se le añadió ácido 1 -hidroxi-2-naftoico y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 h. Se añadió metanol (5 ml) a la mezcla y se agitó durante 30 min. El contenido se filtró, se lavó con agua (2 * 2 ml) y se secó al vacío durante 1 h a 50-55 °C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2.25 (s,3H), 2.41 (s,3H), 7.40-7.92 (m,11H), 8.23-8.73 (m,8H), 9.24 (s,1H), 9.34(s,1H), 10.70 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 8.
Claims (12)
1. Una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
2. La sal de adición de ácido de nilotinib como en la reivindicación 1, en la que la relación molar de nilotinib a ácido 1.4- butanodisulfónico es 2:1.
3. Una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20.
4. La Forma II cristalina como en la reivindicación 3 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales en 19.6, 21.1,21.9 y 27.5 ± 0.2 grados 20.
5. Una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20.
6. La Forma III cristalina como en la reivindicación 5 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales a 5.8, 14.9, 17.3 y 25.9 ± 0.2 grados 20.
7. La sal de adición de ácido de nilotinib como en la reivindicación 1, en la que la relación molar de nilotinib a ácido 1.4- butanodisulfónico es 1:1.
8. Una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20.
9. La Forma IV cristalina como en la reivindicación 8 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales a 14.8, 16.6, 17.9 y 28.2 ± 0.2 grados 20.
10. La sal de adición de ácido, o forma cristalina, de nilotinib como se reivindica en la reivindicación 1, 3, 5 u 8 para uso en medicina.
11. La sal de adición de ácido, o forma cristalina de, nilotinib como se reivindica en la reivindicación 1, 3, 5 u 8 para uso en el tratamiento de la leucemia.
12. La sal de adición de ácido, o forma cristalina de, nilotinib para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en la que la leucemia es leucemia mieloide crónica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2583MU2014 | 2014-08-11 | ||
| PCT/IN2015/050086 WO2016024289A2 (en) | 2014-08-11 | 2015-08-10 | Novel salts of nilotinib and polymorphs thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2908457T3 true ES2908457T3 (es) | 2022-04-29 |
Family
ID=55304722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15832018T Active ES2908457T3 (es) | 2014-08-11 | 2015-08-10 | Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10138221B2 (es) |
| EP (1) | EP3189045B1 (es) |
| CY (1) | CY1125143T1 (es) |
| DK (1) | DK3189045T3 (es) |
| ES (1) | ES2908457T3 (es) |
| HR (1) | HRP20220358T1 (es) |
| HU (1) | HUE058726T2 (es) |
| LT (1) | LT3189045T (es) |
| PL (1) | PL3189045T3 (es) |
| PT (1) | PT3189045T (es) |
| RS (1) | RS63029B1 (es) |
| SI (1) | SI3189045T1 (es) |
| SM (1) | SMT202200119T1 (es) |
| WO (1) | WO2016024289A2 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3429589B1 (en) | 2016-03-17 | 2022-12-14 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Pharmaceutical composition of nilotinib |
| EP3404025B1 (en) * | 2017-05-16 | 2019-12-04 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt |
| TWI831259B (zh) | 2018-06-15 | 2024-02-01 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊 |
| EP3823964A1 (en) * | 2018-07-18 | 2021-05-26 | Astrazeneca AB | A xinafoate salt of a jak inhibiting compound |
| US20230075170A1 (en) | 2020-02-15 | 2023-03-09 | Cipla Limited | Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20032671A3 (cs) | 2001-04-06 | 2003-12-17 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Sulfoxidy nebo sulfony roubované na polymery |
| US6479692B1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-12 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof |
| JP2007023062A (ja) | 2005-07-12 | 2007-02-01 | Jsr Corp | 熱可塑性エラストマー組成物、その成形品の接着方法、その成形品を含む複合成形品及びその複合成形品を備える医療用輸液セット |
| GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| US7715251B2 (en) | 2006-10-25 | 2010-05-11 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Memory access strobe configuration system and process |
| US8350204B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-01-08 | Mark Moser | Light source tracker |
| JP4433093B2 (ja) | 2008-05-09 | 2010-03-17 | ダイキン工業株式会社 | クロスフローファン及びこれを備えた空気調和機 |
| JP2011086428A (ja) | 2009-10-14 | 2011-04-28 | I-Pex Co Ltd | コネクタ装置 |
| EP2648519A4 (en) * | 2010-11-26 | 2014-04-30 | Hetero Research Foundation | NEW POLYMORPH OF NILOTINIB HYDROCHLORIDE |
| US20140059518A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Velocio Networks, Inc. | Method for Object Oriented Programming of Programmable Logic Controllers in Graphical Programming Languages |
| CN103864756B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-06-15 | 四川海思科制药有限公司 | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 |
| CN104644543A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-27 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用 |
-
2015
- 2015-08-10 EP EP15832018.4A patent/EP3189045B1/en active Active
- 2015-08-10 ES ES15832018T patent/ES2908457T3/es active Active
- 2015-08-10 PT PT158320184T patent/PT3189045T/pt unknown
- 2015-08-10 PL PL15832018T patent/PL3189045T3/pl unknown
- 2015-08-10 WO PCT/IN2015/050086 patent/WO2016024289A2/en not_active Ceased
- 2015-08-10 SM SM20220119T patent/SMT202200119T1/it unknown
- 2015-08-10 RS RS20220260A patent/RS63029B1/sr unknown
- 2015-08-10 LT LTEPPCT/IN2015/050086T patent/LT3189045T/lt unknown
- 2015-08-10 SI SI201531809T patent/SI3189045T1/sl unknown
- 2015-08-10 US US15/503,144 patent/US10138221B2/en active Active
- 2015-08-10 DK DK15832018.4T patent/DK3189045T3/da active
- 2015-08-10 HR HRP20220358TT patent/HRP20220358T1/hr unknown
- 2015-08-10 HU HUE15832018A patent/HUE058726T2/hu unknown
-
2022
- 2022-03-11 CY CY20221100203T patent/CY1125143T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016024289A3 (en) | 2016-09-15 |
| LT3189045T (lt) | 2022-04-11 |
| EP3189045A4 (en) | 2018-02-14 |
| HUE058726T2 (hu) | 2022-09-28 |
| US10138221B2 (en) | 2018-11-27 |
| EP3189045A2 (en) | 2017-07-12 |
| HRP20220358T1 (hr) | 2022-05-13 |
| SMT202200119T1 (it) | 2022-05-12 |
| EP3189045B1 (en) | 2022-02-09 |
| PT3189045T (pt) | 2022-03-17 |
| US20170233372A1 (en) | 2017-08-17 |
| WO2016024289A2 (en) | 2016-02-18 |
| SI3189045T1 (sl) | 2022-05-31 |
| CY1125143T1 (el) | 2023-06-09 |
| PL3189045T3 (pl) | 2022-04-04 |
| RS63029B1 (sr) | 2022-04-29 |
| DK3189045T3 (da) | 2022-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2908457T3 (es) | Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas | |
| JP5134552B2 (ja) | ジヒドロプテリジノン誘導体の三塩酸塩形及び調製方法 | |
| ES2905973T3 (es) | Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina | |
| JP5894153B2 (ja) | ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態 | |
| ES2475066T3 (es) | Inhibidores de tirosina quinasas | |
| CA2553887C (en) | Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide | |
| KR20100137517A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1ｈ)-온 락트산 염의 결정질 형태 및 2가지 용매화물 형태 | |
| EP2648519A2 (en) | Novel polymorph of nilotinib hydrochloride | |
| AU2011213936A1 (en) | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate | |
| US8252926B2 (en) | Process for the preparation of imatinib base | |
| US10301282B2 (en) | Polymorphic form X of nilotinib dihydrochloride hydrate | |
| JP2025500871A (ja) | ピリミジン又はピリジン誘導体及びその医薬用途 | |
| CN108530364A (zh) | 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 | |
| US20160122315A1 (en) | Crystalline imatinib mesylate process | |
| CN106478632B (zh) | 培美曲塞二酸新晶型及其制备方法 | |
| WO2015092624A1 (en) | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form | |
| ES2851499T3 (es) | Proceso para fabricar una forma cristalina de gefitinib | |
| WO2021249450A1 (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂的盐型、晶型、药物组合物及其用途 | |
| WO2016050016A1 (zh) | 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| KR20130027597A (ko) | 고 순도 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 제조방법 및 이 방법을 포함하는 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법 | |
| KR20130018275A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산 염의 수화된 다형체의 제조 | |
| MXPA06008818A (es) | Formas de sal de 1-(4-metilpiperazin -1-ilmetil)-n -[4-metil-3 -(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida | |
| HK1210080B (zh) | 5-羟基-1h-咪唑-4-甲酰胺的硫酸盐 |