ES2909487T3

ES2909487T3 - Composiciones liposomales y formas solidas de dosificación oral que comprenden las mismas

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Publication number: ES2909487T3
Application number: ES18714527T
Authority: ES
Inventors: Philipp Uhl; Max Sauter; Walter Mier
Original assignee: Universitaet Heidelberg
Current assignee: Universitaet Heidelberg
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-04-03
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2038-04-03
Also published as: CN110520109A; EP3600253A1; RU2019134554A; RU2751192C2; JP2020515648A; RU2019134554A3; EP3600253B1; WO2018178395A1; ZA201905763B; US20200022914A1

Abstract

Una forma solida de dosificación oral que comprende liposomas, comprendiendo dichos liposomas un conjugado de (a) al menos un tipo de péptido de penetración celular (CPP), y (b) un compuesto, seleccionado de un lípido y un ácido graso; en donde dicho conjugado es parte de la doble capa lipídica del liposoma; en donde la forma de dosificación es una forma solida de dosificación oral gastro-resistente.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones liposomales y formas solidas de dosificación oral que comprenden las mismas

La presente invención se refiere a formas sólidas de dosificación oral que comprenden liposomas, comprendiendo dichos liposomas conjugados de péptidos de penetración celular (CPPs) y un compuesto, seleccionado de un lípido y un ácido graso, en donde dichos liposomas están comprendidos en una cápsula con recubrimiento entérico o un comprimido con recubrimiento entérico. La presente invención se refiere además a dichas formas sólidas de dosificación oral para su uso en la administración oral de agentes terapéuticos y de diagnóstico.

La administración oral de fármacos se considera la forma de aplicación más ventajosa, en particular para el tratamiento de enfermedades crónicas, que exigen la administración repetida y prolongada de fármacos. La vía oral ofrece una alta seguridad farmacológica y es ampliamente aceptada entre los pacientes por su comodidad. Además, dado que no se requiere esterilidad para las formas de fármacos orales, se reducen los costos de producción, almacenamiento y distribución, lo que puede contribuir a la mejora de la atención médica en los países del tercer mundo. Se estima que el 90% de todas las formulaciones de fármacos comercializados son para uso oral.

El número de fármacos macromoleculares, por ejemplo, péptidos, proteínas y anticuerpos, presentes en el mercado farmacéutico está aumentando constantemente (Figura. 1). Sin embargo, un factor limitante para estos fármacos prometedores es una escasa biodisponibilidad oral. Debido a sus tamaños, los anticuerpos tienen una biodisponibilidad oral particularmente mala. En particular, muchos fármacos macromoleculares muestran tanto una estabilidad muy pobre en condiciones ácidas en el estómago después de la administración oral como también una mala absorción a través de la barrera gastrointestinal. Por lo tanto, dichos fármacos tienen que administrarse por vía subcutánea o intravenosa, lo que aumenta los esfuerzos médicos necesarios y provoca un aumento de los costes, una menor conformidad del paciente y un mayor riesgo de complicaciones.

Para superar este problema, en los últimos años se han probado diferentes enfoques para mejorar la biodisponibilidad, incluyendo nanopartículas de lípidos sólidos, nano o microemulsiones y liposomas. Sin embargo, las formulaciones liposomales convencionales no han sido muy convincentes debido a su inestabilidad en el tracto gastrointestinal (GIT). Además, se han ideado algunos sistemas de vehículos liposomales que comprenden lípidos de tetraéter que se ha ideado que muestran una estabilidad significativamente mayor en el entorno gástrico. Sin embargo, los lípidos de tetraéter solo se pueden aislar de arqueas y solo a escala de laboratorio, lo que requiere inmensos esfuerzos y costos muy altos. En consecuencia, los lípidos de tetraéter están disponibles solo en cantidades muy limitadas. Además, las respectivas formulaciones liposomales hasta ahora solo están disponibles como suspensiones que muestran una estabilidad de almacenamiento y un cumplimiento del paciente deficientes.

Panze, Silvia F. et al: "Matrix liposomes: A solid liposomal formulation for oral administration: Solid liposomes for oral administration", Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2014, 116, 1145-1154, describen formas sólidas de dosificación oral que comprenden liposomas, lo que sugiere la posibilidad de encapsular los liposomas en cápsulas con recubrimiento entérico para proporcionar estabilidad en el tracto gastrointestinal. Dichas formas de dosificación proporcionan una buena biodisponibilidad oral de fármacos macromoleculares tales como péptidos y proteínas.

Por consiguiente, un problema técnico subyacente a la presente invención es proporcionar formas solidas de dosificación para la administración oral que proporcionen una biodisponibilidad oral mejorada de fármacos macromoleculares. La solución al problema técnico anterior se logra mediante las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y expuestas en esta descripción.

En particular, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una forma solida de dosificación oral que comprende liposomas, comprendiendo dichos liposomas un conjugado de

(a) al menos un tipo de péptido de penetración celular (CPP), y

(b) un compuesto, seleccionado de un lípido y un ácido graso;

en donde dicho conjugado es parte de la doble capa lipídica del liposoma;

en donde la forma de dosificación es una forma solida de dosificación oral gastro-resistente. Preferiblemente, dichos liposomas están comprendidos en una cápsula con recubrimiento entérico o un comprimido con recubrimiento entérico.

Como se usa en la presente memoria, el término "forma solida de dosificación oral " se refiere a una forma solida de dosificación para la administración oral, es decir, una cápsula, un comprimido, gránulos o pellets.

"Gastro-resistente" significa que la forma de dosificación no libera sustancialmente su agente activo, tal como un agente terapéutico o de diagnóstico, en el entorno ácido del estómago de un sujeto. Las formulaciones con recubrimiento entérico son gastro-resistentes.

Además, el término "liposoma", como se usa en la presente memoria, se refiere a vesículas preparadas artificialmente compuestas de bicapas lipídicas. Los liposomas se pueden usar para la administración de agentes debido a su propiedad única de encapsular una región de solución acuosa dentro de una membrana lipófila. Los compuestos lipofílicos se pueden disolver en la bicapa lipídica y, de esta manera, los liposomas pueden transportar compuestos tanto lipofílicos como hidrofílicos. Para suministrar las moléculas a los sitios de acción, la bicapa lipídica puede fusionarse con otras bicapas tales como las membranas celulares, suministrando así el contenido de los liposomas. Mediante la fabricación de liposomas en una solución de un agente, dicho agente puede administrarse al lumen interior del liposoma.

Los liposomas utilizados en las composiciones según la presente invención no se limitan particularmente a lípidos específicos. En particular, los lípidos usados para la generación de dichos liposomas pueden ser cualquier lípido adecuado conocido en la técnica. Estos lípidos incluyen, pero no se limitan a, colesterol o derivados del mismo, fosfolípidos, lisofosfolípidos o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, en una realización preferida, dichos liposomas comprenden uno o más lípidos, seleccionados del grupo que consiste en colesterol y derivados del mismo, fosfolípidos, lisofosfolípidos y combinaciones de los mismos. Los derivados de colesterol en el contexto de la presente invención son esteroides y compuestos que tienen una estructura molecular de esteroide básica. Preferiblemente, dichos liposomas comprenden fosfolípidos, en los que dichos fosfolípidos pueden ser fosfolípidos sintéticos, semisintéticos o naturales, o combinaciones de los mismos. En general, los lípidos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositol, fosfatidilserinas, cefalinas, fosfatidilgliceroles, lisofosfolípidos y combinaciones de los mismos. En una realización particular de la presente invención, los liposomas comprenden fosfatidilcolina de huevo (E-PC; lecitina) y colesterol, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 85 a 95 % en moles de E-PC, más preferiblemente aproximadamente 89 % en moles de E-PC, y aproximadamente de 5 a 10 % en moles de colesterol. En una realización, los liposomas comprenden fosfatidilcolina de huevo (E-PC; lecitina) y colesterol en una cantidad de aproximadamente 85 a 95 % en moles de E-PC, más preferiblemente aproximadamente 89 % en moles de E-PC, y aproximadamente 5 a 10 % en moles de colesterol, en el que las cantidades relativas se refieren a los contenidos respectivos en la bicapa de los liposomas. Los liposomas a utilizar según la presente invención, así como las formas sólidas de dosificación oral como tales, pueden comprender además cualquier otro agente adecuado conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, inhibidores de enzimas, potenciadores de la permeación u otras sustancias lipófilas o hidrófilas, o combinaciones de los mismos que pueden usarse para la estabilización de liposomas o para alterar las propiedades de los liposomas. Los agentes estabilizadores opcionales comprenden lípidos de tetraéter. Dichas sustancias lipófilas o hidrófilas no están particularmente limitadas y son conocidas en la técnica. Incluyen, por ejemplo, vitamina E, ácidos grasos, ceras y mono-, di- y triglicéridos, y mezclas de los mismos. Además, se pueden añadir sustancias que mejoran la biodisponibilidad de los agentes activos incluidos, como inhibidores de enzimas, moduladores de uniones estrechas, agentes quelantes o mezclas de los mismos.

Los conjugados comprendidos en los liposomas según la presente invención son conjugados de al menos un tipo de péptido de penetración celular (CPP) y un compuesto seleccionado de un lípido y un ácido graso. El compuesto al que se conjugan los CPPs es preferiblemente un lípido adecuado como se define anteriormente, por ejemplo, un lípido seleccionado del grupo que consiste en colesterol y derivados del mismo, fosfolípidos, lisofosfolípidos y combinaciones de los mismos, en el que se prefieren los fosfolípidos, y en el que dichos lípidos pueden ser lípidos modificados y/o activados. Compuestos ejemplares a este respecto son 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[4-(pmaleimidometil)ciclohexano-carboxamida] (sal de sodio) o 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanol-amina-N-[4-(pmaleimidometil)ciclohexano-carboxamida] (sal de sodio). Preferiblemente, los CPPs se conjugan con dicho compuesto a través de un enlazador, tal como un enlazador seleccionado del grupo que consiste en enlazadores de PEG bifuncionales conocidos en la técnica. Los CPPs pueden ser monoméricos o dimerizados. En este contexto, los CPPs monoméricos se pueden conjugar covalentemente con un fosfolípido a través de un enlazador, o los CPPs dimerizados, en los que son posibles homo- y heterodímeros, se conjugan covalentemente con un fosfolípido a través de un enlazador. La dimerización de los CPPs se puede efectuar por cualquier medio conocido en la técnica. En una realización particular, los CPPs se dimerizan a través del tripéptido KAK. Sin embargo, la unión también es posible sin un enlazador, por ejemplo, cuando se utilizan lípidos modificados y/o activados, tal como, por ejemplo, fosfolípidos con un grupo de cabeza modificado con maleimida.

Los fosfolípidos adecuados para la conjugación covalente de los CPPs no se limitan particularmente a fosfolípidos específicos. En particular, los fosfolípidos usados para la conjugación covalente de los CPPs pueden ser cualquier fosfolípido adecuado conocido en la técnica, en donde dichos fosfolípidos pueden ser fosfolípidos sintéticos, semisintéticos o naturales, o combinaciones de los mismos. En general, los fosfolípidos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositol, fosfatidilserinas, cefalinas, fosfatidilgliceroles, lisofosfolípidos y combinaciones de los mismos. Un fosfolípido particular a este respecto es la fosfatidilcolina de huevo (E-PC; lecitina). Además, los fosfolípidos adecuados incluyen versiones modificadas con PEG de los fosfolípidos anteriores, por ejemplo, DSPE-PEG(2000) Maleimida (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[maleimida(polietilenglicol)-2000] (sal de amonio)).

Los enlazadores adecuados para la conjugación covalente de los CPPs con fosfolípidos no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica. Incluyen, por ejemplo, enlazadores de PEG bifuncionales en general; por ejemplo, Sm (PEG)24 (entrecruzador SMCC de cadena larga, PEGilado). Ejemplos de enlazadores adecuados son SMCC enlazador de (succinimidil-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato), y enlazador de ácido 6-maleimidohexanoico. La longitud del resto de PEG en dichos enlazadores influye en la eficiencia de encapsulación de los fármacos que pueden incorporarse en los liposomas comprendidos en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención. Por consiguiente, dicho resto de PEG tiene preferiblemente una longitud de 8 a 50 unidades de PEG individuales. Además, los métodos para conjugar covalentemente los CPPs con fosfolípidos a través de enlazadores no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica.

En realizaciones preferidas, los liposomas presentes en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención no contienen lípidos de tetraéter (TELs), que son lípidos específicos derivados de arqueas, por ejemplo, el arqueón extremófilo Sulfolobus acidocaldarius.

Según la presente invención, las formas sólidas de dosificación oral pueden comprender además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos un inhibidor de la proteasa y/o al menos un inhibidor de la lipasa dentro de la forma sólida de dosificación oral, tal como la capsula con recubrimiento entérico o el comprimido con recubrimiento entérico. Estos pueden estar presentes en la lumen interno de los liposomas, en la doble capa lipídica de los liposomas (por ejemplo, formando una parte de la doble capa mediante la unión covalente o no covalente), o fuera de los liposomas (por ejemplo, en otras partes de la forma de dosificación). Preferiblemente, dicho al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de sorbitán, tripalmitina, palmitato de cetilo, alginato, oleato de etilo, triglicéridos de C8, triglicéridos de C10, celulosa, disacáridos, monosacáridos, oligosacáridos, estearato de magnesio, almidón de maíz, ácido cítrico, ácido tartárico, sales ácidas de aminoácidos y combinaciones de los mismos. Además, dicho al menos un inhibidor de proteasa se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en aprotinina, inhibidor de tripsina de soja, bacitracina, glicocolato de sodio, bestatina, leupeptina, cistatina, mesilato de camostat y combinaciones de los mismos. Además, dicho al menos un inhibidor de la lipasa se selecciona preferentemente del grupo que consiste en orlistat, lipstatina, quitina, quitosano, saponina, glucósido flavonoide, polifenol, ebelactona A y B, esterastina, valilactona, panclicina, proantocianidina, vibralactona y combinaciones de los mismos. .

Los CPPs que pueden usarse en relación con la presente invención no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica. Preferiblemente, los CPPs son CPPs que muestran una carga total positiva. Además, los CPPs según la presente invención pueden ser CPPs lineales o ciclados, en donde los CPPs ciclados son particularmente preferidos. Los términos "péptido ciclado", "péptido cíclico" y "ciclopéptido" se utilizan en la presente memoria como sinónimos.

Más preferiblemente, los CPPs se seleccionan del grupo que consiste en

• penetratina (tal como SEQ ID NO: 1; RQIKIWFQNRRMKWKK), derivada de Drosophila melanogaster,

• TAT péptido de (transactivador de transcripción) (tal como SEQ ID NO: 2; CGRKKKRRQRRRPPQC), derivado de HIV-1,

• MAP (péptido anfipático modelo) (tal como SEQ ID NO: 3; GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV), que es un péptido artificial,

• R9 (tal como SEQ ID NO: 4; RRRRRRRRR), que es un péptido artificial,

• pVEC (tal como SEQ ID NO: 5; LLIILRRRIRKQAHAHSK-amida), que es un CPP derivado de la cadherina endotelial vascular murina,

• transportano (tal como SEQ ID NO: 6; GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKISIL-amida), que se deriva del neuropéptido humano galanina, y

• MPG (tal como SEQ ID NO: 7; GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV), que se deriva de1HIV,

combinaciones de los mismos y dímeros de los mismos. En una realización, el CPP es R9 ciclado.

En este contexto, todos los péptidos anteriores pueden estar presentes en forma lineal o ciclada, en donde se prefiere la forma ciclada. Además, los CPPs pueden estar compuestos por L-aminoácidos, D-aminoácidos o mezclas de los mismos, en los que para los CPPs lineales se prefieren los D-aminoácidos.

En contraste con los CPP lineales, los ciclopéptidos de penetración celular son menos susceptibles a la hidrólisis por peptidasas, es decir, se ha demostrado que son enzimáticamente más estables.

Como se usa en la presente memoria, el término "péptido ciclado" no debe interpretarse como relacionado con un péptido que tiene un solo sistema de anillo, es decir, la presente invención no se limita a péptidos monocíclicos. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a ciclopéptidos en los que dos o más sistemas de anillos están unidos covalentemente entre sí. Además, los ciclopéptidos también pueden comprender aminoácidos que no forman parte del sistema de anillos. Por lo tanto, las cadenas laterales peptídicas pueden estar presentes en los ciclopéptidos. Preferiblemente, los ciclopéptidos son péptidos monocíclicos, y más preferiblemente péptidos monocíclicos que no tienen cadenas laterales peptídicas.

En una realización, los ciclopéptidos están cargados positivamente. De este modo, se potencia la captación mucosal de los respectivos liposomas. Por ejemplo, los ciclopéptidos como se definen anteriormente pueden comprender principalmente restos de lisina y/o arginina, que tienen puntos isoeléctricos de aproximadamente 9,5 y 11, respectivamente. Debido a su grupo amino adicional, estos dos aminoácidos están cargados positivamente en condiciones neutras e incluso débilmente básicas. En consecuencia, un ciclopéptido que comprende principalmente restos de dichos dos aminoácidos específicos está cargado positivamente también en condiciones neutras y débilmente básicas. En la presente memoria, el término "que comprende principalmente" significa que al menos el 50 %, preferiblemente al menos el 60 %, más preferiblemente al menos el 70 % y particularmente preferiblemente al menos el 80 % de los aminoácidos que forman una molécula de ciclopéptido son restos de lisina y/o arginina. De este modo, se asegura que los ciclopéptidos tengan una carga positiva en condiciones neutras y débilmente básicas, es decir, tienen un punto isoeléctrico de más de 7. Por lo tanto, en una realización específica de la presente invención, los ciclopéptidos de los liposomas definidos anteriormente comprendidos en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención tienen un punto isoeléctrico de más de 7,0, preferiblemente de más de 7,5, más preferiblemente de más de 8,0 y particularmente preferiblemente de más de 8,5. En este contexto, el punto isoeléctrico del ciclopéptido es la media aritmética de los puntos isoeléctricos de los aminoácidos que forman el ciclopéptido.

En una realización específica de la presente invención, los ciclopéptidos comprenden entre 2 y 19, preferiblemente entre 3 y 16, más preferiblemente entre 4 y 14 y particularmente preferiblemente entre 6 y 12 restos de arginina, así como un resto seleccionado del grupo que consiste en tirosina, treonina, serina y cisteína. Por ejemplo, los ciclopéptidos pueden comprender nueve restos de arginina y un resto de cisteína en el sistema de anillo, y se denominan derivados cíclicos de cisteína R9 (tal como SEQ ID NO: 8; RRRRRRRRRC). Otro ejemplo preferido es un ciclopéptido que comprende nueve restos de arginina y un resto de lisina en el sistema de anillo, que se denomina derivado R9K (SEQ ID NO: 9; RRRRRRRRRK).

Los aminoácidos que forman los ciclopéptidos no se limitan a los aminoácidos proteinogénicos. En la presente memoria, los aminoácidos pueden seleccionarse de cualquier aminoácido conocido en la técnica y pueden incluir el enantiómero D, el enantiómero L respectivos o cualquier mezcla de los mismos. En la presente memoria, los aminoácidos pueden funcionalizarse adicionalmente para unirse covalentemente a las cadenas poliméricas biodegradables modificadas.

Según la presente invención, los conjugados de CPP son parte de la doble capa lipídica del liposoma. En este contexto, el término "formar parte de la doble capa lipídica del liposoma" pretende indicar el hecho de que dichos conjugados se integran en dicha doble capa lipídica a través de su porción de lípido y/o de ácido graso, es decir, dicha porción de lípido y/o ácido graso está contenida en la doble capa lipídica, mientras que la porción de CPP del conjugado se presenta en la superficie del liposoma.

Preferiblemente, los liposomas comprendidos en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención comprenden dichos CPPs en una cantidad de 0,05 a 5% en moles, o 0,05 a 3 % en moles, preferiblemente de 0,05 a 2 % en moles, y más preferiblemente de 0,1 a 1% en moles, basado en la cantidad total de lípidos y/o ácidos grasos. En el caso de los CPPs monoméricos, estos están preferiblemente comprendidos en una cantidad de 0,05 a 2 % en moles, preferiblemente de 0,1 a 1 % en moles, en base a la cantidad total de lípidos y/o ácidos grasos. En el caso de los CPPs dimerizados, estos están preferiblemente comprendidos en una cantidad de 0,05 a 0,5 % en moles, preferiblemente de 0,1% en moles, en base a la cantidad total de lípidos y/o ácidos grasos. Se ha encontrado que el índice de polidispersidad de los liposomas aumenta al aumentar la cantidad de CPP en el caso de proporciones altas de CPP. Si la cantidad de CPP es demasiado alta, no se formarán liposomas debido a la alta carga positiva de los CPPs, lo que conducirá a altas fuerzas de repulsión.

Los lípidos y/o ácidos grasos utilizados para la preparación de los liposomas también pueden unirse a estructuras de búsqueda de dianas tales como secuencias peptídicas, anticuerpos, ligandos de receptores, tensioactivos y/o combinaciones de los mismos.

En una realización preferida de la presente invención, los liposomas comprendidos en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención se liofilizan. Los medios para la liofilización de liposomas no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica. De manera ventajosa, los liposomas se pueden liofilizar, por ejemplo, usando sacarosa de 300 a 500 mM como lioprotector. La liofilización, como se define anteriormente, permite el almacenamiento a largo plazo de las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención.

En una realización preferida, los liposomas comprendidos en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención muestran un promedio Z medido mediante la dispersión de luz dinámica después de la dilución en medio acuoso de 350 nm como máximo y un índice de polidispersidad (PDI) de 0,3 como máximo, donde se prefiere particularmente un promedio Z de 100 a 200 nm y un índice de polidispersidad de 0,1 a 0,3, preferiblemente aproximadamente de 0,2.

Los métodos para la generación de liposomas no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica. Incluyen, por ejemplo, homogeneización a alta presión, extrusión, inyección de etanol y centrifugación asimétrica dual (DAC).

En realizaciones preferidas, las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención pueden comprender además al menos un agente terapéutico y/o al menos un agente de diagnóstico dentro de la forma de dosificación, tal como en la cápsula con recubrimiento entérico o en el comprimido con recubrimiento entérico.

Los agentes terapéuticos respectivos no están particularmente limitados e incluyen cualquier agente para el que pueda ser de interés la administración oral. Incluyen, por ejemplo, macromoléculas tales como fármacos peptídicos (por ejemplo, vancomicina, acetato de glatiramer, Myrcludex B, octreótido, todo tipo de insulina y liraglutida, así como otros análogos de GLP (péptido similar al glucagón) tales como exenatida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, taspoglutida y semaglutida) y proteínas o anticuerpos (por ejemplo, etanercept, pegfilgrastim, adalimumab, infliximab, rituximab, epoyetina alfa, tratuzumab, ranibizumab, beta-interferón, omali-zumab). Otros ejemplos incluyen agentes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en hormona de crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona de crecimiento, péptido liberador de la hormona de crecimiento, interferones, factores estimulantes de colonias, interleucinas, factor activador de macrófagos, péptido de macrófagos, factor de células B, factor de células T, proteína A, inhibidor de alergia, glicoproteínas de necrosis celular, inmunotoxina, linfotoxina, factor de necrosis tumoral, supresores de tumores, factor de crecimiento de metástasis, alfa-1 antitripsina, albúmina y fragmentos de polipéptidos de la misma, apolipoproteína-E, eritropoyetina, factor VII, factor VIII, factor IX, factor activador del plasminógeno, uroquinasa, estreptoquinasa, proteína C, proteína C reactiva, inhibidor de renina, inhibidor de colagenasa, superóxido dismutasa, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento osteogénico, proteína estimulante ósea, calcitonina, insulina, atriopeptina, factor inductor de cartílago, factor activador del tejido conjuntivo, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, hormona liberadora de hormona luteinizante, factores de crecimiento nervioso, hormona paratiroidea, relaxina, secretina, somato-medina, factor de crecimiento similar a la insulina, hormona adrenocortical, glucagón, colecistoquinina, polipéptido pancreático, péptido liberador de gastrina, factor liberador de corticotropina, hormona estimulante de la tiroides, anticuerpos monoclonales o policlonales contra varios virus, bacterias o toxinas, antígenos de vacunas derivados de virus, octreótido, ciclosporina, rifampicina, lopinavir, ritonavir, vancomicina, telavancina, oritavancina, dalbavancina, bisfosfonatos, itraconazol, danazol, paclitaxel, ciclosporina, naproxeno, capsaicina, sulfato de albuterol, sulfato de terbutalina, clorhidrato de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de loratidina, clorhidrato de fexofenadina, fenilbutazona, nifedipina, carbamazepina, naproxeno, ciclosporina, betametasona, danazol, dexametasona, prednisona, hidrocortisona, 17 beta-estradiol, ketoconazol, ácido mefenámico, beclometasona, alprazolam, midazolam, miconazol, ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, metilprednisona, fenitoína, testosterona, flunisolida, diflunisal, budesonida, fluticasona, insulina, péptido similar al glucagón, péptido C, eritropoyetina, calcitonina, hormona luteinizante, prolactina, hormona adrenocorticotrópica, leuprolida, interferón alfa- 2b, interferón beta-la, sargramostim, aldesleucina, interferón alfa-2a, inhibidor del interferón alfa-n3alfa-proteinasa, etidronato, nafarelina, gonadotropina coriónica, prostaglandina E2, epoprostenol, acarbosa, metformina, desmopresina, ciclodextrina, antibióticos, fármacos antimicóticos, esteroides, fármacos contra el cáncer, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, penicilinas, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes activos en el CNS, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos, astringentes, bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, hemoderivados y sustitutos, agentes cardioinotrópicos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos, expectorantes, mucolíticos, diuréticos, dopaminérgicos, agentes antiparkinsonianos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina paratiroidea, prostaglandinas, radiofármacos, hormonas sexuales, esteroides, agentes antialérgicos, estimulantes, anoréticos, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas, heparinas, oligonucleótidos terapéuticos, somatostatinas y análogos de los mismos, y sales orgánicas e inorgánicas farmacológicamente aceptables o complejos metálicos de los mismos.

Además, los respectivos agentes de diagnóstico no están particularmente limitados e incluyen cualquier agente para el que pueda ser interesante la administración oral.

Los agentes anteriores pueden estar presentes en las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención encapsuladas en los liposomas, es decir, en el lumen interior de dichos liposomas, por ejemplo, cuando dichos agentes son hidrófilos o están integrados en la membrana liposomal, por ejemplo, cuando dichos agentes son lipofílicos. En este contexto, la encapsulación de los agentes terapéuticos y/o de diagnóstico depende de la hidrofilia de dichos agentes y del método de preparación de los liposomas.

En una realización preferida, el contenido de agente terapéutico y/o de diagnóstico en las formas solidas de dosificación oral según la presente invención es superior al 0 y como máximo el 50 % (p/p) con respecto a la forma solida de dosificación oral, preferiblemente entre el 5 y 20% (p/p). Los recubrimientos entéricos, es decir, los recubrimientos que son resistentes al jugo gástrico, para su uso en el contexto de la presente invención, no están particularmente limitados y son conocidos en la técnica. Un recubrimiento ejemplar contiene un 3 % (p/p) de agua, 1,25 % (p/p) de triacetina, 82,75 % (p/p) de isopropanol y 13 % (p/p) de Eudragit L 100. En este contexto, Eudragit L 100 es un copolímero aniónico del ácido metacrílico y acrilato de etilo en una proporción de ácido a éster de 1:1.

Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención pueden usarse en medicina. Las formas de dosificación de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades crónicas que requieren la administración regular de agentes terapéuticos. Preferiblemente, dichas formas sólidas de dosificación oral son para su uso en el tratamiento de sepsis, diabetes, reumatismo, acromegalia, todo tipo de hepatitis, todo tipo de cáncer o anemia. Además, las formas de dosificación se pueden usar para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades que requieren la administración de inmunosupresores, enfermedades infecciosas, enfermedades que requieren la administración de hormonas de crecimiento, enfermedades por deficiencia de enzimas o enfermedades neurodegenerativas (es decir, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson).

En un aspecto relacionado, la presente invención se refiere a la forma solida de dosificación oral de la presente invención para su uso en la administración oral de al menos un agente terapéutico y/o al menos un agente de diagnóstico. La invención incluye además la forma solida de dosificación oral para su uso en un método para tratar a un sujeto que lo necesita que comprende

• administrar al sujeto una cantidad de la forma solida de dosificación oral de esta invención que sea suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado mediante administración oral.

El sujeto puede ser un mamífero, tal como un ser humano.

En este contexto, el término "administración oral" se refiere al suministro de uno o más agentes mediante la administración oral de dichas formas de dosificación.

En este aspecto, todas las limitaciones y definiciones relevantes proporcionadas para los otros aspectos de la presente invención se aplican de manera análoga. En particular, las formas sólidas de dosificación oral, los agentes terapéuticos y los agentes de diagnóstico son como se definen anteriormente.

En otro aspecto relacionado, la presente invención se refiere a la forma solida de dosificación oral para su uso en un método para administrar al menos un agente terapéutico y/o al menos un agente de diagnóstico a un sujeto, que comprende la etapa de administrar, preferiblemente administrar por vía oral, una forma sólida de dosificación oral de la presente invención a dicho sujeto.

Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" pretende ser un modificador de ± 10 % del valor especificado. Como un ejemplo, el término "aproximadamente del 5%" pretende abarcar el intervalo de 4,5 a 5,5 %.

La presente invención proporciona de manera ventajosa, entre otros, formas sólidas de dosificación oral que comprenden liposomas acoplados a CPP para la administración oral, estando dichos liposomas, por ejemplo, comprendidos en una cápsula con recubrimiento entérico o un comprimido con recubrimiento entérico. Los CPPs aumentan significativamente la reabsorción de los liposomas en la mucosa intestinal, mientras que la forma de dosificación gastro-resistente asegura el paso gástrico (Figura 2). De esta forma, se consigue un aumento significativo de la biodisponibilidad oral de los fármacos comprendidos en dichos liposomas. Esto proporciona la posibilidad de administración oral para una amplia gama de fármacos macromoleculares que, a su vez, aumenta el cumplimiento por parte del paciente. Además, la liofilización de los liposomas aumenta la estabilidad de almacenamiento de las respectivas formas de dosificación.

Breve descripción de las figuras.

Las figuras muestran:

Figura 1: En el estado de la técnica, sólo podían administrarse por vía oral fármacos con un peso molecular < 500 Da. La mayoría de los fármacos con mayor peso molecular, por ejemplo, péptidos y productos biológicos, debían administrarse por vía parenteral.

Figura 2: Los liposomas recubiertos con CPPs se administran por vía oral. Por lo tanto, los liposomas se liofilizan y se transfieren a una forma solida de dosificación. El paso gástrico está asegurado por un recubrimiento entérico de la forma de dosificación. Además, los CPPs aumentan significativamente la reabsorción de liposomas en la mucosa intestinal.

Figura 3: Estudios de cámara de uso de liposomas recubiertos con el CPP cíclico R9 en contraste con la vancomicina libre.

Figura 4: Niveles sanguíneos de vancomicina después de la aplicación oral de vancomicina libre y vancomicina incorporada en liposomas que contienen el CPP cíclico R9 en ratas Wistar.

Figura 5: Tamaño y PDI de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles del CPP penetratina.

Figura 6: Tamaño y PDI de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles del CPP MAP.

Figura 7: Potenciales zeta de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles del CPP Penetratina.

Figura 8: Potenciales zeta de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles del CPP MAP.

Figuras 9: Síntesis de conjugados ejemplares preferidos.

Figuras 10: Síntesis de conjugados ejemplares preferidos.

Figura 11: Estructura de un fosfolípido modificado utilizado para hacer un conjugado.

Figura 12: Conjugado ejemplar utilizado en estudios con animales y fosfolípido modificado.

Figura 13: Otro ejemplo de conjugado y fosfolípido modificado.

Figura 14: PDI y tamaño de diferentes liposomas.

Figura 15: PDI y tamaño de los liposomas cargados con vancomicina después de la liofilización.

Figura 16: PDI y tamaño de los liposomas cargados con liraglutida después de la liofilización.

Figura 17: Eficiencias de encapsulación para la vancomicina y liraglutida.

Figura 18: Potencial zeta de formulaciones liposomales preparadas según el Ejemplo 7.

Figura 19: Comparación de los valores de AUC para adalimumab intravenoso y oral en perros.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará adicionalmente en los siguientes ejemplos sin limitarse a ellos.

1. Preparación de liposomas

Los liposomas se prepararon por el método de la película con una centrifugación asimétrica dual posterior utilizando un SpeedMixer™. Se utilizó cloroformo/metanol 9:1 (v/v) como disolvente. El disolvente orgánico se evaporó mediante una corriente de nitrógeno. La película lipídica resultante se secó durante 1 h en una cámara de vacío. Posteriormente se añadieron 20 mg de perlas de vidrio. Los liposomas se prepararon mezclando a velocidad de 3000 rpm en una centrífuga asimétrica dual utilizando un soporte especial para viales. Se realizaron tres ciclos y se añadieron diferentes cantidades de PBS como se muestra en la siguiente tabla.

2. Preparación de conjugados

a. Conjugados de ejemplos mostrados en las Figuras 3 y 4

La Figura 9 ilustra la síntesis de conjugados ejemplares preferidos, en particular aquellos utilizados en los ejemplos que se muestran en las Figuras 3 y 4. El enlazador utilizado en este ejemplo fue SM(PEG)8, un PEGilado, un reticulador SMCC de cadena larga, y succinimidil([N-maleimidopropionamido]-etilenglicol)ester, respectivamente. R9-CPP representa el péptido de nona-arginina lineal o cíclico. En el caso del cíclico, se cicla a través de una lisina (R9K) y se acopla en la función amino de la cadena lateral de esta lisina.

Para el acoplamiento de CPP cíclico al enlazador de PEG bifuncional, como una primera etapa, el CPP ciclado se acopló mediante una lisina adicional al enlazador (1.). Para esta reacción se utilizó un exceso de CPP. En la segunda etapa, este producto intermedio se acopló al fosfolípido modificado con tiol (2.). El fosfolípido modificado fue la sal sódica de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfotioetanol.

b. Conjugados de ejemplos mostrados en las Figuras 5-8

La Figura 10 ilustra la síntesis de conjugados ejemplares preferidos, en particular aquellos utilizados en los ejemplos que se muestran en las Figuras 5 a 8.

La penetratina modificada con cisteína se acopló al fosfolípido modificado con grupo de cabeza que se muestra en la Figura 11. Su nombre químico es la sal de amonio de 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[maleimida(polietilenglicol)-2000].

c. Conjugado utilizado en estudios con animales

La Figura 12 muestra un conjugado que se usó en liposomas para estudios en animales y un fosfolípido modificado que se usó para preparar el conjugado.

d. Otro conjugado

Se preparó otro conjugado que comprendía R9C cíclico. El conjugado preparado y el lípido modificado utilizado para prepararlo se muestran en la Figura 13.

3. Determinación de los niveles en sangre

Los niveles sanguíneos de vancomicina se evaluaron en ratas Wistar después de la administración oral del fármaco. El ensayo con animales comparó la biodisponibilidad oral de los liposomas que contenían péptidos de penetración celular (CPP) conjugados como se muestra en la Figura 9 con la vancomicina libre después de la aplicación oral. Los liposomas estándar sirvieron como control y consistieron en lecitina y colesterol. Los niveles en sangre de vancomicina se determinaron mediante inmunoensayo. 6 h antes de la aplicación oral, se retiró el alimento de las ratas. Para la aplicación oral, las ratas se narcotizaron mediante el uso de isoflurano y la aplicación oral se realizó mediante sonda.

1 h después de la administración oral, las ratas se sacrificaron y se determinaron los niveles de vancomicina en sangre. Los resultados se muestran en la Figura 4.

El ensayo con animales muestra un aumento significativo en la disponibilidad oral de vancomicina mediante el uso de liposomas con CPP en comparación con el péptido libre y los liposomas estándar (Figura 4).

4. Ensayo de la cámara de uso

Para el ensayo de la cámara de uso, se usó una formulación liposomal que contenía 1% en moles del derivado R9 cíclico que se muestra en la Figura 9 y se comparó con el péptido libre (vancomicina). Los liposomas se prepararon en un tampón fosfato pH = 6,8 como se explicó anteriormente en el ejemplo 1. Para este experimento, el intestino delgado de ratas sacrificadas (Sprague Dawley) se enjuagó con NaCl y después se fijó en la cámara de uso (superficie de 0,64 cm2 ; Firma NaviCyte, MA1 66-00XX). Posteriormente, las cámaras se llenaron con medio de incubación (tampón de Krebs-Ringer) y se añadieron cantidades equivalentes de vancomicina en la formulación liposomal y el péptido libre. El ensayo se realizó durante 5 h. En puntos de tiempo determinados, se tomaron muestras de la cámara aceptora y se reemplazaron por tampón de Krebs-Ringer. Se determinó la cantidad acumulativa de vancomicina en las muestras. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Los estudios de cámara de uso mostraron un fuerte aumento en el transporte de vancomicina sobre la barrera de la mucosa para los liposomas con CPP en contraste con el péptido libre. Por lo tanto, se puede suponer que los liposomas con CPP mejoran fuertemente el transporte de sustancias a través de las barreras de la mucosa (Figura 3).

5. Tamaño de partícula y PDI

El tamaño de partícula y el PDI de todas las formulaciones liposomales se determinaron a temperatura ambiente utilizando un Zetasizer Nano ZS de Malvern™ (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Reino Unido). El tamaño y el PDI se midieron después de la dilución a una concentración de lípidos de 0,076 mg/ml con un tampón de fosfato 10 mM con un pH de 7,4 utilizando el modo automático.

La Figura 5 muestra el tamaño y el PDI de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles de CCP penetratina. El tamaño de los liposomas permanece casi constante mientras que el PDI muestra un aumento por el uso de mayores cantidades de penantrina.

La Figura 6 muestra el tamaño y el PDI de liposomas que contienen 0,1-1 % en moles de CPP MAP. La cantidad de CPP incorporada en los liposomas no influyó en el tamaño de los liposomas ni en el PDI.

6. Potencial zeta

El potencial zeta de todas las formulaciones liposomales se determinó a temperatura ambiente utilizando un Zetasizer Nano ZS de Malvern™ (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Reino Unido). El potencial zeta se determinó después de la dilución a una concentración de lípidos de 0,95 mg/ml mediante un tampón de fosfato 50 mM con un pH de 7,4. La configuración predeterminada del modo automático del Zetasizer Nano ZS de Malvern™ (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Reino Unido) fue la siguiente: número de mediciones = 3; duración del ciclo = 10 s; número de ciclos = 10; tiempo de equilibracion = 60 s; índice de refracción del disolvente 1.330; cubeta de poliestireno con índice de refracción 1,590; viscosidad = 0,8872 mPas; temperatura = 25°C; constante dieléctrica = 78,5 F/m; modo de retrodispersión (173°); selección automática de voltaje; Ecuación de Smoluchowski.

La Figura 7 compara los potenciales zeta de los liposomas que contienen 0,1-1 % en mol de CPP Penetratina. Cuanto mayor sea la cantidad de CPP, mayor será el potencial zeta debido a la carga positiva del CPP.

La Figura 8 muestra los potenciales zeta de los liposomas que contienen 0,1-1 % en moles de CPP MAP. Cuanto mayor era la cantidad de CPP, mayor era el potencial zeta. Generalmente, es deseable un potencial zeta en el intervalo de -5 a 10 mV, prefiriéndose de -3 a 7 mV. Si es posible, el potencial zeta debe ser positivo. Sin embargo, si el potencial zeta es demasiado alto, los liposomas no serán estables.

7. Preparación de conjugado para estudios en animales (adalimumab en perros)

La síntesis de péptidos de R9 ciclado se llevó a cabo en una resina de cloro-(2'-cloro)tritil poliestireno con una capacidad de 0,89 mmol/g. La carga se realizó con 0,8 mmol de Fmoc-Lys(Boc)-OH por gramo de resina en DCM con 3 equivalentes de DIPEA durante 2 h. El exceso de funciones 2-clorotritilo se extinguió cargando MeOH con una mezcla de DCM/MeOH/DIPEA de 17:2:1. Nueve etapas consecutivas de acoplamiento de Fmoc-Arg(Pbf)-OH seguidos en DMF, con un exceso de 7 equivalentes de aminoácido; 6,6 equivalentes de HBTU y 4 equivalentes de DIPEA. Los grupos Fmoc se eliminaron mediante tratamiento con piperidina al 20 % en DMF. Entre las etapas, la resina se lavó rigurosamente con DMF.

La escisión del péptido protegido de la cadena lateral se logró mediante una mezcla de DCM/trifluoroetanol/ácido acético de 7:2:1. La solución de escisión se co-evaporó con tolueno tres veces en un evaporador rotatorio. El péptido protegido de la cadena lateral se disolvió en DMF en una concentración de 3 mg/ml. La ciclación se realizó con 4 equivalentes de PyAOP y DIPEA a temperatura ambiente durante la noche. Después de parar la reacción con agua, la solución se concentró hasta una quincuagésima a una centésima parte del volumen inicial y el ciclopéptido protegido de la cadena lateral se precipitó vertiéndolo en tbutilmetiléter frío.

El ciclopéptido protegido precipitado se secó y posteriormente se desprotegió con una mezcla de ditioetanol al 5% en TFA. Después de la precipitación con éter dietílico, se purificó el ciclopéptido.

El péptido resultante después se usó para hacer conjugados y liposomas como se describió anteriormente. Los liposomas se cargaron con adalimumab y liraglutida, respectivamente. También se prepararon liposomas de control sin fármaco.

El tamaño y PDI de los liposomas se muestran en la Figura 14.

Los liposomas se liofilizaron. El PDI y el tamaño de los liposomas cargados con vancomicina después de la liofilización se muestran en la Figura 15. El PDI y el tamaño de los liposomas cargados con vancomicina después de la liofilización se muestran en la Figura 16. La liofilización no tuvo ningún efecto significativo sobre el tamaño o el PDI.

El potencial zeta de estas formulaciones liposomales se muestra en la Figura 18. Debido a la alta carga positiva del conjugado de CPP, los liposomas cycR9-CPP muestran un potencial zeta positivo en contraste con los liposomas de control.

8. Eficiencias de encapsulación

Las eficiencias de la encapsulación de todas las sustancias modelo peptídicas se determinaron mediante HPLC de fase reversa (Agilent 1100 Series) utilizando una columna C18 (Chromolith® Performance RP-18e, 100-3 mm) aplicando un gradiente lineal de TFA al 0,1 % en agua (eluyente A) a TFA al 0,1 % en acetonitrilo (eluyente B) en 5 min (velocidad de flujo de 2 ml/min; absorbancia UV A = 214 nm). Después del proceso de mezcla rápida, los liposomas se dividieron en dos partes con 100 pl cada una. La parte 1 se utilizó para calcular el valor del 100 % obtenido al destruir los liposomas mediante la adición de 50 pl de T riton™ X-100 al 1 % y se determinó el área bajo la curva (AUC) de la sustancia modelo por HPLC. La parte 2 se purificó mediante cromatografía de filtración en gel Sephadex G-25 (columnas NAP™-5) y se cuantificó de la misma manera que en la parte 1. La eficiencia de la encapsulación E(%) se calculó utilizando la siguiente ecuación:

E(%) = ( [AUC] sustanci a model o parte 2/ [AUC] sustancia model o parte 1) x 100 %

por la cual [AUC] sustancia modelo parte 2 es la concentración de sustancia modelo en la fracción liposomal purificada y [AUC] sustancia modelo parte 1 es la concentración de sustancia modelo en la suspensión liposomal

La Figura 17 compara los resultados de ambas sustancias modelo.

9. Estudios con animales

Estudio PK de dosis única de adalimumab oral (Humira™) en comparación con Adalimumab después de la administración intravenosa. Como animales se utilizaron 2 perros beagle. La dosis oral de Adalimumab fue de 15 mg encapsulados en liposomas que contenían 1% en moles del conjugado cycR9 descrito anteriormente. Los liposomas se liofilizaron y luego se llenaron en una cápsula con recubrimiento entérico. La dosis intravenosa fue de 3 mg. Los puntos de muestreo de sangre para la administración oral fueron: 0 (antes de la dosis), 0:15, 0:30, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 24:00, 48:00, 96:00h después de la administración. Los puntos de muestreo de sangre para la administración intravenosa fueron: 0 (antes de la dosis), 0:15, 0:30, 1:00, 2:00, 4:00, 8:00, 24:00, 48:00, 96:00h después de la administración. Todas las muestras de sangre se analizaron mediante mediciones ELISA (IDKmonitor® Adalimumab drug level ELISA, Immundiagnostik AG, Bensheim).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma solida de dosificación oral que comprende liposomas, comprendiendo dichos liposomas un conjugado de

(a) al menos un tipo de péptido de penetración celular (CPP), y

(b) un compuesto, seleccionado de un lípido y un ácido graso;

en donde dicho conjugado es parte de la doble capa lipídica del liposoma;

en donde la forma de dosificación es una forma solida de dosificación oral gastro-resistente.

2. La forma solida de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dichos liposomas están contenidos en una cápsula con recubrimiento entérico o un comprimido con recubrimiento entérico.

3. La forma solida de dosificación oral según la reivindicación 1 o 2, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos un inhibidor de proteasa y/o al menos un inhibidor de lipasa dentro de la forma solida de dosificación oral.

4. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho al menos un tipo de CPP es un CPP ciclado.

5. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho al menos un tipo de CPP se selecciona del grupo que consiste en penetratina lineal o ciclada, péptido del transactivador de la transcripción (TAT) lineal o ciclado, modelo de péptido anfipático lineal o ciclado (MAP), R9 lineal o ciclado, pVEC lineal o ciclado, transportano lineal o ciclado, MPG lineal o ciclado, combinaciones de los mismos y dímeros de los mismos.

6. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dichos liposomas comprenden dicho al menos un tipo de CPP en una cantidad de 0,05 a 5 % en moles basado en la cantidad total de lípidos y/o ácidos grasos.

7. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto al que se conjuga dicho al menos un tipo de CPP se selecciona del grupo que consiste en colesterol y derivados del mismo, fosfolípidos, lisofosfolípidos y combinaciones de los mismos, en donde los derivados de colesterol son esteroides y compuestos que tienen una estructura molecular básica de esteroides.

8. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho al menos un tipo de CPP se conjuga con dicho compuesto a través de un enlazador de PEG bifuncional.

9. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dichos liposomas están liofilizados.

10. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además al menos un agente terapéutico y/o al menos un agente de diagnóstico dentro de la forma solida de dosificación oral.

11. La forma solida de dosificación oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en medicina.

12. Una forma solida de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la administración oral de al menos un agente terapéutico y/o al menos un agente de diagnóstico.