ES2910136T3 - Métodos de tratamiento de la gripe - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por el virus de la gripe en un sujeto.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de la gripe
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento o la prevención de la infección por el virus de la gripe. En particular, la presente invención se refiere a compuestos antivirales y a su uso en el tratamiento o la prevención de la infección por el virus de la gripe.
Antecedentes de la invención
Cualquier análisis de la técnica anterior a lo largo de la memoria descriptiva no debe considerarse de ninguna manera una admisión de que tal técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte del conocimiento general común en el campo.
La gripe es una de las pocas enfermedades infecciosas comunes mal controladas por la medicina moderna. La carga de la gripe es pesada, estimando la Organización Mundial de la Salud que el 5-10 % de los adultos y el 20-30 % de los niños en la población mundial (3-5 millones de personas) se ven afectados por epidemias anuales, que provocan entre 250.000 - 500.000 muertes al año.
Los síntomas de la infección por gripe pueden ser de leves a graves. Los síntomas más comunes incluyen: fiebre alta, rinorrea, dolor de garganta, dolores musculares, cefalea, tos y fatiga. Las complicaciones asociadas con la gripe incluyen neumonía, bronquitis, infecciones sinusales e infecciones del oído. Otras posibles complicaciones graves desencadenadas por la gripe pueden incluir inflamación del corazón, cerebro o músculo, e insuficiencia multiorgánica. La infección de las vías respiratorias puede desencadenar una respuesta inflamatoria extrema en el cuerpo y puede conducir a septicemia. La gripe también puede empeorar problemas médicos crónicos. Por ejemplo, las personas con asma pueden experimentar ataques de asma mientras tienen gripe, y las personas con cardiopatía crónica pueden experimentar un empeoramiento de esta afección desencadenada por la gripe.
La gripe está provocada por virus de la familia Orthomyxoviridae, y hay tres tipos de virus de la gripe que afectan a las personas, denominados tipo A, tipo B y tipo C. Estos virus de la gripe conducen generalmente a síntomas similares, pero los tipos de virus no están relacionados antigénicamente, de modo que la infección con un tipo no confiere inmunidad contra el otro. Los virus de la gripe A y B provocan epidemias estacionales casi cada invierno. La aparición de un virus de la gripe A nuevo y muy diferente que infecta a las personas puede provocar una pandemia de gripe. Las infecciones por gripe tipo C generalmente provocan una enfermedad respiratoria leve y no se cree que provoquen epidemias.
Los virus de la gripe A pueden descomponerse en diferentes subtipos según las variaciones genéticas de dos proteínas diferentes de la superficie viral: hemaglutinina (HA/H en el subtipo) y neuraminidasa (NA/N en el subtipo). Hay 16 HA y 9 NA diferentes que son distinguibles serológicamente. Los virus de la gripe B no se dividen en subtipos, pero pueden descomponerse en linajes. Los virus de la gripe B actualmente circulantes pertenecen a uno de dos linajes: B/Yamagata y B/Victoria. Existe variación adicional y se identifican aislados específicos de cepas de gripe mediante una nomenclatura convencional que especifica el tipo de virus, el huésped de origen, el origen geográfico, el número secuencial de aislamiento, el año de aislamiento y, para la gripe A, el subtipo de HA y NA.
Cuando aparece una nueva cepa del virus de la gripe, las poblaciones humanas tienen poca resistencia nativa y las vacunas contra la gripe existentes a menudo tienen una eficacia limitada, ya que normalmente son activas contra virus de la gripe A y B específicos que difieren de los de la cepa emergente. Este fenómeno ha conducido a epidemias que se producen regularmente. Además, los virus de la gripe experimentan una variación antigénica gradual (deriva antigénica) que degrada el nivel de resistencia inmunológica contra la infección renovada. Se producen pandemias cada dos décadas y se deben a un cambio drástico (deriva antigénica) en los subtipos virales de HA y NA.
Están disponibles vacunas contra la gripe, que contienen cepas muertas de virus de los tipos A y B actualmente en circulación, pero tienen solo una tasa de éxito del 50 al 60 % en la prevención de la infección. Las vacunas contra la gripe convencionales tienen que rediseñarse cada año para contrarrestar nuevas variantes del virus. Además, cualquier inmunidad proporcionada es de corta duración. Por lo tanto, las vacunas pueden no prevenir o limitar una pandemia si las cepas circulantes continúan experimentando deriva significativamente, o surge otro subtipo. En su lugar, los agentes antivirales serán críticos para el control y la protección iniciales contra una pandemia emergente.
Están aprobados dos clases de antivirales para su uso clínico contra la gripe humana:
• Inhibidores de neuraminidasa, incluyendo oseltamivir, zanamivir y peramivir.
• Inhibidores de canales iónicos M2, incluyendo amantadina y rimantadina. Estos medicamentos son activos contra virus de la gripe A, pero no virus de la gripe B debido a canales M2 estructuralmente distintos.
Oseltamivir se ha convertido en la elección preferida de inhibidor de neuraminidasa para los gobiernos y las organizaciones en sus preparativos para posibles pandemias de gripe debido a su administración oral. Las reservas de oseltamivir se utilizaron durante la pandemia de gripe A H1N1 de 2009 (Nguyen-Van-Tam et al., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-22). Sin embargo, la eficacia clínica de los inhibidores de neuraminidasa, tales como oseltamivir, todavía está debatiéndose. Informes recientes han demostrado que oseltamivir reduce el tiempo hasta el alivio de los síntomas de la gripe en adultos en solo 16,8 horas (Jefferson et al., Cochrane Database Syst Rev 2014;4) y no redujo significativamente la incidencia de neumonía, complicaciones graves, hospitalizaciones o muertes (Nguyen-Van-Tam et al., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-225). Además, se ha demostrado que el uso de oseltamivir aumenta el riesgo de efectos adversos, tales como náuseas, vómitos, efectos psiquiátricos y acontecimientos renales en adultos y vómitos en niños (Jefferson et al., Cochrane Database Syst Rev 2014;4).
Antes de 2007, la resistencia a los inhibidores de neuraminidasa entre los virus de la gripe era generalmente baja, ~1 % (Ilyushina et al., Antivir Res, 2006. 70(3): 121-131; Stiver, CMAJ, 2003. 168(1):49-57). Sin embargo, los Centres for Disease Control and Prevention notificaron en 2007-2008 que la gripe A (H1N1) mostró una aparición y propagación mundial de la resistencia a oseltamivir. Surgieron virus de la gripe A resistentes a oseltamivir que portan la mutación de NA H275Y como resultado de la deriva genética y el tratamiento farmacológico. Dada la aparición de esta cepa del virus de la gripe resistente a oseltamivir, existe la preocupación de que la sustitución H275Y pueda generar una futura pandemia o incluso fijarse en el genoma viral. Esto pone en cuestión la justificación del almacenamiento de inhibidores de neuraminidasa (Nguyen-Van-Tam et al., 2000., Clin Microbiol Infect, 2015. 21: 222-225), y resalta la necesidad de monitorizar continuamente las susceptibilidades a fármacos antivirales y priorizar la investigación de productos terapéuticos contra la gripe novedosos (Samson, et al. Antiviral Res. 2013, 98(2):174-85).
A diferencia de los inhibidores de neuraminidasa, la amantadina y rimantadina son económicas y están ampliamente disponibles. La amantadina es un derivado de adamantano que inhibe eficazmente la replicación de los virus de la gripe A (Davies et al., Science, 1964. 144: 862-863). El fármaco inhibe la replicación uniéndose directamente a la proteína M2 del virus de la gripe en la membrana de la envuelta y bloqueando su actividad de canal iónico conductor de H+ que es esencial para la replicación del virus (Sugree & Amp; Hay, Virology, 1991. 180: 617-624; Pinto et al., Cell, 1992. 69: 517-528; Schroeder et al., J Gen Virol, 1994. 75: 3477-3484). A concentraciones más altas, la amantadina también aumenta indirectamente el pH endosómico, lo que altera la conformación sensible al pH de la hemaglutinina, reduciendo la liberación de partículas de virus infecciosas (Laws et al., 2000., Cell, 1985. 40: 431-439; Steinhauer et al., Proc Natl Acad Sci, 1991. 88: 11525-11529).
Sin embargo, la amantadina y rimantadina solo son eficaces contra la gripe A y pueden obtenerse fácilmente variantes resistentes a fármacos cultivando el virus en presencia de estos agentes (Cochran et al., Ann NY Acad Sci, 1965.
130(1): 432-439; Appleyard, J Gen Virol, 1977. 36: 249-255). Se desarrolla resistencia a la amantadina y rimantadina como resultado de mutaciones en la región transmembrana de M2 que conservan la actividad del canal iónico al tiempo que reducen la capacidad de los fármacos para inhibir la replicación del virus. La frecuencia de cepas del virus de la gripe A resistentes a amantadina que se encuentran circulando en la población humana aumentó desde el 0,4 % en 1995 hasta el 12,3 % en 2003-2004 (Bright et al., Lancet. 2005. 366, 1175-1181). En aislados de Asia, el 61 % de las cepas poseían mutaciones que conferían resistencia a la amantadina.
Los documentos US 2014/066487 A1 y US 2016/376231 A1 dan a conocer que ciertos compuestos que se encuentran bajo la clasificación de acilguanidinas sustituidas tienen actividad antiviral contra virus de una gama de familias de virus diferentes.
Existe la necesidad de nuevas terapias antivirales que sean eficaces en el tratamiento de múltiples subtipos y cepas de la gripe, en particular, subtipos y cepas de la gripe que son resistentes a las terapias actuales.
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.
Sumario de la invención
Anteriormente, se ha demostrado que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida (BIT225) solo tiene una actividad limitada contra la viroporina M2 de la gripe A y no se consideró adecuada para tratar la gripe (Jalily et al., MolPharm, 2016. 90: 80-95). Sin embargo, la presente solicitud muestra sorprendentemente que BIT225 tiene actividad contra múltiples subtipos y cepas del virus de la gripe. De manera importante, se ha encontrado que BIT225 tiene actividad contra subtipos y cepas que son resistentes a la amantadina.
La estructura química de BIT225 se muestra a continuación:
BIT225 también puede denominarse N-carbamimidoil-5-(1-metilpirazol-4-il)naftaleno-2-carboxamida o 5-(1-metilpirazol-4-il)2-naftoilguanidina.
La presente invención se refiere en general al uso de BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir la gripe, para inhibir la replicación del virus de la gripe, para reducir la gravedad, intensidad o duración de complicaciones o síntomas asociados con la gripe, o para reducir el título del virus de la gripe.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por el virus de la gripe en un sujeto.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de inhibición de la replicación del virus de la gripe en un sujeto.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de reducción de la gravedad, intensidad o duración de complicaciones o síntomas asociados con la infección por el virus de la gripe en un sujeto.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de reducción del título del virus de la gripe en un sujeto.
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe se selecciona del virus de la gripe A, virus de la gripe B y virus de la gripe C.
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe es el virus de la gripe A de cualquier origen de huésped (humano, porcino, pollo, equino, etc.).
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe A se selecciona de los subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 y H10N7.
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe A se selecciona de los subtipos H1N1, H3N2 y H5N1.
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe es el virus de la gripe B de cualquier linaje.
En ciertas realizaciones, el virus de la gripe B se selecciona de los linajes B/Yamagata y B/Victoria.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por una vía seleccionada de oral, nasal, intravenosa, intraperitoneal, inhalación y tópica.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra diariamente.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra dos veces al día.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a una dosificación de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral y se administra a una dosificación de aproximadamente 600 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral y se administra a una dosificación de aproximadamente 200 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral y se administra a una dosificación de aproximadamente 100 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral y se administra diariamente.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral y se administra dos veces al día.
En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, una vez al día a una dosificación de aproximadamente 200 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, dos veces al día a una dosificación de aproximadamente 200 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, una vez al día a una dosificación de aproximadamente 100 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, dos veces al día a una dosificación de aproximadamente 100 mg. En ciertas realizaciones, la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con uno o más agentes antivirales adicionales.
En ciertas realizaciones, los agentes antivirales adicionales se seleccionan de zanamivir, oseltamivir y peramivir. Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Esta figura demuestra la CE 50 para BIT225, que era de aproximadamente 10 |iM contra los virus tanto de tipo silvestre como mutantes en A30T, con valores de CE 90 respectivos de 12 |iM y 18 |iM. Esto está en marcado contraste con el gran cambio en la sensibilidad farmacológica a amantadina provocado por la mutación A30T en M2. Figura 2: Esta figura muestra la inhibición por BIT225 de la replicación en una línea de células T (C8166) de los virus quiméricos SHIV-1m2 y SHIV-1scvpu, que expresan las secuencias de canales iónicos de M2 de gripe A o Vpu de VIH-1, respectivamente. El tratamiento con BIT225 10 |iM redujo el virus liberado en el sobrenadante del cultivo tal como se mide por la proteína viral p27. Se muestran controles tratados con disolvente portador solo (DMSO) para comparación.
Figura 3: Esta figura muestra que el tratamiento con BIT225 10 |iM del virus SHIV-1pnd2 mutante con un canal iónico Vpu no funcional no reduce significativamente la replicación del virus.
Definiciones
Al describir y reivindicar la presente invención, se ha usado la siguiente terminología según las definiciones que se exponen a continuación. También ha de entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares de la invención solamente y no pretende ser limitativa. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la invención. En el contexto de la presente invención, las palabras “comprenden”, “que comprende” y similares han de interpretarse en su sentido inclusivo, en contraposición a su sentido exclusivo, es decir, en el sentido de “que incluye, pero no se limita a”.
Los términos “preferido” y “preferiblemente” se refieren a realizaciones de la invención que pueden proporcionar ciertos
beneficios, en ciertas circunstancias. Sin embargo, también pueden preferirse otras realizaciones, en las mismas u otras circunstancias. Además, la enumeración de una o más realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean útiles, y no pretende excluir otras realizaciones del alcance de la invención.
El término “virus de la gripe”, como se usa en el presente documento, se refiere a un virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae, incluyendo gripe A, gripe B y gripe C, y mutantes de los mismos. Los virus de la gripe A contemplados en el presente documento incluyen aquellos virus que tienen dos enzimas glicosiladas antigénicas en su superficie: neuraminidasa y hemaglutinina. Diversos subtipos de virus de la gripe A que pueden tratarse usando los materiales y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, H1N1, H 1 N 2 , H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 y H10N7. Los virus de la gripe B incluyen, pero no se limitan a, los linajes B/Yamagata y B/Victoria.
Como se usa en el presente documento, el término “ influenza” o “gripe” se refiere a una enfermedad infecciosa provocada por un virus de la gripe.
El término “síntoma(s)”, como se usa en el presente documento, se refiere a signos o indicaciones de que un sujeto padece una afección o enfermedad específica. Por ejemplo, síntomas asociados con una infección por gripe, como se usa en el presente documento, se refiere a signos o indicaciones de que un sujeto está infectado con un virus de la gripe. Los síntomas relacionados con la gripe contemplados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fiebre, cefalea, agotamiento/fatiga, dolores musculares, articulaciones doloridas, ojos llorosos irritados, malestar general, náuseas y/o vómitos, agitación, escalofríos, dolor torácico, estornudos y síntomas respiratorios (es decir, membranas mucosas respiratorias inflamadas, quemadura subesternal, descarga nasal, garganta irritada/inflamada, tos seca, pérdida del olfato).
Los síntomas asociados con una infección por gripe pueden comenzar en el plazo de las 24 a 48 horas posteriores a la infección y pueden comenzar repentinamente. Escalofríos o una sensación de frío son a menudo la primera indicación de gripe. La fiebre es común durante los primeros días, y la temperatura puede elevarse hasta 39 °C. En muchos casos, los sujetos se sienten lo suficientemente enfermos como para permanecer en cama durante días; los sujetos a menudo experimentan dolores en todo el cuerpo, los más pronunciados en la espalda y las piernas.
Como se usa en el presente documento, el término “complicación/complicaciones” se refiere a un proceso o acontecimiento patológico que se produce durante una enfermedad o afección que no es una parte esencial de la enfermedad o afección; donde puede ser el resultado de la enfermedad/afección o de causas independientes. Por consiguiente, el término complicación/complicaciones se refiere a problemas médicos/clínicos que se observan en sujetos a los que se les diagnostica una infección por gripe. Una complicación de una infección por gripe es que la infección por gripe puede empeorar problemas de salud crónicos. Por ejemplo, las complicaciones asociadas con una infección por gripe incluyen, sin limitación, encefalitis, bronquitis, traqueítis, miositis, rinitis, sinusitis, asma, infecciones bacterianas (es decir, infección bacteriana por Streptococcus aureus, infección bacteriana por Haemophilus influenzae, infección bacteriana por neumonía estafilocócica), complicaciones cardíacas (es decir, fibrilación auricular, miocarditis, pericarditis), síndrome de Reye, complicaciones neurológicas (es decir, confusión, convulsiones, psicosis, neuritis, síndrome de Guillain-Barré, coma, mielitis transversa, encefalitis, encefalomielitis), síndrome de choque tóxico, miositis, mioglobinuria e insuficiencia renal, laringitis, otitis media, infecciones virales (es decir, neumonía viral), fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterativa, bronquiectasia, exacerbaciones del asma, exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, absceso pulmonar, empiema, aspergilosis pulmonar, miositis y mioglobinemia, insuficiencia cardíaca, muertes fetales tempranas y tardías en mujeres embarazadas, aumento de la mortalidad perinatal en mujeres embarazadas y anomalías congénitas en el nacimiento.
Como se usa en el presente documento, el término “cantidad eficaz” en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refiere a la cantidad de una terapia que tiene un efecto o efectos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas realizaciones, una “cantidad eficaz” en el contexto de la administración de una terapia a un sujeto se refiere a la cantidad de una terapia que es suficiente para lograr uno, dos, tres, cuatro, o más de los siguientes efectos: (i) reducir o mejorar la gravedad de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (ii) reducir la duración de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (iii) prevenir la progresión de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (iv) provocar la regresión de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (v) prevenir el desarrollo o la aparición de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (vi) prevenir la reaparición de una infección por el virus de la gripe, enfermedad o síntoma asociado con la misma; (vii) reducir o prevenir la propagación de un virus de la gripe de una célula a otra célula, de un tejido a otro tejido o de un órgano a otro órgano; (ix) prevenir o reducir la propagación de un virus de la gripe de un sujeto a otro sujeto; (x) reducir la insuficiencia orgánica asociada con una infección por el virus de la gripe; (xi) reducir la hospitalización de un sujeto; (xii) reducir la duración de la hospitalización; (xiii) aumentar la supervivencia de un sujeto con una infección por el virus de la gripe o enfermedad asociada con la misma; (xiv) eliminar una infección por el virus de la gripe o una enfermedad asociada con la misma; (xv) inhibir o reducir la replicación del virus de la gripe; (xvi) inhibir o reducir la entrada de un virus de la gripe en una(s) célula(s) huésped; (xviii) inhibir o reducir la replicación del genoma del virus de la gripe; (xix) inhibir o reducir la síntesis de proteínas del virus de la gripe; (xx) inhibir o reducir el ensamblaje de partículas del virus de la gripe; (xxi) inhibir o reducir la liberación de partículas del virus de la gripe de una(s) célula(s) huésped; (xxii)
reducir el título del virus de la gripe; y/o (xxiii) potenciar o mejorar el/los efecto(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) de otra terapia.
En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz no da como resultado una protección completa contra una enfermedad por el virus de la gripe, sino que da como resultado un título más bajo o un número reducido de virus de la gripe en comparación con un sujeto no tratado. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz da como resultado una reducción de 0,5 veces, 1 vez, 2 veces, 4 veces, 6 veces, 8 veces, 10 veces, 15 veces, 20 veces, 25 veces, 50 veces, 75 veces, 100 veces, 125 veces, 150 veces, 175 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces, 500 veces, 750 veces o 1000 veces o más en el título del virus de la gripe en relación con un sujeto no tratado. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz da como resultado una reducción en el título/volumen o peso de la muestra del virus de la gripe en relación con un sujeto no tratado de aproximadamente 1 log o más, aproximadamente 2 log o más, aproximadamente 3 log o más, aproximadamente 4 log o más, aproximadamente 5 log o más, aproximadamente 6 log o más, aproximadamente 7 log o más, aproximadamente 8 log o más, aproximadamente 9 log o más, aproximadamente 10 log o más, de 1 a 3 log, de 1 a 5 log, de 1 a 8 log, de 1 a 9 log, de 2 a 10 log, de 2 a 5 log, de 2 a 7 log, de 2 log a 8 log, de 2 a 9 log, de 2 a 10 log, de 3 a 5 log, de 3 a 7 log, de 3 a 8 log, de 3 a 9 log, de 4 a 6 log, de 4 a 8 log, de 4 a 9 log, de 5 a 6 log, de 5 a 7 log, de 5 a 8 log, de 5 a 9 log, de 6 a 7 log, de 6 a 8 log, de 6 a 9 log, de 7 a 8 log, de 7 a 9 log o de 8 a 9 log. Los beneficios de una reducción en el título, el número o la carga total del virus de la gripe incluyen, pero no se limitan a, síntomas menos graves de la infección, menos síntomas de la infección y una reducción en la duración de la enfermedad asociada con la infección.
“Administración simultánea”, “administrar simultáneamente”, “coadministración”, “coadministrado” y similares como se usan en el presente documento incluyen administrar BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más productos terapéuticos virales adicionales juntos de una manera adecuada para el tratamiento de una infección por gripe o para el tratamiento de síntomas/complicaciones relacionados con la infección por gripe. Como se contempla en el presente documento, la administración simultánea incluye proporcionar a un sujeto BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más productos terapéuticos virales adicionales como compuestos separados, tales como, por ejemplo, composiciones farmacéuticas separadas administradas de manera consecutiva, simultánea o en diferentes momentos. Preferiblemente, si BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más productos terapéuticos virales adicionales se administran por separado, no se administran tan distantes en el tiempo entre sí que BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uno o más productos terapéuticos virales adicionales no pueden interaccionar. BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más productos terapéuticos virales adicionales pueden administrarse en cualquier orden. En una realización, BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o posteriormente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración del uno o más productos terapéuticos virales adicionales a un sujeto. Según la presente invención, la administración simultánea también abarca proporcionar uno o más productos terapéuticos virales adicionales mezclados con BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como en una composición farmacéutica.
Un producto terapéutico viral adicional de la invención incluye vacunas o medicamentos antivirales tales como un inhibidor de neuraminidasa o hemaglutinina o medicamentos que modulan el sistema inmunitario o factores de la célula huésped. Los productos terapéuticos virales contemplados para su uso según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, amantadina, rimantadina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, foscarnet, zidovudina, didanosina, peramivir, zalcitabina, estavudina, famciclovir, oseltamivir, zanamivir y valaciclovir.
En realizaciones relacionadas, a un sujeto al que se le diagnostica una infección por gripe, puede administrársele BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, simultáneamente con otros productos terapéuticos útiles en el tratamiento de síntomas asociados con una infección por gripe. Por ejemplo, pueden administrarse antitusivos, mucolíticos, expectorantes, antipiréticos, analgésicos o descongestionantes nasales simultáneamente con BIT225, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto al que se le diagnostica una infección por gripe.
Como se usa en el presente documento, el término “ infección” significa la invasión por, multiplicación y/o presencia de un virus en una célula o un sujeto. En una realización, una infección es una infección “activa”, es decir, una en el que el virus está replicándose en una célula o un sujeto. Una infección de este tipo se caracteriza por la propagación del virus a otras células, tejidos y/u órganos, a partir de las células, tejidos y/u órganos infectados inicialmente por el virus. Una infección también puede ser una infección latente, es decir, una en el que el virus está inactivo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “tratar la infección por el virus de la gripe” significa mejorar, reducir o aliviar al menos un síntoma o consecuencia biológica de la infección por el virus de la gripe en un sujeto, y/o reducir o disminuir el título, la carga, la replicación o la proliferación del virus de la gripe en un sujeto después de la exposición a un virus de la gripe. La expresión “tratar la infección por el virus de la gripe” también incluye acortar el período de tiempo durante el cual un sujeto presenta al menos un síntoma o consecuencia biológica de la infección por el virus de la gripe después de infectarse por el virus de la gripe. Los métodos para tratar la infección por el virus
de la gripe, según la presente invención, comprenden administrar una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto después de que el sujeto se infecte con un virus de la gripe y/o después de que el sujeto presente o se le diagnostique uno o más síntomas o consecuencias biológicas de la infección por el virus de la gripe.
Como se usa en el presente documento, la expresión “prevenir la infección por el virus de la gripe” significa prevenir al menos un síntoma o consecuencia biológica de la infección por el virus de la gripe en un sujeto, y/o inhibir o atenuar el grado en que el virus de la gripe es capaz de entrar, diseminarse y/o propagarse dentro/entre células de un cuerpo animal. La expresión “prevenir la infección por el virus de la gripe” también incluye disminuir la susceptibilidad de un sujeto a al menos un síntoma o consecuencia biológica de la infección por el virus de la gripe. Los métodos para prevenir la infección por el virus de la gripe (es decir, profilaxis) comprende administrar una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto antes de que el sujeto se infecte con un virus de la gripe y/o antes de que el sujeto presente uno o más síntomas o consecuencias biológicas de la infección por el virus de la gripe. Los métodos para prevenir la infección por el virus de la gripe pueden incluir administrar una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto en un período de tiempo o estación particular del año (por ejemplo, durante el período de 1-2 meses justo antes del momento en que normalmente se encuentra que números máximos de individuos experimentan infección por el virus de la gripe), o antes de que el sujeto viaje o esté expuesto a un entorno con altas frecuencias de infección por el virus de la gripe, y/o antes de que el sujeto se exponga a otros sujetos que están infectados con el virus de la gripe.
Como se usa en el presente documento, los términos “replicación”, “replicación viral” y “replicación de virus” en el contexto de un virus se refieren a uno o más, o todos, los estadios de un ciclo de vida viral que dan como resultado la propagación del virus. Las etapas de un ciclo de vida viral incluyen, pero no se limitan a, unión del virus a la superficie de la célula huésped, penetración o entrada en la célula hospedadora (por ejemplo, a través de endocitosis mediada por receptor o fusión de membranas), eliminación del recubrimiento (el proceso por el cual la cápside viral se elimina y se degrada por enzimas virales o enzimas del huésped liberando así el ácido nucleico genómico viral), replicación del genoma, síntesis de ARN mensajero viral (ARNm), síntesis de proteínas virales y ensamblaje de complejos de ribonucleoproteína virales para la replicación del genoma, el ensamblaje de partículas virales, la modificación postraduccional de las proteínas virales y la liberación de la célula huésped por lisis o gemación y adquisición de una envuelta de fosfolípidos que contiene glicoproteínas virales incrustadas. En algunas realizaciones, los términos “replicación”, “replicación viral” y “replicación de virus” se refieren a la replicación del genoma viral. En otras realizaciones, los términos “replicación”, “replicación viral” y “replicación de virus” se refieren a la síntesis de proteínas virales.
Como se usa en el presente documento, el término “título” en el contexto de un virus se refiere al número de partículas víricas presentes en un volumen dado de sangre u otro fluido biológico o peso de tejido u órgano. También pueden usarse los términos “carga viral” y “carga de virus”.
Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se usa para referirse a un animal (por ejemplo, aves, reptiles y mamíferos). En una realización específica, un sujeto es un ave. En otra realización, un sujeto es un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo, un camello, asno, cebra, vaca, cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano). En ciertas realizaciones, un sujeto es un animal no humano. En algunas realizaciones, un sujeto es un animal de granja o una mascota. En otra realización, un sujeto es un ser humano. En otra realización, un sujeto es un lactante humano. En otra realización, un sujeto es un niño humano. En otra realización, un sujeto es un adulto humano. En otra realización, un sujeto es un ser humano anciano. En otra realización, un sujeto es un lactante humano prematuro.
Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intracraneal, intradérmica, intramuscular, intraocular, intratecal, intracerebral, intranasal, transmucosa, o por infusión oral, rectal, por medio de goteo i.v., parche e implante. Las vías orales se prefieren particularmente.
Las composiciones adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones inyectables estériles. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La prevención de la acción de microorganismos puede ocasionarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ocasionarse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de, por ejemplo, esterilización por filtración o esterilización por otros medios apropiados. También se contemplan dispersiones y estas pueden prepararse incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, un método preferido de
preparación incluye secado a vacío y la técnica de secado por congelación que produce un polvo del principio activo más cualquier componente adicional deseado a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración.
Cuando los principios activos están adecuadamente protegidos, pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o pueden comprimirse en comprimidos. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,01 % en peso, más preferiblemente el 0,1 % en peso, incluso más preferiblemente el 1% en peso de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 99 %, más preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 90 %, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 80 % del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Se preparan composiciones o preparaciones preferidas según la presente invención de modo que una forma unitaria de dosificación oral contenga entre aproximadamente 0,1 ng y 2000 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los componentes que se enumeran a continuación en el presente documento: Un aglutinante tal como goma, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Diversos otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Cualquier material usado en la preparación de cualquier forma unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el/los compuesto(s) activo(s) puede(n) incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
La presente invención también se extiende a formas adecuadas para aplicación tópica tales como cremas, lociones y geles. En tales formas, pueden añadirse o modificarse componentes para ayudar en la penetración de la barrera superficial.
Están fácilmente disponibles procedimientos para la preparación de formas unitarias de dosificación y preparaciones tópicas para los expertos en la técnica a partir de textos tales como Pharmaceutica1Handbook, 19a edición (editada por Ainley Wade), The Pharmaceutical Press London; CRC Handbook of Chemistry and Physics (editado por Robert C. Weast), CRC Press Inc., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw Hill; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición (editada por Joseph P. Remington y Alfonso R. Gennaro), Mack Publishing Co.
El término “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sal de BIT225 que sea farmacéuticamente aceptable y no reduzca o inhiba en gran medida la actividad BIT225. Los ejemplos adecuados incluyen sales de adición de ácido, con un ácido orgánico o inorgánico tales como acetato, tartrato, trifluoroacetato, lactato, maleato, fumarato, citrato, metano, sulfonato, sulfato, fosfato, nitrato o cloruro.
Portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos que van a tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación novedosas de la invención viene dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que va a lograrse y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición.
Las cantidades eficaces contempladas por la presente invención variarán dependiendo de la gravedad de la afección y la salud y la edad del receptor. En términos generales, las cantidades eficaces pueden variar desde 0,01 ng/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las cantidades eficaces incluyen de
aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, en particular aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg o aproximadamente 600 mg.
Aparte de en los ejemplos operativos, o cuando se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes o condiciones de reacción usadas en el presente documento ha de entenderse que están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”.
La mención de un intervalo numérico usando puntos finales incluye todos los números incluidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, de 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).
Realización preferida de la invención
La presente solicitud se basa en el sorprendente hallazgo de que BIT225 tiene actividad contra múltiples subtipos y cepas del virus de la gripe. De manera importante, se ha encontrado que BIT225 tiene actividad contra subtipos y cepas que son resistentes a la amantadina.
La presente invención proporciona composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) para su uso en el tratamiento o la prevención de la gripe.
La presente invención proporciona materiales para su uso en la prevención y/o el tratamiento de infecciones virales. Específicamente, la presente invención proporciona materiales para su uso en la prevención de la infección por gripe; el tratamiento/la mejora de los síntomas asociados con infecciones por gripe; y/o la prevención/el retraso de la aparición de complicaciones asociadas con infecciones por gripe.
La presente invención se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Producción de BIT225
Una mezcla de ácido 5-bromo-2-naftoico (2,12 g, 8,44 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-'/H-pirazol (1,84 g, 8,86 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (502 mg, 0,435 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se evacuó y se purgó con nitrógeno (en tres ciclos). Se añadieron acetonitrilo (40 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (10 ml) a la mezcla mediante una jeringa, y se calentó la mezcla a reflujo bajo nitrógeno durante 22 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara antes de la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M (30 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO 4 ), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un producto en bruto (2,98 g después del secado al aire). Este material en bruto se disolvió en etanol caliente (150 ml) y se filtró mientras estaba caliente para eliminar una impureza amarilla (120 mg). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se recristalizó en diclorometano (30 ml) para proporcionar ácido 5-(1-metil-'/H-pirazol-4-il)-2-naftoico como un sólido de color blanco (724 mg, 34 %). Se obtuvo una segunda cosecha de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftoico (527 mg, 25 %) a partir de las aguas madre concentradas por recristalización en diclorometano (20 ml).
Se añadió cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13 mmol) a la disolución de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftoico (1,19 g, 4,71 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml (que se añadió en porciones durante la reacción para efectuar la disolución)) que contenía dimetilformamida (2 gotas) bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,25 horas. Entonces, la mezcla de reacción se calentó durante 1 hora a 40 °C, antes de concentrarse a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto resultante se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y esta mezcla se añadió gota a gota a una disolución de clorhidrato de guanidina (2,09 g, 21,9 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 2 M (15 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó entonces durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con cloroformo (3 x 30 ml) seguido de acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso 1 M (60 ml) y agua (40 ml), luego se secaron (Na 2 SO 4 ) y se concentraron a vacío para dar un sólido vítreo (1,45 g después del secado a alto vacío). Este sólido se disolvió en diclorometano, que entonces se permitió que se evaporara lentamente para dar BIT225 como un sólido de color amarillo (1,15 g, 83 %).
Cepas de virus
Se midió la actividad de BIT225 contra las siguientes cepas virales:
• Gripe A/New Caledonia/20/99 (H1N1). Aislado clínico reciente usado en la última vacuna (CDC);
• Gripe A/Panama/2007/99 (H2N2). Aislado clínico reciente usado en la última vacuna (CDC);
• Gripe B/Hong Kong/330/02. Aislado clínico reciente usado en la última vacuna (CDC);
• Gripe A/NWS/33 (H1N1). Una cepa de laboratorio bien reconocida (KW. Cochran, Univ. Michigan).
Todas las cepas virales se sometieron a prueba en presencia de tripsina, aunque en ciertos estudios se usó el virus A/NWS/33 sin tripsina.
Ensayo de actividad antiviral:
Ensayo de cribado rápido
El ensayo de efecto citopático (CPE) convencional usa una monocapa de 18 horas (confluente al 80-100 %) de las células apropiadas, se retira el medio y se añade cada una de las concentraciones de compuesto de prueba o placebo, seguido en el plazo de 15 minutos por virus o diluyente de virus. Se usan dos pocillos para cada concentración de compuesto para pruebas tanto antivirales como de citotoxicidad. La placa se sella y se incuba durante el período de tiempo convencional requerido para inducir un CPE viral casi máximo. La placa se tiñe luego con rojo neutro mediante el método descrito a continuación y se lee el porcentaje de captación que indica células viables en un lector automático de microplacas a longitudes de onda dobles de 405 y 540 nm, tomando la diferencia para eliminar el fondo. Se determinan una concentración inhibidora de virus aproximada, el 50 % del punto final (CE 50 ) y la concentración inhibidora de células, el 50 % del punto final (CC 50 ) a partir de las cuales se calcula un índice de selectividad general: IS = (CC50) / (CE 50 ). Un IS de 3 o más desencadena pruebas de confirmación.
Inhibición del efecto citopático viral (CPE)
Este ensayo, ejecutado en microplacas de fondo plano de 96 pocillos, se usa para la evaluación antiviral inicial de todos los nuevos compuestos de prueba. En esta prueba de inhibición del CPE, se añaden cuatro diluciones log -10 de cada compuesto de prueba (por ejemplo 1000, 100, 10, 1 |ig/ml) a 3 pocillos que contienen la monocapa celular y, en el plazo de 5 minutos, se añade el virus, se sella la placa, se incuba a 37 °C. Se leen los CPE microscópicamente cuando los controles infectados sin tratar desarrollan un CPE de 3 a 4+ (aproximadamente de 72 a 120 horas). Se evalúa un fármaco de control positivo conocido en paralelo con los fármacos de prueba en cada ejecución del ensayo. Se ejecutan pruebas de seguimiento con compuestos que se encuentra que son activos en las pruebas de cribado iniciales de la misma manera, excepto porque se usan 8 diluciones semilog 10 de cada compuesto en 4 pocillos que contienen la monocapa celular por dilución.
Los datos se expresan como concentraciones eficaces al 50 % (CE 50 ).
Aumento de la captación de tinte rojo neutro
Este ensayo se ejecuta para validar la inhibición del CPE observada en la prueba inicial, y utiliza las mismas microplacas de 96 pocillos después de que se haya evaluado el CPE. Se añade rojo neutro al medio; las células no dañadas por el virus captan una mayor cantidad de tinte, que se lee en un lector automático de microplacas computarizado. Se usa el método descrito por McManus (McManus, App Environ Microbiol, 1976. 31(1): 35-38). Se determina una CE 50 a partir de la captación de tinte.
BIT225 tiene actividad antiviral contra virus tanto sensibles como resistentes a la amantadina. Su actividad de amplio espectro y, en particular, su actividad contra la gripe B hace que sea un compuesto antiviral importante. Los datos antivirales contra la gripe A y B para BIT225 en células de riñón canino Madin Darby (MDCK) se resumen en la tabla 1. Los agentes antivirales disponibles comercialmente no tienen actividad antiviral en general contra la gripe B.
Tabla 1
Ensayo de reducción de placas de respuesta a la dosis
La actividad contra el virus de la gripe A de BIT225 se confirmó mediante un ensayo de reducción de placas de respuesta a la dosis in vitro en células de riñón canino Madin Darby (MDCK). Se usó la cepa de laboratorio PR8 en estos experimentos y se preparó un virus variante resistente a amantadina mutando el gen M2 para que codificara la secuencia de treonina en la posición 30 en lugar de alanina. El virus mutante [A30T] se conoce como PR84C. Se realizaron ensayos de placas como describen Hayden et al. (Hayden et al., 2000., Antimicrob Agents Chemother, 1980. 17(5): 865-870) utilizando 1 X 103 ufp de los virus recombinantes PR8 en 150 |il de medio para infectar monocapas de células MDCK.
Esta dilución de virus proporciona ~100 placas en pocillos de control no tratados. Se disolvió BIT225 en DMSO y se añadió a los medios a las concentraciones finales indicadas. Los controles de toxicidad no indicaron efectos tóxicos de BIT225 hasta 100 |iM en células MDCK.
La figura 1 ilustra que BIT225 fue capaz de reducir la replicación viral de los virus PR8 tanto sensibles como resistentes a la amantadina. La CE 50 para BIT225 fue de aproximadamente 10 |iM contra los virus tanto de tipo silvestre como mutantes en A30T, con valores de CE 90 respectivos de 12 |iM y 18 |iM. Esto está en marcado contraste con el gran cambio en la sensibilidad farmacológica a la amantadina provocado por la mutación A30T en M2.
Estudios de virus quiméricos
Se realizaron experimentos para examinar el efecto de BIT225 sobre la replicación en una línea de células T (C8166) de los virus quiméricos SHIV-1m2 y SHIV-1scvpu, que expresan las secuencias de canales iónicos de M2 de gripe A o Vpu de VIH-1, respectivamente. El tratamiento con BIT22510 |iM redujo el virus liberado en el sobrenadante de cultivo medido por la proteína viral p27 (figura 2). Se muestran controles tratados con disolvente portador solo (DMSO) para comparación.
Sin embargo, el tratamiento con BIT225 10 |iM del virus SHIV-1pnd2 mutante con un canal iónico Vpu no funcional no reduce significativamente la replicación del virus (figura 3).
Tomados en conjunto, estos resultados indican que la inhibición de los canales iónicos Vpu o M2 es un posible mecanismo de acción de BIT225 para la gripe.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESi. Una composición que comprende N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la infección por el virus de la gripe en un sujeto.
- 2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que se inhibe la replicación del virus de la gripe.
- 3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que se reducen la gravedad, intensidad o duración de complicaciones o síntomas asociados con la infección por el virus de la gripe.
- 4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que se reduce el título del virus de la gripe.
- 5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el virus de la gripe se selecciona de virus de la gripe A, virus de la gripe B y virus de la gripe C.
- 6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el virus de la gripe es el virus de la gripe A.
- 7. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el virus de la gripe A se selecciona de los subtipos H1N1, H1N2, H2N2, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N6, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H7N9, H9N2 y H10N7.
- 8. La composición para su uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que el virus de la gripe A se selecciona de los subtipos H1N1, H3N2 y H5N1.
- 9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el virus de la gripe es el virus de la gripe B.
- 10. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el virus de la gripe es un subtipo o cepa resistente a la amantadina del virus de la gripe.
- 11. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por una vía seleccionada de oral, nasal, intravenosa, intraperitoneal, inhalación y tópica, preferiblemente se administra por vía oral.
- 12. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a una dosificación de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg.
- 13. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, una vez al día a una dosificación de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.
- 14. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por vía oral, dos veces al día a una dosificación de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.
- 15. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la N-carbamimidoil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-naftamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en combinación con uno o más agentes antivirales adicionales seleccionados preferiblemente de zanamivir, oseltamivir y peramivir.
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