ES2910528T3 - Composiciones que comprenden 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para tratar la esquizofrenia - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto (I); **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la formulación un modificador de liberación que proporciona una concentración plasmática máxima (Cmáx) del compuesto (I) por debajo de 50 ng/ml cuando se administra una dosis de entre 1-100 mg de la formulación a un humano, siendo el modificador de liberación una hipromelosa.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que comprenden 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para tratar la esquizofrenia

REFERENCIAS CRUZADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con n ° de serie 62/086.691, presentada el 2 de diciembre de 2014, y la solicitud provisional estadounidense con n° de serie 62/248.071, presentada el 29 de octubre de 2015.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención en algunas realizaciones se refiere a formulaciones farmacéuticas y a formulaciones farmacéuticas para su uso en métodos para tratar la esquizofrenia en un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La esquizofrenia es un estado psiquiátrico complejo, desafiante y heterogéneo, que afecta a hasta el 0,7% de la población mundial según la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2006). Los pacientes que padecen esquizofrenia presentan una gama de síntomas, que incluyen: síntomas positivos, tales como delirios, alucinaciones, confusiones mentales y agitación; síntomas negativos, tales como ánimo apagado y ausencia de placer en la vida diaria; síntomas cognitivos, tales como la capacidad disminuida de entender información y tomar decisiones, dificultad para concentrarse y una función de memoria que trabaja de manera disminuida; y trastornos del sueño.

La etiología de esquizofrenia no se entiende completamente. Una hipótesis de explicación principal para la fisiopatología de la esquizofrenia es la hipótesis de la dopamina (DA), que propone que la hiperactividad de la transmisión de DA es responsable de los síntomas expresados del trastorno. Esta hipótesis se basa en la observación de que los fármacos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia comparten la característica común de bloquear los receptores de DA D2. Sin embargo, estos denominados antipsicóticos típicos están asociados con una incidencia muy alta de síntomas extrapiramidales (EPS, extrapyramidalsymptoms). Además, se considera que los síntomas negativos y el deterioro cognitivo son relativamente insensibles a los antipsicóticos típicos.

Las terapias aprobadas más actualmente para la esquizofrenia muestran eficacia principalmente en la gestión de síntomas positivos. Se estima que unos 4,2 millones de personas padecieron esquizofrenia en 2012 en los Estados Unidos y los cinco principales mercados de la Unión Europea. De estos, se estima que un 48% experimentó predominantemente síntomas negativos y un 80% padeció deterioro cognitivo. Además, alrededor de un 50% de los pacientes con esquizofrenia experimentan trastornos del sueño, lo que puede exacerbar adicionalmente los síntomas tanto positivos como negativos.

La introducción de los denominados antipsicóticos atípicos en la última década representó un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia. Aunque estos antipsicóticos atípicos difieren ampliamente en la estructura química y los perfiles de unión a receptor, comparten una característica de un antagonismo potente del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) de tipo 2 (5-HT2A). Se cree que una relación de afinidad 5-HT2A:D2 alta reduce sustancialmente la obligación de inducir EPS, en comparación con los antipsicóticos típicos.

Sin embargo, muchos pacientes todavía no cumplen con el tratamiento a pesar de la ventaja de la tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos. Aunque el riesgo de EPS es claramente menor con los antipsicóticos atípicos, es probable que las altas dosis requeridas con algunos antipsicóticos atípicos den como resultado una incidencia aumentada de EPS y requieren medicaciones concomitantes tales como fármacos antiparkinsonianos.

Además de EPS, las medicaciones antipsicóticas provocan un amplio espectro de efectos secundarios que incluyen sedación, efectos anticolinérgicos, aumento de prolactina, hipotensión ortostática, aumento de peso, metabolismo de la glucosa alterado y prolongación de QTc. Estos efectos secundarios pueden afectar al cumplimiento de los pacientes con su régimen de tratamiento. Debe observarse que el no cumplimiento del régimen de tratamiento es un motivo primario para la recaída de la enfermedad.

Aunque los antipsicóticos atípicos ofrecen ventajas con respecto a los antipsicóticos típicos en términos de alivio de los síntomas y del perfil de efectos secundarios, estas diferencias son generalmente modestas. Una cierta población de pacientes todavía sigue siendo resistentes a todos los antipsicóticos disponibles actualmente. Continúan buscándose agentes más nuevos que aborden estas cuestiones.

La divulgación proporciona composiciones, métodos y kits para abordar esta necesidad que existe desde hace tiempo y no cubierta de un tratamiento para la esquizofrenia que sea efectivo para todos los sujetos, particularmente aquellos que no se tratan de manera efectiva mediante las terapias disponibles actualmente. Las composiciones, los métodos y los kits de la divulgación conducen a un mayor cumplimiento del paciente.

SUMARIO

La divulgación proporciona una formulación farmacéutica novedosa que comprende el compuesto (I),

(también conocido como MIN-101, CYR-101 y MT-210) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la formulación un modificador de liberación que proporciona una concentración plasmática máxima (C^máx) del compuesto (I) por debajo de 50 ng/ml cuando se administra una dosis de entre 1 -100 mg de la formulación a un humano, siendo el modificador de liberación hipromelosa. El compuesto (I) ha mostrado efectividad en modelos animales de psicosis (véase también la patente estadounidense n.^° 7.166.617. El compuesto (I) es un fármaco antipsicótico que pertenece a una nueva clase de productos químicos, los derivados de amido cíclicos. La denominación química es monohidrocloruro de 2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona dihidratado. Este compuesto se conoce también para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia por los documentos WO2012/012543 y WO2012/012542.

La divulgación proporciona también la formulación farmacéutica descrita anteriormente para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación a un sujeto que lo necesite.

Realizaciones adicionales de la invención se dan a conocer en las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado entendido comúnmente por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Aunque en la práctica o las pruebas de la divulgación pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, más adelante se describen métodos y materiales adecuados. No se admite que las referencias citadas en el presente documento sean técnica anterior de la invención reivindicada. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

Otras características y ventajas de la divulgación resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El sumario anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos.

La Figura 1 es un gráfico que ilustra perfiles de concentración plasmática-tiempo de MIN-101.

La Figura 2 es un gráfico que ilustra perfiles de concentración plasmática-tiempo de BFB-520.

La Figura 3 es un gráfico que ilustra perfiles de concentración plasmática-tiempo de BFB-999.

La Figura 4 es un gráfico que ilustra concentraciones plasmáticas de MIN-101, BFB-520 y BFB-999 por periodo. La Figura 5 es una serie de gráficos que ilustran los cambios en QTcF mediante concentraciones de BFB-520, BFB-999 y CYR-101.

La Figura 6 es un diagrama que ilustra un esquema de monitorización del sueño usando PSG y V-Watch.

La Figura 7 es un diagrama que ilustra la parte 1 de diseño de estudio.

La Figura 8 es un diagrama que ilustra la parte 2 de diseño de estudio.

La Figura 9 es un diagrama que ilustra el esquema del periodo de estudio.

La Figura 10 es un diagrama que ilustra el diseño de estudio global para la fase IIB en pacientes con esquizofrenia. La Figura 11 es una difracción en polvo de rayos X de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H²O.

La Figura 12 es un espectro de IR de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O.

La Figura 13 es un espectro de 1H-RMN de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O.

La Figura 14 es un espectro de 13C-RMN de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O.

La Figura 15 es una comparación del espectro de IR entre el lote C001 y V039SS (patrón de referencia secundario de MTPC).

La Figura 16 es un espectro de 1H-RMN del lote C001 (de PCAS).

La Figura 17 es un espectro de 13C-RMN para el lote C001 (de PCAS).

La Figura 18 es un espectro de masas de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O mediante MALDI-TOF (de MTPC).

La Figura 19 es un espectro de masas de la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O mediante ionización ESI para el lote C001 (de PCAS).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La divulgación proporciona composiciones, métodos y kits para el tratamiento de una enfermedad o estado neuropsiquiátrico. Preferiblemente, la enfermedad o estado neuropsiquiátrico es esquizofrenia. Las composiciones y los kits de la divulgación incluyen composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la divulgación comprenden un polimorfo estable del compuesto (I)^h CF2H2O, que es preferiblemente la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O. Forma A del compuesto (I)

La divulgación se refiere, al menos en parte, a un polimorfo estable del compuesto (I)^HCF2H2O.

En una realización, el polimorfo del compuesto (I)^HCF2H2O es la forma (A).

En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar al mostrado en la Figura 11.

En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6 y 14,3° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 14,3 y 14,7° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 14,3 y 27,5° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 14,3 14,7, y 27,5° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 14,3 14,7, 18,6, y 27,5° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 27,5 y 30,1° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) tiene picos de difracción en polvo de rayos X a aproximadamente 7,6, 11,2, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 22,0, 25,9, 27,5 y 30,1° 20 usando radiación Cu Ka.

En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCF2H2O tiene un espectro de absorción de IR sustancialmente similar al mostrado en la Figura 12.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 2916 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 1684 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 1665 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 1594 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 1235 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con un número de onda principal de absorción a 1684 y 1665 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con números de onda principales de absorción a 2916, 1684 y 1665 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con números de onda principales de absorción a 2916, 1684 y 1665 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con números de onda principales de absorción a 2916, 1594 y 1235 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con números de onda principales de absorción a 2916, 1684, 1665 y 1235 cm-1.

En una realización, la forma (A) tiene un espectro de absorción de IR con números de onda principales de absorción a 2916, 1684, 1665, 1594 y 1235 cm-1.

En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2O has un espectro de 1H RMN sustancialmente similar al mostrado en la Figura 13.

En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCR2H2O tiene un espectro de 13C RMN sustancialmente similar al mostrado en la Figura 14.

En una realización, la forma (A) tiene picos de espectro de 13C RMN a 164,7, 166,7, 167,6 y 190,1 5 en d6-sulfóxido de dimetilo.

En una realización, la forma (A) tiene picos de espectro de 13C RMN a 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 y 190,1 5 en d6-sulfóxido de dimetilo.

En una realización, la forma (A) tiene picos de espectro de 13C RMN a 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 y 190,1 5 en d6-sulfóxido de dimetilo.

En una realización, la forma (A) tiene picos de espectro de 13C RMN a 46,5, 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 y 190,1 5 en d6-sulfóxido de dimetilo.

La solicitud se refiere también, al menos en parte, a un proceso para preparar un polimorfo del compuesto ( I ^ H C l^ O .

En una realización, la divulgación se refiere a un proceso para elaborar la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2O. En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCR2H2O se prepara mediante un proceso que comprende: (1) hacer reaccionar la base libre del compuesto (I) con ácido clorhídrico en acetona; y

(2) calentar el compuesto bruto (I) en acetona y agua, seguido de enfriar, filtrar y secar a presión reducida.

La divulgación se refiere también, al menos en parte, a un proceso para preparar una forma altamente pura de un polimorfo del compuesto (I)^HCl^2H2O. En una realización, la forma altamente pura de un polimorfo del compuesto (I)^HCR² H²O es la forma (A). En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 90%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 92%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 94%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 95%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 96%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 97%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 98%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 99%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 99,5%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 99,6%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 99,7%. En una realización, la forma (A) tiene una pureza de al menos el 99,8%.

La divulgación se refiere también, al menos en parte, a un proceso para preparar una forma polimórfica del compuesto (I)^HCl^2H2Ü con cantidades mínimas de impurezas. En una realización, la forma polimórfica del compuesto (I)^HCl^2H2O con cantidades mínimas de impurezas es la forma (A). En una realización, la forma de un polimorfo del compuesto (I)^HCh2H2Ü con cantidades mínimas de impurezas es la forma (A), siendo las impurezas (V),

En una realización, la forma (A) contiene menos del 3% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII). En una realización, la forma (A), contiene menos del 2,5% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII). En una realización, la forma (A), contiene menos del 2% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII). En una realización, la forma (A), contiene menos del 1,5% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII). En una realización, la forma (A), contiene menos del 1% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII). En una realización, la forma (A), contiene menos del 0,5% combinado de las impurezas (V), (VI) y (VII).

En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,5% de la impureza (V). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,2% de la impureza (V). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,1% de la impureza (V). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 1% de la impureza (VI). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,5% de la impureza (VI). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,2% de la impureza (VI). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,1% de la impureza (VI).

En otra realización, la forma (A) contiene menos del 1% de la impureza (VII). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,5% de la impureza (VII). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,2% de la impureza (VII). En otra realización, la forma (A) contiene menos del 0,1% de la impureza (VII).

La divulgación se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo del compuesto (I)^HCl^2H2Ü y uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2Ü y uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

La divulgación se refiere también a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo del compuesto (I)^HCl^² H²Ü o una composición farmacéutica del mismo a un sujeto que lo necesite.

En una realización, la divulgación se refiere también a un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma (A) del compuesto (I)^HCl^² H²Ü, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto que lo necesite.

En una realización, la enfermedad neuropsiquiátrica es esquizofrenia.

El término “polimorfo” es sinónimo de “polimorfo cristalino”, “polimorfo de cristal”, “forma cristalina” y “forma polimórfica.” Cada término se refiere a una estructura cristalina en la que el compuesto (I)^HCh2H2Ü cristaliza en unas disposiciones de empaquetamiento cristalino específico, es decir, la forma (A), que tiene la misma composición elemental que el compuesto (I)^HCl^² H²Ü.

Las diferencias en las propiedades físicas mostradas por los polimorfos afectan a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importantes en la formulación y la fabricación del producto), y las tasas de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad también pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación de decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo o forma amorfa) o la propiedad mecánica (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan al almacenarse ya que un polimorfo o forma amorfa favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo o forma amorfa termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, comprimidos de un polimorfo o forma amorfa son más susceptibles a la rotura a alta humedad). Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, puede ser más probable que un polimorfo o forma amorfa forme solvatos o pueda ser más difícil de filtrar y lavar para dejarlo libre de impurezas (por ejemplo, la forma de las partículas y la distribución de tamaño puede ser diferente entre un polimorfo y una forma amorfa).

Un polimorfo de una molécula puede obtenerse mediante varios métodos, tal como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, recristalización en masa fundida, enfriamiento en masa fundida, recristalización en disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación.

Las técnicas para caracterizar polimorfos incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría en polvo de rayos X (XRPD), difractometría de rayos X de cristales individuales, espectroscopía vibracional (por ejemplo, espectroscopía de IR y Raman), TGA, DTA, DVS, RMN en estado sólido, microscopía óptica en platina caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía de electrones y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), análisis de área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución. Tal como se usa en el presente documento, el término “forma amorfa” se refiere a una forma en estado sólido no cristalina de una sustancia.

Tal como se usa en el presente documento, un compuesto es “estable” cuando no se observan cantidades significativas de productos de degradación en condiciones constantes de humedad (por ejemplo, el 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90% y el 95% de humedad relativa) exposición a la luz y temperaturas (por ejemplo, mayores de 0°C, por ejemplo, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C y 70°C) a lo largo de un cierto periodo (por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas y cuatro semanas). Se considera que un compuesto no es estable en una cierta condición cuando aparecen impurezas de degradación o empieza a crecer un porcentaje de área (por ejemplo, AUC tal como se caracteriza mediante HPLC) de impurezas existentes. La cantidad de crecimiento de degradación en función del tiempo es importante a la hora de determina la estabilidad del compuesto.

Tal como se usa en el presente documento, el término “mezclar” significa combinar, juntar, remover, sacudir, dar vueltas o agitar. El término “remover” significa mezclar, sacudir, agitar o dar vueltas. El término “agitar” significa mezclar, sacudir, remover o dar vueltas.

A menos que se indique explícitamente lo contrario, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” son sinónimos. En una realización, “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia a la cantidad, el valor o la duración citada ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 8%,± 6%, ± 5%, ± 4%,± 2%, ± 1% o ± 0,5%. En otra realización, “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia a la cantidad, el valor o la duración listada ± 10%, ± 8%,± 6%, ± 5%, ± 4% o ± 2%. En aún otra realización, “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia a la cantidad, el valor o la duración listada ±5%. Cuando se usan los términos “aproximadamente” y “alrededor de” cuando se citan picos de XRPD, estos términos hacen referencia al pico de difracción en polvo de rayos X citado ± 0,5° 20, ± 0,4° 20 ± 0,3° 20, ± 0,2° 20 o ± 0,1° 20. En otra realización, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia al pico de difracción en polvo de rayos X listado ± 0,2° 20. En otra realización, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia al pico de difracción en polvo de rayos X listado ± 0,1° 20.

Cuando se usan los términos “aproximadamente” y “alrededor de” cuando se cita una temperatura o un intervalo de temperatura, estos términos hacen referencia a la temperatura o al intervalo de temperatura citado ± 5°C, ± 2°C o ± 1°C. En otra realización, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” hacen referencia a la temperatura o al intervalo de temperatura citado ± 2°C.

Compuesto (I)

La invención tal como se da a conocer proporciona formulaciones farmacéuticas del compuesto (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la formulación un modificador de liberación que proporciona una concentración plasmática máxima (C^máx) del compuesto (I) por debajo de 50 ng/ml cuando se administra una dosis de entre 1-100 mg de la formulación a un humano, siendo el modificador de liberación una hipromelosa.

Las formulaciones de la divulgación proporcionan una concentración plasmática máxima (C^máx) y un área bajo la curva (AUC) del compuesto (I) y sus dos metabolitos activos (BFB-520 y BFB-999) a niveles asociados con una respuesta terapéutica mejorada y menos reacciones adversas (por ejemplo, prolongación de intervalos QT).

En una realización, las formulaciones de la divulgación aumentan la concentración plasmática máxima (C^máx) y el área bajo la curva (AUC) de BFB-999 y al mismo tiempo reducen la concentración plasmática máxima (C^máx) y el área bajo la curva (AUC) de BFB-520.

Las formulaciones de la invención proporcionan una concentración plasmática máxima (C^máx) del compuesto (I) por debajo de 50 ng/ml, preferiblemente por debajo de 45 ng/ml, por debajo de 40 ng/ml, por debajo de 35 ng/ml, por debajo de 30 ng/ml, por debajo de 25 ng/ml, por debajo de 20 ng/ml, por debajo de 15 ng/ml o por debajo de 10 ng/ml. En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una AUC del compuesto (I) por debajo de 400 h*ng/ml, por debajo de 350 h*ng/ml, por debajo de 300 h*ng/ml, por debajo de 250 h*ng/ml, por debajo de 200 h*ng/ml, por debajo de 150 h*ng/ml o por debajo de 100 h*ng/ml.

En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una concentración plasmática máxima (C^máx) de BFB-520 por debajo de 5,0 ng/ml, por debajo de 4,5 ng/ml, por debajo de 4,0 ng/ml, por debajo de 3,5 ng/ml, por debajo de 3,0 ng/ml, por debajo de 2,5 ng/ml, por debajo de 2,0 ng/ml, por debajo de 1,5 ng/ml o por debajo de 1.0 ng/ml. En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una AUC de BFB-520 por debajo de 40 h*ng/ml, por debajo de 35 h*ng/ml, por debajo de 30 h*ng/ml, por debajo de 25 h*ng/ml, por debajo de 20 h*ng/ml, por debajo de 15 h*ng/ml o por debajo de 10 h*ng/ml. En una realización, BFB-520 se asocia con la prolongación de intervalos QT a niveles supraterapéuticos.

En una realización, para evitar la prolongación de QT, la concentración plasmática máxima (C^máx) del compuesto (I) y BFB-520 no debe superar los 80 ng/ml y 12 ng/ml respectivamente. En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una C^máx de BFB-520 por debajo de 10 ng/ml, por debajo de 9,0 ng/ml, por debajo de 8.0 ng/ml, por debajo de 7,0 ng/ml, por debajo de 6,0 ng/ml, 5,0 ng/ml, por debajo de 4,5 ng/ml, por debajo de 4,0 ng/ml, por debajo de 3,5 ng/ml, por debajo de 3,0 ng/ml, por debajo de 2,5 ng/ml, por debajo de 2,0 ng/ml, por debajo de 1,5 ng/ml o por debajo de 1,0 ng/ml. En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una C^máx de BFB-999 por debajo de 5,0 ng/ml, por debajo de 4,5 ng/ml, por debajo de 4,0 ng/ml, por debajo de 3,5 ng/ml, por debajo de 3,0 ng/ml, por debajo de 2,5 ng/ml, por debajo de 2,0 ng/ml, por debajo de 1,5 ng/ml o por debajo de 1,0 ng/ml. En una realización, las formulaciones de la divulgación proporcionan una AUC de BFB-999 por debajo de 40 h*ng/ml, por debajo de 35 h*ng/ml, por debajo de 30 h*ng/ml, por debajo de 25 h*ng/ml, por debajo de 20 h*ng/ml, por debajo de 15 h*ng/ml o por debajo de 10 h*ng/ml.

Las formulaciones de la divulgación comprenden 1 -100 mg del compuesto (I), preferiblemente alrededor de 1 -75 mg del compuesto (I), alrededor de 2-75 mg del compuesto (I), alrededor de 5-75 mg del compuesto (I), alrededor de 10­ 75 mg del compuesto (I), alrededor de 15-75 mg del compuesto (I), alrededor de 15-70 mg del compuesto (I), alrededor de 15-65 mg del compuesto (I). En una realización, las formulaciones de la divulgación comprenden alrededor de 16 mg del compuesto (I), alrededor de 32 mg del compuesto (I), alrededor de 40 mg del compuesto (I) o alrededor de 64 mg del compuesto (I).

En una realización, las formulaciones de la divulgación son adecuadas para la administración crónica (por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, dos meses, cuatro meses, seis meses, ocho meses, diez meses, un año, dos años, tres años, cuatro años y cinco años).

En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran una vez al día.

En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran a un sujeto en una en una condición de ayuno. En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran a un sujeto al menos 4 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, al menos 6 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, al menos 8 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, al menos 10 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, al menos 12 horas después de que el sujeto haya tomado una comida. En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran a un sujeto en una condición alimentada. En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran a un sujeto en el plazo de 4 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, en el plazo de 3 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, en el plazo de 2 horas después de que el sujeto haya tomado una comida, en el plazo de 1 hora después de que el sujeto haya tomado una comida o en el plazo de 0,5 hora después de que el sujeto haya tomado una comida.

“Una comida” significa cualquier cantidad de alimento, que incluye cualquier fuente de carbohidrato, proteína, aminoácido, etc.

En una realización, las formulaciones de la divulgación son adecuadas para administración oral, administración intravenosa, administración intramuscular o administración subcutánea. En una realización, las formulaciones de la divulgación son adecuadas para administración oral. En una realización, las formulaciones de la divulgación están en forma de un comprimido o cápsula.

En una realización, la formulación de comprimido comprende el compuesto (I), un modificador de liberación, una carga, un deslizante y un lubricante. En la invención, el modificador de liberación es hipromelosa (por ejemplo, hipromelosa K100LV CR, hipromelosa K4M CR, hipromelosa E50 o una combinación de las mismas). En una realización, la carga es celulosa microcristalina, lactosa o una combinación de las mismas. En una realización, el deslizante es sílice coloidal anhidra. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio, Kolliwax HCO, estearilfumarato de sodio o una combinación de los mismos.

En una realización adicional, la formulación de comprimido puede comprender además un aglutinante, tal como hidroxipropilcelulosa. En una realización adicional, la formulación de comprimido puede comprender además un disgregante, tal como crospovidona. En una realización adicional, la formulación de comprimido puede comprender además un antiadherente, tal como talco. En una realización adicional, la formulación de comprimido puede comprender además un ajustador de pH, tal como un ácido orgánico o inorgánico o una base orgánica o inorgánica. En una realización adicional, la formulación de comprimido puede comprender además agente edulcorante, tal como un azúcar (por ejemplo, manitol).

En una realización, el perfil de liberación de la formulación de comprimido se controla variando la cantidad del modificador de liberación en la formulación. En una realización, la tasa de liberación del compuesto (I) de la formulación de comprimido se disminuye aumentando la cantidad del modificador de liberación.

En una realización, las formulaciones de la divulgación están en una forma de liberación inmediata. En una realización, las formulaciones de la divulgación están en una forma de liberación modificada. En una realización, las formulaciones de liberación modificada están en una forma de liberación lenta (tasa de liberación de 16-24 horas), media (tasa de liberación de 10-12 horas) o rápida (tasa de liberación de 5-7 horas).

En una realización, las formulaciones de la divulgación están en una forma de liberación controlada.

En una realización, las formulaciones de la divulgación están en una forma de liberación sostenida (por ejemplo, la liberación tiene lugar durante al menos 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas). En una realización, las formulaciones de la divulgación están en forma de una forma de liberación sostenida lenta.

La divulgación se refiere también a métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos, en particular, esquizofrenia, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un síntoma de enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos, en particular, esquizofrenia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un síntoma de esquizofrenia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un síntoma de esquizofrenia, que comprende administrar una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite, estando la cantidad del compuesto (I) en el intervalo de alrededor de 1-100 mg, alrededor de 1-75 mg, alrededor de 2-75 mg, alrededor de 5-75 mg, alrededor de 10-75 mg, alrededor de 15-75, alrededor de 15-70 mg o alrededor de 15-65 mg.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un síntoma de esquizofrenia, que comprende administrar una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite, siendo la cantidad del compuesto (I) de alrededor de 16 mg, alrededor de 32 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 64 mg.

En una realización, las formulaciones de la divulgación se administran para tratar o disminuir al menos un síntoma de la esquizofrenia asociado con los síntomas negativos y/o positivos de la esquizofrenia, función cognitiva, arquitectura y continuidad del sueño, y funcionamiento social.

En otra realización, las formulaciones de la divulgación se administran para mejorar síntomas depresivos.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un estado o trastorno asociado con la depresión, que comprende administrar una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite.

En otra realización se proporciona un método para mejorar el sueño, tal como la arquitectura y continuidad del sueño, que comprende administrar una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite.

En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de al menos un aspecto de un trastorno del sueño en un sujeto aquejado de enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos, en particular, esquizofrenia, que comprende administrar una formulación de la invención al sujeto. En una realización se trata al menos un aspecto de un trastorno del sueño. En otra realización se mejora al menos un aspecto de un trastorno del sueño. En un aspecto, la alteración de al menos un aspecto del sueño está asociada con la esquizofrenia.

Pueden tratarse diversos aspectos del sueño, que incluyen, pero no se limitan a, latencia del inicio del sueño, latencia hasta el sueño persistente, distribución de sueño de ondas lentas a lo largo del tiempo de periodo de sueño, o uno o más segmentos del tiempo de periodo de sueño, continuidad de sueño global y arquitectura del sueño.

El deterioro cognitivo es la capacidad disminuida para pensar, concentrarse, formular ideas, razonar y recordar. En una realización se proporciona un método para el tratamiento o la disminución de deterioro cognitivo o la mejora de la cognición, que comprende administrar una formulación de la invención a un sujeto que lo necesite. En una realización se proporciona un método para tratar la esquizofrenia sin provocar deterioro cognitivo.

En una realización se proporciona un método para tratar la esquizofrenia y restaurar, potenciar y mejorar la cognición, en un sujeto tras la interrupción del tratamiento con otro principio activo farmacéutico, por ejemplo, un compuesto antidepresivo.

En una realización se proporciona un método para tratar la esquizofrenia en combinación con un principio activo farmacéutico que deteriora la cognición (por ejemplo, un compuesto antidepresivo que deteriora la cognición), sin provocar o aumentar el deterioro cognitivo, o para mejorar, potenciar o restaurar la cognición en un sujeto.

En otra realización, el deterioro cognitivo presente en un sujeto que padece esquizofrenia se trata o disminuye mediante la administración de una formulación de la invención al sujeto. Como se entenderá basándose en la divulgación en el presente documento, la modificación de parámetros del sueño puede mejorar la cognición. A modo de ejemplo no limitativo, la mejora y/o un aumento en el sueño de ondas lentas (SWS) mejora la cognición. En un aspecto se mejora la cognición en general. En otro aspecto se mejoran uno o más aspectos de cognición, incluyendo, entre otros, consolidación de la memoria, funciones ejecutivas, memoria verbal y fluidez verbal. En una realización se mejora la cognición en un sujeto hasta el punto de que se restaura la cognición normal en el sujeto. En otra realización se mejora la cognición en un sujeto más allá del punto de cognición normal en el sujeto, de modo que se potencian los niveles de cognición en el sujeto.

En una realización se mejora la cognición en un sujeto aquejado de esquizofrenia.

El principio activo es el compuesto (I) (también conocido como CYR-101 y MT-210). La patente estadounidense n° 7.166.617 da a conocer derivados de amida cíclicos que incluyen el compuesto (I), monohidrocloruro de 2-{1-[2-(4-fuorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilmetil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona dihidratado. Se encontró que los derivados dados a conocer en la patente estadounidense n ° 7.166.617 tienen una alta afinidad por el sitio de unión de ligando sigma ligando y una baja constante de inhibición Ki para sigma 1 y/o sigma 2. También se encontró que estos compuestos tenían un perfil de unión selectiva completamente diferente a los de los compuestos conocidos convencionales, y eran útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse de manera terapéutica y/o preventiva mediante la función de control nerviosa de los ligandos sigma.

Las formulaciones del compuesto (I) tal como se describen en el presente documento representan un hito importante en un esfuerzo por desarrollar formulaciones personalizadas de terapias neuropsiquiátricas basándose en perfiles de eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticos óptimos. Las formulaciones tal como se describen en el presente documento son capaces de seleccionar como diana áreas significativas de necesidad no cubierta en el tratamiento de síntomas negativos, deterioros cognitivos y trastornos del sueño, al tiempo que ofrecen un perfil de seguridad altamente favorable.

Las formulaciones de la divulgación son capaces de mantener niveles plasmáticos del compuesto (I) a lo largo del transcurso de un día, al tiempo que reducen los niveles de BFB-520 y aumentan los niveles de BFB-999 asociados con mejoras del sueño debido a su afinidad a receptores 5-HT2A e histaminérgicos HI. Se muestra que las formulaciones de la divulgación reducen los niveles de BFB-520, lo que se asocia con la prolongación de intervalos QT a niveles supraterapéuticos.

El intervalo QT representa la duración de despolarización ventricular y la posterior repolarización, y se mide desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. Un retardo en la repolarización cardiaca crea un entorno electrofisiológico que favorece el desarrollo de arritmias cardiacas, lo más claramente torsión de las puntas (TdP), pero posiblemente también otras taquiarritmias ventriculares. La TdP es una taquiarritmia ventricular polimórfica que aparece en el ECG como torsión continua del vector del complejo QRS alrededor de la línea de referencia isoeléctrica. Una característica de la TdP es una prolongación pronunciada del intervalo QT en el latido supraventricular que precede a la arritmia. La TdP puede degenerar a fibrilación ventricular, conduciendo a muerte súbita. Según la directriz ICH-E14 on Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs, debe considerarse el abandono de un sujeto de un ensayo clínico si hay una prolongación marcada del intervalo QT/QTc durante el tratamiento con el fármaco de estudio, especialmente si la medición se obtiene de más de un ECG.

La divulgación proporciona una formulación óptima que reduce el riesgo de prolongación de QT/QTc y consigue una estrategia de dosificación de una vez al día para facilitar el cumplimiento del paciente.

Definiciones

En otras realizaciones, tal como se expone en mayor detalle en otra parte en el presente documento, la dosificación y el régimen de dosificación para el compuesto (I) y/o la forma A del compuesto (I) pueden optimizarse basándose en la salud y el estado del sujeto que debe tratarse, así como el desenlace deseado del tratamiento.

El término “receptor”, tal como se usa en el presente documento, significa una molécula, con la que pueden interaccionar específicamente una o más clases de moléculas de señalización. Por ejemplo, el receptor 5-HT1A es un subtipo del receptor 5-HT, que se une al neurotransmisor serotonina (“5-hidroxitriptamina”).

El término “sujeto” se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como, pero sin limitarse a, humanos, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates.

El término “que trata” (y los términos correspondientes “tratar” y “tratamiento”) incluye el tratamiento paliativo, restaurativo y preventivo (“profiláctico”) de un sujeto. El término “tratamiento paliativo” se refiere a un tratamiento que alivia o reduce el efecto o la intensidad de un estado en un sujeto sin curar el estado. El término “tratamiento preventivo” (y el término correspondiente “tratamiento profiláctico”) se refiere a un tratamiento que previene la aparición de un estado en un sujeto. El término “tratamiento restaurativo” (“curativo”) se refiere a un tratamiento que detiene la progresión de, reduce las manifestaciones patológicas de o elimina totalmente un estado en un sujeto. El tratamiento puede realizarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto, sal o composición que desencadena la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto que esté buscándose por un individuo tal como un investigador, doctor, veterinario o médico. Se entenderá que el término “tratamiento” incluye también no solo una remisión completa de todos los síntomas experimentados por el individuo tratado, sino también el alivio de uno o más síntomas existentes, así como la prevención de la aparición de síntomas mediante la administración preventiva de un compuesto de fórmula I a un individuo propenso a o con probabilidad de desarrollar cualquier de los síntomas, tales como aquellos con enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico crónico o recurrente.

El término “liberación modificada” tal como se usa en el presente documento puede entenderse como que el escape del fármaco del comprimido se ha modificado de alguna manera. Habitualmente, esto para ralentizar la liberación del fármaco de modo que la medicina no tenga que tomarse con demasiada frecuencia y por tanto mejora el cumplimiento. El otro beneficio de modificar la liberación es que se controla la liberación del fármaco y hay picos y valles más pequeños en los niveles sanguíneos, reduciendo así la posibilidad de efectos pico y aumentando la probabilidad de efectividad terapéutica durante periodos de tiempo más largos.

El patrón de liberación de fármaco de formas de dosificación de liberación modificada (MR, modified-release) se cambia deliberadamente con respecto al de una formulación de dosificación convencional (de liberación inmediata) para conseguir un objetivo terapéutico deseado o un mejor cumplimiento del paciente. Los tipos de productos farmacológicos MR pueden incluir comprimidos de liberación retardada (por ejemplo, con recubrimiento entérico), de liberación prolongada (ER, extended release) y que se disgregan oralmente (ODT, orally disintegrating tablets).

El término formulación de liberación modificada puede usarse para describir una formulación que altera el momento y/o la tasa de liberación de la sustancia farmacológica. Una forma de dosificación de liberación modificada es una formulación en la que las características de liberación de fármaco de curso temporal y/o ubicación se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por formas de dosificación convencionales tales como disoluciones, pomadas o formas de dosificación que se disuelven de inmediato. Se reconocen varios tipos de productos farmacológicos orales de liberación modificada que incluyen:

Una formulación de liberación prolongada se refiere a una formulación que permite al menos una reducción de dos veces en la frecuencia de dosificación en comparación con una forma de dosificación de liberación inmediata (convencional). Los ejemplos de formas de dosificación de liberación prolongada incluyen productos farmacológicos de liberación controlada, de liberación sostenida y de acción prolongada.

Una formulación de liberación retardada se refiere a una formulación que libera una porción o porciones discretas de fármaco en un momento distinto a inmediatamente tras la administración. Una porción inicial puede liberarse inmediatamente después de la administración. Las formas de dosificación con recubrimiento entérico son productos de liberación retardada comunes (por ejemplo, aspirina con recubrimiento entérico y otros productos AINE).

El término “compuestos de la divulgación” de “compuesto de la divulgación” se refiere al compuesto (I), a la forma A del compuesto (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en el presente documento.

El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento con respecto a un compuesto o una composición, se refiere a una forma del compuesto o de la composición que puede aumentar o potenciar la solubilidad o disponibilidad del compuesto en un sujeto, con el fin de promover o potenciar la biodisponibilidad del compuesto o de la composición.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” es para describir una forma de sal de una o más de las composiciones en el presente documento que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto, por ejemplo, en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente con el fin de promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos y/o composiciones. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, magnesio y amonio, entre numerosos otros ácidos ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio se prefieren particularmente como sales de neutralización de ácidos carboxílicos y composiciones que contienen fosfato ácido libre abarcadas por la presente divulgación. El término “sal” significará cualquier sal consistente con el uso de los compuestos abarcados por la presente divulgación. En el caso en el que los compuestos se usen en indicaciones farmacéuticas, incluyendo el tratamiento de la depresión, el término “sal” significará una sal farmacéuticamente aceptable, consistente con el uso de los compuestos como agentes farmacéuticos.

Tal como se usa en el presente documento, el término sales farmacéuticamente aceptables hace referencia a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto parental y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos, si acaso. Ejemplos no limitativos de tales sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos naftalenodisulfónicos y ácido poligalacturónico; (b) sales de adición de base formadas con cationes metálicos polivalentes tales como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio y similares, o con un catión orgánicos formado a partir de N,N-dibenciletilendiamina, amonio o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b); por ejemplo, una sal de tanato de cinc o similar.

En una realización, las composiciones comprenden sales de adición de base del presente compuesto. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otras.

Una “composición” o “composición farmacéuticamente aceptable” es una formulación que contiene un compuesto de la invención o una sal, un solvato, un éster o un conjugado de aminoácido del mismo. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba individual en un inhalador de aerosoles o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación de un compuesto de la invención o sales del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad efectiva y se varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que en ocasiones es necesario hacer variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración. Se contemplan una variedad de vías, incluyendo oral, ocular, oftálmica, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. En otra realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.

En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas o composiciones de la presente invención pueden contener adicionalmente otros componentes complementarios que se encuentran convencionalmente en composiciones farmacéuticas, a sus niveles de utilización establecidos en la técnica. Por tanto, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales adicionales útiles en la formulación física de diversas formas de dosificación de las composiciones de la presente invención, tales como colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espesantes y estabilizadores. Sin embargo, tales materiales, cuando se añaden, no deben interferir excesivamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente invención. Las formulaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares, que no interaccionan de manera perjudicial con el/los oligonucleótido(s) de la formulación.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más excipientes. En ciertas de tales realizaciones, los excipientes se seleccionan de agua, soluciones salinas, alcohol, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.

En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención se prepara usando técnicas conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, procesos de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grajeas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o formación de comprimidos.

Las modificaciones de un compuesto pueden afectar a la solubilidad, la biodisponibilidad y la tasa de metabolismo de la especie activa, proporcionando así control sobre la entrega de la especie activa. Además, las modificaciones pueden afectar a la actividad deseada del compuesto, aumentando en algunos casos la actividad con respecto al compuesto parental. Esto puede evaluarse fácilmente preparando el derivado y sometiendo a prueba su actividad antidepresiva según los métodos abarcados en el presente documento, u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las composiciones abarcadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral. En otras realizaciones, las composiciones pueden administrarse parenteralmente, mediante pulverización de inhalación, tópicamente, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por medio de un reservorio implantado. El término “parenteral” tal como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, percutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrastemal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Como entenderá el experto en la técnica, en vista de las realizaciones abarcadas en el presente documento, los medios de administración y la dosificación de principio activo o componentes (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) pueden ajustarse hacia arriba o hacia abajo basándose en la vía seleccionada de administración. Además, se entenderá que la optimización de la dosificación de principio activo para cualquier forma de dosificación seleccionada puede desearse y puede conseguirse usando los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica para evaluar la efectividad de compuestos antipsicóticos.

Las composiciones farmacéuticas ejemplificadas en el presente documento pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, disoluciones o suspensiones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. En una realización también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y/o almidón de maíz secado, como dos ejemplos no limitativos. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

En una realización, las formulaciones de la presente invención pueden administrarse junto con una o más de otras medicaciones. Tales otras medicaciones pueden administrarse o administrarse conjuntamente en formas y dosificaciones tales como las que se conocen en la técnica.

El término “administración conjunta” o “terapia de combinación” se usa para describir una terapia en la que se usan al menos dos compuestos para tratar la esquizofrenia u otra enfermedad o estado neuropsiquiátrico tal como se describe en el presente documento al mismo tiempo. En una realización se usan al menos dos compuestos en cantidades efectivas para tratar la esquizofrenia u otra enfermedad o estado neuropsiquiátrico al mismo tiempo. En otra realización se usan al menos dos compuestos, cuya combinación comprende una cantidad efectiva, para tratar la esquizofrenia u otra enfermedad o estado neuropsiquiátrico tal como se describe en el presente documento al mismo tiempo. En una realización, el resultado del tratamiento con los al menos dos compuestos puede ser aditivo de los resultados de tratamiento obtenidos usando cada compuesto por separado, o bien directamente aditivo, o bien aditivo en un grado menor que los resultados obtenidos con los dos compuestos por separado. En una realización, el resultado de tratamiento con los al menos dos compuestos puede ser sinérgico, en grados variables. En una realización, el resultado de tratamiento con los al menos dos compuestos puede ser menor que los resultados de tratamiento obtenidos usando cada compuesto por separado. En un aspecto, el resultado de tratamiento con una composición abarcada en el presente documento es de modo que, para un compuesto, el resultado de tratamiento es menor que el obtenido con el compuesto por separado, mientras que los resultados de tratamiento con respecto a los otros compuestos en la composición son aproximadamente iguales que los resultados de tratamiento obtenidos por separado.

Aunque el término administración conjunta abarca la administración de dos compuestos activos al paciente al mismo tiempo, no es necesario que los compuestos se administren al paciente al mismo tiempo, aunque cantidades efectivas de los compuestos individuales estarán presentes en el paciente al mismo tiempo.

En una realización, un compuesto expuesto en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más antipsicóticos atípicos. Los ejemplos de antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a, flufenazina, risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina y perospirona. Los ejemplos de antidepresivos útiles en la terapia de combinación abarcados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, bupropión.

Síntesis del compuesto (I)

Pueden obtenerse métodos y procedimientos de síntesis estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales, incluyendo el uso de grupos protectores, de la bibliografía científica relevante o de manuales de referencia estándar en el campo. Aunque no se limitan a una cualquiera o varias fuentes, los manuales de referencia reconocidos de síntesis orgánica incluyen: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a; John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.

Un método para preparar el compuesto (I) se describe en la patente estadounidense n.° 7.166.617.

Composiciones farmacéuticas de la forma (A) del compuesto (I)»HCl»2H?O

La divulgación proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden la forma (A) del compuesto (I)^HCP² H²O y uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Una “composición farmacéutica” es una formulación que contiene la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba individual en un inhalador de aerosoles o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O) en una dosis unitaria de composición es una cantidad efectiva y se varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que en ocasiones es necesario hacer variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalación, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de la forma (A) del compuesto (I)^HCP² H²O incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.

Tal como se usa en el presente documento, la frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, proporcional con una relación de beneficio/riesgo razonable.

“Excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil a la hora de preparar una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como uso farmacéutico humano. Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tal excipiente.

Una composición farmacéutica de la divulgación se formula para ser compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las disoluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, aliviar o prevenir una enfermedad o estado identificado, o para mostrar un efector inhibidor o terapéutico detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, del tamaño y de la salud del sujeto; la naturaleza y el grado del estado; y el agente terapéutico o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación rutinaria que se encuentra dentro de la habilidad y el juicio del médico. En un aspecto, la enfermedad o trastorno que debe tratarse es una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico. En otro aspecto, la enfermedad o estado que debe tratarse es esquizofrenia.

Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente o bien en ensayos de cultivo celular o bien en modelos animales, habitualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Tal información puede usarse entonces para determinar dosis y vías para la administración útiles en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED⁵⁰ (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) y LD⁵⁰ (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación LD⁵⁰/ED⁵⁰. Se prefieren composiciones farmacéuticas que muestran grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del principio activo o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado patológico, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el género del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de la administración, la combinación/las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada de 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y la tasa de aclaramiento de la formulación particular.

Las composiciones farmacéuticas que contienen la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O pueden fabricarse de una manear que se conoce generalmente, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grajeas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o agentes auxiliares que facilitan el procesamiento del principio activo para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Naturalmente, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas (cuando sean solubles en agua) estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de una dispersión o disoluciones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición tiene que ser estéril y debe ser fluida en el grado de que exista una fácil capacidad de dispensación en jeringa. Tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y tiene que estar protegida frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables provocarse incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Pueden prepararse disoluciones inyectables estériles incorporando la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O a un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización que proporciona un polvo de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución filtrada de manera estéril previamente del mismo.

Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse para dar comprimidos. Con el propósito de la administración terapéutica oral, la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse usando un portador fluido para su uso como enjuague bucal, aplicándose la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O en el portador fluido por vía oral y enjuagándose y expectorándose o tragándose. Pueden incluirse agentes de unión farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquier de los siguientes componentes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Para la administración mediante inhalación, la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü se entrega en forma de una pulverización de aerosol desde un recipiente o dispensador a presión, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser mediante medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica se usan en la formulación agentes de penetración apropiados para la barrera que debe permearse. Tales agentes de penetración se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede llevarse a cabo a través del uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü se formula en pomadas, ungüentos, geles o cremas tal como se conoce generalmente en la técnica.

La forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü puede prepararse con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto frente a una eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de entrega microencapsulados. Pueden usarse polímeros biocompatibles, biodegradables, tal como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden usarse suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos virales) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describen en la patente estadounidense n.° 4.522.811.

Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en una forma unitaria de dosificación por la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que debe tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la divulgación está dictada por y es directamente dependiente de las características únicas de la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü y el efecto terapéutico particular que debe conseguirse.

En aplicaciones terapéuticas, las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas usadas según la aplicación varían dependiendo del agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico o profesional que administre la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Las dosificaciones pueden oscilar entre alrededor de 0,01 mg/kg por día y alrededor de 5000 mg/kg por día. En un aspecto, las dosificaciones pueden oscilar entre alrededor de 1 mg/kg por día y alrededor de 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 50 g/día; alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 25 g/día; de alrededor de 0,1 mg/día a alrededor de 10 g/día; de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 3 g/día; o de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1 g/día, en dosis individuales, divididas o continuas (dosis que puede ajustarse para el peso del paciente en kg, el área superficial corporal en m2 y la edad en años). En otros aspectos, las dosificaciones pueden oscilar entre alrededor de 16 mg del compuesto (I) por día y alrededor de 64 mg del compuesto (I) por día administrados en una única dosis. En otro aspecto, las dosificaciones pueden oscilar entre alrededor de 30 mg del compuesto (I) por día y alrededor de 50 mg del compuesto (I) por día administrados en una única dosis. En un aspecto, la dosificación del compuesto (I) en la composición farmacéutica es de 30 mg por día, 31 mg por día, 32 mg por día, 33 mg por día, 34 mg por día, 35 mg por día, 36 mg por día, 37 mg por día, 38 mg por día, 39 mg por día, 40 mg por día, 41 mg por día, 42 mg por día, 43 mg por día, 44 mg por día, 45 mg por día, 46 mg por día, 47 mg por día, 48 mg por día, 49 mg por día y 50 mg por día administrados en una única dosis. En una realización, la dosificación del compuesto (I) en la composición farmacéutica es de 40 mg por día administrados como una única dosis.

Una cantidad efectiva de un agente farmacéutico es la que proporciona una mejora identificable de manera objetiva tal como observe el médico u otro observador cualificado. Tal como se usa en el presente documento, el término “manera efectiva de dosificación” se refiere a la cantidad de la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü para producir el efecto deseado en un sujeto.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar incluidas en un recipiente, envase o dispensador junto con instrucciones para la administración.

La composición farmacéutica de la divulgación se administra por vía oral, por vía nasal, por vía transdérmica, por vía pulmonar, por inhalación, por vía bucal, por vía sublingual, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía rectal, por vía intrapleural, por vía intratecal y por vía parenteral. En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü se administra por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.

El régimen de dosificación que utiliza la forma (A) del compuesto (I)^HCh2H2Ü se selecciona según una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad del estado que debe tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario de experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o frenar el progreso del estado.

Pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos dados a conocer de la solicitud en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, la forma (A) del compuesto (I)^HCR2H2O se usa en preparaciones farmacéuticas en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes y disoluciones orgánicas o acuosas estériles. La forma (A) del compuesto (I)^HCl^² H²Ü estará presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.

Todos los porcentajes y las relaciones usados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso.

Métodos de tratamiento

La divulgación proporciona también métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico en un sujeto que lo necesita administrando a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma (A) del compuesto (I)^HCR2H2O, o una composición farmacéutica del mismo. La enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico puede ser esquizofrenia.

El término “sujeto” se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como, pero son limitarse a, humanos, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates. Los sujetos pueden haberse diagnosticado o no con esquizofrenia. Los sujetos pueden presentar uno o más signos o síntomas de esquizofrenia.

En determinadas realizaciones, los sujetos de la divulgación pueden haberse tratado para la esquizofrenia con una o más terapias antipsicóticas típicas o atípicas antes de, en combinación con o tras el tratamiento con una composición farmacéutica que comprende la forma (A) del compuesto (I). En determinadas realizaciones, los sujetos de la divulgación pueden haberse tratado para la esquizofrenia con una o más terapias antipsicóticas típicas o atípicas antes del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende la forma (A) del compuesto (I) y la una o más terapias antipsicóticas típicas o atípicas pueden no haber sido efectivas para tratar un signo o síntoma de esquizofrenia en el sujeto.

Otras características y ventajas de la divulgación resultan evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles a la hora de poner en práctica la divulgación.

Los ejemplos no limitan las composiciones, los métodos y los kits reivindicados de la divulgación. Basándose en la presente divulgación, el experto en la técnica puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para poner en práctica la divulgación.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Se observaron aumentos en el intervalo de QTc y parecían estar relacionados con la exposición al compuesto (I) y su metabolito BFB-520. La prolongación de QT era particularmente obvia en un paciente que era un metabolizador pobre de CYP2D6 y que mostraba niveles plasmáticos altos de BFB-520. Se realizó un análisis adicional de la relación entre QT/QTc y las concentraciones de compuesto (I) y BFB-520. Se determinó que para evitar la prolongación de QT, la Cmáx del compuesto (I) y de BFB-520 no debía superar los 80 ng/ml y 12 ng/ml respectivamente.

Con el fin de evaluar adicionalmente la incidencia de los cambios de QT/QTc con respecto a la línea de referencia mayores de 30 y 60 ms y la incidencia de los valores de QTc mayores de 450, 480 y 500 ms, se llevó a cabo el siguiente estudio.

La parte 1 de este estudio se diseñó para caracterizar y comparar el perfil farmacocinético (PK, pharmacokinetic) del compuesto (I) cuando se administra como formulaciones MR, y efectos del alimento, tras una administración de dosis única en un diseño de 6 vías, dentro del sujeto, cruzado.

La parte 2 del estudio se diseñó para evaluar el efecto de múltiples dosis de la formulación MR elegida sobre la seguridad, la tolerabilidad y parámetros cardiovasculares. También se evaluarán los efectos del compuesto (I) sobre los parámetros del sueño. En el estudio CYR-101C01, el compuesto (I) tenía un efecto sobre la distribución del sueño de ondas lentas (SWS, slow wave sleep): el compuesto (I) aumentó significativamente el SWS en el primer tercio de la noche y lo disminuyó en el último tercio de la noche. Los resultados sugieren también que el compuesto (I) podría tener efectos que promueven el sueño, dado que mejoró los parámetros de inicio del sueño (latencia del inicio del sueño, latencia hasta el sueño persistente). En el estudio actual, el sueño se usará como biomarcador que podría ayudar a definir la dosis activa mínima que debe evaluarse en el siguiente estudio con pacientes. Los parámetros del sueño se analizarán por medio de la metodología VWatch.

Las formulaciones usadas en la parte 1 del estudio se seleccionaron de un espacio de diseño con tratamiento activo, compuesto (I) y HPMC un agente de control de la liberación como las 2 variables de composición principales. En el eje de la tasa de liberación del espacio de diseño, las formulaciones MR se describirán como lentas (tasa de liberación de 16-19 horas), medias (tasa de liberación de 10-12 horas) o rápidas (tasa de liberación de 5-7 horas). El espacio de diseño de formulación de composición bidimensional se muestra en el esquema 1, en el que F1 a F4 representas las formulaciones límite.

La parte 2 del estudio se diseñó para evaluar la administración de dosis múltiples de la formulación seleccionada de la parte 1 a un nivel de dosis alto y bajo en comparación con el placebo en una cohorte nueva más grande de sujetos.

Perfil farmacológico (estudios no clínicos):

En estudios de unión a receptor in vitro, el compuesto (I) demostró un perfil de unión único. El compuesto (I) se unía con alta afinidad solo a receptores 5-HT2A, a1-adrenérgicos y sigma2 (Ki =7,53, 14,43, 8,19 nmol/l, respectivamente). La afinidad por los receptores DA era bastante débil (IC⁵⁰ > 1000 nmol/l). Ambos metabolitos principales BFB-520 y BFB-999 mostraron un perfil similar al del compuesto (I), con menor afinidad por los receptores o2, y menor e igual afinidad a la del compuesto (I) para receptores 5-HT2A, respectivamente.

En pruebas funcionales in vivo, el compuesto (I) actuó como antagonista en receptores sigma2 y 5-HT2A. Tras la administración oral, el compuesto (I) aumentó ligeramente el recambio de dopamina en el nucleus accumbens y el cuerpo estriado y aumentó la producción de metabolitos de DA tales como DOPAC y HVA en la corteza prefrontal a altos niveles de dosis. A niveles de dosis efectivos en modelos animales de actividad antipsicótica, el compuesto (I) no afectó a los niveles de monoamina, mientras que otros antipsicóticos aumentaban notablemente el recambio de DA y la producción de DOPAC y HVA, lo que refleja sus potentes efectos antagonistas D2.

El compuesto (I) se sometió a prueba en ratas Wistar macho en varios paradigmas de comportamiento diseñados para evaluar el potencial para producir actividad antipsicótica de fármacos en humanos. El compuesto (I) inhibía la hiperlocomoción inducida por metanfetamina, apomorfina y fenciclidina de una manera similar a otros antipsicóticos. Igualmente, BFB-520 y BFB-999 también inhibían la hiperlocomoción inducida por metanfetamina con una ED50 mayor que la del compuesto (I). Además, el compuesto (I) mejoraba significativamente el deterioro de la interacción social inducida por PCP tras una administración repetida, mientras que otros antipsicóticos atípicos no mejoraban este deterioro, y mejoraba el deterioro del comportamiento de alternación espontánea inducido por MK-801.

Farmacología de seguridad

En una serie de estudios de farmacología de seguridad se evaluaron los efectos del compuesto (I) sobre la actividad y el comportamiento generales, el SNC, la función respiratoria, el sistema gastrointestinal y la excreción de agua y electrolitos en ratas en un intervalo de dosis oral de 1 a 30 mg/kg. El compuesto (I) indujo diversos cambios en la actividad y el comportamiento generales. Estos signos clínicos se observaron entre 0,25 y 4 horas tras la dosificación y desaparecieron a las 6 horas tras la dosificación. El compuesto (I) inhibía la función del SNC y disminuía los umbrales para la convulsión inducida por electroshock. Dosis altas (> 10 mg/kg) del compuesto (I) afectaban a la función respiratoria, inhibían el vaciado gástrico, dañaban la membrana gastrointestinal, disminuían el volumen de orina y aumentaban la excreción de potasio en la orina.

Los efectos del compuesto (I) sobre el sistema cardiovascular se examinaron en estudios in vitro e in vivo. En estudios electrofisiológicos in vitro que usaban músculo papilar de cobaya, el compuesto (I) a 1 pM o más prolongaba la duración potencial de acción (APD, action potential duration) y en el mismo grado que la risperidona y el haloperidol. Igualmente, BFB-520 a 0,1 pM o más y BFB-999 a 1 pM o más prolongaban la APD en músculos papilares de cobaya aislados con el mismo grado o mayor que el compuesto (I). En estudios electrofisiológicos in vitro que usaban células cultivadas que expresaban canales iónicos cardiacos clonados, el compuesto (I) inhibía la corriente IKr con una IC50 de 0,325 pM, comparable a la de risperidona (0,319 pM). En cuanto a BFB-520, bloqueaba la corriente IKr con una IC50 de 0,181 pM menor que la del compuesto parental, pero mayor que la del haloperidol (0,026 pM), la tioridazina (0,145 pM) o la ziprasidona (0,134 pM).

Perfil farmacocinético:

Se han realizado estudios farmacocinéticos (PK) del compuesto (I) particularmente en ratas y monos. Tras una administración oral individual, el compuesto (I) se absorbió rápidamente. La radioactividad en plasma alcanzó un pico entre 0,63 y 2,75 horas en ratas macho, y entre 3 y 3,5 horas en monos macho. Las tasas de absorción oral eran del 90,3 al 94,7% en ratas y del 70,0 al 99,9% en monos. Las semividas de eliminación de radioactividad del plasma eran de 45,13 a 51,52 horas en ratas y de 174,74 a 184,78 horas en monos. Las semividas de eliminación de compuesto (I) inalterado eran de 1,68 a 2,06 horas en ratas, y de 1,68 a 2,57 horas en monos. La biodisponibilidad oral absoluta del compuesto (I) era del 52,4 al 64,5% en ratas y del 90% o mayor en monos.

Durante una administración repetida de 1 mg/kg/día durante 14 días a ratas macho, la radioactividad en plasma aumentó con un número creciente de dosis, alcanzando un estado estacionario tras la 7a administración. También se evaluaron los efectos del alimento y el género en ratas. Cuando el compuesto (I) se administró por vía oral a ratas no en ayuno a 1 mg/kg, la radioactividad en plasma tiene una T^máx retardada en alrededor de 1 h y una C^máx disminuida hasta alrededor del 72% del valor en ratas macho en ayuno, aunque las AUC eran similares en los dos grupos. Además, los parámetros farmacocinéticos para la radioactividad total en ratas hembra eran comparables a aquellos en ratas macho. Cuando el ¹⁴C-compuesto (I) se administró por vía oral a ratas lactantes, se consideró que el compuesto (I) y/o sus metabolitos se transferían rápidamente a la leche y se eliminaban lentamente.

También se estudió la absorción de compuesto (I) en estudios de toxicidad de dosis individuales y repetidas en ratas y monos para la toxicocinética y, en estudios de genotoxicidad y de desarrollo embriofetal para la evidencia de exposición de plasma. Tras la administración individual y repetida, los niveles de exposición del compuesto (I) y sus metabolitos principales BFB-520 y BFB-999 aumentaron de una manera dependiente de la dosis tanto en ratas como en monos, con diferencia entre géneros solo en ratas.

Tras la administración individual de BFB-520 en monos, los niveles de exposición de BFB-520, compuesto (I) y BFB-999 aumentaron con un incremento de dosis mayor que el proporcional. BFB-520 alcanzó su concentración máxima en el plazo de 4 horas tras la dosificación, y la T^máx para el compuesto (I) y BFB-999 era comparable a la de BFB-520. Finalmente, la transferencia cerebral del compuesto (I) se estudió con ratas macho tras administración oral (10 mg/kg). La C^máx de plasma y de concentraciones cerebrales era de 3164,62 ng/ml y 4946,62 ng/g, respectivamente. El valor K^p (relación de concentración cerebral/plasmática) era de 1,38 ml/g.

Se detectaron varios metabolitos (es decir BFB-999, BFB-520 y BFB-885) en el plasma y la orina de ratas macho y hembra y monos macho tras la administración oral de 14C-compuesto (I). La tasa metabólica en ratas hembra era más lenta que en ratas macho, pero los perfiles metabólicos eran similares entre ratas macho y hembra. Aunque se mostró que el compuesto (I) se metabolizaba en BFB-520 y BFB-999 por citocromos P450 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, estudios adicionales que usan microsomas de hígado humano sugieren que el compuesto (I) se metaboliza principalmente por una reacción enzimática distinta de las isoformas CYP. En cuanto a BFB-520, se metabolizó mediante CYP2D6 y CYP3A4. No se observaron efectos inhibidores destacables en las isoformas P450 humanas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1 y 3A4), mientras que se mostró un efecto inhibidor débil sobre CYP2D6. La investigación de la interacción fármaco-fármaco del compuesto (I) sobre el metabolismo in vitro determinó un valor IC⁵⁰ mayor de 50 pM para los siguientes fármacos concomitantes: ketoconazol, fluvoxamina, paroxetina y lorazepam.

La ruta principal de eliminación de radioactividad en ratas y monos tras una administración oral o intravenosa individual era a través de las heces. La excreción a la bilis era del 44,2% en el plazo de 48 horas tras una administración oral individual a radas con cánula en el conducto biliar. Las tasas de excreción urinaria de radioactividad eran de alrededor del 35% en ratas y monos. La recuperación total de la radioactividad dada era del 101,1% (incluyendo la carcasa) para ratas y del 92,6% para monos en el plazo de 168 horas tras una administración oral individual. Tras una administración repetida a ratas durante 14 días, la recuperación total de la radioactividad dada era del 96,6% en orina y heces, y del 0,7% en carcasa en el plazo de 168 horas tras la última administración. Se determinó que la tasa de circulación enterohepática era de alrededor del 27% tras la administración intraduodenal de muestras de bilis de ratas tratadas con el ¹⁴C-compuesto (I).

En una realización, las composiciones pueden formularse de una manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y también pueden administrarse en formulaciones de liberación controlada.

Ejemplo 2

La parte 1 del estudio es un diseño abierto, no aleatorizado, de dosis única, de 6 periodos cruzado en 12 sujetos macho CYP 2D6 EM sanos. Para la parte 1, los sujetos recibirán los siguientes regímenes de una manera no aleatorizada:

Régimen A: Prototipo 1 de formulación MR: 32 mg de compuesto (I) de liberación lenta administrados en el estado en ayunas

Régimen B: Prototipo 2 de formulación MR administrado en el estado en ayunas

Régimen C: Prototipo 3 de formulación MR administrado en el estado en ayunas o prototipo de formulación 1 o 2 administrado en el estado alimentado

Régimen D: Prototipo 4 de formulación MR administrado en el estado en ayunas o prototipo de formulación 1,2 o 3 administrado en el estado alimentado

Régimen E: Prototipo 5 de formulación MR administrado en el estado en ayunas o prototipo de formulación 1,2, 3 o 4 administrado en el estado alimentado

Régimen F: Prototipo 1,2, 3, 4 o 5 de formulación MR administrado en estado alimentado.

La selección de formulación en la parte 1 se realiza tras una revisión completa de todos los datos recogidos del régimen previo y la formulación, las dosis y el requisito para la visita de vuelta opcional para la parte 2 se realizan tras una revisión completa de todos los datos de la parte 1.

La parte 2 del estudio es un diseño doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, de 6 secuencias, de 3 periodos cruzado en 24 sujetos macho y hembra CYP 2D6 EM sanos. Para la parte 2, en cada uno de los 3 periodos de estudio, los sujetos reciben los siguientes regímenes de una manera aleatorizada:

Régimen G: QD placebo durante 7 días

Régimen H: Prototipo QD de formulación MR de dosis alta durante 7 días

Régimen I: Prototipo QD de formulación MR de dosis baja durante 7 días

Basándose en el concepto anterior de espacio de diseño, las formulaciones IMP usadas en la parte 1 del estudio se seleccionan de un espacio de diseño con tratamiento activo y compuesto (I) e hipromelosa (HPMC) como agente de control de la liberación (la liberación controlada por la viscosidad de HPMC basada en la relación de 2 polímeros de HPMC) como las dos variables de composición principales. El espacio de diseño de formulación de composición bidimensional se muestra en la tabla 1, en la que F1 a F4 representan las formulaciones límite. La parte 2 del estudio está diseñada para evaluar la administración de dosis múltiples de la formulación seleccionada de la parte 1 a un nivel de dosis alto y bajo en comparación con el placebo en una cohorte nueva más grande de sujetos.

Tabla 1: Intervalo de composición cuantitativa de excipientes para el espacio de diseño

En los detalles de la composición presentamos por tanto los extremos del intervalo de dosis de 16 - 64 mg de compuesto (I) y los intervalos para los niveles de hipromelosa K100LV CR e hipromelosa K4M CR en el comprimido MR, entendiendo que cualquier formulación intermedia dentro de estos intervalos podría fabricarse y dosificarse como IMP durante el estudio clínico. Todos los demás componentes de las formulaciones se mantienen constantes con la excepción de la celulosa microcristalina PH102 que puede ajustarse para mantener el peso del comprimido basándose en la potencia y la pureza de la sustancia farmacológica y los pesos para hipromelosa K100LV CR e hipromelosa K4M CR. La composición final de las formulaciones seleccionadas se registra en registros de lote producidos para los fabricantes de ensayos clínicos.

Composición del comprimido MR prototipo del compuesto (I) (formulaciones 1,2, 3 y 4)

La declaración completa de los componentes y la composición cuantitativa de las formulaciones 1, 2, 3 y 4 de comprimido MR prototipo del compuesto (I) se facilita en la tabla 2. En línea con el enfoque de espacio de diseño de formulación descrito en la sección 2.1.P.1, esta formulación representa los extremos del intervalo de dosis de 16 -64 mg de compuesto (I) y los intervalos en las concentraciones de hipromelosa K100LV CR e hipromelosa K4M CR que podían usarse en el estudio.

Tabla 2: Composición del comprimido MR prototipo del compuesto (I) (formulaciones 1,2, 3 y 4)

La tabla 3 muestra las fórmulas de lote para las formulaciones 1,2, 3 y 4 de comprimido MR prototipo de compuesto (I). Estas formulaciones representan los extremos del intervalo de dosis del compuesto (I) y las concentraciones de hipromelosa K100LV CR e hipromelosa K4M CR que podría usarse en el estudio. La relación de composición de sílice coloidal anhidra, lactosa Fastflo 316 y estearato de magnesio permanecerá constante. La relación de composición de celulosa microcristalina PH102 puede ajustarse basándose en la potencia y la pureza de la sustancia farmacológica y los pesos para hipromelosa K100LV CR e hipromelosa K4M CR para mantener el peso de comprimido de 300 mg.

Tabla 3 : Fórmulas de lote del “espacio de diseño” para el comprimido MR prototipo de compuesto (I)

Esquema 2: Fabricación del comprimido MR prototipo de compuesto (I)

La cantidad del compuesto (I) y cada excipiente se controla por peso usando una balanza calibrada de manera adecuada para confirmar que se consigue la composición de formulación correcta. Un segundo operador verifica el peso. La uniformidad de la mezcla se controla mediante las condiciones de mezclado predefinidas detalladas en el esquema 2. Estos parámetros se han desarrollado para garantizar la homogeneidad de todas las mezclas de formulación potenciales dentro del espacio de diseño propuesto. La ejecución de estas instrucciones de procesamiento se controlará y documentará dentro del registro de fabricación de lote. Para garantizar que la uniformidad de contenido es uniforme por todo el espacio de diseño, se han fabricado y sometido a prueba lotes de desarrollo en los puntos en el espacio de diseño descritos en el esquema 1. La uniformidad de contenido del comprimido final se evalúa por ensayo.

La dureza del comprimido se controla mediante la aplicación de una presión consistente con pruebas regulares (destructivas) por todo el lote usando la prueba de dureza de compresión de comprimidos.

Los comprimidos se presionan manualmente; cada comprimido se pesa por separado usando una balanza calibrada de manera adecuada y un segundo operador verifica el peso.

Todos los excipientes usados en las formulaciones cumplen con las monografías actuales de los requisitos de la Ph. Eur., la USP/NF o JP tal como se indica más adelante. Todos los excipientes se adquirieron de proveedores aprobados. Se aceptará el certificado de análisis del fabricante y todos los excipientes recibidos en Quotient Clinical Ltd se someterán a pruebas de identificación según sea apropiado según los requisitos de recepción de Quotient Clinical Ltd.

Tabla 4. Especificación para el comprimido MR prototipo de compuesto (I)

Prueba de disolución

La prueba de disolución es un método de farmacopea llevado a cabo según la monografía USP <711> aparato 2. El medio de disolución es 450 ml de ácido clorhídrico 0,01 M con un cambio de pH con doble intensidad en fluido intestina simulado en estado en ayunas (versión 2) que da un volumen total de 900 ml y agitación a 75 rpm.

Las muestras se analizaron para el contenido de compuesto (I) mediante un método de HPLC isocrático de fase inversa usando una columna de 5 pm Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) o una alternativa validad de manera adecuada con detección UV a 248 nm. La fase móvil está compuesta por acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético.

Descripción del ensayo de HPLC, método de identidad y uniformidad de contenido para los comprimidos MR prototipo de compuesto (I)

El método para el ensayo de contenido de principio activo del comprimido MR prototipo de compuesto (I) es un método de HPLC isocrático de fase inversa que usa una columna de 5 pm Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) o una alternativa validad de manera adecuada con detección UV a 248 nm. La fase móvil está compuesta por acetonitrilo: agua: ácido trifluoroacético.

Descripción de la prueba de sustancias relacionadas

El método para sustancias relacionadas del comprimido MR prototipo de compuesto (I) es un método de HPLC en gradiente de fase inversa que usa una columna de 5 gm Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) o una alternativa validad de manera adecuada con detección UV a 248 nm. La fase móvil A está compuesta por TFA al 0,1% en agua, la fase móvil B es TFA al 0,1% en acetonitrilo.

Compuesto (I) C02: Formulación de una vez al día

Un estudio de dos partes diseñado para evaluar el perfil farmacocinético del compuesto (I) y sus metabolitos principales tras la administración de formulación de prototipo de liberación modificada de dosis individuales y múltiples en sujetos macho y hembra de metabolizador extensivo CYP2D6 sanos, y para evaluar la relación entre el perfil farmacocinético del compuesto (I) y sus metabolitos principales y parámetros cardiovasculares. Los diseños de estudio para la parte 1 y la parte 2 se muestran en las figuras 7 y 8, respectivamente, y la figura 9 muestra el esquema de periodos para la dosificación.

Tabla 5. Sumario de parámetros PK seleccionados - periodo 1 (liberación lenta de 32 mg, en ayunas)

Además, los perfiles de concentración plasmática-tiempo para el compuesto (I), BFB-520 y BFB-999 se muestran en las figuras 1 -3. La Cmáx para el compuesto (I), BFB-520 y BFB-999 se muestra en la figura 4. Los efectos sobre QTcF mediante el compuesto (I), BFB-520 y BFB-999 se muestran en la figura 5.

Formulación MR en condiciones en ayunas:

■ Tiempo de retardo corto que sugiere biodisponibilidad rápida

■ La variabilidad de exposición es generalmente baja

■ Valores de bajos a no cuantificables para la mayoría en la hora 24

■ La PK es generalmente proporcional a la dosis para el compuesto (I) y BFB-999, y menor para BFB-520 ■ La inversión de BFB-520 y BFB-999 se produjo con niveles generalmente suprimidos de BFB-520, y una relación de BFB-999 con respecto a BFB-520 mayor

■ Los hallazgos de la formulación MR sugieren que un tiempo más corto en el intestino delgado ayuda a suprimir los niveles de BFB-520

■ Semivida para el compuesto (I) y el 2° metabolito en el intervalo de 3-8 horas, más largo para la liberación lenta de 40 mg lo más probablemente debido a biestabilidad (absorción y eliminación equilibradas durante la fase terminal)

■ Los resultados de simulación indican un estado estacionario en el plazo de 10-14 días, y ninguna acumulación para los 3 analitos.

Efecto del alimento:

■ Efecto del alimento positivo evidente - mayor exposición

■ La formulación MR se comportó de manera similar a la formulación IR con una rápida liberación y absorción, en su mayor parte antes de alcanzar el colon

• Esto explica el aumento adicional en los niveles de BFB-520

■ Debido a la rápida absorción, el aumento de Cmáx del compuesto (I) era ~ 2x, el aumento de Cmáx de BFB-520 era ~ 3x y el aumento de Cmáx de BFB-999 era ~ 0,5x

■ La semivida se acortó sustancialmente: las relaciones de alimentación con respecto a en ayunas eran

• 0,5 para el compuesto (I)

• 0,8 para BFB-520

• 0,6 para BFB-999

■ En consecuencia, no se espera acumulación

■ El aumento de AUC fue mínimo (en comparación con la C^máx): de 1,3 a 1,8 múltiplos con el aumento más alto para BFB-520

Compuesto (I) C03 fase IIB en pacientes con esquizofrenia

Un estudio de fase IIb, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado por placebo para evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del compuesto (I) en pacientes con síntomas negativos de esquizofrenia seguido por una extensión de 24 semanas, abierta. El diseño del estudio se muestra en la figura 10. Objetivos del estudio:

Primario: Evaluar la eficacia del compuesto (I) en comparación con el placebo a la hora de mejorar los síntomas negativos de esquizofrenia medidos mediante el cambio con respecto a la línea de referencia en la puntuación de subescala negativa de escala de síndrome positivo y negativo (PANSS) del modelo pentagonal a lo largo de 12 semanas de tratamiento.

Secundario principal:

■ Evaluar la eficacia del compuesto (I) en comparación con el placebo a la hora de mejorar otros síntomas de esquizofrenia medidos mediante el cambio con respecto a la línea de referencia en la puntuación total de PANSS, y subpuntuaciones del modelo pentagonal y análisis de 3 factores a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

■ Evaluar la eficacia del compuesto (I) en comparación con el placebo a la hora de mejorar síntomas negativos de esquizofrenia medidos mediante el cambio con respecto a la línea de referencia en la puntuación total de escala breve de síntomas negativos (BNSS) a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

■ Evaluar los efectos frente al placebo del compuesto (I) sobre la función cognitiva medidos mediante la batería de evaluación breve de la cognición en esquizofrenia (BACS) a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

■ Evaluar la persistencia de la eficacia, y la seguridad y la tolerabilidad del compuesto (I) durante la fase de 24 semanas, de extensión abierta.

Otros objetivos:

■ Evaluar los efectos frente al placebo del compuesto (I) sobre los síntomas depresivos medidos mediante la escala de depresión de Calgary para esquizofrenia (CDSS) a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

■ Evaluar los efectos frente al placebo del compuesto (I) sobre el funcionamiento social por medio del rendimiento personal y social (PSP) a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

■ Evaluar los efectos frente al placebo del compuesto (I) sobre la arquitectura y continuidad del sueño medidos con la ayuda de la metodología V-Watch a lo largo de 12 semanas de tratamiento doble ciego.

Criterios de inclusión principales:

■ Paciente masculino o femenino, de 18 a 60 años de edad, inclusive.

■ El paciente cumple los criterios de diagnóstico para la esquizofrenia definidos en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-quinta edición (DSM-V)

■ El paciente es estable en términos de síntomas positivos a lo largo de los últimos tres meses según su psiquiatra tratante

■ El paciente presenta síntomas negativos a lo largo de los últimos tres meses según su psiquiatra tratante ■ Paciente con subpuntuación negativa de PANSS de al menos 20.

■ Paciente con puntuación de elemento de PANSS de <4 en: P4 excitación, hiperactividad P7 hostilidad P6 sospecha G8 falta de cooperación G14 escaso control de los impulsos

■ Sin cambio en la medicación psicotrópica durante el último mes

■ El paciente tiene que ser metabolizador extensivo para P450 CYP2D6, tal como se determina mediante la prueba de genotipado antes de administra la primera dosis de fármaco.

Criterios de exclusión principales:

■ Trastorno bipolar, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo o evidencia de retraso mental actual.

■ El estado del paciente se debe a efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga o medicación) o un estado médico general.

■ Riesgo significativo de suicido o intento de suicido, o peligro para uno mismo u otros.

■ Paciente que no puede interrumpir psicotrópicos distintos de los permitidos.

■ Paciente que recibió clozapina en el plazo de 6 meses de la visita de examen.

■ El paciente que recibe tratamiento con medicación antipsicótica de depósito puede incluirse en el estudio 4 semanas tras la última inyección.

■ Paciente con un historial de otro trastorno neurológico, neuroquirúrgico (por ejemplo, trauma craneal), metabólico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, metabólico, gastrointestinal o urológico importante o inestable significativo.

■ Paciente con una anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa que podría ser un problema de seguridad en el estudio, incluyen valor de intervalo de QT corregido para la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 430 ms para hombres y > 450 ms para mujeres.

Evaluaciones de eficacia principales:

- Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS, Positive and Negative Symptoms Scale)

- Escala breve de síntomas negativos (BNSS, Brief Negative Symptoms Scale): entrevista semiestructurada, diseñada para medir el nivel actual de gravedad de síntomas negativos en esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (Kirkpatrick et al.)

° anhedonia

° angustia

° conducta asocial

° abulia

° afecto embotado

° alogia

- Breve evaluación de la cognición en esquizofrenia (BACS, Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) - Rendimiento personal y social (PSP, Personal and Social Performance): evaluación del funcionamiento social; clasificado por un médico

- actividades socialmente útiles,

- relaciones personales y sociales,

- autocuidado

- comportamiento perturbador y agresivo

- Arquitectura y continuidad del sueño

Evaluación del sueño:

- Se notifican alteraciones del sueño y del ritmo circadiano en del 30% al 80% de los pacientes con esquizofrenia. - Los pacientes con insomnio notifican

• una menor calidad de vida

• mayor gravedad de los síntomas

• peor adherencia al/cumplimiento del tratamiento

- Las alteraciones del sueño también se han asociado con psicosis potenciada

- El sueño es importante para la consolidación de la memoria, por tanto, perturbaciones en la arquitectura del sueño, o la desincronización circadiana podrían contribuir también al deterioro cognitivo observado en la esquizofrenia. - El compuesto (I) mostró efectos sobre la arquitectura del sueño en el estudio de fase 2a previo que podrían estar posiblemente vinculados a las mejoras observadas sobre los síntomas negativos y la cognición, por tanto, se investigarán adicionalmente en el presente estudio.

• En un subgrupo de pacientes (20) que se sometieron a registros del sueño (PSG), se evaluó el sueño en la línea de referencia y el día 14. El compuesto (I) tuvo un efecto sobre

- Distribución del sueño de ondas lentas (SWS): desplazó el SWS del final al comienzo de la noche: el compuesto (I) aumentó significativamente el SWS en el primer tercio de la noche y los disminuyó en el último tercio de la noche.

- Parámetro de inicio del sueño (latencia del inicio del sueño, latencia hasta el sueño persistente).

• La calidad del sueño subjetiva medida mediante PSQI mejoró y esta mejora era mayor con el compuesto (I) que, con el placebo, aunque no estadísticamente significativa.

V-Watch: Un biomarcador del sueño y una herramienta de diagnóstico complementaria

Revisión-1 de la metodología VWatch (figura 6): En comparación con la polisomnografía (PSG) estándar que se basa en la medición de ondas cerebrales, la metodología V-Watch usa medidas fisiológicas para evaluar el sueño.

Los sistemas fisiológicos y sus regulaciones dependen del estado fisiológico (vigilia o sueño)

El proceso del sueño afecta a todo el cuerpo y no solo al cerebro

• Los cambios vistos en las ondas corticales durante el sueño son solo reflejos de transiciones entre fases del sueño y no son el único método para evaluar estas transiciones •

• Estas transiciones también pueden detectarse de otros sistemas fisiológicos

Las características de frecuencia cardiaca (nivel, regularidad, variabilidad y cambios repentinos) y la actividad motora del cuerpo pueden usarse para discriminar la vigilia del sueño y para distinguir las principales fases del sueño. Ejemplo 3. Diversas formulaciones de comprimido del compuesto (I)

Tabla 6-1. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal perdido por error

Tabla 6-2. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal perdido por error

Tabla 7. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 8. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 9. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 10. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

Tabla 11. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 12. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 13. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 14. Investigación analítica para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 64 mg (64 mg lenta del experimento 9)

Tabla 15. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 16. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 17. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 18. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 19. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Tabla 20. Fórmula de lote para comprimidos MIN-101 SR de referencia

1Factor de conversión de sal de 1,2 es decir 9,60 mg de sustancia farmacológica en forma de hidrocloruro MIN-101 equivalente a 8,0 mg de base libre MIN-101.

2Se usó agua estéril para irrigación para la granulación en húmedo y se eliminó durante la etapa de secado.

3La mezcla extragranular final para la formación de comprimidos se calculó basándose en el rendimiento de la mezcla intragranular disponible

Tabla 21. Composiciones para formulaciones de comprimido MIN-101 MR de 16 mg y 64 mg (desarrollo del proceso de fabricación)

* Factor de corrección de sal de 1,2 aplicado.

Ejemplo 4: Preparación de la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2Ü

2-((1-(2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona, es decir, la base libre del compuesto (I), se disuelve en acetona y se filtra a través de vidrio volcánico amorfo, es decir, Perlite®, para eliminar cualquier material extraña. A esta disolución se le añade disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 mol/l (es decir, 2 N HCl). La mezcla se enfría al tiempo que se remueve durante varias horas y los cristales brutos de la sal de ácido clorhídrico del compuesto (I) se filtran y se secan a presión reducida. Los cristales brutos se purifican entonces calentando el material bruto en acetona y agua desionizada y removiendo durante varias horas. La materia extraña se elimina entonces mediante filtración y entonces se añade acetona adicional al filtrado. La mezcla se enfría y los cristales se filtran y se secan a presión reducida para proporcionar la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2Ü.

Ejemplo 5: Difracción en polvo de rayos X de la forma (A) del compuesto (I)^HCl^2H2Ü

Se realizó una difractometría de rayos X usando el instrumento RIGAKU, RINT 2500. La difracción en polvo de rayos X de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O se muestra en la Figura 11.

Ejemplo 6: Espectro de absorción IR de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O

Se realizó espectrometría de absorción infrarroja (IR) usando el instrumento Perkin-Elmer, Paragon1000. El espectro IR de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O se midió mediante un método de disco de cloruro de potasio tal como se muestra en la Figura 12. Los números de onda principales de absorción y su asignación son tal como sigue:

Tabla 22. Asignaciones del espectro IR de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O

Ejemplo 7: Espectrometría de resonancia magnética nuclear de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O

Se muestran el espectro de 1H-RMN y el espectro de 13C-RMN de la forma (A) del compuesto (I)^HCP2H2O medidos en d6-sulfóxido de dimetilo en la Figura 13 y la Figura 14, respectivamente.

EQUIVALENTES

La divulgación de la solicitud puede ejemplificarse en otras formas específicas sin apartarse de las características esenciales de la misma. Por tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse a todos los efectos como que ilustran en vez de como que limitan la divulgación de la solicitud descrita en el presente documento. Por tanto, el alcance de la divulgación de la solicitud está indicado por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las descripción anterior.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1 Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto (I);

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la formulación un modificador de liberación que proporciona una concentración plasmática máxima (Cmáx) del compuesto (I) por debajo de 50 ng/ml cuando se administra una dosis de entre 1-100 mg de la formulación a un humano, siendo el modificador de liberación una hipromelosa.
2. 2. - La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la concentración plasmática máxima (Cmáx) del compuesto (I) está por debajo de 35 ng/ml.
3. 3. - La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende 10-75 mg o 15-65 mg del compuesto (I).
4. 4. - La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende 16 mg, 32 mg, 40 mg o 64 mg del compuesto (I).
5. 5. - La formulación farmacéutica de reivindicaciones 1-4, que comprende además una carga, un deslizante y un lubricante; en la que opcionalmente:

   (i) la carga es celulosa microcristalina, lactosa o una combinación de las mismas,

   (ii) el deslizante es sílice coloidal anhidra, o

   (iii) el lubricante es estearato de magnesio, Kolliwax HCO, estearilfumarato de sodio o una combinación de los mismos.
6. 6. - La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-5, proporcionando la formulación (i) una concentración plasmática máxima (Cmáx) de BFB-520 por debajo de 10,0 ng/ml, preferiblemente por debajo de 5,0 ng/ml,

   (ii) una concentración plasmática máxima (Cmáx) de BFB-999 por debajo de 5,0 ng/ml,

   (iii) una AUC del compuesto (I) por debajo de 400 h*ng/ml,

   (iv) una AUC de BFB-520 por debajo de 40 h*ng/ml, o

   (v) una AUC de BFB-999 por debajo de 40 h*ng/ml.
7. 7. - La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-6, en la que sustancialmente toda la dosis administrada del compuesto (I) se libera de la formulación farmacéutica a lo largo de 16-24 horas.
8. 8. - La formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación a un sujeto que lo necesite.
9. 9. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, siendo la enfermedad o trastorno neuropsiquiátrico esquizofrenia.
10. 10. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 8 o 9, administrándose la formulación farmacéutica una vez al día.
11. 11. - La formulación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en la que la cantidad del compuesto (I) administrada está en el intervalo de 1-100 mg, 10-75 mg o 15-65 mg;

    en la que opcionalmente la cantidad del compuesto (I) administrada es de 16 mg, 32 mg, 40 mg o 64 mg.
12. 12. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que se trata o se disminuye al menos un síntoma de esquizofrenia,

    en la que opcionalmente el síntoma está asociado con los síntomas negativos y/o positivos de esquizofrenia, función cognitiva, arquitectura y continuidad del sueño, y funcionamiento social.
13. 13. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que se trata al menos un estado o trastorno asociado con la depresión.
14. 14. - La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-7, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno del sueño, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación farmacéutica a un sujeto que lo necesite.
15. 15. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en la que se trata o se disminuye al menos un aspecto de un trastorno del sueño,

    en la que opcionalmente el al menos un aspecto de un trastorno del sueño se selecciona de tiempo de periodo de sueño, uno o más segmentos del tiempo de periodo de sueño, continuidad de sueño global y arquitectura del sueño.
16. 16. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en la que el trastorno del sueño está asociado con la esquizofrenia.
17. 17.- Un kit que comprende la formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1-16 e instrucciones de uso.