ES2912262T3 - Sistema eutéctico de las catequinas del té verde - Google Patents

Sistema eutéctico de las catequinas del té verde Download PDF

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Bernard Do
Muriel Paul
Alain Astier
Olivier Thirion
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Universite Paris Saclay
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Abstract

Un sistema eutéctico líquido estable que consiste en: - un ingrediente activo elegido entre catequinas, antocianinas y procianidinas, - una sal de colina, - un disolvente polar prótico o disolvente polar aprótico polar que sea farmacéutica, dermo-cosmética o nutracéuticamente aceptable, en el que la relación molar entre el ingrediente activo, la sal de colina y el disolvente es 0,25-1,5:1:5-50, en el que la concentración del ingrediente activo es de al menos 100 mg/mL.

Description

DESCRIPCIÓ N
S is te m a e u té c tic o de las ca te q u in a s d e l té ve rd e
La p re se n te inve n c ió n se re fie re a un s is te m a e u té c tico de ca te q u in a s de té ve rd e , u na co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica q ue co m p re n d e d ich o s is te m a e u té c tico de c a te q u in a s de té ve rde .
El té ve rd e , q u e re p re se n ta a lre d e d o r de l 20 % de la p ro d u cc ió n m u nd ia l de té , se co n s u m e con m a yo r fre cu e n c ia en C h in a , C o re a y Jap ón . S e c o n s id e ra co m o uno de los n u trie n te s m ás p ro m e te d o re s p a ra la p re ve n c ió n y /o tra ta m ie n to de m u ch as e n fe rm e d a d e s . D uran te los ú ltim o s 15 a 20 años, se han re a liza d o v a r io s e s tu d io s de in ve s tig a c ió n p ara d e te rm in a r q ué b e n e fic io s p a ra la sa lud se p u e d e n a tr ib u ir al co n s u m o de té ve rd e y sus e x tra c to s . E sta in ve s tig a c ió n ha d e m o s tra d o q ue el té ve rd e tie n e u na v a r ie d a d de b e n e fic io s p o te n c ia le s p a ra la sa lu d , q u e inc lu ye n p ro p ie d a d e s a n tic a n ce ríg e n a s ("Crit. R ev. Food Sci. N utr. 2015 , 55, 792 -80 ), a n tiin fla m a to r ia s , a n tim ic ro b ia n a s y a n tio x id a n te s , y b e n e fic io s en e n fe rm e d a d e s c a rd io va s cu la re s (C u rr. O p in . C lin . N utr. M e tab . C a re 2008, 11, 758 -765 ) y sa lud buca l (G eria tr. G e ro n to l. Int. 2014, 14, 238 -250 ; Int. J. D ent. H yg. 2011 ,9 , 110 -116 ; ISRN P rev M ed.. 2012 , 2013 , 975148).
Los c o m p o n e n te s d e l té ve rd e q u e son los m ás re le va n te s m é d ica m e n te son los p o life n o le s , s ien do los f la v o n o id e s los m ás im p o rta n te s . Los f la v o n o id e s m ás p e rtin e n te s son las ca te q u in a s , q u e c o n s titu ye n e l 80 % - 90 % de los fla v o n o id e s y a p ro x im a d a m e n te e l 40 % de los só lid o s so lu b le s en a g u a en e l té ve rd e (J. A gric . Food C he m . 2010 , 58, 1296 -1304 ). El té ve rd e co n tie n e cu a tro c a te q u in a s p rin c ip a le s : (-)-e p ica te q u in a s (E C ), (-)-e p ig a lo c a te q u in a (E G C ), (-)-e p ic a te q u in -3 -g a la to (E C G ) y (-)-e p ig a lo c a te q u in -3 -g a la to (E G C G ). El m ás a b u n d a n te de e s to s en el té ve rd e es la E G C G , q u e re p re se n ta a lre d e d o r de l 59 % d e l to ta l de ca te q u in a s y es e l p o life n o l re sp o n sa b le de los b e n e fic io s p ara la sa lud q u e p ro d u ce el té ve rde . El s ig u ie n te en a b u n d a n c ia es EG C (a lre d e d o r d e l 19% ), luego ECG (a lre d e d o r del 14% ) y EC (a lre d e d o r de l 6% ) (Int. R es. J. P ha rm . 2012 , 3, 139 -148 ). El co n te n id o de E G C G en e l e x tra c to de té ve rd e v a r ía seg ún la e s ta c ió n , el tip o de h o jas y la p a rte de la p la n ta u tilizad a . Los e x tra c to s se co s de té v e rd e co n tie n e n a p ro x im a d a m e n te un 35% de p o life n o le s , un 30 % de los c u a le s se d e b e n a las c a te q u in a s , q ue co n tie n e n e n tre un 55 y un 80 % de EG C G .
Los b en e fic ios p ara la sa lud de l té ve rd e o e x tra c to s de té ve rd e (G TE ) d ep en de n de su b io d isp on ib ilid ad d e sp u é s del con sum o . Los e s tu d io s de b iod isp on ib ilid ad a m e nu do se rea lizan re co le c ta nd o m uestras a in te rva los de tie m p o (después de la ingestión). Se han rea lizado va rios e s tu d io s u tilizan do beb ida s de té ve rde p rep a rad a s, ex tra c to de té ve rd e ingerido o ingestión de ca te qu ina s e sp ec ífica s . Estos e s tu d io s han sug erido q ue los n ive les de tec tad os de e p ica te q u in a s (EC) y e p ica te q u in a -3 -g a la to (E C G ) son d e m a s ia d o ba jos p ara te n e r a lgún v a lo r te rap éu tico , p o r lo q ue la m a yo ría de las inve stig ac ion e s con s id e ran so lo EG C y EG C G , p rinc ip a lm e n te EG C G (F ront. M icrob io l. 2014, 5, 434).
La E G C G e s tá a c tu a lm e n te d isp o n ib le co m o fá rm a c o s a b ase de h ie rb as o e x tra c to s de té v e rd e (m o n o g ra fía 1433, F a rm a co p e a E u ro p e a a c tu a l; m o n o g ra fía 2668 , P h a rm a e u ro p a ju n io 2017), a is la d o o no. Las in fu s io n e s de té y las cá p su la s o co m p rim id o s co -fo rm u la d o s con v ita m in a s re p re se n ta n las p r in c ip a le s v ía s de in g e s ta de EG C G .
A p e s a r d e l h echo de q u e E G C G m u e s tra n o ta b le s p ro p ie d a d e s a n tio x id a n te s in v itro , so lo se han o b se rva d o e fe c to s lim ita d o s en e s tu d io s e p id e m io ló g ico s en a n im a le s y h um a no s . D espu és de la a d m in is tra c ió n o ra l, se e n co n tró q u e la b io d isp o n ib ilid a d de E G C G e ra m uy b a ja en h um a no s , lo q ue re su ltó en co n ce n tra c io n e s p la sm á tica s de 5 a 50 ve ce s m e n o re s q u e la c o n ce n tra c ió n q u e se d e m o s tró q ue e je rce a c tiv id a d e s b io ló g ica s en s is te m a s in vitro (C h o w e t al., C lin C a n ce r Res 11 (2005 ) 4627 -4633 ).
De h echo , al igua l q ue las o tra s c a te q u in a s de l té ve rd e , EG C G tie n e p oca so lu b ilid a d y b a ja p e rm e a b ilid a d cu tá ne a .
Las m a las p ro p ie d a d e s b io fa rm a cé u tica s de E G C G se d eb en p rin c ip a lm e n te a su re la tiva b a ja so lu b ilid a d en agua, b a ja e s ta b ilid a d q u ím ica , b a ja p e rm e a b ilid a d y u na v id a m e d ia p la s m á tic a corta .
De h echo , en co n d ic io n e s n o rm a le s , la E G C G es so lu b le so lo a u n a ve lo c id a d de 4 ,6 g /L (10 m M ). La ca n tid a d de E G C G so lu b le e s tá le jos de s e r s u fic ie n te p a ra d e s a rro lla r un p ro d u c to fa rm a c é u tic o , q u e n e ce s ita u na a lta co n ce n tra c ió n de in g re d ie n te a c tivo en un p e q u e ñ o vo lu m e n .
A d e m á s, la E G C G re a cc io n a rá p id a m e n te p o r a u to o x id a c ió n y, p o r lo tan to , m u e s tra u na e s ta b ilid a d q u ím ic a m uy baja. La a u to o x id a c ió n de E G C G p ro d u ce e sp e c ie s re a c tiva s de o x íg e n o ca p a ce s de in d u c ir la p o lim e riza c ió n y d e sco m p o s ic ió n de E G C G . Los d e riva d o s , d ím e ro s u o lig ó m e ro s de q u in o n a re su lta n te s tie n e n ta sa s de a bso rc ió n in te s tin a l m u ch o m ás ba jas.
En g e n e ra l, su e n to rn o inm e d ia to , co m o la p re se n c ia de a gu a , pH , te m p e ra tu ra , co n te n id o de o x íg e n o , n ive les de a n tio x id a n te s e iones m e tá licos , inc lu so en ca n tid a d e s tra za (h ie rro , z inc , cob re , a lu m in io ) a fe c ta d ire c ta m e n te su e s ta b ilid a d (K ru p ko va e t a l., J o u rn a l o f N u tritio n a l B io ch e m is try 37 (2016 ) 1-12).
P o r c ie rto , la b a ja b io d isp o n ib ilid a d ta m b ié n se d eb e en p a rte a sus in te ra cc io n e s con los n u trie n te s p re se n te s , inc lu ido s los e xc ip ie n te s co -fo rm u la d o s . De hecho , los e s tu d io s han d e m o s tra d o q u e los co m p o n e n te s co m ú n m e n te poco so lu b le s de la cá p su la y los de la p ro p ia cu b ie rta de g e la tin a p ue de n co m b in a rs e con E G C G d e sp u é s de la d e s in te g ra c ió n y fo rm a r c o m p le jo s aún m e no s so lu b le s q u e im p ide n la a bso rc ió n .
Los in co n ve n ie n te s m e n c io n a d o s a n te r io rm e n te ta m b ié n im p ide n q ue se u se E G C G en p ro d u c to s p a ra el cu id a d o de la p ie l y e l cu id a d o b uca l. De h echo , a d e m á s de su p ob re p e rm e a b ilid a d en la p ie l y su b a ja so lu b ilid a d en agua, la E G C G es m uy s u sce p tib le a la ra d ia c ió n de luz y a un pH s u p e r io r a 5 ,0 (J. P harm . B iom ed . A na l. (2011 ) 56: 692 ­ 697 ;). Se e n co n tró q u e la E G C G se d e s c o m p o n ía en un 70% d e sp u é s de 1 h de ra d ia c ión u ltra v io le ta . D eb ido a que E G C G es un in g re d ie n te m u y ú til p a ra la p ro te cc ió n de la p ie l fre n te a los e fe c to s d a ñ in o s de la ra d ia c ión so la r, su e s ta b iliza c ió n b a jo la e xp o s ic ió n a la ra d ia c ión u ltra v io le ta es de su m a im p o rta n c ia p a ra la p re p a ra c ió n de p ro d u c to s d e rm a to ló g ic o s e fica ce s q u e co n te n g a n E G C G . En cu a n to al u so de p ro d u c to s b o tá n ico s en el cu id a d o b uca l, cab e s e ñ a la r q u e el pH de los d e n tífr ico s , p o r e je m p lo , p o d ría v a r ia r de 7 a 10, d e p e n d ie n d o de los a d itivo s q ue co n te n g a n . De h echo , la p a s ta de d ie n te s no se p ro d u ce a un pH b a jo p a ra e v ita r la d iso lu c ió n de l m in e ra l de l e sm a lte y la d e n tin a y a ce le ra r la co rro s ió n de las p ró te s is d e n ta le s . S in e m b a rg o , e s ta s co n d ic io n e s de pH son d ifíc ilm e n te co m p a tib le s con la e s ta b ilid a d q u ím ic a de los co m p u e s to s de c a te q u in a d e l té ve rd e (C hem . P ha rm . Bull. 62 (4 ) 328 -335 (2014 )).
P ara m e jo ra r la so lu b ilid a d y e s ta b ilid a d de E G C G en el co n te x to de a d m in is tra c io n e s tó p ica s , se han p ro b a d o y p ro p u e s to un g ran n úm e ro de te cn o lo g ía s . S in e m b a rg o , las fo rm u la c io n e s de E G C G d e s c rita s h asta e l d ía de hoy to d a v ía no p ue de n c u m p lir co m p le ta m e n te los re qu is ito s p ara el d e sa rro llo c lín ico de EG C G .
El d o c u m e n to U S 20140088030 d e sc rib ió un m é to do p a ra p ro d u c ir d e riva d o s O -a -g lu có s id o de co m p u e s to s fe n ó lico s (com o E G C G ), m e d ia n te la in cu b a c ió n de sa ca ro sa y u n a g lu c a n s a c a ra s a de la e sp e c ie Leuconostoc con los co m p u e s to s fe n ó lico s . S in e m b a rg o , e s te m é to do im p lica c a m b io s e s tru c tu ra le s de E G C G . E s to s c a m b io s p ueden a fe c ta r a o tra s p ro p ie d a d e s de EG C G .
El á re a flo re c ie n te de la n a n o te cn o lo g ía ha lleva do al d e sa rro llo de u n a q u im io te ra p ia p o te n c ia l q ue in vo lu c ra n a n o p a rtícu la s (N P). Se p ue de n u sa r v a r ia s p a rtícu la s (p .e j., o ro ) p a ra d is tr ib u ir co m p u e s to s a á rea s e sp e c ífica s del cu e rp o . La in ve s tig a c ió n q u e u tiliza E G C G y n a n o p a rtícu la s ya ha c o m e n za d o u tiliza n d o u n a serie de e n fo q u e s de d is trib u c ió n . Estos inc lu ye n : re c u b rir u n a NP, co m o e l o ro , con E G C G ; uso de E G C G e n ca p s u la d o (en lip o so m a s o NP p o lim é rico s ) en NP ju n to con fá rm a c o s c o n tra el cá n ce r, lig a n d o s e x te rn o s q u e se u n irán a o b je tiv o s e sp e c ífico s o p o lím e ro s e x te rn o s q u e m e jo ra rá n la a bso rc ió n in te s tin a l de E G C G (N u tr ie n ts 2016 , 8, E 307 ; J o u rn a l o f N u tritio na l B io ch e m is try 37 (2016 ) 1-12). S in e m b a rg o , los c a m b io s en las ve lo c id a d e s de libe ra c ión y la c in é tic a p o d ría n h a c e r a la fa se b io fa rm a cé u tica de E G C G aún m ás c o m p le ja y m u ch o m e no s p re d e c ib le . P o r c ie rto , p a ra d o s is e q u iva le n te s a d m in is tra d a s , es p o s ib le q ue e l u so de u n a fo rm a de libe ra c ión g ra d u a l de E G C G , q u e p o r lo ta n to e s tá p re se n te en d o s is m ás p e q u e ñ a s en e l tra c to g a s tro in te s tin a l, lo e xp o n g a m ás a d e g ra d a c io n e s e n z im á tica s y m e ta b o lism o s b a c te ria n o s q u e u n a fo rm a de libe ra c ión inm ed ia ta .
K ru p ko va e t al. (Jo u rna l o f N u tritio na l B io ch e m is try 37 (2016 ) 1-12) d e sc rib ie ro n u n a fo rm u la c ió n en d iso lu c ió n de ca te q u in a s de té v e rd e (G TC ) q u e c o m p re n d ía 1,09 m M de u n a m e zc la de G T C , 0 ,15 g /m L de sa c a ro s a y 2 m g /m L de á c ido c ítr ico . S in e m b a rg o , u n a e va lu a c ió n de 6 m e se s reve ló q u e la a d ic ión de sa ca ro sa tu vo p oco e fe c to sob re la e s ta b ilid a d d e l G T C , m ie n tra s q u e la a d ic ión de á c ido c ítr ico d e se s ta b ilizó e l G TC .
El d o c u m e n to E P 17306623 d e sc rib e u n a d iso lu c ió n a cu o sa fa rm a c é u tic a e s ta b le q u e a u m e n ta cas i 20 v e ce s la co n ce n tra c ió n de E G C G en d iso lu c ió n a cu o sa en p re se n c ia de un d is a cá rid o sin re cu rr ir a la te m p e ra tu ra ni a los d iso lve n te s o rg á n ico s . S in e m b a rg o , d a d o e l a lto co n te n id o de d isa cá rid o en e s ta s fo rm u la c io n e s , e s ta s ú ltim a s p ueden s e r m enos a d e cu a d a s p a ra el u so en p ro d u c to s de a p lica c ió n tó p ic a o e x te rn a co m o e l uso p a ra la sa lud buca l.
El d o cu m e n to W O 2014055830 A1 d e sc rib e c o m p o s ic io n e s n u tric io n a le s líqu ida s q u e co n tie n e n , e n tre m u ch o s o tros ing re d ie n te s , e x tra c to de té v e rd e q u e c o n tie n e E G C G , c lo ru ro de c o lin a y agua. En u n a co m p o s ic ió n , la ca n tid a d de e x tra c to de té v e rd e es de a p ro x im a d a m e n te 2110 m g/l, lo q u e co rre sp o n d e a u n a ca n tid a d o b je tivo de E G C G de a p ro x im a d a m e n te 1055 m g/l.
P o r lo tan to , to d a v ía e x is te la n e ce s id a d en la té c n ica de p ro p o rc io n a r u n a n ue va so lu c ió n té c n ica p a ra m e jo ra r la so lu b ilid a d en agua, la e s ta b ilid a d y la b io d isp o n ib ilid a d de E G C G y p a ra p ro p o rc io n a r u na n ue va co m p o s ic ió n de E G C G q u e te n g a u na so lu b ilid a d en agua, e s ta b ilid a d y b io d isp o n ib ilid a d de E G C G m e jo ra d a s y a d e cu a d a p a ra su uso en p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s , d e rm o -co s m é tic o s o n u tra cé u tico s .
El In ve n to r ha d e s a rro lla d o un s is te m a e u té c tic o líqu ido de EG C G q u e e s tá fo rm a d o p o r E G C G , u n a sa l de c o lin a y un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico , s ie n d o d ich o s is te m a m isc ib le con a gu a . C o n tra to d o p ro n ó s tico , cu a n d o e ste s is te m a e u té c tic o de E G C G se m e zc la con a g u a a te m p e ra tu ra a m b ie n te , la so lu b ilid a d en a g u a de E G C G p ue de a lc a n z a r 195 ,5 m g /m L, q u e es a p ro x im a d a m e n te 40 v e ce s m a yo r q ue la so lu b ilid a d in trín se ca de E G C G (4,6 m g /m L) en a g u a a te m p e ra tu ra am b ie n te .
Los re su lta d o s e xp e rim e n ta le s q ue se m u es tra n a co n tin u a c ió n en los e je m p lo s ta m b ié n m u es tra n q u e d ich o s is te m a e u té c tico de E G C G es ca p a z de p ro te g e r e fica zm e n te a EG C G de la a u to o x id a c ió n , h id ró lis is y fo tó lis is q u e u na s im p le d iso lu c ió n de a g u a q u e c o n tie n e ú n ica m e n te E G C G a la m ism a c o n ce n tra c ió n .
Los e n sa yo s b io ló g ica s re a liza d a s con c o m p o s ic io n e s q u e co m p re n d e n d ich o s is te m a e u té c tico de E G C G m ues tran q ue e s te s is te m a ta m b ié n p re se n ta m e jo re s p ro p ie d a d e s b io ló g ica s , en té rm in o s de p e rm e a b ilid a d de la p ie l y b io d isp o n ib ilid a d , en c o m p a ra c ió n con la fo rm u la c ió n de E G C G d isp o n ib le co m e rc ia lm e n te .
Es m ás, el e s tu d io in vivo su g ie re q u e d e sp u é s de u na d ilu c ió n im p o rta n te en un co -d is o lv e n te a p ro p ia d o , ta l com o d e s p u é s de la d ilu c ió n de 20 ve ce s , e inc lu so en e l tu b o d ig e s tivo , e l s is te m a e u té c tico de la p re se n te inve n c ió n aún p u e d e co n se rva rse .
El p rim e r a sp e c to de la p re se n te inve nc ión se re fie re a un s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le q u e co m p re n d e :
• un in g re d ie n te a c tivo e le g id o e n tre ca te q u in a s , a n to c ia n in a s y p ro c ia n id in a s ,
• u na sa l de co lin a ,
• un d iso lve n te p o la r p ró tico o un d iso lve n te p o la r a p ró tico q ue es a ce p ta b le fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ,
en e l q u e la re lac ión m o la r e n tre e l in g re d ie n te a ctivo , la sa l de co lin a y e l d iso lve n te es 0 ,25 -1,5 :1 :5-50, y en el q u e la co n ce n tra c ió n d e l in g re d ie n te a c tivo es de al m enos 100 m g/m L.
P or e l té rm in o "s is te m a e u té c tico " se hace re fe re n c ia a un s is te m a o b te n id o d e sp u é s de la fu s ió n a u n a te m p e ra tu ra e sp e c ífica de d o s o m ás c o m p o n e n te s en un rango e sp e c ífico de re lac ió n m o lar. En un s is te m a e u té c tico , los c o m p o n e n te s se fu n d e n y so lid ifica n a u n a m ism a te m p e ra tu ra q u e es in fe rio r a la te m p e ra tu ra de fu s ió n de c u a lq u ie r o tra co m p o s ic ió n fo rm a d a p o r los m ism o s co m p o n e n te s .
El s is te m a e u té c tico de la p re se n te inve n c ió n se fo rm a a te m p e ra tu ra a m b ie n te , es d e c ir d e 15 a 29°C y es líqu ido a te m p e ra tu ra a m b ie n te .
D icho s is te m a e u té c tic o p ro p o rc io n a d o p o r la inve n c ió n p e rm ite m e jo ra r s ig n ifica tiva m e n te la so lu b ilid a d en a gu a de un co m p u e s to de la c la se de los fla vo n o id e s , en p a rtic u la r u n a ca te q u in a , u na a n to c ia n in a o u na p ro c ia n id in a , q u e a m e n u d o tie n e p oca so lu b ilid a d en a gu a y b a ja b io d isp o n ib ilid a d .
Los in ve n to re s han o b se rva d o q u e la E G C G y p e q u e ñ a s ca n tid a d e s de un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico , com o d im e tilsu lfó x id o , d im e tila c e ta m id a o agua, y u n a sa l de co lin a , p .e j. c lo ru ro , p a rticu la rm e n te cu a n d o e s tá p re se n te en un c ie rto rango de re la c io n e s m o la res , se v u e lve co m p le ta m e n te líqu ida a te m p e ra tu ra a m b ie n te . M ie n tra s q u e la so lu b ilid a d de E G C G en D M S O o a g u a g e n e ra lm e n te no e xce d e re sp e c tiva m e n te los 25 m g /m L y 4 ,6 m g /m L a te m p e ra tu ra a m b ie n te , e l s is te m a e u té c tico líqu ido de la p re se n te inve nc ión c o n tie n e u n a c o n ce n tra c ió n m uy a lta de E G C G y co m o m ín im o m e jo ra en un fa c to r de 40 la so lu b ilid a d de E G C G en las m ism a s co n d ic io n e s de te m p e ra tu ra .
S in e s ta r liga d o a n in g u n a teo ría , se c re e q u e d e b id o a las in te ra cc io n e s re c íp ro ca s q ue im p lica n la fo rm a c ió n de e n la ce s de h id ró ge n o , se fo rm a un s is te m a e u té c tico , p .e j. e n tre E G C G /sa l de co lin a /d is o lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico , lo q u e h ace p o s ib le a u m e n ta r su s ta n c ia lm e n te la so lu b ilid a d de l E G C G en un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico . T a m b ié n se c re e q u e los e n la ce s de h id ró g e n o fo rm a d o s e n tre la E G C G , e l D M S O y e l c lo ru ro de c o lin a p ue de n e v ita r q u e la fu n c ió n é s te r de l E G C G q u e d e e xp u e s ta a la h id ró lis is .
D eb ido a la g ran s im ilitu d e s tru c tu ra l, u n a a n to c ia n in a , u n a p ro c ia n id in a u o tra c a te q u in a ta m b ié n p u e d e n fo rm a r un s is te m a e u té c tico p ro fu n d o con u n a sa l de co lin a y un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico , es d ec ir, un s is te m a e u té c tico fo rm a d o a te m p e ra tu ra am b ie n te .
La re lac ió n m o la r a d e cu a d a e n tre los tre s c o m p o n e n te s de l s is te m a e u té c tico de la inve nc ión (un in g re d ie n te activo , u na sal de co lin a , un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tic o ) es q u e p o r 1 m o la r de la sal de co lin a en d ich o s is te m a hay de 0 ,25 a 1,5 m o la r d e l in g re d ie n te a c tivo y de 5 a 50 m o la r d e l d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico .
En u n a re a liza c ió n p re fe rid a , la re lac ió n m o la r e n tre el in g re d ie n te a c tivo , la sal de c o lin a y e l d iso lve n te p o la r es 1-1,5 :1 :6-25, es d e c ir p o r 1 m o la r de la sa l de co lin a en d ich o s is te m a , h ay de 1 a 1,5 m o la r de in g re d ie n te a c tivo y de 6 a 25 m o la r de d iso lve n te po lar.
S egún u na rea lizac ión particu la r, la p rese n te invenc ión se re fiere a un s is te m a eu téc tico líqu ido e s ta b le q ue co n s is te en:
• un in g re d ie n te a c tivo e le g id o e n tre ca te q u in a s , a n to c ia n in a s y p ro c ia n id in a s ,
• u na sa l de co lin a ,
• un d iso lve n te p o la r p ró tico o un d iso lve n te p o la r a p ró tico q ue es a ce p ta b le fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ,
en e l q u e la re lac ió n m o la r e n tre e l in g re d ie n te a ctivo , la sal de c o lin a y e l d iso lve n te es 0 ,25 -1,5 :1 :5-50 y en e l q u e la co n ce n tra c ió n de l in g re d ie n te a c tivo es de al m e no s 100 m g/m L.
C om o se u sa en e l p re se n te d o cu m e n to , e l té rm in o "c a te q u in a s " se re fie re a ca te q u in a s , e p ica te q u in a s , g a lo ca te q u in a , e p ig a lo ca te q u in a y sus d e riva d o s , p a rticu la rm e n te g a la to de (-)-e p ica te q u in a (E C G ) y g a la to de (- )-e p ig a lo ca te q u in a (E G C G ).
En u n a re a liza c ió n de l s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le , e l in g re d ie n te a c tivo es ca te q u in a s d e l té ve rde , p a rticu la rm e n te e le g id a s e n tre e p ica te q u in a s , e p ig a lo ca te q u in a , e p ica te q u in a -3 -g a la to , g a la to de e p ig a lo ca te q u in a . C o m o se u sa en e l p re se n te d o cu m e n to , e l té rm in o "g a la to de e p ig a lo ca te q u in a " s ig n ifica E G C G m o le c u la r o EG C G n a tu ra l p u rifica d o de c u a lq u ie r p a rte de las h o jas de Camellia sinensis re co g id a s en c u a lq u ie r te m p o ra d a .
P re fe rib le m e n te , c u a lq u ie r e x tra c to de E G C G q u e te n g a un co n te n id o de al m e no s 90% , p a rtic u la rm e n te al m enos 95% , m ás p a rticu la rm e n te al m e no s 97 % en p eso de EG C G es a d e cu a d o p a ra p re p a ra r e l s is te m a e u té c tic o de la p re se n te inve nc ión .
P re fe rib le m e n te , e l e x tra c to de E G C G u sa d o p a ra p re p a ra r un s is te m a e u té c tico de la p re se n te inve n c ió n sa tis fa ce los re q u is ito s e sp e c ifica d o s en la fa rm a c o p e a e u ro p e a a c tu a l en cu e s tió n (m o n o g ra fía s 1433 y 2668, F a rm a co p e a e u ro p e a actua l).
C u a n d o se u sa en el p re se n te d o cu m e n to , e l té rm in o "a n to c ia n in a " se re fie re a u na fo rm a g lic o s ila d a de u na a n to c ia n id in a , en la q u e el a zú c a r se e lig e en p a rtic u la r de g lu co sa , a ra b in o sa , g a la c to sa o d ím e ro s de las m ism as y d ich a a n to c ia n id in a se e lig e en p a rtic u la r de c ia n id in a , d e lfin id in a , p e la rg o n id in a , p e o n id in a , m a lv id in a y p e tu n id in a . En p a rticu la r, d ic h a a n to c ia n in a se p u e d e re p re s e n ta r m e d ia n te la s ig u ie n te fó rm u la
Figure imgf000005_0001
en la q u e R 1 y R2 se e lig e n in d e p e n d ie n te m e n te de -H , -O H , -O C H 3 ; R3 se e lig e de g lu co sa , a ra b in o sa , g a la c to sa o d ím e ro s de las m ism as.
C u a n d o se u sa en el p re se n te d o cu m e n to , el té rm in o "d ím e ro " se re fie re a un a zú c a r fo rm a d o p o r d o s m o n ó m e ro s id é n tico s m e n c io n a d o s a n te r io rm e n te o p o r d o s m o n ó m e ro s d ife re n te s m e n c io n a d o s a n te rio rm e n te .
El té rm in o "p ro c ia n id in a " u tiliza d o en e l p re se n te d o c u m e n to s ig n ifica un c o m p u e s to o lig o m é rico fo rm a d o a p a rtir de c a te q u in a y e p ica te q u in a .
En e l s is te m a e u té c tico de la inve nc ión , la sa l de co lin a p ue de in c lu ir c lo ru ro de co lin a , h id ró x id o de co lin a , ta rtra to de co lin a , c itra to de d ih id ró g e n o de co lin a , a ce ta to de co lin a y su lfa to de co lin a .
En el s is te m a e u té c tic o de la inve nc ión , e l d is o lve n te p o la r p ue de s e r un d iso lve n te p o la r a p ró tico o un d iso lve n te p o la r p ró tico . El d iso lve n te a p ró tico se p ue de e le g ir e n tre las c la se s de d iso lve n te s de su lfó x id o s , ce to n a s , é s te re s , a m ida s. P re fe rib le m e n te , e l d iso lve n te a p ró tico se e lig e e n tre d im e tils u lfó x id o (D M S O ) o d im e tila ce ta m id a .
El d iso lve n te p o la r p ró tico se p u e d e e le g ir e n tre agua, e ta n o l, p ro p ile n g lico l, g lice ro l, P E G 400.
En u na re a liza c ió n p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le de la inve n c ió n es un s is te m a de ca te q u in a s de té v e rd e - sa l de co lin a - d iso lve n te p o la r a p ró tico en u n a re lac ió n m o la r de 1,0 -1,5 :1 :6-10. Es d ec ir, p o r 1 m o la r de sal de co lin a en d ich o s is te m a , hay de 1 a 1,5 m o la r de ca te q u in a s de té ve rd e y de 6 a 10 m o la r de d iso lve n te a pró tico . En u n a re a liza c ió n m ás p a rticu la r, el s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le de la inve n c ió n es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de c o lin a - d iso lve n te p o la r a p ró tico en u n a re lac ió n m o la r de 1,0 -1,5 :1 :6 -10. Es d e c ir p o r 1 m o la r d e l c lo ru ro de co lin a en d ich o s is te m a , h ay de 1 a 1,5 m o la r de E G C G y de 6 a 10 m o la r de d iso lve n te a p ró tico . En u n a re a liza c ió n aún m ás p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le de la inve nc ión es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de c o lin a - D M S O en u n a re lac ió n m o la r de 1,0 -1,5 :1 :6-10. Es d e c ir p o r 1 m o la r d e l c lo ru ro de co lin a en d ich o s is te m a h ay de 1 a 1,5 m o la r de E G C G y de 6 a 10 m o la r de D M S O .
En u n a re a liza c ió n aún m ás p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le de la inve nc ión es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de c o lin a - D M S O en u n a re lac ió n m o la r de 1,2 -1,3 :1 :6-7. Es d e c ir p o r 1 m o la r d e l c lo ru ro de co lin a en d ich o s is te m a hay de 1,2 a 1,3 m o la r de E G C G y de 6 a 7 m o la r de D M S O . Un s is te m a p a rticu la rm e n te p re fe rid o de la inve nc ión es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de co lin a - D M S O en u n a re lac ión m o la r de 1,3 :1 :6,5.
En o tra rea lización particu la r, e l s is te m a eu téc tico líqu ido e s ta b le de la invenc ión es un s is te m a de ca te qu ina s de té ve rde - sal de co lin a - d iso lve n te p o la r p ró tico en u na re lac ión m o la r de 0 ,25 -1 :1:15-50. Es dec ir, p o r 1 m o la r de la sal de co lina en d icho s istem a, hay de 0 ,25 a 1 m o la r de ca te qu ina s de té ve rde y de 15 a 50 m o la r de d iso lve n te p o la r p rótico.
En u n a re a liza c ió n m ás p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le de la inve n c ió n es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de c o lin a - d iso lve n te p o la r p ró tico en u n a re lac ió n m o la r de 0 ,25 -1 :1 :15 -50. Es d e c ir p o r 1 m o la r d e l c lo ru ro de c o lin a en d ich o s is te m a hay de 0 ,25 a 1 m o la r de E G C G y de 15 a 50 m o la r de d iso lve n te p o la r p ró tico .
En u n a re a liza c ió n aún m ás p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le de la inve n c ió n es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de co lin a - a gu a en u na re lac ió n m o la r de 0 ,25 -1 :1 :15-50. Es d e c ir p o r 1 m o la r d e l c lo ru ro de co lin a en d ich o s is te m a hay de 0 ,25 a 1 m o la r de E G C G y de 15 a 50 m o la r de agua.
En u n a re a liza c ió n aún m ás p a rticu la r, e l s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le de la inve nc ión es un s is te m a de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de c o lin a - a gu a en u na re lac ió n m o la r de 0 ,65 :1 :25. Es d e c ir p o r 1 m o la r de l c lo ru ro de c o lin a en d ich o s is te m a , hay 0 ,65 m o la r de E G C G y 25 m o la r de agua.
El m é to do de p re p a ra c ió n de un s is te m a e u té c tico de la p re se n te inve n c ió n co m p re n d e :
• co m b in a r, a te m p e ra tu ra a m b ie n te , un in g re d ie n te a c tivo , u na sa l de c o lin a y un d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico en u na re lac ión m o la r de 0 ,25 -1,5 :1 :5-50, y
• m e zc la r h as ta la co m p le ta licue fa cc ió n .
La te m p e ra tu ra a m b ie n te es n o rm a lm e n te la te m p e ra tu ra ace p ta b le en la p la n ta de p rod u cc ión de u na fáb rica fa rm acé u tica , d e rm o -co sm é tica o a lim en ta ria , p.e j. te m p e ra tu ra a m b ie n te con tro la d a , ta l com o de 15,0 a 29,0°C, p re fe rib lem e n te de 18°C a 28°C, m ás p re fe rib lem e n te de 20,0°C a 28,0°C, aún m ás p re fe rib le m e n te de 20,0°C a 25,0°C .
O tro a sp e c to de la p re se n te inve nc ión es p ro p o rc io n a r u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica , q u e co m p re n d e un s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le co m o se ha d e fin id o a n te r io rm e n te , y un ve h ícu lo fa rm a cé u tica , d e rm o c o s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ace p ta b le .
C o m o se u sa en el p re se n te d o cu m e n to , e l té rm in o "ve h ícu lo fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r su s ta n c ia , d e n tro de l a lca n ce d e l b uen c rite r io m é d ico , a d e cu a d a p a ra su uso en la d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s q u e s irve p a ra m e jo ra r la se le c tiv id a d , la e fic a c ia y /o la se g u rid a d de la a d m in is tra c ió n de l s is te m a e u té c tico , sin c a u s a r a lg u na o u n a re acc ión a d ve rsa sus ta n c ia l.
El té rm in o "ve h ícu lo d e rm o -co s m é tic a m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r su s ta n c ia q u e se a a d e cu a d a p a ra la a p lica c ió n c u tá n e a en g e n e ra l, y cu a n d o se a p lica no p ro vo ca to x ic id a d no d e se a d a , re sp u e s ta a lé rg ica , e n ro je c im ie n to , in co m p a tib ilid a d , in e s ta b ilid a d y re a cc io n e s s im ila re s . El té rm in o d e rm o -co s m é tic o s ig n ifica e se n c ia lm e n te co sm é tico re fe rido a la p ie l.
El té rm in o "v e h ícu lo n u tra cé u tico a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r s u s ta n c ia q u e sea a d e cu a d a p a ra la a d m in is tra c ió n o ra l a un s e r h um a no ju n to con el s is te m a e u té c tico p a ra m e jo ra r e l sabor, la se n sa c ió n en la b oca o e l c o lo r de u na co m p o s ic ió n n u tra cé u tica , o p a ra fu n c io n a r co m o d ilu ye n te , o p a ra s u m in is tra r o tro v a lo r n u tric io n a l, sin c a u s a r a lg u na o u n a re acc ión a d ve rsa sus ta n c ia l.
El p o rta d o r es "a ce p ta b le " en el se n tid o de q u e no es b io ló g ic a m e n te o in d e se a b le p a ra el s e r hum ano .
S eg ú n la a p lica c ió n y /o m o do de a d m in is tra c ió n de d ich a c o m p o s ic ió n , un e xp e rto en la m a te ria p u e d e e le g ir un ve h ícu lo a p ro p ia d o . P o r e je m p lo , d ich o s v e h ícu lo s a ce p ta b le s fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te p u e d e n s e r v e h ícu lo s a cu o so s , co -d is o lv e n te s h id ró filos , s is te m a s de d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de ace ite (d iso lu c io n e s m ice la re s ), m a te ria le s se m isó lid o s , es d ec ir, g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s , p as tas y e m p la s to s .
De hecho , a d e m á s de la a lta c o n ce n tra c ió n en in g re d ie n te a c tivo , e l s is te m a e u té c tico líqu ido de la p re se n te inve nc ión tie n e o tra v e n ta ja fis ic o q u ím ica de s e r co m p le ta m e n te m isc ib le con o tro co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o p ró tico , com o D M S O o a gu a , q u e h ace p o s ib le q ue se fo rm u le con v e h ícu lo s a cu o so s , co -d is o lv e n te s h id ró filos , m a te ria les se m isó lid o s , es d ec ir, g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s , p as tas y e m p la s to s o ca rg a rse en s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de a ce ite (d iso lu c io n e s m ice la re s).
El té rm in o "m isc ib le " s ig n ifica q ue el s is te m a e u té c tic o de la p re se n te in ve n c ió n se p ue de m e zc la r con un co -d iso lve n te p o la r a p ró tico o p ró tico p a ra fo rm a r u n a m e zc la e s ta b le y h o m o g é n e a , sin d a r co m o re su lta d o la fo rm a c ió n de una fa s e sep a rad a .
E s ta p ro p ie d a d fa c ilita la fo rm u la c ió n de u na co m p o s ic ió n de a p lica c ió n tó p ic a o de a d m in is tra c ió n o ra l. P o r c ie rto , la a d ic ió n de d ich o s is te m a e u té c tic o a los v e h ícu lo s m e n c io n a d o s a n te r io rm e n te no ca m b ia las ca ra c te rís tic a s in ic ia les de d ich o s is te m a e u té c tico .
U n a co m p o s ic ió n de la p re se n te inve n c ió n se p u e d e o b te n e r m e zc la n d o d ire c ta m e n te un s is te m a e u té c tico de la in ve n c ió n con co -d is o lv e n te s h id ró filos , s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de a ce ite (d iso lu c io n e s m ice la re s) o m a te ria le s se m isó lid o s .
E je m p lo s de m a te ria le s s e m isó lid o s a d e cu a d o s p a ra s e r u tiliz a d o s en fo rm u la c io n e s de p ro d u c to s fa rm a c é u tic o s o d e rm o -co s m é tic o s p u e d e n s e r g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s , p a s ta s y e m p la s to s .
P o r e je m p lo , los g e le s p ue de n s e r g e le s h id ro fílico s m o n o fá s ico s q ue co n tie n e n de 80 a 98 % de a g u a y que co m p re n d e n u na red de m a c ro m o lé cu la s h id ro fílica s q u e a tra p a n d iso lu c io n e s a cu o sa s , h id ro a lco h ó lica s o g licó lica s .
E je m p lo s de e m u ls ió n a d e cu a d a p a ra s e r m e zc la d a con e l s is te m a e u té c tico de la inve nc ión p u e d e n s e r p re p a ra c io n e s m u ltifá s ica s co m p u e s ta s p o r u n a fa se lipó fila y u n a fa se a cu osa . S e p ue de n u tiliz a r ta n to e m u ls io n e s lipo fílica s , que son e m u ls io n e s de a gu a en a ce ite (A g /A c j d o n d e la fa se e x te rn a es lipo fílica , co m o e m u ls ió n h id ro fílica , q ue son e m u ls io n e s de a ce ite en a gu a (A c /A g j en las q u e la fa se e x te rn a es a cu osa . Las e m u ls io n e s A g /A c p u e d e n c o n te n e r a g e n te s e m u ls io n a n te s q u e e s ta b iliza n las e m u ls io n e s A g /A c ta le s co m o a lco h o le s de g ra sa de lana, é s te re s de so rb itá n y m o n o g licé r id o s . Las e m u ls io n e s A c /A g p ue de n c o n te n e r a g e n te s e m u ls io n a n te s c a p a ce s de e s ta b iliz a r las e m u ls io n e s A c /A g ta le s co m o ja b o n e s de sod io o tro la m in a , a lco h o le s g ra so s su lfa ta d o s , p o liso rb a to s y é s te re s de á c id o s p o lio x ie tile n a d o s y a lco h o le s g ra so s , p o s ib le m e n te en c o m b in a c ió n con a g e n te s e m u ls io n a n te s de A g /A c .
Se p re fie re n las e m u ls io n e s h id ró filas .
Los e je m p lo s de u n g ü e n to s a d e cu a d o s p a ra s e r m e zc la d o s con e l s is te m a e u té c tic o de la inve n c ió n co n s is te n en una b ase m o n o fá s ica en la q ue se so lu b iliza n o d isp e rsa n in g re d ie n te s líqu ido s o só lid os . P ueden se r u n g ü e n to s h id ro fó b ico s o h id ro fílico s , p re fe rib le m e n te u n g ü e n to s h id ro fílico s . E s tos ú ltim o s p u e d e n e s ta r h e cho s de e xc ip ie n te s m e zc la d o s con a gu a , co m o u na m e zc la de p o li(e tile n g lico le s ) líqu ido s y só lid o s (m a c ro g o le s ).
E je m p lo s de p as tas a d e cu a d a s p a ra s e r m e zc la d a s con el s is te m a e u té c tico de la inve nc ión son las p re p a ra c io n e s se m isó lid a s q ue co n tie n e n a lta s p ro p o rc io n e s de só lid o s d isp e rso s en la b ase . D ich as p as tas p ue de n s e r h id ro fó b ica s o h id ro fílica s , p re fe rib le m e n te h id ro fílica s co m o las p as tas a b ase de a gu a . Los e m p la s to s co n s is te n en u n a base a d h e s iv a e x te n d id a en u n a so la c a p a so b re un so p o rte g e n e ra lm e n te no te jid o . El d isp o s itivo se cu b re con u n a p e lícu la p ro te c to ra de p o lie tile n o o p o lip ro p ile n o , q ue se re tira a n tes de la a p lica c ió n sin p ro v o ca r la p re p a ra c ió n con e lla .
En u na re a liza c ió n p a rtic u la r de la inve nc ión , la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica c o m p re n d e :
• 0 ,1 % - 15 ,0% en peso, en c o m p a ra c ió n con e l p eso to ta l de la c o m p o s ic ió n , de un s is te m a e u té c tic o co m o se d e fin e a n te r io rm e n te , y a de m ás
• un co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o co -d is o lv e n te p o la r p ró tico fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ace p ta b le .
El té rm in o "c o -d iso lv e n te p o la r a p ró tico o co -d is o lv e n te p o la r p ró tico fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r c o -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o p ró tico , d e n tro de l a lca n ce d e l b uen ju ic io m é d ico , a d e cu a d o p a ra su uso en co n ta c to con los te jid o s h um a n o s s in to x ic id a d ind e b id a , irr ita c ión , re sp u e s ta a lé rg ica y s im ila res .
El té rm in o "c o -d iso lve n te p o la r a p ró tico o c o -d is o lv e n te p o la r p ró tico d e rm o -co s m é tic a m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o p ró tico , q u e no es tó x ico p a ra su uso en un p ro d u c to d e rm o -co sm é tico .
El té rm in o "co -d iso lv e n te p o la r a p ró tico o c o -d is o lv e n te p o la r p ró tico n u tra cé u tica m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r c o -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o p ró tico , q u e se a a d e cu a d o p a ra su u so en co n ta c to con los te jid o s h um a no s sin to x ic id a d ind e b id a , irr ita c ión , re sp u e s ta a lé rg ica y s im ila res .
S eg ú n u n a re a liza c ió n de la inve nc ión , u n a lis ta no e xh a u s tiv a de e je m p lo s de d ich o co -d is o lv e n te p o la r p ró tico inc lu ye a gu a , e ta n o l, p ro p ile n g lico l, g lice ro l, PEG 400.
S eg ú n u n a re a liza c ió n de la inve nc ión , d ich o co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico p ue de e le g irse e n tre d im e tilsu lfó x id o , d im e tila ce ta m id a .
T o d o s e s to s d iso lve n te s tie n e n co n s ta n te s d ie lé c tr ic a s g ra n d e s (>20 ), p e ro no p a rtic ipa n en los e n la ce s de h id ró ge n o en a u s e n c ia de e n la ce s O -H o N-H.
En u n a re a liza c ió n p a rtic u la r de la inve nc ión , la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica c o m p re n d e :
• 0 ,1% - 15 ,0% en peso, p a rticu la rm e n te 0 ,5 % - 5% en peso, m ás p a rticu la rm e n te 1% en peso, en com p arac ió n con el peso to ta l de la com p os ic ión , de un s is te m a eu téc tico de EG C G com o se d e fine a n te rio rm en te , y ade m ás
un co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o co -d is o lv e n te p o la r p ró tico fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te a ce p ta b le .
La co m p o s ic ió n a n te r io r se p u e d e m e zc la r a d e m á s con a g u a o d iso lu c io n e s ta m p ó n , co -d is o lv e n te s h id ró filos , s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de a ce ite (d iso lu c io n e s m ice la re s), o m a te ria le s se m isó lid o s , es d ec ir, g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s y pastas .
S eg ú n u n a re a liza c ió n , la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica de la p re se n te in ve n c ió n es una d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de ca te q u in a s de l té ve rd e , en p a rtic u la r de E G C G . D icha co m p o s ic ió n co m p re n d e un s is te m a e u té c tico de la inve nc ión y a gu a o ta m p ó n sa lin o a cuoso .
P o r e l té rm in o "u n a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de ca te q u in a s de té ve rd e " se e n tie n d e en el p re se n te d o cu m e n to u na d iso lu c ió n a cu o sa q u e c o n s e rv a al m e no s el 90 % (p /p) de ca te q u in a s de té ve rd e , en c o m p a ra c ió n con la can tida d in ic ia l de ca te q u in a s de té ve rd e en d ic h a d iso lu c ió n d e sp u é s de al m e no s 6 m e se s de a lm a ce n a m ie n to a te m p e ra tu ra a m b ie n te de 20 a 25°C o al m e no s 12 m e se s de a lm a ce n a m ie n to de 2 a 8°C.
P or e l té rm in o "u n a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de E G C G " se e n tie n d e en e l p re se n te d o c u m e n to u n a d iso lu c ió n a cu o sa q u e co n s e rv a al m e no s el 90% (p /p) de E G C G y su tra n s -e p ím e ro , g a la to de g a lo ca te q u in a (G C G ), en co m p a ra c ió n con la ca n tid a d in ic ia l de E G C G en d ich a d iso lu c ió n d e sp u é s al m enos 6 m e se s de a lm a ce n a m ie n to a te m p e ra tu ra a m b ie n te de 20 a 25°C o al m e no s 12 m e se s de a lm a ce n a m ie n to de 2 a 8°C.
D ich o ta m p ó n sa lin o a cu o so p u e d e s e r u n a d iso lu c ió n sa lin a ta m p o n a d a con fo s fa to .
El p H de d ich a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de la in ve n c ió n se m a n tie n e en un ra ng o de p H e n tre 2 ,0 y 6,0, p re fe rib le m e n te e n tre 3 ,0 y 5 ,0 , p a ra e v ita r un riesgo e xce s ivo de d e g ra d a c ió n de l E G C G d e b id o a la p é rd id a de un p ro tó n de pH e le va d o (> 5 ,0).
El pH de d ich a s d is o lu c io n e s ta m p ó n p ue de a ju s ta rse m e d ia n te la in co rp o ra c ió n de a g e n te s m o d ifica d o re s de l pH fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te a ce p ta b le s .
El té rm in o "a g e n te m o d ific a d o r de l pH fa rm a c é u tic a o n u tra cé u tica m e n te a ce p ta b le " se re fie re a c u a lq u ie r a gen te q u ím ico q u e sea, d e n tro d e l a lca n ce del buen ju ic io m é d ico , a d e cu a d o p a ra su uso en co n ta c to con los te jid o s h um a no s sin to x ic id a d ind e b id a , irr ita c ión , re sp u e s ta a lé rg ica y s im ila res .
El té rm in o "a g e n te m o d ific a d o r d e l pH a ce p ta b le d e rm o -co s m é tic a m e n te " se re fie re a c u a lq u ie r a g e n te q u ím ico que no se a tó x ico p a ra su u so en un p ro d u c to d e rm o -co sm é tico .
G e n e ra lm e n te , e l a g e n te m o d ific a d o r d e l pH p u e d e s e r un a ge n te a c id ifica n te , e sp e c ia lm e n te un ác ido . P uede u sa rse c u a lq u ie r á c id o fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le a d e cu a d o en la d iso lu c ió n fa rm a c é u tic a de la p re se n te inve nc ión . En la d iso lu c ió n d e rm o -co s m é tic a de la p re se n te in ve n c ió n se p u e d e u tiliz a r c u a lq u ie r á c id o a ce p ta b le d e rm o -co sm é tica m e n te .
En u n a re a liza c ió n de la p re se n te inve n c ió n , e l a g e n te m o d ific a d o r d e l pH se e lig e e n tre á c id o a cé tico , á c id o a d íp ico , c a rb o n a to de a m on io , h id ró x id o de a m on io , fo s fa to de a m on io , á c id o c ítr ico , d ie ta n o la m in a , á c id o fu m á rico , ácido c lo rh íd r ico , á c id o m á lico , á c ido n ítrico , á c id o p ro p ió n ico , a ce ta to de p o tas io , b ica rb o n a to de p o ta s io , c lo ru ro de p o tas io , c itra to de p o tas io , m e ta fo s fa to de po tas io , fo s fa to de p o tas io , a ce ta to de sod io , b ica rb o n a to de sod io , c a rb o n a to de sod io , c itra to de sod io , g lico la to de sod io , h id ró x id o de sod io , lac ta to de sod io , fo s fa to de sod io , p ro p io n a to de sod io, á c id o su cc ín ico , su lfú rico á c id o , á c id o ta rtá rico , tr ie ta n o la m in a o m e zc la s de los m ism os .
La ca n tid a d de a ge n te m o d ific a d o r de l pH re q u e rid a es la q ue p ue de d a r a la d iso lu c ió n el pH d ese a d o .
A v e ce s , p ue de s e r n e ce sa rio in co rp o ra r un a g e n te ta m p o n a n te p a ra a u m e n ta r e l pH de la d iso lu c ió n p a ra a lc a n z a r el ra ng o de pH d e se a d o . C u a lq u ie r a g e n te ta m p o n a n te a ce p ta b le fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te p u e d e u sa rse re sp e c tiva m e n te en u na d iso lu c ió n a cu o sa fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica de la p re se n te inve nc ión .
A v e ce s , las d iso lu c io n e s a cu o sa s e s ta b le s de la p re se n te inve n c ió n p ue de n n e c e s ita r c o m p re n d e r un a g e n te q u e la n te p a ra c a p tu ra r c u a lq u ie r ion m e tá lico tra z a p o te n c ia lm e n te p re se n te en la d iso lu c ió n y e v ita r la d e sp ro to n a c ió n de las ca te q u in a s de l té v e rd e q u e p u e d e c a ta liza rse en p re se n c ia de iones m e tá lico s inc lu so en co n ce n tra c io n e s de tra za .
C om o se u sa en el p re se n te d o cu m e n to , el té rm in o "a g e n te q u e la n te " se re fie re a un co m p u e s to q u ím ico q ue re a cc io n a con iones m e tá lico s p a ra fo rm a r c o m p le jo s m e tá lico s so lu b le s en a g u a e s ta b le s .
E jem p lo s de a g e n te s q u e la n te s a d e cu a d o s p a ra u na d iso lu c ió n de la p re se n te inve nc ión son á c id o c ítr ico , e d e ta to cá lc ico d isó d ico , e d e ta to d isó d ico , á c id o fu m á rico , á c id o m á lico , m a lto l y á c id o p en té tico .
S egún u na rea lizac ión de la p rese n te invenc ión , un a gen te q ue lan te y un a gen te m o d ifica d o r de l pH pueden se r un m ism o com p ue s to . P or e jem p lo , e l ácido c ítr ico es al m ism o tie m p o un a gen te q ue lan te y un a gen te m o d ifica d o r de l pH.
S eg ú n u n a re a liza c ió n p re fe rid a de la p re se n te inve nc ión , la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de la p re se n te inve nc ión co m p re n d e a d e m á s al m e no s un a g e n te a n tio x id a n te a d e cu a d o p a ra los s is te m a s a cu o so s y c o m p a tib le con el rango de pH m e n c io n a d o a n te rio rm e n te .
E je m p lo s de a g e n te s a n tio x id a n te s a d e cu a d o s son á c id o a scó rb ico , á c ido e ritó rb ico , m o n o tio g lice ro l, m e ta b isu lfito de sod io , b isu lfito de sod io o a zú c a r re du c to r.
En u na re a liza c ió n p re fe rid a , cu a n d o la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de la p re se n te inve n c ió n co m p re n d e un a n tio x id a n te e le g id o e n tre á c id o a scó rb ico (v ita m in a C), á c id o e ritó rb ico , m o n o tio g lice ro l, m e ta b isu lfito de sod io o b isu lfito de sod io , la c o n ce n tra c ió n de d ich o a n tio x id a n te e s tá en e l ra ng o de 0,01 m g/m l a 0 ,5 m g/m l.
En o tra re a liza c ió n p a rtic u la r de la inve n c ió n , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica c o m p re n d e :
• 0 ,1 % - 15 ,0% en peso, en c o m p a ra c ió n con e l p eso to ta l de la c o m p o s ic ió n , de un s is te m a e u té c tic o co m o se d e fin e a n te r io rm e n te , y a de m ás
• 0 ,1 -1,0 m m o l/L de al m e no s un a g e n te q ue la n te ,
• a g u a o ta m p ó n sa lin o a cuoso ,
• o p c io n a lm e n te al m e no s o tro a n tio x id a n te ,
en e l q u e d ich a d iso lu c ió n tie n e un pH en un rango de 2 ,0 -6 ,0 , p re fe rib le m e n te 3 ,0 -5 ,0.
En u n a re a liza c ió n m ás p re fe rid a , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica , en p a rtic u la r la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le de la inve nc ión , co m p re n d e a de m ás, v ita m in a C.
O tro a sp ec to de la p rese n te invenc ión se re fiere a u na com p os ic ión só lida resu ltan te de c u a lq u ie r p roce so de e lim inac ión de agua, e sp e c ia lm e n te lio filizac ión o seca do p o r p u lve rizac ión , de la d iso luc ión a cu osa d e sc rita a n te rio rm en te .
D ich a co m p o s ic ió n só lid a p ue de se r de fo rm a s a m o rfa s , c ris ta lin a s , h id ra ta d a s o p o lim o rfa s a nh id ra s .
U na d iso lu c ió n a cu o sa fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica d e sc rita a n te r io rm e n te p u e d e re s ta b le ce rse a p a rt ir de d ich a co m p o s ic ió n só lid a m e d ia n te la a d ic ión de un v o lu m e n a d e cu a d o de a gu a o de las d iso lu c io n e s tam p ón m e n c io n a d a s a n te rio rm e n te .
La p rese n te invenc ión tam b ién p ro p o rc io n a u na com p os ic ión fa rm a cé u tica o nutracéu tica , que resu lta de la com p os ic ión só lid a m e nc ion ad a an te rio rm en te , d isp e rsa en e xc ip ie n te s só lidos. D ichos e xc ip ie n te s só lidos p ueden se r cu a lq u ie r e xc ip ie n te só lido a de cu ad o para la fo rm u la c ió n de fá rm a co s b ien con oc id o p o r un e xp e rto en la m ate ria , com o e l descrito en el H an db oo k of E xcip ien ts (ISBN 978 0 85369 792 3 (R e ino U n ido); ISBN 978 158212 135 2 (E E .U U .)).
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n p ro p o rc io n a u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o d e rm o -co s m é tic a se m isó lid a o p a s to sa de a p lica c ió n tó p ic a q ue co m p re n d e la co m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te rio rm e n te , q ue re su lta de la d isp e rs ió n de la co m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te r io rm e n te en d ife re n te s b ases p a s to sa s o s e m isó lid a s , ta le s co m o g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s y p as tas .
En u n a re a liza c ió n p a rticu la r, u na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a de la inve n c ió n co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te se fo rm u la en un s is te m a de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te , un s is te m a de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te o un s is te m a lib re de ace ite .
En re a liza c io n e s e sp e c ífica s , la p re se n te inve n c ió n se re fie re a u na c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a o d e rm o -co sm é tica , e s ta n d o fo rm u la d a d ic h a co m p o s ic ió n p a ra s e r u n a co m p o s ic ió n tó p ic a se m is ó lid a o p as tosa .
En u n a re a liza c ió n m ás e sp e c ífica , la p re se n te in ve n c ió n se re fie re a u na co m p o s ic ió n tó p ic a se m isó lid a o p a s to sa fa rm a c é u tic a o d e rm o -co sm é tica , q ue co m p re n d e o c o n s is te e n :
• 0 ,5 % a 10 ,0% en peso, p a rticu la rm e n te 0 ,5 % en p eso a 5 ,0 % en peso, m ás p a rticu la rm e n te 1% en peso, en c o m p a ra c ió n con el p e so to ta l de la co m p o s ic ió n , de la co m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te rio rm e n te ,
• u na b ase p a s to sa o se m isó lid a fa rm a c é u tic a o d e rm o -co s m é tic a m e n te a ce p ta b le .
La p re se n te in ve n c ió n ta m b ié n p ro p o rc io n a u n a d o s is u n ita r ia de l s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u na d o s is u n ita r ia de la co m p o s ic ió n líq u id a q u e co m p re n d e d ich o s is te m a e u té c tico co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u n a d o s is u n ita r ia de la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le q ue co m p re n d e d ich o s is te m a e u té c tico co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u na d o s is u n ita r ia de la co m p o s ic ió n só lid a re su lta n te de c u a lq u ie r p ro ce so de e lim in a c ió n de a gu a de d ich a d iso lu c ió n a cu o sa co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u n a d os is u n ita r ia de la co m p o s ic ió n tó p ica se m isó lid a o p a s to sa co m o se d e sc rib e a n te rio rm e n te .
La p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e e l s is te m a e u té c tico d e sc rito a n te r io rm e n te , o la co m p o s ic ió n líq u id a m e n c io n a d a a n te r io rm e n te q u e co m p re n d e d ich o s is te m a e u té c tico , o la c o m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te rio rm e n te , p a ra u sa r co m o un m e d ica m e n to en e l tra ta m ie n to de cán ce re s , tra s to rn o s c a rd io va scu la re s , d ia b e te s , e n fe rm e d a d e s n e u ro d e g e n e ra tiva s , ta le s co m o e n fe rm e d a d de P ark inson y e n fe rm e d a d de A lzh e im e r, o e n fe rm e d a d e s d e rm a to ló g ic a s .
La a d m in is tra c ió n p u e d e lleva rse a cab o p o r v ía s de a d m in is tra c ió n ora l.
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n se re fie re a la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a tó p ic a se m isó lid a o p a s to sa m e n c io n a d a a n te r io rm e n te p a ra su u so co m o m e d ica m e n to en e l tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s d e rm a to ló g ica s .
La a d m in is tra c ió n p u e d e re a liza rse p o r v ía s tó p ica s .
La p re se n te in ve n c ió n ta m b ié n p ro p o rc io n a un p ro d u c to d e rm o -co sm é tico q ue co m p re n d e la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le m e n c io n a d a a n te r io rm e n te , o la co m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te r io rm e n te q u e re su lta de c u a lq u ie r p ro ce so de e lim in a c ió n de a g u a de d ic h a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le , o u na d os is u n ita r ia de la m ism a.
D icho p ro d u c to d e rm o -co sm é tico p ue de s e r u n a d iso lu c ió n a cu o sa o u n a co m p o s ic ió n tó p ic a se m isó lid a o p as tosa . D icho p ro d u c to d e rm o -co s m é tic o p u e d e se r un p ro d u c to p a ra e l cu id a d o de la p ie l, co m o c re m a s so la re s , c re m a s de d ía , c re m a s de noche , p ro d u c to s p a ra d e sp u é s de l sol, m a q u illa je s , b a rras de lab ios, co sm é tic o s p a ra los o jos, ch a m p ú s , g e le s de d ucha .
La p re se n te in ve n c ió n ta m b ié n p ro p o rc io n a un cu id a d o b uca l q u e co m p re n d e la d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le m e n c io n a d a a n te r io rm e n te , o la co m p o s ic ió n só lid a m e n c io n a d a a n te r io rm e n te q u e re su lta de c u a lq u ie r p ro ce so de e lim in a c ió n de a g u a de d ic h a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le , o u na d os is u n ita ria de la m ism a.
D icho cu id a d o b uca l p u e d e fo rm u la rs e co m o u na c o m p o s ic ió n tó p ic a se m isó lid a o p as tosa .
E jem p lo s de p ro d u c to s p a ra el cu id a d o b uca l seg ún la inve nc ión q u e p ue de n c ita rse son p a s ta s de d ie n te s , ge les, d is o lu c io n e s y a e ro so le s g in g iva le s y o ra le s .
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n p ro p o rc io n a un a lim e n to o u na b e b id a q u e co m p re n d e un s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u n a co m p o s ic ió n n u tra cé u tica co m o se d e sc rib e a n te rio rm e n te , d ich o a lim e n to o b e b id a co m p re n d e al m e no s 10 m g de ca te q u in a s de té ve rd e , en p a rtic u la r 50 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a , de l s is te m a e u té c tic o co m o se d e sc rib e a n te rio rm e n te .
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n p ro p o rc io n a un a lim e n to o u na b e b id a q u e co m p re n d e un s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le co m o se d e sc rib e a n te r io rm e n te , o u n a co m p o s ic ió n n u tra cé u tica co m o se d e sc rib e a n te rio rm e n te , d ich o a lim e n to o b e b id a co m p re n d e al m e no s 10 m g de ca te q u in a s de té ve rd e , en p a rtic u la r 50 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a , q ue e s tá p re se n te en e l s is te m a e u té c tic o co m o se d e sc rib e antes .
D icho a lim e n to o b e b id a se p u e d e p re p a ra r a ñ a d ie n d o u n a c a n tid a d a d e cu a d a de s is te m a e u té c tic o de la p re se n te inve nc ión , en p a rtic u la r u na ca n tid a d a d e cu a d a de s is te m a e u té c tic o de E G C G -sa l de co lin a -a g u a , m ás en p a rtic u la r al m e no s 30 mg de s is te m a e u té c tico de E G C G -c lo ru ro de c o lin a -a g u a a d ich a co m id a o b eb ida .
D icho s is te m a e u té c tico p ue de a ñ a d irse en la ú ltim a e ta p a d e l p ro ce so de fa b ric a c ió n , ju s to a n tes de l e n va sa d o del a lim e n to o beb ida .
En u na rea lizac ión particu la r, el a lim en to o la b eb ida según la invenc ión es una cá p su la de ca fé q ue co m p re n d e al m enos 10 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a p o r g ram o de café , q ue e s tá p rese n te en el s is te m a e u téc tico antes descrito . D ich a c á p s u la de ca fé se p u e d e o b te n e r m e d ia n te la a d ic ión d ire c ta de u n a ca n tid a d a d e cu a d a de s is te m a e u té c tico de E G C G -sa l de co lin a -a g u a , en p a rtic u la r 30 m g de s is te m a e u té c tico de E G C G -c lo ru ro de c o lin a -a g u a p o r g ra m o de ca fé .
P re fe rib le m e n te , e l s is te m a e u té c tico p u e d e a ñ a d irse ju s to a n tes de la e n ca p su la c ió n d e l ca fé .
En o tra rea lización particu la r, el a lim en to o la b eb ida según la invenc ión es u na cá p su la de té q ue com p re nd e al m enos 10 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a p o r g ram o de té (b lanco, ve rde , oo long , negro), de l s is te m a eu téc tico antes descrito . D ich a cá p s u la de té se p u e d e o b te n e r m e d ia n te la a d ic ión d ire c ta de 30 m g de s is te m a e u té c tico de E G C G -c lo ru ro de c o lin a -a g u a p o r g ra m o de té.
P re fe rib le m e n te , e l s is te m a e u té c tico se p u e d e a ñ a d ir ju s to a n tes de la e n ca p su la c ió n d e l té.
En u n a re a liza c ió n p a rticu la r, e l a lim e n to o la b e b id a seg ún la inve nc ión es c u a lq u ie r tip o de c o n ce n tra d o s en p o lvo lis to s p a ra u sa r (leche , ch o co la te , c o c a co la , ricoré o c u a lq u ie r o tro su ce d á n e o d e l ca fé , ca p u ch in o ,...) p a ra d is o lve r en a g u a u o tra s b e b id a s q u e co n te n g a n al m e no s 10 m g de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a p o r g ram o , d e l s is te m a e u té c tico a n tes d escrito .
D ich a cá p s u la de té se p u e d e o b te n e r m e d ia n te la a d ic ión d ire c ta de 10 m g de s is te m a e u té c tico de E G C G -c lo ru ro de c o lin a -a g u a p o r g ra m o de co n ce n tra d o .
La s ig u ie n te p arte de la d e sc rip c ió n re la tiva a los m é to d o s no d e sc rib e la inve nc ión re iv ind ica da .
En o tro a sp e c to , la p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a un m é to do p a ra p re p a ra r u n a d iso lu c ió n a cu o sa q u e co n tie n e un in g re d ie n te a c tivo e le g id o e n tre c a te q u in a s , a n to c ia n in a s y p ro c ia n id in a s , p a rticu la rm e n te ca te q u in a s de té ve rd e , m ás p a rtic u la rm e n te EG C G .
D icho m é to d o co m p re n d e las s ig u ie n te s e ta p a s :( i) p re p a ra r un s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le q u e co m p re n d a o c o n s is ta e n :
o un in g re d ie n te a c tivo e le g id o e n tre ca te q u in a s , a n to c ia n in a s y p ro c ia n id in a s ,
o u na sa l de co lin a ,
o un d iso lve n te p o la r p ró tico o un d iso lve n te p o la r a p ró tico q u e es a ce p ta b le fa rm a cé u tica , d e rm o -c o s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ,
en e l q u e la re lac ió n m o la r e n tre e l in g re d ie n te a c tivo , la sal de c o lin a y e l d iso lve n te es 0 ,25 -1,5 :1 :5-50, y en e l q u e la c o n ce n tra c ió n d e l in g re d ie n te a c tivo e s de al m e no s 100 m g/m L,
(ii) p re p a ra r u na d iso lu c ió n a cu o sa q ue co n te n g a :
o a g u a p o ta b le , a g u a inye cta b le , a g u a p u rifica d a , a g u a d e s m in e ra liz a d a o a g u a s de m a na n tia l,
o o p c io n a lm e n te , 0,1 -1,0 m m o l/L de al m enos un a g e n te q ue la n te ,
o o p c io n a lm e n te , un a ge n te m o d ific a d o r de l pH fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le p a ra a ju s ta r e l pH de la d is o lu c ió n en un ra ng o de 3 ,0 a 5,0,
o o p c io n a lm e n te , al m e no s un a g e n te a n tio x id a n te a d e cu a d o p a ra los s is te m a s a cu o so s y c o m p a tib le con pH ác ido ,
(iii) d is o lv e r d e l 0 ,5 % al 15 ,0% en peso, p a rtic u la rm e n te de l 0 ,5 % al 10 ,0% en peso, m ás p a rtic u la rm e n te de l 7 ,0 % en peso, d e l p eso to ta l d e l s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le en la d iso lu c ió n a cu o sa p re p a ra d a en la e ta p a (ii) p a ra o b te n e r u n a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le q u e c o n tie n e e l in g re d ie n te activo .
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n se re fie re a un m é to do p a ra m e jo ra r la b io d isp o n ib ilid a d de las ca te q u in a s d e l té ve rde , en p a rtic u la r de EG C G .
D icho m é to d o co m p re n d e las s ig u ie n te s e ta p a s :
(i) p re p a ra r u n a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le q u e c o n te n g a c a te q u in a s de té v e rd e según e l m é to do m e n c io n a d o a n te rio rm e n te ,
(ii) o p c io n a lm e n te , m e zc la r d ic h a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le con co -d is o lv e n te s h id ró filos , s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de a ce ite (d iso lu c io n e s m ice la re s ) p a ra o b te n e r u na m ezc la , (iii) a d m in is tra r d ic h a d iso lu c ió n a cu o s a e s ta b le o d ic h a m e zc la a un p ac ie n te que n eces ite tra ta m ie n to con ca te q u in a s de té ve rd e , en p a rtic u la r EG C G .
La p re se n te inve nc ión ta m b ié n se re fie re a un m é to do p a ra m e jo ra r la b io d isp o n ib ilid a d de las ca te q u in a s d e l té ve rde , en p a rtic u la r de EG C G .
D icho m é to d o co m p re n d e las s ig u ie n te s e ta p a s :
(i) p re p a ra r u n a d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le q u e c o n te n g a c a te q u in a s de té v e rd e según e l m é to do m e n c io n a d o a n te rio rm e n te ,
(ii) o p c io n a lm e n te , e lim in a r e l a gu a u sa n d o c u a lq u ie r p ro ce so de e lim in a c ió n de agua, e sp e c ia lm e n te lio filiza c ió n o se ca d o p o r p u lve r iza c ió n de d ic h a d iso lu c ió n p a ra p ro p o rc io n a r u na co m p o s ic ió n só lida , (iii) a d m in is tra r d ic h a d iso lu c ió n o co m p o s ic ió n só lid a p o r v ía tó p ic a a un p a c ie n te q ue n eces ite tra ta m ie n to con ca te q u in a s d e l té ve rd e , en p a rtic u la r EG C G .
La p re se n te inve n c ió n ta m b ié n se re fie re a un m é to d o p a ra m e jo ra r la p e rm e a c ió n d é rm ica de las ca te q u in a s d e l té ve rd e , en p a rtic u la r EG C G .
D icho m é to d o co m p re n d e las s ig u ie n te s e ta p a s :
(i) p re p a ra r u na d iso lu c ió n a cu o sa e s ta b le q ue c o n te n g a ca te q u in a s de té v e rd e seg ún el m é to d o m e n c io n a d o a n te r io rm e n te ,
(ii) o p c io n a lm e n te , m e zc la r d ich a d iso lu c ió n a cu o sa con co -d is o lv e n te s h id ro fílico s , s is te m a s de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te s (S E D D S ), s is te m a s de d is tr ib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te s (S M E D D S ) o s is te m a s lib res de a ce ite (d iso lu c io n e s m ice la re s ), m a te ria le s s e m isó lid o s , es d ec ir, g e le s , e m u ls io n e s , u n g ü e n to s , p a s ta s y e m p la s to s p a ra o b te n e r u na m ezc la ,
(iii) a p lic a r d ich a s d iso lu c io n e s o m e zc la s a un p a c ie n te q u e n e ce s ite tra ta m ie n to con ca te q u in a s de té ve rd e , en p a rtic u la r EG C G .
La p re se n te inve nc ión se ilus tra con m ás d e ta lle m e d ia n te las s ig u ie n te s fig u ra s y e je m p los .
Figuras
La fig u ra 1 co m p a ra los p e rfile s de H P LC de u n a co m p o s ic ió n a cu o s a de E G C G INV1 (fo rm u la c ió n q ue se m u e s tra en la ta b la 2 p o s te rio r) e xp u e s ta a co n d ic io n e s a lca lin a s en el m o m e n to in ic ia l (1A ) y d e sp u é s de u na e xp o s ic ió n de 6 d ía s (1B ) y e l de la su sp e n s ió n a cu o sa de E G C G de re fe re n c ia ta m b ié n d e sp u é s de la e xp o s ic ió n de 6 d ía s en las m ism as c o n d ic io n e s de e s tré s (1C).
La F ig u ra 2 c o m p a ra los p e rfile s de H P LC de la co m p o s ic ió n de E G C G INV1 e xp u e s ta a 70°C en e l m o m e n to in ic ia l (2A ) y d e sp u é s de u na e xp o s ic ió n de 6 d ía s (2B ) y el de la su sp e n s ió n a cu o sa de EG C G de re fe re n c ia ta m b ié n d e s p u é s de u na e xp o s ic ió n de 6 d ía s en las m ism a s co n d ic io n e s de e s tré s (2C ).
La F ig u ra 3 c o m p a ra los p e rfile s de H P LC de la co m p o s ic ió n de E G C G INV1 e x p u e s ta a co n d ic io n e s de fo tó lis is en el m o m e n to in ic ia l (3A ) y d e sp u é s de u n a e xp o s ic ió n de 6 d ía s (3B ) y e l de la su sp e n s ió n a cu o sa de E G C G de re fe re n c ia ta m b ié n d e sp u é s de u n a e xp o s ic ió n de 6 d ía s en las m ism as co n d ic io n e s de e s tré s (3C).
La F ig ura 4 m u e s tra los e sp e c tro s A T R -IR d e l s is te m a e u té c tico fo rm a d o p o r E G C G , c o lin a y D M S O (4A ) y e l de E G C G en p o lvo (4B).
La F ig ura 5 co m p a ra el p o rce n ta je a cu m u la tivo in vitro de p e rm e a c ió n de EG C G a lo la rgo de l tie m p o de una fo rm u la c ió n en c re m a de E G C G IN V2 (re p re se n ta d a en la fig u ra p o r un d ia m a n te ) y el de la fo rm u la c ió n de con tro l (re p re se n ta d a en la fig u ra p o r un c u a d ra d o ) a tra vé s de la m e m b ra n a de ce ld a s de d ifu s ió n de Franz.
La fig u ra 6 m u e s tra la e vo lu c ió n en el t ie m p o de las co n ce n tra c io n e s de E G C G en p la sm a en p rim a te s d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n o ra l de u n a fó rm u la de co n tro l (cá p su la s d o s ific a d a s p a ra a d m in is tra r 27 m g de E G C G p o r kg) y la c o m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G INV1 (27 mg de E G C G p o r m l).
Ejem plos
E jem p lo 1: so lu b ilid a d y e s ta b ilid a d de EG C G
1. M a te ria le s y m é to do s
1.1 C o m p o s ic ió n de E G C G p ro b a d a
Se p re p a ra u n a co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G seg ún la p re se n te inve nc ión q ue co m p re n d e 26 ,7 m g/m l de EG C G u sa n d o un s is te m a e u té c tico de E G C G -c lo ru ro de co lin a -D M S O de la p re se n te inve nc ión . E s ta co m p o s ic ió n se d e n o m in a c o m p o s ic ió n INV1 en la d e sc rip c ió n .
La susp en sió n e s tá n d a r de re fe ren c ia de EG C G q ue se u tiliza p ara los e nsayo s de e s ta b ilidad al es tré s o los e s tu d io s de e s ta b ilidad ace le rad a y a largo p lazo es u na suspensión acu osa q ue con tien e ú n icam e n te EG C G a u na con cen trac ión de 26,6 m g/m L. La susp en sió n e s tá n d a r se p repa ra de m a ne ra e x te m p o rá n e a d isp e rsa nd o u na can tidad a pro p ia d a de un e x tra c to de EG C G a is la do (> 97% en p/p de l extra c to seco) en a gua d es tila d a p ara p ro p o rc io n a r d ich a con cen trac ión .
1.1.1 F ó rm u la de l s is te m a e u té c tico líqu ido E G C G -c lo ru ro de co lin a -D M S O
F o rm u lac ión
S e p re p a ra un s is te m a e u té c tic o líqu ido E G C G -c lo ru ro de co lin a -D M S O seg ún la inve nc ión seg ún la fo rm u la c ió n d ad a en la T a b la 1 a co n tin u a c ió n .
T a b la 1: e je m p lo de la fó rm u la de un s is te m a e u té c tic o líqu ido E G C G -c lo ru ro de co lin a -D M S O
Figure imgf000013_0001
La E G C G u tiliz a d a p a ra p re p a ra r d ich o s is te m a es un e x tra c to de E G C G a is la d o (> 97% en p /p de l e x tra c to seco). A n te s de su uso, la su s ta n c ia a c tiva se co n tro ló m in u c io sa m e n te p a ra g a ra n tiz a r q u e su ca lid a d cu m p lie ra con M o n o g ra fía 2668 (P h a rm e u ro p a ju n io 2017).
P ro to co lo de p re p a ra c ió n
A c o n tin u a c ió n se p ro p o rc io n a un e je m p lo d e l p ro ce so de fa b rica c ió n de d ich o s is te m a e u té c tic o líqu ido .
E tap a 1: p re p a ra c ió n d e l s is te m a e u té c tico líqu ido de E G C G -c lo ru ro de co lin a -D M S O
E tap a 1: se v ie rte u n a can tid a d a d e cu a d a de D M S O seg ún la T a b la 1 en un re c ip ie n te de v id r io P yre x de 1 litro. E tapa 2: se a ña de al d iso lve n te u n a ca n tid a d a d e cu a d a de c lo ru ro de c o lin a co m o se m e n c io n a en la ta b la 1 y se a g ita la m e zc la h as ta q u e se s o lu b iliza e l c lo ru ro de co lin a .
E tapa 3: se a ñ a d e u n a ca n tid a d a p ro p ia d a de E G C G según la ta b la 1 a la m e zc la de la e ta p a 2 m ie n tra s se m a n tien e la a g ita c ió n h as ta q u e las p a rtícu la s o g ru m o s se d isu e lve n p o r com p le to .
E tapa 2: L le n a d o en b o te lla m u ltid os is
La d iso lu c ió n se re lle n a en b o te lla s de v id r io á m b a r m o n o d o s is de 15 m l. Las b o te lla s llenas se c ie rra n con ta p o n e s co n un se llo de p o lie tile no .
1.1.2 F ó rm u la de co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G a 26 ,7 m g /m L
F o rm u lac ión
El s is te m a e u té c tico líqu ido o b te n id o a n te r io rm e n te se u tiliz a p a ra p re p a ra r la co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G d e n o m in a d a INV1 q u e co m p re n d e 26 ,7 m g /m l de E G C G . La fo rm u la c ió n de e s ta co m p o s ic ió n se d a en la T a b la 2 a c o n tin u a c ió n .
T a b la 2: E jem p lo de fó rm u la de d iso lu c ió n de E G C G de 26 ,7 m g/m l
Figure imgf000013_0002
La E G C G u tiliz a d a p a ra p re p a ra r d ic h a d iso lu c ió n es un e x tra c to de E G C G a is la d o (> 97 % en p /p d e l e x tra c to seco ). A n te s de su u so , la su s ta n c ia a c tiva se c o n tro ló m in u c io sa m e n te p a ra g a ra n tiz a r q u e su c a lid a d c u m p lie ra con la M o n o g ra fía 2668 (P h a rm e u ro p a ju n io 2017).
P ro to co lo de p re p a ra c ió n
A c o n tin u a c ió n se da un e je m p lo de p ro ce so de fa b rica c ió n de d ich a d iso lu c ió n acu osa .
E tapa 1: p re p a ra c ió n de l s is te m a e u té c tico líqu ido E G C G -c lo ru ro de c o lin a -D M S O
E tapa 1: se v ie rte u n a ca n tid a d a d e cu a d a de D M S O seg ún la T a b la 2 en un re c ip ie n te de v id r io P yre x de 20 litros. E tapa 2: se a ña de al d iso lve n te u n a ca n tid a d a d e cu a d a de c lo ru ro de c o lin a co m o se m e n c io n a en la ta b la 2 y se a g ita la m e zc la h as ta q u e se s o lu b iliza el c lo ru ro de co lin a .
E tapa 3: se a ña de a la m e zc la de la e ta p a 2 u na c a n tid a d a p ro p ia d a de E G C G seg ún la T a b la 2 m ie n tra s se m a n tie n e la a g ita c ió n h as ta q u e las p a rtícu la s o g ru m o s se d isu e lva n p o r co m p le to .
E tapa 2: P re p a ra c ió n de la d iso lu c ió n a cu o sa
E tapa 1: se a ñ a d e a g u a p u rif ica d a h as ta a lc a n z a r los 2 /3 de l v o lu m e n fin a l m ie n tra s se m a n tie n e la a g itac ió n h asta o b te n e r u n a d iso lu c ió n a cu o sa c la ra y h o m o g é n e a .
E tap a 2: se a ña de a la m e zc la de la e ta p a 1 u na ca n tid a d a p ro p ia d a de á c id o c ítr ico según la T a b la 2. La m e zc la se a g ita h as ta q ue el á c id o c ítr ico se d isu e lve p o r com p le to .
E tap a 3: F iltrac ión
La f iltra c ió n se re a liza con un c a rtu ch o de filtra c ió n M illipore® de 1 gm . La d iso lu c ió n f iltra d a se a lm a ce n a en un ta n q u e de a ce ro in o x id a b le de 20 litros con e n tra d a de n itró g e n o p a ra h a c e r ine rte la d iso lu c ió n y el e sp a c io s u p e r io r de l co n te n e d o r.
E tap a 4: L le n ad o en b o te lla m u ltid os is
La d iso lu c ió n se llena en b o te lla s de v id r io á m b a r m o n o d o s is de 15 m l. Las b o te lla s llenas se c ie rra n con ta p o n e s con un se llo de p o lie tile no .
1.2 E nsa yo s de e s ta b ilid a d al e s tré s :
Se e xp u so 1 ml de la su sp e n s ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia en a gu a y 1 m l de la co m p o s ic ió n a cu o sa INV1 a c o n d ic io n e s de e s tré s a lca lino , té rm ico y fo tó lis is h as ta p o r 6 d ías . E s tas co n d ic io n e s , d e s c rita s en la T a b la 3, se e lig ie ro n p ara e v a lu a r la e s ta b ilid a d de EG C G p o rq u e se sab e q u e p ro vo ca n su d e g ra d a c ió n . Al fin a l de la e xp o s ic ió n , las d is o lu c io n e s se d ilu ye ro n al 1/100 en a g u a d e s tila d a y se a n a liza ro n p o r c ro m a to g ra fía líq u id a de a lta re so lu c ió n (H P L C ). Los re su lta d o s se m u e s tra n en las F ig uras 1-3.
T a b la 3 - C o n d ic io n e s de e s tré s p a ra e va lu a r la e s ta b ilid a d d e l E G C G
Figure imgf000014_0001
1.3 E nsa yo s de e s ta b ilid a d a la rgo p lazo y a ce le ra d a s
C o n d ic io n e s de a lm a ce n a m ie n to y p ro to co lo s de m u e s tre o
El lote e n sa ya d o es la co m p o s ic ió n a cu o sa INV1 p re p a ra d a según la fo rm u la c ió n m e n c io n a d a a n te r io rm e n te en la T a b la 2.
La d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia de E G C G es u n a d iso lu c ió n a cu o s a q u e c o n tie n e ú n ica m e n te E G C G a una c o n ce n tra c ió n de 0 ,26 m g /m L.
El lote a n a liza d o se ha a lm a ce n a d o de a cu e rd o con la d ire c triz Q 1 A (R 2 ) de ICH (C o n se jo In te rn a c io n a l p a ra la A rm o n iza c ió n de los R eq u is ito s T é cn ico s de P ro du c to s F a rm a cé u tico s p a ra U so H um a no ) (h ttp s ://w w w .ic h .o rg /p ro d u c ts /g u id e lin e s /q u a lity /q u a lity -s in g le /a r tic le /s ta b ility - te s tin g -o f-n e w -d ru g -s u b s ta n c e s -a n d -p ro d u c ts .h tm l). Los d e ta lle s de los p u n to s de tie m p o de m u e s tre o p a ra c a d a co n d ic ió n se p re se n ta n en la T a b la 4. Se d ilu ye 1 /100 en a g u a d e s tila d a a n tes de l a n á lis is H P LC .
T a b la 4 - P ro toco lo de m u e s tre o y a lm a ce n a m ie n to p a ra e s tu d io s de lo tes p rim a rio s
Figure imgf000015_0001
P aq u e te : B o te lla m o n o d o s is de v id r io á m b a r (T ipo III) de 15 m L con ta p ó n de p o lie tile n o con se llo de po lie tile no . E n sa yo s de e s ta b ilid a d y lím ites de a ce p ta c ió n
El se g u im ie n to de las ca ra c te rís tic a s q u ím ica s , fís ica s y m ic ro b ia n a s a p ro p ia d a s d u ra n te los e s tu d io s de e s ta b ilid a d y en ca d a p un to te m p o ra l ha p e rm itid o e v a lu a r la e s ta b ilid a d de la d iso lu c ió n a cu o sa de EG C G .
La e s ta b ilid a d q u ím ica de E G C G se e va lu ó m e d ia n te H P LC , e l m é to do de e n sa yo se v a lid ó co m o m é to do in d ica d o r de e s ta b ilid a d . D icho p ro ce d im ie n to es a d e cu a d o p a ra e l e n sa yo de l p ro d u c to de in ve s tig a c ió n de E G C G u tiliza n d o un e s tá n d a r e x te rn o . El e n sa yo de E G C G se log ra co m p a ra n d o la re sp u e s ta de u n a d iso lu c ió n de m u e s tra con la re sp u e s ta de la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia de E G C G p re p a ra d a a u n a c o n ce n tra c ió n n om in a l s im ila r y se a n a liza de la m ism a m a ne ra . Las d is o lu c io n e s de m u e s tra y e s tá n d a r de re fe re n c ia se a n a liza n m e d ia n te H P LC de fa se inve rsa de g ra d ie n te y d e te cc ió n U V u tiliza n d o u n a c o lu m n a y c o n d ic io n e s de c ro m a to g ra fía a de cu ad as .
El e n sa yo de H P LC u tiliza un c ro m a tó g ra fo de líqu ido s e q u ip a d o con un d e te c to r U V (lo ng itud de o n d a va r ia b le o d e te c to r de m a triz de d io d o s ) y e q u ip a d o con u n a c o lu m n a de In terch im ® V K R 5 C 18 (250 x 4 ,6 ,0 m m , ta m a ñ o de p a rtícu la de 5 pm ) o e q u iva le n te .
A ce to n itr ilo , á c id o a cé tico y a g u a p u ra se u tilizan p a ra p re p a ra r la fa se m óvil A (5 /95 /0 ,07 en v /v /v de A c e to n itr ilo /A g u a /Á c id o a cé tico ) y la fa se m óvil B (50 /50 /0 ,05 en v /v /v de A c e to n itr ilo /A g u a /Á c id o a cé tico ).
P ro ce d im ie n to de c ro m a to g ra fía
A n a liz a r u sa n d o co n d ic io n e s c ro m a to g rá fic a s a d e cu a d a s , p o r e je m p lo , las q ue se dan en la T a b la 5.
Tabla 5 - Condiciones crom atográficas para ei ensayo de EGCG
Figure imgf000016_0003
C rite rio s de ido n e id ad d e l s is te m a
T o d o s los c rite r io s de ido n e id ad d e l s is te m a se ca lcu la n de a cu e rd o con la a c tu a l F a rm a co p e a E u ro p e a "C a p ítu lo 2.2.46 ". Los p a rá m e tro s e sp e c ífico s de l p ro ce d im ie n to p ue de n m o d ifica rse d e n tro de los lím ites v a lid a d o s y de la fa rm a c o p e a , si es n ece sa rio , p a ra lo g ra r la ido n e id ad del s is te m a .
Los c rite r io s de ido n e id a d de l s is te m a q ue se d e b e ría n c u m p lir se m u e s tra n en la T a b la 6.
T a b la 6 - C rite rio s de ido n e id a d d e l s is te m a
Figure imgf000016_0002
C á lcu lo
El p o rce n ta je de ca n tid a d de E G C G re s ta n te en la d iso lu c ió n de m u e s tra d ilu id a en c o m p a ra c ió n con la can tida d o rig in a l en e sa m u e s tra se ca lc u la de a cu e rd o con la s ig u ie n te fó rm u la
Figure imgf000016_0001
en la q u e :
A std = Á re a d e l p ico d e b id o a E G C G en la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia
Asam = Á re a d e l p ico d e b id o a E G C G en co m p o s ic ió n a cu o sa d ilu id a INV1
D = fa c to r de d ilu c ió n
W std = P eso de E G C G to m a d o p a ra la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia (m g)
Pstd = P u reza de la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia (% en p/p)
V std = V o lu m e n de la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia (m L)
1.5 Im agen de e sp e c tro s A T R -IR
La im a ge n de e sp e c tro s A T R -IR d e l s is te m a e u té c tico E G C G /c lo ru ro de c o lin a /D M S O se o b tie n e m e d ia n te e sp e c tro sc o p ia FTIR . Los e xp e rim e n to s se re a liza ro n en un s is te m a P e rk in -E lm e r S p e c tru m BX FT-IR b a sa d o en a cce so rio s de m u e s tre o de re fle c ta n c ia d ifu sa con el so ftw a re FT -IR S p e c tru m v2.00. Los e sp e c tro s de las m u es tra s e s tre s a d a s se re g is tra ro n a te m p e ra tu ra a m b ie n te en e l ra ng o de n ú m e ro de o n d a de 400 -4000 c m -1 u tiliza n d o la ce ld a ATR .
1.6 S o lu b ilid ad
Se ha u tiliza d o e l e q u ip o C ry s ta l16 de T e ch n o b is BV p a ra d e te rm in a r la so lu b ilid a d de d ich o s is te m a e u té c tic o E G C G en a gu a u ltra p u ra . En e l C rys ta l16 , los p u n to s de e n tu rb ia m ie n to y los p u n to s c la ro s de d ie c isé is a lícu o ta s de d iso lu c ió n de 1 ml se p ue de n m e d ir en p a ra le lo y a u to m á tica m e n te , en fu n c ió n de la tu rb id e z . La te m p e ra tu ra en e l p un to en que la su sp e n s ió n se co n v ie rte en u n a d iso lu c ió n c la ra al c a le n ta rla (a 0 ,5°C p o r m in u to ) g e n e ra lm e n te se to m a co m o la te m p e ra tu ra de sa tu ra c ió n de la m u e s tra m e d id a , cu ya co m p o s ic ió n se e s ta b le ce de a n te m a n o . El e rro r m á x im o (e xce so ) en la te m p e ra tu ra de sa tu ra c ió n m e d id a de e s ta fo rm a , d e b id o a q ue las co n d ic io n e s no e s tá n e s tr ic ta m e n te en e q u ilib rio , es de l o rde n de <0 ,5°C .
2. R esu lta do s
2.1 S o lu b ilid a d de E G C G según la inve nc ión
El s is te m a e u té c tico líqu ido de E G C G e ra e x tre m a d a m e n te so lu b le y no se ha u sa d o ra m p a de te m p e ra tu ra . Las m u e s tra s se m a n tu v ie ro n a 25°C con a g ita c ió n a 600 rpm . S e p re p a ra ro n d is o lu c io n e s a cu o sa s con d ich o s is te m a e u té c tic o líqu ido de las s ig u ie n te s co n ce n tra c io n e s : 60, 75, 100 ,8 , 120, 150, 199 ,9 , 310 ,7 y 407 ,3 m g /m L. S egún la T a b la 1, las co n ce n tra c io n e s e fica ce s de E G C G en e s ta s d iso lu c io n e s a cu o sa s son re sp e c tiva m e n te las s ig u ie n te s : 28 ,8 , 36, 48 ,4 , 57 ,6 , 72, 95 ,9 , 149,1, 195 ,5 m g /m L.
T o d a s las d iso lu c io n e s se vo lv ie ro n co m p le ta m e n te c la ra s d e sp u é s de v a r io s m in u to s de a g ita c ió n , lo q u e ind ica que to d a s las co n ce n tra c io n e s e ran b á s ica m e n te s o lu b le s . En c o m p a ra c ió n con la so lu b ilid a d in tr ín se ca de E G C G en a gua a te m p e ra tu ra a m b ie n te , es d ec ir, 4 ,6 m g /m l, e l s is te m a e u té c tico de E G C G de la p re se n te in ve n c ió n p e rm ite que E G C G g a n e so lu b ilid a d en un fa c to r de al m e no s 32.
2.2 E s ta b ilid ad de la d iso lu c ió n de E G C G según la inve nc ión .
Los e n sa yo s de e s ta b ilid a d d e sc rita s en la secc ión 1.2 se llevan a ca b o p a ra la co m p o s ic ió n a cu o s a de E G C G INV1 y u na su sp e n s ió n a b ase de E G C G so la co m o re fe re n c ia . D e sp u é s de se is d ía s de e xp o s ic ió n a las d ive rsa s co n d ic io n e s de e s tré s m e n c io n a d a s en la T a b la 3, las m u e s tra s se s o m e tie ro n a a n á lis is H P LC . La su sp e n s ió n a b ase de E G C G de re fe re n c ia p o r s í so la p rá c tica m e n te no c o n tie n e m ás E G C G en d iso lu c ió n cu a n d o se e xp o n e a co n d ic io n e s a lca lin a s (F ig u ra 1C), p ie rd e un 49 ,5 % de E G C G cu a n d o se so m e te a a lta s te m p e ra tu ra s (F ig u ra 2C ) y p ie rd e un 22 ,2 % en co n d ic io n e s de fo tó lis is (F ig u ra 3C), m ie n tra s q u e los p e rfile s c ro m a to g rá fic o s d e l p ro d u c to re su lta n te del tra ta m ie n to té rm ico , tra ta m ie n to a lca lin o o tra ta m ie n to d e fo tó lis is de la co m p o s ic ió n a cu o sa de EG C G INV1 (F igu ra s 1B, 2B, 3B ) es idé n tico al de la d iso lu c ió n de p a rtid a (F ig u ra s 1A, 2A, 3A ), es d e c ir q u e re p re se n ta lo m ism o q u e el p ico d e b id o a E G C G y e l de o tro p o life n o l d e l té v e rd e in ic ia lm e n te p rese n te .
Los re su lta d o s de la e s ta b ilid a d a la rgo p la zo re a liza do s en la co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G INV1 se d an en la T a b la 7 a co n tin u a c ió n .
T a b la 7: e n sa yo de e s ta b ilid a d a la rgo p lazo
Figure imgf000017_0001
Los e s tu d io s de e s ta b ilid a d a la rgo p lazo , h as ta aho ra , m u es tra n q ue los n ive les de E G C G p re se n te s en la co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G INV1 (26,7 m g /m L) p e rm a n e c ie ro n sin c a m b io s en a m b a s co n d ic io n e s de a lm a ce n a m ie n to , es d ec ir, 2 -8°C y 25°C /60% de HR.
E stos re su lta d o s su g ie re n q u e las fo rm u la c io n e s d e sa rro lla d a s p ud ie ro n p ro te g e r a la E G C G de la a u to o x id a c ió n , la h id ró lis is y la fo tó lis is .
2.3 E s tru c tu ra d e l s is te m a e u té c tico
La im agen de e sp e c tro s A T R -IR m u e s tra la p re se n c ia de u na a m p lia a bso rc ió n en las re g io n e s IR de te n s ió n de O H y la a u se n c ia de p ico s de te n s ió n lib res de O H (F ig u ra 4A ), lo q u e su g ie re q u e con las fu n c io n e s de O H D M S O y c lo ru ro de co lin a co m o a ce p to re s , E G C G fo rm a ría un s is te m a e u té c tico con D M S O y c lo ru ro de c o lin a p o r fu e rte s e n la ce s de h id ró g e n o O H -O .
Los e n la ce s de H p ue de n h a b e r c a u sa d o q u e los m o do s v ib ra to r io s v ib re n a fre cu e n c ia s y /o in te n s id a d e s re la tivas m ás b a jas q u e a n tes , s ie m p re q u e los á to m o s in vo lu c ra d o s en los m o do s de v ib ra c ió n p a rtic ip e n a c tiva m e n te en los e n la ce s de H.
E jem p lo 2: e s tu d io de p e rm e a b ilid a d in vitro
En e s te e s tu d io , se u sa ro n c e ld a s de d ifu s ió n de F ranz p a ra c o m p a ra r e l paso p o r la m e m b ra n a de E G C G de u na fo rm u la c ió n de co n tro l en c re m a y u n a fo rm u la c ió n en c re m a de la p re se n te inve nc ión .
1. M a te ria le s y m é to do s
La fo rm u la c ió n tó p ic a de E G C G p ro b a d a d e n o m in a d a IN V 2 se o b tie n e m e zc la n d o el s is te m a e u té c tico de E G C G líqu ido e u té c tico p re se n ta d o en la T a b la 1 con un su e ro h u m e c ta n te co m e rc ia lm e n te d isp o n ib le e le g id o al a za r en el m e rcad o . La c re m a q u e co n te n ía E G C G de co n tro l se p re p a ró a p a rtir de p o lvo de E G C G m e zc la d o d ire c ta m e n te con el m ism o sue ro . A m b a s fo rm u la c io n e s co n tie n e n u na ca n tid a d e q u iva le n te al 1% en p /p de EG C G .
E va lu ac ión de la p e rm e a b ilid a d u tiliza n d o c e ld a s de d ifu s ió n de F ranz
La lib e ra c ió n d e l fá rm a co y la p e rm e a c ió n en la p ie l se d e te rm in a ro n u tiliza n d o ce ld a s de d ifu s ió n de Franz.
Los e xp e rim e n to s se re a liza ro n en tre s ce ld a s de F ranz v e r tic a le s in d e p e n d ie n te s con un v o lu m e n n om in a l del c o m p a rtim e n to a ce p to r de 125 m L y un á rea de d ifu s ió n de 1 ,767 c m 2. P ara e l c o m p a rtim e n to d on a n te , se fijó in ic ia lm e n te u n a ca n tid a d de 1 ml de c a d a fo rm u la c ió n (1% en p /p de E G C G ). Los e xp e rim e n to s se re a liza ro n p o r tr ip lica d o , se lleva ro n a ca b o a 32°C y 400 rpm d u ra n te 24 h. Las m u e s tra s se e va lu a ro n en d ife re n te s p u n to s de tie m p o y e l a n á lis is de d a to s se re a lizó co m p a ra n d o los va lo re s de e fic a c ia de libe ra c ión (PE).
Los e n sa yo s se re a liza ro n en un m e d io a cu o so co m o fa se a ce p to ra q ue im ita b a las co n d ic io n e s fis io ló g ica s co rre sp o n d ie n te s a 0 ,15 m o l/L de d iso lu c ió n ta m p ó n de PBS® a pH 7,4. S e u tilizó u na m e m b ra n a de ce lu lo sa re g e n e ra d a con un lím ite de p eso m o le c u la r de 12 kD a.
La e fic a c ia de libe ra c ión se d e fin ió en té rm in o s de l flu jo m á s ico (J), q u e d e sc rib e el ca m b io de p e rm e a c ió n d e l fá rm a co con re sp e c to al t ie m p o en s is te m a s a cu o so s . En e s te es tu d io , el flu jo m á s ico (m ol c m -2 h-1) se d e te rm in ó u tiliza n d o el A U C de l p e rfil de p e rm e a c ió n re g is tra d o en un in te rva lo de tie m p o e sp e c ífico y se re la c io n a con e l á re a re c ta n g u la r (R) d e s c rita p o r e l 100% d e l p ro ce so de p e rm e a c ió n en el m ism o in te rva lo de tie m p o (24 h).
El f lu jo m á s ico se p u e d e c a lc u la r a p a rtir de:
Figure imgf000018_0001
d o n d e y 100 es e l v a lo r de A U C a su m id o con u n a p e rm e a c ió n d e l 100% en un in te rva lo de tie m p o t, e y re p re se n ta el v a lo r de A U C d e l fá rm a co p e rm e a d o d u ra n te e l m ism o in te rva lo de tie m p o .
Se e x tra jo p e rió d ica m e n te u na a lícu o ta de 0 ,5 m L en e l t ie m p o p re e s ta b le c id o de la ce ld a re ce p to ra m e n c io n a d a a n te rio rm e n te , q u e luego se d ilu yó 10 v e ce s con d iso lu c ió n ta m p ó n de PBS y se f iltró a tra vé s de un f iltro de 0 ,45 gm . El co n te n id o de E G C G se d e te rm in ó p o r H P LC . El flu id o de d ifu s ió n de l m ism o v o lu m e n se p re ca le n tó a 32°C . El v o lu m e n de las m u e s tra s e x tra íd a s se re e m p la zó p o r flu id o de d ifu s ió n p re ca le n ta d o en la ce ld a de d ifu s ió n para m a n te n e r e l v o lu m e n co n s ta n te y p o d e r m a n te n e r la c o n d ic ió n de h un d im ie n to .
Las c a n tid a d e s a cu m u la d a s de fá rm a c o en e l re ce p to r d u ra n te 24 h se re p re se n ta ro n g rá fic a m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de v a r ia s fo rm u la c io n e s de e n sa yo y de con tro l, co m o se m u e s tra en la Fig. 5.
A n á lis is p o r H P LC
Las m u e s tra s d ilu id a s se a n a liza ro n p o r H P LC , m é to do de e n sa yo va lid a d o co m o m é to do in d ic a d o r de e s ta b ilid a d d e sc rito a n te r io rm e n te en el E jem p lo 1. D icho p ro ce d im ie n to es a d e cu a d o p a ra el e n sa yo de E G C G u tiliza n d o un p a tró n e x te rn o . El e n sa yo de E G C G se lo g ra co m p a ra n d o la re sp u e s ta de u n a d iso lu c ió n de m u e s tra con la re spu es ta de la d iso lu c ió n e s tá n d a r de re fe re n c ia de E G C G p re p a ra d a a u na co n ce n tra c ió n n om in a l s im ila r y a n a liza d a de la m ism a m a ne ra . Las d is o lu c io n e s de m u e s tra y de e s tá n d a r de re fe re n c ia se a n a liza n m e d ia n te H P LC de fa se in ve rsa de g ra d ie n te y d e te cc ió n U V u tiliza n d o u na c o lu m n a y c o n d ic io n e s de c ro m a to g ra fía ade cu ad as .
2. R e su lta d o s
El e s tu d io de p e rm e a b ilid a d de las d o s fo rm u la c io n e s de E G C G (fo rm u la c ió n IN V 2 fre n te a la c re m a q ue co n tie n e E G C G de c o n tro l) se llevó a ca b o u tiliza n d o m e m b ra n a c e lu ló s ic a co m o m e m b ra n a de d ifu s ió n y m e d io de pie l s im u la d a co m o flu id o de d ifu s ió n en d ife re n te s p u n to s de tie m p o h as ta 24 h.
Las ca n tid a d e s a cu m u la tiva s de fá rm a c o en el re ce p to r d u ra n te 24 h se re p re se n ta ro n d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de v a r ia s fo rm u la c io n e s co m o se m u e s tra en la F ig ura 5. El f lu jo de E G C G a tra vé s de la p ie l fu e s ig n ifica tiva m e n te m e n o r q ue el lib e ra d o d e sd e la fo rm u la c ió n de la p re se n te inve nc ión (T ab la 8). La E G C G de la p re se n te inve nc ión a u m e n tó s ig n ific a tiv a m e n te la p e rm e a c ió n in vitro de l fá rm a c o en c o m p a ra c ió n con e l con tro l.
E s tos re su lta d o s m u es tra n c la ra m e n te q ue la fo rm u la c ió n IN V2 de la p re se n te inve nc ión m e jo ra s ig n ifica tiva m e n te la p e rm e a c ió n en la p ie l de E G C G , a lla n a n d o el ca m in o p a ra m e jo ra r la e fic a c ia c lín ica de un p ro d u c to d e rm o -co sm é tico q ue c o n tie n e E G C G o un p ro d u c to d é rm ico fa rm a cé u tico .
T a b la 8: V a lo re s de A U C p a ra e l f lu jo m á s ico y el t ie m p o de re ta rdo o b te n id o s a p a rtir de los p e rfile s de p e rm e a c ió n de E G C G de las fo rm u la c io n e s de e n sa yo y de co n tro l u sa n d o m e m b ra n a de ce lu lo s a a 32°C.
Figure imgf000019_0001
E jem p lo 3: co n ce n tra c io n e s en p la sm a de E G C G en p rim a te s
E ste e n sa yo se re a lizó p a ra c o m p a ra r las co n ce n tra c io n e s p la sm á tica s y e l á re a to ta l b a jo la c u rva (A U C total) o b te n id a s tra s la a d m in is tra c ió n o ra l en m o no s Cynomolgus de la co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G INV1 de la p re se n te inve nc ión con la de las c á p su la s q ue co n tie n e n E G C G co m o fo rm u la c ió n de con tro l.
1. Fase en v id a
El co n te n id o de E G C G en las c á p su la s p ro b a d a s se a d a p ta seg ún el p eso de l m o no p a ra a se g u ra r u na a d m ira c ió n de 26 ,67 m g de E G C G /kg de p eso d e l m ono .
Los p a tro n e s de tra ta m ie n to de d os fo rm u la c io n e s p ro b a d a s se e n u m e ra n a c o n tin u a c ió n :
Figure imgf000019_0002
Las fo rm u la c io n e s se a lm a ce n a ro n a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se a g ita ro n b ien a n tes de l m u es tre o .
2. A n im a le s y c ría de a n im a le s
Las co n d ic io n e s de la c ría de m onos se re sum e n a co n tin u a c ió n .
Figure imgf000020_0001
3. D ise ño d e l e s tu d io y d e ta lle s de d o s ifica c ió n
La co m p o s ic ió n a cu o sa de E G C G INV1 se a d m in is tró p o r v ía o ra l p o r so n d a u tiliza n d o u na so n d a g a s tro e s o fá g ic a o u n a so n d a n a so g á s tr ica y u na je r in g a a d e cu a d a . D e sp u é s de la a d m in is tra c ió n , la so n d a se e n ju a g ó con 5 m l de a gua y se lim p ió con 5 ml de a ire p a ra g a ra n tiz a r q u e se a d m in is tra rá la d o s is com p le ta .
La cá p su la de EG C G se a d m in is tró u tiliz a n d o un d isp o s itivo e sp e c ífico p a ra c o lo c a r e l e le m e n to en la p a rte p o s te rio r de la lengua .
El p e río d o de re po so fa rm a c o ló g ico es de al m e no s 7 d ías.
Período Form ulación adm inistrada concentración de la formulación Dosis objetivo C antidad a adm inistrar por anim al
1 C ápsula de E G C G 145,8 m g/cápsula 27 mg/kg 1 cápsula
116,1 m g/cápsula
108 ,0 m g/cápsula
2 Disolución eutéctica de 26 ,7 m g/m L 27 mg/kg M ono 1: 5 ,5 mL
E G C G M ono 2: 4 ,3 mL
M ono 3: 4,1 mL
4. M u e s tre o y p ro ce sa m ie n to de san g re
R ecogida de sangre: Volum en 0 ,5 ml Tubo: LH N úm ero total de m uestras: 108 V en a: C efá lica o fem oral
T iem pos de muestreo: 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2 ,5 h, 3 h, 3 ,5 h, 4 h, 5 h,7 h, 12 h, 24 h Preparación de plasma: centrifugación: 2500 g / 10 min / 5°C N úm ero de alícuotas: 2 (A y B) Distribución: tubos eppendorf
Volum en de alícuota: A: 100 pL B: plasm a restante (al m enos 100 pL)
A lm acenam iento hasta el alrededor de -80°C
envío:
5. E n sa yo a n a lítico
La e n sa yo a n a lítico se b asó en e l m é to d o d e sc rito p o r de L o u rd e s e t al (J. A gric . Food C he m . 2007, 55, 8857 -8863 ). Los iones m o le cu la re s e h ijos se s e le cc io n a ro n p a ra ca d a m o lé cu la d e sp u é s de la in fus ión d ire c ta en el s is te m a M S-M S . El m é to do a n a lítico c o n s is tió en u n a p re c ip ita c ió n de las p ro te ín a s m e d ia n te la a d ic ión de un d iso lve n te a p ro p ia d o se g u id o de un a n á lis is L C -M S /M S . S egún la se n s ib ilid a d e sp e ra d a , se u tiliza ro n al m e no s 8 e s tá n d a re s de ca lib ra c ió n p a ra la e la b o ra c ió n de la c u rva de ca lib ra c ió n en p la sm a . S e ca lcu la ro n los co e fic ie n te s de co rre la c ió n co rre sp o n d ie n te s q u e d e b ía n s e r su p e rio re s a 0 ,75 p a ra c o n tin u a r con la e n sa yo in vivo.
El ra ng o de ca lib ra c ió n p ro b a d o se rá de 4 a 5000 n g /m L de E G C G en p la sm a . La d ife re n c ia e n tre la c o n ce n tra c ió n m e d ia o b s e rva d a y la c o n ce n tra c ió n n om in a l se u tilizó p a ra e s tim a r la d e sv ia c ió n d e l m é todo .
6. R esu lta do s
Los re su lta d o s de c o n ce n tra c ió n p la sm á tica de E G C G y A U C total se re sum e n en la s ig u ie n te ta b la (T ab la 9).
La fig u ra 6 ilus tra la e vo lu c ió n de las c o n c e n tra c io n e s de E G C G en p la sm a a lo la rgo de l tiem p o .
C o m o m u es tra n e s to s re su lta d o s , la c o n ce n tra c ió n p la s m á tic a de E G C G q u e re su lta de la a d m in is tra c ió n de la co m p o s ic ió n INV1 es, a d os is igu a les a d m in is tra d a s , m u ch o m a yo r q ue la q u e re su lta de la a d m in is tra c ió n de cá p su la s q u e co n tie n e n el 100% de l p o lvo de E G C G . De h echo , la re lac ió n de A U C to ta l p o r d o s is de a d m in is tra c ió n de la co m p o s ic ió n INV1 es 6 v e c e s m a yo r q ue la de la a d m in is tra c ió n q u e c o n tie n e EG C G .
Figure imgf000022_0001

Claims (17)

R EIV IN D IC A C IO N ES
1. Un s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le q u e c o n s is te en:
- un in g re d ie n te a c tivo e le g id o e n tre c a te q u in a s , a n to c ia n in a s y p ro c ia n id in a s ,
- u n a sa l de co lin a ,
- un d iso lve n te p o la r p ró tico o d is o lve n te p o la r a p ró tico p o la r q ue se a fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ace p ta b le ,
en e l q u e la re lac ió n m o la r e n tre e l in g re d ie n te a ctivo , la sa l de c o lin a y e l d iso lve n te es 0 ,25 -1 ,5 :1 :5-50, en el q ue la c o n ce n tra c ió n de l in g re d ie n te a c tivo es de al m e no s 100 m g /m L.
2. El s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le seg ún la re iv in d ica c ió n 1, en e l q ue e l in g re d ie n te a c tivo son las ca te q u in a s de l té ve rd e , en p a rtic u la r e le g id a s e n tre e p ica te q u in a s , e p ig a lo ca te q u in a , e p ica te q u in a -3 -g a la to , g a la to de e p ig a lo ca te q u in a .
3. El s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le seg ún la re iv in d ica c ió n 1 ó 2, en el q ue la sa l de c o lin a se e lig e e n tre c lo ru ro de co lin a , h id ró x id o de co lin a , ta rtra to de co lin a , c itra to de d ih id ró g e n o de co lin a , a ce ta to de c o lin a y su lfa to de co lin a .
4. El s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le seg ún u na cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 3, en e l q u e e l d iso lve n te es un d iso lve n te a p ró tico e le g id o e n tre las c la se s de d is o lve n te s de su lfó x id o s , c e to n a s , é s te re s , a m ida s, en p a rtic u la r d im e tilsu lfó x id o , d im e tila ce ta m id a , o un d iso lve n te p o la r p ró tico e le g id o de agua, e ta no l, p ro p ile n g lico l, g lice ro l, P E G 400.
5. El s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en e l q ue d ich o s is te m a es g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de co lin a - un d iso lve n te p o la r a p ró tico en u n a re lac ió n m o la r de 1 ,0 -1 ,5 :1 :6 -10.
6. El s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en e l q ue d ich o s is te m a es g a la to de e p ig a lo ca te q u in a - c lo ru ro de co lin a - un d iso lve n te p o la r p ró tico en u n a re lac ió n m o la r de 0 ,25 -1 :1 :15-50.
7. U na co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica , q u e co m p re n d e un s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le co m o se d e fin e seg ún u na cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, y un v e h ícu lo fa rm a c é u tic a , d e rm o -c o s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te a ce p ta b le .
8. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica según la re iv in d ica c ió n 7, q u e co m p re n d e :
- 0 ,1 % -15 ,0 % en peso, en c o m p a ra c ió n con el p eso to ta l de la c o m p o s ic ió n , de un s is te m a e u té c tico com o se d e fin e seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, y a de m ás
- un co -d is o lv e n te p o la r a p ró tico o c o -d is o lv e n te p o la r p ró tico fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica m e n te ace p ta b le .
9. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica según la re iv in d ica c ió n 8, q u e co m p re n d e :
- 0 ,1 % -15 ,0 % en peso, en c o m p a ra c ió n con el p eso to ta l de la c o m p o s ic ió n , de un s is te m a e u té c tico com o se d e fin e seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, y a de m ás
- 0,1 - 1,0 m m o l/l de al m e no s un a g e n te q ue lan te ,
- a g u a o ta m p ó n sa lin o acuoso ,
- o p c io n a lm e n te al m e no s o tro a n tio x id a n te ,
en e l q u e d ich a d iso lu c ió n e s tá a un pH en un ra ng o de 2 ,0 -6 ,0 , p re fe rib le m e n te 3 ,0 -5 ,0.
10. La c o m p o s ic ió n fa rm a cé u tica , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica seg ún la re iv in d ica c ió n 7 -9 , d ich a co m p o s ic ió n co m p re n d e a d e m á s v ita m in a C.
11. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7 -10 , d ic h a co m p o s ic ió n se fo rm u la en un s is te m a de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -e m u ls io n a n te , un s is te m a de d is trib u c ió n de fá rm a c o s a u to -m ic ro e m u ls io n a n te o un s is te m a lib re de ace ite .
12. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7 a 11, p a ra su uso co m o un m e d ica m e n to en el tra ta m ie n to de cá n ce re s , tra s to rn o s c a rd io va scu la re s , d ia b e te s , e n fe rm e d a d e s n e u ro d e g e n e ra tiva s o e n fe rm e d a d e s d e rm a to ló g ica s .
13. U na co m p o s ic ió n d e rm o -co s m é tic a seg ún c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7 a 10, d ich a co m p o s ic ió n se fo rm u la p a ra s e r u na c o m p o s ic ió n tó p ic a se m isó lid a o p as tosa .
14. U na co m p o s ic ió n de un p ro d u c to p a ra el cu id a d o b uca l según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7 a 10, d ich a co m p o s ic ió n e s tá fo rm u la d a p a ra s e r u na co m p o s ic ió n tó p ic a líqu ida , se m isó lid a o p as tosa .
15. U na d o s is u n ita r ia fo rm u la d a con el s is te m a e u té c tico líqu ido e s ta b le según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, o de la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a , d e rm o -co s m é tic a o n u tra cé u tica seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7-14.
16. Un a lim e n to o b e b id a q ue co m p re n d e un s is te m a e u té c tic o líqu ido e s ta b le según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 -6, o u n a co m p o s ic ió n n u tra cé u tica seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 7 -10 , d ich o a lim e n to o b e b id a co m p re n d e al m e no s 10 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a , de l s is te m a e u té c tic o según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6.
17. El a lim e n to o la b e b id a según la re iv in d ica c ió n 16, q u e es un p ro d u c to de u n a cá p su la de ca fé , o de u n a cá p su la de té , o c u a lq u ie r tip o de c o n c e n tra d o s en p o lvo lis tos p a ra u sa r p a ra se r d is u e lto s en a g u a u o tra s b eb ida s, co m p re n d ie n d o d ich o p ro d u c to al m e no s 10 mg de g a la to de e p ig a lo ca te q u in a p o r g ra m o de p ro d u c to , p ro ce d e n te de l s is te m a e u té c tic o seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6.
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