ES2912373T3 - Tratamiento de un paciente con un fármaco sustrato de CYP3A4 contraindicado para la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 - Google Patents

Tratamiento de un paciente con un fármaco sustrato de CYP3A4 contraindicado para la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 Download PDF

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Abstract

Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método para tratar una indicación susceptible de tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4 en un paciente, en donde el paciente tiene simultáneamente una indicación susceptible de tratamiento con posaconazol, seleccionándose dicho fármaco sustrato de CYP3A4 del grupo que consiste en lurasidona, ranolazina, lumacaftor/ivacaftor, venetoclax, trabectedina, succinato de ribociclib, deflazacort, hidrocloruro de cinacalcet, tartrato de pimavanserina, simeprevir sódico, everolimus, hidrocloruro de saxagliptina, hidrocloruro de saxagliptina/metformina, ticagrelor, hidrocloruro de vilazodona, apixaban, citrato de tofacitinib, hidrobromuro de eletriptan, hidrocloruro de nilotinib monohidrato, hidrocloruro de dronedarona, propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol, rivaroxaban, tadalafil, ibrutinib, cobimetinib y colchicina, en donde dicho método compende: (a) tratar al paciente con múltiples dosis de posaconazol; luego (b) interrumpir el tratamiento con posaconazol; y luego (c) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 9-21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol; o (d) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 que no supere aproximadamente el 50 % de la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 6-21 días después de suspender el tratamiento con posaconazol.

Description

d e s c r ip c ió n
Tratamiento de un paciente con un fármaco sustrato de CYP3A4 contraindicado para la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4
Posaconazol, también llamado Noxafil y Posanol, está indicado para la profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus y Candida en pacientes que tienen un alto riesgo de desarrollar estas infecciones debido a su inmunodepresión grave, tales como los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) o aquellos con neoplasias hematológicas con neutropenia prolongada por quimioterapia, para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea (OPC, por sus siglas en inglés), incluida la OPC refractaria (rOPC, por sus siglas en inglés) a itraconazol y/o fluconazol, el tratamiento de la aspergilosis invasiva, y el tratamiento de la zigomicosis. Posaconazol también se ha utilizado "fuera de etiqueta" para el tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica; profilaxis o tratamiento de la candidiasis recurrente del esófago, secundaria a la infección por el VIH; micosis por infecciones por Fusarium; y aspergilosis pulmonar necrotizante crónica o cavitaria.
Posaconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP3A4, un miembro de la familia de enzimas oxidantes del citocromo P450 que se encuentra en el hígado. Estas enzimas del citocromo P450, tal como CYP3A4, oxidan pequeñas moléculas orgánicas en el cuerpo, tales como toxinas o determinados fármacos, desactivándolas y/o degradándolas con ello. Las moléculas orgánicas en el cuerpo (tal como un fármaco) que se oxidan principalmente por una enzima particular pueden denominarse "sustratos" para la enzima relevante. Un fármaco que es oxidado principalmente por la enzima CYP3A4 puede denominarse "fármaco sustrato de CYP3A4".
La etiqueta de Noxafil contraindica específicamente la co-administración de un fármaco sustrato de CYP3A4 con fármacos específicos metabolizados por CYP3A4 tal como sirolimus, sustratos de CYP3A4, tales como pimozida y quinidina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y alcaloides ergotamínicos, e indica que se deberían considerar los ajustes de dosificación cuando se administre concomitantemente posaconazol con otros fármacos metabolizados por CYP3A4, incluyendo tacrolimus, ciclosporina, alcaloides de la vinca, tales como vincristina y vinblastina, y bloqueadores de los canales de calcio, tales como verapamilo, diltiazem, nifedipina, nicardipina y felodipina. Sin embargo, aunque la etiqueta de Noxafil identifica interacciones fármaco-fármaco específicas relacionadas con la administración concomitante de posaconazol y fármacos sustratos de CYP3A4, no indica problema alguno con respecto a la administración de fármacos sustratos de CYP3A4 después de suspender la administración de posaconazol. De manera similar, Moore et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2015, 8(3): 321-334 proporciona una descripción general de posaconazol y cubre las contraindicaciones con sustratos de CYP3A4, pero no enseña ni sugiere modificar el régimen de dosificación de la 0combinación para evitar posibles interacciones adversas fármaco-fármaco.
Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que se requiere un retraso en la administración de un fármaco sustrato de CYP3A4 o, en algunos casos, un ajuste de la dosis de un fármaco sustrato de CYP3A4 durante un intervalo de tiempo específico después de suspender la administración de posaconazol para prevenir o reducir la incidencia de efectos secundarios peligrosos del fármaco sustrato de CYP3A4.
s u m a r io d e l a in v e n c ió n
La invención proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 contraindicado para la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 para uso en un método de tratamiento de una indicación susceptible de tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4 en un paciente, en donde al paciente se le administró previamente un régimen terapéuticamente eficaz de posaconazol. Específicamente, la invención proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método para tratar una indicación susceptible de tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4 en un paciente, en donde el paciente tiene simultáneamente una indicación susceptible de tratamiento con posaconazol, seleccionándose dicho fármaco sustrato de CYP3A4 del grupo que consiste en lurasidona, ranolazina, lumacaftor/ivacaftor, venetoclax, trabectedina, succinato de ribociclib, deflazacort, hidrocloruro de cinacalcet, tartrato de pimavanserina, aripiprazol lauroxil, hidrocloruro de cariprazina, simeprevir sódico, everolimus, hidrocloruro de saxagliptina, hidrocloruro de saxagliptina/metformina, ticagrelor, hidrocloruro de vilazodona, apixaban, citrato de tofacitinib, hidrobromuro de eletriptan, hidrocloruro de nilotinib monohidrato, hidrocloruro de dronedarona, propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol,
rivaroxaban, tadalafil, ibrutinib, cobimetinib y colchicina, en el que dicho método compende: (a) tratar al paciente con múltiples dosis de posaconazol; luego (b) interrumpir el tratamiento con posaconazol; y luego (c) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 9-21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol; o (d) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 que no supere aproximadamente el 50 % de la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 6-21 días después de suspender el tratamiento con posaconazol.
La solicitante ha descubierto que aunque los fármacos sustrato de CYP3A4 generalmente solo están contraindicados para la co-administración con inhibidores potentes de CYP3A4 tales como posaconazol, los fármacos sustrato de CYP3A4 no siempre pueden administrarse de manera segura inmediatamente después de que un paciente haya interrumpido el tratamiento con posaconazol. La solicitante ha descubierto que la acumulación de posaconazol en el cuerpo de los pacientes, particularmente para poblaciones de pacientes específicas tal como se describe en esta memoria, puede resultar en efectos secundarios graves y potencialmente mortales si un fármaco sustrato de CYP3A4 se administra demasiado pronto, después de cesar en un régimen con posaconazol. Por consiguiente, para los fármacos sustrato de CYP3A4, particularmente aquellos contraindicados para la co-administración con un inhibidor potente de CYP3A4 (que incluye, pero no se limita a posaconazol), se requiere un período de reposo farmacológico o retraso de 9-21 días entre el cese de la administración del régimen con posaconazol y el inicio de la administración del fármaco sustrato de CYP3A4 con el fin de evitar o reducir la incidencia de efectos secundarios que resultan de la administración del fármaco sustrato de CYP3A4. O un paciente puede ser tratado con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 que no sea más de aproximadamente el 50 % de la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 6-21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol.
En determinadas realizaciones, los métodos descritos para retrasar el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4 durante 9-21 o 6-21 días después de interrumpir la administración de un régimen de posaconazol están dirigidos a un paciente normal, p. ej., pacientes no obesos y metabolizadores de CYP3A4 normales. En determinadas realizaciones, los métodos descritos para retrasar el tratamiento de un fármaco sustrato de CYP3A4 durante 9-21 o 6-21 días después de cesar en la administración de un régimen de posaconazol están dirigidos a pacientes que tienen características fisiológicas específicas tal como se describe en esta memoria. Pacientes de este tipo pueden exhibir una exposición sustancialmente mayor al fármaco sustrato de CYP3A4 después de cesar en la administración de un régimen con posaconazol de lo que se conocía anteriormente y, por lo tanto, después de cesar en la administración de posaconazol, requieren períodos de "reposo farmacológico" sustancialmente más largos antes de comenzar el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4 con el fin de evitar o reducir la incidencia de efectos secundarios asociados con el tratamiento del fármaco sustrato de CYP3A4. Más específicamente, la presente solicitante ha encontrado que los pacientes que tienen características fisiológicas específicas como las descritas en esta memoria exhiben una exposición mayor que la esperada a un fármaco sustrato de CYP3A4 dosificado después de cesar en la administración de un régimen con posaconazol, en comparación con pacientes "normales" (p. ej., un paciente quien de otro modo es el mismo, excepto por tener características fisiológicas específicas como se describe en esta memoria). Por ejemplo, pacientes con, p. ej., valores de un IMC en el intervalo "normal" (aproximadamente 18,5-24,9) pueden exhibir una eliminación sustancialmente reducida del fármaco sustrato de CYP3A4; pacientes de este tipo pueden describirse como metabolizadores lentos o intermedios de CYP3A4. Por lo tanto, como se describe en esta memoria, los autores de la presente invención han encontrado que poblaciones específicas de pacientes pueden requerir períodos de reposo farmacológico sustancialmente diferentes y más prolongados después de cesar en la administración de posaconazol y antes de comenzar el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4.
En diversas realizaciones, el paciente tiene una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años), episodios depresivos asociados con el Trastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato, angina crónica, fibrosis quística en pacientes a partir de los 6 años que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, leucemia linfocítica crónica en pacientes con deleción de 17p, que han recibido al menos una terapia previa, liposarcoma o leiomiosarcoma no extirpable o metastásico en pacientes que recibieron un régimen previo que contenía antraciclinas, cáncer de mama avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal (HR, por sus siglas en inglés) positivo, cáncer de mama avanzado o metastásico receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés) negativo, cáncer de mama avanzado o metastásico negativo en combinación con un inhibidor de la aromatasa para mujeres posmenopáusicas, distrofia muscular de Duchenne (DMD, por sus siglas en inglés), hiperparatiroidismo secundario (HPT) en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés) en diálisis, hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o en pacientes con HPT primario para los que la paratiroidectomía estaría indicada en base a los niveles de calcio sérico, pero que son incapaces de someterse a paratiroidectomía, alucinaciones y delirios asociados con la enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, manía aguda o episodios mixtos asociados con el trastorno bipolar I, infección crónica por hepatitis C (CHC, por sus siglas en inglés) como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado con peginterferón alfa y ribavirina en sujetos infectados con el genotipo 1 del VHC con enfermedad hepática compensada, mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo (HR+ BC avanzado), p. ej., en combinación con exemestano después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol, tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET, por sus siglas en inglés), tumores roendocrinos (NET, por sus siglas en inglés) progresivos, bien diferenciados, no funcionales de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar que son no extirpables, localmente avanzados o metastásicos, carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés), p. ej., después del fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib, angiomiolipoma renal y complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés), que no requieren cirugía inmediata, TSC en pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA, por sus siglas en inglés) que requieren intervención terapéutica, pero que no son candidatos para resección quirúrgica, diabetes mellitus tipo 2 en adultos como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés), eventos cardiovasculares trombóticos (p. ej., muerte cardiovascular, infarto de miocardio o apoplejía) en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS, por sus siglas en inglés), apoplejía y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, trombosis venosa profunda (DVT, por sus siglas en inglés), que puede conducir a embolia pulmonar (PE, por sus siglas en inglés) en pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, DVT, PE, DVT recurrente y PE después de la terapia inicial, artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes que han tenido una respuesta o tolerancia inadecuadas al metotrexato, migraña aguda con o sin aura, leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y fase acelerada (Ph+ CML) en pacientes recién diagnosticados o en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib, fibrilación auricular (AF, por sus siglas en inglés) en pacientes con antecedentes de AF paroxística o persistente o aleteo auricular (AFK, por sus siglas en inglés), que están en ritmo sinusoidal o serán cardiovertidos, asma en pacientes de 4 años o más, obstrucción del flujo de aire y reducción de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disfunción eréctil (ED, por sus siglas en inglés), hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés), hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, brotes de gota, fiebre mediterránea familiar, terapia antirretroviral, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, convulsiones, insomnio, hipertensión, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, cáncer, tal como cáncer de riñón primario, cáncer de hígado primario avanzado, carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo, carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib, linfoma de células del manto en pacientes que han recibido al menos una terapia previa, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños con deleción de 17p, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de la zona marginal que requieren tratamiento sistémico y han recibido al menos una terapia previa basada en anti-CD20, melanoma no extripable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K, alergias y trasplante.
d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente" se refiere a una cantidad algo mayor o menor que el valor del parámetro establecido, por ejemplo, más o menos cinco o diez por ciento del objeto que modifica "aproximadamente", o como un experto en la técnica reconocería a partir del contexto (p. ej., aproximadamente el 50 % del intervalo entre valores). El término "aproximadamente" también incluye el valor al que se hace referencia. Por ejemplo, un IMC de aproximadamente 40 incluye 40, así como valores algo por debajo o por encima de 40.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" se refiere a un sujeto humano. En algunas realizaciones, el paciente puede ser un hombre o una mujer. En algunas realizaciones, el paciente puede ser un adulto o un paciente pediátrico.
Tal como se utiliza en esta memoria, "tratar" en lo que se refiere al fármaco sustrato de CYP3A4 se refiere al régimen terapéutico global del fármaco sustrato de CYP3A4. En algunas realizaciones, al paciente no se le administraría el fármaco sustrato de CYP3A4 durante el período de 9- 21 días; después, el paciente podía volver a tomar, p. ej., la cantidad de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "tratando", "tratamiento" y "tratar" incluyen (i) prevenir que se produzca una enfermedad o un trastorno particular en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o al trastorno, pero que aún no ha sido diagnosticado como tenerlo; (ii) curar, tratar o inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) mejorar la enfermedad reduciendo o eliminando síntomas, afecciones y/o provocando la regresión de la enfermedad. En algunas realizaciones, "tratando", "tratamiento" y "tratar" pueden incluir la administración de un régimen terapéuticamente eficaz como se define en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "régimen terapéuticamente eficaz" se refiere a un régimen de tratamiento de una duración y dosificación suficientes para tratar una enfermedad o afección para la que se prescribe un fármaco.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "paciente" se refiere a un sujeto humano que tiene una indicación modificable para el tratamiento con posaconazol y que también necesita tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4. Por ejemplo, el paciente, antes de ser tratado o prescrito con posaconazol, puede tener simultáneamente una primera indicación modificable al tratamiento con posaconazol y una segunda indicación modificable al tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4. En algunas realizaciones de este tipo, primero se trata al paciente con posaconazol y luego, después de interrumpir el régimen con posaconazol, se cambia al paciente a un tratamiento descrito en esta memoria para el fármaco sustrato de CYP3A4. En otras realizaciones, el paciente, mientras está siendo tratado con posaconazol, desarrolla una indicación modificable al tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4. En algunas realizaciones de este tipo, después de interrumpir el régimen con posaconazol, el paciente cambia a un tratamiento descrito en esta memoria para el fármaco sustrato de CYP3A4. Tal como se utiliza en esta memoria, un "paciente" no incluye un sujeto que, en algún momento después de interrumpir el tratamiento con posaconazol, desarrolla posteriormente una indicación que se puede modificar para el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "paciente tratado con posaconazol" o un "paciente previamente tratado con posaconazol" se refiere a un paciente que tiene una indicación que es susceptible de tratamiento con posaconazol.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "Cmáx basal normal" se refiere a la Cmáx promedio de un fármaco medido a la misma dosificación en un paciente por lo demás idéntico que no había sido tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Por ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina, la "Cmáx basal normal" de ranolazina se refiere a la Cmáx promedio de ranolazina medida con la misma dosificación de ranolazina en un paciente por lo demás idéntico que no había sido tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Como otro ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona, la "Cmáx basal normal" de lurasidona se refiere a la Cmáx promedio de lurasidona medida con la misma dosificación de lurasidona en un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con el inhibidor potente CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Como otro ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es tadalafilo, la "Cmáx basal normal" de tadalafilo se refiere a la Cmáx promedio de tadalafilo medida con la misma dosificación de tadalafilo en un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol).
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "AUC basal normal" se refiere al AUC promedio de un fármaco medido a la misma dosificación en un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Por ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina, el "AUC basal normal" de ranolazina se refiere al AUC promedio de ranolazina medido con la misma dosificación de ranolazina en un paciente por lo demás idéntico que no había sido tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Como otro ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona, el "AUC basal normal" de lurasidona se refiere al AUC promedio de lurasidona medido con la misma dosificación de lurasidona en un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol). Como otro ejemplo, cuando el fármaco sustrato de CYP3A4 es tadalafilo, el "AUC basal normal" de tadalafilo se refiere al AUC promedio de tadalafilo medido con la misma dosificación de tadalafilo en un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol).
Tal como se utiliza en esta memoria, "normal", "referencia" u otras derivaciones o variaciones del mismo se refieren a un estado no obeso en una persona que puede tener al menos una de las siguientes características: IMC inferior a aproximadamente 35, % PCI (peso corporal ideal) menos del 150 %, tamaño de la cintura menos de aproximadamente 42 %, de grasa corporal menos de aproximadamente 40 %, % grasa corporal androide menos de aproximadamente 40 %, % grasa corporal ginoide menos de aproximadamente 40 % y grasa corporal total menos de aproximadamente 40 kg. A menos que se modifique de otro modo, "metabolizador normal" también significa un metabolizador extenso de CYP3A4.
Tal como se utiliza en esta memoria, una "dosis de referencia" se refiere a la dosificación de un fármaco sustrato de CYP3A4 particular, tal como se indica en la etiqueta del fabricante aprobada por la FDA, recetada para un paciente idéntico que no ha sido tratado previamente con el inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., posaconazol).
En realizaciones, el paciente tiene una o más de las características fisiológicas descritas en esta memoria. Es decir, la invención proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratamiento de diferentes poblaciones de pacientes, p. ej., pacientes "normales", pacientes obesos y/o metabolizadores de CYP3A4 intermedios o peores (p. ej., deficientes). También se describen en esta memoria fármacos sustrato de CYP3A4 destinados a tratar diversas afecciones o trastornos en pacientes tratados previamente con posaconazol.
La presente invención proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratar un paciente que había sido tratado con un régimen de posaconazol terapéuticamente eficaz con un fármaco sustrato de CYP3A4, después de un período de "reposo farmacológico" de 9-21 o 6-21 días después de cesar en la administración de posaconazol, como se reivindica en esta memoria. Este período de reposo farmacológico permite que las concentraciones plasmáticas de posaconazol se reduzcan a niveles apropiados, después de lo cual se puede administrar un fármaco sustrato de CYP3A4 sin crear un riesgo elevado de efectos secundarios graves del fármaco sustrato de CYP3A4. Tal como se describe en esta memoria, la presente solicitante ha encontrado que los fármacos sustrato de CYP3A4 se pueden administrar de forma segura a un paciente tratado previamente con posaconazol, tratándolo primero con el fármaco sustrato de CYP3A4 (es decir, iniciando el tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4) después de un período de "reposo farmacológico" de 9-21 días o 6-21 días a partir del momento en que el paciente interrumpió el tratamiento con posaconazol, tal como se reivindica en esta memoria. Sin embargo, hasta ahora se desconocía la necesidad de un período de reposo farmacológico de este tipo, ya que fármacos sustrato de CYP3A4 de este tipo están convencionalmente contraindicados para la administración concomitante con posaconazol.
El citocromo P4503A4 (CYP3A4) es una enzima que modifica moléculas orgánicas pequeñas, tales como fármacos particulares (que incluyen específicamente fármacos a los que se alude en esta memoria como "fármacos sustrato de CYP3A4"), de modo que las moléculas se metabolizan y eliminan del cuerpo. Algunas sustancias, denominadas "inhibidores de CYP3A4", reducen la actividad de la enzima CYP3A4 y, por lo tanto, estos inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar la exposición de un paciente a los fármacos sustrato de CYP3A4. Inhibidores potentes de CYP3A4 pueden desactivar CYP3A4 si se administran en una dosis adecuada, lo que puede resultar en niveles plasmáticos excesivos y potencialmente peligrosos de fármacos sustrato de CYP3A4 administrados de forma concomitante. En consecuencia, la administración concomitante de fármacos sustrato de CYP3A4 está contraindicada con inhibidores potentes de CYP3A4.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "inhibidor potente de CYP3A4" se refiere a un fármaco considerado como tal por la FDA y/o que provoca al menos un aumento de aproximadamente 5 veces en el AUC de un fármaco sustrato de CYP3A4 sensible, o más de aproximadamente una disminución del 80 % en el aclaramiento de un fármaco sustrato de CYP3A4 sensible.
Está contraindicada la co-administración de posaconazol y fármacos sustrato de CYP3A4 que se sabe que prolongan el intervalo QTc. La presencia de niveles plasmáticos concomitantes y clínicamente significativos de posaconazol y fármacos sustrato de CYP3A4 de este tipo pueden resultar en niveles significativamente elevados del fármaco sustrato de CYP3A4, lo que crea un riesgo de prolongación del intervalo QT. Las consecuencias del QT prolongado incluyen arritmias, latidos cardíacos rápidos, ritmo cardíaco anormal, palpitaciones cardíacas, mareos, aturdimiento, desmayos repentinos, convulsiones, torsades de pointes y muerte cardíaca.
Por ejemplo, de acuerdo con la etiqueta del medicamento para posaconazol (etiqueta NOXAFIL®, revisada en 11/2015), se recomienda a los pacientes que no se co-administren fármacos sustrato específicos de CYP3A4 tales como serolimus, pimozida, quinidina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, alcaloides del cornezuelo del centeno, o fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc y provocar casos de TdP, con posaconazol. La etiqueta de NOXAFIL® también advierte que se deben considerar ajustes de dosis para la administración concomitante de posaconazol y otros fármacos metabolizados por CYP3A4, tales como tacrolimus, ciclosporina, alcaloides de la vinca y bloqueadores de los canales de calcio. Sin embargo, la etiqueta del fármaco de posaconazol no reconoce que se requiere período de reposo farmacológico alguno o estratificación alguna de las poblaciones de pacientes después de cesar en la administración de posaconazol y antes de iniciar la administración de un sustrato de CYP3A4.
En la invención reivindicada, el inhibidor potente de CYP3A4 es posaconazol (es decir, Noxafil, Posanol). Posaconazol se formula actualmente como solución de suspensión oral (40 mg/mL), solución intravenosa (18 mg/mL) y comprimidos de liberación retardada (100 mg). De acuerdo con la etiqueta del fármaco (Merck & Co., Inc.), los niveles de dosificación recomendados actualmente para la profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus y Candida por inyección intravenosa o por comprimido de liberación retardada son 300 mg dos veces al día el primer día y 300 mg una vez al día a partir de entonces, o 200 mg tres veces al día mediante suspensión oral. Los niveles de dosificación recomendados actualmente para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea mediante suspensión oral son 100 mg dos veces al día el primer día y 100 mg una vez al día durante 13 días. Los niveles de dosificación recomendados actualmente para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea refractaria a itraconazol y/o fluconazol en suspensión oral son de 400 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de infecciones fúngicas. En una realización, el posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de infecciones provocadas por Candida, p. ej., candidiasis orofaríngea. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea que es refractaria a itraconazol y/o fluconazol. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de infecciones provocadas por Aspergillus. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de infecciones provocadas por Zygomycetes. En algunas realizaciones, posaconazol puede estar indicado para la profilaxis de infecciones por Aspergillus o Candida, p. ej., en pacientes inmunocomprometidos con alto riesgo de desarrollar infecciones de este tipo, tales como los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) o pacientes con neoplasias hematológicas con neutropenia prolongada por quimioterapia. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de la zigomicosis. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento o la profilaxis de la candidiasis recurrente del esófago, secundaria a infecciones por VIH. En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de micosis de infecciones por Fusarium . En una realización, posaconazol puede estar indicado para el tratamiento de una aspergilosis pulmonar necrotizante crónica o cavitaria.
Tal como se utiliza en esta memoria, un "fármaco sustrato de CYP3A4" se refiere a cualquier fármaco que es metabolizado principalmente por la enzima CYP3A4 que se administra en cualquier formulación farmacéuticamente aceptable (p. ej., comprimido, cápsula, solución oral, inyección, infusión o formulaciones de liberación de los mismos). En algunas realizaciones, el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona (Latuda). En algunas realizaciones, el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina (Ranexa). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir lumacaftor/ivacaftor (Orkambi). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir venetoclax (Venclexta). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir trabectedina (Yondelis). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir succinato de ribociclib (Kisqali). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir deflazacort (Emflaza). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de cinacalcet (Sensipar). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir tartrato de pimavanserina (Nuplazid). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir aripiprazol lauroxil (Aristada). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de cariprazina (Vraylar). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir simeprevir sódico (Olysio). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir everolimus (Afinitor, Afinitor Disperz, Zortress). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de saxagliptina (Onglyza). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir saxagliptina/hidrocloruro de metformina (Kombiglyze XR). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir ticagrelor (Brilinta). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de vilazodona (Viibryd). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir apixabán (Eliquis). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir citrato de tofacitinib (Xeljanz). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrobromuro de eletriptán (Relpax). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de nilotinib monohidrato (Tasigna). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir hidrocloruro de dronedarona (Multaq). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol (Advair Diskus). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir rivaroxabán (Xarelto). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir tadalafilo (Cialis, Adcirca). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir colchicina (Colcrys). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir ibrutinib (Imbruvica). En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 pueden incluir cobimetinib (Cotellis). Otros ejemplos no limitativos de fármacos sustrato de CYP3A4 (que no se reivindican en la invención) incluyen inhibidores de la proteasa del VIH, tales como amprenavir (Agenerase), atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Lexiva, Telzir), indinavir (Crixivan ), lopinavir (Kaletra), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir), saquinavir (Invirase, Forovase) y tipranavir (Aptivus), benzodiazepinas, tales como alprazolam (Xanax), clonazepam (Klonopin) y diazepam (Valium), bloqueadores de los canales de calcio, tales como amlodipino (Norvasc), aranidipino (Sapresta), azelnidipino (Calblock), barnidipino (HypoCa), benidipino (Coniel), cilnidipino (Atelec, Cinalong, Siscard), clevidipino (Cleviprex), isradipino (DynaCirc, Prescal) , efonidipina (Landel), felodipina (Plendil), lacidipina (Motens, Lacipil), lercanidipina (Zanidip), manidipina (Calslot, Madipine), nicardipina (Cardene, Carden SR), nifedipina (Procardia, Adalat), nilvadipina (Nivadil), nimodipina (Nimotop), nisoldipina (Baymycard, Sular, Syscor), nitrendipina (Cardif, Nitrepin, Baylotensin) y pranidipina (Acalas), inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A-reductasa, tales como atorvastatina (Lipitor, Ator), lovastatina (Mevacor, Altocor, Altoprev), mevastatina (Compactin) y simvastatina (Zocor, Lipex), fármacos antineoplásicos, tales como sorafenib (Nexavar) y sunitinib (Sutent), antihistamínicos no sedantes, tales como fexofenadina (Allegra), loratadina (Claritin), desloratadina (Clarinex), cetirizina (Zyrtec), levocetirizina (Xyza) e inmunosupresores tal como ciclosporina.
En algunas realizaciones, los fármacos sustrato de CYP3A4 descritos en esta memoria son para uso en el tratamiento de un paciente que anteriormente tomaba posaconazol, incluidos los regímenes terapéuticos que implican tratar a un paciente con un fármaco sustrato de CYP3A4 en combinación con otros fármacos.
En algunas realizaciones, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años), episodios depresivos asociados con el Trastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, tales como monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato, angina crónica, fibrosis quística en pacientes a partir de 6 años que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, leucemia linfocítica crónica en pacientes con deleción de 17p, que han recibido al menos una terapia previa, liposarcoma no extirpable o metastásico o leiomiosarcoma en pacientes que recibieron un régimen previo que contenía antraciclinas, cáncer de mama avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal (HR) positivo, cáncer de mama avanzado o metastásico receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, cáncer de mama avanzado o metastásico negativo en combinación con un inhibidor de la aromatasa para mujeres posmenopáusicas, distrofia muscular de Duchenne (DMD), hiperparatiroidismo secundario (HPT) en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD) en diálisis, hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o en pacientes con HPT primario en los que estaría indicada la paratiroidectomía en base a niveles de calcio en suero, pero que son incapaces de someterse a paratiroidectomía, alucinaciones y delirios asociados con la enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I, infección crónica por hepatitis C (CHC, por sus siglas en inglés) como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC con enfermedad hepática compensada, cáncer de mama con receptor hormonal positivo avanzado, HER2 negativo (HR+ BC avanzado) en mujeres posmenopáusicas en combinación con exemestano después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol, tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET), tumores neuroendocrinos (NET, por sus siglas en inglés) progresivos, bien diferenciados y no funcionales de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar que no extirpables, localmente avanzados o metastásicos, carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés), p. ej., después del fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib, angiomiolipoma renal y complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés), que no requiere cirugía inmediata, TSC en pacientes con astrocitoma subependimal de células gigantes (SEGA, por sus siglas en inglés) que requieren intervención terapéutica pero que no son candidatos para resección quirúrgica, diabetes mellitus tipo 2 en adultos como un complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés), eventos cardiovasculares trombóticos (p. ej., muerte cardiovascular, infarto de miocardio o apoplejía) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA, por sus siglas en inglés), apoplejía y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, trombosis venosa profunda (DVT, por sus siglas en inglés), que puede conducir a una embolia pulmonar (PE) en pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, DVT, PE, DVT recurrente y PE después de la terapia inicial, artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes que han tenido una respuesta o tolerancia inadecuadas al metotrexato, migraña aguda con o sin aura, leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y fase acelerada (Ph+ CML) en pacientes recién diagnosticados o en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib, fibrilación auricular (AF, por sus siglas en inglés) en pacientes con antecedentes de AF paroxística o persistente o aleteo auricular (AFK, por sus siglas en inglés), que están en ritmo sinusoidal o serán cardiovertidos, asma en pacientes de 4 años o más, obstrucción del flujo de aire y reducción de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disfunción eréctil (ED, por sus siglas en inglés), hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés), hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, brotes de gota, fiebre mediterránea familiar, terapia antirretroviral, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, convulsiones, insomnio, hipertensión, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, cáncer, tal como cáncer de riñón primario, cáncer de hígado primario avanzado, carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo, carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib, linfoma de células del manto en pacientes que han recibido al menos una terapia previa, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños con deleción de 17p, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de la zona marginal que requieren tratamiento sistémico y han recibido al menos una terapia previa basada en anti-CD20, melanoma no extripable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K, alergias y trasplante.
En algunas realizaciones, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años), episodios depresivos asociados con el T rastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, como monoterapia o como terapia adjunta con litio o valproato.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la angina crónica.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la fibrosis quística, p. ej., en pacientes de 6 años y mayores que son homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, p. ej., en pacientes con deleción de 17p, que han recibido al menos una terapia previa.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de liposarcoma o leiomiosarcoma no extirpable o metastásico, p. ej., en pacientes que recibieron un régimen previo que contenía antraciclina.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico, p. ej., en mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal (HR) positivo, cáncer de mama avanzado o metastásico receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo. En una realización adicional, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para un tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico negativo en mujeres posmenopáusicas, p. ej., en combinación con un inhibidor de la aromatasa como terapia endocrina inicial.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPT), por ejemplo, en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD) en diálisis. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la hipercalcemia, p. ej., en pacientes con carcinoma de paratiroides. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la hipercalcemia, p. ej., en pacientes con HPT primario para los que estaría indicada la paratiroidectomía sobre la base de los niveles de calcio sérico, pero que no pueden someterse a paratiroidectomía.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con la psicosis de la enfermedad de Parkinson.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la esquizofrenia.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica (CHC), p. ej., como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado con peginterferón alfa y ribavirina en sujetos infectados con el genotipo 1 del VHC con enfermedad del hígado compensada.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER2-negativo positivo para receptores hormonales avanzado (HR+ BC avanzado), p. ej., en combinación con exemestano después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET). En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos (NET) progresivos, bien diferenciados, no funcionales de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar que no son extirpables, localmente avanzados o metastásicos. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales (RCC) avanzado, p. ej., después del fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de pacientes con angiomiolipoma renal y complejo de esclerosis tuberosa (TSC), que no requieren cirugía inmediata. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de pacientes con TSC que tienen astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) que requieren intervención terapéutica pero no son candidatos para resección quirúrgica.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, p. ej., como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para reducir la tasa de eventos cardiovasculares trombóticos (p. ej., muerte cardiovascular, infarto de miocardio o apoplejía) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA).
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD).
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para reducir el riesgo de apoplejía y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para la profilaxis de trombosis venosa profunda (DVT), que puede conducir a embolia pulmonar (PE), p. ej., en pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de DVT o PE. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para reducir el riesgo de DVT y PE recurrentes después de la terapia inicial.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de artritis reumatoide activa de moderada a grave, p. ej., en pacientes que han tenido una respuesta o tolerancia inadecuadas a metotrexato.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y fase acelerada (Ph+ CML), p. ej., en pacientes recién diagnosticados o en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia anterior que incluía imatinib.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para reducir el riesgo de hospitalización por fibrilación auricular (AF), p. ej., en pacientes con antecedentes de AF paroxística o persistente o aleteo auricular (AFK), que están en ritmo sinusoidal o será cardiovertida.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma, p. ej., en pacientes de 4 años de edad y mayores. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire y para reducir las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil (ED). En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (BPH). En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de brotes de gota. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el linfoma de células del manto en pacientes que han recibido al menos una terapia previa. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños. En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños con deleción de 17p.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para la macroglobulinemia de Waldenstrom.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para el linfoma de la zona marginal de quienes requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia anterior basada en anti-CD20.
En una realización, el fármaco sustrato de CYP3A4 puede estar indicado para melanoma no extirpable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K.
Otros ejemplos no limitantes de afecciones o enfermedades para las que se prescriben fármacos sustrato de CYP3A4 incluyen terapia antirretroviral, p. ej., para el tratamiento del VIH/SIDA, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, convulsiones, insomnio, hipertensión, enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, apoplejía y angina), hiperlipidemia, cáncer, tal como cáncer de riñón primario, cáncer de hígado primario avanzado, carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo, carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib, alergias y trasplante.
Como se comentó anteriormente, después de interrumpir el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 tal como posaconazol, el posaconazol se acumula en el cuerpo de los pacientes y reduce o previene el metabolismo de los fármacos sustrato de CYP3A4. Por lo tanto, los pacientes previamente tratados con posaconazol que son tratados concomitantemente con fármacos sustrato de CYP3A4 pueden tener niveles plasmáticos del fármaco sustrato de CYP3A4 que excedan de los niveles plasmáticos de un paciente por lo demás idéntico que no fue tratado previamente con posaconazol. Por lo tanto, el régimen de tratamiento descrito en esta memoria puede incluir, en algunas realizaciones, retrasar una primera dosis de un fármaco sustrato de CYP3A4 durante 9- 21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol. O una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 que no supere aproximadamente el 50 % de la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 se puede retrasar durante 6-21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol. Los fármacos sustrato de CYP3A4 para uso en los métodos descritos en esta memoria se pueden aplicar a cualquier paciente que haya tomado posaconazol anteriormente y que tenga una indicación modificable al tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4, incluyendo pacientes normales (metabolizadores no obesos y normales), pacientes obesos, y metabolizadores lentos o intermedios, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, entre 9 y 21 días, p. ej., aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12 días, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19 o aproximadamente 20 días , incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, debe transcurrir entre la interrupción de posaconazol (es decir, la última dosis en un régimen de posaconazol) y el inicio del tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4 (es decir, la primera dosis en un régimen de CYP3A4 de cualquiera de los fármacos sustrato de CYP3A4 descritos en esta memoria). En otras realizaciones como se reivindica en esta memoria, el retraso es de entre 6 y 21 días, p. ej., aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12 días, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19 o aproximadamente 20 días, incluidos todos los intervalos y subintervalos entremedias. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente "normal" (es decir, un paciente con una función de la enzima CYP3A4 "normal", a menudo denominado un "metabolizador rápido" en la técnica; y que tiene un peso normal, p. ej., un IMC en el intervalo de aproximadamente 18,5-24,9), y en otras realizaciones el paciente tiene una de las características fisiológicas descritas en esta memoria, p. ej., se considera obeso y/o tiene un nivel de actividad de la enzima CYP3A4 denominado en la técnica como bajo o intermedio.
Este "retraso" o período de espera entre el cese o la interrupción del tratamiento con posaconazol y el inicio del tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4 puede caracterizarse de forma equivalente como el tiempo que transcurre entre la interrupción del tratamiento con posaconazol y el tratamiento con la primera dosis del fármaco sustrato de CYP3A4. El experto en la materia reconocerá que normalmente se administran o prescriben posteriormente dosis adicionales del fármaco sustrato de CYP3A4, pero el período de "retraso" o de "reposo farmacológico" como se describe en esta memoria es el tiempo que transcurre entre la interrupción del tratamiento con posaconazol y la primera dosis que inicia el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4.
Dependiendo del fármaco sustrato de CYP3A4, el paciente puede ser tratado con un fármaco sustrato de CYP3A4 a una dosis inferior al 100 % de una dosis de referencia (la dosis recomendada para el paciente en la etiqueta aprobada por la FDA para el fármaco sustrato de CYP3A4), incluyendo, p. ej., aproximadamente 95 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 55 % o aproximadamente 50 % de la dosis de referencia, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, durante 9-21 días después de la interrupción del tratamiento con posaconazol, p. ej., durante aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12 días, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19 o aproximadamente 20 días, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias.
Además de proporcionar un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratamiento de pacientes "normales" (p. ej., metabolizadores de CYP3A4 normales y no obesos), la presente invención también proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratamiento de pacientes con al menos una de las características fisiológicas descritas en esta memoria, que había sido tratado con múltiples dosis de posaconazol, con un fármaco sustrato de CYP3A4. El tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4 se inicia (o la primera dosificación comienza después de interrumpir el tratamiento con posaconazol) después de un tiempo de demora como se describe en esta memoria. Las características fisiológicas de pacientes de este tipo incluyen función enzimática hepática reducida, función enzimática CYP3A4 específicamente reducida (pacientes de este tipo se caracterizan en la técnica como metabolizadores CYP3A4 intermedios o deficientes) y/o un estado de peso o grasa corporal caracterizado de diversas formas como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, los pacientes pueden tener diversas características de estado de grasa corporal. La expresión "estado de grasa corporal", "características de grasa corporal", "estado de obesidad", "características de obesidad" u otras derivaciones o variaciones de los mismos se refieren a por lo menos siete características (IMC, % de IBW, tamaño de la cintura, % de grasa corporal, % de grasa androide, % de grasa ginoide y grasa corporal total) como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, al estado de la grasa corporal se le puede aludir como obesidad y a los pacientes se les puede aludir como obesos o pacientes obesos.
Como se describe en esta memoria, la presente solicitante ha encontrado que determinadas clases de pacientes, es decir, pacientes que tienen las características fisiológicas particulares descritas en esta memoria, tales como el estado de grasa corporal y de peso y/o el estado de las enzimas metabolizadoras hepáticas, después de interrumpir el tratamiento con posaconazol, pueden tienen niveles plasmáticos sustancialmente más altos de posaconazol y/o exhiben semividas de eliminación (t 1/2) de posaconazol sustancialmente más largas que las conocidas o contempladas previamente, p. ej., en la etiqueta de NOXAFIL® y, por lo tanto, requieren un retraso como se describe en esta memoria después de interrumpir el tratamiento con posaconazol, antes del tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4. En algunas realizaciones, la duración del período de retraso es mayor que el retraso correspondiente en comparación con los que se consideran pacientes "normales". Estas clases de pacientes que exhiben niveles plasmáticos sustancialmente más altos de posaconazol y/o exhiben semividas de eliminación sustancialmente más largas (t1/2) de posaconazol en comparación con el nivel esperado (p. ej., como se incluye en las recomendaciones de la etiqueta de NOXAFIL®) , o que requieren un tiempo de demora más largo incluyen pacientes obesos que exhiben uno o más de, p. ej., un IMC de al menos aproximadamente 35, % de IBW de al menos aproximadamente 150 %, tamaño de cintura superior a aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), % de grasa corporal superior a aproximadamente 40 %, % de grasa corporal androide superior a aproximadamente 40 %, % de grasa corporal ginoide superior a aproximadamente 40 %, grasa corporal total superior a aproximadamente 40 kg, opcionalmente en combinación con función hepática alterada, p. ej., metabolizadores CYP3A4 intermedios o lentos. Alternativamente, los pacientes que no son obesos (p. ej., tienen cualquiera de las diversas medidas del estado de grasa corporal descritas en esta memoria que no se consideran indicativas de obesidad, tales como un IMC inferior a aproximadamente 35, % de IBW de menos de aproximadamente 150 %, tamaño de cintura inferior a aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), % de grasa corporal inferior a aproximadamente 40 %, % de grasa corporal androide inferior a aproximadamente 40 %, % de grasa corporal ginoide inferior a aproximadamente 40 %, o grasa corporal total inferior a aproximadamente 40 kg) pero tienen función metabólica hepática alterada, p. ej., se consideran metabolizadores intermedios o lentos de CYP3A4, la presente solicitante también ha encontrado que tienen niveles plasmáticos de posaconazol en estado estacionario sustancialmente más altos, y/o exhiben semividas de eliminación sustancialmente más largas (t1/2) de posaconazol en comparación con los esperados en pacientes "normales", es decir, pacientes que no exhiben las características fisiológicas específicas descritas en esta memoria - o según se incluye en las recomendaciones de la etiqueta de NOXAFIL® también puede requerir un período de reposo farmacológico prolongado (como se describe en esta memoria) después de interrumpir la administración de posaconazol antes de comenzar el tratamiento con un fármaco sustrato de CYP3A4. Alternativamente, pacientes de este tipo pueden requerir un período prolongado (como se describe en esta memoria) después de interrumpir la administración de posaconazol antes de comenzar el tratamiento con una dosis reducida (como se describe en esta memoria) con relación a la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 con el fin de minimizar o evitar efectos adversos, tales como prolongación del QTc u otros efectos secundarios del fármaco sustrato de CYP3A4 que los reconocidos hasta ahora en la técnica. Convencionalmente, no se ha reconocido que una distinción de este tipo entre pacientes que tienen características fisiológicas de este tipo requieran mayores períodos de "reposo farmacológico" entre la dosificación con posaconazol y un fármaco sustrato de CYP3A4, ya que los efectos de características fisiológicas de este tipo sobre los niveles plasmáticos en estado estacionario de posaconazol y/o la semivida de eliminación no se conocía previamente.
Posaconazol se puede metabolizar principalmente a través de la oxidación a través de las isoenzimas P450 del citocromo, en particular CYP3A4. Estudios indican que otras isoenzimas CYP, tales como A2, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1, no están implicadas en el metabolismo de posaconazol. Cada individuo puede tener diferentes niveles de actividad de las isoenzimas P450 que metabolizan posaconazol. Las categorizaciones de metabolizadores pueden incluir, pero no se limitan a heterogeneidad alélica en el gen de las isoenzimas P540. Por ejemplo, el gen CYP3A4 puede tener heterogeneidad alélica y la expresión del alelo CYP3A4* 22 puede utilizarse para clasificar a los individuos como expresadores reducidos de CYP3A4 (es decir, individuos que poseen un alelo CYP3A4* 22 ) y expresadores normales de CYP3A4 (es decir, individuos que no poseen alelo CYP3A4*22 alguno).
En algunas realizaciones, la clase de pacientes tratados en la presente invención tiene un índice de masa corporal (IMC; expresado en unidades de kg/m 2 a menos que se especifique lo contrario) de menos de aproximadamente 25, p. ej., aproximadamente 24,5, aproximadamente 24, aproximadamente 23,5, aproximadamente 23, aproximadamente 22,5, aproximadamente 22, aproximadamente 21,5, aproximadamente 21, aproximadamente 20,5, aproximadamente 20, aproximadamente 19,5, aproximadamente 19 o aproximadamente 18,5 o menos, incluyendo todos los valores e intervalos entremedias.
En algunas realizaciones, la clase de pacientes tratados en la presente invención tiene un índice de masa corporal (IMC; expresado en unidades de kg/m 2 a menos que se especifique lo contrario) de al menos aproximadamente 25, al menos aproximadamente 26, al menos aproximadamente 27, al menos aproximadamente 28, al menos aproximadamente 29, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 31, al menos aproximadamente 32, al menos aproximadamente 33, al menos aproximadamente 34, al menos aproximadamente 35, al menos aproximadamente 36, al menos aproximadamente 37, al menos aproximadamente 38, al menos aproximadamente 39, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 41, al menos aproximadamente 42, al menos aproximadamente 43, al menos aproximadamente 44, al menos aproximadamente 45, al menos aproximadamente 46, al menos aproximadamente 47, al menos aproximadamente 48, al menos aproximadamente 49, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 51, al menos aproximadamente 52, al menos aproximadamente 53, al menos aproximadamente 54, al menos aproximadamente 55, al menos aproximadamente 56, al menos aproximadamente 57, al menos aproximadamente 58, al menos aproximadamente 59, al menos aproximadamente 60, al menos aproximadamente 61, al menos aproximadamente 62, al menos aproximadamente 63, al menos aproximadamente 64, al menos aproximadamente 65, al menos aproximadamente 66, al menos aproximadamente 67, al menos aproximadamente 68, al menos aproximadamente 69, al menos aproximadamente 70, al menos aproximadamente 71, al menos aproximadamente 72, al menos aproximadamente 73, al menos aproximadamente 74, al menos aproximadamente 75, al menos aproximadamente 76, al menos aproximadamente 77, al menos aproximadamente 78, al menos aproximadamente 79, al menos aproximadamente 80, al menos aproximadamente 81, al menos aproximadamente 82, al menos aproximadamente 83, al menos aproximadamente 84, al menos aproximadamente 85, al menos aproximadamente 86, al menos aproximadamente 87, al menos aproximadamente 88, al menos aproximadamente 89, al menos aproximadamente 90, al menos aproximadamente 91, al menos aproximadamente 92, al menos aproximadamente 93, al menos aproximadamente 94, al menos aproximadamente 95, al menos aproximadamente 96, al menos aproximadamente 97, al menos aproximadamente 98, al menos aproximadamente 99, al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 101, al menos aproximadamente 102, al menos aproximadamente 103, al menos aproximadamente 104, al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 106, al menos aproximadamente 107, al menos aproximadamente 108, al menos aproximadamente 109, al menos aproximadamente 110, al menos aproximadamente 111, al menos aproximadamente 112, al menos aproximadamente 113, al menos aproximadamente 114, al menos aproximadamente 115, al menos aproximadamente 116, al menos aproximadamente 117, al menos aproximadamente 118, al menos aproximadamente 119, en al menos aproximadamente 120, al menos aproximadamente 121, al menos aproximadamente 122, al menos aproximadamente 123, al menos aproximadamente 124, al menos aproximadamente 125, al menos aproximadamente 126, al menos aproximadamente 127, al menos aproximadamente 128, al menos aproximadamente 129, al menos aproximadamente 130, al menos aproximadamente 131, al menos aproximadamente 132, al menos aproximadamente 133, al menos aproximadamente 134, al menos aproximadamente 135, al menos aproximadamente 136, al menos aproximadamente 137, al menos aproximadamente 138, al menos aproximadamente 139, al menos aproximadamente 140, al menos aproximadamente 141, al menos aproximadamente 142, al menos aproximadamente 143, al menos aproximadamente 144, al menos aproximadamente 145, al menos aproximadamente 146, al menos aproximadamente 147, al menos aproximadamente 148, al menos aproximadamente 149, al menos aproximadamente 150, al menos aproximadamente 151, al menos aproximadamente 152, al menos aproximadamente 153, al menos aproximadamente 154, al menos aproximadamente 155, al menos aproximadamente 156, al menos aproximadamente 157, al menos aproximadamente 158, al menos aproximadamente 159, al menos aproximadamente 160, al menos aproximadamente 161, al menos aproximadamente 162, al menos aproximadamente 163, al menos aproximadamente 164, al menos aproximadamente 165, al menos aproximadamente 166, al menos aproximadamente 167, al menos aproximadamente 168, al menos aproximadamente 169, al menos aproximadamente 170, al menos aproximadamente 171, al menos aproximadamente 172, al menos aproximadamente 173, al menos aproximadamente 174, al menos aproximadamente 175, al menos aproximadamente 176, al menos aproximadamente 177, al menos aproximadamente 178, al menos aproximadamente 179, al menos aproximadamente 180, al menos aproximadamente 181, al menos aproximadamente 182, al menos aproximadamente 183, al menos aproximadamente 184, al menos aproximadamente 185, al menos aproximadamente 186, al menos aproximadamente 187, al menos aproximadamente 188, al menos aproximadamente 189, al menos aproximadamente 190, al menos aproximadamente 191, al menos aproximadamente 192, al menos aproximadamente 193, al menos aproximadamente 194, al menos aproximadamente 195, al menos aproximadamente 195, al menos aproximadamente 196, al menos aproximadamente 197, al menos aproximadamente 198, al menos aproximadamente 199, al menos aproximadamente 200, al menos aproximadamente 201, al menos aproximadamente 202, al menos aproximadamente 203, al menos aproximadamente 204, al menos aproximadamente 205, al menos aproximadamente 206, al menos aproximadamente 207, al menos aproximadamente 208, al menos aproximadamente 209 o al menos aproximadamente 210, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier IMC descrito en esta memoria. En una realización, el paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) de al menos aproximadamente 35. En otra realización, el paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) de al menos aproximadamente 40. En otra realización, el paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) de al menos 50.
En algunas realizaciones, un paciente tratado de acuerdo con la presente invención tiene un IMC de al menos aproximadamente 25 a al menos aproximadamente 29,9, al menos aproximadamente 25,5 a al menos aproximadamente 29, al menos aproximadamente 26 a al menos aproximadamente 28,5, al menos aproximadamente 26,5 a al menos aproximadamente 28 o al menos aproximadamente 27 a al menos aproximadamente 27,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y puede denominarse con sobrepeso o pre-obeso. En algunas realizaciones, un paciente con un IMC de al menos aproximadamente 30 a al menos aproximadamente 34,9, al menos aproximadamente 30,5 a al menos aproximadamente 34, al menos aproximadamente 31 a al menos aproximadamente 33.5, al menos aproximadamente 31,5 a al menos aproximadamente 33, o al menos aproximadamente 32 a al menos aproximadamente 32,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, puede considerarse obeso. En algunas realizaciones, un paciente con un IMC de al menos aproximadamente 35 a al menos aproximadamente 39,9, al menos aproximadamente 35,5 a al menos aproximadamente 39, al menos aproximadamente 36 a al menos aproximadamente 38,5, al menos aproximadamente 36,5 a al menos aproximadamente 38 o al menos aproximadamente 37 a al menos aproximadamente 37,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier IMC descrito en esta memoria, puede considerarse obeso. En otras realizaciones, un paciente tratado en la presente invención tiene un IMC de al menos aproximadamente 35 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más, 100 o más, 110 o más, 120 o más, 130 o más, 140 o más, 150 o más, 160 o más, 170 o más, 180 o más, 190 o más, 200 o más o 210 o más, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias.
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención es un niño o un adolescente con un IMC de al menos aproximadamente el percentil 85 a al menos aproximadamente el percentil 95, al menos aproximadamente el percentil 86 a al menos aproximadamente el percentil 94 , al menos aproximadamente el percentil 87 a al menos aproximadamente el percentil 93 , al menos aproximadamente el percentil 88 a al menos aproximadamente el percentil 92, al menos aproximadamente el percentil 89 a al menos aproximadamente el percentil 90, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y puede considerarse con sobrepeso o pre-obeso. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente con un IMC de al menos aproximadamente el percentil 95, al menos aproximadamente el percentil 96, al menos aproximadamente el percentil 97, al menos aproximadamente el percentil 98, al menos aproximadamente el percentil 99 o al menos aproximadamente el percentil 100, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier percentil de IMC descrito en esta memoria, y puede considerarse obeso. En una realización, el paciente es de aproximadamente 5 a aproximadamente 19 años o de aproximadamente 7 a aproximadamente 18 años.
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención es una paciente femenina en el primer trimestre hasta el tercer trimestre de embarazo y tiene un IMC de al menos 25 a al menos aproximadamente 29,9, al menos aproximadamente 25,5 a al menos aproximadamente 29, al menos aproximadamente 26 a al menos aproximadamente 28,5, al menos aproximadamente 26,5 a al menos aproximadamente 28 o al menos aproximadamente 27 a al menos aproximadamente 27,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y se puede considerar con sobrepeso o pre- obeso. En algunas realizaciones, la paciente es una paciente femenina en el primer trimestre hasta el tercer trimestre de embarazo y tiene un IMC de al menos aproximadamente 30 a al menos aproximadamente 34,9, al menos aproximadamente 30,5 a al aproximadamente 34, al menos aproximadamente 31 a al menos aproximadamente 33,5, al menos aproximadamente 31,5 a al menos aproximadamente 33 o al menos aproximadamente 32 a al menos aproximadamente 32,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y puede considerarse obeso. En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención es una paciente femenina en el primer trimestre al tercer trimestre de embarazo y tiene un IMC de al menos aproximadamente 35 a al menos aproximadamente 39,9, al menos aproximadamente 35,5 a al menos aproximadamente 39, al menos aproximadamente 36 a al menos aproximadamente 38.5, al menos aproximadamente 36,5 a al menos aproximadamente 38, al menos aproximadamente 37 a al menos aproximadamente 37,5, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y se puede considerar severamente obeso.
Métodos para calcular el IMC pueden incluir, pero no se limitan a peso corporal en kilogramos / (altura en metros)2, peso corporal en libras / (altura en pulgadas)2] x 703, y similares.
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención puede describirse alternativamente como que tiene un % de peso corporal ideal (% de IBW) de al menos aproximadamente 110 %, al menos aproximadamente 111 %, al menos aproximadamente 112 %, al menos aproximadamente 113 %, al menos aproximadamente 114 %, al menos aproximadamente 115 %, al menos aproximadamente 116 %, al menos aproximadamente 117 %, al menos aproximadamente 118 %, al menos aproximadamente 119 %, al menos aproximadamente 120 %, al menos aproximadamente 121 %, al menos aproximadamente 122 %, al menos aproximadamente 123 %, al menos aproximadamente 124 %, al menos aproximadamente 125 %, al menos aproximadamente 126 %, al menos aproximadamente 127 %, al menos aproximadamente 128 %, al menos aproximadamente 129 %, al menos aproximadamente 130 %, al menos aproximadamente 131 %, al menos aproximadamente 132 %, al menos aproximadamente 133 %, al menos aproximadamente 134 %, al menos aproximadamente 135 %, al menos aproximadamente 136 %, al menos aproximadamente 137 %, al menos aproximadamente 138 %, al menos aproximadamente 139 %, al menos aproximadamente 140 %, al menos aproximadamente 141 %, al menos aproximadamente 142 %, al menos aproximadamente 143 %, al menos aproximadamente 144 %, al menos aproximadamente 145 %, al menos aproximadamente 146 %, al menos aproximadamente 147 %, al menos aproximadamente 148 %, al menos aproximadamente 149 %, al menos aproximadamente 150 %, al menos aproximadamente 151 %, al menos aproximadamente 152 %, al menos aproximadamente 153 %, al menos aproximadamente 154 %, al menos aproximadamente 155 %, al menos aproximadamente 156 %, al menos aproximadamente 157 %, al menos aproximadamente 158 %, al menos aproximadamente 159 %, al menos aproximadamente 160 %, al menos aproximadamente 161 %, al menos aproximadamente 162 %, al menos aproximadamente 163 %, al menos aproximadamente 164 %, al menos aproximadamente 165 %, al menos aproximadamente 166 % , al menos aproximadamente 167 %, al menos aproximadamente 168 %, al menos aproximadamente 169 %, al menos aproximadamente 170 %, al menos aproximadamente 171 %, al menos aproximadamente 172 %, al menos aproximadamente 173 %, al menos aproximadamente 174 %, a menos aproximadamente 175 %, al menos aproximadamente 176 %, al menos aproximadamente 177 %, al menos aproximadamente 178 %, al menos aproximadamente 179 %, al menos aproximadamente 180 %, al menos aproximadamente 181 %, al menos aproximadamente 182 %, al menos aproximadamente 183 %, al menos aproximadamente 184 %, al menos aproximadamente 185 %, al menos aproximadamente 186 %, al menos aproximadamente 187 %, al menos aproximadamente 188 %, al menos aproximadamente 189 %, al menos aproximadamente 190 %, al menos aproximadamente 191 % , al menos aproximadamente 192 %, al menos aproximadamente 193 %, al menos aproximadamente 194 %, al menos aproximadamente 195 %, al menos aproximadamente 196 %, al menos aproximadamente 197 %, al menos aproximadamente 198 %, al menos aproximadamente 199 %, al menos aproximadamente 200 %, al menos aproximadamente 201 %, al menos aproximadamente 202 %, al menos aproximadamente 203 %, al menos aproximadamente 204 %, al menos aproximadamente 205 % , al menos aproximadamente 206 %, al menos aproximadamente 207 %, al menos aproximadamente 208 %, al menos aproximadamente 209 %, al menos aproximadamente 210 %, al menos aproximadamente 211 %, al menos aproximadamente 212 %, al menos aproximadamente 213 %, al menos aproximadamente 214 %, al menos aproximadamente 215 %, al menos aproximadamente 216 %, al menos aproximadamente 217 %, al menos aproximadamente 218 %, al menos aproximadamente 219 %, al menos aproximadamente 220 %, al menos aproximadamente 221 %, al menos aproximadamente 222 %, al menos aproximadamente 223 %, al menos aproximadamente 224 %, al menos aproximadamente 225 %, al menos aproximadamente 226 %, al menos aproximadamente 227 %, al menos aproximadamente 228 %, al menos aproximadamente 229 %, al menos aproximadamente 230 % , al menos aproximadamente 231 %, al menos aproximadamente 232 %, al menos aproximadamente 233 %, al menos aproximadamente 234 %, al menos aproximadamente 235 %, al menos aproximadamente 236 %, al menos aproximadamente 237 %, al menos aproximadamente 238 %, al menos aproximadamente 239 %, al menos aproximadamente 240 %, al menos aproximadamente 241 %, al menos aproximadamente 242 %, al menos aproximadamente 243 %, al menos aproximadamente 244 %, al menos aproximadamente 245 %, al menos aproximadamente 246 %, al menos aproximadamente 247 %, al menos aproximadamente 248 %, al menos aproximadamente 249 %, al menos aproximadamente 250 %, al menos aproximadamente 251 %, al menos aproximadamente 252 %, al menos aproximadamente 253 %, al menos aproximadamente 254 %, al menos aproximadamente 255 %, al menos aproximadamente 256 %, al menos aproximadamente 257 %, al menos aproximadamente 258 %, al menos aproximadamente 259 %, al menos aproximadamente 260 %, al menos aproximadamente 261 %, al menos aproximadamente 262 %, al menos aproximadamente 263 %, al menos aproximadamente 264 %, al menos aproximadamente 265 %, al menos aproximadamente 266 %, al menos aproximadamente 267 %, al menos aproximadamente 268 %, al menos aproximadamente 269 %, al menos aproximadamente 270 %, al menos aproximadamente 271 %, al menos aproximadamente 272 %, al menos aproximadamente 273 %, al menos aproximadamente 274 %, al menos aproximadamente 275 %, al menos aproximadamente 276 %, al menos aproximadamente 277 %, al menos aproximadamente 278 %, al menos alrededor 279 % o al menos aproximadamente 280 %, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier % de peso corporal ideal descrito en esta memoria. En una realización, el paciente tiene un % de peso corporal ideal (IBW) de al menos aproximadamente 150 %. En una realización, el paciente tiene un % de peso corporal ideal (IBW) de al menos aproximadamente 250 %. En otra realización, el paciente tiene un % de IBW de al menos 150 % y puede considerarse obeso.
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención puede describirse alternativamente como que tiene un tamaño de cintura o una circunferencia de cintura mayor que aproximadamente 32, mayor que aproximadamente 33, mayor que aproximadamente 34, mayor que aproximadamente 35 pulgadas (mayor que aproximadamente 81,84, 86, 89 cm, respectivamente), mayor que aproximadamente 36, mayor que aproximadamente 37, mayor que aproximadamente 38, mayor que aproximadamente 39, mayor que aproximadamente 40, mayor que aproximadamente 41, mayor que aproximadamente 42, mayor que aproximadamente 43, mayor que aproximadamente 44, mayor que aproximadamente 45, mayor que aproximadamente 46, mayor que aproximadamente 47, mayor que aproximadamente 48, mayor que aproximadamente 49, mayor que aproximadamente 50, mayor que aproximadamente 51, mayor que aproximadamente 52, mayor que aproximadamente 53, mayor que aproximadamente 54, mayor que aproximadamente 55, mayor que aproximadamente 56, mayor que aproximadamente 57, mayor que aproximadamente 58, mayor que aproximadamente 59, mayor que aproximadamente 60 pulgadas (mayor que aproximadamente 91, 94, 96, 99, 102, 104, 107, 109, 112, 114, 117, 119, 122, 124, 127, 129, 132, 135, 137, 140, 142, 145, 147, 150, 152 cm, respectivamente), mayor que aproximadamente 61 pulgadas (155 cm), mayor que aproximadamente 62 pulgadas (157 cm), mayor que aproximadamente 63 pulgadas (160 cm), mayor que aproximadamente 64 pulgadas (162 cm), mayor que aproximadamente 65 pulgadas (165 cm), incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier tamaño o circunferencia de cintura descritos en esta memoria. En una realización, un paciente que tiene un tamaño o una circunferencia de cintura de aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) puede considerarse obeso. En otra realización, el paciente tiene un tamaño de cintura o una circunferencia de cintura mayor que aproximadamente 48 pulgadas (122 cm). En otra realización, el paciente tiene una cintura o una circunferencia de cintura de al menos 42 pulgadas (107 cm).
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención puede describirse alternativamente como que tiene un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 20 %, mayor que aproximadamente 21 %, mayor que aproximadamente 22 %, mayor que aproximadamente 23 %, mayor que aproximadamente 24 %, mayor que aproximadamente 25 %, mayor que aproximadamente 26 %, mayor que aproximadamente 27 %, mayor que aproximadamente 28 %, mayor que aproximadamente 29 %, mayor que aproximadamente 30 %, mayor que aproximadamente 31 %, mayor que aproximadamente 31 %, mayor que aproximadamente 32 %, mayor que aproximadamente 33 %, mayor que aproximadamente 34 %, mayor que aproximadamente 35 %, mayor que aproximadamente 36 %, mayor que aproximadamente 37 %, mayor que aproximadamente 38 %, mayor que aproximadamente 39 %, mayor que aproximadamente 40 % , mayor que aproximadamente 41 %, mayor que aproximadamente 42 %, mayor que aproximadamente 43 %, mayor que aproximadamente 44 %, mayor que aproximadamente 45 %, mayor que aproximadamente 46 %, mayor que aproximadamente 47 %, mayor que aproximadamente 48 %, mayor que aproximadamente 49% o mayor que aproximadamente 50%, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier % de grasa corporal descrito en esta memoria. En una realización, el paciente tiene un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %. En una realización, el paciente tiene un % de grasa corporal de al menos aproximadamente 50 %. En otra realización, un paciente que tiene un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % puede considerarse obeso. Métodos para calcular el % de grasa corporal pueden incluir, pero no se limitan a la grasa corporal total expresada como porcentaje del peso corporal total. Se pueden utilizar otros patrones para la obesidad. Por ejemplo, el American Council on Exercise sugiere que un porcentaje "promedio" de grasa corporal para las mujeres es de aproximadamente 25-31 %, y para los hombres, de aproximadamente 18-24 %, y para las mujeres obesas, de aproximadamente 32 % y más, y para los hombres obesos, de aproximadamente 25 % y más.
En otras realizaciones, se puede describir alternativamente que el paciente tiene un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 30 %, mayor que aproximadamente 31 %, mayor que aproximadamente 32 %, mayor que aproximadamente 33 %, mayor que aproximadamente 34 %, mayor que aproximadamente 35 %, mayor que aproximadamente 36 %, mayor que aproximadamente 37 %, mayor que aproximadamente 38 %, mayor que aproximadamente 39 %, mayor que aproximadamente 40 %, mayor que aproximadamente 41 %, mayor que aproximadamente 42 %, mayor que aproximadamente 43 %, mayor que aproximadamente 44 %, mayor que aproximadamente 45 %, mayor que aproximadamente 46 %, mayor que aproximadamente 47 %, mayor que aproximadamente 48 %, mayor que aproximadamente 49 %, mayor que aproximadamente 50 %, mayor que aproximadamente 51 %, mayor que aproximadamente 52 %, mayor que aproximadamente 53 %, mayor que aproximadamente 54 %, mayor que aproximadamente 55 %, mayor que aproximadamente 56 %, mayor que aproximadamente 57 %, mayor que aproximadamente 58 %, mayor que aproximadamente 59 %, mayor que aproximadamente 60 %, mayor que aproximadamente 61 %, mayor que aproximadamente 62 %, mayor que aproximadamente 63 %, mayor que aproximadamente 64 %, mayor que aproximadamente 65 %, mayor que aproximadamente 66 %, mayor que aproximadamente 67 %, mayor que aproximadamente 68 %, mayor que aproximadamente 69 %, mayor que aproximadamente 70 %, mayor que aproximadamente 71 %, mayor que aproximadamente 72 %, mayor que aproximadamente 73 %, mayor que aproximadamente 74 %, mayor que aproximadamente 75 % mayor que aproximadamente 76 %, mayor que aproximadamente 77 %, mayor que aproximadamente 78 %, mayor que aproximadamente 79 % o mayor que aproximadamente 80 %, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier % de grasa corporal androide descrito en esta memoria . En una realización, un paciente que tiene un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 % puede considerarse obeso. En una realización, un paciente que tiene un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 50 % puede considerarse obeso.
En otras realizaciones, se puede describir alternativamente que el paciente tiene un % de grasa corporal androide de al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 31 %, al menos aproximadamente 32 %, al menos aproximadamente 33 %, al menos aproximadamente 34 % , al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 36 %, al menos aproximadamente 37 %, al menos aproximadamente 38 %, al menos aproximadamente 39 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 41 %, al menos aproximadamente 42 %, al menos aproximadamente 43 %, al menos aproximadamente 44 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 46 %, al menos aproximadamente 47 %, al menos aproximadamente 48 %, al menos aproximadamente 49 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 51 %, al menos aproximadamente 52 %, al menos aproximadamente 53 %, al menos aproximadamente 54 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 56 %, al menos aproximadamente 57 %, al menos aproximadamente 58 %, al menos aproximadamente 59 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 61 %, al menos aproximadamente 62 %, al menos aproximadamente 63 %, al menos aproximadamente 64 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 66 %, al menos aproximadamente 67 %, al menos aproximadamente 68%, al menos aproximadamente 69%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 71%, al menos aproximadamente 72%, al menos aproximadamente 73%, al menos aproximadamente 74 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 76 %, al menos aproximadamente 77 %, al menos aproximadamente 78 %, al menos aproximadamente 79 % o al menos aproximadamente 80 %, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier % de grasa corporal androide descrito en esta memoria. En una realización, el paciente tiene un % de grasa corporal androide de al menos aproximadamente 50%.
En otras realizaciones, se puede describir alternativamente que el paciente tiene un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 30 %, mayor que aproximadamente 31 %, mayor que aproximadamente 32 %, mayor que aproximadamente 33 %, mayor que aproximadamente 34 %, mayor que aproximadamente 35 %, mayor que aproximadamente 36 %, mayor que aproximadamente 37 %, mayor que aproximadamente 38 %, mayor que aproximadamente 39 %, mayor que aproximadamente 40 %, mayor que aproximadamente 41 %, mayor que aproximadamente 42 %, mayor que aproximadamente 43 %, mayor que aproximadamente 44 %, mayor que aproximadamente 45 %, mayor que aproximadamente 46 %, mayor que aproximadamente 47 %, mayor que aproximadamente 48 %, mayor que aproximadamente 49 %, mayor que aproximadamente 50 %, mayor que aproximadamente 51 %, mayor que aproximadamente 52 %, mayor que aproximadamente 53 %, mayor que aproximadamente 54 %, mayor que aproximadamente 55 %, mayor que aproximadamente 56 %, mayor que aproximadamente 57 %, mayor que aproximadamente 58 %, mayor que aproximadamente 59 %, mayor que aproximadamente 60 %, mayor que aproximadamente 61 %, mayor que aproximadamente 62 %, mayor que aproximadamente 63 %, mayor que aproximadamente 64 %, mayor que aproximadamente 65 %, mayor que aproximadamente 66 %, mayor que aproximadamente 67 %, mayor que aproximadamente 68 %, mayor que aproximadamente 69 %, mayor que aproximadamente 70 %, mayor que aproximadamente 71 %, mayor que aproximadamente 72 %, mayor que aproximadamente 73 %, mayor que aproximadamente 74 %, mayor que aproximadamente 75 % mayor que aproximadamente 76 %, mayor que aproximadamente 77 %, mayor que aproximadamente 78 %, mayor que aproximadamente 79 % o mayor que aproximadamente 80 %, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier % de grasa corporal ginoide descrito en esta memoria. En una realización, un paciente que tiene un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40% puede considerarse obeso. En una realización, un paciente que tiene un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 50% puede considerarse obeso.
En otras realizaciones, el paciente puede describirse alternativamente como que tiene un contenido de grasa corporal total mayor que aproximadamente 30 kg, mayor que aproximadamente 31 kg, mayor que aproximadamente 32 kg, mayor que aproximadamente 33 kg, mayor que aproximadamente 34 kg, mayor que aproximadamente 35 kg, mayor que aproximadamente 36 kg, mayor que aproximadamente 37 kg, mayor que aproximadamente 38 kg, mayor que aproximadamente 39 kg, mayor que aproximadamente 40 kg, mayor que aproximadamente 41 kg, mayor que aproximadamente 42 kg, mayor que aproximadamente 43 kg, mayor que aproximadamente 44 kg, mayor que aproximadamente 45 kg, mayor que aproximadamente 46 kg, mayor que aproximadamente 47 kg, mayor que aproximadamente 48 kg, mayor que aproximadamente 49 kg, mayor que aproximadamente 50 kg, mayor que aproximadamente 51 kg, mayor que aproximadamente 52 kg, mayor que aproximadamente 53 kg, mayor que aproximadamente 54 kg, mayor que aproximadamente 55 kg, mayor que aproximadamente 56 kg, mayor que aproximadamente 57 kg, mayor que aproximadamente 58 kg, mayor que aproximadamente 59 kg, mayor que aproximadamente 60 kg, mayor que aproximadamente 61 kg, mayor que aproximadamente 62 kg, mayor que aproximadamente 63 kg, mayor que aproximadamente 64 kg, mayor que aproximadamente 65 kg, mayor que aproximadamente 66 kg, mayor que aproximadamente 67 kg, mayor que aproximadamente 68 kg, mayor que aproximadamente 69 kg, mayor que aproximadamente 70 kg, mayor que aproximadamente 71 kg, mayor que aproximadamente 72 kg, mayor que aproximadamente 73 kg, mayor que aproximadamente 74 kg, mayor que aproximadamente 75 kg, mayor que aproximadamente 76 kg, mayor que aproximadamente 77 kg, mayor que aproximadamente 78 kg, mayor que aproximadamente 79 kg, mayor que aproximadamente 80 kg, mayor que aproximadamente 81 kg, mayor que aproximadamente 82 kg, mayor que aproximadamente 83 kg, mayor que aproximadamente mayor que aproximadamente 84 kg, mayor que aproximadamente 85 kg, mayor que aproximadamente 86 kg, mayor que aproximadamente 87 kg, mayor que aproximadamente 88 kg, mayor que aproximadamente 89 kg, mayor que aproximadamente 90 kg, mayor que aproximadamente 91 kg, mayor que aproximadamente 92 kg, mayor que aproximadamente 93 kg, mayor que aproximadamente 94 kg, mayor que aproximadamente 95 kg, mayor que aproximadamente 96 kg, mayor que aproximadamente 97 kg, mayor que aproximadamente 98 kg, mayor que aproximadamente 99 kg, mayor que aproximadamente 100 kg, al menos 101 kg, al menos 102 kg, al menos 103 kg, al menos 104 kg, al menos 105 kg, al menos 106 kg, al menos 107 kg, al menos 108 kg, al menos 109 kg o al menos 110 kg, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias, y cualquier grasa corporal total descrita en esta memoria. En una realización, un paciente que tiene una grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg puede considerarse obeso. En una realización, un paciente que tiene una grasa corporal total mayor que aproximadamente 50 kg puede considerarse obeso.
En otras realizaciones, el estado de obesidad de pacientes tratados de acuerdo con la presente invención puede medirse mediante la relación cintura-a-cadera. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante el grosor del pliegue cutáneo. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante impedancia bioeléctrica. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante pesaje bajo el agua o densitometría. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante pletismografía por desplazamiento de aire. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante el método de dilución o hidrometría. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante absorciometría de rayos X de doble energía. En otras realizaciones, el estado de obesidad de los pacientes puede medirse mediante tomografía computarizada e imágenes por resonancia magnética. En algunas realizaciones, el estado de obesidad se puede definir mediante, pero no se limita a la adopción de patrones clínicos, patrones convencionales y/o los patrones publicados por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Control de Enfermedades al utilizar los métodos descritos en esta memoria. Por ejemplo, la OMS define a una persona obesa como una persona con un IMC de 30 o más, una persona con sobrepeso es aquella con un IMC igual o superior a 25 (a menos de 30). De manera similar, el CDC (siglas ingleasas del Centro de Control de Enfermedades) define normal como un IMC de 18,5 a menos de 25, de 25,0 a menos de 30 como sobrepeso y 30,0 o más como obeso. El CDC subdivide, además, la obesidad en 3 clases: Clase 1, un IMC de 30 a menos de 35; Clase 2, un IMC de 35 a menos de 40; y Clase 3, como un IMC de 40 o superior. El CDC se refiere a veces a la obesidad de Clase 3 como obesidad "extrema" o "grave".
En algunas realizaciones, el paciente tratado de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar por dos o más de las características fisiológicas descritas en esta memoria. Por ejemplo, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener un % de IBW de al menos 150 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35 y puede tener una grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En diversas otras realizaciones, el paciente puede tener cualquier combinación de dos o más de cualquiera de los parámetros fisiológicos específicos descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones, el paciente puede tener tres o más de los parámetros fisiológicos descritos en esta memoria, por ejemplo, un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 % y un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm). En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 % y un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 % y un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 % y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 % y grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En diversas otras realizaciones, el paciente puede tener cualquier combinación de tres o más de cualquiera de los parámetros fisiológicos específicos descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones, el paciente puede tener cuatro o más de los parámetros fisiológicos descritos en esta memoria, por ejemplo, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) y un porcentaje de grasa corporal mayor que 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) y un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150%, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) y grasa corporal total mayor que aproximadamente 43 kg. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %, un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40%, un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 % y grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En una realización, el paciente que tiene un IMC de al menos aproximadamente 35, un % de IBW de al menos 150 %, un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm) y un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %, un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40%, un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40% y grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En diversas otras realizaciones, el paciente puede tener cualquier combinación de cualquiera o todos los parámetros fisiológicos específicos descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones, el paciente puede tener un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un tamaño de cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm), un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 % y una grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg.
En algunas realizaciones, el paciente puede tener un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %, un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 % y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %, un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 % y una grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En algunas realizaciones, el paciente puede tener un % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %, un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 % y una grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg. En algunas realizaciones, un % de grasa corporal androide mayor que aproximadamente 40 %, y un % de grasa corporal ginoide mayor que aproximadamente 40 %, y grasa corporal total mayor que aproximadamente 43 kg. En algunas realizaciones, el paciente puede tener cualquier combinación de las características de obesidad descritas en esta memoria.
En algunas realizaciones, pacientes con al menos una de las características de obesidad descritas en esta memoria pueden ser un metabolizador intermedio de CYP3A4. En otras realizaciones, los pacientes con al menos una de las características de obesidad descritas en esta memoria pueden ser un metabolizador lento de CYP3A4. En algunas realizaciones, los pacientes con al menos una de las características de obesidad descritas en esta memoria pueden ser un metabolizador extenso de CYP3A4. En aún otras realizaciones, el paciente no es obeso, p. ej., puede tener un peso normal y puede ser un metabolizador intermedio o lento de CYP3A4.
Alternativamente, en algunas realizaciones, el genotipo CYP3A4 puede testarse utilizando el análisis de variantes fijadas como objetivo. En algunas realizaciones, el genotipo CYP3A4 puede testarse utilizando el análisis de la secuencia de exones seleccionados.
En diversas realizaciones, la presente invención también proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratamiento de pacientes previamente tratados con posaconazol, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 mantiene un AUC que no es más de aproximadamente 450 % de un AUC de referencia normal (como se definió arriba) del fármaco sustrato de CYP3A4, p. ej., no más de aproximadamente 445 %, no más de aproximadamente 440 %, no más de aproximadamente 435 %, no más de aproximadamente 430 %, no más de aproximadamente 425 %, no más de aproximadamente 420 %, no más de aproximadamente 415 %, no más de aproximadamente 410 %, no más de aproximadamente 405 %, no más de aproximadamente 400 %, no más de aproximadamente 395 %, no más de aproximadamente 390 %, n
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más de aproximadamente 385 %, no más de aproximadamente 380 %, no más de aproximadamente 375 %, no más de aproximadamente 370 %, no más de aproximadamente 365 %, no más de aproximadamente 360 %, no más de aproximadamente 355 %, no más de aproximadamente 350 % , no más de aproximadamente 345 %, no más de aproximadamente 340 %, no más de aproximadamente 335 %, no más de aproximadamente 330 %, no más de aproximadamente 325 %, no más de aproximadamente 320 %, no más de aproximadamente 315 %, no más de aproximadamente 310 %, no más de aproximadamente 305 % o no más de aproximadamente 300 %, no más de aproximadamente 295 %, no más de aproximadamente 290 %, no más de aproximadamente 285 %, n
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más de aproximadamente 280 %, no más de aproximadamente 275 %, no más de aproximadamente 270 %, no más de aproximadamente 265 %, no más de aproximadamente 260 %, no más de aproximadamente 255 %, no más de aproximadamente 250 %, no más de aproximadamente 245 % , no más de aproximadamente 240 %, no más de aproximadamente 235 %, no más de aproximadamente 230 %, no más de aproximadamente 225 %, n
Figure imgf000018_0003
más de aproximadamente 220 %, no más de aproximadamente 216 %, no más de aproximadamente 215 %, n
Figure imgf000018_0004
más de aproximadamente 210 %, no más de aproximadamente 205 %, no más de aproximadamente 200 %, n
Figure imgf000018_0005
más de aproximadamente 195 %, no más de aproximadamente 190 %, no más de aproximadamente 185 %, n
Figure imgf000018_0006
más de aproximadamente 180 %, no más de aproximadamente 175 %, no más de aproximadamente 170 %, n
Figure imgf000018_0007
más de aproximadamente 165 %, no más de aproximadamente 160 %, no más de aproximadamente 155 %, n
Figure imgf000018_0008
más de aproximadamente 150 %, no más de aproximadamente 145 %, no más de aproximadamente 140 %, n
Figure imgf000018_0009
más de aproximadamente 135 %, no más de aproximadamente 130 %, no más de aproximadamente 125 %, no más de aproximadamente 120 %, no más de aproximadamente 115 %, no más de aproximadamente 110 %, no más de aproximadamente 105 % o no más de aproximadamente 100 % del AUC basal normal del fármaco sustrato de CYP3A4, incluyendo todos los intervalos y subintervalos entremedias. En realizaciones particulares, el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina, y el AUC de ranolazina se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente el 150 % de un AUC de ranolazina basal normal. Tal como se utiliza en esta memoria, el "AUC de ranolazina basal normal " se refiere al AUC0-12 en estado estacionario medido para una dosis particular de ranolazina en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, el AUC0-12 (% de CV) en estado estacionario es 13.720 (67,0 %) ng * h/mL medido después de la administración de 500 mg de ranolazina. En algunas realizaciones, el AUC 0-12 (% de CV) en estado estacionario es 32.091 (42,2%) ng * h/mL medido después de la administración de 1000 mg de ranolazina. En otras realizaciones particulares, el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona, y el AUC de lurasidona se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente el 216 % de un AUC de lurasidona basal normal. Tal como se utiliza en esta memoria, el "AUC basal normal de lurasidona" se refiere al AUCü-tau medio medido para una dosis particular de lurasidona en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, el AUC0-tau medio es de aproximadamente 743 ng * h/mL medido después de la administración de 120 mg de lurasidona administrados en estado de alimentación después de una comida de 350 kcal. En otras realizaciones particulares, el fármaco CYP3A4 es tadalafilo, y el AUC de tadalafilo se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 410 % de un AUC de tadalafilo basal normal. Tal como se utiliza en esta memoria, el "AUC de tadalafilo basal normal" se refiere al AUC0-~ (% de CV) medido para una dosis particular de tadalafilo en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, el AUC0-~ medio (% de CV) es de aproximadamente 3647 (34,0 %) pg * h/L medido después de la administración de 10 mg de tadalafilo. En algunas realizaciones, el AUC 0-~ medio (% de CV) es de aproximadamente 13.006 (43,9 %) pg * h/L para 20 mg de tadalafilo. En algunas realizaciones, el AUC0-~ medio (% de CV) está dentro del intervalo de aproximadamente 7000 a aproximadamente 13000 (40,0 %) pg * h/L para 20 mg de tadalafilo.
En diversas realizaciones, la presente invención también proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos de tratamiento de pacientes previamente tratados con posaconazol, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 mantiene una Cmáx que no es más de aproximadamente el 210 % de la Cmáx basal normal del fármaco sustrato de CYP3A4, p. ej., no más de aproximadamente 210 %, no más de aproximadamente 205 %, no más de aproximadamente 200 %, no más de aproximadamente 195 %, no más de aproximadamente 190 %, no más de aproximadamente 185 %, no más de aproximadamente 180 %, no más de aproximadamente 175 %, no más de aproximadamente 170 %, no más de 165 %, no más de aproximadamente 160 %, no más de aproximadamente 155 %, no más de aproximadamente 150 %, no más de aproximadamente 145 %, no más de aproximadamente 140 %, no más de aproximadamente 135 %, no más de aproximadamente 130 %, no más de aproximadamente 125 %, no más de aproximadamente 120 %, no más de aproximadamente 115 %, no más de aproximadamente 110 %, no más de aproximadamente 105 % o no más de aproximadamente 100 %, inclusive de todos los intervalos y subintervalos entremedias. En realizaciones particulares, el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina, y la Cmáx de ranolazina se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 150 % de la Cmáx de ranolazina basal normal. Tal como se utiliza en esta memoria, la "Cmáx de ranolazina basal normal" se refiere a la Cmáx de estado estacionario medida para una dosis particular de ranolazina en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, la Cmáx (% de CV) en estado estacionario es 1081 (49,1%) ng/mL medida después de la administración de 500 mg de ranolazina. En algunas realizaciones, la Cmáx (% de CV) en estado estacionario es 1955 (54,0%) ng/mL medida después de la administración de 1000 mg de ranolazina. En otras realizaciones particulares, el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona, y la Cmáx de lurasidona se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 210 % de la Cmáx de lurasidona basal normal. Tal como se utiliza en esta memoria, la "Cmáx de lurasidona basal normal" se refiere a la Cmáx media medida para una dosis particular de lurasidona en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, la Cmáx media (% de CV) es de aproximadamente 160 ng/mL medida después de la administración de 120 mg de lurasidona en el estado de alimentación después de una comida de 350 kcal. En otras realizaciones particulares, el fármaco sustrato de CYP3A4 es tadalafilo, y la Cmáx de tadalafilo se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 120 % de la Cmáx basal normal de tadalafilo. Tal como se utiliza en esta memoria, la "Cmáx de tadalafilo basal normal" se refiere a la Cmáx media medida para una dosis particular de tadalafilo en ausencia de otros fármacos. En algunas realizaciones, la Cmáx media (% de CV) es 190 (21,7 %) pg/L medida después de la administración de 10 mg de tadalafilo. En algunas realizaciones, la Cmáx media (% de CV) es de 548 (24,0 %) pg/L medida después de la administración de 20 mg de tadalafilo.
En realizaciones en las que el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina, la dosis diaria de ranolazina no es más de aproximadamente 500 mg, p. ej., aproximadamente 490 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 370 mg, 360 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 270 mg, 260 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 190 mg , aproximadamente 180 mg, aproximadamente 170 mg, 160 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 60 mg o aproximadamente 50 mg, incluyendo todos los valores e intervalos entremedias, y el tratamiento se retrasa durante 9-21 días o 6-21 días después de la interrupción del régimen de posaconazol, como se reivindica en esta memoria.
En realizaciones en las que el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona, la dosis diaria de lurasidona no es más de aproximadamente 80 mg, p. ej., aproximadamente 75, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg, incluyendo todos los valores e intervalos entremedias, y el tratamiento se retrasa durante 9- 21 días o 6-21 días después de la interrupción del régimen de posaconazol, como se reivindica en esta memoria.
En realizaciones en las que el fármaco sustrato de CYP3A4 es tadalafilo, la dosis diaria de tadalafilo no es de más de aproximadamente 2,5 mg, p. ej., aproximadamente 2,25 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 1,75 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 0,75 mg o aproximadamente 0,5 mg, incluyendo todos los valores e intervalos entremedias, y el tratamiento se retrasa durante 9-21 días o 6-21 días después de la interrupción del régimen de posaconazol, como se reivindica en esta memoria.
En otras realizaciones en las que el fármaco sustrato de CYP3A4 es tadalafilo, la dosis de 72 h de tadalafilo no es más de aproximadamente 10 mg, p. ej., aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 9,0 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 8,0 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 7,0 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 6,0 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 5,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,0 mg o aproximadamente 0,5 mg, incluyendo todos los valores e intervalos entremedias, y el tratamiento se retrasa durante 9-21 días o 6-21 días después de la interrupción del régimen de posaconazol, como se reivindica en esta memoria.
La presente invención también proporciona un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en métodos para tratar cualquiera de los trastornos o afecciones descritos en esta memoria, en un paciente al que se le ha administrado posaconazol antes de la administración del fármaco sustrato de CYP3A4. Además de tratar el trastorno o la afección tratable con el fármaco sustrato de CYP3A4, en algunas realizaciones los métodos reducen la gravedad o la incidencia de efectos secundarios asociados con la administración del fármaco sustrato de CYP3A4 después de interrumpir la administración de posaconazol. En realizaciones, estos métodos incluyen (a) tratar a un paciente con dosis múltiples de posaconazol, (b) no administrar el fármaco sustrato de CYP3A4 durante la administración del régimen de posaconazol, (c) interrumpir la administración de posaconazol, (d) retrasar el tratamiento del fármaco sustrato de CYP3A4 durante 9-21 días o 6-21 días después de interrumpir el régimen de posaconazol como se reivindica en esta memoria, y luego (e) tratar con un fármaco sustrato de CYP3A4. La enfermedad o afección tratada con el fármaco sustrato de CYP3A4 puede incluir cualquier enfermedad o afección descrita en esta memoria o para la que se administre un fármaco sustrato de CYP3A4. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años), episodios depresivos asociados con el Trastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato, angina crónica, disfunción eréctil (ED), hiperplasia prostática benigna (BPH) e hipertensión arterial pulmonar (PAH) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio.
e j e m p l o s
Ejemplo 1. Estudios Farmaoooinétioos con Posaconazol y Lurasidona (comparativo)
Los autores de la invención estudiaron a 6 sujetos masculinos y femeninos obesos (de 18-50 años, IMC > 35) que tomaban comprimidos orales de Posaconazol (300 mg una vez al día) y Lurasidona (20 mg una vez al día). Los pesos corporales y las mediciones del IMC para los 6 sujetos se proporcionan a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000020_0001
Se dosificó a los sujetos con Lurasidona sola el Día 1, luego se dosificó posteriormente hasta los niveles de Posaconazol en estado estacionario, con una dosis de carga de 300 mg dos veces al día el Día 2 y 300 mg una vez al día a partir de entonces durante un período de 14 días. Luego se interrumpió la administración de Posaconazol y se administró Lurasidona (20 mg una vez al día) 2, 4 y 6 días después de que cesó la administración (días de estudio 17, 19 y 21, respectivamente). Se midió el AUC de lurasidona durante 24 horas después de cada administración. La Tabla 2 muestra los niveles de AUC de Lurasidona del sujeto 2, 4 y 6 días después de interrumpir Posaconazol, los niveles de AUC de Posaconazol 2, 4 y 6 días después de interrumpir posaconazol y la relación entre el AUC de lurasidona posterior a Posaconazol y el AUC de Lurasidona basal medido antes del tratamiento con Posaconazol:
La Tabla 3 compara los niveles de AUC de Lurasidona después del tratamiento con Posaconazol con los niveles de AUC de Lurasidona basales.
Tabla 3.
Niveles de Lurasidona frente a Días de Referencia Después de Cesar con Posaconazol
Día 2 Día 4 Día 6
Medios 3,3x 2,7x 2,9x
Mín. 1,3x 0,8x 0,6x
Máx. 6,4x 7,2x 6,5x
Mediana 3.0x 2,3x 2,7x
Como se muestra arriba en la Tabla 3, las relaciones medias de AUC de Lurasidona después del tratamiento con Posaconazol son aproximadamente 3 veces más altas que la línea base. Estos datos indican que Posaconazol se acumula en sujetos obesos y da como resultado niveles de AUC de Lurasidona significativamente más altos en comparación con los niveles basales medidos antes del tratamiento con Posaconazol.
Las mediciones de AUC de dos pacientes (DTG008 y KDH002) indican que estos pacientes no cumplían con el régimen de tratamiento con Posaconazol, y las mediciones de AUC correspondientes se eliminaron del estudio. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4.
Niveles de Lurasidona frente a Días Basales Después de Cesar con Posaconazol Excluyendo DTG008 y
Dia 2 Día 4 Día 6
Medios 4,3x 3,6x 3,8x
Mín. 3,0x 2,3x 2,2x
Máx. 6,4x 7,2x 6,5x
Mediana 3,8x 2,4x 3,2x
Estos resultados indican que los valores medios de la relación AUC de Lurasidona después del tratamiento con Posaconazol están en el intervalo de 3,6-4,3x durante 2-6 días después de finalizar el tratamiento con Posaconazol.
En conclusión, los resultados de los ensayos clínicos informados en el Ejemplo 1 indican que Posaconazol se acumula en el cuerpo de los pacientes obesos después de que se ha interrumpido el tratamiento, y los pacientes deben retrasar una primera dosis de Lurasidona o reducir la primera dosis de Lurasidona para lograr niveles seguros de lurasidona en plasma sanguíneo.

Claims (14)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método para tratar una indicación susceptible de tratamiento con el fármaco sustrato de CYP3A4 en un paciente, en donde el paciente tiene simultáneamente una indicación susceptible de tratamiento con posaconazol, seleccionándose dicho fármaco sustrato de CYP3A4 del grupo que consiste en lurasidona, ranolazina, lumacaftor/ivacaftor, venetoclax, trabectedina, succinato de ribociclib, deflazacort, hidrocloruro de cinacalcet, tartrato de pimavanserina, simeprevir sódico, everolimus, hidrocloruro de saxagliptina, hidrocloruro de saxagliptina/metformina, ticagrelor, hidrocloruro de vilazodona, apixaban, citrato de tofacitinib, hidrobromuro de eletriptan, hidrocloruro de nilotinib monohidrato, hidrocloruro de dronedarona, propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol,
rivaroxaban, tadalafil, ibrutinib, cobimetinib y colchicina, en donde dicho método compende:
(a) tratar al paciente con múltiples dosis de posaconazol; luego
(b) interrumpir el tratamiento con posaconazol; y luego
(c) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 9-21 días después de interrumpir el tratamiento con posaconazol; o
(d) tratar al paciente con una dosis del fármaco sustrato de CYP3A4 que no supere aproximadamente el 50 % de la dosis de referencia del fármaco sustrato de CYP3A4 después de un retraso de 6-21 días después de suspender el tratamiento con posaconazol.
2. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el paciente es tratado con el fármaco sustrato de CYP3A4 para una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años), episodios depresivos asociados con el Trastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato, angina crónica, fibrosis quística en pacientes a partir de los 6 años que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, leucemia linfocítica crónica en pacientes con deleción de 17p, que han recibido al menos una terapia previa, liposarcoma o leiomiosarcoma no extirpable o metastásico en pacientes que recibieron un régimen previo que contenía antraciclinas, cáncer de mama avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal (HR) positivo, cáncer de mama avanzado o metastásico receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, cáncer de mama avanzado o metastásico negativo en combinación con un inhibidor de la aromatasa para mujeres posmenopáusicas, distrofia muscular de Duchenne (DMD), hiperparatiroidismo secundario (HPT) en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD) en diálisis, hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o en pacientes con HPT primario para los que la paratiroidectomía estaría indicada en base a los niveles de calcio sérico, pero que son incapaces de someterse a paratiroidectomía, alucinaciones y delirios asociados con la enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, manía aguda o episodios mixtos asociados con el trastorno bipolar I, infección crónica por hepatitis C (CHC) como un componente de un régimen de tratamiento antiviral combinado con peginterferón alfa y ribavirina en sujetos infectados con el genotipo 1 del VHC con enfermedad hepática compensada, mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo (HR+ BC avanzado), p. ej., en combinación con exemestano después del fracaso del tratamiento con letrozol o anastrozol, tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET), tumores roendocrinos (NET) progresivos, bien diferenciados, no funcionales de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar que son no extirpables, localmente avanzados o metastásicos, carcinoma avanzado de células renales (RCC), p. ej., después del fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib, angiomiolipoma renal y complejo de esclerosis tuberosa (TSC), que no requieren cirugía inmediata, TSC en pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) que requieren intervención terapéutica, pero que no son candidatos para resección quirúrgica, diabetes mellitus tipo 2 en adultos como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico, trastorno depresivo mayor (MDD), eventos cardiovasculares trombóticos (p. ej., muerte cardiovascular, infarto de miocardio o apoplejía) en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS), apoplejía y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, trombosis venosa profunda (DVT), que puede conducir a embolia pulmonar (PE) en pacientes que han sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, DVT, PE, DVT recurrente y PE después de la terapia inicial, artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes que han tenido una respuesta o tolerancia inadecuadas al metotrexato, migraña aguda con o sin aura, leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y fase acelerada (Ph+ CML) en pacientes recién diagnosticados o en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib, fibrilación auricular (AF) en pacientes con antecedentes de AF paroxística o persistente o aleteo auricular (AFK), que están en ritmo sinusoidal o serán cardiovertidos, asma en pacientes de 4 años o más, obstrucción del flujo de aire y reducción de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disfunción eréctil (ED), hiperplasia prostática benigna (BPH), hipertensión arterial pulmonar (PAH) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, brotes de gota, fiebre mediterránea familiar, terapia antirretroviral, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, convulsiones, insomnio, hipertensión, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, cáncer, tal como cáncer de riñón primario, cáncer de hígado primario avanzado, carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo, carcinoma de células renales, tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib, linfoma de células del manto en pacientes que han recibido al menos una terapia previa, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños con deleción de 17p, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de la zona marginal que requieren tratamiento sistémico y han recibido al menos una terapia previa basada en anti-CD20, melanoma no extripable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K, alergias y trasplante.
3. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el paciente es: i) no es obeso y es un metabolizador normal de CYP3A4; o
ii) un metabolizador lento o intermedio de CYP3A4.
4. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el paciente tiene una característica seleccionada de al menos una de las siguientes:
i) IMC de al menos aproximadamente 35;
ii) % de IBW de al menos aproximadamente 150 %;
iii) tamaño de la cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm);
iv) % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %;
v) grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg; y
vi) diagnosticado médicamente como obeso.
5. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 es lurasidona.
6. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 5, en donde el paciente tiene una característica seleccionada de al menos una de las siguientes:
i) IMC de al menos aproximadamente 35;
ii) % de IBW de al menos aproximadamente 150 %;
iii) tamaño de la cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm);
iv) % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %;
v) grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg; y
vi) diagnosticado médicamente como obeso.
7. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 5, en donde:
i) un AUC de lurasidona se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 216 % de un AUC basal normal de lurasidona a 120 mg;
ii) una Cmáx de lurasidona se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 210 % de una Cmáx basal normal de lurasidona a 120 mg; y/o
iii) el paciente está en tratamiento con lurasidona por una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en: esquizofrenia en adultos y adolescentes (13 a 17 años); y episodios depresivos asociados con el Trastorno Bipolar I (depresión bipolar) en adultos, como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato.
8. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 es ranolazina.
9. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 8, en donde el paciente tiene una característica seleccionada de al menos una de las siguientes:
i) IMC de al menos aproximadamente 35;
ii) % de IBW de al menos aproximadamente 150 %;
iii) tamaño de la cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm);
iv) % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %;
v) grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg; y
vi) diagnosticado médicamente como obeso.
10. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 8, en donde:
i) un AUC de ranolazina se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 150 % de un AUC basal normal de ranolazina a 1000 mg;
ii) una Cmáx de ranolazina se mantiene a un nivel de no más de aproximadamente 150 % de una Cmáx basal normal de ranolazina a 1.000 mg; y/o
iii) el paciente recibe tratamiento con ranolazina para la angina crónica.
11. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 es ibrutinib.
12. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 es venetoclax.
13. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según la reivindicación 1, en donde el fármaco sustrato de CYP3A4 es lumacaftor/ivacaftor.
14. Un fármaco sustrato de CYP3A4 para uso en un método según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde el paciente es obeso y tiene una característica seleccionada de al menos una de las siguientes:
i) IMC de al menos aproximadamente 35;
ii) % de IBW de al menos aproximadamente 150 %;
iii) tamaño de la cintura mayor que aproximadamente 42 pulgadas (107 cm);
iv) % de grasa corporal mayor que aproximadamente 40 %;
v) grasa corporal total mayor que aproximadamente 40 kg; y
vi) diagnosticado médicamente como obeso.
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