ES2913119T3 - Cerdulatinib para tratar mieloma - Google Patents

Cerdulatinib para tratar mieloma Download PDF

Info

Publication number
ES2913119T3
ES2913119T3 ES16835995T ES16835995T ES2913119T3 ES 2913119 T3 ES2913119 T3 ES 2913119T3 ES 16835995 T ES16835995 T ES 16835995T ES 16835995 T ES16835995 T ES 16835995T ES 2913119 T3 ES2913119 T3 ES 2913119T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cerdulatinib
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
patient
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16835995T
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Coffey
Jiajia Feng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Portola Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Portola Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Portola Pharmaceuticals LLC filed Critical Portola Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2913119T3 publication Critical patent/ES2913119T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día.

Description

DESCRIPCIÓN
Cerdulatinib para tratar mieloma
Antecedentes
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de plasmocitos, un tipo de glóbulos blancos normalmente responsables para producir anticuerpos. En mieloma múltiple, se acumulan colecciones de plasmocitos anómalos en la médula ósea, donde interfieren con la producción de glóbulos sanguíneos normales. La mayoría de casos de mieloma múltiple también caracteriza la producción de una paraproteína, un anticuerpo anómalo que puede provocar problemas renales. También se encuentra a menudo lesiones óseas e hipercalcemia (altos niveles sanguíneos de calcio).
El mieloma múltiple se diagnostica con pruebas hematológicas (electroforesis de proteínas séricas, ensayo de cadena ligera kappa/lambda sin suero), examen de médula ósea, electroforesis de proteínas en orina y rayos X de huesos normalmente implicados. El mieloma múltiple se considera incurable, pero tratable. Puede inducirse remisión con esteroides, quimioterapia, inhibidore s del proteasoma, fármacos inmunomoduladores tales como talidomida o lenalidomida, y trasplantes de células madre. A veces se usa radioterapia para reducir el dolor de lesiones óseas.
Los pacientes con mieloma múltiple tienen un número anómalamente grande de plasmocitos idénticos, y también tienen demasiado de un tipo de anticuerpo. El tumor, sus productos, y la respuesta del hospedador al mismo provoca varias disfunciones orgánicas y síntomas de dolor o fractura ósea, insuficiencia renal, susceptibilidad a infección, anemia, hipercalcemia, y ocasionalmente anomalías de coagulación, síntomas neurológicos, y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.
El mieloma múltiple se desarrolla en 6,1 por cada 100000 personas al año. Es más común en hombres y es dos veces más común en afroamericanos que en americanos de raza blanca. Con tratamiento convencional, la mediana de supervivencia es de 3-4 años, que puede prologarse hasta 5-7 años o más con tratamientos avanzados. El mieloma múltiple es la segunda neoplásica hemática más común en Estados Unidos (después de linfoma no hodgkiniano) y constituye un 1 % de todos los cánceres. La tasa de supervivencia de cinco años es de un 45 %.
Se están desarrollando dos clases relativamente nuevas de agentes antineoplásicos para mieloma múltiple, talidomida (incluyendo los derivados inmunomoduladores tales como lenalidomida) y los inhibidores del proteasoma incluyendo bortezomib. Una proporción significativa de pacientes con mieloma múltiple son resistentes a esos agentes, y los que responden inicialmente (incluso los que consiguen remisiones completas duraderas) finalmente pueden sufrir recidiva.
La leucemia mieloide aguda (AML), también conocida como leucemia mielógena aguda o leucemia no linfocítica aguda (ANLL), es un cáncer de la línea mieloide de glóbulos sanguíneos, caracterizado por el rápido crecimiento de glóbulos blancos anómalos que se acumulan en la médula ósea e interfieren con la producción de glóbulos sanguíneos normales. La AML es la leucemia aguda más común que afecta a adultos, y su incidencia aumenta con la edad. Aunque la AML es una enfermedad relativamente infrecuente, que representa casi un 1,2 % de muertes por cáncer en los Estados Unidos, se espera que su incidencia aumenta según envejece la población. Las neoplasias mieloproliferativas (MPN), o enfermedades mieloproliferativas (MPD), son un grupo de enfermedades de la médula ósea en que se producen células en exceso. Están relacionadas con, y pueden evolucionar en, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda.
Se necesita urgentemente el desarrollo de tratamientos más eficaces para MM, AML y MPD.
Sumario
Los presentes ejemplos demuestran que el cerdulatinib activaba la apoptosis dependientemente de la dosis e inhibe la proliferación celular de diversas líneas celulares de mieloma múltiple (MM). Además, dicha actividad de cerdulatinib es independiente de FGFR3. Además, la actividad antineoplásica de cerdulatinib también se demostró en otras células cancerosas de mieloma incluyendo las de linfoma mieloide agudo (AML) y enfermedades mieloproliferativas (MPD). Por lo tanto, los datos experimentales presentados aquí muestran que el cerdulatinib es un agente antineoplásico eficaz para diversos mielomas y trastornos de plasmocitos.
El cerdulatinib es un inhibidor micromolecular reversible competitivo con ATP de miembros de la familia tanto de SYK como de JAK y se describe en la patente de Estados Unidos 8.138.339. El cerdulatinib tienen una denominación química de 4-(ciclopropilamino)-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-carboxamida, y la estructura de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
En este documento se proporciona cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, el paciente no se está tratando con fludarabina. En algunas realizaciones, el paciente no se está tratando con un análogo de purina. En algunas realizaciones, el paciente no se está tratando con un agente que interfiere con la síntesis de ADN.
La administración es dos veces al día. La cantidad eficaz es de 25 mg a 65 mg dos veces al día, por ejemplo, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, el paciente padece de una neoplasia avanzada de MM. En algunas realizaciones, el paciente ha sufrido recidiva o no ha respondido a una quimioterapia previa. En algunas realizaciones, el paciente ha fracasado en al menos dos tratamientos previos. En algunas realizaciones, el mieloma múltiple es un mieloma múltiple en estadio I, estadio II o estadio III.
En algunas realizaciones, el paciente tiene un nivel de albúmina inferior a 3,5 mg/dl. En algunas realizaciones, el paciente tiene un nivel de B2-microglobulina de 3,5 a 5 mg/l o mayor de 5 mg/l. En algunas realizaciones, el paciente tiene una mutación de activación de FGFR3.
Ejemplos no limitantes de mieloma múltiple incluyen gammapatía monoclonal de alcance indeterminado (MGUS), mieloma asintomático (latente/inactivo), o mieloma sintomático (activo).
En algunas realizaciones, se administra además un segundo agente al paciente. El segundo agente puede ser un inhibidor de P90RSK o puede seleccionarse del grupo que consiste en dexametasona, melfalán, doxorrubicina, bortezomib, lenalidomida, prednisona, carmustina, etopósido, cisplatino, vincristina, ciclofosfamida, BI-D1870 y talidomida.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 presenta imágenes de gel que muestran la expresión basal de p90RSK en diversas líneas celulares de mieloma múltiple. Los niveles de expresión de fosfo-p90RSK o RSK-S380 no estaban asociados con la expresión de FGFR3.
La figura 2 es un diagrama que muestra que, en líneas celulares de mieloma múltiple tanto FGFR3 positivas como FGFR3 negativas, el inhibidor de p90RSK BI-D1870 activaba dependientemente de la dosis la expresión de caspasa3, una indicación de apoptosis inducida.
La figura 3 es un diagrama que muestra que, en líneas celulares de mieloma múltiples tanto FGFR3 positivas como FGFR3 negativas, el inhibidor de p90RSK BI-D1870 inhibía dependientemente de la dosis la proliferación celular (EdU como indicador).
La figura 4 es un diagrama que muestra que, como BI-D1870, el cerdulatinib (Cerd) activaba dependientemente de la dosis la expresión de caspasa3, una indicación de apoptosis inducida, en líneas celulares de mieloma múltiple tanto FGFR3 positivas como FGFR3 negativas. Además, no había relación entre la expresión de FGFR3 y la sensibilidad a cerdulatinib de las líneas celulares.
La figura 5 es un diagrama que muestra que, como BI-D1870, el cerdulatinib (Cerd) inhibía dependientemente de la dosis la proliferación celular (EdU como indicador) en líneas celulares de mieloma múltiples tanto FGFR3 positivas como FGFR3 negativas. Además, no había relación entre la expresión de FGFR3 y la sensibilidad a cerdulatinib de las líneas celulares.
La figura 6 es un diagrama que muestra que el cerdulatinib era activo en la destrucción de células de AML.
La figura 7 compara la CI50 de cerdulatinib con Comp A, un inhibidor de Syk, entre tipos de cáncer.
Descripción detallada
1. Definiciones
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido por un experto en la materia a la que pertenece la divulgación. Como se usa en este documento los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Debe apreciarse que, como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, una referencia a "un agente" incluye una pluralidad de agentes.
Como se usa en este documento, la expresión "que comprende" o "comprende" pretende indicar que las composiciones y métodos incluyen los elementos recitados, pero sin excluir otros. "Que consiste esencialmente en", cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará excluyendo otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos como se define en este documento, no excluiría otros materiales o etapas que no afecten de forma material a la o las características básicas o novedosas reivindicadas. "Que consiste en" significará excluyendo más que los elementos vestigiales de otros ingredientes y etapas del método sustanciales.
El término "aproximadamente", cuando se usa antes de una denominación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluyendo intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 10 %, 5 % o 1 %.
Como se usa en este documento, la expresión "tratamiento y/o prevención" se refiere a prevenir, curar, revertir, atenuar, aliviar, minimizar, suprimir o detener el crecimiento, propagación, metástasis o desarrollo del tumor.
Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un sujeto que tiene un cáncer o tumor, que puede ser benigno o maligno. En determinadas realizaciones, el paciente es un ser humano o un animal.
Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que provocarían que un facultativo médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en consideración la enfermedad o afección a tratar y la vía respectiva de administración. Por ejemplo, normalmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril.
Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, implicado en portar o transportar cualquier complemento o composición, o componente de la misma, desde un órgano, o parte del organismo, a otro órgano, o parte del organismo, o para suministrar un agente al tejido canceroso o un tejido adyacente al tejido canceroso.
Como se usa en este documento, el término "formulado" o "formulación" se refiere al proceso en que diferentes sustancias químicas, incluyendo uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, se combinan para producir una forma farmacéutica. En determinadas realizaciones, dos o más ingredientes farmacéuticamente activos pueden coformularse en una sola forma farmacéutica o unidad de dosificación combinada, o formularse por separado y seguidamente combinados en una unidad de dosificación combinada. Una formulación de liberación mantenida es una formulación que se diseña para liberar lentamente un agente terapéutico en el organismo durante un periodo prolongado de tiempo, mientras que una formulación de liberación inmediata es una formulación que se diseña para liberar rápidamente un agente terapéutico en el organismo durante un periodo acortado de tiempo.
Como se usa en este documento, el término "suministro" se refiere a estrategias, formulaciones, tecnologías y sistemas para transportar una composición farmacéutica en el organismo según lo necesario para conseguir de forma segura su efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de la composición se formula para suministro en el torrente sanguíneo de un paciente.
Como se usa en este documento, el término "solución" se refiere a soluciones, suspensiones, emulsiones, gotas, pomadas, lavado líquido, pulverizaciones, liposomas que son bien conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, la solución líquida contiene un agente acuoso tamponante del pH que resiste cambios en el pH cuando se añaden pequeñas cantidades de ácido o base.
2. Tratamientos de mieloma
Como se muestra en los ejemplos, el cerdulatinib activó dependientemente de la dosis la apoptosis e inhibió la proliferación celular de diversas líneas celulares de mieloma múltiples (MM) y tuvo citotoxicidad potente en otras células cancerosas de mieloma, incluyendo las de linfoma mieloide agudo (AML) y enfermedades mieloproliferativas (MPD). Por lo tanto, los datos experimentales presentados aquí muestran que el cerdulatinib es un agente antineoplásico eficaz para diversos mielomas y trastornos.
El cerdulatinib es un inhibidor micromolecular reversible competitivo con ATP de miembros de la familia tanto de SYK como de JAK. El cerdulatinib tienen una denominación química de 4-(ciclopropilamino)-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-carboxamida, y la estructura química de fórmula I:
Figure imgf000005_0001
En este documento se proporciona cerdulatinib, 4-(ciclopropilamino)-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día. En algunos aspectos, dicho uso no incluye la administración de fludarabina (o el paciente no se está tratando simultáneamente con fludarabina). La fludarabina es un análogo de purina que interfiere con la síntesis de ADN. En algunos aspectos, dicho uso no incluye la administración de un análogo de purina (o el paciente no se está tratando simultáneamente con un análogo de purina). En algunos aspectos, dicho uso no incluye la administración de un agente que interfiere con la síntesis de ADN (o el paciente no se está tratando simultáneamente con un agente que interfiere con la síntesis de ADN).
Los datos muestran que el cerdulatinib es eficaz en células de mieloma independientemente del estado de FGFR3. En una realización, por lo tanto, el cerdulatinib se administra a un paciente que tiene una mutación de FGFR3, tal como la mutación por traslocación t(11 ;24) o t(4;14) (FGFR3 positivo). En una realización, el cerdulatinib se administra a un paciente que tiene un FGFR3 de tipo silvestre.
Se contempla que el tratamiento con cerdulatinib se aplicable a un paciente con mieloma que está en un estadio avanzado, o que es resistente (refractario) a otros fármacos quimioterápicos, o un paciente con mieloma que se ha tratado previamente con uno o más fármacos quimioterápicos distintos.
Se contempla que el tratamiento con cerdulatinib es aplicable a un paciente con mieloma que está en cualquier categoría, subcategoría o estadio de MM, tal como los descritos a continuación.
Mieloma múltiple (MM)
Estadificación de Durie-Salmon
En este sistema, hay tres estadios de mieloma: estadio I, estadio II y estadio III. El estadio depende de factores que incluyen:
• La cantidad de células de mieloma en el organismo
• La cantidad de daño que las células de mieloma han provocado al hueso
• Los niveles de proteína M en la sangre o la orina
• Niveles sanguíneos de calcio
• Niveles de albúmina y hemoglobina
El mieloma también puede clasificarse además en grupo A o grupo B, basándose en el daño a los riñones. El grupo A indica función renal normal mientras que el grupo B indica función renal anómala. Una persona podría clasificarse, por ejemplo, como estadio IIB.
Sistema de estadificación internacional (ISS)
Este sistema de estadificación se basa en el nivel de albúmina (más o menos de 3,5 mg/dl) y el nivel de B2-microglobulina (< 3,5; 3,5-5 o > 5 mg/l). Cuanto mayor sea el estadio, peor será el desenlace clínico. Este sistema de estadificación se basa en desenlaces clínicos de más de 10000 pacientes con cáncer.
Tipos
Hay diferentes formas de afecciones relacionadas con mieloma como se detalla a continuación. Algunas requieren tratamiento, algunas no, pero todas requerirán revisiones regulares para controlar si la enfermedad está progresando.
Gammapatía monoclonal de alcance indeterminado (MGUS)
Las personas que tienen MGUS albergan un pequeño número de células de mieloma en la médula ósea, pero estas células no forman un tumor y no están presentes síntomas del mieloma. Esta afección se descubre habitualmente durante unas pruebas hematológicas rutinarias que muestran niveles inusual de proteína en la sangre.
MGUS es una afección precancerosa. Por lo tanto, deben producirse revisiones cada seis meses para controlar la afección y asegurarse de que no se desarrolla en mieloma múltiple, aunque esto solamente sucede en una pequeña cantidad de pacientes.
No debe hacerse un diagnóstico de MGUS sin haber realizado un análisis cromosómico, matriz génica, MRI y/o una exploración PET/CT.
Mieloma asintomático (latente/inactivo)
El mieloma asintomático está en alguna parte entre MGUS y mieloma múltiples sintomático manifiesto. En esta afección, una persona tiene un número mayor de células de mieloma que una persona con MGUS. Sin embargo, la enfermedad no provoca ningún daño al organismo y no están presentes los síntomas de mieloma típicos, aunque pueden mostrarse anemia debido a causas distintas de mieloma.
El mieloma asintomático puede ser estable durante muchos meses o años, pero finalmente tiende a progresar. Probablemente será necesario tratamiento en algún punto. Los pacientes necesitarán un control para observar si la enfermedad progresa y si los síntomas se vuelven evidentes.
Mieloma sintomático (activo)
Este tipo de mieloma representa cáncer manifiesto. Una persona con mieloma sintomático tiene más células de mieloma que una persona con mieloma asintomático o MGUS.
En este punto, la enfermedad está provocando daño al organismo, como daño óseo, anemia, problemas renales o hipercalcemia (niveles altos de calcio en la sangre).
Otras afecciones divulgadas son leucemia mieloide aguda (AML) y enfermedades mieloproliferativas (MPD).
Leucemia mieloide aguda (AML)
De acuerdo con los criterios de la OMS usados ampliamente, el diagnóstico de AML se establece demostrando la afectación de más de un 20 % de la sangre y/o médula ósea por mieloblastos leucémicos. La clasificación French-American-British (FAB) requiere un porcentaje de blastocitos de al menos un 30 % en médula ósea (BM) o sangre periférica (PB) para el diagnóstico de AML y síndromes mieloproliferativos, que se tratan de forma diferente.
Los subtipos según la OMS de AML incluyen (1) leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes, que incluyen:
AML con translocaciones entre el cromosoma 8 y 21 -[t(8;21)(q22;q22);] RUNX1/RUNX1T1;
AML con inversiones en el cromosoma 16 - [inv(16)(p13,1q22)] o translocaciones internas en el mismo -[t(16;16)(p13,1 ;q22);] CBFB/MYH11; (ICD-O 9871/3);
leucemia promielocítica aguda con translocaciones entre el cromosoma 15 y 17 - [t(15;17)(q22;q12);] RARA/PML; (ICD-O 9866/3);
AML con translocaciones entre el cromosoma 9 y 11 -[t(9;11 )(p22;q23);] MLLT3/MLL;
AML con translocaciones entre el cromosoma 6 y 9 -[t(6;9)(p23;q34);] DEK/NUP214;
AML con inversiones en el cromosoma 3 - [inv(3)(q21q26,2)] o translocaciones internas en el mismo -[t(3;3)(q21 ;q26,2);] RPN1/EVI1;
AML megacarioblástica con translocaciones entre el cromosoma 1 y 22 -[t(1 ;22)(p13;q13);] RBM15/MKL1; AML con NPM1 mutado; y
AML con CEBPA mutado;
(2) leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes, que incluyen:
AML con cariotipo complejo
AML con anomalías desequilibradas con eliminaciones del cromosoma 7 -[del(7q);]
AML con eliminaciones del cromosoma 5 -[del(5q);]
AML con aberraciones cromosómicas desequilibradas en el cromosoma 17 -[i(17q)/t(17p);]
AML con eliminaciones del cromosoma 13 -[del(13q);]
AML con eliminaciones del cromosoma 11 -[del(11 q);]
AML con aberraciones cromosómicas desequilibradas en el cromosoma 12 -[del(12p)/t(12p);]
AML con eliminaciones del cromosoma 9 -[del(9q);]
AML con aberraciones en el cromosoma X -[idic(X)(q13);]
AML con anomalías equilibradas con translocaciones entre el cromosoma 11 y 16 -[t(11 ;16)(q23;q13,3);], no relacionado con quimioterapia previa o radiación ionizante;
AML con translocaciones entre el cromosoma 3 y 21 - [t(3;21)(q26,2;q22,1);], no relacionado con quimioterapia previa o radiación ionizante
AML con translocaciones entre el cromosoma 1 y 3 -[t(1 ;3)(p36,3;q21,1);]
AML con translocaciones entre el cromosoma 2 y 11 -[t(2;11 )(p21 ;q23);], no relacionado con quimioterapia previa o radiación ionizante
AML con translocaciones entre el cromosoma 5 y 12 -[t(5;12)(q33;p12);]
AML con translocaciones entre el cromosoma 5 y 7 -[t(5;7)(q33;q11.2);]
AML con translocaciones entre el cromosoma 5 y 17 -[t(5;17)(q33;p13);]
AML con translocaciones entre el cromosoma 5 y 10 -[t(5;10)(q33;q21);] y
AML con translocaciones entre el cromosoma 3 y 5 -[t(3;5)(q25;q34);]
(3) neoplasias mieloides relacionadas con tratamiento, (4) sarcoma mieloide, (5) proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down, (6) neoplasia blástica plasmocitoide de células dendríticas y (7) AML no clasificada de otro modo, tal como:
AML con diferenciación mínima;
AML sin maduración;
AML con maduración;
leucemia mielomonocítica aguda;
leucemia monoblástica y monocítica aguda;
leucemia eritroide aguda;
leucemia megacarioblástica aguda;
leucemia basófila aguda; y
panmielosis aguda con mielofibrosis.
Enfermedades mieloproliferativas (MPD)
Las enfermedades mieloproliferativas incluyen las siguientes clases: (1) leucemia mielógena crónica (CML); (2) trombocitemia esencial (ET); (3) policitemia vera (PV); y (4) mielofibrosis primaria (PMF). La MPD puede ser una fase celular o fase fibrótica.
3. Tratamientos combinados
Como se explica anteriormente, en este documento se proporciona cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita. En una realización, dicho uso puede incluir además administrar al paciente un agente quimioterápico útil para tratar el cáncer. Dicho uso, por tanto, puede comprender coadministrar cerdulatinib (simultánea o secuencialmente) con un segundo agente. En una realización, el segundo agente es un agente quimioterápico. En una realización, el segundo agente puede seleccionarse de una de las clases detalladas a continuación.
Agentes alquilantes polifuncionales, ejemplificados por ciclofosfamida (cytoxan), mecloretamina, melfalán (alkeran), clorambucilo (leukeran), tiopeta (tioplex), busulfano (myleran);
Fármacos alquilantes, ejemplificados por procarbazina (matulane), dacarbazina (dtic), altretamina (hexalen), clorambucilo, cisplatino (platinol), carboplatino, ifosafamida, oxaliplatino;
Antimetabolitos, ejemplificados por metotrexato (MTX), 6-tiopurinas (mercaptopurina [6-mp], tioguanina [6-TG]), mercaptopurina (purinethol), tioguanina, fosfato de fludarabina, cladribina: (leustatina), pentostatina, flurouracilo (5-Fu), citarabina (ara-C), azacitidina;
Alcaloides vegetales, terpenoides e inhibidores de la topoisomerasa, ejemplificados por vinblastina (velban), vincristina (oncovin), vindesina, vinorelbina, podofilotoxinas (etopósido (VP-16) y tenipósido (VM-26)), camptotecinas (topotecán e irinotecán), taxanos tales como paclitaxel (taxol) y docetaxel (taxotere);
Antibióticos, ejemplificados por doxorrubicina (adriamicina, rubex, doxil), daunorrubicina, idarrubicina, dactinomicina (cosmegen), plicamicina (mitramicina), mitomicina: (mutamicina), bleomicina (blenoxano); Agentes hormonales, ejemplificados por inhibidores de estrógeno y andrógeno (tamoxifeno y flutamida), agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (leuprolida y goserelina (Zoladex)), inhibidores de la aromatasa (aminoglutetimida y anastrozol (arimidex));
Fármacos antineoplásicos variados, ejemplificados por amsacrina, asparaginasa (El-spar), hidroxiurea, mitoxantrona (novantrona), mitotano (lysodren), derivados de ácido retinoico, factores de crecimiento de médula ósea (sargramostim y filgrastim), amifostina;
Agentes que alteran el metabolismo del folato, por ejemplo, pemetrexed;
Agentes hipometilantes del ADN, por ejemplo, azacitidina, decitabina;
Inhibidores de la ruta de la poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP), tales como iniparib, olaparib, veliparib;
Inhibidores de la ruta de PI3K/Akt/mTOR, por ejemplo, everólimus;
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo, vorinostat, entinostat (SNDX-275), mocetinostat (MGCD0103), panobinostat (LBH589), romidepsina, ácido valproico;
Inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK), por ejemplo, flavopiridol, olomoucina, roscovitina, kenpaullona, AG-024322 (Pfizer), fascaplisina, riuvidina, purvalanol A, NU2058, BML-259, SU 9516, PD-0332991, P276-00;
Inhibidores de proteína de choque térmico (HSP90), por ejemplo, geldanamicina, tanespimicina, alvespimicina, radicicol, deguelina, BIIB021;
Inhibidores de diminuto doble murino 2 (MDM2), por ejemplo, cis-imidazolina, benzodiazepinadiona, espirooxindoles, isoquinolinona, tiofeno, 5-desazaflavina, triptamina;
Inhibidores de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK), por ejemplo, aminopiridina, diaminopirimidina, piridoisoquinolina, pirrolopirazol, indolocarbazol, pirrolopirimidina, dianilinopirimidina; o
Inhibidores de la poli[ADPribosa] polimerasa (PARP), ilustrados por benzamida, ftalazinona, indol tricíclico, bencimidazol, indazol, pirrolocarbazol, ftalazinona o isoindolinona.
En algunas realizaciones, el otro agente quimioterápico es un inhibidor de p90RSK, tal como los descritos en Cohen etal., "A clickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK," Nat Chem Biol. 2007 Mar; 3(3): 156­ 160, y patente de Estados Unidos n.° 7605241. En un aspecto, el inhibidor de p90RSK es uno o más de dexametasona, melfalán, doxorrubicina, bortezomib, lenalidomida, prednisona, carmustina, etopósido, cisplatino, vincristina, ciclofosfamida, BI-D1870 y talidomida.
4. Administración, composiciones y dosificación
La divulgación proporciona cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día.
El cerdulatinib puede administrarse por vía oral o como una infusión. La vía de administración también puede depender del tipo de cáncer. Por ejemplo, para cánceres tales como linfoma o leucemia, la administración puede ser sistémica u oral, mientras que puede usarse un suministro localizado para tratar un tumor.
Las cantidades de diversos compuestos a administrarse pueden determinarse por procedimientos convencionales teniendo en cuenta factores tales como la CI50 del compuesto, la semivida biológica del compuesto, la edad, estatura y peso del sujeto, y la indicación que se esté tratando. La importancia de estos y otros factores es bien conocida por los expertos en la materia. En general, una dosis estará entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, o 0,1 y 20 mg/kg del sujeto que se esté tratando. Pueden usarse múltiples dosis.
Como se proporciona en este documento, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib administrada al paciente, en solitario o en una de las combinaciones prescritas, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de al menos aproximadamente 30, 40 o 50 mg por dosificación. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de al menos 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg por día.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de al menos 25 mg, 30 mg o 35 mg y se administra dos veces al día.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de no más de aproximadamente 120 o 100 mg por día. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de no más de aproximadamente 60, 55 o 50 mg por dosificación.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de no más de aproximadamente 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg o 75 mg por día. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib es de no más de 45 mg, 40 mg, 35 mg o 30 mg y se administra dos veces al día.
En una realización, el cerdulatinib, ya sea en solitario o en combinación con otro agente, se administra de 50 a 120 mg, o de aproximadamente 80 a 100 mg al día.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib, ya sea en solitario o en combinación con otro agente, es de 25 mg a 50 mg dos veces al día.
En una realización, se administran 45 mg de cerdulatinib, ya sea en solitario o en combinación con otro agente, dos veces al día. En una realización, se administran 35 mg de cerdulatinib, ya sea en solitario o en combinación con otro agente, dos veces al día.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg dos veces al día.
En algunas realizaciones, el cerdulatinib se administra a 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg o 65 mg. En algunos aspectos, la cantidad eficaz de cerdulatinib es de 50 mg a 80 mg al día. En algunos aspectos, la dosis eficaz es de al menos 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg o 80 mg al día. En algunos aspectos, la dosis eficaz no es mayor de 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg o 90 mg al día. En algunos aspectos, la dosis diaria es de 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg o 130 mg.
Como se proporciona en este documento, el cerdulatinib se administra dos veces al día. Cada dosificación puede ser de 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg o 60 mg.
En una realización, el cerdulatinib se administra en una composición, por ejemplo, en una composición que comprende cerdulatinib y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden usarse los vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la materia, incluyendo agua o solución salina. Como se sabe en la técnica, los componentes, así como sus cantidades relativas, se determinan mediante el uso pretendido y el método de suministro. Las composiciones descritas en este documento se formulan como una solución para suministro a un paciente para tratamiento del cáncer. Los diluyentes o vehículos empleados en las composiciones pueden seleccionarse de modo que no disminuyan los efectos deseados del cerdulatinib. Ejemplos de composiciones adecuadas incluyen soluciones acuosas, por ejemplo, una solución en solución salina isotónica, 5 % de glucosa. Pueden emplearse otros vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables bien conocidos tales como alcoholes, glicoles, ésteres y amidas. En determinadas realizaciones, la composición comprende además uno o más excipientes, tales como, aunque sin limitación, agentes modificadores de la fuerza iónica, agentes potenciadores de la solubilidad, glúcidos tales como manitol o sorbitol, agente tamponante del pH, tensioactivos, polímero estabilizante, conservantes y/o codisolventes.
En determinadas realizaciones, se emplea una matriz polimérica o material polimérico como vehículo farmacéuticamente aceptable o soporte para la composición antiadhesiva. El material polimérico descrito en este documento puede comprender polímeros naturales o no naturales, por ejemplo, tales como glúcidos, péptidos, proteína, laminina, colágeno, ácido hialurónico, polímeros iónicos y no iónicos solubles en agua; polímeros de ácido acrílico; polímeros hidrófilos tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, y poli(alcohol vinílico); polímeros celulósicos y derivados de polímero celulósico tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y celulosa eterificada; poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de ácido láctico y glicólico, u otros agentes poliméricos tanto naturales como sintéticos. En determinadas realizaciones, las composiciones antiadhesivas proporcionadas en este documento se formulan como películas, geles, espumas y/u otras formas farmacéuticas.
Los agentes modificadores de la fuerza iónica adecuados incluyen, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, manitol, glucosa, dextrosa, sorbitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio y otros electrolitos.
En determinadas realizaciones, puede ser necesario tener que potenciar la solubilidad del cerdulatinib. En dichos casos, la solubilidad puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de composiciones potenciadoras de la solubilidad tales como manitol, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol, poloxámeros, y otros conocidos en la técnica.
Las formulaciones contempladas por la presente divulgación también pueden ser para administración por inyección incluyendo suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. El cerdulatinib puede administrarse de forma sistémica o directamente en (o cerca) de un sitio tumoral. En algunas realizaciones, la administración es intraarterial o intravenosa. Los medios adecuados para administración incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), técnicas de infusión y suministro basado en catéter.
También se usan convencionalmente soluciones acuosas en solución salina para inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente divulgación. También puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tiomersal y similares.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando el componente en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos ingredientes como se enumera anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada a esterilidad del mismo.
En la generación de composiciones farmacéuticas que incluyen cerdulatinib, el ingrediente activo habitualmente se diluye mediante un excipiente o vehículo y/o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de películas, geles, parches, polvos, grageas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso de los compuestos activos, películas de gelatina blandas y duras, geles, parches, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En determinadas realizaciones, el cerdulatinib descrito en este documento, o una composición que comprende el mismo, se liofiliza antes de, durante o después de la formulación. Por consiguiente, en este documento se describe una composición liofilizada que comprende cerdulatinib o composición que comprende el mismo como se describe en este documento.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite de vaselina; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1. Expresión e inhibición de p90RSK en líneas celulares de mieloma múltiple
Se ensayaron seis líneas celulares de mieloma múltiple en este ejemplo para el nivel de expresión de p90RSK. Las líneas celulares incluyeron LP1, OPM2, MOLP1, RPMI8226, U266B1 y NCIH929. Se usó beta-actina como control, y también se midieron los niveles de expresión del receptor 3 de FGF (FGFR3), fosfo-S380 RSK y RSK1/RSK2/RSK3.
Como se muestra en la figura 1, p90RSK fue positivo en todas las líneas celulares. Además, los niveles de expresión de p90RSK (así como de RSK-S380) no se asociaron con los de FGFR3, que se detectó solamente en dos de las tres líneas celulares. Como se indica en la figura, tres líneas celulares (LP1, OMP2 y NCIH929) tenían mutación de activación de FGFR3 t(11; 14).
Un inhibidor de p90RSK, BI-D1870 (véase, por ejemplo, Sapkota etal., Biochem J. 2007, 401 (Pt 1): 29-38), se añadió al medio para cada línea celular a tres concentraciones diferentes, 1,2 pM, 2,5 pM y 5 pM. Como se muestra en la figura 2, BI-D1870 activaba dependientemente de la dosis la expresión de Caspasa3, un indicador de apoptosis celular. Además, la inducción no se correlacionaba con el estado de FGFR3 de las líneas celulares.
En un experimento similar, BI-D1870 inhibía dependientemente de la dosis la proliferación celular de las líneas celulares (figura 3), cuya inhibición además no se correlacionaba con el estado de FGFR3.
Ejemplo 2. Cerdulatinib activaba la apoptosis e inhibía la proliferación de líneas celulares de mieloma múltiple
Se ensayó el cerdulatinib con las mismas líneas celulares como se usa en el ejemplo de referencia 1. Como se muestra en la figura 4 y 5, como el BI-D1870, el cerdulatinib activaba la apoptosis e inhibía la proliferación celular en estas líneas celulares de mieloma múltiple. Además, como el BI-D1870, no hubo relación entre la actividad del cerdulatinib y el estado de FGFR3.
Este ejemplo sugiere que cerdulatinib puede tratar el mieloma múltiple de una manera independientemente de FGFR3.
Ejemplo 3. Cerdulatinib es potente en destruir otras células cancerosas
Se ensayó la citotoxicidad de cerdulatinib en AML (leucemia mieloide aguda) en cuatro líneas celulares diferentes. Como se muestra en la figura 6, el cerdulatinib fue más activo que Ruxolitinib, un inhibidor de JAK, y Comp A (2-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)amino)-4-(m-tolilamino)pirimidin-5-carboxamida), un inhibidor de Syk. Este experimento, por lo tanto, demuestra la capacidad de cerdulatinib en el tratamiento de AML.
La citotoxicidad de cerdulatinib también se comparó con Comp A en otros tipos de células cancerosas. Como se muestra en la figura 7, entre células de DLBCL (linfoma de linfocitos B grande difuso), MCL (linfoma de células del manto), linfoma de Burkitt, ALL (leucemia linfoblástica aguda), MM (mieloma múltiple) y AML, el cerdulatinib fue más potente que Comp A, un potente inhibidor de Syk.
Ejemplo 4. Exposición al fármaco y dosificación
Estudios anteriores habían demostrado que la PK de cerdulatinib lo hace adecuado para dosificación una vez al día con una semivida de 12-16 horas y una relación de pico-valle de 2:1. El presente ejemplo, sin embargo, demostró que dosificación BID podría conseguir exposiciones incluso mayores, lo que también se ensayó clínicamente como se describe a continuación.
Métodos: Este experimento fue un estudio de escala de dosis 3+3 con ciclos de 28 días y dosis estudiadas que varían de 15 mg a 100 mg QD, y hasta 45 mg BID. Se controló la PK, PD y seguridad. Se evaluó la respuesta clínica mediante criterios convencionales. El nivel de inhibición de SYK y JAK se determinó mediante múltiples ensayos de sangre completa que miden la señalización mediante BCR, IL2, IL4, IL6 y GM-CSF. También se midieron marcadores séricos de carga tumoral - CCL3, CCL4, y otros marcadores de inflamación - p2M, CRP.
Resultados: Para el 7 de enero de 2016, se dosificó a 41 pacientes (pt) con CLL/SLL o NHL de linfocitos B. La mediana de edad fue 67 años (intervalo 23-85) y la mediana de tratamientos (tx) previos fue 3 (intervalo 1 -8). Los AA que surgen por el tratamiento de > grade 3 observados que parecían relacionados con el fármaco del estudio fueron: neutropenia (n = 2), anemia (n = 1) y neumonía neomocistósica (grado 5, n = 1) a 30 mg; anemia, aumento de AST, hipotensión, trombocitopenia (n = 1 para cada uno) y fatiga (n = 2) a 45 mg; anemia, neutropenia, dolor abdominal, neumonía y fatiga (n = 1 para cada uno) a 50 mg, diarrea y fatiga (n = 1 para cada uno) a 65 mg, náuseas (n = 1) a 100 mg y pancreatitis (n = 1) a 45 mg BID. El paciente con AST de grado 3 tenía progresión del tumor al hígado. La pancreatitis a 45 mg BID se consideró en DLT y la cohorte se está expandiendo hasta aproximadamente 6 pacientes.
En general, el cerdulatinib se toleró bien. Diez pacientes en total han permanecido en tratamiento con cerdulatinib durante más de 200 días, incluyendo dos que han estado durante un año o más. La dosificación una vez al día de 40­ 100 mg provocó inhibición de un 50 a un 100 % de la señalización de SYK y JAK en Cmín a Cmáx en equilibrio, respectivamente, en sangre periférica de pacientes dosificados. Se observó inhibición significativa de marcadores séricos de inflamación a estas dosis, y el grado de inhibición se correlacionó con la respuesta tumoral.
Al nivel de dosis de 45 mg BID, se observó inhibición completa de SYK y JAK en Cmín en equilibrio en ensayos de sangre periférica, coherente con una duplicación aproximada en la exposición. Sobre el intervalo de dosis de 40-100 mg, el promedio de concentraciones Cmín y Cmáx en equilibrio se estabilizaron en 0,70 ± 0,20 y 1,38 ± 0,23 pM, respectivamente. Aunque la PK es adecuada para dosificación una vez al día con una semivida de 12-16 horas y una relación de pico-valle de 2:1, la solubilidad a bajo pH pareció limitar la disolución.
Cambiando a una dosis de 45 mg BID, se aumentó la Cmín en equilibrio hasta aproximadamente 1,5 pM, una concentración suficiente para inducir apoptosis en modelos preclínicos de tumor usando tanto células primarias como líneas celulares. Se observaron respuestas parciales (n = 4) a 30 mg en un pt con del 17p CLL que había sufrido recidiva después de 6 tx previos; a 45 mg en un pt con CLL que había recibido 4 tx previos, y otro pt con FL que había recibido 3 tx previos; y a 65 mg en un pt con un DLBCL transformado (expresión de MYC, BCL2 y BCL6 por IHC) que había sufrido recidiva aproximadamente 1 año después de 1 tx previo. Las respuestas se produjeron después de 2 ciclos de tx. Hasta ahora, el grado de respuesta tumoral se correlacionaba significativamente con la exposición sistémica del fármaco, que se ha duplicado en el grupo de dosis de 45 mg BID con respecto a los niveles de dosis previos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) en un paciente humano que lo necesita, en el que dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de 25 mg a 65 mg dos veces al día.
2. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente no se está tratando con fludarabina.
3. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente no se está tratando con un análogo de purina.
4. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente no se está tratando con un agente que interfiere con la síntesis de ADN.
5. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz es 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg dos veces al día.
6. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente padece una neoplasia avanzada de MM.
7. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente ha sufrido recidiva o no respondió a quimioterapia previa, preferiblemente en el que el paciente ha fracasado en al menos dos tratamientos previos.
8. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el mieloma múltiple es un mieloma múltiple en estadio I, estadio II o estadio III.
9. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente tiene un nivel de albúmina menor de 3,5 mg/dl.
10. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente tiene un nivel de B2-microglobulina de 3,5 a 5 mg/l o mayor de 5 mg/l.
11. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el paciente tiene una mutación de activación de FGFR3.
12. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el mieloma múltiple es gammapatía monoclonal de alcance indeterminado (MGUS),mieloma asintomático (latente/inactivo) o mieloma sintomático (activo).
13. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho uso comprende además administrar al paciente un segundo agente.
14. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el segundo agente es un inhibidor de P90RSK.
15. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el segundo agente se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, melfalán, doxorrubicina, bortezomib, lenalidomida, prednisona, carmustina, etopóside, cisplatino, vincristina, ciclofosfamida, BI-D1870 y talidomida.
ES16835995T 2015-08-12 2016-08-12 Cerdulatinib para tratar mieloma Active ES2913119T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562204400P 2015-08-12 2015-08-12
US201662342711P 2016-05-27 2016-05-27
PCT/US2016/046862 WO2017027829A1 (en) 2015-08-12 2016-08-12 Cerdulatinib for treating myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2913119T3 true ES2913119T3 (es) 2022-05-31

Family

ID=57984267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16835995T Active ES2913119T3 (es) 2015-08-12 2016-08-12 Cerdulatinib para tratar mieloma

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20170042896A1 (es)
EP (1) EP3334432B1 (es)
JP (2) JP6833816B2 (es)
CN (1) CN108025013A (es)
CA (1) CA2994850A1 (es)
ES (1) ES2913119T3 (es)
WO (1) WO2017027829A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016196385A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for the treatment of b-cell malignancies
ES2913119T3 (es) 2015-08-12 2022-05-31 Portola Pharm Inc Cerdulatinib para tratar mieloma
EP3383396B1 (en) 2015-12-04 2023-07-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib and venetoclax for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2018189566A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Dorian Bevec Use of a chemical compound as a therapeutic agent
BR112020013976A2 (pt) * 2018-01-09 2020-12-08 Dermavant Sciences GmbH Composições farmacêuticas para pele tópicas que contêm cerdulatinibe e usos das mesmas
US10851087B2 (en) 2018-05-04 2020-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of cerdulatinib
WO2019213606A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
US20220233534A1 (en) * 2019-07-08 2022-07-28 Dermavant Sciences GmbH Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111613327B (zh) * 2020-05-29 2023-11-14 首都医科大学附属北京朝阳医院 利用基于logistic回归的多发性骨髓瘤诊断模型开发的系统及其应用
AU2022280871A1 (en) * 2021-05-26 2023-12-07 Emory University Jak inhibitors for managing conditions in patients with down's syndrome or other trisomy

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2373226T3 (es) 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
CA2594542C (en) 2005-01-10 2014-03-25 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis of inhibitors of p90rsk
US8227455B2 (en) * 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2008009458A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
KR20100132550A (ko) * 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
CA2723205C (en) 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
WO2010129802A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
US20120157500A1 (en) * 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
US9398308B2 (en) 2010-07-28 2016-07-19 Qualcomm Incorporated Coding motion prediction direction in video coding
WO2012045020A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9351974B2 (en) * 2011-11-10 2016-05-31 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pteridinones for the treatment of cancer
SG11201503459SA (en) * 2012-11-02 2015-06-29 Pharmacyclics Inc Tec family kinase inhibitor adjuvant therapy
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016196385A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for the treatment of b-cell malignancies
ES2913119T3 (es) 2015-08-12 2022-05-31 Portola Pharm Inc Cerdulatinib para tratar mieloma
EP3383396B1 (en) 2015-12-04 2023-07-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib and venetoclax for treating non-hodgkin's lymphoma

Also Published As

Publication number Publication date
EP3334432B1 (en) 2022-02-23
JP7047148B2 (ja) 2022-04-04
JP2021066743A (ja) 2021-04-30
US20170042896A1 (en) 2017-02-16
JP6833816B2 (ja) 2021-02-24
US12150942B2 (en) 2024-11-26
EP3334432A4 (en) 2019-03-13
JP2018522910A (ja) 2018-08-16
US20210299125A1 (en) 2021-09-30
US20200222403A1 (en) 2020-07-16
EP3334432A1 (en) 2018-06-20
CN108025013A (zh) 2018-05-11
WO2017027829A1 (en) 2017-02-16
HK1255871A1 (en) 2019-08-30
CA2994850A1 (en) 2017-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12150942B2 (en) Cerdulatinib for treating myeloma
ES2985986T3 (es) Conjugado biciclo para tratar el cáncer
ES2690174T3 (es) Nanopartícula que comprende rapamicina y albúmina como agente antineoplásico
KR102452022B1 (ko) 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법
CA2955384C (en) Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
KR102456088B1 (ko) 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
JP2020079259A (ja) 再発性神経膠腫および進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の治療に使用するための薬剤の調製方法
CN110536702A (zh) 使用hsp90抑制剂治疗癌症的方法
ES2705529T3 (es) Tratamiento combinatorio del cáncer
CN105492011A (zh) 不理想给药化学化合物的治疗增效
ES2964697T3 (es) Pautas prolongadas de dosis bajas de inhibidores de MDM2
JP2022081527A (ja) 癌を処置するための、化学療法及び放射線療法を伴う二極性トランスカロテノイドの使用
JP7030813B2 (ja) 前立腺癌の処置のためのシロリムスの腫瘍内投与
JP7596323B2 (ja) ダクチノマイシン組成物並びに骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病の治療方法
KR20230057384A (ko) 조합 요법
HK1255871B (en) Cerdulatinib for treating myeloma
WO2024102968A1 (en) Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap)
HK40086650A (en) Liposome formulations for treatment of cancers and drug resistance of cancers
Picus et al. Gastrointestinal complications of chemotherapy
HK1224581A1 (en) Use of dianhydrogalactitol and analogs and derivatives thereof to treat recurrent malignant glioma or progressive secondary brian tumor
BR122024005298A2 (pt) Usos de antimetabólitos no tratamento de câncer urotelial do trato inferior, kits e dispositivo de liberação