ES2913642T3 - Excipientes modificadores de la liberación a base de almidón y composiciones farmacéuticas derivadas de los mismos - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende un principio activo farmacéutico (API) y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación: del 35 % al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 % al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 % al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, opcionalmente en donde: (i) el excipiente modificador de la liberación comprende: del 55 % al 65 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 30 % al 40 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común pregelatinizado; (ii) el excipiente modificador de la liberación comprende: del 65% al 75% (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1% al 10% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y del 20% al 30% (p/p) del almidón común pregelatinizado; (iii) el excipiente modificador de la liberación comprende: del 70% al 80% (p/p) del almidón rico en amilosa, del 10% al 20% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y del 5 % al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado; o (iv) en donde el excipiente modificador de la liberación comprende: del 85% al 95% (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1% al 10% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común pregelatinizado.
Description
DESCRIPCIÓN
Excipientes modificadores de la liberación a base de almidón y composiciones farmacéuticas derivadas de los mismos
CAMPO
La presente divulgación se refiere, en general, a excipientes modificadores de la liberación para la administración de un principio activo farmacéutico (API). Más particularmente, la presente divulgación se refiere a formas de dosificación que comprenden un excipiente modificador de la liberación a base de almidón.
ANTECEDENTES
Las formas de dosificación farmacéuticas convencionales a menudo se deben tomar de cuatro a seis veces al día para mantener la eficacia. Las formas de dosificación farmacéutica de liberación prolongada (ER DF) que deben tomarse solo una o dos veces al día son útiles ya que son más prácticas para los pacientes que las formas convencionales. Si bien también pueden reducir los efectos secundarios, las ER DF también promueven el cumplimiento de las tomas, es decir, la probabilidad de que los pacientes recuerden tomar sus formas de dosificación a tiempo.
Las ER DF son útiles para la administración de casi todos los principios activos farmacéuticos (API), pero son especialmente beneficiosas para los analgésicos, donde el incumplimiento de un régimen de dosificación puede provocar un dolor irruptivo y, por lo tanto, la posibilidad de que los pacientes se mediquen en exceso para compensar dosis olvidadas. Esto puede conducir a eventos adversos peligrosos. De manera similar, las ER DF son muy útiles para los medicamentos del SNC, tales como antidepresivos, con los que se sabe bien que los pacientes son poco cumplidores, lo que da como resultado una medicación insuficiente y una recurrencia de los síntomas.
La tecnología de excipientes a base de almidón se utiliza en la formulación de los API para administración de fármacos a personas que los necesitan, y es especialmente útil para la formulación de las ER DF. En particular, se utiliza en sistemas de administración de fármacos de tipo matriz en donde un API se mezcla con un excipiente de almidón modificado seguido de compresión en una forma de dosificación.
Tras la ingestión de la forma de dosificación, se cree que las propiedades gelificantes de los excipientes a base de almidón crean una barrera para la liberación inmediata del API en el entorno gastrointestinal. En consecuencia, se amplía el período de tiempo durante el cual se libera el API para que entre en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, se prolongan los efectos del API.
Los excipientes a base de almidón para uso farmacéutico incluyen almidones reticulados ricos en amilosa (CLHAS). Estos almidones, que comprenden subunidades de amilosa y amilopectina reticuladas y modificadas químicamente, se derivan de almidones ricos en amilosa (HAS) extraídos de cultivos agrícolas de bajo coste y alta abundancia, incluidos cultivos de maíz, patata o guisantes. Las propiedades gelificantes de los CLHAS varían según e1HAS de la variedad de planta de la que se derivan, así como de la variación natural dentro de la especie vegetal. Se sabe que los HAS de variedades de maíz con un contenido muy alto de amilopectina (almidones cerosos) generan geles más viscosos cuando se añaden al agua que los almidones modificados derivados de variedades bajas en amilopectina (almidones comunes). La viscosidad del gel de HAS afecta a las propiedades modificadoras de la liberación del CLHAS derivado
Hasta la fecha, solo se han utilizado HAS derivados del maíz para fabricar CLHAS para el desarrollo de ER DF a escala comercial. Para conseguir sus propiedades modificadoras de la liberación, estos almidones primero deben modificarse químicamente. La modificación del almidón comprende dos etapas, en concreto, la reticulación y la modificación de la cadena secundaria.
Se cree que la reticulación aporta rigidez estructural al HAS y limita el hinchamiento excesivo en presencia de agua. La reticulación da como resultado un enlace covalente entre las subunidades de amilosa y amilopectina, amilosa y amilosa y amilopectina y amilopectina del HAS. A continuación, las cadenas secundarias del almidón se tratan con agentes modificadores, incluido el óxido de propileno, que introduce grupos hidroxipropilo en un número limitado de unidades de carbohidrato tanto en la amilosa como en la amilopectina. Esta modificación pretende limitar la cristalinidad y aumentar el hinchamiento. Finalmente, después de etapas de lavado adicionales, el almidón hidroxipropilado reticulado se lava, se trata térmicamente y posteriormente se seca por atomización. Se sabe bien que la funcionalidad del CLHAS producido por modificación química puede depender en gran medida del proceso de fabricación exacto utilizado. Algunos ejemplos de CLHAS que se pueden utilizar en formas de dosificación de ER son los CLHAS desarrollado por Rougier Inc. Canadá y Labopharm Inc. Canadá, donde el CLHAS también se conoce como Contramid®.
Aunque los CLHAS son útiles para la administración de fármacos, la tecnología sigue siendo un desafío, por ejemplo, debido a uno o más de: inconsistencia entre lotes; incapacidad para optimizar la proporción de amilosa a amilopectina y suministro limitado.
En primer lugar, debido a que el HAS se deriva de fuentes naturales, existe una inconsistencia entre lotes con las variaciones estacionales y anuales en la proporción de amilosa a amilopectina. Esto puede dar como resultado velocidades de gelificación inconsistentes entre lotes y, por lo tanto, una efectividad inconsistente en aplicaciones farmacéuticas, particularmente en la producción comercial a gran escala.
En segundo lugar, la viscosidad de los HAS no se puede optimizar para ningún API en particular. Si bien la variación natural entre las variedades de maíz en la proporción de amilosa a amilopectina se puede aprovechar para mejorar la administración de ER, actualmente no es posible sintetizar HAS que contengan una proporción optimizada para cualquier API en particular bajo pedido o a escala comercial.
En tercer lugar, el número de proveedores de CLHAS para aplicaciones farmacéuticas es limitado. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que contienen excipientes para sistemas de matriz para la administración de ER son vulnerables a un único punto de fallo. Esto podría tener consecuencias perjudiciales para las personas que confían en formulaciones eficaces y de acción prolongada.
Por lo tanto, es deseable proporcionar una alternativa a los CLHAS convencionales.
COMPENDIO
Es un objeto de la presente divulgación eludir o mitigar al menos una desventaja de los enfoques anteriores.
En un primer aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende un principio activo farmacéutico (API) y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación: del 35 % al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 % al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 % al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa.
En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende: tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación: 70-80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, 10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa.
En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende: trazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación: 70-80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, 10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa.
En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada bicapa que comprende: una parte de liberación inmediata que comprende acetaminofeno y una parte de control de la liberación que comprende acetaminofeno y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación: 70 80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, 10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa.
En otro aspecto, se proporciona un uso de la dosificación farmacéutica de liberación prolongada definida en el presente documento para administrar el API a un sujeto.
En otro aspecto, se proporciona un método para administrar un API a un sujeto que comprende administrar al sujeto la forma de dosificación farmacéutica como se define en el presente documento.
En otro aspecto, se proporciona un método para optimizar un excipiente de control de la liberación para un principio activo farmacéutico (API), comprendiendo el método: seleccionar una propiedad de liberación objetivo para una dosificación que comprende el API, seleccionar una cantidad de almidón rico en amilosa, seleccionar una cantidad de amilopectina hidroxipropilada reticulada y seleccionar una cantidad de almidón común pregelatinizado, mezclar el almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado utilizando las cantidades seleccionadas para formar un excipiente de control de la liberación, en donde el excipiente de control de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, formar una forma de dosificación que comprende el API y el
excipiente de control de la liberación y ensayar la forma de dosificación para determinar su conformidad con la propiedad de liberación objetivo.
Otros aspectos y rasgos de la presente divulgación resultarán evidentes para los expertos en la materia tras revisar la siguiente descripción de realizaciones específicas junto con las figuras adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Ahora se describirán realizaciones de la presente divulgación, únicamente a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas.
La Fig. 1 representa la proporción de liberación de API in vitro con respecto al tiempo que se muestra como una medida del rendimiento de disolución de formas de dosificación de acetaminofeno intactas.
La Fig. 2 representa las concentraciones medias de acetaminofeno en plasma con respecto al tiempo generadas por las formas de dosificación de la composición según la Tabla 2. La naturaleza bifásica del perfil de disolución in vitro se refleja en la farmacocinética in vivo generada por las formas de dosificación.
La Fig. 3 muestra la proporción de acetaminofeno liberado con respecto al tiempo a partir de las formas de dosificación de acetaminofeno fabricadas con capas de ER que comprenden cada una de las mezclas de ensayo de almidón que se muestran en la Tabla 1. Se identificaron las mezclas de ensayo que generaron una liberación de acetaminofeno más rápida, idéntica y más lenta con respecto al tiempo en comparación con Contramid.
La Fig. 4 muestra la proporción de API liberado como una medida del rendimiento de disolución de la formulación bicapa de acetaminofeno con una capa de ER que comprende Contramid® o la mezcla HAS/CMAP/PGS.
La Fig. 5 representa la proporción de API liberado como una medida del rendimiento de disolución de las formas de dosificación de acetaminofeno que se muestran en la Figura 4, tanto en forma intacta como dividida.
La Fig. 6 muestra la proporción de API liberado como una medida del rendimiento de disolución in vitro comparativo de las formas de dosificación de trazodona ER fabricadas con Contramid® o la mezcla de almidón 75:15:10.
La Fig. 7 representa perfiles de disolución para formulaciones de tramadol en un intervalo de pH y en alcohol. Los círculos grandes (en la línea negra) indican pH 6,8, los cuadrados negros (en la línea de puntos negros pequeños) indican pH 4,5, los triángulos negros (línea de puntos negros grandes) indican pH 1,2 y los asteriscos negros (en la línea más inferior) indican etanol al 40 % a pH 6,8.
La Fig. 8 muestra los perfiles de disolución para mitades subdivididas de una formulación de tramadol que comprende el excipiente modificador de la liberación novedoso (curva inferior) frente a una formulación de tramadol comparable (Tridural®) que comprende Contramid.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En general, la presente divulgación da a conocer formas de dosificación de liberación prolongada que comprenden un excipiente modificador de la liberación que comprende una mezcla de almidón rico en amilosa, amilopectina hidroxipropilada reticulada y un almidón común pregelatinizado; en donde el excipiente modificador liberado está sustancialmente libre de reticulaciones entre amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre amilosa y amilosa. También se proporcionan los usos y métodos médicos correspondientes; junto con métodos que formulan una mezcla optimizada para la liberación de un agente farmacéutico activo particular.
Se ha encontrado que las propiedades modificadoras de la liberación de CLHAS convencional (p. ej., Contramid®) pueden reproducirse en formas de dosificación de ER mezclando; i) amilopectina modificada químicamente reticulada; ii) un almidón rico en amilosa, no modificado químicamente y; iii) un almidón común pregelatinizado según algunas realizaciones. Este hallazgo es sorprendente, ya que la producción de un excipiente modificador de la liberación de esta manera significa que no se produce la reticulación de la amilosa con la amilopectina y que no está presente amilosaamilosa reticulada. Estos componentes reticulados se consideraban previamente vitales para la función de Contramid®. El enfoque se presta a procesos de formulación flexibles en los que las proporciones de los componentes de la mezcla se ajustan para modificar las propiedades.
Formas de dosificación
En un aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende un principio activo farmacéutico (API) y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación del 35 al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 al 40 % % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador
de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa.
Donde se especifican cantidades "p/p" en este contexto, se entenderá que estas están basadas en el peso total de la forma de dosificación. a menos que se indique lo contrario.
Por "principio activo farmacéutico (API)" se entiende un agente que tiene un efecto terapéutico o que promueve la salud cuando se administra a un ser humano o un animal, por ejemplo, un agente capaz de tratar o prevenir una enfermedad o afección. Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, fármacos, profármacos, vitaminas y suplementos.
Por "excipiente modificador de la liberación" se entiende un agente que, en una forma de dosificación, afecta a la velocidad de liberación de un API incorporado en la forma de dosificación, liberando después dicha forma de dosificación el API a una velocidad que es al menos dos veces más lenta de lo que se lograría en comparación con una forma de dosificación de liberación inmediata (IR). CLHAS, hidroxipropilcelulosa (HPC), óxido de polietileno (PEO), laurilsulfato de sodio (SLS), copovidona e hipromelosa son excipientes modificadores de la liberación.
Por "amilosa" se entenderá el componente de almidón que es un polímero helicoidal formado por unidades a-D-glucosa, unidas entre sí a través de enlaces glucosídicos a(1^4). La amilosa es un carbohidrato lineal y generalmente tiene un peso molecular más bajo que la amilopectina.
Por "almidón rico en amilosa" (HAS) se entiende un almidón que comprende al menos un 50 % de amilosa (p/p). Algunos ejemplos de HAS disponibles en el mercado incluyen Hylon VII™, Amylogel™ 03003, Hylon V, High Maize, Amylose Maize N400 y Eurylon G.
El almidón rico en amilosa puede no estar modificado químicamente, es decir, libre de modificación química. Por ejemplo, puede no estar reticulado.
En una realización, el HAS comprende Hylon VII™.
Se entenderá que "amilopectina" es un componente del almidón que es un polisacárido y polímero altamente reticulado de glucosa. Las unidades de glucosa están unidas de forma lineal con enlaces glucosídicos a(1^4). La ramificación tiene lugar con enlaces a(1^-6) que ocurren normalmente cada 24 a 30 unidades de glucosa.
Por "amilopectina hidroxipropilada reticulada" (un tipo de amilopectina modificada reticulada, o "CMAP") se entiende amilopectina que se ha modificado químicamente para formar enlaces covalentes entre (y/o dentro) moléculas de amilopectina, y en la que la amilopectina nativa está sustituida con grupos hidroxipropilo. Por ejemplo, la hidroxipropilación puede aumentar la estabilidad del gel, la solubilidad en agua, la digestibilidad y la estabilidad de almacenamiento de las moléculas nativas. Algunos ejemplos incluyen Utra-Tex4™, Pure-Gel B990™, Polar Tex-instant 12640™ y Polar-Tex-instant 12643™.
En una realización, la amilopectina hidroxipropilada reticulada comprende Ultra-Tex4™.
Por "almidón común pregelatinizado" (PGS) se entiende un almidón que comprende no más del 50 % de amilopectina (p/p) que está sujeto a la gelatinización, un proceso de descomposición de los enlaces intermoleculares de las moléculas de almidón en presencia de agua y calor, lo que permite que los sitios de enlace de hidrógeno (el hidroxilo de hidrógeno y el oxígeno) atraigan más agua. Algunos ejemplos incluyen Starch 1500™, SuperStarch 200™ y National 78-1551™.
En una realización, el PGS comprende Starch 1500™.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 35 al 95 % (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 40 al 90 % (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 45 al 85% (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 50 al 80 % de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 70 al 80% (p/p) de almidón rico en amilosa.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 1 al 40 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 5 al 30 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 10 al 20% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 1 al 30 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 2 al 20 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 5 al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 55 % al 65 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 30 % al 40 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 60 % (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 35 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 5 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 1 (véase el Ejemplo 1).
Por "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, se entiende dentro del 10 % por encima o por debajo del valor de referencia establecido.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 65 % al 75 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1 % al 10 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 20 % al 30 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 70% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 5% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 25% (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 2 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 70 % al 80 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 10 % al 20 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 5 % al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 75% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 15% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 10% (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 3 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 85% al 95% (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1% al 10% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1% al 10% (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 90% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 5% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 5 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 4 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el API es un analgésico, anestésico, inhibidor de la recaptación de serotonina, antagonista del receptor 5-HT2A, agonista del receptor de opiáceos, inhibidor de la recaptación de norepinefrina, fármaco cardiovascular, metformina o sulfonilurea.
Por "analgésico" se entiende cualquier miembro del grupo de fármacos utilizados para lograr la reducción o el alivio del dolor en los mamíferos. Los ejemplos no limitantes incluyen acetaminofeno/paracetamol, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la COX-2, opioides, etc.
Por "AINE" se entiende un fármaco no narcótico que proporciona efectos analgésicos (calmantes) y antipiréticos (reductores de la fiebre) y, en dosis más altas, efectos antiinflamatorios. Algunos ejemplos no limitantes incluyen aspirina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno y meloxicam.
Por "inhibidor de la COX-2" se entiende un fármaco que inhibe selectivamente la enzima ciclooxigenasa-2 en mamíferos. En una realización, el inhibidor de la COX-2 comprende celecoxib.
Por "anestésico" se entiende uno de los fármacos utilizados para prevenir el dolor en mamíferos, p. ej., durante una cirugía. Algunos ejemplos no limitantes de anestésicos no opioides incluyen barbitúricos (p. ej., amobarbital, metohexital, tiamilal, tiopental), benzodiazepinas (p. ej., diazepam, lorazepam, midazolam), etomidato, ketamina y propofol.
Algunos ejemplos no limitativos de anestésicos opioides incluyen alfentanilo, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, buprenorfina, butorfanol, diacetilmorfina, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, tramadol y tapentadol.
Por "inhibidor de la recaptación de serotonina" se entiende un fármaco que bloquea la acción del transportador de serotonina (SERT) en mamíferos y proporciona, por ejemplo, efectos antidepresivos y ansiolíticos. Algunos ejemplos incluyen trazodona, tramadol, citalopram y vortioxetina.
Por "antagonista del receptor 5-HT2a" se entiende un fármaco que reduce los efectos del receptor 5-HT2A de los mamíferos.
Por "agonista del receptor de opiáceos" se entiende un fármaco que reduce los efectos del receptor de opiáceos de los mamíferos.
Por "inhibidor de la recaptación de norepinefrina" se entiende un fármaco que bloquea la acción del transportador de norepinefrina (NET) en mamíferos y proporciona, por ejemplo, efectos psicoestimulantes, efectos supresores del apetito, efectos antidepresivos y ansiolíticos.
Por "fármaco cardiovascular" se entiende un fármaco que tiene un efecto sobre el sistema cardiovascular de los mamíferos.
En una realización, el API comprende acetaminofeno.
En una realización, el API comprende celecoxib.
En una realización, el API comprende flurbiprofeno.
En una realización, el API comprende trazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el API comprende meloxicam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el API comprende metformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el API comprende tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada tiene sustancialmente el mismo perfil de liberación y/o farmacocinética que una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa.
Por "sustancialmente el mismo" se entiende menos que una diferencia estadísticamente significativa entre el perfil de liberación de la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada y el perfil de liberación de la forma de dosificación farmacéutica de referencia.
Por "perfil de liberación" se entiende el perfil de disolución del comprimido y la velocidad de liberación del API.
En alguna realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada excede el perfil de liberación y/o la farmacocinética de una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa.
El término "excede" se entenderá dentro del contexto, de modo que cuando se desea una velocidad de liberación baja, "excede" indica una velocidad de liberación aún más baja.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los excipientes modificadores de la liberación, según algunas realizaciones, pueden reproducir o superar las propiedades modificadoras de la liberación del almidón reticulado rico en amilosa. Es inesperado que una combinación de ingredientes, según algunas realizaciones, que incluyen amilopectina premodificada (p. ej., reticulada e hidroxipropilada), pueda reproducir o superar las propiedades modificadoras de la liberación del almidón reticulado rico en amilosa, en la que los componentes de la mezcla efectiva se modifican conjuntamente.
Los perfiles de liberación se pueden comparar utilizando métodos estadísticos establecidos. Por ejemplo, se puede calcular un factor de diferencia (fi) y un factor de similitud (f2) para dos curvas utilizando métodos establecidos.3 En una realización, un perfil de liberación que es "sustancialmente el mismo" puede tener un valor fi de 0 a 15 y un valor f2 de 50 a 100. En una realización, el valor de fi puede ser de hasta 15. El valor fi puede ser de hasta 10. El valor fi puede ser de hasta 5. En una realización, un perfil de liberación que es "sustancialmente el mismo" puede tener un valor f2 de 50 o mayor. El valor f2 puede estar por encima de 60. El valor f2 puede ser de 70 o mayor. El valor f2 puede ser de 80 o mayor. El valor f2 puede ser de 90 o mayor.
En otra realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada tiene sustancialmente el mismo perfil de liberación en medios de disolución que tienen un pH de 1 a 7.
En otra realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada tiene una velocidad de liberación más baja en un medio de disolución que contiene etanol en comparación con un medio de disolución que no contiene etanol. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación en el medio de disolución que contiene etanol puede ser sustancialmente la misma que la de una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación en el medio de disolución que contiene etanol puede ser menor que la de una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa.
En otra realización, la dosificación farmacéutica de liberación prolongada tiene un nivel de carga de fármaco de al menos el 60 % .
Por "nivel de carga de fármaco" (DLL), como se hace referencia en el presente documento, se entiende la relación en peso del API con respecto al peso total de la forma de dosificación.
El DLL puede ser de al menos el 5 %. El DLL puede ser de al menos el 10 %. El DLL puede ser de al menos el 15%. El DLL puede ser de al menos el 20 %. El DLL puede ser de al menos el 25 %. El DLL puede ser de al menos el 30%. El DLL puede ser de al menos el 35%. El DLL puede ser de al menos el 40%. El DLL puede ser de al menos el 45%. El DLL puede ser de al menos el 50%. El DLL puede ser de al menos el 55%. El DLL puede ser de al menos el 60%. El DLL puede ser de al menos el 65%. El DLL puede ser de al menos el 70%. El DLL puede ser de al menos el 75%. El DLL puede ser de al menos el 80%. El DLL puede ser de al menos el 85%. El DLL puede ser de al menos el 90 %.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es rompible. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en dos. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en tres. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en cuatro. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada.
Por "ranurada" se entiende muescas, indentaciones o cortes parciales para facilitar la subdivisión. Está prevista cualquier modificación adecuada de la forma de dosificación que facilite la subdivisión.
En una realización, cuando la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada se subdivide, las partes subdivididas tienen sustancialmente el mismo perfil de liberación y/o farmacocinética que la forma de dosificación intacta. En una realización, sustancialmente el mismo perfil de liberación de las partes subdivididas comprende un valor de f2 de al menos el 50 % con respecto a la forma de dosificación intacta.
En una realización, tras la subdivisión, las partes subdivididas de la forma de dosificación liberan menos del 50 % del API a las cuatro horas, medido en un aparato USP Tipo III en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 100 rpm a una temperatura de 37 °C.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende una parte de IR que comprende una primera parte del API y una parte modificadora de la liberación que comprende una segunda parte del API y el excipiente modificador de la liberación.
Por "liberación inmediata" se entiende que la liberación del API no se retrasa tras la ingestión, de modo que el efecto biológico tampoco se retrasa más allá de los tiempos normales de inicio de la acción.
En otro aspecto, en la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada, la relación del excipiente modificador de la liberación al API en la parte modificadora de la liberación es menor que 1:7. La relación puede estar entre 1:1,5 y 1:7. En algunas realizaciones se entenderá que estas relaciones están basadas en peso.
En una realización, la dosificación farmacéutica de liberación prolongada proporciona una reducción de al menos dos veces en la frecuencia de dosificación en relación con una forma de dosificación de liberación inmediata que comprende la misma cantidad de API.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada contiene amilopectina hidroxipropilada reticulada con no más del 7 % (p/p) de grupos propilo hidroxipropilados.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada contiene amilopectina hidroxipropilada reticulada con no más del 0,04 % (p/p) de fosfato residual.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada contiene amilopectina hidroxipropilada reticulada con no más de 1 parte por millón de propilenclorhidrina.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende tramadol y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación 70-80 % de almidón rico en amilosa, 10-20 % de amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % del almidón común pregelatinizado, y el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg de tramadol. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en dos. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada. En una realización, tras la subdivisión, la forma de dosificación mantiene sustancialmente el mismo perfil de liberación para el tramadol que la forma de dosificación intacta. En una realización, la forma de dosificación comprende del 13 al 56 % (p/p) de tramadol y del 5 al 20 % (p/p) del peso
combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado. En una realización, la forma de dosificación comprende del 22 al 33% (p/p) de tramadol y del 5 al 15% (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado. En una realización, tras la subdivisión, las dos partes subdivididas liberan menos del 50 % del tramadol a las cuatro horas, medido en un aparato USP Tipo III en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 100 rpm a una temperatura de 37 °C.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende trazodona y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación 70-80 % de almidón rico en amilosa, 10-20 % de amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % del almidón común pregelatinizado, y el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende 150 mg o 300 mg de trazodona. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en dos. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada. En una realización, tras la subdivisión, la forma de dosificación mantiene sustancialmente el mismo perfil de liberación para la trazodona que la forma de dosificación intacta. En una realización, la forma de dosificación comprende del 25 al 75 % (p/p) de trazodona y del 15 al 60 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado. En una realización, la forma de dosificación comprende del 45 al 55 % (p/p) de trazodona y del 27 al 38 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado. En una realización, tras la subdivisión, las dos partes subdivididas liberan menos del 50 % de la trazodona a las cuatro horas, medido en un aparato USP Tipo III en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 100 rpm a una temperatura de 37 °C.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica comprende una bicapa con una parte de liberación inmediata que comprende acetaminofeno y una parte modificadora de la liberación que comprende acetaminofeno y un excipiente modificador de la liberación que comprende 70-80 % del almidón rico en amilosa, 10-20 % de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y 5-15 % del almidón común pregelatinizado, y el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada comprende 500 mg, 750 mg o 1000 mg de acetaminofeno. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada es divisible en dos. En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada está ranurada. En una realización, tras la subdivisión, la forma de dosificación mantiene sustancialmente el mismo perfil de liberación para el acetaminofeno que la forma de dosificación intacta. En una realización, la forma de dosificación comprende del 49 al 69 % (p/p) de acetaminofeno y del 3,5 al 13 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado. En una realización, tras la subdivisión, las dos partes subdivididas liberan menos del 50 % del acetaminofeno a las cuatro horas, medido en un aparato USP Tipo III en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 100 rpm a una temperatura de 37 °C.
En otro aspecto, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada libera el API durante al menos 12 horas, medido utilizando un aparato USP Tipo III a una velocidad de 20 inmersiones por minuto, en un medio de disolución de tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 6,8 (250 ml) a una temperatura de 37 °C.
La forma de dosificación puede liberar el API durante al menos 6, 8, 10, 12 o 14 horas.
En una realización, la forma de dosificación de liberación prolongada descrita en el presente documento comprende además un excipiente modificador de la liberación adicional. En una realización, el excipiente modificador de la liberación adicional puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa ("hipromelosa" o HPMC), mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona y/o goma xantana.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación adicional comprende hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa puede estar presente en una cantidad del 1 al 50 % p/p. En otra realización, la hidroxipropilmetilcelulosa puede estar presente en una cantidad del 5 al 35 % p/p. En otra realización, la hidroxipropilmetilcelulosa puede estar presente en una cantidad del 10 al p/p. En otra realización, la hidroxipropilmetilcelulosa puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 16 % p/p.
En una realización, la hidroxipropilmetilcelulosa puede comprender, p. ej., K100M. K100M puede estar presente en una cantidad del 1 al 50 % p/p. En otra realización, K100M puede estar presente en una cantidad del 5 al 35 %. En otra realización, K100M puede estar presente en una cantidad del 10 al 20 % p/p. En otra realización, K100M puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 16 % p/p como en la formulación del Ejemplo 2.
En otra realización, la hidroxipropilmetilcelulosa puede comprender una mezcla de K100 y K100M. La mezcla puede estar presente en una cantidad del 1 al 90 %. En otra realización, la mezcla puede estar presente en una cantidad del 2 al 30 %. En otra realización, la mezcla puede estar presente en una cantidad del 3 al 15 % p/p. En otra realización, la mezcla puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5,4 % p/p, como en la formulación del Ejemplo 1.
En otra realización, el excipiente modificador de la liberación adicional comprende un mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona. El acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede estar presente en una cantidad del 10 al
90 %. En otra realización, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede estar presente en una cantidad del 30 al 70 %. En otra realización, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede estar presente en una cantidad del 45 al 55 % p/p. En otra realización, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 40 % p/p.
En otra realización, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede comprender Kollidon SR. Kollidon SR puede estar presente en una cantidad del 10 al 90 %. En otra realización, Kollidon SR puede estar presente en una cantidad del 30 al 70 %. En otra realización, Kollidon SR puede estar presente en una cantidad del 45 al 55 % p/p. En otra realización, Kollidon SR puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 40 % p/p, como en la formulación del Ejemplo 3.
En otra realización el excipiente modificador de la liberación adicional comprende goma xantana. La goma xantana puede estar presente en una cantidad del 10 al 90 % p/p. En otra realización, la goma xantana puede estar presente en una cantidad del 30 al 70 % p/p. En otra realización, la goma xantana puede estar presente en una cantidad del 15 al 25% p/p. En otra realización, la goma xantana puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % p/p.
En otra realización, la goma xantana puede comprender Xantural 180. Xantural 180 puede estar presente en una cantidad del 10 al 90 % p/p. En otra realización, Xantural 180 puede estar presente en una cantidad del 30 al 70 % p/p. En otra realización, Xantural 180 puede estar presente en una cantidad del 15 al 25% p/p. En otra realización, Xantural 180 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % p/p, como en la formulación del Ejemplo 3.
En una realización, la forma de dosificación de liberación prolongada comprende además un disgregante. El disgregante puede ser, por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona o glicolato sódico de almidón. Por ejemplo, la croscarmelosa sódica (p. ej., Vivasol) GF puede estar presente en una cantidad del 0,05 al 5 % p/p. En otra realización, la croscarmelosa sódica puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 3 % p/p. En otra realización, la croscarmelosa sódica puede estar presente en una cantidad del 0,25 al 1% p/p. En otra realización, la croscarmelosa sódica puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,45 % p/p como en la formulación del Ejemplo 1.
En una realización, la forma de dosificación de liberación prolongada comprende además un deslizante. En una realización, el deslizante puede ser dióxido de silicio coloidal o talco. Por ejemplo, el dióxido de silicio coloidal (p. ej., Cab o-sil M-5P) puede estar presente en una cantidad del 0,05 al 5 % p/p. En otra realización, el dióxido de silicio coloidal puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 3 % p/p. En otra realización, el dióxido de silicio coloidal puede estar presente en una cantidad del 0,25 al 1% p/p. En otra realización, el dióxido de silicio coloidal puede estar presente en una cantidad del 0,39 % p/p, del 0,5 % o del 0,18 %, respectivamente, como en las formulaciones de los Ejemplos 1, 2 y 3.
En una realización, la forma de dosificación de liberación prolongada comprende además un lubricante. En una realización, el lubricante puede ser aceite vegetal hidrogenado, estearato de magnesio o estearil fumarato sódico. Por ejemplo, el estearato de magnesio (p. ej., Ligamed MF-2V) puede estar presente en una cantidad del 0,05 al 5 % p/p. En otra realización, el estearato de magnesio puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 3 % p/p. En otra realización, el estearato de magnesio puede estar presente en una cantidad del 0,25 al 1% p/p. En otra realización, el estearato de magnesio puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % como en la formulación del Ejemplo 3. En otra realización, el estearilfumarato sódico (p. ej., Pruv) puede estar presente en una cantidad del 0,25 a 5 %. En otra realización, el estearil fumarato sódico I puede estar presente en una cantidad del 0,5 al 3 %. En otra realización, el estearil fumarato sódico puede estar presente en una cantidad del 1 al 2 % p/p. En otra realización, el estearil fumarato sódico puede estar presente en una cantidad del 1,2 % p/p y del 1,5 % p/p de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2. En otra realización, el aceite vegetal hidrogenado, p. ej., Lubritab, puede estar presente en una cantidad del 0,05 al 10 %. En otra realización, el aceite vegetal hidrogenado puede estar presente en una cantidad del 0,25 al 5 %. En otra realización, el aceite vegetal hidrogenado puede estar presente en una cantidad del 0,5 al 1,5 % p/p. En otra realización, el aceite vegetal hidrogenado puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,9 % p/p como en la formulación del Ejemplo 3.
En una realización, la forma de dosificación de liberación prolongada comprende además un aglutinante. En una realización, el aglutinante puede ser carbómeros, carboximetilcelulosa, copovidona, hidroxipropilcelulosa, goma guar, óxido de polietileno o povidona. Por ejemplo, la copovidona puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 10 % p/p. En otra realización, la copovidona puede estar presente en una cantidad del 0,5 al 5 % p/p. En otra realización, la copovidona puede estar presente en una cantidad del 2 al 3% p/p. En otra realización, la copovidona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 2,3 % p/p como en la formulación del Ejemplo 1.
Usos y métodos
En otro aspecto, se proporciona un uso de la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada descrita en el presente documento para la administración de un API a un sujeto.
En otro aspecto, se proporciona un uso de la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada descrita en el presente documento para la preparación de un medicamento para la administración de un API a un sujeto.
En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada como se define en el presente documento para su uso en la administración de un API a un sujeto.
En un aspecto, se proporciona un método para administrar un API a un sujeto que comprende administrar al sujeto la forma de dosificación farmacéutica como se describe en el presente documento.
En una realización, la forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada tiene sustancialmente el mismo perfil de liberación y/o farmacocinética que una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa (p. ej., Contramid).
El sujeto puede ser un ser humano.
El sujeto puede ser no humano. El sujeto puede ser un mamífero no humano.
Por "nivel farmacéuticamente eficaz" se entiende la concentración mínima de API en plasma sanguíneo requerida para suscitar la reacción o efecto biológico pretendido en un sistema de mamífero.
El uso, la forma de dosificación para el uso o el método puede ser para administrar el nivel farmacéuticamente eficaz del API durante al menos 8 horas, 10 horas, 12 horas o 24 horas.
En una realización, el uso, la forma de dosificación para el uso o el método es para la administración de un nivel farmacéuticamente eficaz del API al sujeto durante al menos 8 horas.
En una realización, el uso, la forma de dosificación para el uso o el método es para la administración de un nivel farmacéuticamente eficaz del API al sujeto durante al menos 10 horas.
En una realización, el uso, la forma de dosificación para el uso o el método es para la administración de un nivel farmacéuticamente eficaz del API al sujeto durante al menos 12 horas.
En otro aspecto, se proporciona el uso de un excipiente modificador de la liberación que comprende del 35 al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, para reproducir la propiedad de modificación de la liberación para un API de un CLHAS. En consecuencia, el uso proporcionaría sustancialmente la misma propiedad de modificación de la liberación. En una realización, el uso es para reproducir la propiedad de modificación de la liberación de una cantidad equivalente de un CLHAS. En una realización, el uso es para exceder la propiedad de modificación de la liberación de una cantidad equivalente de CLHAS.
En otro aspecto, se proporciona un excipiente modificador de la liberación que comprende del 35 al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, para su uso en la reproducción de la propiedad de modificación de la liberación para un API de un CLHAS. Por consiguiente, el excipiente modificador de la liberación proporcionaría sustancialmente la misma propiedad de modificación de la liberación. En una realización, el excipiente modificador de la liberación se usa para reproducir la propiedad de modificación de la liberación de una cantidad equivalente de un CLHAS. En una realización, el excipiente modificador de la liberación se usa para exceder la propiedad de modificación de la liberación de una cantidad equivalente de un CLHAS.
Métodos de formulación
En otro aspecto, se proporciona un método para optimizar un excipiente modificador de la liberación para un principio activo farmacéutico (API), comprendiendo el método: seleccionar una propiedad de liberación objetivo para una forma de dosificación que comprende el API, seleccionar una cantidad de almidón rico en amilosa, seleccionar una cantidad de amilopectina hidroxipropilada reticulada y seleccionar una cantidad de almidón común pregelatinizado, mezclar el almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado utilizando las cantidades seleccionadas para formar un excipiente modificador de la liberación, en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, formar una forma de dosificación que comprende el API y el excipiente modificador de la liberación, y ensayar la forma de dosificación para determinar su conformidad con la propiedad de liberación objetivo.
En algunas realizaciones, la flexibilidad que brinda la capacidad de mezclar ingredientes preexistentes significa que las propiedades modificadoras de la liberación del excipiente modificador de la liberación se pueden ajustar o adaptar más
fácilmente a un API de interés, y/o reproducir o superar las propiedades modificadoras de la liberación de una forma de dosificación que comprende otro excipiente modificador de la liberación, tal como un CLHAS convencional. En algunas realizaciones, un objetivo es reproducir las propiedades modificadoras de la liberación de una forma de dosificación que comprende otro excipiente modificador de la liberación, tal como un CLHAS convencional.
Por "propiedad de liberación objetivo" se entiende, en algunas realizaciones, la velocidad de disolución del API deseada de la forma de dosificación.
En una realización, la propiedad de liberación objetivo es de una forma de dosificación de referencia. En una realización, la propiedad de liberación objetivo es de una forma de dosificación de referencia que comprende el API y un excipiente modificador de la liberación de almidón reticulado rico en amilosa convencional.
En una realización, la cantidad de excipiente modificador de la liberación en la forma de dosificación no excede la cantidad de excipiente modificador de la liberación de almidón reticulado rico en amilosa en la forma de dosificación de referencia.
En un aspecto, se proporciona un método para mezclar el almidón de amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado descrito en el presente documento para formar el excipiente modificador de la liberación descrito en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona un método para mezclar el excipiente modificador de la liberación definido en el presente documento con el API para formar la forma de dosificación descrita en el presente documento.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación puede comprender una cualquiera o más de las propiedades descritas en el presente documento.
Por ejemplo, el excipiente modificador de la liberación puede comprender del 35 al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa, del 1 al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 35 al 95 % (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 40 al 90 % (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 45 al 85% (p/p) de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 50 al 80 % de almidón rico en amilosa. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 70 al 80% (p/p) de almidón rico en amilosa.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 1 al 40 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 5 al 30 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 10 al 20% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 1 al 30 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 2 al 20 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 5 al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado.
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 55% al 65% (p/p) del almidón rico en amilosa, del 30% al 40% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1% al 10% (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 60 % (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 35 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 5 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 1 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 65 % al 75 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1 % al 10 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 20 % al 30 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 70% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 5% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 25% (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 2 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 70 % al 80 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 10 % al 20 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 5 % al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 75% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 15% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 10% (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 3 (véase el Ejemplo 1).
En una realización, el excipiente modificador de la liberación comprende del 85 % al 95 % (p/p) del almidón rico en amilosa, del 1 % al 10 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común
pregelatinizado. En una realización, el agente modificador de la liberación comprende aproximadamente el 90% (p/p) del almidón rico en amilosa, aproximadamente el 5% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada y aproximadamente el 5 % (p/p) del almidón común pregelatinizado. Esto está de acuerdo con la Mezcla 4 (véase el Ejemplo 1).
EJEMPLOS
Introducción
Los excipientes a base de almidón se pueden utilizar para la formulación de fármacos, p. ej., con la intención de que dichos fármacos tengan una acción prolongada o una eficacia prolongada. Dichos excipientes tienen la capacidad de controlar la disolución del API en el entorno gastrointestinal, p. ej., para permitir que tenga lugar de forma continua durante un período de al menos 8 horas, como beneficia a ciertos tipos de fármacos, por ejemplo, analgésicos o fármacos del SNC.
Las propiedades gelificantes de un excipiente a base de almidón dependen de la relación entre dos subcomponentes esenciales, en concreto, la amilopectina y la amilosa. Para ser útil como excipiente en comprimidos de ER, una formulación debe equilibrar la proporción de contenido de amilopectina y amilosa para lograr un gel con una viscosidad efectiva y lograr una velocidad de gelificación efectiva. El estado de la técnica muestra que los almidones de maíz como material de partida que contienen un contenido de amilosa del 50 % o más (almidones ricos en amilosa [HAS]) son más útiles en la producción de comprimidos de ER que aquellos con un contenido de amilosa de menos del 50 %.
Con las deficiencias mencionadas anteriormente de los CLHAS, se diseñaron y realizaron ensayos para determinar si las mezclas de varios ingredientes de almidón podrían igualar o superar el rendimiento de los CLHAS convencionales disponibles en el mercado utilizados en formulaciones farmacéuticas disponibles en el mercado.
Ejemplo 1: forma de dosificación de acetaminofeno
Fabricación de la forma de dosificación
En la Tabla 1 se presenta un resumen de las mezclas de almidón preparadas (Mezclas de Ensayo).
Tabla 1
CMAP indica una amilopectina modificada reticulada, en este caso una amilopectina hidroxipropilada reticulada. En estos experimentos, se utilizó Ultra-Tex 4™.
HAS indica un almidón rico en amilosa. En estos experimentos, se utilizó Hylon VII™.
PG indica un almidón común pregelatinizado. En este caso se utilizó Starch 1500™.
Se utilizó acetaminofeno como API para evaluar las propiedades de modificación de la liberación de las mezclas de ensayo en la Tabla 1. Se seleccionó acetaminofeno como API para proporcionar una comparación significativa entre comprimidos fabricados con cada una de las mezclas de ensayo y comprimidos idénticos fabricados con un CLHAS convencional disponible en el mercado (Contramid®), conocido por ser parte de un comprimido bicapa validado clínicamente.
Los comprimidos que contenían la mezcla de ensayo comprendían una capa de liberación inmediata (IR) diseñada para lograr una liberación temprana y rápida del acetaminofeno y, por lo tanto, un inicio temprano de la analgesia, y una capa de liberación prolongada (ER) que comprendía una de las mezclas de ensayo diseñadas para prolongar la analgesia durante hasta 12 horas.
También se fabricaron comprimidos de control que comprendían la misma cantidad de Contramid®. La composición cuantitativa de las formulaciones de acetaminofeno se proporciona en la Tabla 2, donde se indican los componentes de cada capa.
a a
Cabe señalar que Compap es una forma comprimible de acetaminofeno que comprende un 90 % de acetaminofeno junto con otros excipientes directamente comprimibles. El contenido total de acetaminofeno era de 750 mg.
Los comprimidos se fabricaron mezclando los componentes de la materia prima de las capas de IR y ER por separado utilizando una mezcladora en V. Se prepararon mezclas de ER separadas para cada una de las mezclas de almidón mostradas en la Tabla 1 y para el control, una mezcla que contenía Contramid. A continuación, cada una de las mezclas de ER se comprimió con una mezcla de IR utilizando una prensa de comprimidos bicapa para lograr el comprimido final. El utillaje de la prensa utilizado para la fabricación de los comprimidos incluía una ranura para que los comprimidos pudieran romperse fácilmente. Los comprimidos se recubrieron con una película estética no funcional antes del ensayo de disolución tanto en forma intacta como dividida.
Ensayo
Se evaluó el rendimiento de disolución de los comprimidos tanto en forma intacta como dividida. El método de disolución empleó un aparato USP Tipo III a una velocidad de 20 inmersiones por minuto. El medio de disolución utilizado fue tampón fosfato de potasio 50 mM con pH 6,8 (250 ml) a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C. Se realizaron ensayos de disolución en muestras de 6 comprimidos en diversos intervalos de tiempo durante un período de 12 horas para establecer un perfil de disolución completo. Las concentraciones de acetaminofeno en las diversas muestras se evaluaron mediante RP-HPLC y detección UV.
El rendimiento farmacocinético de los comprimidos de control se evaluó en seres humanos como parte de un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de los comprimidos. En resumen, a 48 sujetos que se sometieron a la extracción del tercer molar impactado se les administraron 2 comprimidos inmediatamente después de la cirugía. Se recogieron muestras de sangre de tres mililitros mediante catéteres permanentes antes de la dosis (tiempo 0) y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas después de la dosis. A continuación, se determinó la concentración de acetaminofeno en cada muestra mediante un bioensayo específico. Después, se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos de dosis única para acetaminofeno en plasma utilizando métodos no compartimentales: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo hasta la última concentración cuantificable (AUC); área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolada al infinito (AUCINF); porcentaje de AUCINF obtenido por extrapolación (%AUC,exp); concentración plasmática máxima (CMAX); tiempo máximo (TMAX); constante de velocidad terminal aparente y semivida (T%).
Resultados
La Figura 1 muestra el rendimiento de disolución in vitro de los comprimidos de control que sirve como punto de referencia para los ensayos in vitro posteriores.
La Figura 2 muestra las concentraciones medias de acetaminofeno en plasma con respecto al tiempo generadas por los comprimidos de control. La naturaleza bifásica del perfil de disolución in vitro se refleja en la farmacocinética in vivo generada por los comprimidos. Los parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
La Figura 3 muestra el rendimiento de disolución de comprimidos con capas de ER que comprenden cada una de las mezclas de ensayo que se muestran en la Tabla 1.
Estos resultados muestran que, contrariamente a las enseñanzas anteriores, las mezclas simples de los tres almidones que constituyen cada una de las mezclas en la Tabla 1 mantuvieron las características de liberación prolongada de la capa de ER. No fue necesaria la reticulación de amilosa con amilosa, amilosa con amilopectina y amilopectina.
Además, la mezcla de los componentes del almidón que se muestran en las diferentes proporciones que se muestran en la Tabla 1 dio como resultado mezclas con diferentes propiedades modificadoras de la liberación con algunas capas de ER generadoras que liberaron acetaminofeno más lentamente que el control y algunas que liberaron acetaminofeno más rápidamente. Por lo tanto, la simple mezcla puede generar un excipiente modificador de la liberación más versátil que Contramid, que como CLHAS convencional tiene una proporción fija de amilosa a amilopectina, y donde existen reticulaciones de amilosa-amilosa, amilosa-amilopectina y amilopectina-amilopectina.
Contrariamente a las enseñanzas anteriores, las mezclas simples de los tres almidones que constituyen cada una de las mezclas en la Tabla 1 mantuvieron las características de liberación prolongada de la capa de ER. No fue necesaria la reticulación de amilosa con amilosa y de amilosa con amilopectina.
La mezcla de los tres almidones en diferentes proporciones dio como resultado diferentes propiedades de liberación prolongada, algunas de las cuales generaron capas de ER que liberaron acetaminofeno más lentamente que las logradas por Contramid® y otras que liberaron acetaminofeno más rápidamente. Por lo tanto, el simple mezclado puede generar un excipiente más versátil que Contramid®.
La Mezcla de Ensayo 3 generó un factor de similitud f2 superior a 50 (véase la Figura 3). Un factor f2 superior a 50 indica que los comprimidos fabricados con la mezcla triple novedosa serán bioequivalentes in vivo a los fabricados con Contramid®, es decir, que generarán los datos bioequivalentes a los que se muestran en la Figura 2 y la Tabla 3.
La Figura 4 demuestra el rendimiento de disolución in vitro de comprimidos de acetaminofeno que contienen cantidades iguales de Contramid o de la Mezcla de Ensayo 3 en sus capas de Er . Se logró el mismo grado de liberación prolongada si se utilizaba la Mezcla de Ensayo 3 o Contramid. La composición de la Mezcla de Ensayo 3 de HAS:CMAP:PGS de 75:15:10 por lo tanto, generó una capa de ER que coincidía mejor con el rendimiento de la capa de ER que comprendía Contramid®
Un CLHAS convencional, tal como Contramid®, tiene la capacidad de retener las características de liberación prolongada de un comprimido de ER a pesar de que el comprimido esté roto. Esta característica es útil ya que protege a los pacientes de la liberación repentina e incontrolada del fármaco (absorción rápida de la dosis) que se producirá cuando se rompan los comprimidos que comprenden tecnologías de comprimidos de ER convencionales y los consiguientes aumentos potencialmente peligrosos en la concentración en sangre del API que se producirían como consecuencia. Por lo tanto, es importante que cualquier reemplazo de un CLHAS convencional tal como Contramid® conserve esta característica.
Por lo tanto, se evaluó el rendimiento de disolución de los comprimidos que se muestran en la Figura 4, tanto en la forma intacta como en la dividida, utilizando el método de disolución descrito anteriormente. La Figura 5 representa estos resultados. Como es evidente, los comprimidos intactos y divididos en dos que comprenden la Mezcla de Ensayo 3 mostraron los mismos perfiles de disolución con un f2 de 90. La velocidad de liberación de acetaminofeno no cambió al
romper el comprimido. Los resultados de los medios comprimidos se normalizaron según la dosis. No se produce absorción rápida de la dosis.
Ejemplo 2: forma de dosificación 24 h de trazodona
El rendimiento de la mezcla 75:15:10 se validó usándola para reemplazar Contramid® en un comprimido de ER de Contramid® existente (comprimidos de ER de 24 h de trazodona Contramid® como se describe en el documento US 8.414.919). Estos comprimidos eran comprimidos ranurados de una sola capa fabricados mezclando y después comprimiendo las materias primas que se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
En este caso, la "mezcla de almidón 75:15:10" corresponde a la Mezcla 3 descrita en la Tabla 1. El rendimiento de disolución de ambas formulaciones de comprimidos se evaluó utilizando un aparato USP Tipo II (Paletas) que funciona a una velocidad de 50 rpm. El medio de disolución utilizado fue agua (900 ml) a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C. Se realizaron ensayos de disolución en 6 muestras de comprimidos en varios intervalos de tiempo durante un período de 24 horas para establecer un perfil de disolución completo. Las concentraciones de trazodona en las diversas muestras se evaluaron mediante RP-HPLC y detección UV.
La Figura 6 muestra la liberación in vitro de trazodona a partir de formas de dosificación que comprenden una cantidad igual de la Mezcla de Ensayo 3 o Contramid®. Los comprimidos preparadas con Contramid® o Mezcla de Ensayo 3 mostraron el mismo rendimiento de disolución in vitro; generando esta última un valor f2 de 80 frente a la versión de Contramid®. Por lo tanto, la mezcla de almidón pudo reemplazar a Contramid® en esta formulación de comprimidos.
Ejemplo 3: forma de dosificación 24 h de tramadol
El rendimiento de la mezcla 75:15:10 se validó aún más usándola nuevamente para reemplazar a Contramid® en un comprimido novedoso de clorhidrato de tramadol de ER diseñado para mostrar un rendimiento de disolución de 24 horas. Estos comprimidos eran comprimidos ranurados de una sola capa fabricados mezclando y después comprimiendo las materias primas que se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
El rendimiento de disolución de estos comprimidos se ensayó reemplazando el medio de disolución de pH 6,8 con lo siguiente:
ácido clorhídrico diluido a pH 1,2,
tampón fosfato 50 mM a pH 4,5,
etanol al 40 % a pH 6,8, tampón fosfato.
La Figura 7 muestra la velocidad de disolución a pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 y en etanol al 40 % (•) (esta última condición seleccionada para imitar la administración con bebidas alcohólicas). Es evidente que los nuevos comprimidos que
contienen almidón proporcionan una velocidad de disolución para el API que es independiente del pH desde pH 1,2 hasta pH 6,8, condiciones relevantes para las que se encuentran en el tracto gastrointestinal de los seres humanos. También es evidente que, a diferencia de las tecnologías de comprimidos de ER basadas en películas que descargan la dosis en estas condiciones, la velocidad de liberación de los comprimidos en etanol al 40 % es menor que en medios puramente acuosos. Esta característica protege a los pacientes de los efectos nocivos de una absorción rápida de la dosis, pero también reduce el impacto de la absorción mejorada del fármaco que puede ocurrir cuando los API tales como el tramadol se administran con alcohol.
Se preparó otra forma de dosificación de tramadol mezclando y comprimiendo las materias primas que se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6
La forma de dosificación también se puntuó para la subdivisión en mitades.
La Figura 8 muestra los perfiles de disolución in vitro de las mitades subdivididas de esta formulación (curva inferior) frente a una formulación comparable de tramadol de liberación controlada (Tridural®) que comprende Contramid. Los perfiles se midieron en un aparato de disolución USP tipo I en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 100 rpm. La absorción rápida de la dosis para este último caso es evidente, mostrando Tridural® una velocidad de liberación significativamente acelerada y liberando casi el 90 % del tramadol en cuatro horas, en comparación con aproximadamente el 40 % de liberación de tramadol para la formulación descrita anteriormente (Tabla 6) que comprende el excipiente modificador de la liberación novedoso (Mezcla de Ensayo 3). Los comprimidos que contienen la Mezcla de Ensayo 3 mostraron una velocidad de liberación que es sustancialmente la misma, ya estén intactos o rotos. En este sentido, el excipiente novedoso supera a Contramid®.
Discusión de ejemplos
Las formas de dosificación de liberación prolongada son útiles para el paciente debido a su conveniencia y porque promueven el cumplimiento.
La bibliografía científica anterior enseñaba que solo los almidones reticulados ricos en amilosa que comprenden moléculas de amilosa-amilosa modificadas químicamente reticuladas, moléculas de amilosa-amilopectina modificadas químicamente reticuladas y moléculas de amilopectina-amilopectina modificadas químicamente reticuladas podrían usarse en la fabricación de formas de dosificación de liberación prolongada. Contrariamente a esto, se ha demostrado en el presente documento que una mezcla de amilopectina reticulada y modificada químicamente, mezclada física e íntimamente con un almidón rico en amilosa no reticulado y un almidón pregelatinizado puede reproducir eficazmente el rendimiento de un CLHAS convencional (Contramid®) cuando se incluye en comprimidos de liberación prolongada ensayados tanto in vitro como in vivo. Además, se ha confirmado que las características de uso más seguras conferidas por un CLHAS convencional (como se describe en la Patente de e E. UU. N.° 8.414.919), p. ej. permitir que las formas de dosificación de liberación prolongada se rompan sin absorción rápida de la dosis y evitar la absorción rápida de la dosis en presencia de alcohol, también pueden mantenerse con una mezcla de este tipo.
Anteriormente, se creía que el CLHAS convencional permitiría romper los comprimidos. Aquí se ha demostrado que, si bien este es el caso de la mezcla novedosa, no es el caso del CLHAS convencional, Contramid. La nueva mezcla superó a T ridural®, una formulación de tramadol que contiene Contramid® con respecto a la absorción rápida de la dosis.
Además, se ha demostrado que al variar la proporción de los tres almidones incluidos en la mezcla, se pueden cambiar las propiedades de liberación prolongada del excipiente novedoso modificador de la liberación del fármaco de almidón, lo que permite una mayor versatilidad en la modificación de la liberación de un intervalo más amplio de API. El hecho de que los materiales utilizados para preparar la mezcla se puedan adquirir en varios proveedores disminuye la probabilidad de problemas de suministro, al tiempo que garantiza la competencia de precios y una reducción del coste de las mercancías que puede repercutirse en el paciente.
Finalmente, se ha demostrado que las formulaciones de comprimidos que comprenden las mezclas novedosas proporcionan un rendimiento de disolución que es independiente del pH, que se mantiene en gran medida después de la subdivisión, y que puede reducir la velocidad de liberación del API en presencia de etanol. A diferencia de las tecnologías
de forma de dosificación de ER basadas en películas que pueden provocar la absorción rápida de la dosis en estas condiciones, el excipiente novedoso modificador de la liberación controlada proporciona un nivel extra de protección al paciente y tranquilidad al profesional sanitario.
En la descripción anterior, con fines explicativos, se indican numerosos detalles para proporcionar una comprensión exhaustiva de las realizaciones. Sin embargo, resultará evidente para el experto en la materia que no se requieren estos detalles específicos. En otros casos, las estructuras y los circuitos eléctricos bien conocidos se muestran en forma de diagrama de bloques para no dificultar la comprensión. Por ejemplo, no se proporcionan detalles específicos sobre si las realizaciones descritas en el presente documento se implementan como una rutina de software, circuito de hardware, firmware o una combinación de los mismos.
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18. Patente de EE. UU. N.° 8.414.919.
Claims (15)
1. Una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende un principio activo farmacéutico (API) y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación:
del 35 % al 95 % (p/p) de un almidón rico en amilosa,
del 1 % al 40 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada y del 1 % al 30 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado,
en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, opcionalmente en donde:
(i) el excipiente modificador de la liberación comprende:
del 55 % al 65 % (p/p) del almidón rico en amilosa,
del 30 % al 40 % (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común pregelatinizado;
(ii) el excipiente modificador de la liberación comprende:
del 65% al 75% (p/p) del almidón rico en amilosa,
del 1% al 10% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
del 20% al 30% (p/p) del almidón común pregelatinizado;
(iii) el excipiente modificador de la liberación comprende:
del 70% al 80% (p/p) del almidón rico en amilosa,
del 10% al 20% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
del 5 % al 15 % (p/p) del almidón común pregelatinizado; o
(iv) en donde el excipiente modificador de la liberación comprende:
del 85% al 95% (p/p) del almidón rico en amilosa,
del 1% al 10% (p/p) de la amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
del 1 % al 10 % (p/p) del almidón común pregelatinizado.
2. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de la reivindicación 1, en donde el API es un analgésico, anestésico, inhibidor de la recaptación de serotonina, antagonista del receptor 5-HT2A, agonista del receptor de opiáceos, inhibidor de la recaptación de norepinefrina, fármaco cardiovascular, metformina o sulfonilurea.
3. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de la reivindicación 2, en donde el API comprende acetaminofeno, trazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o celecoxib.
4. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma de dosificación tiene sustancialmente el mismo perfil de liberación y/o farmacocinética que una forma de dosificación que comprende una cantidad equivalente de almidón reticulado rico en amilosa.
5. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la forma de dosificación tiene una velocidad de liberación más baja en un medio de disolución que contiene etanol en comparación con un medio de disolución que no contiene etanol.
6. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la forma de dosificación está ranurada.
7. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, tras la subdivisión, las dos partes subdivididas tienen sustancialmente el mismo perfil de liberación que la forma de dosificación intacta, opcionalmente en donde sustancialmente el mismo perfil de liberación de las partes subdivididas comprende un valor de f2 de al menos el 50 % basado en la forma de dosificación intacta.
8. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la forma de dosificación farmacéutica comprende:
una parte de liberación inmediata que comprende una primera parte del API, y
una parte modificadora de la liberación que comprende una segunda parte del API y el excipiente modificador de la liberación.
9. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de la reivindicación 1 a 8, en donde la amilopectina hidroxipropilada reticulada no contiene más del 7 % (p/p) de grupos propilo hidroxipropilados, en donde la amilopectina hidroxipropilada reticulada no contiene más del 0,04 % (p/p) de fosfato residual y/o en donde la amilopectina hidroxipropilada reticulada no contiene más de 1 parte por millón de propilenclorhidrina.
10. Una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende:
tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación:
70-80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa,
10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado,
en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, que comprende opcionalmente:
(i) 100 mg, 200 mg o 300 mg de tramadol,
(ii) del 13 al 56 % (p/p) de tramadol y del 5 al 20 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado; o
(iii) del 22 al 33 % (p/p) de tramadol y del 5 al 15 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado.
11. Una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada que comprende:
trazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación:
70-80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa,
10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado,
en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, que comprende opcionalmente:
(i) 150 mg o 300 mg de trazodona;
(ii) del 25 al 75 % (p/p) de trazodona y del 15 al 60 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado; o
(iii) del 45 al 55 % (p/p) de trazodona y del 27 al 38 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado.
12. Una forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada bicapa que comprende:
una parte de liberación inmediata que comprende acetaminofeno, y
una parte de control de la liberación que comprende acetaminofeno y un excipiente modificador de la liberación, comprendiendo el excipiente modificador de la liberación:
70-80 % (p/p) de un almidón rico en amilosa,
10-20 % (p/p) de una amilopectina hidroxipropilada reticulada, y
5-15 % (p/p) de un almidón común pregelatinizado,
en donde el excipiente modificador de la liberación está sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilopectina y sustancialmente libre de reticulaciones entre las subunidades de amilosa y amilosa, que comprende opcionalmente:
(i) 500 mg, 750 mg o 1000 mg de acetaminofeno total; o
(ii) del 49 al 69 % (p/p) de acetaminofeno y del 3,5 al 13 % (p/p) del peso combinado del almidón rico en amilosa, la amilopectina hidroxipropilada reticulada y el almidón común pregelatinizado.
13. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que es divisible en dos, opcionalmente en donde la forma de dosificación está ranurada.
14. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un excipiente modificador de la liberación adicional, opcionalmente en donde:
(i) el excipiente modificador de la liberación adicional comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
(ii) la forma de dosificación comprende HPMC en una cantidad del 5 al 35 % p/p; o
(iii) la forma de dosificación comprende HPMC en una cantidad del 10 al 20 % p/p.
15. La forma de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un tratamiento.
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