ES2914023T3 - Sistema de hipertermia de todo el cuerpo - Google Patents
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Abstract
Un sistema de hipertermia de todo el cuerpo para elevar la temperatura corporal de todo el cuerpo de un individuo a una temperatura objetivo predeterminada Tb y para estabilizar dicha temperatura corporal a dicha temperatura objetivo Tb, comprendiendo dicho sistema: - una cabina aislada térmicamente para recibir a dicho individuo, equipado con medios de canalización para canalizar fluidos al interior del cuerpo de dicho individuo; - al menos un medio térmico, configurado para elevar dicha temperatura corporal de dicho individuo, cuando se coloca dentro de dicho armario, y para mantener posteriormente la temperatura objetivo Tb de dicho individuo; - uno o más dispositivos para calentar fluidos a ser canalizados al interior del cuerpo de dicho individuo a través de dichos medios de canalización; - uno o más sensores configurados para monitorear la temperatura y/o el flujo de calor de dicho individuo, cuando se coloca dentro de dicha cabina; y - un controlador configurado para controlar dicho al menos un medio térmico y dicho uno o más dispositivos para calentar fluidos; en donde dicho uno o más sensores están conectados a dicho controlador para proporcionar valores de temperatura controlados y/o dichos valores de flujo de calor monitoreados a dicho controlador; en donde dicho al menos un medio térmico comprende medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente en dicho armario para impactar sobre el cuerpo de dicho individuo; en donde dicho sistema comprende además medios para monitorizar parámetros sanguíneos, en el que dichos parámetros sanguíneos monitorizados comprenden uno o más de pH, PO2, PCO2, sales, concentración de lactato, azúcar en sangre, valores de hematocrito, CPK y gases disueltos; y en donde dicho sistema comprende además un intercambiador de calor para aplicación local, configurado para hacer circular un fluido de calentamiento o enfriamiento, y medios para llevar dicho fluido de calentamiento o enfriamiento a una temperatura establecida Tf, en donde Tf = Tb ± 0,5K
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema de hipertermia de todo el cuerpo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un sistema de hipertermia de todo el cuerpo para elevar la temperatura corporal de un individuo a una temperatura objetivo Tb predeterminada y para estabilizar la temperatura corporal a la temperatura objetivo Tb.
Antecedentes de la técnica
Las terapias contra el cáncer conocidas, tales como la cirugía, la irradiación y la quimioterapia, tienen como objetivo eliminar al máximo el tejido tumoral y preservar el tejido sano tanto como sea posible. Sin embargo, la cirugía y la irradiación se aplican localmente, y pequeñas cantidades de células cancerosas que se encuentran en posiciones remotas del sitio de la intervención pueden permanecer sin detectar y no eliminarse. Asimismo, la quimioterapia a menudo no elimina todas las células tumorales.
En consecuencia, se necesitan terapias antitumorales alternativas o mejoradas.
Se ha descrito que las células tumorales son sensibles a condiciones de estrés, tales como temperaturas elevadas. De hecho, el tratamiento a temperaturas entre 40 °C y 44 °C es citotóxico para las células en un ambiente con baja PO2 y bajo pH, condiciones que se encuentran específicamente dentro del tejido tumoral, debido a una perfusión sanguínea insuficiente. Bajo tales condiciones, la radioterapia es menos eficaz y los agentes citotóxicos aplicados sistémicamente llegarán a dichas áreas en concentraciones más bajas que en áreas bien perfundidas. Por lo tanto, la adición de hipertermia a la radioterapia o quimioterapia dará como resultado al menos un efecto aditivo. Además, los efectos tanto de la radioterapia como de muchos fármacos aumentan con el aumento de la temperatura.
La hipertermia se puede inducir localmente (mediante fuentes de energía externas o internas), regionalmente (por perfusión de órganos o extremidades, o por irrigación de las cavidades corporales) o en todo el cuerpo [revisado en van der Zee (2002) Ann. oncol. 13, 1173-1184; Heating the patient: a promising approach? Cihoric N et al. (2015) Int J Hyperthermia 31, 609-614 " Hyperthermia-related clinical trials on cancer treatment within the ClinicalTrials.gov registry." brinda una descripción general de 109 ensayos clínicos en los que la hipertermia fue parte del régimen de tratamiento. 12 de estos se realizaron con hipertermia de todo el cuerpo. Los dispositivos y métodos para aplicar la hipertermia local se describen en los documentos EP2401033, EP2401033, EP2284413, EP1581145.
Worel et al. (2014) Int. J. Artif. Organs. 37, 1-12 describe métodos y dispositivos para aplicar hipertermia de todo el cuerpo en pacientes con cáncer bajo sedación moderada que permita la respiración espontánea.
La publicación de solicitud de patente japonesa no. JP H10-33626 describe un aparato para el tratamiento del cáncer y el SIDA, mediante el uso de hipertermia de todo el cuerpo. La patente de EE.UU. no. 6,579,496 describe un método para la hipertermia, que incluye calentamiento de sangre extracorpóreo y desintoxicación basada en sorbentes. La patente de EE.UU. no. 6,156,007 describe un aparato para la hipertermia de todo el cuerpo que incluye un dializador.
Las temperaturas elevadas, que simulan una fiebre grave casi letal, son difíciles de aplicar en un enfoque de "todo el cuerpo", especialmente durante períodos prolongados (p. ej., más de 6 horas). Esto se debe en parte al hecho de que es difícil obtener una temperatura elevada de tratamiento homogénea, o uniforme y mantenida con precisión en el cuerpo, debido a Ínter alia la influencia del propio metabolismo del cuerpo, que tenderá a elevar la temperatura de ciertos órganos más que otros. Existe la complicación adicional de que puede ser necesario mantener partes específicas del cuerpo a una temperatura más baja que la temperatura de tratamiento para evitar daños funcionales en la parte del cuerpo.
Faltan métodos y dispositivos que permitan una hipertermia de todo el cuerpo a largo plazo con máxima seguridad, mínima incomodidad y alta eficacia clínica.
Fuera del campo de los tratamientos médicos hipertérmicos, se ha estudiado el coeficiente de transferencia de calor por convección de todo el cuerpo sentado durante la convección forzada por flujo descendente desde el techo. Kurazumi, Y., Rezgals, L. y Melikov, A. K. (2014). Convective Heat Transfer Coefficients of the Human Body under Forced Convection from Ceiling. Journal of Ergonomics, 4(1), [1000126]
Sumario de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un sistema de hipertermia de todo el cuerpo para elevar la temperatura corporal de todo el cuerpo de un individuo hasta una temperatura objetivo predeterminada Tb y para estabilizar dicha temperatura corporal a dicha temperatura objetivo Tb, como se define en la reivindicación independiente 1. Las realizaciones preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes.
A los efectos de la presente descripción, el término "cabina" se refiere a un espacio confinado en el que se puede ubicar al paciente para el tratamiento de hipertermia. la cabina puede ser un espacio en forma de sarcófago, un cofre,
una caja, una cámara o similar. Alternativamente, puede estar formado por paneles, preferiblemente, de un tejido con propiedades termoaislantes, que además pueden adoptar la forma de una tienda de campaña, que rodea al paciente. Típicamente, la cabina se refiere a la habitación, o una parte confinada termosellada de una habitación, en donde se encuentra el paciente durante el tratamiento. Cuando se coloca al paciente en un baño con fluido, se hace uso de un armario más grande para albergar el baño. la cabina está provisto de aislamiento térmi
dla cabina. Dicho aislamiento térmico tiene por tanto la finalidad de reducir al mínimo, idealmente a cero, las pérdidas de calor y los flujos de calor del cuerpo hacia su entorno, así como del armario hacia su entorno. En estas condiciones, no se escapa energía térmica del cuerpo. Como tal, la cabina tiene el propósito de mantener a una persona a una temperatura elevada.
Ante la necesidad de inyectar aire caliente en dicha cabina, la cabina debe poder evacuar el exceso de aire para evitar sobrepresiones. Con este fin, parte o la totalidad del armario puede ser permeable al aire o la cabina puede estar provisto de uno o más respiraderos en forma de orificios o válvulas.
A los efectos de la presente descripción, el término "medios de canalización" se refiere a un conjunto de canales, tubos, circuitos, orificios pasantes, etc., necesarios para canalizar fluidos (es decir, líquidos o gases) hacia el interior y el exterior del paciente, cuando se coloca dentro de la cabina. Estos pueden incluir tuberías pasivas, así como canales que realizan funciones adicionales (bombeo, calentamiento, refrigeración, filtración, etc.).
El sistema de la presente invención y los métodos basados en su aplicación, tienen la ventaja de que la hipertermia de todo el cuerpo se puede aplicar de una forma más precisa y homogénea, permitiendo así una aplicación segura del tratamiento durante periodos de tiempo mucho más prolongados que los utilizados en la técnica anterior.
Los métodos de la técnica anterior se aplican a los pacientes durante períodos cortos solamente, debido a la incomodidad del paciente, que está como máximo moderadamente sedado. Los dispositivos de la presente invención permiten compensar las molestias que se producen cuando se aplica la elevación de la temperatura de todo el cuerpo durante más de 4 h, más de 6 h o más de 12 h.
La investigación in vitro ha demostrado que el daño celular (tumoral) aumenta rápidamente cuando el tratamiento térmico se mantiene durante más de 4 h, aún más cuando se mantiene durante más de 6 h y aún más cuando se mantiene durante más de 12 h. La presente invención tiene la ventaja de que las células tumorales se pueden desafiar durante mucho más tiempo y que, por lo tanto, la muerte de las células tumorales se produce de forma más eficaz en comparación con tratamientos más breves.
El uso del sistema de la presente invención para la terapia de hipertermia prolongada evita la selección de células tumorales resistentes al calor, como puede ocurrir con la exposición repetitiva a condiciones hipertérmicas durante periodos de tiempo más cortos. De hecho, las condiciones subóptimas que se utilizan en la técnica anterior pueden seleccionar aquellas células con sistemas superiores de reparación de proteínas de choque térmico, haciendo que las células sean resistentes a otras condiciones hipertérmicas. Con los métodos, el riesgo de seleccionar células resistentes al calor se reduce drásticamente.
En consecuencia, esto permite repetir tratamientos hipertérmicos a largo plazo, especialmente en combinación con quimioterapia u otros tratamientos contra el cáncer tales como, entre otros, inmunoterapia, terapia génica, terapia molecular, radiación o terapia de protones, y similares. De hecho, las altas temperaturas mejoran la absorción de los fármacos contra el cáncer, lo que permite el uso de dosis más bajas de medicamentos y, en consecuencia, menos efectos secundarios. Los métodos permiten tratamientos repetitivos de hipertermia a largo plazo combinados con las terapias citadas en dosis reducidas. En tratamientos combinados, los compuestos quimioterapéuticos se pueden aplicar antes, durante o después del tratamiento de hipertermia.
En comparación con los enfoques de hipertermia conocidos, la presente invención proporciona una seguridad mejorada porque proporciona una mayor homogeneidad y precisión, lo que a su vez permite tiempos de tratamiento más prolongados sin causar daño o incomodidad al paciente, mejorando así la eficacia clínica.
Las realizaciones de la presente invención tienen la ventaja de que la pérdida de calor del cuerpo se reduce y se mantiene al mínimo. Cuando se usan dispositivos de calentamiento extracorpóreo, la temperatura en el dispositivo de calentamiento se puede mantener cerca de la temperatura objetivo que se desea lograr en el cuerpo. Los métodos y dispositivos del estado de la técnica en los que una persona está envuelta en una manta pierde una cantidad sustancial de calor a través de la piel o a través de la respiración, por lo que los dispositivos de calentamiento del paciente tienen que compensar la pérdida de calor calentando la sangre a temperaturas superiores a la temperatura objetivo del cuerpo.
Los dispositivos de calentamiento de fluidos y el aislamiento térmico de la cabina cooperan para minimizar la pérdida de calor del cuerpo. Esto tiene la ventaja de que el exceso de calor que se debe aplicar al cuerpo para mantener la temperatura objetivo es lo más bajo posible. Esto contrasta con los sistemas de la técnica anterior con calentamiento de sangre extracorpóreo, en los que la sangre debe calentarse a temperaturas sustancialmente más altas que la temperatura objetivo para compensar la pérdida de calor (por respiración, aislamiento inadecuado del cuerpo, etc.), lo que conlleva el riesgo de dañar las células sanguíneas si la hipertermia se mantiene durante períodos más largos.
Al final de un tratamiento, la función de aislamiento térmico de la cabina se puede eliminar o contrarrestar ventajosamente al menos parcialmente, p. ej., creando una corriente de aire más frío, para enfriar la temperatura del cuerpo.
En otras palabras, el aire de la cabina que rodea al paciente está totalmente controlado, en términos de temperatura, pero también en términos de humedad. De hecho, la cabina está preferiblemente provista de medios para crear un ambiente a una temperatura y humedad deseadas, con el fin de evitar la deshidratación del paciente.
En el presente documento, los dispositivos para calentar fluidos son típicamente dispositivos para calentar aire y/u oxígeno para la respiración, o dispositivos para calentar líquidos que se introducen en el cuerpo. Preferiblemente, tales dispositivos también administran dicho aire caliente y/u oxígeno, o líquidos calientes al cuerpo.
Es una ventaja de tales dispositivos que calientan aire y/u oxígeno para la respiración, que se pueden utilizar las capacidades de intercambio de calor de los pulmones. Los inventores han descubierto que la temperatura a la que se administra el aire y/o el oxígeno para la respiración tiene una influencia significativa en la uniformidad y seguridad del calentamiento del cuerpo y puede apoyar sustancialmente el tratamiento de hipertermia. Típicamente, con el fin de utilizar los pulmones para el intercambio de calor, el paciente se somete a anestesia general.
Ventajosamente, el aire y/u oxígeno que se calienta y se administra al cuerpo, tiene un nivel de humedad que está al servicio de prevenir la deshidratación del cuerpo. Preferiblemente, se usa una máscara de inhalación para proporcionar a los pulmones aire caliente y humidificado (0-100%). Esto permite aplicar una temperatura diferente a los pulmones en comparación con el resto del cuerpo.
Para los fines de la presente invención, el término "al menos un medio térmico" se refiere a medios que están configurados para proporcionar un calentamiento rápido y mantener la temperatura objetivo.
En una realización del sistema según la presente invención, los medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente están configurados para inyectar el aire caliente a una velocidad de aire de al menos 0,3 m/s, preferiblemente al menos 0,5 m/s, la mayoría preferiblemente al menos 1 m/s.
Los inventores han descubierto que las velocidades del aire por encima de los umbrales enumerados proporcionan un mejor intercambio de calor y, por lo tanto, se adaptan mejor para llevar al paciente a la temperatura hipertérmica objetivo y mantenerlo allí, que velocidades del aire más lentas.
En una realización del sistema según la presente invención, dicho al menos un medio térmico comprende además medios para humidificar dicho aire a inyectar en dicha cabina.
Los inventores han descubierto que la humidificación del aire antes de la inserción en la cabina no solo evita que la piel del paciente se seque durante la terapia de hipertermia, sino que también mejora el intercambio de calor.
En una realización del sistema según la presente invención, los dispositivos de calentamiento de fluidos a canalizar al interior del cuerpo de dicho individuo comprenden dispositivos de calentamiento de aire y/u oxígeno para la respiración, y/o dispositivos de calentamiento de líquidos que se introducen en el cuerpo.
Es una ventaja de esta realización que se puede minimizar o evitar la pérdida de calor a través de la respiración y otros intercambios de fluidos, haciendo así más fácil mantener al paciente a la temperatura deseada.
En una realización del sistema según la presente invención, el sensor que monitorea la temperatura del individuo comprende uno o más de: sensores que miden la temperatura internamente, sensores que miden la temperatura externamente y en contacto con la piel, y sensores que miden la temperatura externamente y no en contacto con la piel.
En particular, los medios para monitorear la temperatura corporal pueden ser una cámara sensible al calor que mide la temperatura de una parte de la piel del cuerpo. Los medios para controlar la temperatura corporal pueden comprender al menos una sonda de temperatura para monitorear al menos una señal de temperatura en al menos un lugar sobre o dentro del individuo; y medios para derivar un valor total, siendo la temperatura corporal monitoreada Tm, de la al menos una señal de temperatura. Las sondas de temperatura para monitorear una señal de temperatura en una ubicación dentro del individuo pueden aplicarse en particular en o cerca de un órgano particularmente sensible al calor tal como el hígado, los riñones o el colon. La señal de dichas sondas se puede utilizar como disparador de apagado para proteger al paciente del sobrecalentamiento dañino.
Alternativamente o adicionalmente, los sensores de flujo de calor se pueden unir a la piel del individuo.
Preferiblemente, los sensores están interconectados mediante el uso de una red, opcionalmente una red inalámbrica, en donde un controlador de sensor controla, preferiblemente de forma continua, el resultado de los sensores individuales y dirige el calentamiento y/o enfriamiento de todo el cuerpo, partes específicas del cuerpo y/o u órganos individuales. Es una ventaja de una red de este tipo y un controlador de temperatura de dirección a nivel local, que se pueden evitar puntos calientes en el cuerpo, potencialmente debido a una mayor actividad exotérmica de los órganos. Según las realizaciones de la presente invención, el sistema puede monitorear y controlar todos los flujos de calor
hacia y desde el cuerpo y, por lo tanto, la temperatura de todas las partes del cuerpo, utilizando una combinación de las mediciones del sensor y las especificaciones dla cabina, el al menos un térmico los medios y los dispositivos para calentar fluidos. Preferiblemente, el controlador usa al menos la temperatura corporal monitoreada Tm para generar una señal de control para el al menos un medio térmico para la dirección Tm a la temperatura objetivo Tb. Como se explicó para las realizaciones anteriores, el resultado de al menos un sensor o sonda de temperatura se usa para derivar un valor total, que se usa para controlar el calentamiento y/o enfriamiento de todo el cuerpo, partes del cuerpo y/u órganos individuales.
En realizaciones de estos sistemas, el sistema está provisto de medios para mantener la temperatura corporal monitoreada Tm dentro de un intervalo de como máximo 0,5 K desde la temperatura objetivo predeterminada Tb.
Típicamente, dicha temperatura corporal monitoreada Tm representa un valor global que es representativo de la etapa de temperatura en la que se puede situar la temperatura corporal calentada durante el tratamiento. Por lo tanto, tiene el propósito de servir como una indicación para que el sistema dirija aún más el calentamiento (o enfriamiento) del cuerpo.
El sistema según la presente invención comprende además un intercambiador de calor de aplicación local, configurado para hacer circular un fluido calefactor o refrigerante, y medios para llevar dicho fluido calefactor o refrigerante a una temperatura establecida Tf, siendo Tf = Tb ± 0,5K
El intercambiador de calor para aplicación local puede proporcionarse sobre la piel del individuo, cerca de la ubicación del órgano, proporcionando calor o enfriamiento a través de la piel.
Adicionalmente o alternativamente, el intercambiador de calor de aplicación local puede estar configurado para ser insertado al menos parcialmente en el interior de dicho cuerpo de dicho individuo. En particular, el intercambiador de calor para aplicación local puede ser un catéter calentado o enfriado internamente. El intercambiador de calor también puede ser o comprender un parche enfriado o calentado, que se aplica en contacto directo con los órganos que pueden requerir que se mantengan a una temperatura diferente, típicamente mediante el uso de cirugía mínimamente invasiva, intervencionista o por laparoscopia. En consecuencia, se puede usar un parche parcialmente interno para mantener un órgano interno a una temperatura ligeramente diferente a la temperatura aplicada al resto del cuerpo. Los órganos a los que puede apuntar una temperatura diferente, preferiblemente más baja, incluyen el cerebro, el hígado, los riñones y el colon. El estómago y los intestinos también pueden ser propensos a sobrecalentarse en ciertas circunstancias, en particular como resultado de reacciones exotérmicas que involucran alimentos parcialmente digeridos que pueden estar presentes en el interior (si no se eliminaron antes del tratamiento de hipertermia); en consecuencia, también se pueden aplicar intercambiadores de calor a estos órganos.
Al incluir intercambiadores de calor para aplicación local, el sistema de la invención proporciona una mayor seguridad frente al sobrecalentamiento de órganos críticos, lo que a su vez permite prolongar los tiempos de tratamiento sin causar daños ni molestias al paciente, mejorando así la eficacia clínica.
Mientras que Tf = Tb ± 0,5 K, se cree que proporciona resultados adecuados, otras realizaciones generalmente pueden operar eligiendo Tf en un intervalo entre Tb - 1,5 K y Tb 1,5 K, o más preferiblemente en un intervalo entre Tb - 1,0 K y Tb 1,0 K.
En una realización particular del sistema según la presente invención, el intercambiador de calor de aplicación local y al menos uno de dichos uno o más sensores configurados para monitorear la temperatura y/o el flujo de calor, se proporcionan como un botiquín desechable. Mantener el cuerpo como un todo, y partes específicas del cuerpo en particular, a la temperatura deseada durante el tratamiento de hipertermia es una parte esencial de cualquier tratamiento de hipertermia. Los elementos que permiten la regulación térmica requerida, tal como al menos uno de dichos uno o más sensores configurados para monitorear la temperatura y/o el flujo de calor, y en algunas realizaciones el intercambiador de calor para aplicación local, son por lo tanto esenciales para las realizaciones de la presente invención. En vista de los requisitos de esterilidad e higiene, los sensores y los intercambiadores de calor que entran en contacto con el cuerpo del paciente pueden no ser adecuados para su reutilización. Por lo tanto, es ventajoso proporcionar esos elementos como un kit desechable para un solo uso, en combinación con una infraestructura reutilizable fija que comprende la cabina y, preferiblemente, los medios térmicos, los medios de calentamiento de fluidos y el controlador.
Tales kits pueden comprender además Ínter alia un elemento de aislamiento para un individuo, tal como una lámina de aislamiento o un traje para el torso o las extremidades, o un dispositivo similar a un casco o gorra para aplicar en la cabeza, como se describirá más adelante.
El sistema según la presente invención comprende además medios para monitorear los signos vitales del individuo, tales como la actividad respiratoria, la actividad cardíaca, los parámetros sanguíneos y los componentes de la orina.
Es una ventaja de esta realización que el tratamiento del paciente puede modificarse en respuesta a cambios en los signos vitales, mejorando así las posibilidades de un tratamiento exitoso y reduciendo el riesgo de causar daño al paciente sin darse cuenta.
Los parámetros sanguíneos monitoreados comprenden uno o más de pH, PO2, PCO2, sales, concentración de lactato, azúcar en sangre, valores de hematocrito, CPK y gases disueltos.
Estos parámetros sanguíneos específicos proporcionan información especialmente útil sobre el estado del paciente durante el tratamiento.
En una realización más particular, el sistema está además configurado para devolver al paciente a la temperatura corporal normal tras la detección de un aumento generalizado de lactato. Esta realización se basa Ínter alia en la percepción de los inventores de que un aumento general de la concentración de lactato en la sangre del paciente es indicativo de una reacción perjudicial a la hipertermia. Esta realización se basa además en la idea de los inventores de que mediante el uso de este parámetro como disparador para cancelar el tratamiento de hipertermia, se pueden evitar daños no deseados al paciente.
En una realización, el sistema según la presente invención comprende además medios para administrar compuestos adicionales al individuo, tales como sangre transfundida, fármacos quimioterapéuticos y/o compuestos nutricionales, tal como soluciones salinas, y en donde dichos compuestos adicionales se administran a una temperatura Tb.
Es una ventaja de esta realización que cuando el tratamiento de hipertermia se combina con la provisión de compuestos, estos últimos no interfieren con el régimen térmico impuesto por los medios térmicos.
Cabe señalar que el sistema puede comprender además medios para administrar compuestos adicionales al individuo a una temperatura diferente de Tb.
El término "fármacos quimioterapéuticos" pretende incluir, sin limitación, fármacos citotóxicos y citostáticos. Cabe señalar que los compuestos administrados adicionalmente también pueden incluir otros agentes, incluyendo moléculas pequeñas y anticuerpos.
En una realización, el sistema según la presente invención comprende además uno o más elementos de aislamiento para un individuo, tales como una lámina o traje de aislamiento para el torso o las extremidades, o un casco o gorra para aplicar en la cabeza.
Como el intercambio de calor se logra principalmente por medio de aire caliente inyectado, proteger partes específicas del cuerpo (tal como la cabeza) del flujo de aire contribuye a evitar el sobrecalentamiento de dichas partes del cuerpo.
En una realización, el sistema según la presente invención comprende además medios para modificar una orientación o postura de dicho cuerpo, cuando se coloca dentro de dicha cabina.
Dado que el paciente puede estar sedado durante el tratamiento, es posible que no pueda cambiar de posición por sí mismo. Por lo tanto, es ventajoso proporcionar medios que permitan al cuidador cambiar la posición del paciente. Estos medios pueden ser mecanizados (incluyendo neumáticos, bombas, palancas, rodillos motorizados, etc., por ejemplo integrados o colocados debajo de un colchón o soporte sobre el que se coloca el paciente) o manuales (incluyendo manguitos que llegan al interior de la cabina, que permiten la manipulación del paciente desde fuera de la cabina).
En una realización particular, el sistema está además adaptado para activar dichos medios para modificar una orientación o postura de dicho cuerpo en respuesta a una detección de un nivel elevado de creatina fosfoquinasa (CPK) en la sangre de dicho individuo.
Dado que un aumento en los niveles de CPK detectados puede ser indicativo de la aparición de una degradación muscular debido a una compresión prolongada (en particular, como resultado de estar acostado en la misma posición durante un período prolongado de tiempo), los niveles de CPK pueden usarse como desencadenantes para iniciar un ajuste de posición automatizado, para prevenir la atrofia muscular.
En realizaciones de estos sistemas, el primer medio térmico comprende una bomba seleccionada del grupo que consiste en una bomba de rodillos, una bomba centrífuga, una bomba pulsátil y una bomba de rodillos no oclusiva.
También se proporciona un método para someter a un individuo a una condición de hipertermia de todo el cuerpo utilizando un sistema de hipertermia de todo el cuerpo como se describe anteriormente, comprendiendo el método las etapas de
- colocar al individuo en la cabina;
- activar el al menos un medio térmico;
- monitorear la temperatura y/o el flujo de calor de dicho individuo;
- derivar de dicha monitorización un valor global, siendo la temperatura corporal monitorizada Tm;
- generar una señal de control a partir de la temperatura corporal monitoreada Tm para el al menos un medio térmico, para la dirección Tm a la temperatura objetivo Tb;
mediante el cual el individuo se mantiene en una condición de hipertermia durante al menos 6 horas, o al menos 8 horas, o al menos 12 horas, período durante el cual la temperatura corporal monitoreada Tm del paciente no se desvía más de 0,5 K o 1,0 K de la temperatura objetivo predeterminada Tb.
En las descripciones de estos métodos, las pérdidas de calor del individuo se compensan mediante uno o más de las siguientes etapas:
- calentar la piel del individuo o partes de la misma controlando la temperatura del aire que rodea al individuo;
- aplicar aislamiento en una o más partes del cuerpo;
- calentar el aire utilizado para la respiración a una temperatura controlada;
- calentar líquidos para administrar nutrientes, humedad o medicamentos a una temperatura controlada.
En las descripciones de estos métodos, el al menos un medio térmico comprende un primer medio térmico y un segundo medio térmico que difieren entre sí. En realizaciones específicas de estos sistemas, el primer medio térmico tiene al menos una primera parte y al menos una segunda parte, en donde la al menos primera parte del primer medio térmico está dispuesta para elevar la temperatura corporal de al menos una primera serie de partes del cuerpo. del individuo a la temperatura objetivo Tb, y en donde al menos la segunda parte del primer medio térmico está dispuesta para evitar que al menos una segunda serie de partes del cuerpo supere una temperatura objetivo Ts, en donde la temperatura Ts es inferior a la temperatura Tb.
En las descripciones de estos métodos, el individuo se mantiene en condiciones de hipertermia a una temperatura entre 40 y 42 °C.
En las descripciones de estos métodos, el individuo se mantiene en condiciones de hipertermia durante al menos 12 horas.
En una descripción típica de estos métodos, el individuo es un paciente con cáncer.
En una descripción típica de este método, el individuo se encuentra bajo una narcosis total.
Otro aspecto se refiere al uso de un kit de acuerdo con lo descrito anteriormente, en un método como se describe anteriormente.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto antitumoral para uso en el tratamiento del cáncer, en donde el compuesto se administra a un paciente que se encuentra bajo una hipertermia corporal total de entre 41,5 °C y 42,0 °C durante al menos 6 h.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una ilustración esquemática no limitativa de una realización del sistema según la presente invención.
Descripción detallada del invento
Aspectos generales
Se establece que la temperatura del cuerpo humano se puede aumentar hasta una temperatura de 43 °C durante un período más prolongado sin efectos adversos graves. Esta idea es la base de los tratamientos de hipertermia, en los que el efecto terapéutico de ciertos fármacos se aumenta mediante el aumento local o global de la temperatura corporal. Este efecto se aplica, por ejemplo, a los agentes quimioterapéuticos (incluyendo fármacos citotóxicos y citostáticos) utilizados para tratar el cáncer, que pueden administrarse al paciente como un fármaco intravenoso, como una crema tópica (en particular para los cánceres de piel tal como el melanoma), o mediante la inyección aire (véase más abajo). También se cree que un aumento de la temperatura corporal inducido deliberadamente aumenta la eficacia de otras terapias, tal como la inmunoterapia/terapia génica o la terapia molecular.
Sin embargo, algunas partes del cuerpo no pueden exceder esta temperatura sin sufrir daños. Como consecuencia, la temperatura objetivo Tb se elige en el intervalo de 40,5 °C a 43 °C, preferiblemente en el intervalo de 41 °C a 42,5 °C, más preferiblemente en el intervalo de 41,5 °C a 42,0 °C. Se entiende además que se pueden obtener buenos resultados cuando Tb es de alrededor de 41,5 °C.
El aparato de la presente invención y los métodos para usarlo prevén que la temperatura del cuerpo se eleve a una temperatura objetivo Tb que es preferiblemente 41°C, 41,5°C, 42°C, 42,5°C o 43°C. El al menos un medio térmico puede estar dispuesto para elevar la temperatura corporal del paciente a una velocidad de al menos 1 K/h, preferiblemente a una velocidad de al menos 2 K/h, más preferiblemente a una velocidad de al menos 3 K/h , aún más
preferiblemente a una velocidad de al menos 4 K/h, más preferiblemente a una velocidad de al menos 5 K/h, incluso más preferiblemente a una velocidad de al menos 6 K/h y lo más preferiblemente a una velocidad de al menos 7 K/h. Preferiblemente, la temperatura objetivo se alcanza en un período de aproximadamente 15, 30, 45, 60 o 120 minutos, después de lo cual el paciente se mantiene a la temperatura objetivo deseada durante la duración deseada del tratamiento.
Con el fin de elevar la temperatura corporal, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo comprende al menos un medio térmico. El al menos un medio térmico comprende medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente en dicha cabina para impactar sobre el cuerpo de dicho individuo.
Como se mencionó anteriormente, ciertas partes del cuerpo humano térmicamente vulnerables, tales como el cerebro, no pueden exponerse a altas temperaturas sin sufrir daños. Como consecuencia, la temperatura del cerebro se mantiene preferiblemente a 41,8 °C o menos, más preferiblemente a alrededor de 41,5 °C, e incluso más preferentemente a preferiblemente de 41 °C. Otras partes del cuerpo que no pueden exponerse a una temperatura corporal general elevada incluyen el hígado, los riñones y el colon.
De acuerdo con realizaciones de la invención, estas partes del cuerpo se mantienen a una temperatura más baja para evitar daños, siendo la temperatura más baja de 41,8 °C o inferior, preferiblemente 41,5 °C, e incluso más preferiblemente 41 °C. Para algunas partes del cuerpo, incluso temperaturas más bajas, p. ej., 40,5 °C, puede ser el objetivo.
Se entiende que el control de la temperatura de todas las partes del cuerpo en todo momento es un aspecto crucial para el tratamiento de hipertermia, de modo que al calentarse, las partes vulnerables del cuerpo no excedan un cierto umbral de temperatura. Al controlar la temperatura de estas partes vulnerables del cuerpo para que permanezcan en un nivel seguro, el tratamiento general de hipertermia se puede aplicar durante un período de tiempo más prolongado, lo que aumenta la eficacia clínica del tratamiento.
La cabina puede estar dividido en dos partes, una parte que contiene, por ejemplo, la cabeza y la otra parte que contiene el resto del cuerpo, lo que permite calentar la cabeza del cuerpo a una temperatura diferente y más baja que el resto del cuerpo. En una configuración alternativa, la cabeza puede permanecer fuera de la cabina durante el tratamiento, siempre que la cabina esté provista de una abertura por la que pueda pasar el cuello.
Según realizaciones, la cabeza o parte de la misma se puede mantener a una temperatura deseada envolviendo la cabeza o parte de ella en un casco, para protegerla del aire caliente inyectado o de la radiación infrarroja, según sea el caso. El casco puede estar provisto de un líquido o gel refrescante, o una manta que contiene gel provista de enfriamiento. Además, se pueden proporcionar sensores de presión para medir el exceso de presión en el cráneo que es indicativo de sobrecalentamiento del cerebro y daño cerebral consecuente, y los sensores de presión se pueden conectar a alarmas o controladores adecuados que interrumpen el tratamiento de hipertermia.
Según realizaciones de la presente invención, el sistema está provisto de medios para girar el cuerpo del paciente o para mover al paciente a una posición diferente, con el fin de permitir que dichos medios de calentamiento local exploren principalmente todo el cuerpo del paciente. Por lo tanto, dicho paciente puede estar bajo sedación o ser incapaz de moverse por sus propias fuerzas. La ventaja de dichas realizaciones es que esto reduce la intervención del personal o enfermeras. la cabina también puede estar provisto de aberturas en forma de manguito que permitan a dicho personal manipular más el cuerpo, cuando sea necesario, a una posición preferida.
Los medios para girar el cuerpo del paciente como tales son conocidos del estado de la técnica e incluyen sistemas en los que el cuerpo del paciente se sitúa sobre una lámina entre dos rodillos paralelos, con la lámina enrollada sobre ambos, en donde el enrollado o desenrollado de la lámina sobre dichos rodillos paralelos influye en la posición del cuerpo del paciente. Alternativamente, dichos medios para girar el cuerpo del paciente incluyen el uso de un medio mecánico y/o neumático en un colchón bajo el cuerpo del paciente, cuya activación selectiva influye en la posición del paciente y permite mover o rodar el cuerpo en una posición preferente. posición.
Medios Térmicos
Ventajosamente, los medios térmicos permiten un calentamiento rápido y controlado de la temperatura natural del cuerpo del paciente a una temperatura superior. Un calentamiento controlado rápido tiene la ventaja de que el tratamiento general llevará menos tiempo. Esto es tanto en el interés económico del proveedor de atención médica como ventajoso para la comodidad del paciente.
Los inventores han encontrado que tal calentamiento rápido y controlado puede lograrse inyectando aire calentado (y opcionalmente humidificado) en la cabina para impactar el cuerpo del paciente a una velocidad de aire suficientemente alta. El aire calentado se puede inyectar a una velocidad de aire de al menos 0,3 m/s, preferiblemente de al menos 0,5 m/s, lo más preferiblemente de al menos 1 m/s. El aire inyectado puede dirigirse directamente al paciente, o tangencialmente (rozando el cuerpo del paciente), o en medio.
Además de lo anterior, el aparato de la presente invención puede proporcionar un calentamiento altamente localizado del cuerpo, a través de medios térmicos adicionales. Se entiende que el término "calentamiento altamente localizado
del cuerpo" se refiere al calentamiento de un objetivo específico del cuerpo, área objetivo del cuerpo o parte del cuerpo, a una temperatura predeterminada. Cabe señalar que incluso si un tratamiento de hipertermia está destinado a tratar solo un objetivo específico del cuerpo, aún puede ser útil aumentar la temperatura general del cuerpo (en un grado menor) para proporcionar un mejor control y estabilidad. de la temperatura del área objetivo. Del mismo modo, es posible proporcionar una hipertermia de todo el cuerpo como punto de partida para un tratamiento de tiempo limitado de partes del cuerpo seleccionadas a una temperatura aún más alta (por ejemplo, a 43 °C durante 1 h).
Los melanomas son un ejemplo típico de un objetivo corporal tan localizado. Otros tumores localizados (tumores cancerosos en etapa 1-3) también pueden formar objetivos a los que se puede aplicar un calentamiento altamente localizado. Para este propósito, dicho al menos un medio térmico comprende un medio de calentamiento local para elevar la temperatura corporal de dicho objetivo específico, área objetivo o parte del cuerpo.
Otro ejemplo de un objetivo corporal localizado al que se puede aplicar el calentamiento localizado es el peritoneo en el caso del tratamiento del mesotelioma peritoneal. Una terapia conocida para esta afección es la quimioterapia intraperitoneal calentada (HIPEC), que a menudo se combina con cirugía citorreductora. Los inventores han descubierto que la precisión de este tratamiento puede incrementarse aún más cuando se usa en combinación con un tratamiento hipertérmico de todo el cuerpo. De hecho, aumentando y controlando con precisión el área objetivo, los fármacos quimioterapéuticos calentados se administran en un entorno cuya temperatura se aproxima a la temperatura de los fármacos administrados. A su vez, la temperatura del área objetivo se puede controlar mejor si se induce una hipertermia de todo el cuerpo, incluso si está a una temperatura que permanece por debajo de la temperatura del área objetivo.
Se puede aplicar un calentamiento altamente localizado para calentar el objetivo del cuerpo, el área objetivo del cuerpo o parte del cuerpo, a una temperatura que puede incluso exceder, típicamente durante un período de tiempo no superior a 1 h, la temperatura objetivo. Se ha encontrado que dicho calentamiento hace que el tejido responda mejor a un tratamiento posterior tal como la irradiación ionizante local.
Los medios de calentamiento local pueden comprender uno o más medios de radiación infrarroja enfocada. En una realización preferida, los medios de radiación infrarroja comprenden una disposición de escaneo bidimensional, con al menos un cabezal móvil de radiación infrarroja, para escanear el cuerpo (o una parte del mismo) y calentar el objetivo específico, las áreas objetivo o las partes del cuerpo de interés. Los objetivos específicos, áreas objetivo o partes del cuerpo pueden calentarse a temperaturas individuales, controlando la velocidad a la que al menos un cabezal de radiación infrarroja se mueve sobre el área del cuerpo y la intensidad de la radiación. Por lo tanto, se entiende que para una intensidad de radiación dada, una velocidad más baja da como resultado una temperatura más alta de esa área. Preferiblemente, la disposición está provista de un detector adaptado para detectar anomalías, tal como el melanoma, y para adaptar la velocidad del al menos un cabezal de radiación infrarroja.
Adicionalmente o alternativamente, los medios de calentamiento local pueden estar provistos de un parche o un depósito para su aplicación en dicho objetivo, área objetivo o parte del cuerpo. Se puede bombear un fluido llevado a una temperatura predeterminada a través del depósito para proporcionar un calentamiento altamente localizado para dicho objetivo, área objetivo o parte del cuerpo. Ventajosamente, la temperatura de dicho fluido puede ser tal que la temperatura local del cuerpo pueda superar la temperatura objetivo que se ha determinado para el resto del cuerpo. Como tal, la aplicación de dicho parche o reservorio se puede usar para atravesar local y temporalmente una barrera térmica letal. El depósito puede estar provisto de un material aislante para aislar térmicamente al menos parte del depósito de las partes del cuerpo que rodean al objetivo al que se aplica el depósito. Por lo tanto, se puede evitar el sobrecalentamiento de cualquier órgano o parte que rodee al objetivo del calentamiento local. Además, dicho depósito o parche está preferiblemente provisto de un sensor de flujo de calor y/o un sensor de temperatura para proporcionar retroalimentación al controlador.
Adicionalmente o alternativamente, los medios de calentamiento local pueden estar provistos de inyectores de aire calentado adicionales.
La temperatura de ciertas partes del cuerpo u órganos no puede exceder valores específicos, como se explicó anteriormente, para evitar daños en los tejidos. Por ejemplo, para evitar daños, la temperatura del cerebro no puede superar los 41,8 °C; por lo tanto, la temperatura es preferentemente de 41,5°C, más preferentemente de 41 °C. Otros órganos para los que puede tener que apuntarse una temperatura diferente, preferiblemente más baja, para evitar daños a los órganos incluyen el hígado, los riñones, el colon, el estómago y los intestinos.
El simple hecho de proteger las áreas relevantes del cuerpo del aire caliente inyectado puede no ser suficiente para mantener estos órganos a una temperatura más baja, porque pueden recibir calor a través de los fluidos calientes administrados al paciente (véase más abajo) y porque pueden generar calor por el propio metabolismo del cuerpo. Por lo tanto, además de los medios térmicos configurados para calentar una primera serie de partes del cuerpo del paciente a la temperatura objetivo Tb, se pueden proporcionar medios térmicos adicionales para evitar que una segunda serie de partes del cuerpo del paciente exceda una temperatura Ts, que es menor que Tb. Ts no es superior a 41,8 °C, preferiblemente no superior a 41,5 °C, más preferiblemente no superior a 41,3 °C, e incluso más preferiblemente no superior a 41 °C y lo más preferiblemente no superior a 40,5 °C. Sin embargo, se entiende que cada parte del cuerpo de dicha segunda serie puede tener una temperatura característica individual que no puede ser
excedida. Esto se puede lograr mediante el uso de varios inyectores de aire ubicados en diferentes puntos donde se inyecta aire a diferentes temperaturas, o mediante el uso de un inyector de aire en combinación con medios térmicos adicionales que proporcionen calentamiento localizada (p. ej., radiadores, específicamente en el espectro infrarrojo) o refrigeración (p. ej., parches fríos).
El cerebro puede, por ejemplo, enfriarse aplicando un gorro refrescante, una prenda refrescante o una compresa refrescante alrededor de la cabeza del individuo. El fluido circula preferiblemente en o a través de la tapa de enfriamiento, teniendo el fluido de entrada preferiblemente la temperatura que es como máximo la temperatura que se pretende para el cerebro.
Alternativamente, se pueden aplicar medios para enfriar órganos individuales sobre la superficie del propio órgano, típicamente mediante el uso de cirugía mínimamente invasiva o laparoscopia. El órgano se enfría después mediante un flujo de entrada/salida de un líquido refrigerante a través de los medios de refrigeración aplicados, que pueden adoptar la forma de un parche. Dichos medios para enfriar órganos individuales se colocan preferiblemente en contacto con el órgano o se envuelven al menos parcialmente alrededor de él con el lado de enfriamiento activo orientado hacia el propio órgano.
Para mantener el hígado por debajo de un cierto umbral de temperatura, se puede usar anestesia a base de gas, lo que da como resultado una actividad reducida y un metabolismo más lento del hígado.
Dichos medios para enfriar órganos individuales pueden aplicarse en particular al cerebro, el hígado, los riñones, el estómago y/o los intestinos. Dichos medios para enfriar órganos individuales también pueden aplicarse a otros órganos.
Por lo tanto, al evitar que las partes del cuerpo más vulnerables de dicha segunda serie, tal como el cerebro, superen la temperatura Ts, se puede evitar el daño tisular de las partes vulnerables del cuerpo, mientras que otras partes del cuerpo pueden calentarse a la temperatura objetivo Tb.
Según ciertas realizaciones, los medios para enfriar órganos individuales se controlan mediante el uso de un modelo térmico basado en órganos, que tiene el propósito de monitorear y ajustar continuamente la temperatura general de cada uno de dichos órganos individualmente. Debe señalarse a este respecto que la temperatura de los órganos no solo depende de las fuentes de calor aplicadas externamente como se describió anteriormente, sino también de la influencia del metabolismo basal del paciente, que genera calor a una tasa de aproximadamente 100 W para un ser humano en una temperatura corporal de 37 °C, y más aún cuando la temperatura corporal es elevada.
Dispositivos para Calentar Fluidos
El sistema de tratamiento de hipertermia de todo el cuerpo según la presente invención comprende además dispositivos para calentar fluidos, aplicados en particular a circuitos de fluidos que están al menos parcialmente dentro del paciente, en donde un fluido, calentado por un intercambiador de calor a una temperatura establecida Tf, circula por el circuito de fluido.
La temperatura Tf está en el intervalo de Tb /- 0,5 K. Preferiblemente, la temperatura Tf es igual a Tb.
Según una realización de la presente invención, el circuito de fluido es un circuito de fluido calentado externamente, en donde el fluido es la sangre del paciente y el sistema circulatorio sanguíneo del paciente es parte del circuito de fluido. Parte de la sangre del paciente se extrae del cuerpo, después se calienta mediante un intercambiador de calor, externo al cuerpo, y posteriormente se devuelve al cuerpo, donde la sangre calentada circula más a través del cuerpo del paciente. Este circuito externo permite ajustar el contenido de oxígeno de la sangre. Este circuito externo se puede operar a una tasa de rendimiento relativamente alta.
En una realización preferida según la presente invención, el circuito de fluido es un circuito de fluido calentado internamente, que comprende un catéter en el que circula un fluido de calentamiento. El catéter se introduce en un vaso sanguíneo del cuerpo del paciente y se hace circular un fluido a través del catéter. El catéter comprende además un intercambiador de calor que está dispuesto para intercambiar calor entre el fluido de calentamiento y la sangre del paciente. El fluido calefactor se calienta fuera del cuerpo en un intercambiador de calor. El fluido de calentamiento normalmente circula a través del fluido mediante un dispositivo de bombeo.
Típicamente, el dispositivo de bombeo es una bomba peristáltica, para calentar durante periodos de tiempo limitados. Las bombas de perfusión se utilizan como alternativa ya que causan menos daño físico a las células sanguíneas.
El aire utilizado para la respiración también se puede calentar. Alternativamente, la función pulmonar puede ser interrumpida por anestesia a largo plazo y el suministro de oxígeno a la sangre puede realizarse a través de un circuito de sangre externo (calentado). En este último caso, se debe monitorear la función respiratoria del paciente para detectar cualquier intento de respiración espontánea por parte del paciente, lo que sería indicativo del efecto de la anestesia.
Una vez que se obtiene una temperatura deseada utilizando los medios térmicos, el controlador reduce la intensidad de los medios térmicos, y la atención se centra en mantener la temperatura constante. Dado que el aislamiento de la cabina y los dispositivos para calentar fluidos contrarrestan sustancialmente la pérdida de calor del paciente en esta etapa, la inyección de aire caliente normalmente se puede detener o reducir fuertemente.
Monitoreo de Signos Vitales
En una realización según la presente invención, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo está provisto además con medios para controlar la temperatura corporal y/o los signos vitales del paciente. Los medios para medir signos vitales incluyen medios para medir la actividad respiratoria, si se mantiene la respiración, así como medios para medir la actividad cardiaca del paciente mientras está bajo tratamiento de hipertermia.
La temperatura del paciente, así como los signos vitales, se monitorean utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Preferiblemente, la temperatura (temperatura corporal global y/o temperatura en órganos críticos seleccionados), la evolución de la temperatura a lo largo del tiempo (temperatura corporal global y/o temperatura en órganos críticos seleccionados) y los signos vitales se comunican al cuidador por medio de una interfaz de usuario que pueden incluir pantallas de texto, pantallas gráficas, señales auditivas y similares.
En una realización, los medios para medir la temperatura corporal del paciente comprenden al menos una única sonda de temperatura para monitorear al menos una única señal de temperatura en al menos un lugar sobre o dentro del paciente.
En una realización preferida, los medios para medir la temperatura corporal comprenden al menos dos sondas de temperatura. Preferiblemente, al menos un medio para medir la temperatura corporal está ubicado en la piel del paciente, midiendo así la temperatura de la piel del paciente, y al menos uno está ubicado en una parte del cuerpo del paciente distinta de la piel.
Otro medio para medir la temperatura corporal comprende una cámara sensible al calor, que puede medir la temperatura de una superficie significativa de la piel.
En una realización más preferida según la presente invención, los medios para controlar la temperatura corporal del paciente comprenden una pluralidad de sondas de temperatura, que generan una pluralidad de señales de temperatura. Preferiblemente, las señales de temperatura se miden en un modo continuo.
El sistema de hipertermia de todo el cuerpo comprende además medios para derivar, preferiblemente en un modo continuo, de al menos una señal de temperatura un valor global, que es la temperatura corporal monitoreada Tm. La temperatura corporal medida Tm es igual a una sola señal de temperatura, cuando se utiliza una sola sonda de temperatura. Cuando se utilizan al menos dos sondas de temperatura, la temperatura corporal medida se calcula a partir de al menos dos señales de temperatura.
La temperatura corporal monitoreada Tm se deriva de al menos dos señales de temperatura según procedimientos bien conocidos en la técnica.
La temperatura corporal monitoreada Tm se deriva de tal manera que se considera alcanzada la condición óptima para el tratamiento de hipertermia del paciente, cuando Tm es igual o cercano a la temperatura objetivo predeterminada Tb.
Se entiende así que la temperatura corporal monitoreada Tm se considera igual o cercana a la temperatura objetivo predeterminada Tb, cuando Tm está dentro del intervalo de 0,5 K como máximo, preferiblemente de 0,4 K como máximo, más preferiblemente de 0,3 K como máximo, incluso más preferiblemente de 0,2 K como máximo y lo más preferiblemente de 0,1 K como máximo desde la temperatura objetivo predeterminada Tb.
Es ventajoso además equipar el sistema con medios para controlar uno o más de la frecuencia cardíaca, el ritmo cardíaco (ECG), la presión de perfusión coronaria, la presión de llenado sistémica media, la presión arterial media y la presión venosa central. El monitoreo de uno o más de estos parámetros puede ser de particular importancia cuando un examen cardíaco previo al tratamiento del paciente ha revelado condiciones preexistentes o factores de riesgo que afectan la capacidad del paciente para soportar el tratamiento de hipertermia.
Es ventajoso además equipar el sistema con medios para realizar análisis de sangre. Los parámetros que se pueden determinar son, por ejemplo, pH, PO2, PCO2, sales (en particular concentraciones de K+, concentraciones de Na+ y similares), concentración de lactato, azúcar en sangre, valores de hematocrito y varios gases disueltos.
Es más ventajoso equipar el sistema con medios para realizar una evaluación del balance de líquidos: en particular, el sistema puede adaptarse para medir intermitentemente la producción de orina del paciente (p. ej., cada 15 minutos), que es una indicación de la función renal y de hidratación, y/o pesar al paciente de manera permanente o intermitente. Además, el análisis de orina puede realizarse de forma intermitente; es especialmente importante detectar cualquier coagulación de las proteínas presentes en la orina, lo que puede ser indicativo de un sobrecalentamiento no deseado (en particular, por encima de 41,8 °C).
Otros parámetros de interés, para los cuales el sistema está preferiblemente equipado para monitorear o analizar, incluyen uno o más de: bicarbonato arterial, amonio en sangre (NH4), nivel de transaminasas hepáticas (SGOT y SGPT), End-Tidal-CO2 en el aire exhalado (indicativo de la suma de la circulación [presión arterial, pulso], ventilación y metabolismo; a través de una medición de CO2, la acidosis o el metabolismo elevado pueden detectarse y corregirse posteriormente mediante la adaptación de la frecuencia y/o el volumen de ventilación).
Control de temperatura
El sistema de hipertermia de todo el cuerpo comprende un controlador. El controlador está dispuesto para utilizar la temperatura corporal medida Tm como señal de entrada para generar una señal de control para dirigir el al menos un medio térmico y los dispositivos para calentar fluidos, permitiendo así Tm acercarse a Tb y estabilizar a esta temperatura.
El al menos un medio térmico comprende medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente. Un calentador de este tipo puede controlarse modificando la temperatura del aire inyectado, la cantidad de aire inyectado, la velocidad de inyección, la dirección de inyección y el tiempo de activación del calentador. Dependiendo de la temperatura deseada y de la temperatura corporal presente, en principio puede ocurrir que el inyector de aire se controle para inyectar aire a temperatura ambiente (es decir, "temperatura ambiente" existente fuera de la cabina) o a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, en cuyo caso se requeriría enfriamiento.
El al menos un medio térmico puede comprender además intercambiadores de calor para aplicación local, que pueden controlarse modificando la temperatura y el caudal del medio de intercambio de calor que fluye a través del intercambiador.
El al menos un medio térmico puede comprender además una fuente de calor dispuesta para elevar la temperatura general dentro de la cabina como un todo.
Los dispositivos para calentar fluidos pueden controlarse modificando el caudal (si es posible para el tipo particular de fluido) y la temperatura.
Los controladores típicamente actúan a través de mecanismos de retroalimentación que utilizan regulación proporcional-integral3-derivada (PID) para evitar el exceso de temperaturas no deseadas y médicamente inaceptables.
Cada dispositivo que proporciona calor al individuo puede tener su propia unidad de control. Alternativamente, una pluralidad de unidades de controlador o todas las unidades de controlador pueden incorporarse en un controlador dedicado. Es posible operar uno o más de los dispositivos que proporcionan calor al individuo en un punto de ajuste fijo, mientras se aplica un control variable a otros dispositivos.
Los intercambiadores de calor aplicados localmente utilizados para mantener órganos vitales específicos por debajo de una temperatura crítica pueden controlarse exclusiva o principalmente sobre la base de una medición de temperatura o flujo de calor obtenida por un sensor colocado en o muy cerca del órgano vital en cuestión.
En una realización según la presente invención, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo está dispuesto para elevar la temperatura corporal del paciente hasta la temperatura objetivo Tb durante al menos un período de tiempo tp. El período de tiempo tp es al menos 6 h, típicamente al menos 12 h, preferiblemente al menos 14 h, más preferiblemente al menos 16 h, aún más preferiblemente al menos 18 h, más preferiblemente al menos 20 h, aún más preferiblemente al menos 22 h, y lo más preferiblemente al menos 24 h.
Los sistemas de la presente invención se basan en una interacción de una red de sensores de temperatura y una red de sensores de flujo de calor para aumentar y mantener las condiciones hipertérmicas en un individuo. Los controladores reciben señales de los diversos sensores y dirigen los diversos dispositivos a través de sistemas de retroalimentación.
El principal flujo de calor para el individuo se proporciona a través de la inyección de aire caliente en la cabina, y los fluidos corporales se calientan para evitar la pérdida de calor a través de esos medios. Además, los parches y los radiadores infrarrojos pueden proporcionar flujos térmicos localizados. Los sensores de temperatura y los sensores de flujo de calor proporcionan señales a los controladores que pueden ajustar la cantidad de calor que se transporta al paciente a través de estos medios. Esto se puede hacer ajustando la temperatura de los líquidos y gases, pero también se puede lograr adaptando el caudal de líquidos y gases.
La detección de temperatura puede estar en el cuerpo midiendo la temperatura dentro del cuerpo o en el exterior del cuerpo. La detección de temperatura puede ser remota a través de cámaras sensibles al calor. La detección de calor también puede ser indirecta al medir la temperatura del aire en la cabina que rodea al paciente, la temperatura de la sangre dentro del paciente (detectada, por ejemplo, por medio de un sensor de fibra óptica insertado en un vaso sanguíneo a través de un catéter), la temperatura de la sangre en un sistema extracorpóreo cuando sale del cuerpo, la temperatura del aire exhalado, la temperatura de la orina. El funcionamiento coordinado de los elementos del sistema permite un rápido calentamiento del individuo sin sobrecalentamiento y permiten mantener una temperatura deseada precisa en el tiempo y homogénea para todo el cuerpo y segura.
Sedación y Suministro de Oxígeno
En una realización según la presente invención, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo comprende medios para poner al paciente bajo sedación o anestesia.
Para los fines de la invención, el término "sedación" se refiere al estado relajado del paciente, con o sin pérdida de conciencia, tras la administración de fármacos. Un paciente bajo sedación puede ser sinónimo de un paciente bajo narcosis o bajo anestesia. Los medios para llevar al paciente bajo sedación o anestesia están previstos para ser suministrados al paciente a una temperatura Tb.
Las realizaciones específicas se refieren a la narcosis completa sin respiración. Esto tiene la ventaja de que se evita la pérdida de calor por transpiración o por respiración.
De este modo, el suministro de oxígeno necesario para el cuerpo se proporciona mediante la oxigenación extracorpórea de la sangre. Esto es especialmente ventajoso cuando la sangre se calienta a través de un circuito extracorpóreo.
En una realización según la presente invención, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo comprende medios para suministrar oxígeno al paciente. Para los fines de la invención, el término "oxígeno" se refiere a cualquier gas que contiene oxígeno que se puede administrar a un paciente bajo sedación.
El oxígeno (o el aire que contiene oxígeno) puede proporcionarse a una temperatura y humedad adaptadas a las necesidades del paciente. Los medios de suministro de oxígeno están previstos para suministrar oxígeno al paciente a una temperatura Tb. Ventajosamente, se ha encontrado que la temperatura corporal monitoreada Tm alcanza la temperatura objetivo predeterminada Tb a un ritmo más rápido. Además, se ha encontrado que el suministro de oxígeno a la temperatura Tb, permite medir la temperatura corporal Tm para estabilizarse de una manera simple en o cerca de Tb.
Tras la narcosis completa, la respiración espontánea se detiene y se suministra oxígeno a través de una máscara. Típicamente, la temperatura del gas aplicado se adapta para evitar pérdidas de calor por la introducción de gases fríos.
Cuando se usa un sistema extracorpóreo para calentar la sangre de un individuo, se puede suministrar oxígeno a la sangre del paciente, lo que permite reducir o reemplazar el suministro de oxígeno por un aparato de respiración.
Aspectos del tratamiento
En realizaciones típicas, los sistemas de la presente invención, el individuo se coloca en una cabina similar a un sarcófago en el que todos los elementos de calentamiento y controladores están fuera de la cabina por lo que los diferentes líquidos y gases se proporcionan al individuo a través de tubos. Alternativamente, se colocan uno o más elementos de calentamiento dentro de la cabina para acortar la distancia entre el medio calentado y el paciente. Esto aún permite tener partes del sistema fuera de la cabina. Por ejemplo, las botellas de gas con aire o aire con oxígeno se colocan fuera de la cabina. Posteriormente, el gas "frío" entra a la cabina donde se calienta cerca del individuo.
Para evitar la deshidratación del cuerpo a través de la piel, la cabina puede contener un sensor para controlar la humedad del aire ambiente. El nivel de hidratación de la piel se puede medir directamente, p. ej., mediante el uso de un sensor que mide la elasticidad de la piel. La humedad se puede ajustar, p. ej., evaporando agua en la cabina, o humidificando los gases (aire u oxígeno) que entran en la cabina, preferiblemente humidificando previamente los gases en una cámara de mezcla. Se pueden añadir otros aditivos al aire en esta etapa, incluyendo, según sea el caso, quimioterapéuticos en aerosol (siempre que las partes del cuerpo que no puedan entrar en contacto con estas sustancias estén adecuadamente protegidas). Ventajosamente, se ha descubierto que el sistema de hipertermia de todo el cuerpo según la invención puede usarse para tratar a un individuo que puede beneficiarse de un tratamiento de hipertermia a largo plazo (es decir, al menos 6 horas). Como se explicó anteriormente, dicho tratamiento es beneficioso para los pacientes con cáncer ya que las células tumorales son más sensibles a las altas temperaturas. Los inventores han descubierto que al aumentar la temperatura corporal a un intervalo de temperatura estrecho, juiciosamente seleccionado, las células tumorales se sensibilizan en un grado mucho mayor que las células sanas, haciéndolas vulnerables a la quimioterapia o a la radiación ionizante (citotoxicidad diferencial). El sistema de alta precisión de la presente invención permite así explotar de manera óptima el fenómeno de citotoxicidad diferencial, al mismo tiempo que potencia la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos o la radiación por el propio aumento de temperatura.
El método también es aplicable para el tratamiento de enfermedades en las que se produciría fiebre espontánea en circunstancias normales. En consecuencia, el método también es aplicable a infecciones bacterianas y virales. Por ejemplo, el método puede usarse en el tratamiento de bacterias resistentes a antibióticos, o de virus para los que no se ha desarrollado ningún compuesto antiviral eficaz o ninguno. Asimismo, la hipertermia de todo el cuerpo puede aplicarse como apoyo a cualquier tipo de tratamiento que se beneficie de una reacción del sistema inmunitario del paciente.
En una realización según la presente invención, el sistema de hipertermia de todo el cuerpo está provisto además de medios para administrar compuestos adicionales al individuo. Los ejemplos no limitantes de los compuestos adicionales incluyen sangre transfundida, compuestos nutricionales tales como glucosa y soluciones salinas, insulina, etc. Preferiblemente, los medios están dispuestos para administrar compuestos quimioterapéuticos (antitumorales). Los medios para administrar compuestos adicionales están dispuestos de manera que los compuestos adicionales se administren a una temperatura Tb.
El sistema de hipertermia de todo el cuerpo también es útil para el tratamiento de enfermedades vasculares del colágeno tales como artritis y psoriasis y para tratar la hipotermia.
Además, cuando el sistema se usa para el tratamiento de hipertermia de pacientes con cáncer, se ha descubierto inesperadamente que la tasa de aumento de la temperatura del cuerpo del paciente influye en el mecanismo de aniquilación de las células tumorales malignas. Una velocidad de calentamiento rápida promueve la destrucción de células tumorales a través de la necrosis celular, mientras que una velocidad de calentamiento más lenta promueve la destrucción celular a través de la apoptosis.
Dado que las condiciones hipertérmicas disminuyen fuertemente la viabilidad de las células tumorales, estas células se vuelven más susceptibles a los fármacos anticancerosos o a la radiación ionizante, lo que permite el uso de dosis más bajas con el mismo efecto terapéutico. Las dosis más bajas de medicamentos o la irradiación reducen los efectos secundarios de estas terapias.
Además, el calentamiento de todo el cuerpo no sólo tiene efecto sobre el tumor primario, localizado en un órgano del cuerpo, sino también sobre las células circulantes que puedan estar presentes en otras partes del cuerpo y sobre la metástasis.
En los métodos, se usan diferentes sensores y diferentes tipos de tubos para mantener y ajustar la condición hipertérmica y para monitorear y controlar el funcionamiento del cuerpo.
Kit Desechable
Para facilitar el funcionamiento del sistema de la presente invención, es ventajoso proporcionar un kit de un solo uso (en adelante "kit desechable" o simplemente "kit"), combinando algunos de los elementos del sistema. Cabe señalar que los diversos componentes descritos en esta sección también pueden estar provistos en el sistema, independientemente del kit.
El kit puede comprender tubos para un circuito de fluidos para el suministro de sangre al paciente y sensores y cableado para monitorear la temperatura o la pérdida de calor del paciente. Un circuito de fluidos típico para el suministro de sangre arterial y el drenaje de sangre venosa es un dispositivo de acceso con 2 lúmenes separados (cánula) o un dispositivo de acceso de 2 lúmenes también llamado catéter. El circuito de fluidos está opcionalmente provisto de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en: un sensor de presión arterial, un sensor óptico de sangre, un sensor de temperatura, un monitor de burbujas de aire, una trampa de burbujas de aire, un medidor de flujo de gas y/o fluido (p. ej., midiendo la velocidad ), filtro de flujo de gas, suministro de oxígeno, medidor de saturación de oxígeno, heparina y/u otros puntos de acceso de fluidos/gases, oxigenador de membrana, intercambiador de calor.
Opcionalmente, el circuito de fluido está aislado contra la pérdida de calor o la degradación de la sangre para evitar la exposición a la luz.
Además del circuito de fluido para suministro de sangre arterial y drenaje de sangre venosa, el kit puede contener uno o más de un sensor de temperatura, un sensor de flujo de calor, un sensor para medir la actividad respiratoria, un sensor para medir la actividad cardíaca.
El circuito de fluidos también puede permitir analizar sangre en línea dentro del circuito de fluidos o extraer sangre para análisis.
El kit desechable descrito anteriormente se puede proporcionar en un factor de forma similar a un casete (precableado) para un fácil manejo y montaje en el dispositivo, lo que reduce el riesgo de confusión y/o conexiones incorrectas.
Además, el kit desechable se puede proporcionar con una lámina de aislante/aislamiento o un traje para el paciente. Además, el desechable se puede proporcionar con una cubierta similar a un sombrero para conectarlo a un dispositivo de enfriamiento, especialmente para enfriar el cerebro del paciente.
El kit puede contener además medios térmicos adicionales para enfriar una parte seleccionada del cuerpo del individuo, siendo dicha parte seleccionada típicamente un órgano individual, tales como el hígado, los riñones o el colon. Dichos medios para enfriar un órgano individual son típicamente un medio desechable.
En una composición específica, un kit desechable incluye (1) un intercambiador de calor para aplicación local (tal como un parche) equipado con uno o más sensores de temperatura y/o sensores de flujo de calor, opcionalmente con su
propia unidad de control, y (2) uno o más sensores de temperatura desechables con conectores para acoplar al controlador del sistema.
Ejemplos
Ejemplo 1. modelo in vitro para la optimización de los primeros medios para el calentamiento
Una línea celular de fibroblastos (fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) y una línea celular tumoral se incuban en DMEM con suero de ternero fetal en una incubadora con 5 % de CO2. Líneas celulares adecuadas son, por ejemplo, células Hela, HT-1080 (línea celular de tejido conjuntivo con oncogén N-ras activado), A375 (línea celular de melanoma maligno de piel) y A549 (células epiteliales basales alveolares humanas adenocarcinómicas).
Las células se colocan en la incubadora a 37 °C, después de lo cual la temperatura se eleva a 41,5 °C durante un período de tiempo que oscila entre 30 minutos y 4 horas. El volumen del medio sobre las células se mantiene al mínimo para evitar retrasos en el calentamiento.
Se determina la viabilidad celular y se mide la apoptosis y necrosis de las células.
El experimento permite determinar el efecto de un aumento superficial o pronunciado de la temperatura como se logra con el primer medio cuando se aplica sobre el cuerpo.
Ejemplo 2. modelo in vitro para determinar la eficiencia y la especificidad.
Las células descritas anteriormente se incuban durante diferentes períodos de tiempo (4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 36 h) a diferentes temperaturas (37 °C, 39 °C, 40 °C, 40,5 °C, 41 °C, 41,5 °C y 42 °c ).
Se determina la viabilidad celular y se mide la apoptosis y necrosis de las células.
El experimento permite determinar la eficacia del método (% de células tumorales muertas) y la especificidad (% de células tumorales muertas frente a células normales muertas).
El sistema anterior puede usarse además para imitar condiciones en tejido tumoral (hipoxia, pH) y para determinar el efecto sobre células que han sido irradiadas o tratadas con medicamentos contra el cáncer.
Ejemplo 3. modelo en vivo para la hipertermia a largo plazo.
Los ratones con un tumor se colocan bajo anestesia en una placa calentada en una cabina calentada. Para pequeños animales de laboratorio, la transferencia de calor es suficiente para proporcionar una hipertermia de todo el cuerpo sin la aplicación del primer y segundo medio como se describe en la especificación.
Se sacrifican los ratones y se examina el tejido tumoral en busca de muerte celular.
El modelo animal permite comparar la muerte celular obtenida en el ejemplo 2 y en el modelo de ratón utilizando el mismo período de tiempo y la misma temperatura.
Claims (14)
1. Un sistema de hipertermia de todo el cuerpo para elevar la temperatura corporal de todo el cuerpo de un individuo a una temperatura objetivo predeterminada Tb y para estabilizar dicha temperatura corporal a dicha temperatura objetivo Tb, comprendiendo dicho sistema:
- una cabina aislada térmicamente para recibir a dicho individuo, equipado con medios de canalización para canalizar fluidos al interior del cuerpo de dicho individuo;
- al menos un medio térmico, configurado para elevar dicha temperatura corporal de dicho individuo, cuando se coloca dentro de dicho armario, y para mantener posteriormente la temperatura objetivo Tb de dicho individuo;
- uno o más dispositivos para calentar fluidos a ser canalizados al interior del cuerpo de dicho individuo a través de dichos medios de canalización;
- uno o más sensores configurados para monitorear la temperatura y/o el flujo de calor de dicho individuo, cuando se coloca dentro de dicha cabina; y
- un controlador configurado para controlar dicho al menos un medio térmico y dicho uno o más dispositivos para calentar fluidos;
en donde dicho uno o más sensores están conectados a dicho controlador para proporcionar valores de temperatura controlados y/o dichos valores de flujo de calor monitoreados a dicho controlador;
en donde dicho al menos un medio térmico comprende medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente en dicho armario para impactar sobre el cuerpo de dicho individuo;
en donde dicho sistema comprende además medios para monitorizar parámetros sanguíneos, en el que dichos parámetros sanguíneos monitorizados comprenden uno o más de pH, PO2, PCO2, sales, concentración de lactato, azúcar en sangre, valores de hematocrito, CPK y gases disueltos; y
en donde dicho sistema comprende además un intercambiador de calor para aplicación local, configurado para hacer circular un fluido de calentamiento o enfriamiento, y medios para llevar dicho fluido de calentamiento o enfriamiento a una temperatura establecida Tf, en donde Tf = Tb ± 0,5K
2. El sistema según la reivindicación 1, en donde dichos medios para calentar aire e inyectar dicho aire caliente están configurados para inyectar dicho aire caliente a una velocidad de aire de al menos 0,3 m/s, preferiblemente de al menos 0,5 m/s, más preferiblemente de al menos 1 m/s.
3. El sistema según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho al menos un medio térmico comprende además medios para humidificar dicho aire a inyectar en dicha cabina.
4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los dispositivos de calentamiento de fluidos a canalizar al interior del cuerpo de dicho individuo comprenden dispositivos de calentamiento de aire y/u oxígeno para la respiración, y/o dispositivos de calentamiento de líquidos que se introducen en el cuerpo.
5. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sensor que monitorea la temperatura del individuo comprende uno o más de: sensores que miden la temperatura internamente, sensores que miden la temperatura externamente y en contacto con la piel, y sensores que miden la temperatura externamente y sin contacto la piel.
6. El sistema según la reivindicación 1, en donde dicho intercambiador está configurado para ser insertado al menos parcialmente dentro de dicho cuerpo de dicho individuo.
7. El sistema de hipertermia de todo el cuerpo según la reivindicación 6, en donde dicho intercambiador de calor es un catéter calentado o enfriado internamente.
8. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho intercambiador de calor para aplicación local y al menos uno de dichos uno o más sensores configurados para controlar la temperatura y/o el flujo de calor se proporcionan como un kit desechable.
9. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además medios para monitorear los signos vitales del individuo, como la actividad respiratoria, la actividad cardíaca y los componentes de la orina.
10. El sistema de hipertermia de todo el cuerpo según la reivindicación 1, configurado además para devolver al paciente a la temperatura corporal normal tras la detección de un aumento generalizado de lactato.
11. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además medios para administrar compuestos adicionales al individuo, tales como sangre transfundida, fármacos quimioterapéuticos y/o compuestos
nutricionales, tales como soluciones salinas, y en donde dichos compuestos adicionales se administran a una temperatura Tb.
12. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más elementos de aislamiento para un individuo, tales como una lámina o traje de aislamiento para el torso o las extremidades, o un casco o gorra para aplicar en la cabeza.
13. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además medios para modificar una orientación o postura de dicho cuerpo, cuando se coloca dentro de dicha cabina.
14. El sistema según la reivindicación 13, adaptado además para activar dichos medios para modificar una orientación o postura de dicho cuerpo en respuesta a la detección de un nivel elevado de creatina fosfoquinasa en la sangre de dicho individuo.
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