ES2914060T3 - Combinación de dofetilida y mexiletina para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite, que comprende una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente la mexiletina es clorhidrato de mexiletina.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de dofetilida y mexiletina para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular

ANTECEDENTES

La fibrilación auricular es el ritmo cardíaco anómalo más habitual, el cual afecta a aproximadamente 5,2 millones de personas en los Estados Unidos, más de 10 millones en China1'2 y 33 millones en todo el mundo.3 A pesar de las mejoras en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria y el tratamiento eficaz de la hipertensión y otras enfermedades del corazón, la prevalencia de la fibrilación auricular sigue aumentando. El aumento de la fibrilación auricular puede deberse, al menos en parte, a la vida media más prolongada de los seres humanos. Se proyecta que la prevalencia de la fibrilación auricular aumente a 12,1 millones de casos en 2030 en los EE. UU.4 La fibrilación auricular predispone a los pacientes, especialmente a los ancianos, a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte. Alrededor del 35 % de todos los accidentes cerebrovasculares en los EE. UU. anualmente se atribuyen a la fibrilación auricular.

Uno de las estrategias terapéuticas importantes para la fibrilación auricular es restaurar y mantener el ritmo cardíaco normal. Actualmente, existen dos estrategias clínicas principales para este tratamiento: (1) tratamiento farmacológico; y (2) ablación por radiofrecuencia. Ambas estrategias tienen ventajas y desventajas, y ambas son insuficientes para eliminar la fibrilación auricular.

Hay una tasa de recurrencia más alta de fibrilación auricular cuando los pacientes se tratan con tratamiento farmacológico que con ablación por radiofrecuencia debido a la eficacia relativamente baja y la incidencia de efectos adversos de los fármacos para el tratamiento de la fibrilación auricular. Aunque la dofetilida se ha utilizado para el tratamiento de la fibrilación auricular durante más de 20 años,5'6 su prescripción anual representa solo el 2 % de la prescripción de fármacos antiarrítmicos (frente a otro fármaco antiarrítmico, la amiodarona, que representa el 45 %) entre los pocos fármacos antiarrítmicos disponibles en el mercado.7 Además, el uso de dofetilida no se ha autorizado ni en Europa ni en China. Las principales razones del uso insignificante de la dofetilida por parte de los médicos incluyen: su eficacia relativamente subóptima;8 un riesgo de prolongación del intervalo QT que conduce a arritmias ventriculares potencialmente mortales denominadas torsade de pointes (TdP),9 como resultado, un período de ingreso hospitalario obligatorio de 3 días exigido por la FDA de EE. UU.; y que el médico que prescribe la dofetilida y el hospital deberán completar una formación especial sobre la dofetilida.

Las estrategias terapéuticas de primera línea para la TdP incluyen la eliminación de las causas causales y evitar agentes que prolonguen el intervalo QT, como el tratamiento con dofetilida. Recientemente se ha sugerido que la inhibición de la corriente tardía de sodio (Inb-l) puede ser una estrategia terapéutica eficaz para terminar con la TdP en los síndromes de QT largo adquiridos (s QTL), específicamente debido a la dofetilida.1^ 11

EP 0898964 A1 (Pfizer) se refiere al tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, como un ser humano macho o hembra, y describe la dofetilida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para su uso en dicho tratamiento.

Banchs, J. E. et al., Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, vol. 23, no. 8, 2008, p 111-115 está relacionado con pacientes con fibrilación auricular (AFL) y/o aleteo auricular (AA) y revela la dofetilida como un fármaco eficaz y seguro para convertir la AFL o el AA en un ritmo sinusal en pacientes con cardiopatía estructural.

El Yaman, M. et al., Hearth Rhythm, vol. 5, no. 3, 2008, p 472-474 está relacionado con la supresión de la fibrilación auricular (FA) en mujeres jóvenes con síndrome de QT largo (SQTL) tipo 1 y describe la farmacoterapia con mexiletina como un supresor espectacular de la FA en mujeres jóvenes con SQTl tipo 1.

Sigue existiendo la necesidad de nuevos procedimientos y composiciones farmacéuticas eficaces y seguros para tratar o prevenir la fibrilación auricular y los síntomas relacionados. Específicamente, existe la necesidad de nuevos procedimientos y composiciones farmacéuticas que proporcionen una prevención y/o tratamiento más eficaz de la fibrilación auricular en pacientes que lo necesiten, y de reducir al mismo tiempo el riesgo de efectos adversos, como la incidencia de TdP. Dichos procedimientos y composiciones farmacéuticas se describen en esta solicitud de invención.

RESUMEN

Ahora se ha descubierto que la mexiletina no solo es un supresor eficaz de la TdP a través de la inhibición de la corriente tardía de sodio, sino que también actúa de forma sinérgica con la dofetilida, un fármaco antiarrítmico para el tratamiento de la fibrilación auricular, lo que da como resultado una mejora importante en el tratamiento de la fibrilación auricular, con un menor riesgo de arritmias ventriculares. El uso combinado de la dofetilida y la mexiletina puede expandir el intervalo de dosis de la dofetilida bidireccionalmente (es decir, una dosis eficaz mínima más pequeña a una dosis segura más alta) en el tratamiento de la fibrilación auricular debido al efecto sinérgico de ambos fármacos en la supresión de la fibrilación auricular y la reducción de los riesgo de las proarritmias ventriculares. Esto mejorará en gran medida la capacidad de los médicos para tratar la fibrilación auricular de forma conservadora en lugar de mediante procedimientos invasivos como la ablación por radiofrecuencia, porque los perfiles de eficacia y seguridad del uso combinado de la dofetilida y la mexiletina mejoran notablemente.

En un aspecto general de la presente descripción, las realizaciones de la presente descripción se relacionan con una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite, que comprende una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto general de la presente descripción, las realizaciones de la presente descripción se relacionan con un procedimiento para tratar y/o prevenir la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dofetilida y una cantidad eficaz de mexiletina. La cantidad eficaz de mexiletina se puede administrar junto con la cantidad eficaz de dofetilida en la misma composición farmacéutica tal como la que se encuentra según una realización de la presente descripción. La cantidad eficaz de mexiletina también se puede administrar por separado de la cantidad eficaz de dofetilida en una composición farmacéutica distinta, siempre que los programas de dosificación de dofetilida y mexiletina se superpongan, de modo que la mexiletina administrada sea eficaz para reducir el riesgo de efectos adversos asociados con la dofetilida administrada y/o para mejorar la eficacia de la dofetilida administrada.

En una realización preferida de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción da como resultado un tratamiento más eficaz de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con efectos adversos reducidos en un paciente que lo necesita que el tratamiento convencional solo con dofetilida. Por ejemplo, según una realización de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción aumenta considerablemente el período refractario eficaz (PRE) auricular en comparación con el logrado mediante la administración de la cantidad eficaz solo de dofetilida, y reduce al menos una de las posdespolarizaciones tempranas (PDT), extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y torsades de pointes (TdP) inducidas por la administración de la cantidad eficaz de dofetilida, en un paciente que lo necesite.

Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica, que comprende combinar una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para obtener la composición farmacéutica.

Otras características y realizaciones de la presente invención serán más evidentes a partir de las siguientes descripciones detalladas y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El compendio que antecede, así como la siguiente descripción detallada, se comprenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Con el propósito de ilustrar la presente descripción se muestran en los dibujos las realizaciones de la presente descripción que actualmente se prefieren.

En los dibujos:

La figura 1 ilustra los efectos de distintas combinaciones de la dofetilida (D) con la mexiletina (M) sobre la duración del potencial de acción auricular al 90 % de la repolarización (APD90) en conejos con duraciones de ciclo básicas (DCB) de 1000 ms (figura 1A) o 500 ms (figura 1B), donde NS indica que no hay significación estadística, SEM para barras de error, n=9 para dofetilida a 3 nM y dofetilida a 3 nM más mexiletina a 10 pM, n=5 para dofetilida a 10 nM y dofetilida a 10 nM más mexiletina a 30 pM;

La figura 2 ilustra el efecto de la dofetilida (D) y la dofetilida más la mexiletina (M) sobre el período refractario eficaz auricular (PRE) en conejos a 3 nM de D con o con 10 pM de M (figura 2A) o 10 nM de D con o con 30 pM de M (figura 2B), donde * indica p < 0,05 y ** indica p < 0,01 en comparación con el PRE del grupo de la dofetilida, # indica que 1 de cada 9 preparaciones de enclavamiento auricular estimuladas a 2 Hz perdió la excitación y & indica que 4 de las 7 preparaciones de enclavamiento auricular estimuladas a 3,3 Hz perdieron la excitación. Tener en cuenta también que las escalas del eje y son distintas en la figura 2A y la figura 2B;

La figura 3 ilustra, por medio de lecturas de estimulación auricular y electrocardiogramas, que la dofetilida (D) más la mexiletina (M) en concentraciones relativamente más altas (10 nM y 30 pM, respectivamente) provocaron una pérdida intermitente de excitación a la frecuencia de estimulación de 3,3 Hz, donde AP se refiere al potencial de acción y EGM se refiere al electrocardiograma;

La figura 4 ilustra, mediante lecturas de electrocardiogramas y marcapasos auriculares, el efecto de la dofetilida (D), la mexiletina (M) y la D más la M en la inducción de fibrilación auricular mediante estimulación programada, donde AP se refiere al potencial de acción; y EGM se refiere al electrocardiograma;

La figura 5 ilustra, a través de lecturas de electrocardiogramas y marcapasos auriculares, un ejemplo del efecto de la dofetilida (D) y la dofetilida más la mexiletina (M) en la fibrilación auricular: en una preparación de enclavamiento auricular, la fibrilación auricular se indujo fácilmente mediante extraestímulos únicos (figura 5A), la dofetilida sola en concentraciones relativamente más altas, por ejemplo, 10 nM (figura 5B) y 30 nM (figura 5C), no logró suprimir la inducción de fibrilación auricular ni los latidos prematuros, mientras que la dofetilida (10 nM) más las mexiletina (30 |jM) abolieron por completo la fibrilación auricular (figura 5D), donde AP se refiere al potencial de acción y EGM se refiere al electrocardiograma; y

La figura 6 ilustra, mediante lecturas de electrocardiogramas y marcapasos auriculares, ejemplos del efecto de la mexiletina (M) sobre la posdespolarización temprana (PDT) inducida por dofetilida (D), extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y torsades de pointes (TdP) en enclavamientos ventriculares izquierdos de conejo perfundidos arterialmente: la figura 6A muestra que la mexiletina a 10 j M abolió la PDT inducida por dofetilida y las extrasístoles R sobre T; la figura 6B muestra que la mexiletina a 10 j M abolió la PDT y la TdP inducidas por dofetilida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

Se citan o describen varias publicaciones, artículos y patentes en el fondo y en toda la memoria descriptiva. Cualquier mención de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se haya incluido en esta invención memoria descriptiva tiene únicamente el fin de dar contexto a la presente descripción. Dicha discusión no es una admisión de que alguno o todos estos asuntos forman parte de la técnica anterior con respecto a cualquier realización descrita o reivindicada.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención memoria tienen el mismo significado que se entiende habitualmente por un especialista en la materia a la que está relacionada esta descripción. Por el contrario, determinados términos utilizados en esta invención tienen los significados establecidos en la memoria descriptiva. Cabe destacar que, tal como se usan en la esta invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un», «una», «el» y «la» incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Como se usa aquí, el nombre de un compuesto, como dofetilida y mexiletina, puede abarcar todas las posibles formas isoméricas existentes (p. ej., isómero óptico, enantiómero, diastereoisómero, racemato o mezcla racémica), ésteres, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, amidas aceptables y derivados protegidos del compuesto.

Como se usa en esta invención, «paciente» significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, a quien se le administrará o se le ha administrado un compuesto o una composición farmacéutica según las realizaciones de la presente descripción. El término «mamífero», como se utiliza en esta invención, incluye cualquier mamífero. Ejemplo de mamíferos incluyen vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos, seres humanos, etc., y más preferentemente, un ser humano. Preferentemente, un paciente necesita, o ha sido objeto de observación o investigación de, el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular y los síntomas asociados con la misma, más preferentemente, tal paciente es un paciente humano anciano.

Un «paciente» como se describe en esta invención preferentemente necesita tratamiento o prevención de la fibrilación auricular y los síntomas asociados con la misma. La fibrilación auricular es un ritmo cardíaco anómalo caracterizado por latidos irregulares y, a menudo, rápidos que habitualmente provocan un flujo sanguíneo deficiente al cuerpo. Durante la fibrilación auricular, las dos cámaras superiores del corazón (las aurículas) laten de forma caótica e irregular, sin coordinación con las dos cámaras inferiores (los ventrículos) del corazón. Los síntomas de la fibrilación auricular incluyen, por ejemplo, palpitaciones, mareos, aturdimiento, desmayos, dificultad para respirar, dolor torácico, dolor torácico anginoso, intolerancia al ejercicio e hinchazón de las extremidades. Aunque los episodios de fibrilación auricular pueden aparecer y desaparecer sin provocar síntomas, la fibrilación auricular puede provocar la formación de coágulos de sangre en el corazón que pueden circular a otros órganos y provocar un bloqueo del flujo sanguíneo (isquemia). Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), presión arterial alta, diabetes, insuficiencia cardiaca, fiebre reumática o antecedentes familiares de fibrilación auricular pueden tener un mayor riesgo o predisposición a desarrollar fibrilación auricular o desarrollar complicaciones asociadas con la fibrilación auricular ya diagnosticada. Por lo tanto, dichos pacientes pueden necesitar la prevención de la fibrilación auricular, o pueden tener una mayor necesidad de tratamiento de la fibrilación auricular.

Como se usa en esta invención, «tratar la fibrilación auricular o un síntoma asociado con ella» significa provocar un efecto antiarrítmi

un ritmo sinusal normal o restaurar un ritmo cardíaco anómalo a un ritmo sinusal normal y, al hacerlo, proporcionar alivio de uno o más síntomas posibles u otros efectos adversos provocados por el ritmo cardíaco anómalo.

En una realización de la presente descripción, «tratar» se refiere a una mejora, profilaxis o reversión de una enfermedad o trastorno, o al menos un síntoma discernible de los mismos. Un ejemplo es el tratamiento de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma mediante la conversión del ritmo cardíaco anómalo en un ritmo sinusal normal.

En otra realización de la presente descripción, «tratar» se refiere a una mejora, profilaxis o reversión de al menos un parámetro físico medible relacionado con la enfermedad o el trastorno que se esté tratando, síntoma no necesariamente discernible en o por el mamífero. Por ejemplo, el tratamiento de un ritmo cardíaco anómalo asociado con la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma.

En aun otra realización, «tratamiento» o «tratar» se refiere a inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible, como fisiológicamente, por ejemplo, estabilización de un parámetro físico, o ambos.

En otra realización más de la presente descripción, "tratar» se refiere a retrasar la aparición de una enfermedad o trastorno o reducir el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno, como la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas especificadas se administran como medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición a la fibrilación auricular, aunque los síntomas de la fibrilación auricular estén ausentes o sean mínimos.

Como se usa en esta invención, el término «cantidad eficaz» de un compuesto se refiere a la cantidad del compuesto que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esté buscando un investigador, veterinario, médico u otro sanitario, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. En una realización preferida de la presente descripción, la cantidad eficaz de un compuesto es suficiente para tratar, mejorar el tratamiento o prevenir profilácticamente la fibrilación auricular o un síntoma asociado con ella, pero es insuficiente como para provocar efectos adversos importantes asociados con la administración del compuesto, por ejemplo TdP.

En vista de la presente descripción, la cantidad eficaz de un ingrediente terapéuticamente activo según las realizaciones de la presente descripción se puede determinar utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Además, y como también entienden los expertos en la materia, los niveles de dosis específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, tasa de excreción, cualquier agente terapéutico adicional administrado en combinación con el mismo y la gravedad de la enfermedad o condición que se esté tratando.

Las composiciones de la presente descripción incluyen uno o más ingredientes terapéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos de los mismos, solvatos de los mismos y combinaciones de los mismos. Específicamente, los ingredientes terapéuticamente activos de las presentes composiciones farmacéuticas incluyen dofetilida y mexiletina.

Como se usa en este documento, el término «dofetilida» se refiere al compuesto N-[4-(2-{ [2-(4-metanosulfonamidofenoxi)etil](metil)aminoletil)fenil]metanosulfonamida, que tiene la estructura de fórmula (I)

y cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o combinación de los mismos. La dofetilida es distribuida por Pfizer, Inc. bajo el nombre comercial Tikosyn®.

La dofetilida es un fármaco antiarrítmico que ha estado en el mercado para el tratamiento de la fibrilación auricular durante más de 20 años.5'6 Sin embargo, su eficacia es subóptima.8 La administración de dofetilida también puede provocar efectos adversos, como un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT, lo que lleva a arritmias ventriculares potencialmente mortales o TdP desencadenada por extrasístoles R sobre T a través de un mecanismo de posdespolarización temprana (PDT).12 Aunque es poco habitual, el riesgo de TdP por dofetilida puede aumentar considerablemente debido a muchos factores, como la hipopotasemia, el sexo femenino, la interacción farmacológica, la hipertrofia ventricular y la insuficiencia de la función renal.

Como se usa en este documento, el término «mexiletina» se refiere a cualquiera de los compuestos (RS)-1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-amina o 2-(2-aminopropoxi)-1,3-dimetilbenceno, que tienen la estructura de fórmula (II)

y cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o combinación de los mismos, incluido el clorhidrato de mexiletina.

La mexiletina es un bloqueador de los canales de sodio que se ha utilizado para el tratamiento de arritmias ventriculares documentadas, como la taquicardia ventricular sostenida desde principios de la década de 1970.13'14 También bloqueaINA-L, que recientemente ha demostrado ser una estrategia terapéutica eficaz para terminar con la TdP en SQTL adquirido, como el SQTL adquirido por la administración de dofetilida.11 Sin embargo, por lo general se cree que la mexiletina ejerce poco efecto electrofisiológico en las aurículas, es decir, que no es selectiva para las aurículas. Por tanto, la mexiletina no está indicada para el tratamiento eficaz de la fibrilación auricular15, y tampoco está incluida en ninguna de las guías para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular del American College of Cardiology, la American Heart Association ni la Heart Rhythm Society.16

Dos beneficios principales de la presente descripción incluyen una mayor eficacia en la prevención y terminación de la fibrilación auricular y una marcada reducción del riesgo de TdP con arritmia potencialmente mortal.

Sorprendentemente, en la presente descripción se muestra que la administración de una cantidad eficaz de dofetilida y una cantidad eficaz de mexiletina no solo dio como resultado una marcada reducción de los efectos adversos, sino también una mejora importante de la eficacia, en comparación con el tratamiento convencional de la fibrilación auricular solo con dofetilida. Por ejemplo, se observó que un procedimiento según una realización de la presente descripción dio como resultado un riesgo reducido de TdP con arritmia potencialmente mortal, así como un aumento sinérgico en el PRE auricular y la supresión de la fibrilación auricular inducida.

Si bien no se desea ceñirse a la teoría, se cree que debido a las diferencias en las densidades de corriente Ina-l entre las aurículas y los ventrículos,1° la mexiletina tiene un efecto inhibidor preferencial sobre la repolarización ventricular. El aumento de la corriente Ina-l, que puede ocurrir en condiciones como hipopotasemia, hipertrofia ventricular, insuficiencia cardíaca e isquemia miocárdica, puede potenciar aún más el efecto de prolongación del intervalo QT de la dofetilida, lo que lleva a la TdP con arritmia potencialmente mortal. Se descubrió que la mexiletina no solo reduce levemente la prolongación del intervalo QT, sino que también reduce considerablemente el riesgo de TdP incluso con la misma prolongación del intervalo QT.11 También se cree que el efecto sinérgico entre la dofetilida y la mexiletina en la supresión de la fibrilación auricular está relacionado con la prolongación de la duración del potencial de acción auricular debido a la dofetilida, que amplifica la corriente Ina-l, que es distinta de la corriente rápida de sodio (Ina-s) y, por lo tanto, aumenta la unión de la mexiletina a los canales de sodio durante el potencial de acción y dicha unión aumentada puede prolongar aún más el PRE debido a la dofetilida. En otras palabras, la mexiletina cambia considerablemente el efecto electrofisiológico preferencial de la dofetilida en los ventrículos (por ejemplo, prolongación del intervalo QT y TdP) a las aurículas (es decir, aumento del PRE auricular y supresión de la fibrilación auricular). Esto da como resultado una mayor eficacia de la dofetilida en el tratamiento de la fibrilación auricular con un riesgo reducido de proarritmias ventriculares.

La presente descripción hace posible el uso de una dosis menor de la dofetilida que, cuando se usa junto con la mexiletina, logra el mismo nivel de eficacia del tratamiento que el obtenido con una dosis mayor de dofetilida sin mexiletina. Por otro lado, para los pacientes con fibrilación auricular refractaria a la ablación por radiofrecuencia y los fármacos antiarrítmicos actualmente disponibles, las dosis de dofetilida y mexiletina pueden ajustarse para un mejor control de la fibrilación auricular porque el uso combinado de los dos fármacos muestra un perfil de seguridad considerablemente mejorado. En consecuencia, al combinar la mexiletina con la dofetilida, ahora se puede usar un intervalo de dosificación más amplio que el del tratamiento convencional con dofetilida sola para brindar un tratamiento más seguro y eficaz de la fibrilación auricular a una población más grande de pacientes que necesite dicho tratamiento.

En un aspecto general de la presente descripción, las realizaciones de la presente descripción se relacionan con una composición farmacéutica para tratar la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente, que comprende una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en cualquier forma adecuada para la presente descripción y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en el campo de la farmacia en vista de la presente descripción.

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas según las realizaciones de la presente descripción se formulan para administración por vía oral. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos y cápsulas duras y blandas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), así como pastillas para chupar y gránulos o polvos dispersables. Las composiciones farmacéuticas líquidas adaptadas para la administración por vía oral incluyen soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones acuosas y oleosas. Cualquiera de estas formas de administración se puede preparar según cualquier procedimiento o técnica de composición conocida en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse deseablemente en la fabricación de formas sólidas de administración por vía oral incluyen diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las composiciones farmacéuticas sólidas adaptadas para la administración por vía oral pueden incluir además uno o más agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes o agentes conservantes para proporcionar preparaciones atractivas o apetecibles.

En aquellas realizaciones de la presente descripción donde la forma de administración sea un comprimido o una píldora, esta puede estar recubierta o sin recubrir, y si está recubierta, puede recubrirse mediante cualquier técnica conocida. Además, el recubrimiento, si se proporciona de manera deseable, se puede formular o aplicar mediante técnicas conocidas de modo que el recubrimiento pueda retrasar la desintegración del comprimido o píldora y, por lo tanto, la absorción del ingrediente activo, lo que proporciona una forma de administración de liberación controlada y/o sostenida capaz de proporcionar un efecto terapéutico o profiláctico sostenido durante un período más largo. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de administración interno y un componente de administración externo, este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se controle su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluidos varios ácidos poliméricos, goma laca, alcohol acetílico y acetato de celulosa. Alternativamente, en aquellas realizaciones de la presente descripción donde se desee tal liberación controlada o sostenida, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden formularse como formas de administración de bomba osmótica mediante cualquier procedimiento conocido.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración por vía oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura o blanda. Se puede mezclar el principio activo con un diluyente sólido inerte, como carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín en el caso de los primeros o con agua o disolventes miscibles como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio oleoso como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva en el caso de este último.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina; y agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenoxicetanol, monooleato de polioxietilen sorbitol y monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, como aceite de semilla de algodón, oliva, sésamo o coco, o en un aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol acetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar un preparado oral de sabor agradable. Tales composiciones oleosas se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa adecuada para la administración por vía oral pueden proporcionar los ingredientes activos mezclados con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes, todos los cuales se han expuesto anteriormente. Si se desea, también pueden estar presentes agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral también pueden presentarse en forma de emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o mineral, como los descritos anteriormente, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, tales como soja, lecitina, monooleato de sorbitán o monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes o colorantes.

En una realización de la presente descripción, la composición farmacéutica según la presente descripción se formula para su administración por vía parenteral, tal como por inyección. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden formular para inyección por vía intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Es posible formular las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según procedimientos conocidos con agentes humectantes o dispersantes y de suspensión adecuados. También se puede utilizar un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, como 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. También se pueden utilizar codisolventes como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión en soluciones inyectables o infusibles, y estos pueden incluir cualquier aceite fijo suave, como cualquiera de los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico, también pueden utilizarse en la preparación de soluciones infusibles o inyectables.

Los ingredientes activos según las realizaciones de la presente descripción también se pueden proporcionar en una composición farmacéutica en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de lípidos, incluidos los lípidos anfipáticos como las fosfatidilcolinas, las esfingomielinas, las fosfatidiletanolaminas, las fosfatidilcolinas, las cardiolipinas, las fosfatidilserinas, los fosfatidilgliceroles, los ácidos fosfatídicos, los fosfatidilinositoles, los diaciltrimetilamoniopropanos, los diacildimetilamoniopropanos y las estearilaminas, lípidos neutros como los triglicéridos, y combinaciones de los mismos. Pueden contener colesterol o pueden no contener colesterol.

La cantidad eficaz de ingredientes terapéuticamente activos que se incluirán en una forma de administración dependerá de factores, como el paciente que se está tratando, el modo de administración y la dosis administrada deseada. Las composiciones farmacéuticas representativas pueden incluir por lo general entre 50 mcg y 2500 mcg de dofetilida y entre 30 mg y 600 mg de mexiletina por forma de administración. La cantidad eficaz de mexiletina también puede ser de entre 50 mg y 450 mg o de entre 100 mg y 300 mg por forma de administración. Los ejemplos de la cantidad eficaz de mexiletina pueden incluir 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o 600 mg por forma de administración.

En una realización de la presente descripción, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de mexiletina, como la descrita en este documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de dofetilida que es menor que la utilizada para el tratamiento convencional con dofetilida. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir entre 50 mcg y 100 mcg, como 50 mcg, 75 mcg o 100 mcg, de dofetilida por forma de administración. Tal composición farmacéutica puede ser particularmente útil para tratar pacientes que sean propensos o sensibles al riesgo de efectos adversos inducidos por la dofetilida.

En otra realización de la presente descripción, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de mexiletina, como la descrita en este documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de dofetilida que está dentro del intervalo utilizado para el tratamiento convencional con dofetilida. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir entre 125 mcg y 500 mcg, como 25 mcg, 150 mcg, 200 mcg, 225 mcg, 250 mcg, 275 mcg, 300 mcg, 400 mcg o 500 mcg, de dofetilida por forma de administración. Dicha composición farmacéutica puede proporcionar un tratamiento más eficaz de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma con menos efectos adversos que el tratamiento convencional.

En otra realización de la presente descripción, una composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de mexiletina, como la descrita en este documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de dofetilida que es mayor que la utilizada para el tratamiento convencional con dofetilida. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir entre 525 mcg y 2500 mcg, como 525 mcg, 550 mcg, 600 mcg, 700 mcg, 800 mcg, 900 mcg, 1000 mcg, 1250 mcg, 1500 mcg, 1750 mcg, 2000 mcg, 2250 mcg, o 2500 mcg, de dofetilida por forma de administración. Tal composición farmacéutica es particularmente útil para tratar pacientes con fibrilación auricular refractaria a la ablación por radiofrecuencia y fármacos antiarrítmicos actualmente disponibles.

En una realización preferida de la presente descripción, una composición farmacéutica comprende entre 200 mcg y 1000 mcg de dofetilida y entre 100 mg y 500 mg de clorhidrato de mexiletina por forma de administración, más preferentemente, por cápsula. Por ejemplo, la composición farmacéutica, como una cápsula, puede comprender 200 - 500 mcg, 505 - 600 mcg, 605 - 700 mcg, 705 - 800 mcg, 805 - 900 mcg o 905 - 1000 mcg de dofetilida y 100 mg, 200 mcg, 300 mcg, 400 mcg o 500 mg de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica según una realización de la presente descripción puede comprender opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticamente activos, como otra clase de agente antiarrítmico u otro inhibidor Ina-l selectivo.

En otro aspecto general de la presente descripción, la presente descripción se refiere a un procedimiento para tratar la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite. El procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dofetilida y una cantidad eficaz de mexiletina.

Según realizaciones de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción da como resultado efectos adversos reducidos, tales como efectos cardiovasculares adversos (incluidos taquicardia, bradicardia, SQTL, TdP, miocardiopatía), hipotiroidismo, edema de las extremidades, dolor de cabeza, mareos, sofocos, cansancio, vértigo, calambres musculares, alucinaciones, diarrea, fiebre, retención urinaria, vómitos, sarpullido/picor corporal, etc.

En una realización de la presente descripción, la dofetilida y la mexiletina se administran a un paciente que las necesita en una sola composición farmacéutica, como la que se describe en esta invención.

En otra realización de la presente descripción, la dofetilida y la mexiletina se administran a un paciente que las necesita por separado en composiciones farmacéuticas separadas. Los dos fármacos pueden administrarse en cualquier orden, aproximadamente al mismo tiempo. Los dos fármacos también se pueden administrar en momentos distintos con la mexiletina primero seguida de la dofetilida, siempre que los horarios de dosificación de la dofetilida y la mexiletina se superpongan, de modo que la mexiletina administrada sea eficaz para reducir el riesgo de efectos adversos, incluida la prolongación del intervalo QT, asociados con la dofetilida administrada, y/o para mejorar la eficacia de la dofetilida administrada.

Los procedimientos según las realizaciones de la presente descripción pueden comprender opcionalmente administrar al paciente otros ingredientes terapéuticamente activos, como otra clase de agente antiarrítmico u otro inhibidor deINA-l , o junto con otros tratamientos, como la ablación por radiofrecuencia.

Ya sea que se administren solos o junto con un agente terapéutico adicional, los ingredientes terapéuticos activos se pueden administrar mediante cualquier vía de administración adecuada conocida. Preferentemente, los principios activos terapéuticos se administran por vía oral o parenteral (incluidas las técnicas de administración por infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal) en unidades de administración o composiciones farmacéuticas que contengan vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables y cualquiera de dichas unidades de administración o composiciones farmacéuticas estará dentro del alcance de la presente descripción.

Las cantidades eficaces de ingredientes terapéuticamente activos que se administrarán a un paciente que lo necesite dependerán de factores, como el paciente que se esté tratando, la vía de administración y la dosis administrada deseada. Por ejemplo, se puede administrar por administración una cantidad eficaz de entre 50 mcg y 2500 mcg de dofetilida y una cantidad eficaz de entre 30 mg y 600 mg de mexiletina. La cantidad eficaz de mexiletina también puede ser de entre 50 mg y 450 mg o de entre 100 mg y 300 mg por administración. Los ejemplos de la cantidad eficaz de mexiletina incluyen 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o 600 mg por administración.

En una realización de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de mexiletina, tal como la descrita en este documento, y una cantidad eficaz de dofetilida que es menor que la utilizada para el tratamiento convencional con dofetilida. Por ejemplo, la cantidad eficaz de dofetilida puede ser de entre 50 mcg y 100 mcg, como 50 mcg, 75 mcg o 100 mcg, de dofetilida por administración. Tal procedimiento puede ser particularmente útil para pacientes propensos o sensibles al riesgo de efectos adversos inducidos por dofetilida.

En otra realización de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de mexiletina, tal como la descrita en este documento, y una cantidad eficaz de dofetilida que esté dentro del intervalo utilizado para el tratamiento con dofetilida convencional. Por ejemplo, la cantidad eficaz de dofetilida puede ser de entre 125 mcg y 500 mcg, como 25 mcg, 150 mcg, 200 mcg, 225 mcg, 250 mcg, 275 mcg, 300 mcg, 400 mcg o 500 mcg, de dofetilida por administración. Dicho procedimiento puede proporcionar un tratamiento más eficaz con menos efectos adversos que el tratamiento convencional.

En otra realización más de la presente descripción, un procedimiento de la presente descripción comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de mexiletina, tal como la descrita en este documento, y una cantidad eficaz de dofetilida que sea mayor que la utilizada para el tratamiento con dofetilida convencional. Por ejemplo, la cantidad eficaz de dofetilida puede ser de entre 525 mcg y 2500 mcg, como 525 mcg, 550 mcg, 600 mcg, 700 mcg, 800 mcg, 900 mcg, 1000 mcg, 1250 mcg, 1500 mcg, 1750 mcg, 2000 mcg , 2250 mcg o 2500 mcg de dofetilida por administración. Tal procedimiento es particularmente útil para tratar pacientes con fibrilación auricular refractaria a la ablación por radiofrecuencia y fármacos antiarrítmicos actualmente disponibles.

Las cantidades eficaces de ingredientes terapéuticamente activos se pueden administrar una o varias veces a un paciente que lo necesite. Por ejemplo, las cantidades eficaces de ingredientes terapéuticamente activos pueden administrarse al paciente una o dos veces al día en función de la necesidad.

En una realización preferida de la presente descripción, un procedimiento para tratar la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite comprende administrar al paciente entre 200 mcg y 1000 mcg de dofetilida y entre 100 mg y 500 mg de clorhidrato de mexiletina, más preferentemente , la dofetilida y el clorhidrato de mexiletina están presentes en una o más cápsulas. Por ejemplo, el procedimiento puede comprender administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica, tal como una cápsula, que comprenda 200 -500 mcg, 505 - 600 mcg, 605 - 700 mcg, 705 - 800 mcg, 805 - 900 mcg, o 905-1000 mcg de dofetilida y 100 mg, 200 mcg, 300 mcg, 400 mcg o 500 mg de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El procedimiento también puede comprender administrar a un paciente que lo necesite una primera composición farmacéutica, como una cápsula, que comprenda 100 mg, 200 mcg, 300 mcg, 400 mcg o 500 mg de mexiletina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica, como una cápsula que comprenda 200 - 500 mcg, 505 - 600 mcg, 605 - 700 mcg, 705 - 800 mcg, 805 - 900 mcg o 905 - 1000 mcg de dofetilida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas primera y segunda se pueden administrar aproximadamente al mismo tiempo en cualquier orden, o en momentos distintos, de manera que se administre primero la primera composición farmacéutica seguida de la administración de la segunda composición farmacéutica.

Según realizaciones de la presente descripción, la administración de la cantidad eficaz de mexiletina y la cantidad eficaz de dofetilida aumenta considerablemente el período refractario auricular eficaz (PRE) en comparación con el logrado por la administración de la cantidad eficaz de dofetilida sola, y reduce al menos uno de entre la posdespolarización temprana (PDT), las extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y las torsades de pointes (TdP) inducidas por la administración de la cantidad eficaz de dofetilida en el paciente.

La presente descripción se refiere además a un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica que comprende una vacuna. El procedimiento comprende combinar una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para obtener la composición farmacéutica. Se puede utilizar cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la técnica para fabricar una composición farmacéutica de la presente descripción en vista de la presente descripción. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si fuera necesario, moldeando el producto hasta conseguir la presentación deseada.

Ejemplo

Preparaciones de enclavamiento auricular de conejo con perfusión arterial y registros electrofisiológicos

Los datos de investigaciones en animales demuestran que el uso de la dofetilida con la mexiletina, un fármaco que bloquea la corriente cardíaca de sodio, puede aumentar considerablemente el período refractario eficaz (PRE) en el tejido auricular de conejo. PRE es un parámetro muy importante en la electrofisiología cardiaca que determina la vulnerabilidad de los tejidos cardíacos para el desarrollo de arritmias, incluida la fibrilación auricular. Un PRE más largo da como resultado un mejor tratamiento y prevención de las arritmias cardiacas. El efecto sinérgico entre la dofetilida y la mexiletina sobre el PRE auricular puede suprimir la fibrilación auricular con mayor eficacia que la dofetilida sola. Además, la mexiletina, debido a su efecto inhibitorio sobre la corriente tardía de sodio, puede reducir considerablemente el riesgo de TdP asociado con el tratamiento con dofetilida según estudios recientes.11

Materiales y procedimientos

Se inyectó heparina (800 U/kg) a través de una vena de la oreja a conejos (blancos de Nueva Zelanda) de ambos sexos, que pesaban 2,0-2,8 kg y se anestesiaron mediante inyección por vía intramuscular de xilazina (5 mg/kg) y administración por vía intravenosa de ketamina HCl (30 -35 mg/kg, i.v.). Se abrió el tórax a través de una toracotomía izquierda y se extirpó el corazón y se colocó en una solución cardiopléjica que consistía en solución de Tyrode normal fría (4 °C).

La preparación quirúrgica del enclavamiento auricular derecho o izquierdo de conejo fue esencialmente similar a la de Preclinical assessment of drug-induced proarrhythmias: role of the arterially perfused rabbit left ventricular wedge preparation18 Brevemente, la preparación auricular se diseccionó del corazón de conejo y se canuló a través de una rama de la arteria coronaria, desde la arteria coronaria derecha (enclavamiento auricular derecho) o desde la arteria coronaria izquierda (enclavamiento auricular izquierdo), y se perfundió con una solución cardiopléjica. De manera similar, la preparación de enclavamiento del ventrículo izquierdo se diseccionó del corazón de conejo y se canuló arterialmente a través de una rama de la arteria coronaria izquierda. A continuación, la preparación de enclavamiento auricular o ventricular se colocó en un baño de tejido pequeño y se perfundió arterialmente con solución de Tyrode que contenía K+ 4,0 mM tamponado con O2 al 95 % y CO2 al 5 % a una temperatura de 35,7 ± 0,1 °C. Se marcó un ritmo para las preparaciones con duraciones de ciclo básicas (DCB) de 300, 500, 1000 y 2000 ms.

Se colocaron dos electrodos extracelulares de plata/cloruro de plata en las superficies endocárdica o epicárdica para registrar electrogramas auriculares bipolares (EGM). Se registró un ECG transmural en la preparación de enclavamiento ventricular utilizando dos electrodos extracelulares de plata/cloruro de plata colocados en el baño a entre 0,5 y 1,5 cm de las superficies epicárdica y endocárdica de la preparación (Epi: polo «+»). El potencial de acción transmembrana se registró desde el endocardio o el epicardio utilizando los microelectrodos de vidrio flotante. Se utilizó la duración del potencial de acción auricular al 90 % de repolarización (APD90) para el análisis de datos.

El período refractario eficaz (PRE) auricular se midió introduciendo un extraestímulo (S2) repetidamente cada 10 pulsos (S1) a dos veces el umbral de estimulación. El PRE se definió como el intervalo S1-S2 más largo que no pudo capturar la preparación de enclavamiento auricular. En las preparaciones que perdieron la excitación de forma intermitente después de las intervenciones con fármacos, el p Re se consideró entonces igual al intervalo S1-S1.

La fibrilación auricular se indujo programando la estimulación mediante extraestímulos simples o dobles (S2 y S3). Se utilizaron duraciones de ciclo básicas (S1 y S1) de 1000 y 500 ms para la inducción de la fibrilación auricular.

La posdespolarización temprana (PDT), las extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y la torsade de pointes (TdP) se indujeron con dofetilida en los enclavamientos ventriculares izquierdos de conejo, que se estimularon a una DCB de 2000 ms y perfundieron con solución de Tyrode que contenía K+ 3 mM, que es equivalente a la hipopotasemia en humanos. Una concentración de K+ inferior potenció el efecto de la dofetilida para inducir PDT, R sobre T y TdP. La concentración de K+ en la solución de Tyrode se mantuvo igual cuando se examinó el efecto de la mexiletina sobre la PDT, R sobre T y TdP inducidas por la dofetilida.

Análisis de los datos

Los datos se expresaron como media ± error estándar de la media (SEM). Se usó la prueba T de Student para determinar la significación estadística de las diferencias entre las condiciones de control y de prueba. Se usó la prueba de la chi cuadrado para comparar la diferencia estadística de las incidencias entre las condiciones de control y de prueba. La significación se definió como un valor de p < 0,05.

Resultados - Uso combinado de la dofetilida y la mexiletina en la APD y el PRE auricular de conejo

La figura 1 muestra el efecto de la dofetilida (D) y la dofetilida más la mexiletina (M) sobre la APD auricular en conejo. Como se muestra en los datos, la dofetilida (3 nM y 10 nM) aumentó considerablemente la APD90auricular, y la adición de mexiletina (10 j M y 30 j M) no mostró ningún efecto adicional importante sobre la APD90auricular prolongada por la dofetilida.

Si bien la dofetilida y la mexiletina prolongaron leve o moderadamente el PRE auricular, el uso combinado de dofetilida y mexiletina incrementó notablemente el PRE auricular, particularmente durante las frecuencias de estimulación rápida (figura 2). La dofetilida a 3 nM y la mexiletina a 10 pM están cerca de las concentraciones plasmáticas terapéuticas respectivas de dofetilida y mexiletina en humanos.19-21 A estas concentraciones, la dofetilida más la mexiletina aumentó el PRE auricular en un 28,2 %, de 72,2 ± 5,7 ms a 92,8 ± 5,9 ms (n = 9, p < 0,01) a una frecuencia de estimulación de 0,5 Hz (es decir, DCB: 2000 ms), en un 39,7 % de 83,9 ± 5,0 ms a 117,2 ± 5,6 ms (n = 9, p < 0,01) a 1 Hz, en un 60,2 % de 92,2 ± 4,7 ms a 147,8 ± 11,1 ms (n = 9, p < 0,05) a 2 Hz, y en un 94,5 % de 91,7 ± 5,2 ms a 178,3 ± 12,0 ms (n = 9, p < 0,01) a 3,3 Hz. Con el uso combinado de dofetilida y mexiletina en concentraciones relativamente más altas de 10 nM y 30 pM respectivamente, hubo una pérdida intermitente de excitación en 4 de 7 preparaciones de enclavamiento auricular a una frecuencia de estimulación de 3,3 Hz (figura 3). Esto indica que el aumento del PRE puede estar subestimado a 3,3 Hz (figura 2, panel derecho). A estas concentraciones relativamente más altas, ninguna de las preparaciones auriculares perdió la excitación cuando se usó solo dofetilida o solo mexiletina.

Como se muestra en la figura 4, la fibrilación auricular podría inducirse mediante estimulación programada. La inducción de fibrilación auricular podría suprimirse parcialmente con dofetilida sola, pero no con mexiletina sola (Tabla 1). La inducción de fibrilación auricular se suprimió por completo mediante el uso combinado de dofetilida y mexiletina.

Tabla 1: efectos de la dofetilida más la mexiletina sobre la incidencia de fibrilación auricular en preparaciones de enclavamiento auricular de coneo erfundidas arterialmente

En una preparación de enclavamiento auricular, la fibrilación auricular no sostenida podría inducirse fácilmente programando la estimulación con un único estímulo. Como se muestra en la figura 5, la dofetilida (D) en concentraciones relativamente más altas (10 nM y 30 nM) sola redujo solo la duración y la incidencia de la fibrilación auricular. La dofetilida más la mexiletina (M), a 10 nM y 30 j M, respectivamente, suprimieron por completo la inducción de fibrilación auricular. El efecto de la dofetilida más la mexiletina sobre la fibrilación auricular podría ser parcialmente lavable.

Como se muestra en la figura 6, la mexiletina (10 j M) eliminó eficazmente la PDT, R sobre T y TdP inducidas por dofetilida 10 nM en la preparación de enclavamiento del ventrículo izquierdo de conejo perfundida con una concentración baja de K+ (3 mM) (ver también Tabla 2). El efecto de la mexiletina sobre la PDT, la R sobre T y la TdP inducidas por dofetilida es lavable: después de eliminar la mexiletina, la PDT y la R sobre T volvieron a aparecer. Tabla 2 : Efectos de la mexiletina (M) sobre la posdespolarización temprana (PDT) inducida por dofetilida (D), las extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y la torsade de pointes (TdP) en preparaciones de enclavamiento v n ri l r iz i r n rf n i r ri lm n

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21. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/nda/99/20-931 Tikosyn admindocs P2.pdf

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite, que comprende una cantidad eficaz de dofetilida, una cantidad eficaz de mexiletina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente la mexiletina es clorhidrato de mexiletina.

2. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica comprende entre 50 mcg y 2500 mcg de dofetilida y entre 30 mg y 600 mg de mexiletina por forma de administración.

3. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica comprende además uno o más ingredientes terapéuticamente activos.

4. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica está formulada para ser administrada por vía oral.

5. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 4, donde la composición farmacéutica es una cápsula que comprende entre 200 mcg y 1000 mcg de dofetilida y entre 100 mg y 500 mg de clorhidrato de mexiletina.

6. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica está formulada para administrarse por vía parenteral.

7. Una combinación de una cantidad eficaz de dofetilida y una cantidad eficaz de mexiletina, preferentemente la mexiletina es clorhidrato de mexiletina, para usar en el tratamiento o prevención de la fibrilación auricular o un síntoma asociado con la misma en un paciente que lo necesite.

8. La combinación para el uso según la reivindicación 7, donde la cantidad eficaz de dofetilida es de entre 50 mcg y 2500 mcg y la cantidad eficaz de mexiletina es de entre 30 mg y 600 mg por administración.

9. La combinación para el uso según la reivindicación 7, donde la dofetilida y la mexiletina se administran por separado.

10. La combinación para el uso según la reivindicación 7, donde la dofetilida y la mexiletina se administran por vía oral.

11. La combinación para el uso según la reivindicación 10, donde la dofetilida y la mexiletina se administran en una o más cápsulas que comprenden entre 200 mcg y 1000 mcg de dofetilida y entre 100 mg y 500 mg de clorhidrato de mexiletina.

12. La combinación para el uso según la reivindicación 7, donde la dofetilida y la mexiletina se administran por vía parenteral.

13. La combinación para el uso según la reivindicación 7, donde la administración de la cantidad eficaz de mexiletina y la cantidad eficaz de dofetilida aumenta considerablemente el período refractario eficaz (PRE) auricular en comparación con el logrado por la administración de la cantidad eficaz de dofetilida sola, y reduce al menos una de entre la posdespolarización temprana (PDT), las extrasístoles R sobre T dependientes de PDT y la torsades de pointes (TdP) inducidas por la administración de la cantidad eficaz de dofetilida en el paciente.