ES2914388T3 - Composición, en forma de cápsula blanda, que comprende una combinación de extractos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. y método para su preparación - Google Patents

Composición, en forma de cápsula blanda, que comprende una combinación de extractos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. y método para su preparación Download PDF

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Abstract

Cápsulas blandas aptas para administración oral, que comprenden como ingredientes activos la combinación de extracto de aceituna estandarizado por lo menos a un 7% de hidroxitirosol, extracto de Arroz de Levadura Roja estandarizado por lo menos a un 4% de monacolina K y extracto de Crocus sativus L. estandarizado por lo menos a un 25% de crocina, en donde la combinación se encapsula en la cápsula blanda y se distribuye homogéneamente en una matriz hidrófoba.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición, en forma de cápsula blanda, que comprende una combinación de extractos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. y método para su preparación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición no acuosa estable que comprende la combinación única de tres extractos solubles en agua de aceituna, Arroz de Levadura Roja y estigmas de Crocus sativus L. y a un método para prepararla. Esta composición es apta para su encapsulación en cápsulas blandas y está estandarizada en determinadas cantidades de hidroxitirosol, monacolina K y crocina, que actúan sinérgicamente para la protección de los lípidos sanguíneos frente al estrés oxidativo.
Antecedentes de la invención
El hidroxitirosol (HT) es un compuesto fenólico que se encuentra naturalmente en la aceituna y el aceite de oliva, y se descubrió y extrajo por primera vez de las aguas residuales que resultaron cuando las aceitunas verdes se enjuagaron en el proceso de elaboración del aceite de oliva. Varios estudios han revelado el efecto antioxidante y antidiabético de los polifenoles del aceite de oliva, incluido el hidroxitirosol. Estudios recientes en ratas, siguiendo un modelo de síndrome metabólico inducido por dieta, alto en carbohidratos y grasas, mostraron que el tratamiento con hidroxitirosol disminuyó la adiposidad, mejoró la tolerancia alterada a la glucosa e insulina y mejoró la función endotelial con una presión arterial sistólica más baja.
De acuerdo con el Reglamento (UE) n.° 432/2012 de la Comisión por el que se establece una lista de declaraciones de propiedades saludables permitidas en los alimentos, los polifenoles del aceite de oliva contribuyen a la protección de los lípidos en sangre frente al estrés oxidativo con una ingesta diaria de al menos 5 mg de hidroxitirosol y su derivados (por ejemplo, complejo de oleuropeína y tirosol). Estas cantidades, si son proporcionadas por cantidades moderadas de aceite de oliva, pueden consumirse en el contexto de una dieta equilibrada (por ej., 20 g de aceite de oliva por día). Sin embargo, teniendo en cuenta que las concentraciones en los aceites de oliva no son consistentes, el consumo de esta cantidad de polifenoles no está estandarizado. Por lo tanto, es necesaria una composición que proporcione diariamente cantidades reguladas de hidroxitirosol.
El Arroz de Levadura Roja es el producto del arroz fermentado con levadura Monascus purpureus. El ingrediente activo del Arroz de Levadura Roja es la monacolina K. La monacolina K pertenece a la familia de las estatinas y presenta propiedades similares a la conocida estatina lovastatina en la regulación de los niveles de colesterol en sangre. Más específicamente, inhibe la hidroxilmetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa en el hígado para que no produzca colesterol, lo que reduce su nivel en la sangre. Según la lista de declaraciones de propiedades saludables permitidas en los alimentos, una ingesta diaria de 10 mg de monacolina K de Arroz de Levadura Roja contribuye al mantenimiento de los niveles de colesterol en sangre. Los productos comerciales de Arroz de Levadura Roja son libremente solubles en agua y presentan contenidos variables de monacolina K, desde 0,5% hasta más que 10%.
Crocus sativus L. (azafrán) es una hierba picante perenne de la familia de las iridáceas y se caracteriza por su fuerte aroma, su sabor amargo y su pigmento anaranjado-rojizo. Estas características se deben a más de 150 componentes activos volátiles (principalmente terpenos) y no volátiles (principalmente carotenoides), y principalmente a cuatro compuestos bioactivos principales, a saber, safranal, picrocrocina, crocetina y crocina. El azafrán se considera un tónico y antidepresivo y se ha utilizado en varias culturas antiguas para fortalecer la digestión, aliviar la tos, suavizar la menstruación, relajar los espasmos musculares, calmar la ansiedad y mejorar el estado de ánimo. Los estigmas del azafrán especia están llamando cada vez más la atención por su gran funcionalidad, tal como en trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, depresión, ansiedad e insomnio. Los estudios clínicos en ratas revelaron el efecto hipolipemiante de la crocina sobre la actividad de la lipasa pancreática, lo que la convierte en una candidata adecuada para su uso en un tratamiento hipolipemiante.
El documento EP2170090 se refiere a productos nutricionales y dietéticos para ser utilizados como fuente de hidroxitirosol para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, la acumulación de placa en las arterias, la hipertensión arterial y el síndrome metabólico. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar productos que contienen aceite enriquecidos con extracto de oliva, es decir, para preparar los llamados alimentos funcionales. El procedimiento consiste en mezclar una solución acuosa de extracto de aceituna con aceite de oliva en presencia de un emulsionante. Luego se deja reposar la mezcla por lo menos 72 horas y se decanta la fase acuosa para obtener el aceite enriquecido fortificado. Además, la emulsión de extracto de aceituna en forma líquida y aceite comestible mencionada anteriormente se usó para preparar cápsulas de gelatina blanda. El método mencionado anteriormente de enriquecer el aceite comestible con hidroxitirosol requiere mucho tiempo debido a la etapa de separación de la fase acuosa de la oleosa.
El documento WO2010/069951 se refiere a formulaciones farmacéuticas para administración oral que comprenden ácidos grasos omega-3 y omega-6 y estatinas naturales o semisintéticas. Los dos ingredientes activos se mantienen aislados entre sí dentro de la misma unidad de dosificación. Los ácidos grasos se encapsulan en cápsulas de gelatina blanda, que luego se nebulizan con una suspensión que contiene estatinas y otros ingredientes activos. Según realizaciones de la invención, el producto final contiene 500 mg de ácidos grasos omega-3 en el interior de cada cápsula y 200 mg de arroz rojo fermentado, correspondientes a 3 mg de estatinas, en el recubrimiento de la cápsula.
El documento WO2012114133 se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento del aceite de oliva con sustancias biológicamente activas obtenidas por la extracción de polvo y estigmas de la planta Azafrán (Crocus sativus L.) en alcohol o agua. Todas las soluciones enriquecidas presentan mayor capacidad antioxidante que las originales, revelando así el efecto sinérgico de la combinación de ingredientes activos provenientes de extractos secos de Crocus sativus L. y aceite de oliva. Sin embargo, el contenido de los ingredientes activos (crocina, crocetina, safranal) en el extracto de Crocus sativus L., y por lo tanto en el aceite de oliva enriquecido, no se especifica.
En el estado de la técnica no se reporta una composición no acuosa estable que consiste en la combinación única de tres extractos solubles en agua, a saber, extracto de aceituna, extracto de Arroz de Levadura Roja y extracto de Crocus sativus L., estandarizados en hidroxitirosol, monacolina K y crocina, respectivamente, todos dispersos en un aceite vegetal comestible.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que estos tres extractos hidrosolubles proporcionan un efecto sinérgico en cuanto a la eficacia antioxidante de los ingredientes activos contenidos en los extractos.
Sin embargo, una composición no acuosa estable adecuada para su inclusión en una cápsula blanda debe cumplir ciertos criterios. Por lo tanto, es importante que dicha composición sea estable y proporcione una distribución homogénea de ingredientes reactivos, por ejemplo, en cápsulas blandas. El solicitante ha realizado importantes esfuerzos con este fin. Sin embargo, siguiendo la sabiduría convencional, parecía difícil evitar la formación de grandes agregados en la suspensión de los ingredientes activos en un aceite comestible (ver la sección experimental de esta solicitud).
El documento WO 2009/013596 A2 describe el uso de composiciones de cápsulas blandas que comprenden hidroxitirosol en una matriz hidrófoba (aceite de oliva) para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Sumario de la invención
En consecuencia, un primer objeto de la invención se refiere a un producto nutricional en forma de cápsula blanda, apto para administración oral, que proporciona la combinación única de los ingredientes activos hidroxitirosol, monacolina K y crocina. La composición de esta invención combina las propiedades únicas de tres componentes, que pueden actuar sinérgicamente en el mantenimiento de los niveles de colesterol en sangre en un sujeto, protegiendo los lípidos en sangre del estrés oxidativo.
Un segundo objeto de la invención se refiere a un método no convencional, pero factible, para preparar una composición homogénea no acuosa que comprende hidroxitirosol, monacolina K y crocina. En este contexto, la invención resuelve el problema de mantener los ingredientes activos aislados entre sí en una misma preparación.
Descripción de la invención
La invención se refiere a un producto nutricional en forma de cápsula blanda, apto para administración oral, que comprende como ingredientes activos la combinación de extracto de aceituna estandarizado por lo menos a un 7% de hidroxitirosol, extracto de Arroz de levadura roja estandarizado por lo menos a un 4% de monacolina K y extracto de Crocus sativus L. estandarizado por lo menos a un 25% de crocina, en donde la combinación se encapsula en la cápsula blanda y se distribuye homogéneamente en una matriz hidrófoba.
En la presente invención, el hidroxitirosol se encuentra en forma de extracto de aceituna estandarizado por lo menos a un 7% de hidroxitirosol. Dichos extractos están disponibles comercialmente y proceden de la extracción de aceitunas y aguas residuales de aceitunas según métodos conocidos. El análisis de hidroxitirosol en un extracto de aceituna estandarizado se evalúa con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a 280 nm.
En la presente invención, la monacolina K está en forma de extracto de Arroz de Levadura Roja estandarizado por lo menos a un 4% de monacolina K. Los extractos de Arroz de Levadura Roja solubles en agua que contienen hasta un 25% de monacolina K son conocidos en el estado de la técnica y están comercialmente disponibles. El análisis de monacolina K en un extracto de Arroz de Levadura Roja estandarizado se evalúa con la ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a 237 nm.
En la presente invención, la crocina se encuentra en forma de extracto de Crocus sativus L. (azafrán) estandarizado por lo menos a un 25% de crocina. El documento GR1008908 se refiere a un procedimiento de elaboración de extractos solubles en agua estables a partir de los estigmas de Crocus sativus L., ricos en crocina y adecuados para la prevención de la aterosclerosis.
El análisis de crocina en un extracto estandarizado de los estigmas de Crocus sativus L. se evalúa con ayuda de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) a 440 nm.
En una realización preferida, la unidad de dosificación se refiere a una cápsula blanda que tiene un peso entre 600 y 1200 mg, dicha cápsula contiene una composición no acuosa estable que comprende: 5-8% p/p de un extracto de aceituna estandarizado por lo menos a un 7% de hidroxitirosol, 10-30% p/p de extracto de Arroz de Levadura Roja estandarizado por lo menos a un 3% de monacolina K, 10-20% p/p de extracto seco de Crocus sativus L. estandarizado por lo menos a un 25% de crocina, 25-50% p/p de aceite comestible y un emulsionante adecuado.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de aceituna, estandarizado en hidroxitirosol al 7%, está en el rango de 30 a 70 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde de 2 a 5 mg de hidroxitirosol puro por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de aceituna estandarizado en hidroxitirosol al 7% es de 35 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde a 2,5 mg de hidroxitirosol puro por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de Arroz de Levadura Roja, estandarizado en monacolina K al 4%, está en el rango de 50 a 200 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde de 2 a 8 mg de monacolina K por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de Arroz de Levadura Roja, estandarizado en monacolina K al 4%, es de 125 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde a 5 mg de monacolina K por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de Crocus sativus L., estandarizado en crocina al 25%, se encuentra en el rango de 70 a 200 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde de 17,5 a 50 mg de crocina por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la cantidad de extracto de Crocus sativus L., estandarizado en crocina al 25%, es de 100 mg por unidad de dosificación, lo que corresponde a 25 mg de crocina por unidad de dosificación.
En una realización preferida, el extracto de aceituna, extracto de Arroz de Levadura Roja y extracto de Crocus sativus L. se dispersan en un aceite vegetal comestible, seleccionado de aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de girasol.
En una realización preferida, la dispersión de extracto de aceituna, extracto de Arroz de Levadura Roja y extracto de Crocus sativus L. tiene lugar en un aceite vegetal comestible, cuya cantidad está en el rango de 200 mg a 400 mg por unidad de dosificación, más preferiblemente es de 240 mg por unidad de dosificación.
En una realización preferida, el extracto de aceituna, el extracto de Arroz de Levadura Roja y el extracto de Crocus sativus L. están dispersos en aceite de oliva, que también es rico en polifenoles, y actúa sinérgicamente con los tres extractos mencionados anteriormente en la protección de los lípidos sanguíneos frente al estrés oxidativo.
En una realización preferida, la composición comprende además un emulsionante adecuado, preferiblemente lecitina, cuya cantidad está en el rango de 80 mg a 160 mg por unidad de dosificación, más preferiblemente es de 100 mg por unidad de dosificación.
En una realización preferida, la unidad de dosificación tiene la forma de una cápsula blanda, comprendiendo cada cápsula los ingredientes de la cubierta de la cápsula y encapsulando la composición de la invención que comprende 2,5 mg de hidroxitirosol, 5 mg de monacolina K, 25 mg de crocina, 240 g de un aceite comestible y 100 g de lecitina.
En una realización preferida, la unidad de dosificación tiene la forma de una cápsula blanda, comprendiendo cada cápsula los ingredientes de la cubierta de la cápsula y encapsulando la composición de la invención que comprende 35 mg de extracto de aceituna, 125 mg de extracto de Arroz de Levadura Roja y 100 mg de extracto de Crocus sativus L., 240 g de un aceite comestible y 100 g de lecitina.
La invención también se refiere a un método para preparar una composición no acuosa estable que comprende la combinación única de un extracto de aceituna deshidratada, un extracto de Arroz de Levadura Roja y un extracto seco de Crocus sativus L. que presenta un efecto sinérgico en la regulación de los niveles de colesterol en sangre en un sujeto.
Se demostró que era difícil preparar una dispersión homogénea siguiendo los procedimientos comunes del estado de la técnica, es decir, preparando una mezcla de los tres extractos sólidos solubles en agua y, posteriormente, dispersando la mezcla sólida en una matriz hidrófoba con la ayuda de la agitación y, opcionalmente, con el ayuda de calentamiento. Los experimentos se llevaron a cabo siguiendo un procedimiento bien establecido, donde los extractos secos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. se mezclan entre sí y la mezcla se combina utilizando un mezclador de tambor de 50 L de capacidad, a una velocidad de rotación de 7 rpm durante 120 min. Se realizaron ensayos de uniformidad de la mezcla en 3 muestras de diferentes posiciones del mezclador de tambor. Se observaron grandes desviaciones de uniformidad en la mezcla final, especialmente en términos del análisis de hidroxitirosol incluso después de 240 min de tiempo de mezcla (Tablas 1 y 2).
Tabla 1. Resultados de uniformidad de la mezcla sólida de los tres extractos después de mezclar durante 120 min
Figure imgf000005_0001
Tabla 2. Resultados de uniformidad de la mezcla sólida de los tres extractos después de 240 min de mezclado
Figure imgf000005_0002
Se supuso que estas desviaciones disminuirían durante la dispersión de la mezcla en el aceite comestible bajo agitación con la ayuda de calentamiento y en presencia de un emulsionante. En este contexto, se mezclaron 24 Kg de aceite comestible con 10 kg de lecitina en un reactor esmaltado a 600 rpm y a 60 °C. La mezcla de los tres extractos se añadió gradualmente a la suspensión oleosa anterior y el conjunto se mezcló en las mismas condiciones. Sin embargo, se formaron grandes agregados en la suspensión oleosa, que no se homogeneizaron incluso después de agitar durante 120 min y después de pasar por un molino coloidal (300 L/h).
Sorprendentemente, se encontró que una dispersión no acuosa, oleosa, homogénea y estable que consistía en extractos de frutos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. obtenida siguiendo las siguientes etapas:
a) Cada uno de los extractos secos se tamiza por separado a través de un tamiz de malla 60 para obtener un tamaño de partícula inferior a 250 pm.
b) El extracto de aceituna tamizado se mezcla con un aceite comestible y un emulsionante, a una temperatura en el rango de 45 °C a 75 °C.
c) El extracto de Arroz de Levadura Roja tamizado se dispersa en la mezcla oleosa de la segunda etapa, seguido de agitación a la misma temperatura durante un tiempo de entre 1 y 3 horas.
d) La mezcla oleosa de la tercera etapa se enfría a una temperatura en el rango entre 25 °C y 35 °C y luego se homogeneiza pasando por un molino coloidal (300 L/h).
e) El extracto seco tamizado de Crocus sativus L. se dispersa en la dispersión oleosa homogénea de la tercera etapa, luego se agita a una temperatura entre 25 °C y 35 °C durante un período de tiempo entre 1 y 3 horas.
f) La mezcla oleosa no acuosa final se enfría a temperatura ambiente, más preferiblemente a 25 °C y se homogeneiza más pasándola a través de un molino coloidal (300 L/h).
Se realizaron ensayos de uniformidad con el fin de evidenciar que la composición oleosa no acuosa final era homogénea. La Tabla 3 presenta la cantidad del ingrediente activo de cada extracto en la mezcla y su dosificación en cada muestra.
Tabla 3. Resultados de uniformidad de la composición oleosa no acuosa obtenida siguiendo las etapas a) a f).
Figure imgf000005_0003
Los ensayos de uniformidad resumidos en la Tabla 3 muestran que la composición obtenida siguiendo las etapas a) a f) es homogénea y conserva completamente los porcentajes de los ingredientes activos, a saber, hidroxitirosol, monacolina K y crocina, como los evaluados por cromatografía líquida de alta presión ( HPLC). La composición de la invención se mantiene estable después de 3 y 6 meses de almacenamiento en condiciones normales y aceleradas de temperatura y humedad relativa.
Tabla 4. Estudios de estabilidad de la composición oleosa no acuosa de la invención tras almacenamiento en condiciones normales y aceleradas.
Figure imgf000006_0001
La composición no acuosa estable de la invención, que comprende la combinación única de extractos sólidos secos de aceitunas, Arroz de Levadura Roja y estigmas de Crocus sativus L , es adecuada para encapsular en cápsulas blandas, y puede consumirse como suplemento dietético para administración oral.
En una realización preferida, la cubierta de la cápsula blanda se fabrica a partir de gelatina, un plastificante, preferiblemente glicerina, y agua purificada de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica. El procedimiento para producir gelatina está compuesto por mezclar los componentes a alta temperatura, preferiblemente entre 60 °C y 80 °C, al vacío, durante un período de tiempo entre 3 y 4 horas, preferiblemente 4 horas.
En una realización preferida, la cubierta de la cápsula blanda se fabrica a partir de ingredientes no animales que incluyen polisacáridos solubles en agua, celulosa, derivados de almidón microcristalino y/o extractos de carragenina, según métodos conocidos. Las cápsulas blandas preparadas están destinadas a sujetos que siguen una dieta vegetariana.
La cápsula blanda de origen gelatinoso o no gelatinoso puede tener varias formas, opcionalmente, ovaladas, oblongas o esféricas.
Ejemplos
En una realización preferida, el aceite de oliva comestible se calienta a 50 °C y luego se agrega el emulsionante en porciones bajo agitación. El extracto de aceituna tamizado a través de un tamiz de malla 60 estandarizado en hidroxitirosol se dispersa en la masa oleosa gradualmente bajo agitación, preferiblemente a 600 rpm, manteniendo la misma temperatura. Posteriormente, el extracto de Arroz de Levadura Roja tamizado a través de un tamiz de malla 60 se agrega gradualmente y la mezcla oleosa se agita durante 120 minutos manteniendo la temperatura a 50 °C. La mezcla oleosa luego se enfría a 30 °C y se pasa por un molino coloidal (300 L/h). El extracto de Crocus sativus L. tamizado a través de un tamiz de malla 60 se agrega luego a la mezcla homogénea y la mezcla oleosa se agita a 600 rpm durante 2 horas adicionales a 25 °C. La mezcla final, que consiste en la masa de relleno de las cápsulas blandas, pasa por un molino coloidal (300 L/h) para una homogeneización óptima. A continuación, la mezcla se encapsula en cápsulas de gelatina blanda de forma ovalada, que posteriormente se secan en recipientes giratorios con flujo de aire a 20 °C en una atmósfera de baja humedad, preferiblemente HR 25%, y limpieza mecánica simultánea de las cápsulas del aceite lubricante (parafina aceite) con toallas sin pelusa durante unas 24 horas.
La composición final y los componentes de la cubierta de la cápsula se describen brevemente en la siguiente tabla:
Ingredientes Cantidad (mg) por unidad de dosificación
Extracto de Crocus sativus L. (25% en crocina) 100
Extracto de aceituna (7% en hidroxitirosol) 35
Extracto de Arroz de Levadura Roja (4% en monacolina K) 125
Aceite de oliva comestible 240
Lecitina 100
Ingredientes de las cubiertas de las cápsulas blandas
Gelatina Pharma 195 Bloom 132
Glicerina 48
Agua purificada 20
En una realización preferida, el aceite de oliva comestible se calienta a 50 °C y luego se agrega el emulsionante en porciones bajo agitación. El extracto de aceituna tamizado a través de un tamiz de malla 60 estandarizado en hidroxitirosol se dispersa en la masa oleosa gradualmente bajo agitación, preferiblemente a 600 rpm, manteniendo la misma temperatura. Posteriormente, el extracto de Arroz de Levadura Roja tamizado a través de un tamiz de malla 60 se agrega gradualmente y la mezcla oleosa se agita durante 120 minutos manteniendo la temperatura a 50 °C. La mezcla oleosa luego se enfría a 30 °C y se pasa por un molino coloidal (300 L/h). El extracto de Crocus sativus L. tamizado a través de un tamiz de malla 60 se agrega luego a la mezcla homogénea y la mezcla oleosa se agita a 600 rpm durante 2 horas adicionales a 25 °C. La mezcla final, que consiste en la masa de relleno de las cápsulas blandas, pasa por un molino coloidal (300 L/h) para una homogeneización óptima. Luego, la mezcla se encapsula en cápsulas blandas sin gelatina de forma esférica, que posteriormente se secan en recipientes giratorios con flujo de aire a 20 °C en una atmósfera de baja humedad, preferiblemente HR 25%, y limpieza mecánica simultánea de las cápsulas del aceite lubricante (aceite de parafina) con toallas sin pelusa durante unas 24 horas.
La composición final y los componentes de la cubierta de la cápsula se describen brevemente en la siguiente tabla:
Ingredientes Cantidad (mg) por unidad de dosificación
Extracto de Crocus sativus L. (25% en crocina) 100
Extracto de aceituna (7% en hidroxitirosol) 35
Extracto de Arroz de Levadura Roja (4% en monacolina K) 125
Aceite de oliva comestible 240
Lecitina 100
Ingredientes de las cubiertas de las cápsulas blandas
Almidón microcristalino 46
Carragenano Iota 20
Glicerina 46
Fosfato de disodio 2
Agua purificada 86
La composición de la invención proporciona un suministro regulado de los tres ingredientes activos, a saber, hidroxitirosol, monacolina K y crocina a un sujeto, a través de una unidad de dosificación estandarizada sobre una base diaria. Cada unidad de dosificación, en forma de cápsula blanda individual, contiene 2,5 mg de hidroxitirosol en forma de extracto de aceituna, 5 mg de monacolina K en forma de Arroz de Levadura Roja y 25 mg de crocina en forma de extracto de Crocus sativus L. El consumo diario de dos cápsulas blandas de los Ejemplos 1 y/o 2 proporciona las cantidades declaradas de hidroxitirosol y monacolina K, según el Reglamento de la Comisión (UE) n.° 432/2012 y además proporciona un extracto de crocina enriquecido, todos presentan un efecto beneficioso sobre el mantenimiento de los niveles de colesterol en sangre.
Está dentro de la capacidad de un experto en la materia ajustar las cantidades de los extractos y preparar composiciones según la invención que comprenden diferentes concentraciones de los ingredientes activos.
Ensayos de actividad eliminadora antirradicales
El modelo de eliminación de radicales estables 2,2-d ifenil-1 -picrilhidrazilo (DPPH) es un método ampliamente utilizado para evaluar las capacidades antioxidantes de los productos naturales, y se ha utilizado para el aceite de oliva y otros aceites vegetales, así como para antioxidantes (Brand-Williams, W. et al. Lebensm.-Wiss. u.-Technol. 1995, 28, 25­ 30). El método espectrofotométrico para evaluar la actividad antioxidante total se basa en el seguimiento de la disminución de la absorbancia del radical DPPH- en presencia de antioxidantes. DPPH- se caracteriza por ser un radical libre estable debido a la deslocalización del electrón sobrante sobre la molécula. Así, la molécula no puede dimerizar, como ocurriría con otros radicales libres. La deslocalización da lugar a un color violeta intenso caracterizado por una banda de absorción a unos 515 nm. Cuando una solución de DPPH- se mezcla con una sustancia que puede donar un átomo de hidrógeno, se genera la forma reducida, acompañada de la pérdida del color violeta.
Se mide la actividad de eliminación de radicales DPPH de los tres componentes activos, a saber, hidroxitirosol del extracto de aceituna, monacolina K del extracto de Arroz de Levadura Roja y crocinas del extracto de Crocus sativus L. y su combinación en una composición adecuada para la administración oral, con el fin de revelar la sinergia de los tres componentes.
Método experimental para el ensayo de captación de radicales DPPH
Se preparó una solución de DPPH 10-3 M disolviendo 0,0394 g del radical DPPH en 100 mL de metanol. El matraz aforado se envolvió en papel de aluminio y se agitó en un aparato de vórtice. La solución obtenida tenía un color púrpura intenso y se dejó en refrigeración durante 2 h para que se estabilizara la absorbancia. Se preparó una curva de calibración de concentración versus absorbancia de DPPH de la siguiente manera: La solución de DPPH 10-3 M se diluyó con la adición de metanol para preparar soluciones de DPPH en el rango de 5 a 1000 pM (10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, y 5x10-6 M). Estas soluciones se agitaron formando vórtice, se dejaron en la oscuridad y se midió su absorbancia en un espectrofotómetro UV-Vis (Varían Cary 300) a Amáx = 515 nm y 630 nm.
La curva de calibración de absorbancia (Abs) versus concentración (Cono) de DPPH se expresa mediante las siguientes ecuaciones:
A = 515 nm: Abs = 0,00557* Conc - 0,00070; R = 0,99994
A = 630 nm: Abs = 0,00192* Conc - 0,00298; R = 0,99997
Para el ensayo de antioxidantes, todos los extractos/composiciones ensayados se disolvieron en metanol en las concentraciones correspondientes (consulte las Tablas 1 y 2). Brevemente, las soluciones madre de todos los extractos se prepararon en metanol de la siguiente manera: extracto de aceituna 3,60 mg/mL, extracto de Arroz de Levadura Roja 11,60 mg/mL, extracto de Croous sativus L. 10,52 mg/mL. Las soluciones finales resultaron de diluciones de las soluciones madre. La solución de extracto de aceituna se preparó con 1 mL de la solución madre correspondiente diluida a 5 mL con metanol, la solución de extracto de Arroz de Levadura Roja se preparó con 2 mL de la solución madre correspondiente diluida a 5 mL con metanol, la solución de extracto de Croous sativus L. se preparó con 2 mL de la solución madre correspondiente diluida a 5 mL con metanol, y la composición de los extractos de aceituna/Arroz de levadura roja/Croous sativus L. se preparó mezclando 1, 2 y 2 mL de las soluciones madre correspondientes. La absorbancia de la solución de DPPH 10-4 M se midió a t = 0 (Ao), frente a metanol como blanco. Para cada uno de los extractos/composiciones puros ensayados, se pipetearon 50 pL de su solución metanólica en una cubeta y posteriormente se añadieron 3,0 mL de solución DPPH 10-4 M y la solución se mezcló suavemente. La absorbancia (Ar) se midió después de 60 min (el valor alcanzó una meseta después de 40 min). Para cada medición, se utilizó como blanco una solución del extracto/combinación correspondiente en metanol (50 pL de solución metanólica de muestra mezclada con 3,0 mL de metanol). Para cada una de las muestras analizadas para determinar su actividad eliminadora de radicales, el % de reducción en la absorbancia de DPPH se estimó como (A0 - At)*100/Aü.
Los valores de las Tablas se expresan como valores medios de al menos cinco determinaciones. Todos los experimentos se repitieron por duplicado. Se estima que la SD está por debajo del 10% para todos los experimentos.
Tabla 1. Resultados de la absorbancia de DPPH antes y después de la adición de la composición de extractos de aceituna/Arroz de Levadura Roja y sus constituyentes bioactivos en Amáx = 515 nm.
Figure imgf000008_0001
Ao, absorbancia inicial de DPPH.
At , absorbancia final de DPPH en el medio de reacción (estado estacionario).
Tabla 2. Resultados de absorbancia DPPH antes y después de la adición de la composición de extractos de aceituna/Arroz de Levadura Roja/Croous sativus L. y sus constituyentes bioactivos en Amáx = 630 nm.
Figure imgf000008_0002
A0, absorbancia inicial de DPPH.
AT, absorbancia final de DPPH en el medio de reacción (estado estacionario).
Debido a la alta absorbancia del extracto de Croous sativus L. a 515 nm, el ensayo de actividad de eliminación antirradicales DPPH también se realizó a 630 nm, donde DPPH también presenta una curva de calibración lineal en el rango de concentración de 5 a 1000 mM.
En este contexto, la Tabla 1 revela el efecto sinérgico de la combinación de los extractos de aceituna y Arroz de Levadura Roja expresado por el % de reducción de DPPH de la combinación de los dos extractos en comparación con la suma de los % de reducción de DPPH de cada uno.
Lo que es más importante, una realización representativa de la invención con la combinación de los tres extractos reduce la absorbancia de una solución de DPPH 10-4 M en mayor grado en comparación con la reducción correspondiente de cada extracto, además, presenta un rendimiento mayor que la suma combinada de los tres extractos individuales, lo que indica que la combinación única de extractos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. actúa sinérgicamente en la reducción del % de absorbancia de DPPH y, por lo tanto, presenta una actividad antioxidante sinérgica.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Cápsulas blandas aptas para administración oral, que comprenden como ingredientes activos la combinación de extracto de aceituna estandarizado por lo menos a un 7% de hidroxitirosol, extracto de Arroz de Levadura Roja estandarizado por lo menos a un 4% de monacolina K y extracto de Crocus sativus L. estandarizado por lo menos a un 25% de crocina, en donde la combinación se encapsula en la cápsula blanda y se distribuye homogéneamente en una matriz hidrófoba.
2. Cápsula blanda según la reivindicación 1, en la que la matriz hidrófoba comprende un aceite comestible.
3. Cápsula blanda según la reivindicación 1 o 2, en la que el aceite comestible es un aceite vegetal seleccionado entre aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de girasol.
4. Cápsula blanda según la reivindicación 1, en la que el aceite vegetal es aceite de oliva.
5. Cápsula blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un aceite de oliva comestible, en una cantidad que oscila entre 200 mg y 400 mg, más preferentemente 240 mg por unidad de dosificación.
6. Cápsula blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un emulsionante, lo más preferiblemente lecitina, en una cantidad que está en el intervalo entre 80 mg y 160 mg, más preferiblemente 100 mg por unidad de dosificación.
7. Cápsula blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una cantidad del extracto de aceituna en un rango entre 30 mg y 70 mg por unidad de dosificación, preferiblemente, 35 mg por unidad de dosificación.
8. Cápsula blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende una cantidad del extracto de Arroz de Levadura Roja en un rango entre 50 mg y 200 mg por unidad de dosificación, preferiblemente, 125 mg por unidad de dosificación.
9. Cápsula blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende una cantidad de extracto de Crocus sativus L. en un rango entre 70 mg y 200 mg por unidad de dosificación, preferiblemente, 100 mg por unidad de dosificación.
10. Método para la preparación de cápsulas blandas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, encapsulando una composición estable, que comprende hidroxitirosol, monacolina K y crocina como ingredientes activos, homogéneamente distribuidos en una matriz, en donde dicho método comprende las etapas de:
a) Tamizar los ingredientes activos sólidos por separado a través de un tamiz para exclusión de partículas, que tenga un diámetro de partícula superior a 250 gm;
b) Mezclar el primero de los ingredientes activos con un aceite comestible, y opcionalmente un emulsionante a una temperatura en el rango de 45 °C a 75 °C;
c) Dispersar el segundo de los ingredientes activos, opcionalmente bajo agitación, en el producto obtenido en la etapa b) a una temperatura en el rango de 45 °C a 75 °C;
d) Enfriar el producto obtenido en la etapa c) a una temperatura en el rango de 25 °C a 35 °C, seguido opcionalmente por un tratamiento de homogeneización, en donde el producto se pasa por un molino; y
e) Dispersión del tercer ingrediente activo en el producto obtenido en la etapa d) a una temperatura en el rango de 25 °C a 35 °C.
11. Método según la reivindicación 10, en el que el primer y/o el segundo ingrediente activo es un extracto de fruto de aceituna, o Arroz de Levadura Roja y el tercer ingrediente activo es Crocus sativus L.
12. Método según la reivindicación 10 u 11, en el que el método comprende las etapas de:
a) Tamizar los extractos de aceituna, Arroz de Levadura Roja y Crocus sativus L. como ingredientes activos a través de un tamiz de malla 60,
b) Mezclar el extracto de aceituna tamizado, el aceite de oliva comestible y el emulsionante a una temperatura entre 45 °C y 75 °C,
c) Dispersar el extracto de Arroz de Levadura Roja tamizado en la mezcla oleosa de la etapa b) y agitar a la misma temperatura,
d) Enfriar la mezcla de la etapa c) a una temperatura entre 25 °C y 35 °C, seguido de homogeneización, e) Dispersar el extracto tamizado de Crocus sativus L. en la mezcla oleosa homogénea de la etapa d) y agitando a una temperatura entre 25 °C y 35 °C,
f) Enfriar la mezcla de la etapa e) a 25 °C y homogeneizar a través de un molino coloidal.
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