ES2914782T3 - Tratamiento para la enfermedad de Parkinson - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona de ácido ciclopropanocarboxílico (5-15-[N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidracinacarbonil]-2-metil-feniletinil}-piridin-2-il)amida, o N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida, para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento para la enfermedad de Parkinson
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente india No. IN 201621019087 presentada el 02 de junio de 2016 y IN 201621019185 presentada el 02 de junio de 2016.
Campo de la invención
La invención se refiere a un compuesto de Fórmula I
en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{-[N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidracinacarbonil]-2-metil-fenil-etinil}-piridin-2-il)amida, o N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la invención
c-Abl es una proteína tirosina quinasa no receptora que está implicada en varios procesos celulares que incluyen la regulación de la supervivencia, el crecimiento y la motilidad celular. Inhibidores de la quinasa c-Abl como imatinib (Gleevec®), nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®) y ponatinib (Iclusig®) se han desarrollado y comercializado para uso clínico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Estudios recientes han demostrado que c-Abl cumple una función importante en la muerte de células neuronales inducida por estrés oxidativo (Wu et al., Cell Death Differ., 2016; 23:542-552). Se ha informado que c-Abl está involucrado en la enfermedad de Parkinson (Gonfloni et al., Int. J. Cell Biol., 2012; 2012: 1-7). Además, se sabe que c-Abl se activa por estrés dopaminérgico y por neurotoxinas dopaminérgicas, a saber, 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP, convertida enzimáticamente in vivo en su forma activa MPP+) provoca la fosforilación de tirosina de la parkina, lo que conduce a la pérdida de la actividad de la ligasa E3 de la parkina. Esto da como resultado la acumulación de varios sustratos de parkina y, en última instancia, la muerte de las neuronas dopaminérgicas (Ko et al., PNAS, 2010; 107:16691-16696).
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa común caracterizada por la acumulación de proteínas en inclusiones intracelulares designadas como cuerpos de Lewy y neuritis de Lewy y la subsiguiente pérdida de neuronas dopaminérgicas. Las raras mutaciones familiares han proporcionado información sobre esta enfermedad neurodegenerativa crónica y progresiva como la mutación en a-sinucleína y LRRK2 causan EP autosómica dominante, mientras que las mutaciones en DJ-1, PINK1 y parkina resulta en EP autosómica recesiva. La parkina es una ubiquitina ligasa E3, y se considera que las mutaciones familiares alteran la actividad de la ligasa E3 de parquin (Ko et al., PNAS, 2010; 107:16691-16696).
Se ha demostrado que c-Abl regula la degradación de dos proteínas implicadas en la patogénesis de la EP, a saber, parkina y a-sinucleína (Mahul-Mellier et al., Hum. mol. Genet., 2014; 23:2858-2879). c-Abl fosforila parkina en tirosina 143. Esta fosforilación inhibe la actividad de la ubiquitina ligasa E3 de la parkina, lo que conduce a la acumulación de AIMP2 y FBP1 (sustratos de la parkina) y a la pérdida de la función citoprotectora de la parkina, lo que provoca la muerte celular (Ko et al., PNAS, 2010; 107:16691-16696; Imam et al., J. Neurosci., 2011; 31:157-163). Además, c-Abl regula la eliminación de a-sinucleína, una proteína sináptica que se ha implicado fuertemente en la patogénesis de la EP. Una relación bidireccional en vivo entre a-sinucleína y c-Abl, donde un aumento en la expresión de a-sinucleína facilita su fosforilación y posterior activación de c-Abl. Por el contrario, un aumento en la expresión y activación de c-Abl da como resultado la acumulación y agregación de a-sinucleína, lo que sugiere que la inhibición de c-Abl podría constituir una estrategia viable para proteger a las neuronas dopaminérgicas de la toxicidad acumulada de a-sinucleína en la EP (Hebrón et al., Hum. mol. Genet., 2013; 22:3315-3328; Hebron et al, Autofagia, 2013; 9:1249-1250).
Se sabe que los inhibidores de c-Abl como nilotinib atraviesan la barrera hematoencefálica y protegen las neuronas dopaminérgicas en un modelo de ratón de EP inducida con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (en adelante
denominado MPTP) (Karuppagounder et al., Sci. Reps. 2014; 4:4874). Se ha demostrado que nilotinib aumenta la eliminación de a-sinucleína a través de la vía de la autofagia y protege contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas inducida por la acumulación de a-sinucleína en este modelo de ratón de EP (Hebrón et al., Hum. mol. Genet., 2013; 22:3315-3328; Imam et al., J. Neurosci., 2011; 31:157-163). Adicionalmente, el documento US20150087653 describe un método para tratar enfermedades neurodegenerativas que comprende la administración de inhibidores de tirosina quinasa tales como nilotinib. Sin embargo, el nilotinib tiene varios efectos adversos importantes asociados con el fármaco. La USFDA ha emitido un recuadro de advertencia para Tasigna® cápsulas ya que su tratamiento está asociado con efectos secundarios cardíacos potencialmente graves (prolongación del intervalo QT) y muertes súbitas en los pacientes. Se sabe que Dasatinib causa derrame pleural y hemorragia. Ponatinib también se asocia con efectos adversos graves que incluyen tromboembolismo y oclusión vascular. Imatinib no es un potente inhibidor de Abl quinasa. Además, tanto el imatinib como el dasatinib, al ser sustrato de la glicoproteína P (p-gp), muestran una concentración cerebral deficiente. Por lo tanto, existe la necesidad de un potente inhibidor de Abl quinasa que pueda atravesar la barrera hematoencefálica y que no provoque efectos secundarios cardiovasculares.
Resumen de la invención
La invención proporciona un compuesto de Fórmula I,
compuesto de Fórmula I se selecciona de ácido ciclopropanocarboxílico (5- {5-[W-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidracinacarbonil]-2-metil-feniletinil}-piridin-2-il)amida, en lo sucesivo denominado compuesto de Fórmula I.b, o W-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida, en lo sucesivo denominado compuesto de Fórmula I.a, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson.
Descripción de las figuras
Figura 1. Fotomicrografías de secciones coronales que muestran neuronas positivas para tirosina hidroxilasa (TH), que muestran la prevención de la neurodegeneración por el compuesto de Fórmula I.a.
Figura 2. Porcentaje de área de neuronas TH- positivas tras la administración del compuesto de Fórmula I.a.
Figura 3. Densidad integrada de inmunorreactividad de TH tras la administración del compuesto de Fórmula I.a.
Figura 4. Fotomicrografías de secciones coronales que muestran neuronas positivas para tirosina hidroxilasa (TH), que muestran la prevención de la neurodegeneración por el compuesto de Fórmula I.b.
Figura 5. Porcentaje de área de neuronas TH positivas tras la administración del compuesto de Fórmula I.b.
Figura 6. Densidad integrada de inmunorreactividad de TH tras la administración del compuesto de Fórmula I.b.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I,
compuesto de Fórmula I se selecciona de ácido ciclopropanocarboxílico (5-{5-[W-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidrazinacarbonil]-2-metil-feniletinil}-piridin-2-il)amida, o W-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de la invención pueden ser sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares o de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico ácido, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico o aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, y similares. Uno o más átomos de hidrógeno del compuesto de Fórmula I pueden estar deuterados, es decir, sustituidos con un átomo de deuterio.
La publicación de la OMPI WO2012098416 (la publicación '416) divulga un grupo markush de compuestos activos como inhibidores de la quinasa c-Abl y su utilidad para el tratamiento de cánceres como la leucemia mielógena crónica (LMC). Los compuestos de Fórmula I de la presente invención se pueden preparar mediante los procesos descritos en los documentos WO2012098416 y WO2016185490.
Los inventores han descubierto que el compuesto de Fórmula I de la presente invención son potentes inhibidores de la cinasa Abl y cruzan ventajosamente la barrera hematoencefálica de manera efectiva dando como resultado una alta proporción de concentración cerebral a plasma para el compuesto de Fórmula I y un alto índice terapéutico. Particularmente, los inventores han encontrado que el compuesto de Fórmula I, a una dosis terapéuticamente efectiva, carece de efectos secundarios cardiovasculares cuando se prueba su efecto in vitro sobre el canal hERG y su efecto in vivo en los parámetros de ECG como intervalo QT, intervalo QTc, intervalo QTof y frecuencia cardiaca en perros beagle conscientes y cobayos. Se encontró que el compuesto de Fórmula I era seguro ya que no mostró ningún efecto indebido sobre los parámetros de ECG y la frecuencia cardíaca como se describe en los ejemplos de este documento.
El compuesto de Fórmula I se puede administrar por vía oral en forma de una forma de dosificación adecuada. Una forma de dosificación adecuada puede incluir tabletas, gránulos, cápsulas, bolsitas, gránulos en bolsitas, gránulos en cápsulas, polvo, gránulos y similares. El compuesto de Fórmula I se puede formular en forma de dosificación oral que puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables que son de conocimiento común para un experto en la técnica. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para la preparación de una forma de dosificación adecuada.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance.
Ejemplo 1
Inhibición de quinasa Abl
En un volumen de reacción final de 25 pl, Abl (humano) (5-10 mU) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, EAIYAAPFAKKK 50 pM, Mg(OAc)2 10 mM y [y-33P-a TP] [actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La reacción se inicia con la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 pl de una solución de ácido fosfórico al 3 %. A continuación, se aplican 10 pl de la reacción sobre una estera filtrante P30 y se lavan tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento por centelleo.
Los resultados de los compuestos representativos de Fórmula I se proporcionan en la Tabla-2.
Tabla 2: Potencias comparativas de los inhibidores de la tirosina quinasa en c-Abl
Ejemplo 2
Estudios farmacocinéticos cerebrales/plasmáticos
Para determinar si el compuesto de Fórmula I.a cruza la barrera hematoencefálica, se administró oralmente a ratones C57BL630 mg/kg del compuesto de Fórmula I.a, 100 mg/kg de nilotinib o 30 mg/kg de dasatinib. A las 1, 4 y 8 horas después del tratamiento, los ratones se anestesiaron con isoflurano y se extrajeron 0.4 ml de sangre del plexo retroorbitario en tubos eppendorf que contenían 8 pl de heparina sódica como anticoagulante (100 UI/ml) y se transfirieron a contenedores de hielo. Las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente durante 7 min a 8500 rpm, 4 °C. El plasma se separó en tubos eppendorf premarcados y se almacenó a -70 °C hasta su posterior análisis. Inmediatamente después, se sacrificaron los ratones, se extrajo todo el cerebro y se enjuagó con solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo para eliminar la sangre extraña y se secó. Las muestras de tejido cerebral se pesaron y homogeneizaron en un volumen 1:2 de PBS utilizando un homogeneizador de tejidos y se
almacenaron en viales etiquetados a -70 °C hasta su posterior análisis. Las concentraciones del compuesto de Fórmula I.a en cerebro y plasma se determinaron usando la técnica LC-MS.
Se encontró que la proporción de cerebro a plasma era significativamente mayor para el compuesto de Fórmula I.a en comparación con la de nilotinib o dasatinib (ver Tabla 3).
Tabla 3: Concentración de compuestos en Cerebro Plasma.
Ejemplo 3
Eficacia en modelo animal de la enfermedad de Parkinson para el compuesto de Fórmula I.a
A ratones C57BL/6 (6-8 semanas de edad, 25-30 g de peso corporal) se les administraron por vía oral con vehículo los compuestos de Fórmula I.a (10 ó 30 mg/kg, una vez al día) durante 7 días. El día 7, estos animales recibieron cuatro inyecciones intraperitoneales de una neurotoxina, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP-HCl; 17 mg/kg de base libre; Sigma) en solución salina a las 2 horas intervalos. La dosificación diaria con el compuesto continuó durante 7 días adicionales después de la última inyección de MPTP. Brevemente, el compuesto se administró 6 días antes de la administración de MPTP, el día de la administración de MPTP y 7 días después de la administración de MPTP. Todos los animales fueron sacrificados 7 días después de la administración de MPTp y los tejidos cerebrales fueron procesados para evaluación inmunohistoquímica. El método estándar de avidina-biotina (Benno et al., Brain Res., 1982; 246:225-236) se utilizó para la detección inmunohistoquímica de tirosina hidroxilasa (TH). Inicialmente, los cerebros se seccionaron al nivel de la sustancia negra pars compacta (SNPc) usando un criostato y se montaron en portaobjetos de vidrio. Los portaobjetos con secciones de cerebro se enjuagaron 3x5 minutos en PBS 0.1 M. Las secciones se incubaron primero durante 30 minutos a temperatura ambiente con suero de bloqueo normal en PBS 0.1 M con Triton X-100 al 0.3 % y durante 2 horas adicionales con un anticuerpo policlonal de conejo contra la tirosina hidroxilasa de ratón (Invitrogen) diluido 1:1000 en 0.1 M PBS con suero bloqueador normal. Los portaobjetos con secciones se enjuagaron adicionalmente 3x5 minutos en PBS 0.1 M y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con un anticuerpo anti-conejo biotinilado (Vectastain® equipo ABC). Las secciones se enjuagaron 3x5 minutos en PBS 0.1 M y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con soluciones A y B (Vectastain® kit ABC) diluido 1:50 en p Bs 0.1 M. Después de 1 hora, las secciones se enjuagaron 3x5 minutos en PBS 0.1 M y se incubaron en 3,3'-diaminobencidina (DAB)/H2O2 solución (Sigma) durante aproximadamente 5-8 minutos (el proceso de desarrollo se comprobó bajo el microscopio para determinar una relación señal/ruido óptima). Las secciones se enjuagaron primero 2x5 minutos en PBS 0.1 M y luego 3x5 minutos en agua Milli-Q. Los portaobjetos se cubrieron con una solución de glicerol y gelatina y se mantuvieron a temperatura ambiente durante la noche para que se secaran, después de lo cual se capturaron las imágenes de las secciones del cerebro teñidas con una cámara conectada a un microscopio y se analizaron utilizando software NIH ImageJ® (NIH, Bethesda, MD). Las imágenes se analizaron convirtiéndolas a una resolución de 8 bits y un brillo/contraste óptimo. Se eliminaron las pseudoseñales y el fondo de las imágenes individuales y se midió el área cubierta por los cuerpos celulares y las fibras. Se calculó el área porcentual en comparación con el área total de la imagen y la densidad integrada. Los resultados obtenidos se compararon para cualquier variación intergrupo o intragrupo y significancia estadística utilizando GraphPad Prism® 6.0. La
administración oral del compuesto de Fórmula I.a impidió significativamente la neurodegeneración inducida por MPTP como se ve en microfotografías de secciones coronales que muestran neuronas positivas para TH (Fig. 1), la determinación del área porcentual de neuronas positivas para TH (Fig. 2) y la integración densidad de inmunorreactividad TH (Fig. 3)
Ejemplo 4
Eficacia en modelo animal de enfermedad de Parkinson para compuesto de Fórmula I.b
La eficacia del compuesto de Fórmula I.b para tratar la enfermedad de Parkinson se ensayó mediante el mismo método que se describe para el compuesto de Fórmula I.a en el ejemplo 3 anterior.
Los resultados obtenidos se compararon para cualquier variación intergrupo o intragrupo y significancia estadística utilizando GraphPad Prism® 6.0. La administración oral del compuesto de Fórmula I.b impidió significativamente la neurodegeneración inducida por MPTP como se ve en microfotografías de secciones coronales que muestran neuronas positivas para TH (Fig. 4), la determinación del área porcentual de neuronas positivas para TH (Fig. 5) y la integración densidad de inmunorreactividad TH (Fig. 6)
Ejemplo 5
Procedimientos electrofisiológicos- Efecto sobre Canal hERG K+
Se probó la seguridad cardiovascular del compuesto de Fórmula I.a y I.b en una prueba in vitro para determinar la inhibición del canal hERG K+. Los compuestos de Fórmula I.a y I.b no mostraron ninguna inhibición significativa de la corriente de hERG a la concentración ensayada.
Se examinó el efecto in vitro de los compuestos de Fórmula I.a y I.b sobre las corrientes iónicas en células de riñón embrionario humano sujetas a voltaje (HEK293) que expresan de forma estable el gen relacionado con el éter-a-gogo humano (hERG). Se ensayaron dos concentraciones de los compuestos de Fórmula I.a y I.b (1 y 10 j M) a una temperatura cercana a la fisiológica.
Las células se transfirieron a la cámara de registro y se superfundieron con solución de control de vehículo (solución salina fisiológica tamponada con HEPES, dimetilsulfóxido al 1 %, albúmina sérica bovina al 1 %). La solución de micropipeta para registros de pinzamiento de parche de células completas estaba compuesta por: aspartato de potasio, 130 mM; MgCh, 5 mM; EGTA, 5 mM; ATP, 4mM; HEPES, 10 mM; pH ajustado a 7.2 con KOH 10N. La solución de micropipeta se preparó en lotes, se dividió en alícuotas, se almacenó congelada y se descongeló una alícuota nueva cada día. El registro se realizó a una temperatura de 33 a 35 °C usando una combinación de precalentador de solución en línea, calentador de cámara y controlador de temperatura de retroalimentación. La temperatura se midió utilizando una sonda de termistor en la cámara de registro. Se fabricaron micropipetas para el registro de pinzamiento de parche a partir de tubos capilares de vidrio utilizando un extractor de micropipetas P-97 (Sutter Instruments, Novato, CA). Se usó un amplificador de abrazadera de parche comercial para grabaciones de células completas. Antes de la digitalización, los registros actuales se filtraban en bajo paso a una quinta parte de la frecuencia de muestreo.
Las células que expresaban hERG de forma estable se mantuvieron a -80 mV. La inhibición de inicio y estado estacionario de la corriente de potasio hERG debida a los compuestos de prueba (Fórmulas I.a y I.b) se midió utilizando un patrón de pulso con amplitudes fijas (prepulso de acondicionamiento de 20 mV durante 1 s; rampa de prueba de repolarización a -80 mV (-0.5 V/s) repetido a intervalos de 5 s). Cada registro terminó con una aplicación final de una concentración supramáxima de la sustancia de referencia (E-4031, 500 nM) para evaluar la contribución de las corrientes endógenas. La corriente no inhibida restante se restó fuera de línea digitalmente de los datos para determinar la potencia de los compuestos de prueba para la inhibición de hERG.
El compuesto de Fórmula I.a inhibió la corriente hERG en (media ± EEM) 2.1 ± 0.4 % a 1 j M (n = 3) y 9.7 ± 0.4 % a 10 j M (n = 3) en comparación con 1.0 ± 0.6 % (n = 3) en el control del vehículo (ver Tabla 4). No se ensayaron concentraciones del compuesto de Fórmula I.a superiores a 10 j M debido al límite de solubilidad del compuesto en el vehículo de control. En condiciones similares, el control positivo (terfenadina, 60 nM) inhibió la corriente de potasio hERG en (media ± DE; n = 2) 82.8 ± 1.2%, lo que confirma un ligero efecto del compuesto de Fórmula I.a en su concentración muy alta en hERG K+ canal. En comparación, el nilotinib muestra una inhibición de casi el 90 % a una concentración de 1 j M (Tabla 5).
Tabla 4: Porcentaje medio de inhibición de la corriente hERG en cada concentración
del compuesto de Fórmula I.a y I.b.
Tabla 5: porcentae de inhibición de corriente hERG por nilotinib#
Ejemplo 6
Efecto del compuesto de Fórmula I.a sobre intervalos QT, QTc y frecuencia cardiaca en perros beagle conscientes
El compuesto de Fórmula I.a se sometió a prueba in vivo para determinar su efecto en intervalos QT, QTcb y QTcf y frecuencia cardiaca en perros beagle conscientes.
El compuesto de Fórmula I.a se administró por vía peroral (p.o.) a tres niveles de dosis: 5, 15 y 30 mg/kg en perros beagle machos y hembras conscientes telemedidos. Se produjo emesis en dos animales (1 macho y 1 hembra) tratados con el grupo de dosis de 30 mg/kg del compuesto de Fórmula I.a 14 min después de la dosificación. Por lo tanto, el grupo tratado con una dosis de 30 mg/kg no se consideró para el análisis de datos. No se observó emesis con dosis de 5 y 15 mg/kg.
Mediciones de parámetros de ECG (intervalo QT, intervalo QTcb, intervalo QTcf) y la frecuencia cardíaca se realizaron y registraron durante un período de 2 horas antes de la administración del fármaco (valor de referencia), y de forma continua hasta 24 horas después de la administración. Cada animal recibió tanto vehículo (placebo) como tres dosis diferentes del compuesto de Fórmula I.a en días diferentes en un diseño de cuadrado latino, con un período de lavado de un mínimo de 96 horas. En un día separado, se realizó una dosificación oral adicional del compuesto de Fórmula I.a para evaluar las concentraciones plasmáticas del compuesto de Fórmula I.a en diferentes momentos, para derivar parámetros farmacocinéticos (PK).
Datos de parámetros de ECG (intervalo QT, intervalo QTcb, intervalo QTcf) y la frecuencia cardíaca se compararon estadísticamente de la siguiente manera: Los datos del grupo de placebo a las 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas se compararon con los datos de valores de referencia del mismo grupo. Los datos de diferentes grupos tratados con el compuesto de Fórmula I.a se compararon con los datos correspondientes del grupo placebo. El análisis del ECG basado en datos agrupados de perros machos y hembras mostró que, en comparación con los valores de referencia, el tratamiento con placebo no tuvo un efecto estadísticamente significativo en ninguno de los parámetros del ECG (intervalo QT, intervalo QTcb, intervalo QTcf) y la frecuencia cardíaca. El compuesto de Fórmula I.a a dosis de 5 y 15 mg/kg no tuvo efectos sobre duraciones QT, QTcb, QTcf en comparación con placebo. Además, otros parámetros como la frecuencia cardíaca se mantuvieron sin cambios.
El análisis PK mostró una exposición sistémica dependiente de la dosis del compuesto de Fórmula I.a en animales a los que se les administró diferentes dosis del compuesto de Fórmula I.a. ABCü-inf estuvo en el rango de 1925 a 4824, 6776 a 12756 y 25927 a 46749 h x ng/ml con dosis de 5, 15 y 30 mg/kg del compuesto de Fórmula I.a, respectivamente. Cmáx estuvo en el rango de 1218 a 2033, 2723 a 5323 y 9825 a 9967 ng/ml con dosis de 5, 15 y 30 mg/kg del compuesto de Fórmula I.a, respectivamente.
Los resultados de este estudio mostraron que la administración oral única del compuesto de Fórmula I.a en una dosis de hasta 15 mg/kg no tiene efecto sobre las funciones cardiovasculares en perros beagle conscientes. No hubo cambio en la morfología del ECG a ningún nivel de dosis del compuesto de Fórmula I.a. No hubo diferencias de género en el efecto del tratamiento sobre los parámetros de ECG y la frecuencia cardíaca.
Ejemplo 7
Efecto del compuesto de Fórmula I.b sobre los intervalos QT, QTc y la frecuencia cardiaca en cobayos anestesiados
Se estudió el efecto del compuesto de Fórmula I.b sobre los intervalos QT, QTc y la frecuencia cardiaca en cobayos anestesiados.
Se anestesiaron cobayos Dunkin-Hartley macho con un peso corporal en el intervalo de 300-400 g mediante inyección intraperitoneal de uretano (1.5g/kg). Se realizó una traqueotomía y se permitió que el animal respirara espontáneamente durante todo el experimento. Se cateterizó la vena yugular izquierda utilizando un catéter de polietileno lleno de solución salina heparinizada (100 UI/ml) para la administración del fármaco. Los electrodos se colocaron en la posición de la derivación II y se registró el ECG de valor de referencia.
Para diferentes animales, según el peso corporal, se pesaron y prepararon dosis del compuesto de Fórmula I.b en 0.5 ml de DMSO y se administraron mediante una infusión intravenosa lenta administrada durante un período de 10 min. Los ECG se registraron durante y después de la finalización de la infusión hasta 0.5 horas. Se midieron los intervalos QT y RR, utilizando el software PowerLab 4SP®. Los datos se analizaron a los 1, 5 y 10 min durante la infusión ya los 5, 10, 15 y 30 min después de la infusión tomando una media de 9 latidos.
No hubo cambios en los intervalos QT con la administración de una dosis intravenosa de 1 mg/kg del compuesto de Fórmula I.b
Claims (3)
1. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el compuesto de Fórmula I se selecciona de
ácido ciclopropanocarboxílico (5-15-[W-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidracinacarbonil]-2-metil-feniletinil}-piridin-2-il)amida, o W-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida, para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson.
2. El compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como en la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I es ácido ciclopropanocarboxílico (5-{5-[W-(2-cloro-6-metilbenzoil)hidrazinacarbonil]-2-metil-feniletinil}-piridin-2-il)amida.
3. El compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como en la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I es W-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida.
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