ES2914788T3 - Procesos para la preparación de compuestos pesticidas - Google Patents
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Abstract
Un proceso que comprende (a) poner en contacto un compuesto de fórmula 1A **(Ver fórmula)** en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo; con una 3-halopiridina en presencia de un catalizador, un ligando, una base y un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula 1B **(Ver fórmula)** en la que Ar es piridin-3-ilo; y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos para la preparación de compuestos pesticidas
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad según la sección 119(e) del título 35 del U.S.C. con respecto a la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 62/440.178, presenta el 29 de diciembre de 2016.
CAMPO TÉCNICO DE LA DIVULGACIÓN
Esta solicitud se refiere a procesos químicos de síntesis eficientes y económicos para la preparación de tioéteres pesticidas y sulfóxidos pesticidas. Además, la presente solicitud se refiere a ciertos compuestos novedosos necesarios para su síntesis. Sería ventajoso producir tioéteres pesticidas y sulfóxidos pesticidas de manera eficiente y en un alto rendimiento a partir de materiales de partida disponibles comercialmente.
ANTECEDENTES
Hay más de diez mil especies de plagas que provocan pérdidas en la agricultura. Las pérdidas agrícolas a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses cada año. Las plagas de alimento almacenado se comen y adulteran el alimento almacenado. Las pérdidas de alimento almacenado a nivel mundial ascienden a miles de millones de dólares estadounidenses cada año pero, lo que es más importante, privan a las personas del alimento necesario. Ciertas plagas han desarrollado resistencia a los pesticidas en uso actual. Cientos de especies de plagas son resistentes a uno o más pesticidas. Se conoce ampliamente el desarrollo de resistencia a algunos de los pesticidas más antiguos, tales como DDT, los carbamatos y los organofosfatos. Pero se ha desarrollado resistencia incluso a algunos de los pesticidas más nuevos. Como resultado, hay una necesidad aguda de nuevos pesticidas que ha conducido al desarrollo de nuevos pesticidas. Específicamente, el documento US 20130288893(A1) describe, entre otros, ciertos tioéteres pesticidas y su uso como pesticidas. Tales compuestos están usándose en la agricultura para el control de plagas.
En los documentos US 2015/0112077 A1, WO 2015/058028 A1 y la patente estadounidense número 9102654 se han descrito procesos para preparar tales tioéteres pesticidas. En una realización, el producto intermedio 1d se preparó según el proceso mostrado en el esquema 1 a continuación.
El proceso en el esquema 1 requiere siete etapas a partir del material de partida disponible comercialmente dihidrocloruro de 3-hidrazinopiridina para llegar al compuesto de fórmula 1d, a modo del compuesto 5d, haciendo que la fabricación a gran escala de los tioéteres pesticidas objetivo descritos en la patente estadounidense número 9102654 sea difícil.
El documento US 2012/0095023 A1 describe un proceso para preparar 1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina acoplando 4-nitro-1H-pirazol con 3-bromopiridina y reduciendo entonces el grupo nitro. El documento US 2013/0109566 A1 describe un proceso para preparar 1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-4-ilamina haciendo reaccionar en primer lugar pirazol con 3- bromopiridina en presencia de carbonato de cesio, óxido de cobre y salicilaldoxima, nitrando entonces la 3-pirazol-1 -il-piridina resultante y reduciendo finalmente el grupo nitro.
Los documentos US 2015/0112074 A1 y US 2016/0152594 A1 describen la heteroarilación de N-(3-cloro-1H-pirazol-4- ail)acetamida usando 3-bromopiridina.
Dado que hay una necesidad de cantidades muy grandes de pesticidas, particularmente tioéteres pesticidas del tipo descrito en la patente estadounidense número 9102654 y la publicación de patente estadounidense 20130288893(A1), sería sumamente ventajoso desarrollar nuevos procesos para producir tioéteres pesticidas de manera eficiente y en un alto rendimiento a partir de materiales de partida disponibles comercialmente económicos.
DEFINICIONES DE LA DIVULGACIÓN
Las siguientes definiciones son aplicables a los términos usados a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limite de otro modo en casos específicos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, que incluye, pero no se limita a, C1-C6 , C1-C4 y C1-C3. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. El alquilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Se entenderá que el “alquilo” puede estar combinado con otros grupos, tales como los proporcionados anteriormente, para formar un alquilo funcionalizado. A modo de ejemplo, la combinación de un grupo “alquilo”, tal como se describe en el presente documento, con un grupo “cicloalquilo” puede denominarse grupo “alquil-cicloalquilo”.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo cíclico todo de carbonos, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, pero el cicloalquilo no contiene un sistema de electrones pi conjugado completamente. Se entenderá que, en determinadas realizaciones, el cicloalquilo puede ser ventajosamente de un tamaño limitado, tal como C3-C6. El cicloalquilo puede no estar sustituido o estar sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un anillo cíclico todo de carbonos que contiene un sistema de electrones pi conjugado completamente. Se entenderá que, en determinadas realizaciones, el arilo puede ser ventajosamente de un tamaño limitado, tal como C6-C10. El arilo puede no estar sustituido o estar sustituido. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
Tal como se usa en el presente documento, “halo” o “halógeno” o “haluro” pueden usarse de manera intercambiable y se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Tal como se usa en el presente documento, “trihalometilo” se refiere a un grupo metilo que tiene tres sustituyentes halo, tal como un grupo trifluorometilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
Los compuestos y el proceso de la presente divulgación se describen en detalle a continuación. Los procesos de la presente divulgación pueden describirse según el esquema 2.
E s q u e m a 2
En la etapa (a) del esquema 2, el material de partida de pirazol 1A, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo; puede hacerse reaccionar con una 3-halopiridina en presencia de un catalizador de cobre, un ligando, una base, un disolvente y opcionalmente un aditivo. El catalizador puede ser un reactivo de cobre (I) o un reactivo de cobre (II). Los catalizadores a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cloruro de cobre (I) (CuCl), cloruro de cobre (II) (CuCE) y yoduro de cobre (I) (CuI). En algunas realizaciones, el reactivo de cobre es cloruro de cobre (I) (CuCl). En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,01 a 0,4 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,05 a 0,25 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,2 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol.
La base en la etapa (a) puede ser una base inorgánica. Las bases adecuadas a modo de ejemplo para su uso en relación con la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio (NaHCO3), carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de calcio (CaCO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), difosfato de sodio (Na2HPO4), fosfato de sodio (Na3PO4), difosfato de potasio (Na2HPO4), fosfato de potasio (K3 PO4), metóxido de sodio (NaOCH3) y etóxido de sodio (NaOCH2CH3). En algunas realizaciones, la base es K3 PO4 o K2CO3. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso usar la base en exceso en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 5 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 3 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a.
El ligando en el proceso de la etapa (a) puede ser una amina o heteroarilamina, tal como N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (DMEDA), trietilentetreamina (TETA), W,W-bis(2-hidroxietil)etilendiamina (BHEEA) y 8-hidroxiquinolina. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de menos de una cantidad equimolar del ligando para proporcionar una reducción adicional en los costes. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,08 a 1,0 equivalentes molares de ligando en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,4 a 0,6 equivalentes molares del ligando en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,1 a 0,2 equivalentes molares del ligando en comparación con el material de partida de pirazol.
El proceso de la etapa (a) puede realizarse en un disolvente, tal como, acetonitrilo (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es dioxano. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (a) a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 50°C y 150°C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 60°C y 120°C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 95°C y 115°C.
El proceso de la etapa (b) puede llevarse a cabo opcionalmente cuando el producto de la etapa (a) es, por ejemplo, el compuesto 1B, acilando la amina para proporcionar un compuesto de fórmula 1B’. En la etapa (b), los agentes acilantes a modo de ejemplo incluyen cloruro de acetilo o anhídrido acético. La base en el proceso de la etapa (b) puede ser una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio (NaHCO3). La etapa (b) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa (b) es acetato de etilo (EtOAc) o tetrahidrofurano (THF). En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo el proceso de la etapa (b) a una temperatura reducida. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de -10°C a 30°C. En algunas realizaciones, la base se
usa en un exceso del 5% molar a un exceso de 5 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 3 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a.
El proceso de la etapa (c) puede llevarse a cabo mediante un agente reductor, tal como borano, borohidruro de sodio (NaBH4)/trifluoruro de boro-eterato de dietilo (BF3^Et2O), y bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al). En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (c) en presencia de desde 2,0 hasta 5,0 equivalentes molares de un agente reductor, tal como bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al). En algunas realizaciones, la cantidad de Red-Al usado en el proceso de la etapa (c) es de 3,0 equivalentes molares. El proceso de la etapa (c) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes. En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietil éter (Et2O), ciclopentilmetil éter o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de THF y tolueno. Puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (c) a una temperatura de desde 0°C hasta 802C. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo el proceso de la etapa (c) a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la temperatura de la etapa (c) puede ser de desde 25°C hasta 50°C.
Alternativamente, los procesos de la presente divulgación pueden describirse según el esquema 3.
En la etapa (a) del esquema 3, el material de partida de pirazol 1a, puede hacerse reaccionar con 3-bromopiridina o 3-yodopiridina en presencia de un catalizador, un ligando, una base y un disolvente. El catalizador puede ser un reactivo de cobre (I) o un reactivo de cobre (II). Los catalizadores a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cloruro de cobre (I) (CuCl), cloruro de cobre (II) (CuCb) y yoduro de cobre (I) (Cul). En algunas realizaciones, el reactivo de cobre es cloruro de cobre (I) (CuCl). En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,01 a 0,4 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,1 a 0,25 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,2 equivalentes molares de catalizador de cobre en comparación con el material de partida de pirazol.
La base en la etapa (a) puede ser una base inorgánica. Las bases adecuadas a modo de ejemplo para su uso en relación con la etapa (a) incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio (NaHCOa), carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de calcio (CaCO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), difosfato de sodio (Na2HPO4), fosfato de sodio (Na3 PO4), difosfato de potasio (K2HPO4), fosfato de potasio (K3 PO4), metóxido de sodio (NaOCHa) y etóxido de sodio (NaOCH2CH3). En algunas realizaciones, la base es K3 PO4 o K2CO3. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso usar la base en exceso en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 5 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 3 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a.
El ligando en el proceso de la etapa (a) puede ser una amina o heteroarilamina, tal como W,W'-dimetiletano-1,2-diamina (DMEDA), trietilentetreamina (TETA), W,W-bis(2-hidroxietil)etilendiamina (BHEEA) y 8-hidroxiquinolina. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,08 a 1,0 equivalentes molares de ligando en comparación con el material de partida de pirazol. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,4 a 0,6 equivalentes molares del ligando en comparación con el material de partida de pirazol. En
algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de 0,1 a 0,2 equivalentes molares del ligando en comparación con el material de partida de pirazol.
El proceso de la etapa (a) puede realizarse en un disolvente, tal como, acetonitrilo (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) y tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es dioxano. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (a) a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 50°C y 150°C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 60°C y 120°C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 95°C y 115°C.
En la etapa (b), los agentes acilantes a modo de ejemplo incluyen cloruro de acetilo o anhídrido acético. La base en el proceso de la etapa (b) puede ser una base inorgánica, tal como bicarbonato de sodio (NaHCÜ3), carbonato de sodio (Na2CÜ3), carbonato de calcio (CaCÜ3), carbonato de cesio (Cs2CÜ3), carbonato de litio (Li2CÜ3), carbonato de potasio (K2CO3), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), difosfato de sodio (Na2HPO4) y fosfato de potasio (K3 PO4). En algunas realizaciones, la base en la etapa (b) puede ser bicarbonato de sodio (NaHCO3). La etapa (b) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente, tal como dicloruro de metileno (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetona, acetonitrilo (CH3CN) y dimetilsulfóxido (DMSO). En algunas realizaciones, el disolvente de la etapa (b) es acetato de etilo (EtOAc) o tetrahidrofurano (THF). En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo el proceso de la etapa (b) a una temperatura reducida. En algunas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de -10°C a 30°C. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso del 5% a un exceso de 5 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a uno de 3 veces. En algunas realizaciones, la base se usa en un exceso de 2 veces a.
El proceso de la etapa (c) puede llevarse a cabo mediante un agente reductor, tal como borano, borohidruro de sodio (NaBH4)/trifluoruro de boro-eterato de dietilo (BF3^Et2O) y bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al). En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (c) en presencia de desde 2,0 hasta 5,0 equivalentes molares de un agente reductor, tal como bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al). En algunas realizaciones, la cantidad de bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al) usado en el proceso de la etapa (c) es de 3,0 equivalentes molares. El proceso de la etapa (c) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes. En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietil éter (Et2O), ciclopentilmetil éter o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de THF y tolueno. Puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción de la etapa (c) a una temperatura de desde 0°C hasta 80°C. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso llevar a cabo el proceso de la etapa (c) a una temperatura elevada. En algunas realizaciones, la temperatura de la etapa (c) puede ser de desde 25°C hasta 50°C.
Métodos a modo de ejemplo para la preparación de tioéteres pesticidas a partir del compuesto 1d pueden encontrarse en, por ejemplo, la patente estadounidense número 9102654. Realizaciones a modo de ejemplo de tales procesos pueden describirse tal como se describe en el esquema 4.
En el esquema 4, se acila 3-cloro-N-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (1d) con carbonil tioéteres activados, indicados como X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, para producir tioéteres pesticidas (1e). En algunas realizaciones, R3 es haloalquilo (C1-C4). En algunas realizaciones, R3 es CH2CH2CF3.
Cuando X1 es Cl, la reacción se realiza en un disolvente tal como acetato de etilo. La reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, para dar tioéteres pesticidas (1e).
Cuando X1 es OC(=O)-alquilo (C1-C4), la reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente bicarbonato de sodio, para dar tioéteres pesticidas (1e). Alternativamente, la reacción puede realizarse cuando X1 es un ácido carboxílico activado, activado mediante reactivos tales como 2,4,-trióxido de 2,4,6-tripropil-trioxatrifosfinano (T3 P), carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDC), preferiblemente 2,4,-trióxido de 2,4,6-tripropil-trioxatrifosfinanoy carbonildiimidazol a temperaturas de 0°C a 80°C; esta
reacción también puede realizarse con grupos de activación de uronio o fosfonio tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), en presencia de una base de amina tal como diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o diclorometano, a temperaturas de -10°C a 30°C, para formar tioéteres pesticidas (1 e).
Los carbonil tioéteres activados se preparan a partir de X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, donde X1 es OH, que se preparan saponificando los éster-tioéteres correspondientes, indicados como X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, donde X1 es O alquilo (C1-C4), con un hidróxido de metal tal como hidróxido de litio, en un disolvente tal como metanol o tetrahidrofurano. Alternativamente, X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, donde X1 es OH u O-alquilo (C1-C4) puede prepararse mediante el acoplamiento por radicales libres fotoquímico de ácido 3-mercaptopropiónico y ésteres del mismo con 3,3,3-trifluoropropeno en presencia de iniciador de 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona y luz UV de longitud de onda larga en un disolvente orgánico. Adicionalmente, X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, donde X1 es OH u O-alquilo (C1-C4) puede prepararse también mediante el acoplamiento iniciado por radicales libres a baja temperatura de ácido 3-mercaptopropiónico y ésteres de los mismos con 3,3,3-trifluoropropeno en presencia de iniciador de 2,2’-azobis(4-metoxi-2,4-dimetil)valeronitrilo (V-70) a temperaturas de -50°C a 40°C en un disolvente. Preferiblemente, X1C(=O)-alquil (C1-C4)-S-R3, donde X1 es OH u O-alquilo (C1-C4), se prepara mediante el acoplamiento iniciado por radicales libres a baja temperatura de ácido 3-mercaptopropiónico y ésteres del mismo con 3,3,3-trifluoropropeno en presencia de un sistema iniciador de dos componentes de peróxido de benzoílo y dimetilanilina o N-fenildietanolamina a temperaturas de -50°C a 40°C en un disolvente tal como tolueno o acetato de etilo.
En algunas realizaciones, los procesos descritos en el presente documento comprenden la etapa (a) y la etapa (b). En algunas realizaciones, los procesos descritos en el presente documento comprenden la etapa (a) y la etapa (c). En algunas realizaciones, los procesos descritos en el presente documento comprenden la etapa (a), la etapa (b) y la etapa (c). En algunas realizaciones, los procesos de la presente divulgación pueden llevarse a cabo en relación con procesos para preparar tioéteres pesticidas, tales como los descritos en la patente estadounidense número 9102654.
EJEMPLOS
Los materiales de partida, reactivos y disolventes que se obtuvieron de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los puntos de fusión no están corregidos. Los ejemplos que usan “temperatura ambiente” se realizaron en laboratorios de clima controlado con temperaturas que oscilan entre 20°C y 24°C. A las moléculas se les dan sus nombres conocidos, nombradas según programas de nomenclatura dentro de Accelrys Draw, ChemDraw o ACD Name Pro. Si tales programas no son capaces de nombrar una molécula, tal molécula se nombra usando las reglas de nomenclatura convencionales. Los datos espectrales de 1H RMN son en ppm (5) y se registraron a 300, 400, 500 o 600 MHz; los datos espectrales de 13C RMN son en ppm (5) y se registraron a 75, 100 o 150 MHz, y los datos espectrales de 19F RMN son en ppm (5) y se registraron a 376 MHz, a menos que se establezca lo contrario.
El hidrocloruro de 3-cloro-1 H-pirazol-4-amina, compuesto la, se preparó según el método descrito en la patente estadounidense número 9.102.655.
EJEMPLOS DE COMPUESTO
Ejemplo 1 - Preparación de 3-cloro-1(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (5d)
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas (100 ml) con cloruro de cobre (I) (0,627 g, 6,33 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (1,12 g, 12,7 mmol), hidrocloruro de 3-cloro-1 H-pirazol-4-amina (5,85 g, 38,0 mmol), carbonato de potasio (8,75 g, 63,3 mmol) y dioxano (50 ml), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 10 min. Se añadió 3-bromopiridina (3,05 ml, 31,6 mmol) y se calentó la mezcla a 80°C durante 18 h. Se permitió que la reacción se enfriase hasta 20°C y se filtró a través de un lecho de Celite®. El lecho se enjuagó con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los filtrados combinados se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando el 0-80% de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,56 g, 58%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,95 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 1H), 8,07 (ddd, J= 8,4, 2,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1H), 7,48 (ddd, J= 8,3, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-afe) 5146,35, 138,53, 135,72, 132,09, 130,09, 124,29, 124,11, 114,09; ESIMS m /z 195 ([M+H])+).
Ejemplo 2 - Preparación de N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (1c)
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas (100 ml) con 3-cloro-1(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina (1,00 g, 5,14 mmol) y acetato de etilo (10 ml). Se añadió bicarbonato de sodio (1,08 g, 12,9 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido acético (0,629 g, 6,17 mmol) a <20°C. Se agitó la reacción a 20°C durante 2 h para proporcionar una suspensión, punto en el cual el análisis de cromatografía en capa delgada [TLC, eluyente: acetato de etilo] indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y la suspensión resultante se filtró. El sólido se enjuagó con agua (10 ml) seguido de metanol (5 ml). El sólido se secó adicionalmente a vacío a 20°C para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,804 g, 66%): p.f. 169-172°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-06) ó 9,84 (s, 1 H), 9,05 (dd, J= 2,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,54, (ddd, J= 8,3, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-06) 5 168,12, 147,46, 139,42, 135,46, 133,60, 125,47, 124,21,122,21, 120,16, 22,62; EIMS m/z 236 ([M]+).
Ejemplo 3 - Preparación de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1 W-pirazol-amina
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1,0 g, 4,2 mmol) y THF anhidro (6,0 ml) conduciendo a una suspensión blanca. La suspensión se enfrió en un baño de agua helada hasta 6°C. Se añadió lentamente bis(2-metoxietoxi)aluminiodihidruro de sodio (Red-Al, 60% en peso en tolueno, 3,52 ml, 2,5 eq.) a través de una jeringa a lo largo de 10 min al tiempo que se mantenía la temperatura del recipiente <10°C. La suspensión espesa se volvió gradualmente una disolución amarilla transparente durante la adición de Red-Al. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25°C a lo largo de 1,5 h. La LC indicó una conversión del 83,8%. La disolución se calentó hasta 50°C y se agitó durante 4,5 h. La LC indicó una conversión del 88,1%. La disolución se enfrió hasta 20°C. Se añadió NaOH (2 M en H2O, 5 ml) para extinguir la reacción conduciendo a una suspensión blanca. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se separó en dos fases. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron mediante un evaporador rotatorio para proporcionar un producto bruto como aceite rojo-marrón (0,758 g). El ensayo de LC usando ftalato de di-n-propilo como patrón interno indicó un 78% en peso, 0,591 g activo, rendimiento del 62,8%. ESIMS m/z 222 ([M+h ]+).
Ejemplo 4 - Preparación alternativa de 3-cloro-N-etil-1-(piridin-3-il)-1W-pirazol-amina
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron N-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-etilacetamida (1,0 g, 4,2 mmol) y THF anhidro (9 ml) conduciendo a una suspensión blanca. El matraz se enfrío en un baño de agua helada hasta 5°C. Se añadió lentamente Red-Al (60% en peso en tolueno, 4,3 ml, 3,0 eq.) a través de una jeringa a lo largo de 15 min al tiempo que se mantenía la temperatura del recipiente <10°C. La suspensión espesa se volvió gradualmente una disolución amarilla transparente durante la adición del Red-Al. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25°C a lo largo de 3 h, entonces se agitó a 25°C durante 17 h. Se añadió NaOH (2 M en H2O, 6 ml) para extinguir la reacción conduciendo a una suspensión espesa. Se añadió agua (20 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa inferior se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentraron mediante un evaporador rotatorio para proporcionar un producto bruto como aceite rojo-marrón, 0,91 g. El ensayo de LC usando ftalato de di-n-propilo como patrón interno indicó un 61% en peso, 0,555 g activo, rendimiento del 59,0%. ESIMS m/z 222 ([M+H]+).
Preparación alternativa de 3-cloro-W-etil-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-amina
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml con W-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)acetamida (475 mg, 2,01 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,63 ml, 5,02 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min para dar una suspensión. Se añadió borohidruro de sodio (228 mg, 6,02 mmol) y se calentó la reacción a 60°C durante 4 h, punto en el cual el análisis de cromatografía en capa delgada [eluyente: acetato de etilo, la muestra se preparó mediante el tratamiento de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico, seguido de basificación con bicarbonato de sodio y extracción con acetato de etilo] indicó que la reacción se había completado. Se añadieron agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se calentó la reacción a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se destiló para eliminar tetrahidrofurano. La mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH ~8 para proporcionar una suspensión, que se agitó durante 1 h y se filtró. La torta de filtrado se enjuagó con agua (10 ml) y se secó a vacío para proporcionar un sólido blanco (352 mg, 79%): p.f. 93-96°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-rá) ó 8,99 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (dd, J= 8,4, 4,7 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,06-2,92 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-afe) ó 146,17, 138,31, 135,81, 132,82, 130,84, 124,10, 123,96, 112,23, 40,51, 14,28; EIMS m/z 222 ([M]+).
Ejemplo 5 - Preparación de W-(3-cloro-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-WLetil-3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanamida (compuesto 6.9)
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas (100 ml) con 3-cloro-W-etil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirazol-amina (5,00 g, 22,5 mmol) y acetato de etilo (50 ml). Se añadió bicarbonato de sodio (4,72 g, 56,1 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propanoílo (5,95 g, 26,9 mmol) a <20°C durante 2 h, punto en el cual el análisis de HPLC indicó que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con agua (50 ml) (emisión de gases) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad para proporcionar un sólido marrón claro (10,1 g, cuantitativo). Una pequeña muestra de producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo como eluyente para obtener una muestra de referencia analítica: p.f. 79-81°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,11 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 8,97 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,4, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 3,62 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 2H), 2,41 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t, J= 7,1 Hz, 3H); ESIMS m/z 407 ([M+H]+).
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1 Un proceso que comprende(a) poner en contacto un compuesto de fórmula 1A
en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo; con una 3-halopiridina en presencia de un catalizador, un ligando, una base y un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula 1B
en la que Ar es piridin-3-ilo; y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo. - 2.- El proceso según la reivindicación 1, que comprende además(b) poner en contacto un compuesto de fórmula 1B
en la que Ar es piridin-3-ilo; y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo;con un agente acilante en presencia de una base y un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula 1B’
en la que Ar es piridin-3-ilo; y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6 y trifluorometilo. - 3.- El proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador en la etapa (a) es cloruro de cobre (I) (CuCI), cloruro de cobre (II) (CuCl2), bromuro de cobre (I) (CuBr) o yoduro de cobre (I) (CuI).
- 4. - El proceso según la reivindicación 1, en el que el ligando en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (DMEDA), trietilentetreamina (TETA), N,N'-bis(2-hidroxietil)etilendiamina (BHEEA) y 8-hidroxiquinolina.
- 5. - El proceso según la reivindicación 1, en el que la base en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio (NaHCÜ3), carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de calcio (CaCÜ3), carbonato de cesio (Cs2CÜ3), carbonato de litio (U2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), difosfato de sodio (Na2HPO4), fosfato de sodio (Na3PO4), difosfato de potasio (K2HPO4), fosfato de potasio (K3 PO4), metóxido de sodio (NaOCH3) y etóxido de sodio (NaOCH2CH3).
- 6. - El proceso según la reivindicación 5, en el que la base en la etapa (a) es K2CO3.
- 7. - El proceso según la reivindicación 1, en el que el disolvente en la etapa (a) es acetonitrilo (CH3CN), dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (Th F), tolueno o dimetilsulfóxido (DMSO).
- 8. - El proceso según la reivindicación 2, en el que el agente acilante en la etapa (b) es cloruro de acetilo o anhídrido acético.
- 9. - El proceso según la reivindicación 2, en el que la base en la etapa (b) se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio (NaHCO3), carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de calcio (CaCO3), carbonato de cesio (Cs2CO3), carbonato de litio (LbCO3), carbonato de potasio (K2CO3), hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de cesio (CsOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), difosfato de sodio (Na2HPO4) y fosfato de potasio (K3 PO4).
- 10. - El proceso según la reivindicación 9, en el que la base en la etapa (b) es bicarbonato de sodio (NaHCO3).
- 11. - El proceso según la reivindicación 2, en el que el disolvente de la etapa (b) se selecciona del grupo que consiste en dicloruro de metileno (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetona, acetonitrilo (CH3CN) y dimetilsulfóxido (DMSO).
- 12. - El proceso según la reivindicación 11, en el que el disolvente es acetato de etilo (EtOAc) o tetrahidrofurano (THF).
- 13. - El proceso según la reivindicación 1, en el que la 3-halopiridina es 3-bromopiridina.
- 14. - El proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es H.
- 15. - El proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es Cl.
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