ES2916810T3 - Procedimiento para preparar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico en modo de reciclaje - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un método para reciclar el ácido 3-carbamoymetil-5-metilhexanoico del ácido 3-carbamoymetil-5-metilhexanoico que resuelve el licor madre. El método comprende los siguientes pasos: (a) destilación de ácido 3-carbamoymetil-5-metilhexanoico que resuelve licor madre, agregando hidrocarburos aromáticos, calentando para disolver, manteniendo la temperatura y agitando; (b) Después de completar la reacción en el paso (a), enfriando la solución de reacción a 30-60ºC, luego agregando licor álcali gota a gota, manteniendo la teepreatura y reaccionando; y (c) después de completar la reacción en el paso (b), enfriando el reactivo a 20-30ºC, capas, ajustando el pH de la capa de agua separada a 1 a 2, realizando extracción usando un disolvente orgánico, destilando un orgánico fase bajo una presión reducida y cristalizar a 0 ± 5ºC para obtener ácido 3-carbamoymetil-5-metilhexanoico. El método proporcionado en la presente invención es conveniente para operar, y el producto reciclado es alta en pureza (> 99.8%) y rendimiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico en modo de reciclaje
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Patente CN201410589184.X, con el título “METHOD FOR PREPARING 3-CARBAMOYMETHYL-5-METHYLHEXANOIC ACID IN RECYCLING WAY”, presentada el 24 de octubre de 2014 ante la Oficina Estatal de Propiedad Intelectual de China.
SECTOR DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud se refiere a un procedimiento para reciclar un producto intermedio farmacéutico y, en particular, a un procedimiento para reciclar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, un producto intermedio clave de la pregabalina, a partir del licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La pregabalina, un tipo nuevo de antagonista del receptor de ácido y-aminobutírico (GABA), ha sido desarrollada por Pfizer. Fue autorizada por la Unión Europea por primera vez en julio de 2004 para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales en pacientes adultos y el nombre comercial es Lyrica. En junio de 2005, fue autorizada para su venta en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, “Food and Drug Administration”). Se añadieron indicaciones de la misma en marzo de 2006 para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social. En 2009, se autorizó adicionalmente para el tratamiento de las lesiones de la médula espinal, los traumatismos, la esclerosis múltiple, el dolor neuropático diabético y el dolor neuropático por herpes zóster, lo que amplía aún más su aplicación clínica. Dado que la pregabalina tiene efectos beneficiosos contra la epilepsia, contra la ansiedad y en el tratamiento del dolor neuropático y similares, actualmente se utiliza, de manera generalizada, en el tratamiento clínico, y la demanda en el mercado ha aumentado aún más. Según una encuesta, en la actualidad, la pregabalina existente en el mercado se sintetiza principalmente utilizando el procedimiento de la síntesis química.
El ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico es un producto intermedio clave para la preparación de pregabalina y la fórmula estructural del mismo es tal como se muestra a continuación.
En el procedimiento de preparación de la pregabalina se utiliza el isómero de tipo (S) del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico. Actualmente, la mayor parte de las publicaciones han divulgado que este levoisómero se obtiene utilizando un procedimiento de resolución con un agente de resolución. Sin embargo, el rendimiento de la resolución del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a ácido (S)-3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico solo es de aproximadamente el 35 % y una gran cantidad de los materiales de partida permanecen en el licor madre de la resolución (es decir, la tasa de utilización del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico es de aproximadamente el 35 %). Cuando la pregabalina se produce comercialmente a gran escala, aproximadamente el 65 % del producto intermedio permanece en el licor madre, si no se considera el reciclaje del licor madre, lo que da lugar a residuos y aumenta considerablemente de ese modo el coste de la producción de pregabalina. En la India, Anil B. Chavan et al. mencionaron la reutilización del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico en el licor madre, utilizando un procedimiento de reciclado mediante racemización, en el artículo “An Efficient Process of Racemization of 3-(Carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid: A Pregabalin Intermediate” (véase “Organic process research and Development, volumen 13, N° 4, páginas 812-814, 18 de mayo de 2009). En dichos procedimientos, el licor alcalino se añade habitualmente al licor madre al principio, se separa en capas y, a continuación, se ajusta el pH. El producto húmedo se filtra, a continuación, se añade tolueno y, a continuación, se añaden a reflujo diisopropilamina, 1,8-diazabiciclo-undec-7-eno (DBU), diisopropiletilamina y similares, que reaccionan para producir la racemización. A continuación, se utiliza un álcali para la reacción de apertura del anillo, se ajusta el pH y se filtra el reactante, se refina mediante acetato de etilo y se seca (rendimiento total: aproximadamente el 50 % de la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico añadido en la resolución). Este procedimiento es engorroso y largo, y la ejecución es complicada, requiriendo el ajuste del pH dos veces, lo que introduce una cantidad grande de sales inorgánicas y genera aguas residuales.
La Patente WO2011/077463 A1 da a conocer un procedimiento para preparar pregabalina y su producto intermedio, tal como ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la presente invención, que viene definido por las reivindicaciones, es dar a conocer un procedimiento para reciclar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico. Este procedimiento es adecuado para la producción industrial e incrementa la tasa de utilización del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, reduciendo de ese modo el coste de producción. En la presente invención, el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico se destila directamente. Después de la destilación, se añade directamente a reflujo un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como tolueno, p-xileno y similares, para eliminar el agua. Se racemiza, se cristaliza, se filtra y se seca para obtener el producto final. El procedimiento de la presente invención reduce enormemente las etapas de ejecución, simplifica los procedimientos técnicos, reduce la pérdida, incrementa la tasa de utilización de los materiales de partida (la tasa total de utilización del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico es del 70-80 % después de la mejora), reduce el coste, protege el medioambiente y es económico atómicamente. Es adecuado para la producción comercial.
De manera más específica, la presente invención da a conocer un procedimiento para reciclar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico de pureza alta a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, que comprende las siguientes etapas:
(a) destilar el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, a continuación, añadir un hidrocarburo aromático, calentar para lograr su disolución, mantener la temperatura y agitar;
(b) una vez finalizada la reacción de la etapa (a) anterior, enfriar la solución de reacción anterior hasta 30-60 °C, a continuación, añadir gota a gota licor alcalino, mantener la temperatura y hacer reaccionar, en la que el licor alcalino es una solución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino y/o una solución acuosa de un carbonato de un metal alcalino; y
(c) una vez finalizada la reacción de la etapa (b) anterior, enfriar hasta 20-30 °C, separar en capas, ajustar el pH de la capa acuosa separada hasta 1-2, extraer con disolventes orgánicos, destilar la fase orgánica a presión reducida y, a continuación, cristalizar a una temperatura de 0 ± 5 °C para obtener ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, dicho licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico de la etapa (a) es el licor madre obtenido centrifugando y filtrando después de la resolución del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico con un agente de resolución (fí-feniletilamina).
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, el hidrocarburo aromático añadido al licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico después de la destilación de la etapa (a) es un hidrocarburo aromático C6-C12 ; de manera preferente, benceno, tolueno, xileno o p-xileno; y, de manera más preferente, tolueno o xileno.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la temperatura de calentamiento para lograr la disolución de la etapa (a) es de 80-150 °C, de manera más preferente, de 100-120 °C.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, después de dicha destilación de la etapa (a), la proporción de la masa de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico con respecto al volumen de disolvente de tipo hidrocarburo aromático es de 1:10-1:20 g/ml, de manera preferente, de 1:13-1:18 g/ml.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la temperatura de la reacción de la etapa (a) es de 90-130 °C, de manera más preferente, de 100-120 °C.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la duración de la reacción de la etapa (a) es de 20-48 horas, de manera más preferente, de 24-34 horas.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la duración de la reacción de la etapa (b) es de 20-48 horas, de manera más preferente, de 24-34 horas.
La temperatura final de dicho enfriamiento de la etapa (b) es de 30-60 °C, de manera más preferente, de 40-50 °C. Dicho licor alcalino de la etapa (b) es una solución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino y/o una solución acuosa de un carbonato de un metal alcalino, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, de manera preferente, una solución acuosa de hidróxido de sodio o carbonato de potasio y la concentración del licor alcalino, en porcentaje en masa, es, de manera preferente, del 20-30 %.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la cantidad del licor alcalino utilizado en la etapa (b) es de 1-3 veces, de manera más preferente, de 2-3 veces, el contenido de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico en el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico (proporción en masa, por la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico antes de la resolución).
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, dicho licor alcalino de la etapa (b) se añade gota a gota a una temperatura de 30-60 °C, de manera más preferente, de 30-50 °C.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, el enfriamiento de la etapa (b) se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento de 1 °C cada 5 minutos y el tiempo de cristalización se controla en el intervalo de 3-5 horas.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, la temperatura final de dicho enfriamiento de la etapa (b) es de 40-50 °C.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, el enfriamiento, después de la destilación a presión reducida de la etapa (c), se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento de 1 °C cada 5 minutos y el tiempo de cristalización se controla en el intervalo de 3-5 horas.
En una realización, según el procedimiento de la presente invención, el disolvente para la extracción de la etapa (c) es un disolvente orgánico que es inmiscible en agua, de manera preferente, seleccionado entre n-hexano, ciclohexano, n-heptano, tolueno, acetato de etilo o etil éter, de manera más preferente, n-heptano, acetato de etilo o tolueno.
En la fórmula de la reacción de preparación de pregabalina a partir de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, la presente invención se refiere a un reactante de reciclaje del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico ejemplificado, tal como se indica a continuación:
El procedimiento de purificación dado a conocer por la presente invención es fácil de ejecutar con un coste de ejecución bajo; la calidad de los productos obtenidos es buena, el ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, después del refinado, es blanco, con una pureza determinada por HPLC (“High Performance Liquid Chromatography”, Cromatografía líquida de alta resolución) > 99,8 %, lo que puede satisfacer los requisitos de un producto intermedio de calidad alta para la producción de pregabalina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Para explicar con mucha más claridad los objetivos, las soluciones técnicas y las ventajas de la presente invención, en lo sucesivo, la presente invención se describirá con detalle haciendo referencia a los ejemplos. Es obvio que los ejemplos descritos solo son partes de los ejemplos de la presente invención, no los ejemplos en su totalidad.
Definición:
El hidrocarburo aromático utilizado en la presente invención se refiere a hidrocarburos que contienen una estructura de anillo de benceno en la molécula, en particular, a hidrocarburos aromáticos C6-C12, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, benceno, tolueno, xileno, p-xileno, o-xileno, m-xileno, etilbenceno, isopropilbenceno, naftaleno y similares.
El xileno utilizado en la presente invención significa la mezcla de tres isómeros, o-xileno, m-xileno y p-xileno.
Ejemplo de referencia: Obtención de licor madre de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico. Se bombearon 2.139,0 gramos de triclorometano y 26,7 gramos de etanol a un recipiente de reacción de 3 litros, a una temperatura de 15-25 °C, y se añadieron 142,0 gramos de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, con agitación, mediante un alimentador de sólidos. El alimentador se lavó con 300,0 gramos de triclorometano. El recipiente se calentó hasta
55-60 °C en un periodo de 1-2 horas. Se añadieron gota a gota 50,0 gramos de R(+)-a-fenetilamina a 55-60 °C durante aproximadamente 3-4 horas y se agitó de manera continua durante 0,5-1 horas a 55-60 °C. Se añadieron gota a gota 16,7 gramos de R(+)-a-fenetilamina a 55-60 °C durante aproximadamente 2-3 horas y, una vez finalizada la adición gota a gota, se agitó de manera continua durante 1-2 horas a 55-60 °C. El recipiente se enfrió hasta 28-32 °C a una velocidad de enfriamiento de 10-20 °C/hora. Se continuó la agitación durante 1-2 horas a 28-32 °C. El producto de reacción se filtró a 28-32 °C, la torta del filtro húmeda se lavó dos veces con 184,0 gramos de triclorometano y los filtrados se combinaron y se reservaron para su utilización posterior.
Ejemplo 1: Reciclaje de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico
El filtrado (aproximadamente 1,7 litros) obtenido en el ejemplo de referencia anterior se bombeó y se concentró hasta 300-500 ml a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C. El concentrado se enfrió hasta 15-25 °C y se añadieron 200 ml de agua. El reactante se concentró a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C, hasta que se evidenció que no salía destilado. Se añadieron 700 ml de tolueno, se elevó la temperatura hasta 110-120 °C en un periodo de 1-2 horas, con agitación, y se eliminó el agua al mismo tiempo. La detección mediante HPLC se realizó cada 4 horas, a partir de las 24 horas, hasta que la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico fue inferior al 1 %. La temperatura se enfrió hasta 40-50 °C en un periodo de 1 -2 horas. Se añadieron gota a gota, a 40-50 °C, 284,0 gramos de agua y 284,0 gramos de una solución acuosa de NaOH al 10 %, y se controló la temperatura a 35-55 °C. El reactante se agitó a 40-50 °C durante 3-4 horas, a continuación, se enfrió hasta 20-30 °C y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos, una vez que se separó la fase acuosa, se añadieron 140,0 gramos de agua a la fase orgánica, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Después de la separación, se combinaron las fases acuosas. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separó la fase acuosa. Se añadieron gota a gota 100.0 gramos de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH hasta 1,5-2 (se tomó la cantidad de ácido clorhídrico concentrado añadida como la dosificación práctica) y se controló la temperatura a 0-10 °C. Se agitó durante 1-2 horas a 0-5 °C. Se añadieron 600 ml de acetato de etilo, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. A continuación, se añadieron 300 ml de acetato de etilo a la fase acuosa, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. Se combinaron las fases orgánicas y se destilaron hasta 240 ml a presión reducida y 40-50 °C, y se enfriaron lentamente hasta 0 ± 5 °C, se filtraron y se secaron. El ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico se recicló una vez (aproximadamente 67,9 gramos de un sólido blanco con un rendimiento del 72,5 % y una pureza del 99,81 %).
Ejemplo 2: Reciclaje de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico
El filtrado (aproximadamente 1,7 litros) obtenido en el ejemplo de referencia anterior se bombeó y se concentró hasta 300-500 ml a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C. El concentrado se enfrió hasta 15-25 °C y se añadieron 200 ml de agua. El reactante se concentró a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C, hasta que se evidenció que no salía destilado. Se añadieron 700 ml de xileno, se elevó la temperatura hasta 110-120 °C en un periodo de 1-2 horas, con agitación, y se eliminó el agua al mismo tiempo. La detección mediante HPLC se realizó cada 4 horas, a partir de las 24 horas, hasta que la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico fue inferior al 1 %. La temperatura se enfrió hasta 40-50 °C en un periodo de 1 -2 horas. Se añadieron gota a gota, a 40-50 °C, 284,0 gramos de agua y 284,0 gramos de una solución acuosa de NaOH al 10 %, y se controló la temperatura a 35-55 °C. El reactante se agitó a 40-50 °C durante 3-4 horas, a continuación, se enfrió hasta 20-30 °C y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos, una vez que se separó la fase acuosa, se añadieron 140,0 gramos de agua a la fase orgánica, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Después de la separación, se combinaron las fases acuosas. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separó la fase acuosa. Se añadieron gota a gota 100.0 gramos de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH hasta 1,5-2 (se tomó la cantidad de ácido clorhídrico concentrado añadida como la dosificación práctica) y se controló la temperatura a 0-10 °C. Se agitó durante 1-2 horas a 0-5 °C. Se añadieron 600 ml de n-heptano, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. A continuación, se añadieron 300 ml de n-heptano a la fase acuosa, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. Se combinaron las fases orgánicas, se destilaron hasta 240 ml a presión reducida y 60-70 °C, y se enfriaron lentamente hasta 0 ± 5 °C, se filtraron y se secaron. El ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico se recicló una vez (aproximadamente 67,3 gramos de un sólido blanco con un rendimiento del 71,8 % y una pureza del 99,79 %).
Ejemplo 3: Reciclaje de ácido 3-carbamoilmet¡l-5-met¡lhexano¡co a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico
El filtrado (aproximadamente 1,7 litros) obtenido en el ejemplo de referencia anterior se bombeó y se concentró hasta 300-500 ml a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C. El concentrado se enfrió hasta 15-25 °C y se añadieron 200 ml de agua. El reactante se concentró a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C, hasta que se evidenció que no salía destilado. Se añadieron 700 ml de p-xileno, se elevó la temperatura hasta 110-120 °C en un periodo de 1-2 horas, con agitación, y se eliminó el agua al mismo tiempo. La detección mediante HPLC se realizó cada 4 horas, a partir de las 24 horas, hasta que la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico fue inferior al 1 %. La temperatura se enfrió hasta 40-50 °C en un periodo de 1 -2 horas. Se añadieron gota a gota, a 40-50 °C, 284,0 gramos de agua y 284,0 gramos de una solución acuosa de NaOH al 10 %, y se controló la temperatura a 35-55 °C. El reactante se agitó a 40-50 °C durante 3-4 horas, a continuación, se enfrió hasta 20-30 °C y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos, una vez que se separó la fase acuosa, se añadieron 140,0 gramos de agua a la fase orgánica, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar y se separó en capas durante 1-2 horas. Se separaron los líquidos. Después de la separación, se combinaron las fases acuosas. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separó la fase acuosa. Se añadieron gota a gota 100,0 gramos de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH hasta 1,5-2 (se tomó la cantidad de ácido clorhídrico concentrado añadida como la dosificación práctica) y se controló la temperatura a 0-10 °C. Se agitó durante 1-2 horas a 0-5 °C. Se añadieron 600 ml de ciclohexano, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. A continuación, se añadieron 300 ml de ciclohexano a la fase acuosa, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. Se combinaron las fases orgánicas y se destilaron hasta 240 ml a presión reducida y 40-50 °C, y se enfriaron lentamente hasta 0 ± 5 °C, se filtraron y se secaron. El ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico se recicló una vez (aproximadamente 66,9 gramos de un sólido blanco con un rendimiento del 70,5 % y una pureza del 99,84 %).
Ejemplo 4: Reciclaje de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico
El filtrado (aproximadamente 1,7 litros) obtenido en el ejemplo de referencia anterior se bombeó y se concentró hasta 300-500 ml a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C. El concentrado se enfrió hasta 15-25 °C y se añadieron 200 ml de agua. El reactante se concentró a presión reducida, controlando la temperatura a 30-40 °C, hasta que se evidenció que no salía destilado. Se añadieron 700 ml de p-xileno, se elevó la temperatura hasta 110-120 °C en un periodo de 1-2 horas, con agitación, y se eliminó el agua al mismo tiempo. La detección mediante HPLC se realizó cada 4 horas, a partir de las 24 horas, hasta que la cantidad de ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico fue inferior al 1 %. La temperatura se enfrió hasta 40-50 °C en un periodo de 1 -2 horas. Se añadieron gota a gota, a 40-50 °C, 284,0 gramos de agua y 284,0 gramos de una solución acuosa de NaOH al 10 %, y se controló la temperatura a 35-55 °C. El reactante se agitó a 40-50 °C durante 3-4 horas, a continuación se enfrió hasta 20-30 °C y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos, una vez que se separó la fase acuosa, se añadieron 140,0 gramos de agua a la fase orgánica, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 1-2 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Después de la separación, se combinaron las fases acuosas. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separaron los líquidos. Se añadieron 167,0 gramos de tolueno a la fase acuosa, se agitó durante 0,5-1 horas y se dejó reposar durante 0,5-1 horas para que se separara en capas. Se separó la fase acuosa. Se añadieron gota a gota 100,0 gramos de ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH hasta 1,5-2 (se tomó la cantidad de ácido clorhídrico concentrado añadida como la dosificación práctica) y se controló la temperatura a 0-10 °C. Se agitó durante 1-2 horas a 0-5 °C. Se añadieron 600 ml de acetato de etilo, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. A continuación, se añadieron 300 ml de acetato de etilo a la fase acuosa, se agitó durante 20-30 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para que se separara en capas. Se combinaron las fases orgánicas y se destilaron hasta 240 ml a presión reducida y 40-50 °C, y se enfriaron lentamente hasta 0 ± 5 °C, se filtraron y se secaron. El ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico se recicló una vez (aproximadamente 75,1 gramos de un sólido blanco con un rendimiento del 80,1 % y una pureza del 99,81 %). Los ejemplos anteriores solo son los ejemplos preferentes de la presente invención y no pretenden limitar la presente invención.
Claims (14)
1. Procedimiento para reciclar ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico a partir de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, que comprende las siguientes etapas:
(a) destilar el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, a continuación, añadir un hidrocarburo aromático, calentar para lograr su disolución, mantener la temperatura y agitar;
(b) una vez finalizada la reacción de la etapa (a) anterior, enfriar la solución de reacción hasta 30-60 °C, a continuación, añadir gota a gota licor alcalino, mantener la temperatura y hacer reaccionar; en el que el licor alcalino es una solución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino y/o una solución acuosa de un carbonato de un metal alcalino; y
(c) una vez finalizada la reacción de la etapa (b) anterior, enfriar hasta 20-30 °C, separar en capas, ajustar el pH de la capa acuosa separada hasta 1-2, extraer con un disolvente orgánico, destilar la fase orgánica a presión reducida y, a continuación, destilar a una temperatura de 0 ± 5 °C para obtener ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por que el hidrocarburo aromático añadido al licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico, después de la destilación de la etapa (a), es un hidrocarburo aromático C6-C12; de manera preferente, benceno, tolueno, xileno o p-xileno; y, de manera más preferente, tolueno o xileno.
3. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado por que la temperatura de calentamiento para la disolución de la etapa (a) es de 80-150 °C, de manera más preferente, de 100-120 °C.
4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que, después de la destilación en la etapa (a), la proporción de la masa de licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico con respecto al volumen de disolvente de tipo hidrocarburo aromático es de 1:10-1:20 g/ml, de manera preferente, de 1: 13-1:18 g/ml.
5. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado por que la temperatura de la reacción de la etapa (a) es de 90-130 °C, de manera más preferente, de 100-120 °C.
6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que la duración de la reacción de la etapa (a) es de 20-48 horas, de manera más preferente, de 24-34 horas.
7. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado por que la duración de la reacción de la etapa (b) es de 20-48 horas, de manera más preferente, de 24-34 horas.
8. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por que el licor alcalino de la etapa (b) es una solución acuosa de hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, de manera preferente, una solución acuosa de hidróxido de sodio o carbonato de potasio, y la concentración del licor alcalino, en porcentaje en masa, es, de manera preferente, del 20-30 %.
9. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado por que el licor alcalino de la etapa (b) se añade gota a gota a una temperatura de 30-50 °C.
10. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado por que la temperatura final del enfriamiento de la etapa (b) es de 40-50 °C.
11. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado por que el enfriamiento, después de la destilación a presión reducida de la etapa (b), se lleva a cabo a una velocidad de enfriamiento de 1 °C cada 5 minutos y el tiempo de cristalización se controla en el intervalo de 3-5 horas.
12. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado por que el disolvente para la extracción de la etapa (c) es un disolvente orgánico que es inmiscible en agua, de manera preferente, seleccionado entre n-hexano, ciclohexano, n-heptano, tolueno, acetato de etilo o etil éter, de manera más preferente, n-heptano, acetato de etilo o tolueno.
13. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado por que, en la etapa (b), la proporción en masa de la cantidad del licor madre utilizado con respecto al contenido del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico en el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico es de 1-3:1, de manera más preferente, de 2-3:1.
14. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado por que, en la etapa (a), el licor madre de la resolución quiral del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico es el licor madre obtenido centrifugando y
filtrando después de la resolución del ácido 3-carbamoilmetil-5-metilhexanoico mediante un agente de resolución de fí-feniletilamina.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
• CN 201410589184X • WO 2011077463 A1
Literatura no patente citada en la descripción
• An Efficient Process of Racemization of 3-(Carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid: A
Pregabalin Intermediate. Organicprocess research
and Development, 18 May 2009, vol. 13 (4), 812-814
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