ES2919330T3 - Proceso para preparar temozolomida y un compuesto intermedio - Google Patents

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Sio Vincenzo De
Murilo Massoni
Leandro Camargo
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Abstract

La presente invención se relaciona con un proceso eficiente e industrialmente ventajoso para preparar la temozolomida y el intermedio Carbamoil-Aica mediante el uso de N-metil carbamoylimidazol con un buen rendimiento general y alta pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar temozolomida y un compuesto intermedio
La presente invención se refiere a un proceso para preparar temozolomida y el intermedio carbamoil-AICA mediante el uso de W-metilcarbamoilimidazol.
La temozolomida, conocida químicamente como 8-carbamoil-3-metilimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-ona, se representa mediante la fórmula estructural I.
Figure imgf000002_0001
La temozolomida es un fármaco que exhibe actividad antitumoral y se describió primero en el documento de patente US5260291. Este documento describe un proceso, representado en el Esquema 1, que comprende diazotar 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICA) con nitrito sódico en un medio ácido, para obtener una sal de diazonio intermedia, que a continuación se trata con isocianato de metilo para obtener temozolomida.
Esquema 1
Figure imgf000002_0002
5-aminoimidazol-4-carboxam¡da nterme o e azo
AICA Temozolomida
Tal proceso tiene las siguientes desventajas: i) síntesis de un intermedio de diazo (5-diazo-1H-imidazol-4-carboxamida) potencialmente explosivo; (ii) uso de isocianato de metilo, un compuesto explosivo, altamente tóxico en mezcla con aire y, por tanto, de manipulación muy peligrosa, especialmente a escala industrial; y iii) reacción de condensación que requiere mucho tiempo (aproximadamente 20 días).
El documento de patente US6844434 describe un proceso para preparar temozolomida, como se muestra a continuación en el Esquema 2, que comprende la reacción de sal de clorhidrato de AICA con cloroformiato de 4-nitrofenilo para proporcionar un intermedio de éster de 4-nitrofenilo que posteriormente reacciona con metilhidrazina para obtener el intermedio de hidrazina, que a continuación se cicla como temozolomida.
Esquema 2
Figure imgf000003_0001
ntermedio de hidrazina
Aunque esta ruta no usa isocianato de metilo, se usa metilhidrazina, un compuesto potencialmente carcinógeno, y cloroformiato, que es fácilmente hidrolizable, contribuyendo a una reacción de bajo rendimiento.
La solicitud internacional WO2008038031 describe una preparación de temozolomida con posterior diazotación y ciclación del intermedio carbamoil-AICA en presencia de exceso de haluro metálico, por ejemplo, bromuro o cloruro de litio, un ácido y una fuente de ácido nitroso, sin formación de intermedio de hidrazina. De acuerdo con este documento, puede prepararse carbamoil-AICA a partir de sal de clorhidrato de AICA, mediante intermedio de éster de 4-nitrofenilo, como se describe en J. Org. Chem. 1997, 62, 7288-7294. El proceso completo se muestra a continuación en el Esquema 3.
La temozolomida se aísla de la solución ácida por extracción a contracorriente usando extractor de líquido-líquido continuo que requiere grandes volúmenes de disolventes, tales como diclorometano. El uso de grandes cantidades de haluro metálico, un aparato especial (extractor) y grandes volúmenes de diclorometano hace que el proceso sea, en general, caro, no competitivo e inviable desde un punto de vista industrial y ambiental.
Esquema 3
Figure imgf000004_0001
Clorhidrato de AICA
Figure imgf000004_0004
Intermedio de ester de 4-nitrofemlo
Figure imgf000004_0002
El documento de patente US8232392 (EP2151442) describe el uso de W'-metilcarbamato de W-succinimidilo para la elaboración del intermedio carbamoil-AICA en la preparación de temozolomida. La síntesis de temozolomida se realiza en dos etapas, de acuerdo con el Esquema 4 que sigue a continuación.
Figure imgf000004_0003
La primera etapa comprende la preparación del intermedio carbamoil-AICA a partir de reacción de base de AICA con W'-metilcarbamato de W-succinimidilo en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) y acetonitrilo (ACN).
En la segunda etapa, se prepara temozolomida de acuerdo con la descripción en J. Org. Chem. 62, 7288-7294 (1997). La transformación de carbamoil-AICA en temozolomida ocurre mediante diazotación de carbamoil-AICA en presencia de nitrito sódico y ácido tartárico. Al final de esta reacción, se obtiene una mezcla de temozolomida y producto secundario azahipoxantina aproximadamente a 50:50. La temozolomida se purifica a través de una columna cromatográfica XAD 1600 rellenada con resina polimérica adsorbente.
El uso de base DIPEA, un compuesto considerado peligroso porque es altamente inflamable y tóxico por inhalación, y el tiempo de reacción de aproximadamente 16 horas para formar carbamoil-AICA, hace que este proceso sea desventajoso a nivel industrial.
La solicitud internacional WO2010140168 también describe la síntesis de temozolomida en dos etapas, de acuerdo con el Esquema 5 que sigue a continuación, sin embargo, se prepara carbamoil-AICA a partir de reacción de condensación de aminocianoacetamida con un compuesto de urea, 1-metil-3-carbamoiliminometilurea, en presencia de un ácido en un disolvente alcohólico, tal como metanol, mediante un proceso lento que, para completar la reacción, requiere aproximadamente 18 horas.
Esquema 5
Figure imgf000005_0002
Carbamoil-AICA Temozolomida
Claramente, es necesario desarrollar un proceso industrialmente más ventajoso, más seguro y más eficaz para preparar temozolomida y carbamoil-AICA, un intermedio fundamental en la preparación de temozolomida.
La presente invención satisface necesidades de la técnica ya que evita el uso de reactivos peligrosos, tales como isocianato de metilo, metilhidrazina y DIPEA, proporcionando un proceso mejorado, industrialmente factible y ventajoso para preparar temozolomida e intermedio carbamoil-AICA con un buen rendimiento global y pureza elevada. Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para preparar temozolomida de acuerdo con el Esquema 6 que sigue a continuación.
Esquema 6
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0003
Base de AICA Carbamoil-AICA Temozolomida
El proceso comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol para proporcionar carbamoil-AICA;
(b) hacer reaccionar carbamoil-AICA con un nitrito de metal alcalino o metal alcalinotérreo en presencia de un ácido para proporcionar temozolomida.
De acuerdo con el proceso de la presente invención, el intermedio carbamoil-AICA se prepara a partir de la reacción de base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol. Esta reacción se realiza en un disolvente orgánico polar aprótico. Preferentemente, el disolvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano, más preferentemente acetonitrilo. La carbamoil-AICA obtenida de ese modo se somete a diazotación y ciclación consecutivas para obtener temozolomida en presencia de nitrito de metal alcalino o alcalinotérreo y un ácido. Preferentemente, el nitrito de metal alcalino es nitrito sódico y el ácido es ácido tartárico. La temozolomida se purifica con cristalización posterior. Preferentemente, la temozolomida se purifica a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente, y cristalización posterior.
El compuesto W-metilcarbamoilimidazol empleado para la preparación de carbamoil-AICA puede adquirirse en el mercado o prepararse a partir de la reacción de carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en presencia de una mezcla de disolventes que consiste en acetonitrilo y dimetilformamida.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar temozolomida de acuerdo con el Esquema 7 que sigue a continuación:
Figure imgf000006_0001
(a) hacer reaccionar carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en una mezcla de acetonitrilo y dimetilformamida para obtener W-metilcarbamoilimidazol;
(b) hacer reaccionar base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico para proporcionar carbamoil-AICA;
(c) hacer reaccionar carbamoil-AICA con nitrito sódico, añadido al medio de reacción en forma sólida, en presencia de una solución de ácido tartárico y, al final de la reacción, calentar la mezcla de reacción a 60 °C y filtrar para proporcionar temozolomida y azahipoxantina en una proporción de 60:40;
(d) purificar la temozolomida a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente que contiene una cápsula de carbono acoplada al extremo de la columna para proporcionar una solución clarificada de temozolomida, y cristalización posterior.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el intermedio fundamental, carbamoil-AICA, que comprende la reacción entre base de AICA y W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico. Preferentemente, el disolvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano, más preferentemente acetonitrilo.
La temozolomida y carbamoil-AICA se obtienen con buen rendimiento global y pureza elevada. La temozolomida se obtiene con una pureza superior al 99,98 % y carbamoil-AICA con una pureza de 99,20 % (ambas por HPLC).
Descripción de los dibujos
Lo siguiente es una descripción de los dibujos que acompañan a este informe, para ilustración de la presente invención.
Figura 1: PDRX para la temozolomida monohidratada.
Figura 2: IR (KBr) para la temozolomida monohidratada.
Figura 3: PDRX para la forma III de temozolomida.
Figura 4: IR (KBr) para la forma III de temozolomida.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un proceso eficaz e industrialmente ventajoso para preparar temozolomida, como se muestra en el Esquema 6 anterior.
El proceso comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol para proporcionar carbamoil-AICA;
(b) hacer reaccionar carbamoil-AICA con un nitrito de metal alcalino o metal alcalinotérreo en presencia de un ácido para proporcionar temozolomida.
El proceso comienza con la reacción de base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol para proporcionar el intermedio fundamental, carbamoil-AICA. Esta reacción se realiza en un disolvente orgánico polar aprótico, preferentemente acetonitrilo o tetrahidrofurano, más preferentemente acetonitrilo. Esta reacción ocurre a una temperatura entre 55 °C y 60 °C de aproximadamente 3 a 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría entre 0 °C y 5 °C y, tras dos horas, los cristales de carbamoil-AICA se aíslan por filtración.
De acuerdo con la presente invención, la preparación de carbamoil-AICA a partir de la reacción entre W-metilcarbamoilimidazol y base de AICA no requiere la adición de base DIPEA. Sin embargo, el imidazol formado in situ funciona como una base que conduce la reacción hacia el producto deseado de forma más segura y rápida, en comparación con el proceso descrito en el Ejemplo 1 del documento de patente EP2151442, cuyo tiempo de reacción es aproximadamente 16 horas.
La conversión de carbamoil-AICA en temozolomida puede realizarse de acuerdo con la descripción en J. Org. Chem.
62, 7288-7294 (1997). En este caso, la reacción de diazotación y ciclación de carbamoil-AICA se realiza en presencia de una solución acuosa de nitrito sódico y ácido tartárico a 0 °C. Al final de la reacción, se obtiene una mezcla que comprende temozolomida y un producto secundario denominado azahipoxantina, en una proporción de aproximadamente 50:50.
Preferentemente, de acuerdo con el proceso de la presente invención, la reacción de conversión de carbamoil-AICA en temozolomida se realiza en presencia de nitrito de metal alcalino o alcalinotérreo y un ácido de acuerdo con la ilustración del Esquema 8 que sigue a continuación, que incorpora mejoras con respecto a la técnica anterior. Preferentemente, el nitrito de metal alcalino es nitrito sódico y el ácido es ácido tartárico.
A una solución acuosa de carbamoil-AICA se añade nitrito sódico en forma sólida, manteniéndose la temperatura del medio de reacción a 0 °C. A continuación, se añade una solución de ácido tartárico lentamente al medio de reacción para evitar una reacción exotérmica, que podría conducir a la formación de productos de descomposición. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0 °C, seguido de 2 horas adicionales agitando a temperatura ambiente. Tras diazotación y ciclación consecutiva de carbamoil-AICA, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura entre 60 °C y 65 °C, preferentemente 60 °C, y la suspensión obtenida se filtra, preferentemente a través de un embudo Büchner proporcionando una solución que contiene temozolomida y el producto secundario azahipoxantina en una proporción de 60:40.
Esquema 8
Figure imgf000008_0001
Temozobmida Azahipoxantina
Sorprendentemente, el aumento de temperatura entre 60 °C y 65 °C, tras diazotación y ciclación, de acuerdo con la presente invención, favorece: i) la filtración de la suspensión ii) la conversión del intermedio transitorio en azahipoxantina; iii) el aumento de la proporción de temozolomida con respecto a azahipoxantina que varía de 50:50 a 60:40; iv) la purificación cromatográfica de temozolomida con una separación eficaz entre temozolomida y azahipoxantina; v) el rendimiento global de temozolomida.
Por tanto, el proceso de la presente invención comprende además la purificación de temozolomida y cristalización posterior. Preferentemente, la temozolomida se purifica a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente, y cristalización posterior.
La solución que contiene temozolomida al 60 % y azahipoxantina al 40 % se acidifica a pH 2-3 con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., preferentemente ácido clorhídrico. La solución ácida resultante de temozolomida se purifica a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente bajo elución en fase móvil que contiene una mezcla de agua acidificada y etanol. El eluato obtenido se filtra a través de una cápsula de carbono acoplada al extremo de la columna cromatográfica para proporcionar una solución de temozolomida clarificada con una pureza superior al 90 % (análisis por HPLC) que posteriormente se cristaliza para conseguir una pureza elevada, superior al 99,98 % por HPLC.
Algunos ejemplos de resinas poliméricas adsorbentes son: Amberlite XAD 1600 y XAD 1180, ambas de Rohm y Haas; y Mitsubish HP20L, HP 2055 y SP825.
El compuesto de W-metilcarbamoilimidazol empleado en la etapa (a) del proceso de la presente invención puede adquirirse comercialmente a prepararse como se describe en J. Org. Chem. 2012, 77(22), 10362-10368 a partir de la reacción de carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en presencia de una mezcla de disolventes que consiste en acetonitrilo y dimetilformamida. Sin embargo, hasta la fecha actual, en la técnica no se ha descrito su uso en temozolomida o en la preparación del intermedio carbamoil-AICA.
El W-metilcarbamoilimidazol tiene las ventajas de ser un sólido cristalino estable, tener baja toxicidad, no es explosivo, se almacena fácilmente y es barato, capaz de reaccionar con base de AICA muy eficazmente para proporcionar carbamoil-AICA, un intermedio fundamental para la preparación de temozolomida, como se demuestra en la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar temozolomida que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en una mezcla de acetonitrilo y dimetilformamida para obtener W-metilcarbamoilimidazol;
(b) hacer reaccionar base de AICA con W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico para proporcionar carbamoil-AICA;
(c) hacer reaccionar carbamoil-AICA con nitrito sódico, añadido al medio de reacción en forma sólida, en presencia de una solución de ácido tartárico y, al final de la reacción, calentar la mezcla de reacción a 60 °C y filtrar para proporcionar temozolomida y azahipoxantina en una proporción de 60:40;
(d) purificar la temozolomida a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente que contiene una cápsula de carbono acoplada al extremo de la columna para proporcionar una solución clarificada de temozolomida, y cristalización posterior.
El proceso comienza a partir de la reacción entre carbonildiimidazol y clorhidrato de metilamina en una mezcla de acetonitrilo y dimetilformamida en la proporción en volumen/volumen de 3:1, a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la solución resultante se concentra para retirar el disolvente acetonitrilo. Además, W-metilcarbamoilimidazol se purifica por cromatografía en columna de sílice bajo elución en una mezcla de metanol y diclorometano al 3 %. La fracción con el producto purificado se concentra hasta el residuo y el sólido obtenido se seca.
En la segunda etapa del proceso, la base de AICA reacciona con W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico para proporcionar el intermedio fundamental, carbamoil-AICA. Preferentemente, el disolvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano, más preferentemente acetonitrilo. Esta reacción se produce a una temperatura entre 55 °C y 60 °C, de aproximadamente 3 a 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría entre 0 °C y 5 °C y, tras dos horas, los cristales de carbamoil-AICA se aíslan por filtración.
Las etapas de conversión de carbamoil-AICA en temozolomida (diazotación y ciclación) y purificación por columna cromatográfica se realizan como se describe en el Esquema 8 anterior.
A una solución acuosa de carbamoil-AICA se añade nitrito sódico en forma sólida, manteniéndose la temperatura del medio de reacción a 0 °C. A continuación, se añade una solución de ácido tartárico lentamente al medio de reacción para evitar una reacción exotérmica, que podría conducir a la formación de productos de descomposición. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0 °C, seguido de 2 horas adicionales agitando a temperatura ambiente. Tras la diazotación y ciclación consecutiva de carbamoil-AICA, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura entre 60 °C y 65 °C, preferentemente 60 °C, y la suspensión obtenida se filtra, preferentemente a través de un embudo Büchner proporcionando una solución que contiene temozolomida y el producto secundario azahipoxantina en una proporción de 60:40.
La solución que contiene temozolomida al 60 % y azahipoxantina al 40 % se acidifica a pH 2-3 con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., preferentemente ácido clorhídrico. La solución ácida resultante de temozolomida se purifica a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente bajo elución en fase móvil que contiene una mezcla de agua acidificada y etanol. El eluato obtenido se filtra a través de una cápsula de carbono acoplada al extremo de la columna cromatográfica para proporcionar una solución de temozolomida clarificada con una pureza superior al 90 % (análisis por HPLC) que posteriormente se cristaliza para conseguir una pureza elevada, superior al 99,98 % por HPLC.
La solución de temozolomida clarificada, tras dicha cromatografía, se concentra a continuación a 60 °C y 25 mbar entre 30 y 40 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida, proporcionando una suspensión que se enfría a 5-10 °C, se mantiene en agitación durante 2 h y se filtra. El sólido recogido se lava y se seca. La forma cristalina de temozolomida obtenida en estas condiciones es monohidratada, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X (XRD) y espectro infrarrojo (IR) de acuerdo con los gráficos mostrados respectivamente en las Figuras 1 y 2. Las condiciones de reacción se describen con detalle en el Ejemplo 4.
Alternativamente, la solución de temozolomida clarificada, tras dicha cromatografía, se concentra a continuación a 60 °C y 25 mbar hasta aproximadamente 5 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida, proporcionando una suspensión que se combina con 15 volúmenes de acetona. La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h y la suspensión obtenida se enfría a 5 °C, se mantiene en agitación durante 2 h y se filtra. El sólido recogido se lava y se seca. La forma cristalina de temozolomida obtenida en estas condiciones es la forma III, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X (XRD) y espectro infrarrojo (IR) de acuerdo con los gráficos mostrados respectivamente en las Figuras 3 y 4. Las condiciones de reacción se describen con detalle en el Ejemplo 5.
Además, la temozolomida monohidratada preparada de acuerdo con el proceso de la presente invención puede convertirse en la forma III de temozolomida (Ejemplos 6 y 7). Una suspensión de temozolomida monohidratada en una proporción 1:3 de mezcla (volumen/volumen) de agua y acetona se calienta a 60 °C y se agita durante 0,5 horas. La cuasi-solución se enfría a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación entre 0 °C y 5 °C, y se filtra. El sólido recogido se lava y se seca para proporcionar la forma III de temozolomida.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el intermedio fundamental, carbamoil-AICA, que comprende la reacción de W-metilcarbamoilimidazol con base de AICA en un disolvente orgánico polar aprótico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano. Preferentemente, el disolvente es acetonitrilo.
Los procesos de la presente invención superan los problemas del estado de la técnica proporcionando rutas sintéticas sencillas, económicas, robustas e industrialmente ventajosas para obtener temozolomida purificada y para el intermedio fundamental, carbamoil-AICA, con rendimiento y pureza elevados.
Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos y deberían emplearse para comprender mejor los procesos reivindicados, pero no deberían usarse para limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Preparación de W-metilcarbamoilimidazol
Se mantuvieron 7,17 g de carbonildiimidazol, 2,70 g de clorhidrato de metilamina, 24 ml de acetonitrilo (ACN) y 8 ml de dimetilformamida (DMF) en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras 2 horas, la solución amarilla transparente obtenida se concentró a presión reducida a 40 °C para retirar ACN. El aceite resultante se purificó a través de una columna de sílice en una mezcla de metanol y diclorometano al 3 % y la fracción que contenía el producto purificado se concentró hasta obtener un residuo al vacío a 30 °C para proporcionar 4,1 g de W-metilcarbamoilimidazol como un sólido blanco (rendimiento del 75 %). Punto de fusión = 113-115 °C; RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,14 (s a, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,23 (d, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCb) 8150,1, 137,1, 131,4, 117,2 y 28,2.
Ejemplo 2
Preparación de carbamoil-AICA
Una suspensión de base de AICA, 20,0 g en 100 ml de acetonitrilo, se calentó a 55-60 °C y se añadieron 30 g de W-metilcarbamoilimidazol. La mezcla de reacción se mantuvo a 55-60 °C durante 6 horas y a continuación se enfrió a 0­ 5 °C. Tras 2 horas, la suspensión resultante se filtró y se lavó con agua enfriada previamente. Los cristales obtenidos se secaron al vacío a 50 °C durante 6 horas, proporcionando 23,0 g de carbamoil-AICA como un sólido blanco (rendimiento del 80 % y pureza del 99,2 % por HPLC). RMN 1H (500 MHz, DMSO): 82,84 (d, 3H); 2,50-2,52 (DMSO); 3,35 (H2O); 6,38 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,61 (s, 2H); 8,42 (s, 2H). 13C (RMN, 125 MHz, DMSO) 826,9; 39,2-40,5 (DMSO); 111,6; 126,5; 143,8; 151,1; 166,7; IR (ATR, cm'1): Vmáx 3458; 3404; 3348; 3319; 3130; 3068; 2949; 1714; 1645; 1595; 1556; 1530; 1503; 1460; 1452; 1420; 1298; 1248; 1221; 1173; 1076; 955; 827; 745; 698; MS (ESI) Calculado para [C6H9N5O2 + Na]+ = m/z 206,0648; encontrado m/z = 206,0645.
Ejemplo 3
Preparación de carbamoil-AICA
Una suspensión de base de AICA, 1,0 g en 6 ml de tetrahidrofurano, se calentó a 55-60 °C y se añadieron 1,5 g de W-metilcarbamoilimidazol. La mezcla de reacción se mantuvo a 55-60 °C durante 6 horas y a continuación se enfrió a 0­ 5 °C. Tras 2 horas, la suspensión resultante se filtró y se lavó con agua enfriada previamente. Los cristales obtenidos se secaron al vacío a 50 °C durante 6 horas, proporcionando 0,8 g de carbamoil-AICA como un sólido blanco (rendimiento del 65 % y pureza del 95,0 % por HPLC).
Ejemplo 4
Preparación de temozolomida monohidratada
Se añadieron 500 ml de agua y 40 g de carbamoil-AICA en un reactor de 2 litros. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron 15,8 g de nitrito sódico. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y a continuación se añadió una solución de ácido tartárico (34 g en 100 ml de agua) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0 °C y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La temperatura se ajustó a 60 °C, y la suspensión se filtró y el residuo se lavó con agua caliente. El filtrado que contenía temozolomida al 60 % y azahipoxantina al 40 % se acidificó a pH 2-3, se eluyó a través de una resina con una solución acuosa acidificada y etanol. El eluato se clarificó a través de un filtro de carbono acoplado a la salida de la columna, obteniendo una solución de temozolomida con una pureza superior al 90 % (HPLC). La solución obtenida se concentró a 60 °C y 25 mbar entre 30 y 40 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida para conseguir una suspensión con cristales finos. A continuación, la suspensión se enfrió a 5-10 °C, se agitó durante 2 horas y se filtró a través de un embudo Büchner. El residuo se lavó con agua acidificada, y los cristales recogidos se secaron al vacío a 50 °C durante 4 horas, proporcionando 20 g de temozolomida monohidratada como un sólido blanco de pureza del 99,98 % (HPLC) y rendimiento del 47 %. DRXP (20): 9,385, 11,863; 14,676; 16,826; 18,406; 18,565; 20,322; 28,232 ± 0,2° (Figura 1). IR (cm-1) 3421; 3348; 1739; 1670; 1598; 1562; y 1408 (Figura 2).
Ejemplo 5
Preparación de la forma III de temozolomida
Se añadieron 250 ml de agua y 20 g de carbamoil-AICA en un reactor de 2 l con agitación (250 rpm). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron 7,92 g de nitrito sódico a la mezcla de reacción que se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de ácido tartárico (17 g en 50 ml) lentamente a la mezcla de reacción, que se mantuvo en agitación durante 2 h a 0 °C y a continuación, a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La temperatura se elevó a 60 °C y la suspensión se filtró a través de un embudo Büchner y el residuo se lavó con agua caliente. El filtrado que contenía temozolomida al 60 % y azahipoxantina al 40 % se acidificó a pH 2,2 con HCl al 18,5 % y se eluyó a través de resina Amberlite XAD 1600 con un flujo de 1,2 BV/h con una solución de agua acidificada y etanol. El eluato se clarificó a través de un filtro de carbono acoplado a la salida de la columna, obteniendo una solución de temozolomida con una pureza superior al 90 % (HPLC). La solución obtenida se concentró a 60 °C y 25 mbar a 5 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida para obtener una suspensión. Se añadieron 15 volúmenes de acetona a la suspensión y la mezcla se calentó a reflujo. Tras 1 hora, la suspensión se enfrió a 5 °C, se agitó durante 2 h y se filtró. El residuo se lavó 2 veces con una solución acuosa acidificada y acetona (1:3), y el sólido resultante se secó al vacío a 50 °C durante 4 horas, proporcionando 8 g de la forma III de temozolomida con pureza del 99,99 % (HPLC) y rendimiento del 38 %. DRXP (20): 5,509; 10,909; 13,308; 14,725; 16,325; 16,836; 18,033; 19,122; 19,582; 20,725; 21,560; 23,806; 25,235; 26,480; 28,765; 29,843 ± 0,2° (Figura 3). IR (cm-1): 3417; 3385; 1757; 1730; 1676; 1598; 1568 y 1402 (Figura 4).
Ejemplo 6
Preparación de la forma III de temozolomida
En un reactor de 2 l, se añadieron 246 ml de acetona (15 volúmenes) y 82 ml de agua (5 volúmenes) a 16,4 g de temozolomida monohidratada a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 60 °C y se agitó durante 30 min. La suspensión resultante (cuasi-solución) se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación a 0-5 °C durante 1 h. Tras 2 horas, la suspensión se filtró y el sólido recogido se lavó dos veces con 50 ml de acetona y se secó a 45 °C y 25 mbar durante 5 h, dando 12,7 g de la forma III de temozolomida (rendimiento del 77,0 %, pureza del 99,99 %). RDXP (20): 5,475; 10,883; 13,278; 14,706; 16,285; 16,813; 18,010; 19,101; 19,549; 20,705; 21,533; 23,775; 25,227; 26,462; 28,754; 29,815 ± 0,2°. IR (cm-1): 3417, 3385, 1757, 1730, 1676, 1598, 1568, 1402.
Ejemplo 7
Preparación de la forma III de temozolomida
En un reactor de 100 ml, se añadieron 18 ml de acetona (9 volúmenes) y 6 ml de agua (3 volúmenes) a 2,0 g de temozolomida monohidratada a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 60 °C y se mantuvo en agitación durante 30 min. La suspensión resultante (cuasi-solución) se enfrió a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se enfrió a 0-5 °C durante 1 h. Tras 2 horas, la suspensión se filtró y el residuo se lavó dos veces con 2 ml de acetona. El sólido se seca a 45 °C y 25 mbar durante 5 h, dando 1,64 g de la forma III de temozolomida (rendimiento del 82,0 %, pureza del 99,99 %). DRXP (20): 5,512; 10,923; 13,323; 14,739; 16,328; 16,848; 18,048; 19,128; 19,585; 20,727; 21,569; 23,812; 25,254; 26,491; 28,779; 29,849 ± 0,2°. IR (cm'1): 3417, 3385, 1757, 1730, 1676, 1598, 1568 y 1402.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para preparar temozolomida, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar base de AICA (5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida) con W-metilcarbamoilimidazol para proporcionar carbamoil-AICA (5-amino-W1-metil-1H-imidazol-1,4-dicarboxamida);
(b) hacer reaccionar carbamoil-AICA con un nitrito de metal alcalino o alcalinotérreo en presencia de un ácido para proporcionar temozolomida.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa (a) se realiza en un disolvente orgánico polar aprótico.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el disolvente es acetonitrilo.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el nitrito de metal alcalino en la etapa (b) es nitrito sódico añadido al medio de reacción en forma sólida.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido en la etapa (b) es ácido tartárico.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además purificación de temozolomida, y cristalización posterior.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el W-metilcarbamoilimidazol de la etapa (a) se prepara a partir de la reacción de carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en una mezcla de acetonitrilo y dimetilformamida.
9. Proceso para preparar temozolomida, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar carbonildiimidazol con clorhidrato de metilamina en una mezcla de acetonitrilo y dimetilformamida para obtener W-metilcarbamoilimidazol;
(b) hacer reaccionar base de AICA (5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida) con W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico para proporcionar carbamoil-AICA (5-amino-W1-metil-1H-imidazol-1,4-dicarboxamida);
(c) hacer reaccionar carbamoil-AICA con nitrito sódico, añadido al medio de reacción en forma sólida, en presencia de una solución de ácido tartárico y, al final de la reacción, calentar la mezcla de reacción a 60 °C y filtrar para proporcionar temozolomida y azahipoxantina en una proporción de 60:40;
(d) purificar la temozolomida a través de una columna cromatográfica rellenada con resina polimérica adsorbente que contiene una cápsula de carbono acoplada al extremo de la columna para proporcionar una solución clarificada de temozolomida, y cristalización posterior.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disolvente orgánico polar aprótico en la etapa (b) es acetonitrilo o tetrahidrofurano.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disolvente es acetonitrilo.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, tras dicha cromatografía en la etapa (d), la solución de temozolomida clarificada se concentra a 60 °C entre 30 y 40 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida y, a partir de ese momento, se enfría para proporcionar cristales de temozolomida monohidratada.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, tras dicha cromatografía en la etapa (d), la solución de temozolomida clarificada se concentra a 60 °C hasta aproximadamente 5 volúmenes con respecto al peso teórico de temozolomida, combinada con 15 volúmenes de acetona y, a partir de ese momento, se enfría para proporcionar cristales de la forma III de temozolomida.
14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la temozolomida monohidratada se suspende opcionalmente en una mezcla de agua y acetona en una proporción de 1:3, se calienta a 60 °C y a continuación se enfría para proporcionar la forma III de temozolomida.
15. Proceso para preparar carbamoil-AICA (5-amino-W1-metil-1H-imidazol-1,4-dicarboxamida) que comprende la reacción entre base de AICA (5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida) y W-metilcarbamoilimidazol en un disolvente orgánico polar aprótico.
16. Proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el disolvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano.
17. Proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el disolvente es acetonitrilo.
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