ES2921235T3 - Preparación estabilizada de variante de interferón beta - Google Patents

Preparación estabilizada de variante de interferón beta Download PDF

Info

Publication number
ES2921235T3
ES2921235T3 ES17858685T ES17858685T ES2921235T3 ES 2921235 T3 ES2921235 T3 ES 2921235T3 ES 17858685 T ES17858685 T ES 17858685T ES 17858685 T ES17858685 T ES 17858685T ES 2921235 T3 ES2921235 T3 ES 2921235T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
preparation
concentration
pharmaceutical preparation
stabilized pharmaceutical
mannitol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17858685T
Other languages
English (en)
Inventor
Heejung Lee
Nam Ah Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abion Inc
Original Assignee
Abion Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abion Inc filed Critical Abion Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2921235T3 publication Critical patent/ES2921235T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica estabilizada de R27T, la preparación que comprende una variante beta de interferón humano (R27T), un tampón de acetato, arginina, trehalosa, poloxamer 188 y metionina. La preparación farmacéutica R27T estabilizada de acuerdo con la presente invención se obtiene mediante el desarrollo de una preparación que tiene una nueva composición a través de la sustitución del manitol con trehalosa en la composición de una preparación que contiene manitol, que fue estudiada previamente por los presentes inventores. Se confirmó que la preparación puede remediar una desventaja del aumento del agregado de proteínas debido a la mezcla y adición de manitol y arginina HCl y puede mejorar la estabilidad termodinámica/estructural y la estabilidad resultante durante el almacenamiento a largo plazo, y por lo tanto se espera que se espera que La preparación se puede utilizar ventajosamente en la prevención, el alivio y el tratamiento de la esclerosis múltiple, el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades infecciosas virales, las enfermedades infecciosas del VIH, la hepatitis C, la artritis reumatoide y similares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación estabilizada de variante de interferón beta
[Campo técnico]
La presente invención se relaciona con una preparación farmacéutica estabilizada de R27T, la preparación que comprende una variante de interferón beta humano (R27T), un regulador de acetato, arginina, trehalosa, poloxámero 188 y metionina.
[Antecedentes de la técnica]
Los interferones (IFN) exhiben actividad antiviral como un tipo de citocina y tienen la función de suprimir la proliferación celular y regular las respuestas inmunitarias innatas. Los iFn se clasifican en IFN-a, IFN-p e IFN-y de acuerdo con su origen celular (leucocitos, fibroblastos, células T).
Entre ellos, el interferón-beta (IFN-p) es una proteína esférica que tiene 5 alfa-hélices (a-hélices), que tiene un tamaño de 22 kD, y el tamaño llega a 18 kD cuando se elimina la cadena de azúcar. Se han realizado activamente estudios sobre la aplicación clínica de IFN-p, IFN-p se ha destacado particularmente como un agente para mitigar, reducir o tratar los síntomas de la esclerosis múltiple y, además, a través de diversos estudios, los resultados de los estudios indican que IFN-p es eficaz para tratar el cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas virales, enfermedades asociadas con el VIH, hepatitis C, artritis reumatoide y similares; con diversas actividades inmunológicas tales como actividad antiviral, supresión del crecimiento celular, actividad de aumento de la citotoxicidad de linfocitos, actividad inmunorreguladora, actividad de inducción o supresión de la diferenciación de células diana, activación de macrófagos, actividad para aumentar la producción de citocinas, actividad para aumentar los efectos de las células T citotóxicas y actividad para aumentar las células asesinas naturales.
El IFN-p humano también es un tipo de glicoproteína, y dado que la unidad estructural de la cadena de azúcar unida a la proteína juega un papel importante en la actividad de la proteína, en el caso de una glicoproteína, la actividad de la proteína puede aumentar cuando se agrega una cadena de azúcar. Es decir, se sabe que la glicosilación de proteínas puede afectar muchas características bioquímicas como estabilidad, solubilidad, actividad de tráfico intracelular, farmacocinética y antigenicidad.
Por lo tanto, se ha informado de un ejemplo en el que se introduce una cadena de azúcar en IFN-p humano natural como una glicoproteína para preparar una variante de IFN-p humano cuya actividad o función se incrementa o mejora (Patente coreana No. 10-0781666). La variante de IFN-p humano R27t utilizada en la presente invención es una variante de IFN-p humano recombinante (en lo sucesivo denominada rhINF-p) diseñada sustituyendo la arginina (Arg) en la posición 27 con treonina (Thr) para la glicosilación adicional de la posición 25 de IFN-p 1a, y exhibe efectos de aumento de la estabilidad, disminución de la tendencia a la agregación de proteínas y aumento de la vida media en comparación con el INF-p 1a de tipo salvaje (Rebif). Es decir, R27T es un biomejorador de rhINF-p producido para glicosilación adicional a través de mutagénesis sitio dirigida.
Mientras tanto, uno de los principales problemas en el desarrollo de fármacos proteicos es producir un producto que tenga una vida útil prolongada de 24 meses o más impartiendo suficiente estabilidad química, física y biológica. Sin embargo, debido a diversas susceptibilidades intrínsecas en una ruta de degradación de proteínas, la complejidad de las estructuras de proteínas que tienen diversos niveles, como macromoléculas y estructuras de proteínas secundarias, terciarias y cuaternarias, lograr una alta estabilidad sigue siendo un problema difícil.
Han pasado 30 años o más desde la primera aprobación y producción exitosa de insulina como la primera hormona peptídica recombinante en 1982 y, posteriormente, hasta ahora se han informado numerosos casos exitosos de fármacos de proteínas/péptidos recombinantes. Sin embargo, en el proceso de desarrollo de productos biofarmacéuticos, particularmente en la formulación de productos biofarmacéuticos, aún se enfrentan dificultades debido a diversos factores como agregación de proteínas, inestabilidad fisicoquímica, vida media baja, solubilidad baja y propiedades farmacocinéticas.
En particular, la agregación de proteínas es fácilmente uno de los principales problemas que ocurren en casi todos los procesos biofarmacéuticos, pero la razón es que las proteínas terapéuticas son estructuralmente/termodinámicamente inestables en solución durante el almacenamiento. Dado que las proteínas terapéuticas son susceptibles a cambios estructurales causados por diversos factores durante la purificación, procesamiento y almacenamiento, los problemas antes mencionados pueden exacerbarse cuando las proteínas se exponen a altas temperaturas, pH máximo/mínimo, tensión de corte y adsorción superficial. Además, dado que los productos biofarmacéuticos a base de proteínas tienen la posibilidad de degradación física, como la formación de partículas insolubles debido al despliegue, agregación y agregación no nativa, se requiere la optimización de un sistema de preparación, como un intervalo de pH estable, un sistema regulador apropiado, y el desarrollo de excipientes para evitar la agregación de proteínas o la degradación física y maximizar la estabilidad.
Por lo tanto, los presentes inventores intentaron desarrollar una preparación farmacéutica estabilizada con almacenamiento mejorado y estabilidad termodinámica/estructural de la variante de IFN-p humano.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Con el fin de resolver los problemas de la técnica relacionada, como resultado de estudios intensivos para desarrollar una preparación farmacéutica capaz de mejorar la estabilidad de R27T, que es una variante del interferón beta humano, los presentes inventores desarrollaron una preparación de R27T estabilizada que tiene una composición nueva en la que se mejoran el almacenamiento y la estabilidad termodinámica/estructural y se reduce la formación de un agregado de proteína R27T en comparación con las preparaciones existentes, completando así la presente invención en base a este hallazgo.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica estabilizada de una variante de interferón beta humano (R27T) que tenga una composición nueva.
Sin embargo, un problema técnico a resolver por la presente invención no se limita al problema mencionado anteriormente, y las personas experimentadas en la técnica pueden entender claramente otros problemas que no se mencionan a partir de la siguiente descripción.
[Solución técnica]
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
En un aspecto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica estabilizada de una variante de interferón beta humano, que comprende lo siguiente: (a) una variante de interferón beta humano, (b) un regulador de acetato en una concentración de 5 a 100 mM, (c) arginina en una concentración de 10 a 150 mM, (d) trehalosa en una concentración de 150 a 250 mM, (e) poloxámero 188 a una concentración de 0.1 a 10 mg/ml, y (f) metionina a una concentración de 0.5 a 5 mM.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la preparación farmacéutica estabilizada de la invención para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C, y artritis reumatoide.
Como una realización de la presente invención, la variante de interferón beta humano (R27T) puede incluir una cadena de azúcar unida a N en un residuo de asparagina que es el aminoácido 25, al sustituir la arginina, que es el aminoácido 27 del interferón beta humano con treonina.
Como otra realización de la presente invención, el regulador de acetato se puede incluir a una concentración de 10 a 30 mM.
Todavía como otra realización de la presente invención, el regulador de acetato puede tener un pH dentro de un intervalo de 3.6 a 4.4.
Como otra realización más de la presente invención, la arginina se puede incluir en una concentración de 50 a 100 mM.
Como otra realización más de la presente invención, el poloxámero 188 se puede incluir en una concentración de 0.1 a 1 mg/ml.
Como otra realización más de la presente invención, la metionina se puede incluir en una concentración de 0.5 a 2 mM.
Como otra realización más de la presente invención, la preparación farmacéutica estabilizada puede tener un índice de concentración de iones de hidrógeno (pH) dentro de un intervalo de 3.6 a 4.4.
Como otra realización más de la presente invención, la preparación farmacéutica estabilizada puede ser para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide.
Como otra realización más de la presente invención, la preparación farmacéutica estabilizada puede ser para administración oral o parenteral.
Como otra realización más de la presente invención, la preparación farmacéutica estabilizada puede ser una formulación líquida o liofilizada.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente eficaz de la preparación estabilizada.
Además, la presente invención proporciona la preparación farmacéutica estabilizada de la invención para uso en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide, comprendiendo el método una etapa de administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de la preparación estabilizada a un individuo.
Además, la presente invención proporciona la preparación farmacéutica estabilizada de la invención para uso en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide.
[Efectos ventajosos]
La preparación farmacéutica R27T estabilizada de acuerdo con la presente invención se obtiene mediante el desarrollo de una preparación que tiene una composición nueva mediante la sustitución de manitol por trehalosa en la composición de una preparación que contiene manitol, que fue previamente estudiada por los presentes inventores. Se confirmó que la preparación puede remediar una desventaja del aumento del agregado proteico debido a la mezcla y adición de manitol y arginina HCl y puede mejorar la estabilidad termodinámica/estructural y la estabilidad resultante durante el almacenamiento a largo plazo y, por lo tanto, se espera que la preparación se puede usar ventajosamente en la prevención, alivio y tratamiento de esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C, artritis reumatoide y similares.
[Descripción de los dibujos]
Figura 1 ilustra genes y secuencias de proteínas de una variante de interferón beta humano (R27T).
Figura 2 es el resultado de evaluar la estabilidad de almacenamiento de una preparación midiendo una cantidad de un monómero residual mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) después de un total de 10 preparaciones de una preparación R27T (preparación a la que se le agregaron excipientes de manitol 250 mM, arginina HCl 50 mM, 0.5 mg/ml de poloxámero 188 y metionina 1 mM) preparados añadiendo manitol y las preparaciones preparadas añadiendo trehalosa, sacarosa o xilitol a una concentración de 150, 200 y 250 mM, respectivamente, en lugar de manitol, son refrigerados a una concentración de 0.1 mg/ml y 4 ° C por 0, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas y 3 meses.
Figura 3 es el resultado de evaluar la estabilidad de almacenamiento de una preparación realizando SEC para medir una cantidad de un monómero residual después de un total de 5 preparaciones de la preparación R27T preparada agregando el mismo manitol que en la figura 2 y las preparaciones preparadas añadiendo trehalosa o xilitol a una concentración de 200 o 250 mM en lugar de manitol se almacenan a una temperatura alta de 37 ° C durante 0, 14, 21 y 28 días.
Figura 4 es para verificar la estabilidad de R27T de acuerdo con si se agrega arginina HCl a una preparación que tiene una composición que comprende manitol o trehalosa que es la misma que en las figuras 2 y 3, y es el resultado de medir el grado de agregación de proteínas a través del análisis SEC después de que cada preparación se almacene a una concentración baja (0.1 mg/ml) o una concentración alta (0.64 mg/ml) y una temperatura alta de 37 ° C durante 1, 7, 14 y 28 días.
[Modos de la invención]
La presente invención se relaciona con una preparación farmacéutica estabilizada de R27T, la preparación que comprende una variante de interferón beta humano (R27T), un regulador de acetato, arginina, trehalosa, poloxámero 188 y metionina.
A continuación, la presente invención se describirá en detalle.
Los presentes inventores seleccionaron un regulador de acetato 20 mM con un pH de 3.8 ± 0.2 usando un sistema regulador fundamental que está optimizado para R27T a través de estudios previos para desarrollar una preparación farmacéutica estabilizada de una variante r 27T de interferón beta humano, y confirmado a través de experimentos en los que se agregaron diversos excipientes para mejorar la estabilidad de R27T a una preparación preparada agregando manitol, arginina HCl, poloxámero 188 y metionina podría mejorar la estabilidad de R27T en comparación con las preparaciones existentes. Sin embargo, la composición mixta de manitol y arginina HCl tiene la desventaja de que cuando la composición mixta se almacena a alta concentración y alta temperatura, la estabilidad disminuye como con las preparaciones existentes, y para superar la desventaja, los presentes inventores desarrollaron una preparación farmacéutica estabilizada de R27T que tiene una nueva composición capaz de mejorar la estabilidad de R27T mediante la selección de un excipiente capaz de reemplazar el manitol.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica estabilizada de una variante de interferón beta humano (R27T), que comprende una variante de interferón beta humano (R27T), un regulador de acetato en una concentración de 5 a 100 mM, arginina en una concentración de 10 a 150 mM, trehalosa en una concentración de 150 a 250 mM, poloxámero 188 en una concentración de 0.1 a 10 mg/ml y metionina en una concentración de 0.5 a 5 mM.
Después de preparar una preparación de R27T que tiene la misma composición utilizando trehalosa, sacarosa y xilitol, para encontrar un sustituto de manitol capaz de mejorar la estabilidad de almacenamiento de R27T en comparación con la preparación de R27T antes mencionada preparada agregando manitol, la estabilidad de cada preparación se determinó después de que cada preparación se almacenó a baja concentración. Como resultado, se confirmó que cuando se usó trehalosa, la estabilidad al almacenamiento y la reversibilidad aumentaron significativamente, y que incluso cuando se usaron sacarosa y xilitol, la reversibilidad de la preparación aumentó relativamente (ver ejemplo 2).
Como resultado de la determinación de estabilidad y actividad antiviral de la preparación de R27T a la que se añadió trehalosa o xilitol como excipiente reemplazando el manitol en base al resultado del ejemplo 2, se confirmó que una preparación preparada añadiendo trehalosa durante el almacenamiento a temperatura alta tenía la mejor estabilidad frente al calor y la mejor estabilidad de acuerdo con un aumento en concentración, y exhibió estabilidad termodinámica/estructural y actividad antiviral similar a las de una preparación que usa manitol (ver ejemplo 3).
Como resultado del análisis de la estabilidad de la preparación a través del cambio de agregado proteico en una composición en la que se mezclaba manitol o trehalosa con arginina, se confirmó que el manitol aumentaba la agregación proteica cuando se mezclaba con arginina en comparación con el caso donde la arginina no estaba presente, mientras que la trehalosa disminuía más bien la agregación de proteínas en una composición mixta con arginina (véase el ejemplo 4).
Se confirmó que la nueva preparación farmacéutica estabilizada con R27T de la presente invención que usa trehalosa como excipiente tiene una estabilidad excelente en comparación con las preparaciones existentes de R27T que usan manitol y, por lo tanto, la nueva preparación farmacéutica estabilizada con R27T puede usarse de manera útil para el tratamiento de diversas enfermedades mediante el uso de interferón beta.
Como se usa aquí, el término "interferón-beta (IFN-p)" se refiere no solo a un interferón de fibroblastos de origen humano obtenido por aislamiento de un fluido biológico u obtenido de células huésped eucariotas o procariotas mediante una técnica recombinante de ADN, sino también a sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fracciones activas de los mismos. Preferiblemente, IFN-p pretende significar Interferón beta-la.
Como se usa aquí, la trehalosa utilizada como sustituto del manitol se refiere a un disacárido no reductor donde dos moléculas de D-glucosa están unidas a través de un enlace alfa 1^1 y, químicamente, hay tres tipos de un tipo a,a, un tipo a,p y tipo p,p, y la trehalosa que se puede obtener de manera natural es de tipo a,a. La trehalosa se descubrió por primera vez en el cornezuelo de centeno, está presente en grandes cantidades en bacterias o levaduras y se observó incluso en fluidos corporales y huevos de insectos, y se sabe que desempeña un papel importante como fuente de energía o carbohidrato de almacenamiento en insectos.
Como se usa aquí, el término "preparación estabilizada" es una preparación tal que el grado de degradación, desnaturalización, agregación y pérdida de actividad biológica de las proteínas contenidas en el mismo se controla en un grado aceptable y con el tiempo no aumenta a un nivel inaceptable. Preferentemente, la preparación mantiene la actividad de R27T en al menos aproximadamente 60 %, preferentemente al menos aproximadamente 70 % y más preferentemente al menos aproximadamente 80 % durante un máximo de 24 meses.
Como se usa aquí, el término "regulador" se refiere a una solución de un compuesto que tiene el efecto de ajustar o mantener el pH de una preparación de modo que el pH de la preparación se encuentre dentro de un intervalo de pH preferido. En la presente invención, el regulador es un regulador de acetato a una concentración de 5 a 100 mM, y preferentemente puede incluirse a una concentración de 10 a 30 mM, más preferentemente 20 mM.
La preparación farmacéutica estabilizada de R27T de la presente invención se puede preparar incluyendo: etapas de dializar una solución que incluye una variante de interferón humano R27T usando una solución que incluye un regulador de acetato a una concentración de 5 a 100 mM y un excipiente; y filtrar el dializado.
Como excipiente se adiciona arginina en una concentración de 10 a 150 mM, trehalosa en una concentración de 150 a 250 mM, poloxámero 188 en una concentración de 0.1 a 10 mg/ml y metionina en una concentración de 0.5 a 5 mM y más preferiblemente, se puede añadir arginina en una concentración de 50 a 100 mM, poloxámero 188 en una concentración de 0.1 a 1 mg/ml y metionina en una concentración de 0.5 a 2 mM.
Cuando la preparación farmacéutica estabilizada de R27T de la presente invención se prepara como una "formulación líquida", un disolvente preferido es agua o agua estéril para inyección, y puede ser una monodosis o multidosis. Se prefiere que la preparación líquida de R27T para multidosis de la presente invención incluya un agente bacteriostático como fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabenos (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal. El agente bacteriostático se usa en un contenido que puede producir una concentración que es eficaz para mantener una preparación esencialmente libre de bacterias (adecuada para inyección) durante el período de inyección multidosis, que es de aproximadamente 12 o 24 horas a aproximadamente 12 días, preferiblemente de aproximadamente 6 a 12 días. Se prefiere que el agente bacteriostático esté presente a una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2.0 % (masa de agente bacteriostático/masa de disolvente).
La preparación de la presente invención puede incluir además opcionalmente no solo un diluyente, un excipiente y un portador, sino también un aditivo fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un agente fluidificante libre, un emulsionante, un estabilizador, un conservante, un colorante, un agente antiespumante y un agente antiaglomerante.
El portador farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitado, pero puede incluir solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal, miristato de isopropilo y similares.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad como esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una preparación esterilizada a un individuo.
Como se usa aquí, el "individuo" se refiere a un sujeto que necesita tratamiento para una enfermedad, y más específicamente, se refiere a un mamífero tal como un primate humano o no humano, un ratón, una rata, un perro, un gato, un caballo y una vaca.
Con respecto a la "cantidad farmacéuticamente eficaz", es obvio para las personas experimentadas en la técnica que el intervalo de la misma se puede ajustar de diversas formas dependiendo del peso corporal del paciente, edad, sexo, estado de salud, dieta, tiempo de administración, método de administración y rata de excreción, gravedad de la enfermedad, y similares.
Una dosificación preferida de la preparación de la presente invención varía según la condición y peso corporal del paciente, el grado de la enfermedad, la forma del fármaco, la vía de administración y la duración, pero puede ser seleccionada apropiadamente por las personas experimentadas en la técnica. Sin embargo, la preparación se administra preferiblemente de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal al día, y más preferiblemente de 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal al día. La dosis puede administrarse una vez al día o puede dividirse en varias dosis.
La preparación de la presente invención se puede administrar a un mamífero tal como una rata, un ratón, ganado y un humano a través de diversas vías. El método de administración no está limitado y la preparación de la presente invención puede administrarse mediante inyecciones orales, rectales o intravenosas, intramusculares, hipodérmicas, intrauterinas o intracerebroventriculares.
A continuación, se sugerirán ejemplos preferidos para ayudar a la comprensión de la presente invención. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para comprender más fácilmente la presente invención, y el contenido de la presente invención no está limitado por los siguientes ejemplos.
[Ejemplos]
Ejemplo 1. Método experimental
1-1. Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
Se analizó una muestra de R27T utilizando un sistema de cromatografía líquida de alta resolución Agilent (Agilent HPLC 1260, Santa Clara, CA, EE. UU.) equipado con una columna TSK-GEL G3000SWXL SEC (TOSOH Bioscience, PA, EE. UU.) y un detector de diodo (DAD). Para aislar partículas R27T solubles en agua, la fase móvil A (una solución acuosa de ácido trifluoroacético (TfA) al 0.1 %, NaCl 100 mM) y la fase móvil B (acetonitrilo TFA al 0.1 %, NaCl 100 mM) se hicieron fluir a una rata de flujo de 0.5 ml/min en una proporción de 4:6. Se calculó una región analizada como un pico del multímero en la muestra junto con una región del agregado acuoso. Se definió que la diferencia en el área total de la muestra R27T entre la primera medición y las mediciones posteriores (suma de las áreas de todas las regiones de pico en el resultado del cromatograma) se debe a la formación de un agregado insoluble durante las mediciones. Las proporciones restantes de los tipos respectivos (agregados insolubles, monómeros y fragmentos de proteínas) se calcularon como un área pico en comparación con el tiempo inicial, y el período de almacenamiento se representó gráficamente como el eje X. En este caso, la ecuación para calcular la proporción restante es la siguiente.
Figure imgf000007_0001
En la ecuación, at se refiere al área del pico de proteína en cada momento, y A0 se refiere al área inicial de cada pico de proteína. La barra de error se refiere a una desviación estándar (SD) para tres mediciones.
1-2. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Para realizar la evaluación de la estabilidad termodinámica de la muestra R27T, se utilizó un Microcalorímetro VP-DSC (Microcal, Northampton, MA, EE. UU.). El experimento se realizó a una tasa de calentamiento de 1 ° C por minuto de 15 ° C a 120 ° C y se repitió tres veces en total. Los resultados experimentales de DSC se estandarizaron restando una línea de base medida utilizando un regulador medido al final y calculando la concentración de proteína presente en la muestra.
Los resultados de la medición del R27T establecen una línea de base para el ajuste cero del resultado a través de un ajuste de línea de base lineal. En este caso, el procedimiento de establecer la línea base para el ajuste a cero de la muestra es complicado porque el procedimiento se ve perturbado por el fenómeno de agregación y precipitación causado por el calentamiento, y la presente invención permitió obtener el resultado más estable independientemente del tipo de muestra o la determinación del usuario en los experimentos repetidos seleccionando una opción de línea de base previa.
El registro calorimétrico final se trazó con el exceso de calor específico (cal/° C mol) en el eje Y y la temperatura en el eje X (° C). A partir de estos resultados, fue calculada la temperatura de transición de la proteína (Tm).
1- 3. Ensayo de efecto citopático (CPE)
Con el fin de evaluar el efecto antiviral de cada preparación estabilizada con R27T, las células A549 como una línea celular de cáncer de pulmón se dividieron en alícuotas de 3 * 105 células/ml en una placa de 96 pozos, se trataron 100 |jl de un medio que incluía las células con 100 j l de cada preparación y las células se cultivaron a 37 ° C durante 22 horas. Después de retirar el sobrenadante en el día 2 y tratar las células con 100 ul de virus de la encefalomiocarditis (EMCV) a una concentración de 1000 TCID50/ml y cultivarlas a 37 ° C durante 22 horas, se calculó el título en comparación con el estándar eliminando el sobrenadante el día 3 y tiñendo las células viables para medir la absorbancia a 570 nm.
Ejemplo 2. Comparación y análisis de estabilidad del preparado R27T de acuerdo con los excipientes
2- 1. Preparación de la preparación R27T
Los presentes inventores prepararon una preparación para mejorar la estabilidad de una variante de interferón beta R27T mediante la adición de excipientes de regulador de acetato 20 mM con un pH de 3.8, manitol, arginina HCl, poloxámero 188 y metionina a la variante de interferón a través de estudios previos. Además, la presente invención pretende desarrollar una preparación que sea más estable que una preparación mixta a la que se añaden manitol y arginina HCl descubriendo un excipiente capaz de sustituir al manitol utilizado como estabilizador de interferón existente.
Para ello, como se muestra en la siguiente Tabla 1, se prepararon un total de 10 tipos de preparaciones de R27T utilizando la misma composición y concentración que las de los demás excipientes junto con la composición (1(F5)) del preparado que incluye manitol preparado en estudios previos, agregando diversas concentraciones (150, 200 o 250 mM) de trehalosa que se sabe que está presente en grandes cantidades en bacterias o levaduras y observado incluso en fluidos corporales y huevos de insectos como un disacárido no reductor donde dos moléculas de D-glucosa se unen a través de un enlace alfa 1^-1 en lugar de manitol, o se agregan diversas concentraciones (150, 200 o 250 mM) de sacarosa o xilitol que se determina que sustituyen al manitol en estudios previos y se realizaron experimentos para comparar y analizar la estabilidad de la preparación.
Tabla 1
Figure imgf000008_0001
2- 2. SEC: Análisis de la cantidad de monómero
Para evaluar la estabilidad de almacenamiento de cada preparación de R27T preparada en el ejemplo 2-1, después de que las 10 preparaciones se refrigeraron a una concentración de 0.1 mg/ml y 4 ° C durante 0, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas y 3 meses, respectivamente, se midió la cantidad de un monómero residual utilizando el método de cromatografía de exclusión por tamaño del ejemplo 1-1.
Como resultado, como se ilustra en la figura 2, se confirmó que, a pesar de la misma concentración inicial, el contenido de un monómero se mostró diferente de acuerdo con cada preparación (formulación). Cuando se añadió trehalosa en lugar de manitol, la reversibilidad aumentó significativamente y, en consecuencia, se confirmó que la estabilidad al almacenamiento aumentó significativamente. Además, cuanto mayor era la concentración de trehalosa utilizada, mayor era la reversibilidad, y se puede ver que, especialmente cuando se añadió trehalosa a una concentración de 200 y 250 mM, el cambio en la cantidad de monómero fue muy pequeño incluso después de almacenamiento en frío durante 3 meses. Mientras tanto, se confirmó que incluso en el caso de la preparación a la que se añadieron sacarosa y xilitol a 150 o 200 mM, la reversibilidad de la preparación aumentó relativamente.
Ejemplo 3. Verificación de la estabilidad y actividad antiviral de la preparación de R27T de acuerdo con la adición de trehalosa
3- 1. SEC: Análisis de la cantidad de monómero
En base a los resultados del ejemplo 2, se realizó un análisis de estabilidad adicional principalmente en la preparación que usaba trehalosa y se confirmó que mejoraba la estabilidad en almacenamiento en frío de la preparación R27T en comparación con el caso donde se usó manitol. Más específicamente, la preparación de R27T se preparó agregando manitol a una concentración de 250 mM, o agregando trehalosa o xilitol a una concentración de 200 o 250 mM, y las composiciones detalladas de las preparaciones se muestran en la siguiente tabla 2.
[Tabla 2]
Figure imgf000008_0002
Primero, para evaluar la estabilidad de almacenamiento de las 5 preparaciones de R27T, después de almacenar cada preparación a una concentración alta de 0.64 mg/ml y a una temperatura alta de 37 ° C durante 0, 14, 21 y 28 días, la cantidad de un monómero se midió por el método del Ejemplo 1-1.
Como resultado, como se ilustra en la figura 3, se demostró que, en comparación con las otras preparaciones, la preparación No. 2, es decir, el caso donde se añadió trehalosa a 200 mM, tuvo la mejor estabilidad frente al calor.
Además, se confirmó que la preparación también tenía la mayor estabilidad de acuerdo con un aumento de la concentración, en comparación con las otras preparaciones.
3-2. DSC: Análisis de estabilidad termodinámica
Además del análisis de la estabilidad en almacenamiento del ejemplo 3-1, se evaluó la estabilidad termodinámica/estructural del R27T realizando un análisis DSC en las 5 preparaciones de R27T por el método del ejemplo 1-2.
Como resultado, como se ilustra en la siguiente tabla 3, puede verse que en las preparaciones Nos. 1 a 3 a las que se añadió manitol o trehalosa, se exhibieron valores Tm más altos que los de las preparaciones Nos. 4 y 5 a las que se agregó xilitol, las preparaciones Nos. 1 a 3 exhibieron valores Tm similares, y por lo tanto, la estabilidad termodinámica o estructural de R27T fue alta en las 3 preparaciones de R27T.
T l
Figure imgf000009_0002
3-3. Ensayo CPE: Análisis de actividad antiviral
Además de los análisis de estabilidad en los ejemplos 3-1 y 3-2, se realizó el ensayo de CPE por el método del ejemplo 1-3 para comparar las actividades antivirales de las respectivas preparaciones de R27T.
Como resultado, como se ilustra en la siguiente Tabla 4, se confirmó que en el caso de la preparación No. 2 a la que se le añadió trehalosa 200 mM, se mostró una actividad antiviral similar a la de la preparación a la que se le añadió manitol.
A través de los resultados del ejemplo, se confirmó que cuando la preparación de R27T preparada agregando trehalosa 200 mM se comparó con la preparación preparada agregando manitol 250 mM, la estabilidad de almacenamiento, estabilidad estructural y actividad antiviral fueron similares o mejoradas, y se puede ver que la trehalosa a la concentración anterior tenía una ventaja suficiente para reemplazar al manitol.
T l 4
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 4. Comparación y análisis de estabilidad de acuerdo con la presencia o ausencia de mezcla de arginina HCl
En la preparación R27T usando trehalosa 200 mM finalmente seleccionada como excipiente capaz de sustituir al manitol mediante los Ejemplos 2 y 3, se analizó si existe diferencia en la estabilidad al almacenamiento de la preparación de acuerdo con la presencia o ausencia de arginina HCl. Para ello, como se ilustra en la siguiente Tabla 5, se utilizaron como controles una preparación (control-1) que utilizaba únicamente un regulador de acetato y una preparación R27T (control-2) a la que se le añadió manitol 250 mM sin añadir arginina HCl, y una preparación (3) a la que se añadieron juntos arginina HCl 50 mM y manitol 250 mM y preparaciones (4 y 5) a las que se añadió trehalosa 200 mM con o sin la adición de arginina HCl 50 mM como grupos experimentales. Después de almacenar cada

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación farmacéutica estabilizada de una variante de interferón beta humano, que comprende lo siguiente: (a) una variante de interferón beta humano, (b) un regulador de acetato a una concentración de 5 a 100 mM, (c) arginina a una concentración de 10 a 150 mM, (d) trehalosa a una concentración de 150 a 250 mM, (e) poloxámero 188 a una concentración de 0.1 a 10 mg/ml, y (f) metionina a una concentración de 0.5 a 5 mM.
2. La preparación farmacéutica estabilizada de la reivindicación 1, en donde la variante de interferón beta humano comprende una cadena de azúcar unida a N en un residuo de asparagina que es el aminoácido 25 sustituyendo la arginina, que es el aminoácido 27 del interferón beta humano con treonina.
3. La preparación farmacéutica estabilizada de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el regulador de acetato está comprendido en una concentración de 10 a 30 mM.
4. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquier reivindicación precedente, en donde el regulador de acetato tiene un pH dentro de un intervalo de 3.6 a 4.4.
5. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquier reivindicación precedente, en donde la arginina está comprendida en una concentración de 50 a 100 mM.
6. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquier reivindicación precedente, en donde el poloxámero 188 está comprendido en una concentración de 0.1 a 1 mg/ml.
7. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquier reivindicación precedente, en donde la metionina está comprendida en una concentración de 0.5 a 2 mM.
8. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquier reivindicación precedente, en donde la preparación farmacéutica estabilizada tiene un índice de concentración de iones de hidrógeno (pH) dentro de un intervalo de 3.6 a 4.4.
9. La preparación farmacéutica estabilizada de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas virales, enfermedades infecciosas por VIH, hepatitis C y artritis reumatoide.
10. La preparación farmacéutica estabilizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la preparación farmacéutica estabilizada es para administración oral o parenteral.
11. La preparación farmacéutica estabilizada para uso de la reivindicación 9, en donde la preparación farmacéutica estabilizada es para administración oral o parenteral.
ES17858685T 2016-10-06 2017-09-28 Preparación estabilizada de variante de interferón beta Active ES2921235T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160129208A KR101943160B1 (ko) 2016-10-06 2016-10-06 인터페론 베타 변이체의 안정화 제제
PCT/KR2017/010826 WO2018066891A2 (ko) 2016-10-06 2017-09-28 인터페론 베타 변이체의 안정화 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2921235T3 true ES2921235T3 (es) 2022-08-22

Family

ID=61831762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17858685T Active ES2921235T3 (es) 2016-10-06 2017-09-28 Preparación estabilizada de variante de interferón beta

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11207411B2 (es)
EP (1) EP3524231B1 (es)
KR (1) KR101943160B1 (es)
CN (1) CN110337287B (es)
DK (1) DK3524231T3 (es)
ES (1) ES2921235T3 (es)
HU (1) HUE059558T2 (es)
PL (1) PL3524231T3 (es)
PT (1) PT3524231T (es)
WO (1) WO2018066891A2 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022013662A (es) * 2020-04-29 2023-02-01 Abion Inc Variante del interferon-beta humano con doble mutacion y metodo para mejorar la estabilidad de la variante del interferon-beta humano.
EP4292604A4 (en) * 2021-01-13 2024-12-18 Abion Inc. METHOD OF PROPHYLACTIC ADMINISTRATION AGAINST A RESPIRATORY VIRUS, COMPRISING THE ADMINISTRATION OF INTERFERON BETA TO A SUBJECT POTENTIALLY INFECTED WITH A RESPIRATORY VIRUS
KR102544928B1 (ko) * 2022-12-28 2023-06-20 주식회사 중앙백신연구소 아미노산을 유효성분으로 함유하는 동물용 백신 또는 진단용 항원의 안정성 증진용 조성물 및 이의 용도

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190307A1 (en) * 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
JP4878664B2 (ja) * 1996-12-24 2012-02-15 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 安定な液体インターフェロン処方物
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
JP2007538048A (ja) * 2004-05-17 2007-12-27 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ヒドロゲル・インターフェロン製剤
KR20070030855A (ko) * 2004-06-01 2007-03-16 아레스 트레이딩 에스.에이. 단백질을 안정화하는 방법
KR100781666B1 (ko) 2004-11-02 2007-12-03 신영기 인간 인터페론-베타 변이체
BRPI0821029A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Merck Serono Sa Fomulações de peg-interferon-beta
CA2898262A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins
WO2015134406A1 (en) 2014-03-03 2015-09-11 La Jolla Biologics, Inc. Stable aqueous recombinant protein formulations

Also Published As

Publication number Publication date
EP3524231A2 (en) 2019-08-14
KR101943160B1 (ko) 2019-01-30
CN110337287A (zh) 2019-10-15
KR20180038290A (ko) 2018-04-16
PT3524231T (pt) 2022-07-11
PL3524231T3 (pl) 2022-08-08
CN110337287B (zh) 2022-01-04
EP3524231B1 (en) 2022-06-08
WO2018066891A3 (ko) 2018-08-09
US20190247506A1 (en) 2019-08-15
US11207411B2 (en) 2021-12-28
EP3524231A4 (en) 2020-06-10
DK3524231T3 (da) 2022-06-27
HUE059558T2 (hu) 2022-11-28
WO2018066891A2 (ko) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2759931T3 (es) Formulaciones líquidas farmacéuticas estables de la proteína de fusión TNFR:Fc
ES2900624T3 (es) Formulación de anticuerpos
ES2417061T3 (es) Formulaciones líquidas de interferón estabilizadas, exentas de hsa
ES2436616T3 (es) Formulaciones proteicas estables
ES2734070T3 (es) Formulaciones de etanercept estabilizadas con iones de magnesio
ES2153385T5 (es) Composicion acuosa a base de hormona del crecimiento humana.
ES2703586T3 (es) Formulación farmacéutica de anticuerpos anti-TNF alfa
ES2974895T3 (es) Formulación líquida que comprende un compuesto neutralizante de GM-CSF
KR101712245B1 (ko) TNFR 및 면역글로블린 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 액상 제제
ES2418833T3 (es) Formulaciones líquidas de interferón estabilizadas
BRPI1101565A2 (pt) novo conjugado de polietileno glicol estável de interferon alfa, representado por um isÈmero posicional
ES2921235T3 (es) Preparación estabilizada de variante de interferón beta
US9138403B2 (en) PEG-interferon-beta formulations
ES3002132T3 (en) Lyophilized pharmaceutical composition of fc-peptide fusion protein
KR102724837B1 (ko) Peg화된 인터페론의 투약 요법
US20100297081A1 (en) Pharmaceutical formulation containing recombinant human serum albumin-interferon alpha fusion protein
ES2943312T3 (es) Un G-CSF de acción prolongada para prevenir la neutropenia o reducir la duración de la neutropenia
JP2013543872A (ja) インターフェロン−βの安定に保存される組成物
KR101781945B1 (ko) 인터페론 베타 변이체의 안정화 제제
ES2563737T3 (es) Composiciones de IFN-beta, métodos de preparación y usos de las mismas
ES2794449T3 (es) Formulación líquida que comprende un compuesto neutralizante del GM-CSF
WO2014130811A1 (en) Interferon beta formulation
EA021610B1 (ru) Жидкое противовирусное лекарственное средство
EA040788B1 (ru) Жидкая композиция, содержащая соединение, нейтрализующее gm-csf