ES2922933T3 - Composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico - Google Patents

Composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico Download PDF

Info

Publication number
ES2922933T3
ES2922933T3 ES17837516T ES17837516T ES2922933T3 ES 2922933 T3 ES2922933 T3 ES 2922933T3 ES 17837516 T ES17837516 T ES 17837516T ES 17837516 T ES17837516 T ES 17837516T ES 2922933 T3 ES2922933 T3 ES 2922933T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
25hc3s
composition
cyclodextrin
liver
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17837516T
Other languages
English (en)
Inventor
Shunlin Ren
Leyuan Xu
Yanxia Ning
Jin Kim
Weiqi Lin
Meej Kim
Andrew Miksztal
Hongwei Wu
Min Lee
Wilma Tamraz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virginia Commonwealth University
Durect Corp
US Department of Veterans Affairs
Original Assignee
Virginia Commonwealth University
Durect Corp
US Department of Veterans Affairs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Commonwealth University, Durect Corp, US Department of Veterans Affairs filed Critical Virginia Commonwealth University
Application granted granted Critical
Publication of ES2922933T3 publication Critical patent/ES2922933T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan composiciones que comprenden 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25HC3S) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un oligosacárido cíclico, por ejemplo, una ciclodextrina (CD). Las composiciones se pueden usar para prevenir y/o tratar una variedad de enfermedades y afecciones, que incluyen insuficiencia orgánica (p. ej., insuficiencia hepática aguda), colesterol alto/lípidos elevados y diversas enfermedades y afecciones inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere, en general, a composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico, por ejemplo, al menos una ciclodextrina (CD) y/o un derivado de la misma. Las composiciones se pueden utilizar para tratar y/o tratar profilácticamente una amplia variedad de enfermedades y afecciones, tales como afecciones que están provocadas por o están relacionadas con la inflamación.
INTRODUCCIÓN
Se sabe que el 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo previene y trata una amplia variedad de enfermedades y afecciones. Por ejemplo, se sabe que el 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un potente mediador de la inflamación y que se utiliza con éxito para prevenir y tratar enfermedades provocadas o agravadas por la inflamación. Estas enfermedades incluyen una amplia selección de dolencias, por ejemplo, enfermedades cardíacas e insuficiencia orgánica.
En Li et a l "Biosynthesis of the regulatory oxysterol, 5-cholesten-3p,25-diol 3-sulfate, in hepatocytes", J. Lipid Res.
48(12), 2587-2596 (2007), se informa sobre una vía biosintética para obtener 25HC3S en hepatocitos.
Existe una amplia selección de estrategias conocidas para formular fármacos, por ejemplo, para maximizar su eficacia terapéutica. Sin embargo, no es sencillo predecir desde el principio la estrategia más adecuada para aplicar a un nuevo compuesto farmacológico.
Se necesitan composiciones para mejorar el suministro de 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Serían especialmente beneficiosas las composiciones que tuvieran una o más, preferentemente varias y lo más preferentemente todas de entre una alta eficacia, baja toxicidad, estabilidad en almacenamiento, alta solubilidad e isotonicidad.
El uso de hidroxipropil-p-ciclodextrina para formar complejos con fármacos se describe en B. McCormack et al.: "Drugs-in-cyclodextrins-in liposomes: a novel concept in drug delivery", Int. J. Pharm. 112(3), 249-258 (1994).
Sumario
La presente divulgación aborda estas necesidades y proporciona una composición para su uso como medicamento, comprendiendo la composición i) 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ii) al menos un oligosacárido cíclico, en concreto, al menos una ciclodextrina y/o un derivado de la misma, y más específicamente al menos una de entre ciclodextrina, ciclodextrina sustituida con alquilo, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, ciclodextrina sustituida con hidroxialquilo, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, ciclodextrina sustituida con sulfoalquiléter, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, y ciclodextrina sustituida con alquiléter, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos. La composición puede ser aquella que también comprenda propilenglicol. Entre otras indicaciones, las composiciones se han utilizado con éxito para prevenir y tratar la insuficiencia hepática aguda. Sin embargo, el uso de las composiciones no se limita al tratamiento de la Insuficiencia Hepática Aguda (IHA); también se puede prevenir y/o tratar una variedad de otras enfermedades y afecciones con las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, hipercolesterolemia/hiperlipidemia, diferentes enfermedades y afecciones inflamatorias, e insuficiencia orgánica de otros tipos (por ejemplo, renal).
Específicamente, la presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
En algunos aspectos, la ciclodextrina o el derivado de ciclodextrina comprende al menos uno de entre hidroxipropilp-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, a-ciclodextrina y Y-ciclodextrina. En algunos aspectos, la ciclodextrina o el derivado de ciclodextrina consiste en hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutiléter-p-ciclodextrina. En otros aspectos, la composición no comprende hidroxipropil-p-ciclodextrina. En aspectos adicionales, el oligosacárido cíclico está presente en la composición a una concentración que varía de aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 90 % (p/p). En otros aspectos adicionales, el oligosacárido cíclico está presente a una concentración que varía de aproximadamente el 1 % (p/p) a aproximadamente el 40 % (p/p). En aspectos adicionales, la composición además comprende al menos un alcohol. En aspectos adicionales, el al menos un alcohol comprende al menos un diol. En aspectos adicionales, el al menos un diol comprende a-propilenglicol. En aspectos adicionales, el a-propilenglicol está presente en la composición a una concentración que varía de aproximadamente el 10 % (v/v) a aproximadamente el 40 % (v/v). En aspectos adicionales, el a-propilenglicol está presente en la composición a una concentración que varía de aproximadamente el 15 % (v/v) a aproximadamente el 25 % (v/v). En aspectos adicionales, el 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo consiste en 25HC3S. En aspectos adicionales, el 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo consiste en una sal farmacéuticamente aceptable de 25HC3S. En algunos aspectos, la composición está formulada para la administración local o sistémica. En aspectos adicionales, la composición se formula como una formulación oral, tópica, intravenosa o inyectable. En aspectos adicionales, la composición comprende una loción o crema.
En aspectos adicionales, la composición comprende una formulación de liberación controlada. En aspectos adicionales, la composición comprende una suspensión. En aspectos adicionales, la composición comprende un portador fisiológicamente aceptable. En aspectos adicionales, el portador fisiológicamente aceptable comprende al menos un tampón. En aspectos adicionales, el al menos un tampón está presente en la composición a una concentración que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mM. En aspectos adicionales, el al menos un tampón está presente en la composición a una concentración que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mM. En aspectos adicionales, el al menos un tampón comprende fosfato de sodio. En otros aspectos adicionales, la composición comprende al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. En aspectos adicionales, el al menos un excipiente fisiológicamente aceptable comprende al menos una sal. En aspectos adicionales, el al menos un excipiente fisiológicamente aceptable comprende al menos un polietilenglicol. En aspectos adicionales, el al menos un excipiente fisiológicamente aceptable comprende al menos un polisorbato. En otros aspectos, el al menos un excipiente fisiológicamente aceptable comprende al menos un azúcar distinto del al menos un oligosacárido cíclico. En otros aspectos, el al menos un azúcar comprende dextrosa. En otros aspectos, el al menos un excipiente fisiológicamente aceptable comprende al menos un conservante. En otros aspectos, la composición tiene una osmolalidad que varía de aproximadamente 270 mmol/kg a aproximadamente 340 mmol/kg. En aspectos adicionales, la composición comprende de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de 25HC3S y de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 350 mg/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Otros aspectos proporcionan la composición para su uso en un método para tratar, en un sujeto que lo necesita, al menos uno de: hiperlipidemia, o una enfermedad o afección provocada por la hiperlipidemia; disfunción o insuficiencia de al menos un órgano; un trastorno del metabolismo de los lípidos; trastorno metabólico; ateroesclerosis; lesión provocada por isquemia; muerte celular no deseada; sepsis; síndrome agudo por radiación; un trastorno hepático; un trastorno de acumulación de lípidos; y una enfermedad inflamatoria de la piel o lesión cutánea, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición como la descrita en el presente documento. En algunos aspectos, el método comprende tratar la disfunción o insuficiencia de al menos un órgano seleccionado entre riñón, hígado, páncreas, corazón, pulmón y cerebro. En otros aspectos, el método comprende el tratamiento de la disfunción o insuficiencia del hígado provocada por el paracetamol. En aspectos adicionales, el método comprende el tratamiento de lesiones provocadas por isquemia. En otros aspectos adicionales, el método comprende tratar la lesión provocada por isquemia provocada por lesión por isquemia/reperfusión. En otros aspectos adicionales, el método comprende el tratamiento de un trastorno hepático. En otros aspectos adicionales, el método comprende el tratamiento de un trastorno hepático que es el hígado graso no alcohólico (HGNA) o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). En otros aspectos adicionales, el método comprende tratar una enfermedad inflamatoria de la piel o una lesión cutánea. En otros aspectos adicionales, el método comprende tratar una enfermedad inflamatoria de la piel que es dermatitis atópica o psoriasis. En algunos aspectos, la administración se realiza por inyección. En algunos aspectos, la administración se realiza por vía intravenosa. En algunos aspectos, la administración se realiza por vía tópica. En algunos aspectos, la administración se realiza por vía oral.
La composición para su uso de la invención se puede utilizar para proporcionar un método para tratar, en un sujeto que lo necesita, cualquier enfermedad o afección divulgada en el presente documento, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición divulgada en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describe con más detalle en la descripción de la invención que figura a continuación, en referencia a la pluralidad indicada de dibujos no limitativos, en donde:
La Figura 1 muestra un diagrama de fase de solubilidad que es un gráfico de la solubilidad máxima en equilibrio de 25HC3S (mg/ml) en función de las concentraciones (mg/ml) de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPbCD) y sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBECD) (mg/ml) en agua.
La Figura 2 muestra la solubilidad de 25HC3S (moles) en función de HPbCD y SBECD (moles).
Figura 3. Efectos de 25HC3S sobre la mortalidad en ratones con sobredosis de APAP (600 mg/kg).
Figuras 4A-4D. Efectos de 25HC3S sobre la función hepática en ratones con sobredosis de APAP (350 mg/kg). A, alanina aminotransferasa (ALT); B, aspartato aminotransferasa (AST); C, fosfatasa alcalina (ALK); y D, lactato deshidrogenasa (LDH). CNT = control; PG = los ratones recibieron vehículo; PC+3S = los ratones recibieron 25HC3S.
Figuras 5A-5D. El tratamiento con 25HC3S regula la expresión de ARNm de genes relacionados con la apoptosis hepática en ratones con sobredosis de APAP. A, análisis de conglomerados de datos del estudio de citometría de flujo/JC-1; B-D, diagramas de dispersión de datos. B, P (vehículo) frente a C (control); C, 25HC3S frente a C (control); D, 25HC3S frente a P (vehículo). Se indican los genes con más de un cambio del doble.
Figuras 6A y 6B. Efectos de 25HC3S sobre el potencial de membrana mitocondrial en células Huh7 tratadas con APAP, medido mediante la tinción con el colorante de potencial de membrana mitocondrial (JC-1) y citometría de flujo. A, resultados en términos de concentración de APAP; B, resultados en términos de concentración de 25HC3S. Los datos representan la media ± DT de tres experimentos independientes y se presentan como el porcentaje de control (CNT). CNT/DMSO: grupo de control con vehículo; APAP/DMSO: las células se trataron únicamente con APAP 10 mM; APAP/12,5: las células se trataron previamente con 25HC3S 12,5 pM durante 2 h y, a continuación, se incubaron con APAP 10 mM antes del análisis; APAP/25: las células se trataron previamente con 25HC3S 25 pM durante 2 h y, a continuación, se incubaron con APAP 10 mM antes del análisis; APAP/50: las células se trataron previamente con 25HC3S 50 pM durante 2 h y, a continuación, se incubaron con APAP 10 mM antes del análisis; APAP/100: las células se trataron previamente con 25HC3S 100 pM durante 2 h y, a continuación, se incubaron con APAP 10 mM antes del análisis. **, p <0,01 frente al grupo de APAP/DMSO.
Figura 7. Eritema (enrojecimiento) de la piel del lomo de ratones tratados con solución de 25HC3S, vehículo en solución, suspensión de 25HC3S o vehículo en suspensión.
Figuras 8A y 8B. A, niveles de IL-17 y B, niveles de proteína TNFa en piel/lesión psoriásica medidos mediante análisis ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, enzimoinmunoanálisis de adsorción).
Figura 9. Efectos de 25HC3S sobre la mortalidad en ratones que recibieron una dosis semiletal de LPS (5 mg/kg).
Figura 10. Estudio 1: efectos de 25HC3S sobre los signos clínicos en un modelo del SGIAR en roedores (p<0,05; prueba de la t de Student para datos no apareados). (Dosis de radiación: 15,78 Gy).
Figura 11. Estudio 2: efectos de 25HC3S sobre la mortalidad en un modelo del SGIAR en roedores (dosis de radiación: 15,16 Gy).
Figura 12. Efectos de 25HC3S sobre la mortalidad en ratas que se sometieron a sepsis inducida por cirugía de PLC (p = 0,0975; prueba de rango logarítmico/Mantel-Cox).
Figura 13. Concentración (ng/ml) en muestras de sangre tras la inyección de 30, 90, 150 y 300 mg de 25HC3S.
Figura 14. Concentración (ng/ml) de 25HC3S en muestras de sangre los días 1 y 5.
Figura 15. Gráfico del % restante de 25HC3S en diferentes tampones en función del tiempo a 80 °C ajustado a la descomposición de primer orden.
Figura 16. Cambio en la osmolalidad de los tampones fosfato a 80 °C.
Figura 17. Cambio en la osmolalidad de los tampones borato a 80 °C.
Figura 18. pH de las formulaciones a 80 °C.
Figura 19. Cambio en el pH de los tampones fosfato a 80 °C.
Figura 20. Cambio en el pH de los tampones borato a 80 °C.
Descripción detallada de la divulgación
Se proporcionan composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico que comprende al menos una ciclodextrina (CD) y/o un derivado de la misma. También se proporcionan composiciones que comprenden 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, propilenglicol (PG) y al menos un oligosacárido cíclico que comprende al menos una ciclodextrina (CD). Las composiciones se utilizan para prevenir y/o tratar una amplia variedad de enfermedades y afecciones, tales como hiperlipidemia, isquemia, sepsis, enfermedades cardíacas e insuficiencia orgánica.
Definiciones
A lo largo del presente documento se usan las siguientes definiciones:
Como se utiliza en el presente documento, "al menos uno" significa uno, dos, tres, cuatro o más.
Las composiciones descritas en el presente documento incluyen 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La divulgación de 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 8.399.441.
El 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo normalmente es una versión sintética del 25HC3S que se produce de forma natural en el organismo. El 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse en formas que no se encuentran de forma natural en el organismo y a concentraciones que son significativamente más altas que las que se producen de forma natural. Los niveles naturales normalmente varían de, por ejemplo, aproximadamente 2 ng/ml o menos hasta aproximadamente 5 ng/ml en la sangre o el plasma. La concentración de 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la sangre o el plasma de un paciente tratado con 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es generalmente superior a aproximadamente 5 ng/ml y, por lo general, varía de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, tal como de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 ng/ml o de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 ng/ml.
En un aspecto, el 25HC3S es de fórmula
Figure imgf000005_0001
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, el 25HC3S es 3-sulfato de 5-colesten-p,25-diol de fórmula
Figure imgf000005_0002
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un oligosacárido es un polímero de sacárido que contiene dos o más moléculas de azúcar (monómeros), por ejemplo, de 2 a 200 moléculas de azúcar tal como de 3 a 100 moléculas de azúcar o de 3 a 10 moléculas de azúcar. "Oligosacárido cíclico" se refiere a un oligosacárido que es cíclico. Por lo general, un oligosacárido cíclico comprende 5 o más moléculas de azúcar que forman conjuntamente un anillo, por ejemplo, de 5 a 200 moléculas de azúcar tal como de 5 a 100 moléculas de azúcar o de 5 a 10 moléculas de azúcar. Los oligosacáridos cíclicos incluyen sales de oligosacáridos cíclicos.
"Ciclodextrina" ("CD") se refiere a una familia de compuestos sintéticos que comprenden moléculas de azúcar unidas entre sí en un anillo (oligosacáridos cíclicos). Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie exterior y una cavidad hueca en el centro. Su superficie exterior es hidrófila, por lo que suelen ser solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipófilo.
Las ciclodextrinas más comunes son la a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina, que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas a a-1,4, respectivamente. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad. Las ciclodextrinas normalmente comprenden 5 o más unidades de a-D-glucopiranósido unidas 1^4, como en la amilosa. Las ciclodextrinas típicas contienen de seis a ocho unidades en un anillo, creando una forma cónica, e incluyen: a (alfa)-ciclodextrina, un anillo de 6 miembros; p (beta)-ciclodextrina: un anillo de 7 miembros y y (gamma)-ciclodextrina, un anillo de 8 miembros. También se conocen anillos de ciclodextrina mucho más grandes, por ejemplo, que comprenden más de 100 unidades de a-D-glucopiranósido. Las ciclodextrinas adecuadas para fines médicos se pueden adquirir fácilmente en el mercado. Las ciclodextrinas incluyen sales de ciclodextrinas.
También se pueden emplear diferentes derivados de CD, incluyendo, pero sin limitación: cloranfenicol/metil-p-CD; derivados de hidroxialquilo sustituidos al azar de p- y y-CD, muy hidrosolubles, tales como 2-hidroxipropil-pciclodextrina y 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina; sulfoalquiléter-CD tales como sulfobutiléter-p-ciclodextrina; CD sustituidas con lípidos; dimetil-p-CD, p-CD metilada aleatoriamente, y similares. En algunos aspectos, la ciclodextrina es p-ciclodextrina o sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Los derivados de ciclodextrina comunes se forman por alquilación (por ejemplo, metil- y etil-p-ciclodextrina) o hidroxialquilación de los grupos hidroxilo (por ejemplo, derivados de hidroxipropilo e hidroxietilo de a-, p- y y-ciclodextrina) o sustituyendo los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil- y maltosil-pciclodextrina). Los derivados de ciclodextrina son ciclodextrinas que están sustituidas con alquilo, sustituidas con hidroxialquilo, sustituidas con sulfoalquiléter o sustituidas con alquiléter, en las que el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 carbonos. En dicho derivado, la ciclodextrina puede estar total o parcialmente sustituida con alquilo, sustituida con hidroxialquilo, sustituida con sulfoalquiléter o sustituida con alquiléter (es decir, todos o, más normalmente, solo algunos de los grupos hidroxilo nativos de la ciclodextrina están reemplazados por sustituyentes alquilo, sustituyentes hidroxialquilo, sustituyentes sulfoalquiléter o sustituyentes alquiléter). Los derivados de ciclodextrina también incluyen éteres de ciclodextrina. La hidroxipropilp-ciclodextrina y su preparación mediante la adición de óxido de propileno a p-ciclodextrina, y la p-ciclodextrina de hidroxietilo y su preparación mediante la adición de óxido de etileno a p-ciclodextrina, se describieron en una patente de Gramera et al. (patente de EE. UU. n.° 3.459.731, emitida en agosto de 1969) hace más de 20 años. Para una revisión amplia de las ciclodextrinas, véase "Cyclodextrins and their industrial uses", editor Dominique Duchene, Ediciones Sante, París, 1987. Para una visión general más reciente, véase J. Szejtli: "Cyclodextrins in drug formulations: Part 1", Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991); y J. Szejtli: "Cyclodextrins in drug formulations: Part II", Pharm. Techn. Int. 3(3), 16-24 (1991).
Las ciclodextrinas aprobadas para aplicaciones parenterales incluyen dos p-ciclodextrinas (hidroxipropil-pciclodextrina "HPbCD", también conocida como betadex de hidroxipropilo, y sulfobutiléter-p-ciclodextrina "SBECD"), a-ciclodextrina y Y-ciclodextrina. La HPbCD y otras ciclodextrinas también están aprobadas para las vías oral, tópica, dérmica, sublingual, bucal, colirio y nasal.
Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, la estabilidad del complejo resultante depende de lo bien que encaje la molécula hospedadora en la cavidad de la ciclodextrina. Las ciclodextrinas se han utilizado anteriormente para aumentar la solubilidad, velocidad de disolución y/o estabilidad de algunos compuestos. Sin embargo, también hay muchos fármacos para los que la complejación con ciclodextrina no es posible o no puede conferir propiedades beneficiosas. Al igual que con otras estrategias de formulación, es difícil predecir desde el principio la capacidad de la ciclodextrina para conferir propiedades beneficiosas a un fármaco en particular.
"Propilenglicol" o "a-propilenglicol" o "propano-1,2-diol" o simplemente "PG" se refiere a un compuesto orgánico con la fórmula química C3H8O2. El propilenglicol adecuado para fines médicos se puede adquirir fácilmente en el mercado.
Prevenir y tratar
Como se utiliza en el presente documento, "tratar profilácticamente" ("tratamiento profiláctico", "que trata profilácticamente", etc.) y "prevenir" ("prevención", "prevenir", etc.) se refieren a prevenir o evitar la aparición de al menos un síntoma de una enfermedad o afección no deseada (tal como la IHA u otra enfermedad o condición descrita en el presente documento), mediante la administración profiláctica de una composición que comprende 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico que comprende al menos una CD, a un sujeto que lo necesita. Generalmente, "profiláctico" o "profilaxis" se refiere a una reducción en la probabilidad de que el paciente desarrolle un trastorno. Normalmente, un experto en la materia considera que el sujeto está en riesgo o es susceptible de desarrollar al menos un síntoma de la enfermedad o afección no deseada o considera que es probable que desarrolle al menos un síntoma de la enfermedad/afección en ausencia de intervención médica. Generalmente, sin embargo, para la "prevención" o el "tratamiento profiláctico", la administración se produce antes de que el sujeto tenga, o se sepa o se confirme que tiene, síntomas de la enfermedad (afección, trastorno, síndrome, etc.; salvo que se indique lo contrario, estos términos se utilizan indistintamente en el presente documento). En otras palabras, es posible que los síntomas todavía no sean evidentes u observables. Puede considerarse que el sujeto está en riesgo debido a una variedad de factores, incluyendo, pero sin limitación: predisposición genética; un procedimiento médico o quirúrgico inminente (por ejemplo cirugía, uso de un colorante de contraste en imágenes, quimioterapia, etc.); exposición reciente cierta o sospechada o futura inevitable a un agente tóxico (por ejemplo, un agente químico o medicamento tóxico, radiación, etc.); o exposición o experiencia de otro factor estresante o combinación de factores estresantes que está/están vinculados o asociados con el desarrollo de la enfermedad/afección que se está previniendo. Por ejemplo, en algunos aspectos, lo que se previene es la disfunción/insuficiencia de órganos (por ejemplo, IHA), y el sujeto ya puede mostrar síntomas de un posible precursor de disfunción/insuficiencia de órganos, por ejemplo, isquemia, sepsis, un nivel de inflamación dañino o inadecuado, muerte celular perjudicial, necrosis, etc. En dichos aspectos, el tratamiento del sujeto puede prevenir los efectos o resultados nocivos o dañinos de la afección precursora, por ejemplo, el tratamiento puede prevenir la muerte. La "prevención" o el "tratamiento profiláctico" de una enfermedad o afección puede implicar la prevención total de la aparición de síntomas detectables o, como alternativa, puede implicar la disminución o atenuación del grado, gravedad o duración de al menos un síntoma de la enfermedad que se produciría en ausencia de las intervenciones médicas proporcionadas en el presente documento. Como alternativa, el sujeto puede estar experimentando síntomas de una fase inicial, y lo que se evita es la progresión a una enfermedad más grave o en toda regla.
"Tratar" (tratamiento, que trata, etc.), como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración de al menos una composición que comprende 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico que comprende CD, a un sujeto que ya presenta al menos un síntoma de una enfermedad. En otras palabras, al menos un parámetro que se sabe que está asociado con la enfermedad se ha medido, detectado u observado en el sujeto. Por ejemplo, algunas disfunciones/insuficiencias orgánicas y/o precursores de las mismas que se tratan como se describe en el presente documento son provocadas por factores algo predecibles (por ejemplo, sobredosis de APAP), o por causas inesperadas como traumatismo debido a accidentes (recreativos y no recreativos), heridas de guerra, alergias no diagnosticadas u otros factores de riesgo, etc. El "tratamiento" de una enfermedad implica la disminución o atenuación o en algunos casos, la erradicación completa, de al menos un síntoma de la enfermedad que estaba presente antes o en el momento de la administración de la composición. Por tanto, por ejemplo, el tratamiento de la IHA incluye tratar el daño asociado con la IHA.
Sobredosis de APAP: Generalmente, una concentración plasmática sérica de APAP de 140-150 microgramos/ml (o miligramos/l) 4 horas después de la ingestión, en el nomograma de Rumack-Matthew, indica la necesidad de tratamiento de sobredosis de APAP. El nomograma de Rumack-Matthew es un gráfico logarítmico que no parte directamente de la ingestión, pero a partir de las 4 horas posteriores a la ingestión se considera probable que la absorción sea completa. Sin embargo, el nomograma no se utiliza solo si el paciente tiene un estado mental alterado (por ejemplo, si tiene tendencias suicidas) o si la anamnesis no es fiable. En cambio, se dibuja y representa un segundo nivel para ver si la pendiente de la línea permanece en el nomograma o por encima del mismo. También se puede determinar una semivida formal, por ejemplo, midiendo los niveles de APAP en sangre en el momento (t = 0) (en el ingreso del paciente) y en el momento (t = 4 h). Si la semivida es superior a 4 horas, entonces es probable que sea necesario el tratamiento para prevenir la hepatotoxicidad y la insuficiencia hepática. Sin embargo, el tratamiento puede llevarse a cabo a niveles más bajos de plasma sanguíneo si se considera justificado, por ejemplo, en un niño 0 un anciano, ya que algunas personas son especialmente sensibles al APAP. Generalmente, si se ingieren más de 4000 mg de APAP en un período de 24 horas, podría sospecharse una sobredosis. La ingestión de 7000 mg o más puede provocar una sobredosis grave si no se trata. Los síntomas de una sobredosis incluyen: dolor abdominal, pérdida de apetito, coma, convulsiones, diarrea, irritabilidad, ictericia, náuseas, sudoración, malestar estomacal y vómitos, cada uno de los cuales puede prevenirse o tratarse mediante la administración de las composiciones descritas en el presente documento.
COMPOSICIONES
Las composiciones descritas en el presente documento comprenden 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un oligosacárido cíclico que comprende CD y, en algunos aspectos, PG. En algunos aspectos, el 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 75 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25 % (p/p), de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20 % (p/p) o de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 10 % (p/p).
Si el 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una composición líquida, en loción o en crema (incluyendo soluciones líquidas, suspensiones, tales como suspensiones líquidas, lociones, cremas, etc.), la concentración de 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 a 100 mg/ml, y generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/ml, por ejemplo, es de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg/ml.
Si el 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una composición sólida o semisólida (por ejemplo, un gel u otra preparación solidificada), la concentración de 25HC3S o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo generalmente varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 75 % (p/p) o de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % (p/p), y generalmente es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 25 % (p/p), por ejemplo, es de aproximadamente el 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 % (p/p).
Si el 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una composición sólida liofilizada, la concentración de 25HC3S o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo generalmente varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 75 % (p/p), de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % (p/p), y generalmente es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 % (p/p), por ejemplo, es de aproximadamente el 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 % (p/p).
En algunos aspectos, al menos un oligosacárido cíclico está presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 99 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 90 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 80 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % (p/p), de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % (p/p), de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 40 % (p/p) o de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 30 % (p/p). En algunos aspectos, al menos un oligosacárido cíclico está presente en un producto de solución en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 65 % (p/v), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 o 40 % (p/v). En algunos aspectos, la cantidad es del 25 % (p/v). En algunos aspectos, al menos un oligosacárido cíclico está presente en un producto sólido liofilizado (por ejemplo, para su reconstitución) en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % (p/p). En algunos aspectos, la cantidad es del 89 % (p/p). En algunos aspectos, al menos un oligosacárido cíclico está presente en un producto sólido para administración en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % (p/p). En algunos aspectos, la cantidad es del 89 % (p/p).
En algunos aspectos, la CD está presente en la composición en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 99 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 90 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 80 % (p/p), de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % (p/p), de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 50 % (p/p), de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 40 % (p/p) o de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 30 % (p/p). En algunos aspectos, la CD está presente en un producto de solución en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 65 % (p/v), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 o 40 % (p/v). En algunos aspectos, la cantidad es del 25 % (p/v). En algunos aspectos, la CD está presente en un producto sólido liofilizado (por ejemplo, para su reconstitución) en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % (p/p). En algunos aspectos, la cantidad es del 89 % (p/p). En algunos aspectos, la CD está presente en un producto sólido para administración en un intervalo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 90 % (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % (p/p). En algunos aspectos, la cantidad es del 89 % (p/p).
En algunos aspectos, el PG está presente en las composiciones en un intervalo de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40 % (v/v), por ejemplo, es aproximadamente el 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 % (v/v). En algunos aspectos, la cantidad es del 20 % (v/v).
Las composiciones generalmente se administran en una formulación farmacéuticamente aceptable que incluye excipientes adecuados, elixires, aglutinantes y similares (generalmente denominados "portadores farmacéutica y fisiológicamente aceptables"), que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con los principios activos.
Los portadores de fármacos también se pueden utilizar para mejorar las propiedades farmacocinéticas, específicamente la biodisponibilidad, de muchos fármacos con poca hidrosolubilidad y/o permeabilidad de membrana.
En algunos aspectos, la composición contiene un tampón o tampones farmacéuticamente aceptables, tal como fosfato, acetato, amoníaco, borato, citrato, carbonato, glicina, lactato, lisina, maleico, succinato, tartrato o trometamina. En algunos aspectos, las concentraciones de tampón en la composición varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mM, en algunos aspectos, varían de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM, y en algunos aspectos, varían de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mM.
En algunos aspectos, las composiciones incluyen uno o más agentes espesantes. Los agentes espesantes ilustrativos incluyen, pero sin limitación: polietilenglicol, óxido de polietileno, polímeros sintéticos y gomas vegetales; derivados de celulosa (metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), carbómeros (ácidos poliacrílicos tales como Carbopol® 910, Carbopol® 941), alcohol cetearílico, silicato de aluminio y magnesio, copolímero de acriloildimetiltaurato, diferentes copolímeros multibloque, poloxámeros (Pluronic®), diferentes polímeros de ácido carboxílico (por ejemplo, acrilatos), polímeros sulfonados (por ejemplo, poliacriloildimetiltaurato de sodio), arcillas, dióxido de silicio y copolímeros, derivados modificados hidrofóbicamente y mezclas de los mismos. Las gomas, incluidas las gomas naturales, incluyen goma arábiga, agar, algina, ácido algínico, alginato de amonio, amilopectina, alginato de calcio, carragenina de calcio, carnitina, carragenano, dextrina, gelatina, goma gellan, goma guar, cloruro de guar-hidroxipropiltrimonio, hectorita, ácido hialurónico, sílice hidratada, sílice pirogénica, hidroxipropilquitosano, guar hidroxipropilo, goma karaya, kelp, goma de garrofín, goma natto, alginato de potasio, alginato de sodio, carragenina potásica, alginato de propilenglicol, goma de esclerocio, carboximetildextrano de sodio, carragenina de sodio, goma de tragacanto, goma xantana, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. En algunos aspectos, el agente espesante es uno o más de ácido poliacrílico, ácido poliacrílico reticulado con alil-sacarosa (un Carbopol®), ácido poliacrílico reticulado con alilpentaeritritol (un Carbopol®), ácido poliacrílico y acrilato de alquilo C10-C30 reticulado con alil-pentaeritritol (un Carbopol®), poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol) (Lutrol ®F127) o poloxámero 188 (Pluronic® F68). En algunos aspectos, los agentes espesantes incluyen un tensioactivo tal como un tensioactivo no iónico y/o un tensioactivo anfífilo. En algunos aspectos, los agentes espesantes incluyen ácido poliacrílico, ácido poliacrílico reticulado con alil-sacarosa, ácido poliacrílico reticulado con alil-pentaeritritol, ácido poliacrílico y acrilato de alquilo C10-C30 reticulado con alil-pentaeritritol, poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloquepoli(etilenglicol), poloxámero, derivado de celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carbómero. Los agentes espesantes incluyen poloxámeros, por ejemplo, aquellos cuyo bloque de poli(propilenglicol) tiene un peso molecular de 1.700 a 1.900 g/mol y una fracción de peso de poli(etilenglicol) del 70 al 90 % en peso. En algunos aspectos, el poloxámero es el poloxámero 188. En algunos aspectos, las composiciones descritas en el presente documento incluyen uno o más ajustadores del pH, por ejemplo, en un % p/p de aproximadamente 0,5 a 4, basado en el peso de la composición. Los ajustadores del pH ilustrativos incluyen, pero sin limitación: ácido adípico, agentes neutralizantes de aminas alifáticas (etanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina), ácido a-cetoglutárico, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, 2-amino-2-metil-1-propanol, 1-amino-2-propanol, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio, ácido ascórbico, ácido benzoico, citrato de calcio, hidróxido de calcio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, hidróxido de sodio, un fosfato, fosfato de sodio monobásico, un carbonato, un acetato, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trolamina y similares. En algunos aspectos, la trolamina se utiliza para ajustar el pH.
En algunos aspectos, las composiciones descritas en el presente documento incluyen uno o más emolientes. Los emolientes son flexibles, como la cera, lubricante, agente espesante que previene la pérdida de agua, y tienen un efecto suavizante y calmante en la piel. Algunos ejemplos de emolientes son ingredientes tales como aceites vegetales, aceite mineral, manteca de karité, manteca de cacao, vaselina y ácidos grasos (aceites de animales, incluido el emú, el visón y la lanolina, siendo este último probablemente el ingrediente que más se parece al aceite de nuestra propia piel). Los ingredientes emolientes más técnicos, tales como triglicéridos, benzoatos, miristatos, palmitatos y estearatos, son generalmente de textura y aspecto céreos, pero brindan a la mayoría de los humectantes su textura y tacto agradables.
Algunos ejemplos de emolientes para su uso en composiciones de lociones acuosas que tienen un pH bajo y mejores características difusión y deslizamiento incluyen, pero sin limitación, lecitina de soja, benzoato de alquilo C12-C15, ácido esteárico, cera blanca, cera amarilla, cera de carnauba, cera de cetilésteres, cera microcristalina, cera de parafina, triglicérido caprílico/cáprico, glicerina, estearato de glicerilo, glicéridos de aceite de girasol de PEG-10; aceites vegetales como el aceite de girasol, aceite de palma, aceite de oliva, aceite de emú, aceite de babasú, aceite de onagra, aceite de palmiste, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de semillas de hierba de pradera blanca, aceite de almendras dulces, aceite de canola, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de salvado de arroz y aceite de semilla de uva; aceite mineral; ésteres como el estearato de isopropilo, isononanoato de isoestearilo, fumarato de dietilhexilo, malato de diisoestearilo, citrato de triisocetilo, estearato de estearilo, estearato de diglicol, palmitato de metilo e isoestearato de metilheptilo; vaselina; lanolina hidratada, aceite de lanolina, alcohol de lanolina y cera de lanolina; alcoholes de cadena larga como alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, alcohol isoestearílico, 2-hexildecanol y alcohol miristílico; fluidos de dimeticona de diferentes pesos moleculares y mezclas de los mismos; esteariléter de PPG-15 (también conocido como arlatone E); manteca de karité; manteca de oliva; manteca de girasol; manteca de coco; manteca de jojoba; manteca de cacao; escualano y escualeno; isoparafinas; polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares; polipropilenglicoles de diferentes pesos moleculares; y mezclas de los mismos. En algunos aspectos, el emoliente es un polisorbato (por ejemplo, Tween®) y/o un éster de sorbitán tal como un Span® (por ejemplo, monolaurato de sorbitán, Span® 20). En algunos aspectos, el emoliente está presente en la composición en una cantidad que varía, por ejemplo, de aproximadamente el 2 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso.
En aspectos adicionales, las composiciones descritas en el presente documento incluyen uno o más conservantes. Los conservantes ilustrativos incluyen, pero sin limitación: imidurea, ácidos tales como el ácido benzoico, ácidos sórbicos, ácidos bóricos, etc.; ésteres tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, benzoato de sodio, propionato de sodio, sorbato de potasio, etc.; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenil etílico, etc.; fenoles tales como fenol, clorocresol, o-fenilfenol, fenoxietanol, etc.; compuestos mercuriales tales como el tiomersal, nitromersol, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, etc.; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, etc. y combinación de estos, por ejemplo, una combinación de metilparabeno y propilparabeno.
El 25HC3S y el oligosacárido cíclico que comprende CD, pueden estar presentes en la formulación como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, sales de calcio o litio, amonio, etc.) o como otros complejos. Debe entenderse que las formulaciones farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos, semisólidos y líquidos utilizados convencionalmente para preparar sólidos, formas farmacéuticas semisólidas y líquidas tales como comprimidos, cápsulas, cremas, lociones, pomadas, geles, espumas, pastas, formas farmacéuticas en aerosol y diferentes formas inyectables (por ejemplo, formas para la administración intravenosa), etc.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen, pero sin limitación, diluyentes o materiales de relleno sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diferentes disolventes orgánicos para su uso parenteral, tal como polietilenglicol (PEG, tal como PEG 300 y PEG 400), etanol, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, aceites vegetales (sésamo, soja, maíz, ricino, semilla de algodón y cacahuete) y glicerina. Los ejemplos de portadores sólidos (diluyentes, excipientes) incluyen lactosa, almidón, agentes disgregantes convencionales, recubrimientos, lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferiores de celulosa. Algunos ejemplos de portadores líquidos incluyen, pero sin limitación, diferentes vehículos acuosos o a base de aceite, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol, isopropanol, tampón fosfato, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno, miristato de isopropilo, cocoato de etilo, cocoato de octilo, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, parafina, parafina líquida, propilenglicol, celulosas, parabenos, alcohol estearílico, polietilenglicol, miristato de isopropilo, fenoxietanol, y similares, o combinaciones de los mismos. Se puede utilizar agua como portador para la preparación de composiciones que también pueden incluir tampones y agentes convencionales para hacer que la composición sea isotónica. Las formas farmacéuticas orales pueden incluir diferentes espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, adyuvantes de dispersión, aglutinantes, recubrimientos y similares. La composición de la presente divulgación puede contener cualquier ingrediente adicional, de modo que proporcione la composición en una forma adecuada para la vía de administración prevista. Adicionalmente, la composición puede contener cantidades mínimas de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón del pH y similares. Asimismo, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerina o diestearato de glicerina, solo o mezclado con cera. Otros posibles aditivos y otros materiales (preferentemente los que se consideran generalmente como seguros [GRAS, Generally Regarded Safe]) incluyen: colorantes; aromatizantes; tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos no iónicos, incluido el polisorbato (tal como TWEEN®20, 40, 60 y 80 monolaurato de sorbitán polioxietilenado), ésteres de sorbitán (tales como Span 20, 40, 60 y 85), y poloxámeros (tales como Pluronic® L44, Pluronic® F68, Pluronic® F87, Pluronic® F108 y Pluronic® F127); tensioactivo zwitteriónico tal como lecitina; tensioactivos aniónicos tales como dodecilsulfato de sodio (SDS) y aceite de ricino sulfatado; y tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio y cetrimida. Los tensioactivos incluyen aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL), aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), aceite de ricino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH 60), succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS), ésteres de polioxietileno del ácido 12-hidroxiesteárico (Solutol® SA-15), glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300 (Softigen® 767), triglicéridos caprílicos/cápricos de PeG 400 (Labrafil® M-1944CS), glicéridos linoleicos de PEG 300 (Labrafil® M-2125CS), estearato de polioxilo 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750), aceite de menta, ácido oleico, etc.); y disolventes, estabilizantes, aglutinantes o encapsulantes (lactosa, liposomas, etc.). Los conservantes tales como alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, 2-etoxietanol, metil-parabeno, etil-parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido sórbico, sorbato de potasio, clorhexidina, 3-cresol, timerasol, sales de fenilmercuriato, benzoato de sodio, bromuro de cetrimonio, cloruro de bencetonio, bromuro de alquiltrimetilamonio, alcohol cetílico, alcohol estérico, cloroactamida, triclorocarbano, bronopol, 4-clorocresol, 4-cloroxilenol, hexaclorofereno, diclorofeno o cloruro de benzalconio también se pueden utilizar. Dependiendo de la formulación, se espera que cada uno de los componentes activos (por ejemplo, 25HC3 S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) esté presente en aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 % (p/p) de la composición y el "portador" vehicular constituirá de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 % (p/p) de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden incluir cualquier aditivo o adyuvante farmacéuticamente aceptable adecuado en la medida en que no impida ni interfiera con el(los) efecto(s) terapéutico(s) de la composición. Todavía pueden encontrarse otras formulaciones adecuadas para su uso en la presente divulgación, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences" 22.a edición, Allen, Loyd V., Jr editor (septiembre de 2012); y Akers, Michael J. "Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality"; editorial Informa Healthcare (2010).
Las composiciones tienen generalmente un pH fisiológicamente compatible, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8,5, por ejemplo, aproximadamente 4, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 u 8,5. Para la administración interna o sistémica, el pH está generalmente en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, y puede ser de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 8, por ejemplo, de aproximadamente 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 u 8,0. Para la administración tópica, el pH puede ser inferior a aproximadamente el pH de la piel (5,5), por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4-7, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, por ejemplo, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 o 6,0.
Adicionalmente, las formulaciones utilizadas para el tratamiento de la IHA también incluyen opcionalmente agentes formulados conjuntamente (u opcionalmente, administrados conjuntamente) adecuados adicionales que se utilizan para, por ejemplo combatir la toxicidad del paracetamol, incluyendo, pero sin limitación: metabolitos de las vías biosintéticas de metionina y/o glutatión, tales como S-adenosilhomocisteína (SAH), S-metilmetionina (SMM), cistina, betaína, etc. o diferentes formas y/o sales de los mismos, por ejemplo, acetilcisteína (por ejemplo, N-acetilcisteína intravenosa), así como diferentes productos nutracéuticos, carbón activado, etc.
Generalmente, las composiciones tienen una osmolaridad de aproximadamente 200 a aproximadamente 2000 mmol/kg, tal como de aproximadamente 270 a aproximadamente 340 mmol/kg, por ejemplo, de aproximadamente 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330 o 340 mmol/kg, de modo que la composición (por ejemplo, solución) sea isotónica (iso-osmótica) con la sangre, disminuyendo así el dolor tras la inyección y evitando la necesidad de añadir un agente isotónico. En algunos aspectos, las composiciones comprenden aproximadamente 30 mg/ml de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aproximadamente 250 mg/ml de HPbCD en un portador fisiológicamente aceptable tal como tampón fosfato de sodio 10 mM en agua, y la isotonicidad es de aproximadamente 320 mmol/kg. En general, las concentraciones de HPbCD superiores a 250 mg/ml con concentraciones superiores a 30 mg/ml de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo conducen a soluciones hipertónicas, que pueden provocar dolor tras la inyección subcutánea e intramuscular. Sin embargo, se pueden preparar concentraciones más altas de fármaco y HPbCD, y diluirlas con agua estéril para infusión i.v. Por el contrario, las concentraciones de HPbCD inferiores a aproximadamente 250 mg/ml con concentraciones inferiores a aproximadamente 30 mg/ml de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden beneficiarse de la adición de un agente isotónico, tal como cloruro de sodio o manitol, para llevar la isotonicidad a un intervalo esperado para una forma farmacéutica parenteral. La fabricación de composiciones ilustrativas se describe a continuación en los Ejemplos 1 y 2.
Las composiciones normalmente se administran en forma de soluciones líquidas, suspensiones, emulsiones, etc. o líquidos adecuados para la inyección y/o administración intravenosa; diferentes formulaciones de liberación controlada; o en forma de una crema o loción; y similares. También se engloban las formas sólidas adecuadas para la administración, o para la solución o suspensión en, líquidos antes de la administración.
La liberación controlada se refiere a la presentación o el suministro de compuestos en respuesta al tiempo o a un estímulo, y comúnmente se refiere a la liberación dependiente del tiempo en formulaciones de dosis orales. La liberación controlada tiene varias variantes, tales como la liberación sostenida (cuando se pretende una liberación prolongada), liberación pulsada (se liberan estallidos de fármaco en diferentes momentos), liberación retardada (por ejemplo, para dirigirse a diferentes regiones del tubo gastrointestinal), etc. Las formulaciones de liberación controlada pueden prolongar la acción del fármaco y mantener los niveles del fármaco dentro de un intervalo terapéutico deseado para evitar máximos potencialmente peligrosos en la concentración del fármaco tras la ingestión o inyección y para maximizar la eficacia terapéutica. Además de las pastillas, cápsulas y portadores de fármacos inyectables (que suelen tener una función de liberación adicional), las formas de medicamentos de liberación controlada incluyen geles, implantes, dispositivos y parches transdérmicos.
En algunos aspectos, por ejemplo, para el tratamiento de la IHA aguda, las composiciones se formulan para administración intravenosa (i.v.). En este caso, el volumen que se administra es generalmente mayor que cuando se utilizan otros modos de administración, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 1000 ml. En algunos aspectos, las formulaciones para la administración por infusión i.v. contienen una cantidad menor de oligosacárido cíclico que comprende CD, por ejemplo, de aproximadamente el 0,25 a aproximadamente el 25 % (p/v), tal como 0,2, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3, 3,0,5, 4,0, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25 % (p/v). En dichas formulaciones, las cantidades de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y PG se encuentran todavía en los intervalos descritos en otra parte del presente documento.
Por el contrario, para las composiciones que se utilizan para inyección intramuscular o intraperitoneal, el volumen de líquido que se utiliza para administrar una dosis suele ser mucho menor, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente un máximo de 10 ml. Para dichas formulaciones, las cantidades de oligosacárido cíclico que comprende CD, pueden ser mayores, por ejemplo, de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 40 % (p/v), tal como de aproximadamente el 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 % (p/v).
ENFERMEDADES/AFECCIONES ILUSTRATIVAS QUE SE PREVIENEN Y/O TRATAN
DISFUNCIÓN E INSUFICIENCIA DE ÓRGANOS
En algunos aspectos, se proporcionan composiciones como se describen en el presente documento para su uso en métodos para prevenir y/o tratar insuficiencias de órganos o aparatos y sistemas. Para evitar dudas, las referencias realizadas en el presente documento a métodos particulares de tratamiento médico, en el contexto de la invención, deben interpretarse en relación con un método particular en la composición para su uso de la presente invención. Los métodos incluyen poner en contacto un órgano de interés (por ejemplo, el hígado) con una composición como la descrita en el presente documento. Si el órgano de interés está dentro de un paciente (in vivo), entonces el contacto generalmente implica administrar al paciente una cantidad de una composición que sea eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la disfunción y/o la insuficiencia de uno o más órganos o aparatos y sistemas del paciente, por ejemplo, que sea terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar al menos un síntoma de disfunción o insuficiencia orgánica que presente el paciente.
También se describen métodos para prevenir y/o tratar afecciones que conducen, provocan o están provocadas por, o que están asociadas con la disfunción y la insuficiencia de órganos, por ejemplo, de prevención y/o tratamiento de inflamación, muerte celular (por ejemplo, necrosis), secuelas de isquemia, sepsis y otras. Los métodos implican administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad de una composición que es eficaz o suficiente para prevenir y/o tratar la afección.
Como se utiliza en el presente documento, "órgano" se refiere a una estructura del cuerpo diferenciada y/o relativamente independiente que comprende células y tejidos que realiza alguna función especializada en el cuerpo de un organismo. Los "aparatos y sistemas" se refieren a dos o más órganos que funcionan conjuntamente en la ejecución de una función corporal. Un órgano hueco es un órgano visceral interno (víscera) que forma un tubo o bolsa huecos o que incluye una cavidad. Los órganos ilustrativos, cuya disfunción o insuficiencia se previene y/o trata mediante la administración o el contacto con una composición de la presente divulgación, incluyen, pero sin limitación: corazón, pulmones, (por ejemplo, pulmones dañados por fibrosis pulmonar, por ejemplo, asociada con asma crónico), hígado, páncreas, riñones, cerebro, intestinos, colon, tiroides, etc. En algunos casos, la disfunción o insuficiencia que se previene y/o trata mediante la administración de 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable implica un órgano que no es el hígado, por ejemplo, corazón, pulmones, páncreas, riñones, cerebro, intestinos, colon, etc. En general, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento que se refieren a "órganos" también deben entenderse como que incluyen "aparatos y sistemas", a menos que se especifique lo contrario.
"Disfunción orgánica" denota una afección o un estado de salud en donde un órgano no realiza su función esperada. La función del órgano representa la función esperada del órgano respectivo dentro de los intervalos fisiológicos. El experto en la materia es consciente de la función respectiva de un órgano durante un examen médico. La disfunción orgánica normalmente implica un síndrome clínico en el que el desarrollo de una disfunción fisiológica progresiva y potencialmente reversible en un órgano, opcionalmente en ausencia de lesiones anatómicas.
"Insuficiencia orgánica" denota una disfunción orgánica hasta tal punto que la homeostasis normal no puede mantenerse sin una intervención clínica externa.
"Disfunción orgánica aguda" se refiere a una función orgánica reducida que se produce rápidamente; en días o semanas (por ejemplo, en un plazo de 26 semanas, en un plazo de 13 semanas, en un plazo de 10 semanas, en un plazo de 5 semanas, en un plazo de 4 semanas, en un plazo de 3 semanas, en un plazo de 2 semanas, en un plazo de 1 semana, en un plazo de 5 días, en un plazo de 4 días, en un plazo de 3 días o en un plazo de 2 días); por lo general, en una persona que no tiene una enfermedad preexistente.
"Insuficiencia orgánica aguda" se refiere a una pérdida de la función orgánica que se produce rápidamente; en días o semanas (por ejemplo, en un plazo de 26 semanas, en un plazo de 13 semanas, en un plazo de 10 semanas, en un plazo de 5 semanas, en un plazo de 4 semanas, en un plazo de 3 semanas, en un plazo de 2 semanas, en un plazo de 1 semana, en un plazo de 5 días, en un plazo de 4 días, en un plazo de 3 días o en un plazo de 2 días); por lo general, en una persona que no tiene una enfermedad preexistente. Por ejemplo, la expresión "insuficiencia renal aguda" significa un deterioro rápido en la función renal suficiente para dar como resultado la acumulación de productos de desecho en el organismo. La insuficiencia hepática aguda se analiza con más detalle más adelante. Como se utiliza en el presente documento, "isquemia" se refiere a una reducción en el flujo sanguíneo a un órgano. Los términos "sepsis" y "septicemia" se refieren a una afección mórbida resultante de la invasión del torrente sanguíneo por microorganismos y sus endotoxinas asociadas.
"Endotoxina" se refiere a cualquier componente dañino de las células microbianas, tales como lipopolisacáridos de la pared celular bacteriana Gram-negativa, peptidoglicanos de bacterias Gram-positivas y manano de las paredes celulares fúngicas.
Los expertos en la materia reconocerán que una o más de disfunción orgánica, insuficiencia orgánica y/o una o más afecciones que son precursoras de o que están asociadas con la disfunción o insuficiencia orgánica pueden ser comórbidas, es decir, pueden estar presentes en un sujeto o individuo al mismo tiempo. Por ejemplo, un sujeto puede tener una sepsis activa que produzca una insuficiencia orgánica. Por tanto, la prevención y/o el tratamiento pueden solapar en cuanto a que el tratamiento de la sepsis puede, al mismo tiempo, prevenir la aparición de una insuficiencia orgánica; o el tratamiento de una isquemia puede prevenir o tratar una inflamación que se produce después de un evento isquémico, que conduciría a la insuficiencia orgánica si no fuera por la administración de las presentes composiciones.
En algunos aspectos, por tanto, la presente divulgación proporciona composiciones para su uso en métodos para prevenir y/o tratar la disfunción y/o el insuficiencia de uno o más órganos, o aparatos o sistemas, en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento. En algunos aspectos, la disfunción y/o insuficiencia de un órgano y/o de un aparato o sistema es aguda, por ejemplo, insuficiencia hepática aguda.
Los métodos pueden incluir la administración al sujeto de una cantidad suficiente o terapéuticamente eficaz de al menos una composición como la descrita en el presente documento. La cantidad es suficiente para prevenir y/o tratar la disfunción del (de los) órgano(s) que se está(n) tratando o para prevenir y/o tratar la insuficiencia del (de los) órgano(s) que se está(n) tratando. En algunos aspectos, la insuficiencia orgánica que se trata es el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM). Los métodos generalmente incluyen identificar o diagnosticar sujetos que necesitan dicho tratamiento, por ejemplo, sujetos que se beneficiarían de dicho tratamiento, por ejemplo, debido a que son susceptibles a la disfunción o insuficiencia orgánica o a que presentan ya al menos un signo o síntoma de disfunción o insuficiencia orgánica. Por ejemplo, el sujeto puede ser un miembro de una población de pacientes concreta, tal como aquellos con una enfermedad resultante de un ataque agudo (lesión orgánica aguda resultante de una infección bacteriana, quemaduras graves, traumatismo, etc.) o afecciones crónicas (exposición a largo plazo a medicación que daña órganos) y/o por otras causas que se analizan con más detalle más adelante.
El(los) grupo(s) de pacientes a los que se refiere la presente divulgación también pueden definirse de la siguiente manera. El sistema SOFA se creó en una reunión de consenso de la Sociedad europea de medicina de cuidados intensivos (European Society of Intensive Care Medicine) en 1994 y se revisó en 1996. El SOFA es una puntuación de insuficiencia/disfunción de seis órganos que mide diariamente la insuficiencia orgánica múltiple. Cada órgano se puntúa de 0 (normal) a 4 (el más anormal), proporcionando una puntuación diaria de 0 a 24 puntos. El objetivo del SOFA es crear una puntuación sencilla, fiable y continua para el personal clínico. La evaluación secuencial de la disfunción orgánica durante los primeros días de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o en el hospital es un buen indicador de pronóstico. Las puntuaciones de SOFA tanto la media como la más alta son predictores del resultado particularmente útiles.
En un aspecto, el grupo de pacientes con arreglo a la divulgación es uno que tiene como umbral inferior al menos una puntuación de SOFA, siendo 1 para al menos uno de los criterios clínicos de respiración o hígado o coagulación o cardiovascular o SNC o renal el día del ingreso en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Sin embargo, el paciente también puede tener una puntuación de 1 o 2, o mayor (por ejemplo, de 3 o 4) para al menos uno de los criterios clínicos. Por tanto, dicho grupo de pacientes necesita una intervención terapéutica con arreglo a la presente divulgación y por tanto, necesita la prevención o reducción de la disfunción orgánica o de la insuficiencia orgánica, p. ej., insuficiencia o disfunción orgánica renal, hepática, cardíaca y/o pulmonar.
Independientemente de la puntuación inicial, generalmente, un aumento en la puntuación de SOFA durante las primeras 48 horas en la UCI o en el hospital predice una tasa de mortalidad de al menos un 50 %. Por tanto, en otro aspecto, el grupo de pacientes que necesita una intervención terapéutica para una disfunción/insuficiencia orgánica de acuerdo con la presente divulgación, se caracteriza por tener al menos una puntuación de SOFA aumentada en el plazo de las 48 horas iniciales después de la admisión en el hospital o la UCI. En algunos aspectos, el órgano, los órganos, o los aparatos o sistemas, que está(n) sujeto(s) a insuficiencia comprende(n) al menos un miembro de los siguientes: cardiovascular, respiratorio, renal, hemático, neurológico, órganos gastrointestinales, órganos hepáticos, corazón, hígado, pulmones, intestinos, colon, riñones, bazo y cerebro.
La presente divulgación puede proporcionar, pero no necesariamente, una terapia de sanación/curación de una enfermedad subyacente o comórbida, por ejemplo, infecciones, cáncer o tumores situados en el órgano respectivo, pero también de reanimación del órgano respectivo hacia una función fisiológica. Por consiguiente, la terapia para una enfermedad crónica o aguda, o una afección aguda, de un paciente dentro del alcance de la presente divulgación incluye cualquier tipo de insuficiencia orgánica, o función orgánica deficiente, por ejemplo, como un acontecimiento agudo.
DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA RENAL
La enfermedad renal puede ser aguda o crónica, o incluso insuficiencia renal crónica agudizada, como se analiza más adelante.
La lesión renal aguda (LRA; anteriormente llamada insuficiencia renal aguda [IRA]) se refiere a una pérdida abrupta de la función renal que se desarrolla, por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 7 días. La LRA se produce generalmente debido al daño en el tejido renal provocado por la disminución del flujo sanguíneo renal (isquemia renal) a partir de cualquier causa, por ejemplo, presión sanguínea baja, exposición a sustancias dañinas para el riñón, un proceso inflamatorio en el riñón o una obstrucción de las vías urinarias que impide el flujo de orina. Las causas de la lesión renal aguda incluyen accidentes, lesiones o complicaciones de cirugías en las que los riñones se ven privados del flujo sanguíneo normal durante períodos de tiempo prolongados. La cirugía de derivación cardíaca es un ejemplo de uno de dichos procedimientos. Las sobredosis de fármacos, accidentales o por sobrecargas químicas de fármacos tales como los antibióticos o la quimioterapia, también pueden provocar la aparición de una lesión renal aguda. La LRA se diagnostica basándose en hallazgos de laboratorio característicos, tales como nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina elevados o incapacidad de los riñones para producir cantidades suficientes de orina (por ejemplo, menos de 400 ml al día en adultos, menos de 0,5 ml/kg/h en niños o menos de 1 ml/kg/h en lactantes). Por tanto, los presentes métodos pueden incluir la medición o detección de uno o más de estos parámetros en un sujeto y, si uno o más de los parámetros medidos es positivo y, por lo tanto, indica la presencia de mal funcionamiento renal que se desarrolla en el plazo de aproximadamente 7 días, entonces, el diagnóstico de lesión renal aguda y la administración de una composición como la descrita en el presente documento al sujeto, como se describe en el presente documento.
La enfermedad renal crónica (ERC), por lo general, se desarrolla de forma lenta e, inicialmente, los pacientes pueden mostrar pocos síntomas. La ERC puede ser la consecuencia a largo plazo de una enfermedad aguda irreversible o parte de una progresión de una enfermedad. La ERC tiene numerosas causas, incluyendo diabetes mellitus, hipertensión no controlada a largo plazo, enfermedad renal poliquística, enfermedades infecciosas, tales como hantavirus y cierta predisposición genética, por ejemplo, variantes del gen APOL1. Los presentes métodos incluyen la administración de una composición como la descrita en el presente documento a un sujeto que tiene ERC.
En algunos casos, los criterios clínicos que denotan el(los) grupo(s) de pacientes para la disfunción/insuficiencia renal son los siguientes:
Pacientes en riesgo de disfunción/insuficiencia renal: Disminución de la TFG >25 %, creatinina sérica aumentada 1,5 veces o producción de orina de <0,5 ml/kg/h durante 6 horas
Pacientes con lesión renal presente: Disminución de la TFG >50 %, creatinina sérica al doble o producción de orina <0,5 ml/kg/h durante 12 horas
Pacientes con insuficiencia renal: Disminución de la TFG >75 %, creatinina sérica al triple o creatinina >355 pmol/l (con un aumento de >44) (>4 mg/dl) o resultado de orina por debajo de 0,3 ml/kg durante 24 horas Pacientes con pérdida de función renal: lesión renal aguda (LRA) persistente o pérdida completa de la función renal durante más de 4 semanas
Enfermedad renal en etapa terminal: pérdida completa de la función renal durante más de 3 meses.
Los colorantes de contraste y realce utilizados para diferentes tipos de imágenes, especialmente colorantes que contienen yodo, también se sabe que provocan daño renal, especialmente en poblaciones susceptibles tales como ancianos, diabéticos, los que ya tienen algún tipo de deterioro renal, etc. La nefropatía inducida por contraste se define como un aumento superior al 25 % de la creatinina sérica o un aumento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl tras la administración de un colorante, por ejemplo, para rayos X o para exploraciones de tomografías computarizadas (TC). Los colorantes que contienen yodo incluyen, pero sin limitación iohexol, iodixanol e ioversol, así como otros colorantes de yodo iónico, tales como Diatrizoato (Hypaque 50), Metrizoato (Isopaque 370) y Ioxaglato (Hexabrix); y medios de contraste no iónicos, tales como Iopamidol (Isovue® 370), Iohexol (Omnipaque 350), Ioxilan (Oxilan® 350), Iopromida (Ultravist® 370) e Iodixanol (Visipaque 320). Las composiciones descritas en el presente documento pueden prevenir o disminuir el impacto de dichos colorantes cuando se administran, por ejemplo, antes de la administración del colorante y/o junto con el colorante y/o después de la administración del colorante para mantener los valores renales en un nivel normal a pesar de la exposición al colorante, o para facilitar o acelerar el regreso de esos valores a los intervalos normales seguros después de la administración del colorante.
DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA DEL HÍGADO
Un aspecto ilustrativo de la presente divulgación implica composiciones como las descritas en el presente documento para su uso en el tratamiento de insuficiencia hepática aguda, especialmente insuficiencia hepática aguda provocada por necrosis. La insuficiencia hepática aguda implica el rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular, específicamente coagulopatía y cambios del estado mental (encefalopatía) en un paciente sin enfermedad hepática previa conocida. Esta enfermedad abarca una serie de afecciones cuyo elemento común es una lesión grave de hepatocitos y/o una necrosis masiva, por ejemplo, pérdida de la función de un 80-90 % de células hepáticas. La pérdida de la función de los hepatocitos pone en marcha una respuesta multiorgánica caracterizada por la rápida aparición de complicaciones graves poco después de los primeros signos de enfermedad hepática (tal como la ictericia). Las complicaciones incluyen encefalopatía hepática y síntesis de proteínas alterada, por ejemplo, como la medida por los niveles de albúmina sérica y el tiempo de protrombina en la sangre. Hasta el momento, las opciones de tratamiento para la insuficiencia hepática aguda se han sido limitadas o con frecuencia, la muerte se produce repentinamente, incluso después de que el hígado haya comenzado a recuperarse del daño original.
El diagnóstico de insuficiencia hepática aguda (es decir, la identificación de un sujeto que experimenta insuficiencia hepática aguda y que podría beneficiarse de la práctica de los presentes métodos) generalmente se basa en un examen físico, los hallazgos de laboratorio, el historial del paciente y el historial médico pasado para establecer, por ejemplo, cambios del estado mental, coagulopatía, rapidez de aparición y ausencia de enfermedad hepática previa conocida. La definición exacta de "rápida" depende de la convención particular que se utilice. Existen diferentes subdivisiones que se basan en el tiempo desde la aparición de los primeros síntomas hepáticos hasta la aparición de la encefalopatía. Un esquema define la "insuficiencia hepática aguda" como el desarrollo de encefalopatía en el plazo de 26 semanas de la aparición de cualquier síntoma hepático. Esta se subdivide en "insuficiencia hepática fulminante", que requiere la aparición de la encefalopatía en el plazo de 8 semanas y "subfulminante", que describe la aparición de la encefalopatía después de 8 semanas, pero antes de 26 semanas. Otro esquema define la insuficiencia hepática "hiperaguda" como la aparición en el plazo de 7 días, la insuficiencia hepática "aguda" como la aparición entre 7 y 28 días y la insuficiencia hepática "subaguda" como la aparición entre 28 días y 24 semanas. Los sujetos identificados como que experimentan insuficiencia hepática aguda por cualquiera de estos criterios pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento.
En algunos casos, el grupo de pacientes para disfunción/insuficiencia hepática se caracteriza por un umbral inferior de bilirrubina de >1,2 mg/dl, como >1,9 mg/dl o >5,9 mg/dl. La insuficiencia hepática aguda tiene muchas causas posibles, y los sujetos identificados como que experimentan insuficiencia hepática aguda por cualquier razón pueden tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento. Las posibles causas incluyen: Paracetamol (APAP). La causa más común de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos es la sobredosis de paracetamol (Tylenol®, etc.). La insuficiencia hepática aguda puede ocurrir si se toma una sola dosis muy grande de APAP de una vez o puede producirse si se toman dosis más altas de las recomendadas todos los días durante varios días. Las personas con enfermedad hepática crónica son especialmente vulnerables, como lo son los ancianos, los muy jóvenes, etc. En dichos sujetos, una "sobredosis" de APAP puede ser una dosis que sea una dosis segura o normal para una persona que no tenga enfermedad hepática crónica, o que no sea anciana o muy joven. Este aspecto de la divulgación se analiza en detalle más adelante.
Medicamentos con receta. Algunos medicamentos con receta médica, incluyendo antibióticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivos, pueden provocar insuficiencia hepática aguda. Suplementos de herbolario. Los fármacos y los suplementos de herbolario, que incluyen kava, efedra, escutelaria y poleo, se han relacionado con la insuficiencia hepática aguda.
Hepatitis y otros virus. La hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis E pueden provocar insuficiencia hepática aguda. Otros virus que pueden provocar insuficiencia hepática aguda incluyen el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el virus del herpes simple.
Toxinas. Las toxinas que pueden provocar insuficiencia hepática aguda incluyen la seta silvestre venenosa Amanita phalloides, que a veces se confunde con especies comestibles.
Enfermedad autoinmunitaria. La insuficiencia hepática puede ser provocada por hepatitis autoinmunitaria, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca a las células hepáticas, provocando inflamación y lesión.
Enfermedades de las venas en el hígado. Las enfermedades vasculares, tales como el síndrome de Budd-Chiari, pueden hacer que se formen obstrucciones en las venas del hígado y conducir a una insuficiencia hepática aguda. Enfermedad metabólica. Las enfermedades metabólicas raras, como la enfermedad de Wilson y el hígado graso agudo del embarazo, pueden provocar insuficiencia hepática aguda.
Cáncer. El cáncer que comienza en el hígado o el cáncer que se propaga al hígado desde otros lugares del cuerpo puede provocar insuficiencia hepática aguda.
Otros. Otras causas incluyen reacciones idiosincráticas a la medicación (por ejemplo, tetraciclina, troglitazona), ingesta excesiva de alcohol (hepatitis alcohólica grave), síndrome de Reye (insuficiencia hepática aguda en un niño con una infección vírica, por ejemplo, varicela en la que la aspirina puede desempeñar un papel; y otras. Muchos casos de insuficiencia hepática aguda no tienen una causa evidente.
Adicionalmente, las composiciones para su uso en los métodos de la presente divulgación pueden prevenir y/o tratar varios síntomas de toxicidad hepática antes del desarrollo de la IHA en toda regla. Los síntomas ilustrativos incluyen, pero sin limitación: edema cerebral y encefalopatía (que pueden conducir a encefalopatía hepática, coma, hernia cerebral, etc.); coagulopatía (por ejemplo, prolongación en el tiempo de protrombina, disfunción trombocítica, trombocitopenia, hemorragia intracerebral, etc.); insuficiencia renal (por ejemplo, debido a un ataque original, tal como una sobredosis de APAP que produce una necrosis tubular aguda o a partir de una circulación hiperdinámica que conduce a un síndrome hepatorrenal o insuficiencia renal funcional); inflamación e infección (por ejemplo, síndrome inflamatorio sistémico que puede conducir a una sepsis e insuficiencia multiorgánica independientemente de la presencia o ausencia de infección); diferentes alteraciones metabólicas, tales como hiponatremia, hipoglucemia, hipocalemia, hipofosfatemia, alcalosis metabólica y acidosis láctica (que se producen predominantemente en una sobredosis de paracetamol); alteración hemodinámica y cardiorrespiratoria (por ejemplo, hipotensión, disminución en la absorción de oxígeno tisular, hipoxia tisular y acidosis láctica); complicaciones pulmonares (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con o sin sepsis, hemorragia pulmonar, derrames pleurales, atelectasia y derivaciones intrapulmonares, etc.); complicaciones tardías del embarazo, para las cuales las manifestaciones clínicas tempranas de la IHA incluyen hipodinamia, disminución del apetito, orina de color ámbar oscuro, ictericia profunda, náuseas, vómitos y distensión abdominal, etc. Los sujetos que presenten uno o más de estos síntomas o afecciones pueden beneficiarse de la administración de 25HC3S o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Insuficiencia hepática aguda debida a la toxicidad del APAP
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones como las descritas en el presente documento para su uso en métodos para prevenir y/o tratar la toxicidad asociada a APAP y los síntomas asociados o característicos de la misma, especialmente lesión hepática o IHA como se ha analizado anteriormente. La toxicidad del APAP es una de las causas más comunes de envenenamiento en el mundo y, en Estados Unidos y el Reino Unido, es la causa más común de insuficiencia hepática aguda. Es posible que muchas personas con toxicidad por APAP no tengan síntomas en absoluto durante las primeras 24 horas posteriores a la sobredosis. Otras pueden tener inicialmente molestias inespecíficas, tales como dolor abdominal vago y náuseas. Con la enfermedad progresiva, por lo general se desarrollan signos de insuficiencia hepática; estos incluyen bajo nivel de azúcar en la sangre, pH sanguíneo bajo, sangrado fácil y encefalopatía hepática. El daño en el hígado o la hepatotoxicidad, no se debe al APAP en sí, sino a uno de sus metabolitos, la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), también conocida como N-acetilimidoquinona. La NAPQI agota el glutatión antioxidante natural del hígado y daña directamente las células del hígado, conduciendo a la insuficiencia hepática. Los factores de riesgo para la toxicidad del APAP incluyen la ingesta crónica excesiva de alcohol, el ayuno o la anorexia nerviosa y el uso de ciertos fármacos, tales como la isoniazida.
Los métodos para prevenir o tratar la IHA en un sujeto que lo necesita, especialmente la disfunción hepática y/o insuficiencia hepática aguda asociada con toxicidad del APAP, se describen en esta divulgación. Los métodos pueden incluir la administración de una composición como la descrita en el presente documento antes de la administración de APAP, y/o concomitantemente con la administración de APAP, y/o después de la administración de APAP, para prevenir y/o tratar la toxicidad del APAP. También se incluyen composiciones que comprenden APAP y 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DISFUNCIÓN E INSUFICIENCIA PANCREÁTICAS
El páncreas es un órgano glandular que funciona en el sistema digestivo y el sistema endocrino de los vertebrados. Produce varias hormonas importantes, que incluyen insulina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático, y también secreta jugo pancreático que contiene enzimas digestivas que ayudan a la digestión y absorción de nutrientes en el intestino delgado. La inflamación del páncreas (pancreatitis) tiene varias causas y normalmente requiere un tratamiento inmediato. Puede ser aguda, que comienza repentinamente y dura unos cuantos días, o ser crónica, produciéndose durante muchos años. Un ochenta por ciento de los casos de pancreatitis está provocado por el alcohol o los cálculos biliares, siendo los cálculos biliares la etiología más común de pancreatitis aguda y el alcohol la etiología más común de pancreatitis crónica. La pancreatitis grave se asocia con insuficiencia orgánica, necrosis, necrosis infectada, pseudoquiste y absceso, teniendo unas tasas de mortalidad de aproximadamente un 2­ 9 % y mayores cuando se ha producido necrosis. La pancreatitis grave se diagnostica si al menos tres de los siguientes son ciertos: la edad del paciente es mayor de 55 años; el oxígeno PO2 en sangre es inferior a 60 mm Hg o 7,9 kP; los leucocitos >15.000 leucocitos por microlitro (pl); calcio <2 mmol/l; urea >16 mmol/l; lactato deshidrogenasa (LDH) >600 ui/l; aspartato transaminasa (AST) >200 ui/l; albúmina <32 g/l; y glucosa >10 mmol/l.
Un aspecto de la presente divulgación es una composición para su uso en el tratamiento de la disfunción y/o insuficiencia pancreática mediante la administración de una composición como la descrita en el presente documento a un paciente que lo necesite. Los pacientes o las poblaciones de pacientes adecuados se identifican, por un médico experto, como aquellos que presentan al menos uno de los síntomas o criterios enumerados anteriormente.
DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA CARDÍACAS
La insuficiencia cardíaca (IC), con frecuencia utilizada para referirse a la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), se produce cuando el corazón no es capaz de bombear lo suficiente para mantener el flujo de sangre que cubra las necesidades del organismo. Las expresiones insuficiencia del corazón congestiva (ICC) o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se suelen utilizar indistintamente con la expresión insuficiencia cardíaca crónica. Los síntomas comúnmente incluyen dificultad para respirar (especialmente al hacer ejercicio, al tumbarse y por la noche mientras se duerme), cansancio excesivo e hinchazón de las piernas. Las causas comunes de la insuficiencia cardíaca incluyen enfermedad de las arterias coronarias, incluyendo un infarto de miocardio previo (ataque cardíaco), hipertensión, fibrilación auricular, cardiopatía valvular y miocardiopatía. La insuficiencia cardíaca es distinta del infarto de miocardio, en donde muere parte del músculo cardíaco, y del paro cardíaco, en donde el flujo sanguíneo se detiene por completo.
La insuficiencia cardíaca normalmente se diagnostica basándose en la historia de los síntomas y en un examen físico con confirmación por ecocardiografía, análisis de sangre y/o radiografía de tórax. La ecocardiografía utiliza ultrasonido para determinar el Volumen Sistólico (VS; la cantidad de sangre del corazón que sale de los ventrículos con cada latido), el Volumen Diastólico Final (VDF; la cantidad total de sangre al final de la diástole) y el VS en proporción con el VDF, un valor conocido como la Fracción de Eyección (FE). Las anomalías en uno o más de estos pueden indicar o confirmar una disfunción y/o insuficiencia cardíaca. Un electrocardiograma (ECG/EKG) se utiliza para identificar arritmias, cardiopatía isquémica, hipertrofia ventricular derecha e izquierda y presencia de retraso o anomalías en la conducción (por ejemplo, bloqueo de rama izquierda). Las anomalías en uno o más de estos pueden también indicar o confirmar una disfunción y/o insuficiencia cardíaca. Los análisis de sangre que se realizan rutinariamente para diagnosticar o confirmar la disfunción/insuficiencia cardíaca incluyen electrolitos (sodio, potasio), medidas de función renal, pruebas de función hepática, pruebas de función tiroidea, un hemograma completo y con frecuencia, proteína C reactiva si hay sospecha de infección. Las anomalías en uno o más de estos también pueden indicar o confirmar la presencia de una disfunción y/o insuficiencia cardíaca. Un péptido natriurético de tipo B elevado (BNP; B-type Natriuretic Peptide) es una prueba específica indicativa de insuficiencia cardíaca. Si se sospecha un infarto de miocardio, pueden analizarse varios marcadores cardíacos, incluyendo, pero no limitado a troponina creatina cinasa (CK)-MB (una isoforma de la creatina cinasa); lactato deshidrogenasa; aspartato transaminasa (AST) (también denominada aspartato aminotransferasa); mioglobina; albúmina modificada por isquemia (IMA, Ischemia-Modified Albumin); péptido natriurético procerebral; glucógeno fosforilasa isoenzima Bb , etc. Se considera que los niveles anormales de uno o más de estos (por lo general niveles anormalmente altos) identifican a un sujeto que necesita tratamiento para una disfunción o insuficiencia cardíaca.
La insuficiencia cardíaca también puede producirse como un efecto secundario y/o después de la quimioterapia, por ejemplo, quimioterapia recibida como tratamiento para el cáncer, tal como el cáncer de mama. La administración de una composición como la descrita en el presente documento a un paciente que recibe o que ya ha recibido quimioterapia puede prevenir daños no deseados al corazón (y a otros órganos, aparatos y sistemas, tejidos y células) durante o después de la quimioterapia contra el cáncer. En otras palabras, la composición como la descrita en el presente documento se utiliza como agente protector contra los efectos nocivos de la quimioterapia.
Un sujeto en el que se ha confirmado o se sospecha que tiene disfunción o insuficiencia cardíaca se trata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento, siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas de disfunción o insuficiencia cardíaca, o para mejorar los síntomas de disfunción o insuficiencia cardíaca, por ejemplo, para restablecer al menos parcialmente la función cardíaca a la normal o casi la normal y/o para prevenir un deterioro adicional de la función cardíaca y de la salud del paciente.
DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA CEREBRAL
La disfunción y/o insuficiencia cerebral (es decir, el síndrome cerebral orgánico "SCO") es una expresión general que describe la disminución de la función mental debida a una enfermedad médica, distinta de una enfermedad psiquiátrica. Las causas incluyen, pero sin limitación, lesión cerebral provocada por traumatismos; sangrado en el cerebro (hemorragia intracerebral); sangrado en el espacio alrededor del cerebro (hemorragia subaracnoidea); coágulo de sangre dentro del cráneo provocando presión sobre el cerebro (hematoma subdural); conmoción cerebral; diversas afecciones respiratorias, tales como bajo nivel de oxígeno en el cuerpo (hipoxia) y altos niveles de dióxido de carbono en el cuerpo (hipercapnia); diversos trastornos cardiovasculares, por ejemplo, demencia debida a muchos accidentes cerebrovasculares o demencia por multiinfarto, infecciones cardíacas (endocarditis, miocarditis), accidente cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular espontáneo) y accidente isquémico transitorio (AIT) o los denominados "accidentes cerebrovasculares transitorios"; o debido a diversos trastornos degenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, hidrocefalia de presión normal, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Pick; demencia debida a causas metabólicas TALES como enfermedad renal, hepática o tiroidea y/o deficiencia de vitaminas (B1, B12 o folato); así como afecciones relacionadas con fármacos y el alcohol, por ejemplo, estado de abstinencia del alcohol, intoxicación por consumo de fármacos o alcohol, síndrome de Wernicke-Korsakoff (un efecto a largo plazo del consumo excesivo de alcohol o desnutrición) y abstinencia de fármacos (especialmente sedantes-hipnóticos y corticosteroides); e infecciones de aparición súbita (aguda) o prolongada (crónica), por ejemplo, septicemia, encefalitis, meningitis, infecciones por priones y sífilis en etapa tardía; así como complicaciones del cáncer o del tratamiento del cáncer. Los síntomas del SCO incluyen agitación, confusión; pérdida a largo plazo de la función cerebral (demencia) y pérdida a corto plazo grave de la función cerebral (delirio), así como impactos en el sistema nervioso autónomo que controla, por ejemplo, la respiración. El diagnóstico o la confirmación de la presencia de SCO se determina detectando o midiendo diversas metodologías, tal como un análisis de sangre, electroencefalograma (EEG), TC de la cabeza, RMI de la cabeza y/o punción lumbar, para los cuales los valores normales normalmente varían de la siguiente manera: presión: 70-180 mm Hg; aparición de líquido cefalorraquídeo (LCR): transparente, incoloro; proteína total del LCR: 15-60 mg/100 ml; Y-globulina: 3-12 % de la proteína total; glucosa del LCR: 50-80 mg/100 ml (o superior a 2/3 del nivel de azúcar sanguíneo); número de células del LCR: 0­ 5 leucocitos (todos mononucleares) y ningún eritrocito; y cloruro de LCR: 110-125 mEq/l.
Si una o más de estas pruebas o análisis o indicios son anormales, se considera generalmente que el sujeto es susceptible o que ya padece el SCO. Un sujeto en el que se ha confirmado o se sospecha que tiene SCO (ya sea en fase inicial o avanzada) se trata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas del SCO, o para mejorar los síntomas del SCO, por ejemplo, para restablecer al menos parcialmente la función cerebral a la normal o casi la normal y/o para prevenir un deterioro adicional de la función cerebral y de la salud del paciente.
DISFUNCIÓN Y/O INSUFICIENCIA ORGÁNICA POR TRAUMATISMO
En algunos aspectos, la disfunción/insuficiencia orgánica se debe a un traumatismo. Los ejemplos de lesiones por traumatismo incluyen, pero sin limitación: heridas resultantes de accidentes de tráfico; heridas de bala (tanto accidentales durante actividades asociadas con la caza como infligidas intencionalmente, tales como las asociadas con actividades delictivas o de guerra); traumatismo contuso o lesión contusa, por ejemplo, traumatismo por fuerza contusa no penetrante, tal como un traumatismo físico en una parte del cuerpo, por ejemplo, por impacto, lesión o ataque físico, etc. Los ejemplos de traumatismo contuso incluyen, pero sin limitación: conmoción cerebral, por ejemplo, conmoción cerebral sufrida por atletas o por personas implicadas en accidentes, caídas, etc. y traumatismo contuso sufrido como resultado de un encuentro con un proyectil, tal como un objeto que cae y otros.
Las personas que son susceptibles a dichos traumatismos contusos (por ejemplo, atletas, ancianos) pueden beneficiarse de la administración profiláctica de una composición como la descrita en el presente documento, y si se diagnostica un traumatismo contuso tal como una conmoción cerebral en un sujeto, el sujeto se beneficiará por la administración lo antes posible después de la sospecha o confirmación de la lesión.
PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE AFECCIONES PROVOCADAS POR ISQUEMIA
La isquemia se refiere a un suministro insuficiente de sangre a un tejido u órgano, provocando una escasez del oxígeno y glucosa necesarios para el metabolismo celular y para mantener el tejido vivo. La hipoxia (también conocida como hipoxia o anoxemia) está provocada por una isquemia y se refiere a la afección en la que el cuerpo o una región del cuerpo se ve privado(a) del suministro de oxígeno adecuado. La isquemia produce un daño tisular en un proceso conocido como la cascada isquémica. El daño es en gran parte el resultado de la acumulación de productos de desecho metabólicos, la incapacidad para mantener las membranas celulares, el daño mitocondrial y la fuga final de enzimas proteolíticas de autolisis dentro de la célula y tejidos circundantes. La inflamación resultante también daña las células y los tejidos. Sin una intervención inmediata, la isquemia puede progresar rápidamente a necrosis tisular y por último a, por ejemplo, una disfunción o insuficiencia orgánica.
Adicionalmente, la restauración del suministro de sangre a los tejidos isquémicos puede provocar un daño adicional conocido como lesión por reperfusión. La lesión por reperfusión puede ser más dañina que la isquemia inicial. La reintroducción del flujo sanguíneo lleva oxígeno de vuelta a los tejidos, provocando una mayor producción de radicales libres y de especies reactivas de oxígeno que dañan células. También aporta más iones de calcio a los tejidos, que puede provocar una sobrecarga de calcio y puede producir arritmias cardíacas potencialmente mortales y acelerar la autodestrucción celular. El flujo sanguíneo restablecido también puede exagerar la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados, haciendo que los leucocitos destruyan las células dañadas pero todavía viables.
La presente divulgación proporciona composiciones para su uso en métodos para prevenir y/o tratar los efectos o resultados adversos de la isquemia, incluyendo la lesión por isquemia/reperfusión, en un sujeto que lo necesite. Los métodos generalmente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento suficiente para prevenir o tratar los síntomas de isquemia y/o isquemia/reperfusión. Los métodos también pueden incluir identificar o diagnosticar a un sujeto que experimentará o que está experimentando o que ha experimentado isquemia y/o isquemia/reperfusión. La isquemia y/o isquemia/reperfusión puede deberse a un proceso patológico (por ejemplo, ateroesclerosis, un coágulo de sangre, etc.) o deberse a un accidente (por ejemplo, ruptura de una arteria u otro conducto sanguíneo) o puede ser intencional (planificada), por ejemplo, como se produce durante algunas cirugías cardíacas o de otro tipo, con el fin de detener temporalmente el flujo de sangre a una región definida o circunscrita del cuerpo.
Los tipos de isquemia que están indicados para los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación:
Isquemia cardíaca, por ejemplo, isquemia miocárdica, se produce cuando el músculo cardíaco, o el miocardio, recibe un flujo sanguíneo insuficiente. Esto se da con mayor frecuencia como resultado de una ateroesclerosis, que es la acumulación a largo plazo de placas ricas en colesterol en arterias coronarias.
Isquemia intestinal: Tanto el intestino grueso como el delgado pueden estar afectados por una lesión isquémica. La lesión isquémica del intestino grueso puede dar como resultado un proceso inflamatorio conocido como colitis isquémica y también ser el resultado de una cirugía y del desarrollo de adherencias. La isquemia del intestino delgado se denomina isquemia mesentérica.
La isquemia cerebral es un flujo sanguíneo insuficiente al cerebro y puede ser aguda (es decir, rápida) o crónica (es decir, de larga duración). El accidente isquémico agudo es una urgencia neurológica que puede ser reversible si se trata rápidamente. La isquemia crónica del cerebro puede dar como resultado una forma de demencia denominada demencia vascular. Un breve episodio de isquemia que afecta al cerebro se denomina accidente isquémico transitorio (AIT), con frecuencia denominado erróneamente "accidente cerebrovascular transitorio".
Isquemia de extremidades: La falta de flujo sanguíneo a una extremidad produce una isquemia aguda de la extremidad.
La isquemia cutánea se refiere a una reducción del flujo sanguíneo a las capas de la piel, que puede dar lugar a manchas o decoloración desigual y en parches de la piel, y puede provocar el desarrollo de cianosis u otras afecciones, tales como úlceras por presión (por ejemplo, úlceras por decúbito, escaras de decúbito, etc.).
La isquemia reversible se refiere a una afección que produce una ausencia de flujo sanguíneo a un órgano concreto que puede revertirse mediante el uso de medicamentos o cirugía. La mayoría de los casos se refiere al flujo de sangre impedido al músculo cardíaco, pero también puede referirse a una obstrucción que bloquea cualquier órgano en el cuerpo, incluyendo el cerebro. Si un caso de isquemia puede revertirse o no, dependerá de la causa subyacente. La acumulación de placas en las arterias, arterias debilitadas, presión arterial baja, coágulos de sangre y ritmos cardíacos inusuales, pueden todos ser causas de isquemia reversible.
La isquemia apical se refiere a la ausencia de flujo sanguíneo al ápice o la punta inferior del corazón.
La isquemia mesentérica se refiere a la inflamación y a la lesión del intestino delgado que se produce debido a un suministro sanguíneo inadecuado. Las causas del flujo sanguíneo reducido pueden incluir cambios en la circulación sistémica (por ejemplo, presión arterial baja) o en factores locales, tales como la constricción de los vasos sanguíneos o un coágulo de sangre.
La isquemia de diversos órganos, incluyendo, pero no limitada al hígado (isquemia hepática), riñón, intestinos, etc.
La isquemia, isquemia/reperfusión también pueden estar relacionadas causalmente con la inflamación y la disfunción/insuficiencia orgánica. Por ejemplo, la isquemia cerebral (del cerebro) se acompaña normalmente de una marcada reacción inflamatoria que se inicia por la expresión inducida por isquemia de citocinas, moléculas de adhesión y otros mediadores inflamatorios, incluyendo prostanoides y el óxido nítrico. Se sabe que las intervenciones destinadas a atenuar tal inflamación reducen la progresión del daño cerebral que se produce, por ejemplo, durante las últimas etapas de la isquemia cerebral. Adicionalmente, la causa más frecuente de insuficiencia intrarrenal (riñón) (IIR) es la hipoperfusión renal transitoria o prolongada (isquemia).
Otros tipos de isquemia, cuyos efectos pueden tratarse o prevenirse como se describe en el presente documento, incluyen, pero sin limitación: accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de vasos pequeños, lesiones por isquemia/reperfusión, etc.
El diagnóstico de isquemia se lleva a cabo generalmente mediante la identificación de uno o más síntomas de mal funcionamiento en el órgano, o aparato o sistema, o tejido o célula concreto que está afectado. Por tanto, los síntomas incluyen los enumerados en el presente documento para la disfunción/insuficiencia orgánica individuales, más la documentación de la isquemia en sí, tal como teniendo en cuenta el historial del paciente (por ejemplo, oclusión conocida, bloqueo o ruptura de una arteria que de otro modo suministra sangre al órgano o tejido, imágenes que muestran que son coherentes con tales observaciones, etc.).
Si una o más pruebas o análisis adecuados o indicios son anormales, se considera generalmente que el sujeto es susceptible o que sufre ya de isquemia. Un sujeto que se confirma o se sospecha que tiene isquemia (o que se sabe que va a padecer isquemia planificada en un futuro, por ejemplo, durante un procedimiento quirúrgico) puede tratarse mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento, siendo la cantidad suficiente para prevenir los síntomas de isquemia y/o lesión por isquemiareperfusión, o para mejorar los síntomas de isquemia y/o lesión por isquemia-reperfusión, por ejemplo, para restaurar al menos parcialmente la función del órgano o tejido a la normalidad o cerca de la normal cuando el flujo sanguíneo se restaura y/o para prevenir un deterioro adicional de la función del órgano o tejido y de la salud del paciente.
PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS DE LA MUERTE CELULAR NO DESEADA
La muerte celular activa regulada se denomina "muerte celular programada" o "MCP" y es un proceso regulado mediado por vías intracelulares. Si bien la MCP es generalmente beneficiosa para un organismo, las alteraciones en la señalización o la presencia de estreses excesivos en la célula pueden hacer que ocurra una MCP no deseada. Las formas de MCP incluyen la apoptosis, el inicio de una señalización intracelular controlada en respuesta a un estrés, que provoca el suicidio celular; y la necroptosis, una forma de MCP que sirve como refuerzo a la apoptosis, por ejemplo, cuando la señalización de la apoptosis se bloquea por factores endógenos o exógenos, tales como virus o mutaciones.
En contraste con la MCP, la necrosis se refiere a la muerte celular pasiva no regulada que produce la muerte prematura y dañina de las células en el tejido vivo. La necrosis está causada normalmente por factores externos a la célula o tejido, tales como infección, toxinas, traumatismo, isquemia, etc. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que la necrosis implica la pérdida de la integridad de la membrana celular y de una liberación incontrolada de productos de la muerte celular en el espacio intracelular, iniciando por tanto una respuesta inflamatoria en el tejido circundante que impide que los fagocitos cercanos localicen y eliminen las células muertas por fagocitosis. Si bien una extirpación quirúrgica del tejido necrótico puede detener la propagación de una necrosis, en algunos casos la intervención quirúrgica no es posible o práctica, por ejemplo, cuando están implicados los tejidos u órganos internos. Por tanto, la necrosis de los órganos internos con frecuencia conduce a una disfunción y/o insuficiencia orgánica peligrosa y con frecuencia mortal.
La presente divulgación proporciona composiciones para su uso en métodos para prevenir y/o tratar los efectos de la muerte celular no deseada en un sujeto que lo necesite, especialmente la apoptosis y la necrosis no deseadas asociadas con la disfunción y/o insuficiencia orgánica. La muerte celular puede deberse a o asociarse con una MCP no deseada (por ejemplo, apoptosis, autofagia o necroptosis no deseada o perjudicial) o con necrosis, que no es deseable por definición; y/o combinaciones de estas. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento, siendo la cantidad suficiente para prevenir que se produzca una muerte celular no deseada o para tratar los efectos de la muerte celular no deseada que ya ha ocurrido en un sujeto.
La muerte celular no deseada o perjudicial a través de la apoptosis se produce, por ejemplo, después de la isquemia y en la enfermedad de Alzheimer. La apoptosis no deseada es extremadamente dañina, provocando un daño tisular extenso.
Los tipos de necrosis que pueden prevenirse o tratarse mediante los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación:
La necrosis aséptica es la necrosis sin infección, por lo general en la cabeza del fémur después de una luxación traumática de la cadera.
La necrosis tubular aguda se refiere a la insuficiencia renal aguda con daño o necrosis de leve a grave de las células del túbulo, por lo general secundaria a una nefrotoxicidad, isquemia después de una cirugía mayor, traumatismo (síndrome de aplastamiento), hipovolemia grave, sepsis o quemaduras.
La necrosis avascular es la consecuencia del cese temporal o permanente del flujo sanguíneo a los huesos. La ausencia de sangre provoca que el tejido óseo muera, dando como resultado una fractura o un colapso del hueso completo.
La necrosis grasa de Balser es una pancreatitis gangrenosa con bursitis omental y parches diseminados de necrosis de tejidos grasos.
La necrosis en puente es una necrosis de los septos de la necrosis confluente que entrecruza las venas centrales adyacentes de los lóbulos hepáticos y las tríadas portales características de la necrosis hepática subaguda.
La Necrosis caseosa o "como el queso" es la necrosis en la que el tejido es blando, seco y parecida al requesón, como se observa con mayor frecuencia en la tuberculosis y la sífilis; en contraste con la necrosis húmeda, en la que el tejido muerto está húmedo y blando.
La Necrosis central es la necrosis que afecta a la parte central de un hueso, una célula o un lóbulo afectado del hígado.
La necrosis por coagulación se refiere a la necrosis de una porción de un órgano o tejido, con formación de infartos fibrosos, el protoplasma de las células se vuelve fijo y opaco por coagulación de los elementos proteicos, persistiendo el contorno celular durante mucho tiempo.
La necrosis colicuativa o por licuefacción es en la que el material necrótico se vuelve ablandado y licuado. La necrosis de banda de contracción se refiere a una lesión cardíaca caracterizada por miofibrillas y bandas de contracción hipercontraídas y por un daño mitocondrial provocado por la entrada de calcio en las células moribundas, que produce la detención de las células en el estado contraído.
La necrosis grasa es en la que las grasas neutras del tejido adiposo se degradan en ácidos grasos y glicerol, afectando por lo general al páncreas y a la grasa peripancreática en la pancreatitis aguda hemorrágica.
La necrosis gangrenosa es en la que la isquemia, junto con la acción bacteriana, provoca una putrefacción. La "gangrena" incluye la gangrena seca, gangrena húmeda, gangrena gaseosa, gangrena interna y fascitis necrosante.
La necrosis gingival se refiere a la muerte y degeneración de las células y otros elementos estructurales de las encías (por ejemplo, gingivitis ulcerosa necrosante).
La necrosis interdental es una enfermedad progresiva que destruye el tejido de las papilas y crea cráteres interdentales. La necrosis interdental avanzada conduce a una pérdida de inserción periodontal.
La necrosis isquémica se refiere a la muerte y desintegración de un tejido resultante de la interferencia con su suministro sanguíneo, privando por tanto a los tejidos del acceso a las sustancias necesarias para el sustento metabólico.
Degeneración macular: La degeneración macular (formas tanto húmeda como seca) se produce cuando la pequeña porción central de la retina, conocida como mácula, se deteriora. Debido a que la enfermedad se desarrolla a medida que la persona envejece, con frecuencia se la denomina degeneración macular relacionada con la edad (DMRE).
La necrosis hepática masiva se refiere a la necrosis masiva, generalmente mortal, del hígado, una complicación rara de hepatitis vírica (hepatitis fulminante) que también puede resultar de la exposición a hepatotoxinas o de una hipersensibilidad a fármacos.
La necrosis por fósforo es la necrosis del hueso de la mandíbula debido a la exposición al fósforo.
La necrosis hipofisaria posparto se refiere a la necrosis de la hipófisis durante el período posparto, con frecuencia asociada con choque y sangrado uterino excesivo durante el parto y que conduce a patrones variables de hipopituitarismo.
La necrosis por radiación es la muerte de tejido provocada por la radiación.
La necrosis celular miocárdica selectiva se refiere a una degeneración miofibrilar.
La necrosis de Zenker se refiere a la degeneración hialina y necrosis del músculo estriado; también denominada degeneración de Zenker.
Dicha muerte celular patológica o no deseada puede prevenirse o tratarse poniendo en contacto las células afectadas con una composición como la descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para prevenir o tratar la muerte de las células y/o para prevenir la propagación de la señalización de muerte celular a las células adyacentes. Las células candidatas para el tratamiento o los órganos que contienen células candidatas para el tratamiento, se identifican mediante cualquiera de las diversas técnicas conocidas, por ejemplo, mediante la observación de los efectos evidentes de la muerte celular (degradación de tejidos, licuefacción, olor, etc.), detectando la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH), mediante diversas exploraciones, tales como tomografía o resonancia magnética nuclear, detectando la presencia de bacterias causantes (por ejemplo, utilizando PCR), utilizando anticuerpos, etc.
PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS RELACIONADOS O PROVOCADOS POR SEPSIS (SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA O SRIS)
La sepsis es una inflamación de todo el organismo potencialmente mortal provocada por una infección grave que desencadena una respuesta inmunitaria. La infección normalmente está provocada por bacterias, pero también puede deberse a hongos, virus o parásitos en la sangre, vías urinarias, pulmones, piel u otros tejidos. Lamentablemente, los síntomas pueden continuar incluso después de que la infección haya desaparecido. La sepsis grave es la sepsis que provoca una función orgánica deficiente o un flujo sanguíneo insuficiente como se evidencia, por ejemplo, por una presión arterial baja, lactato sanguíneo alto y/o producción de orina baja. De hecho, se considera que la sepsis cae dentro de un continuo desde la infección hasta el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). El choque séptico es la presión arterial baja debido a la sepsis que no mejora después de administrar cantidades razonables de líquidos por vía intravenosa.
Hasta el momento, la sepsis normalmente se trataba con líquidos intravenosos y antibióticos, con frecuencia en una unidad de cuidados intensivos. Pueden utilizarse diversos medicamentos y otras intervenciones, por ejemplo, ventilación mecánica, también se pueden utilizar la diálisis y la saturación de oxígeno. Los resultados dependen de la gravedad de la enfermedad, con un riesgo de muerte por sepsis tan alto como del 30 %, sepsis grave de hasta el 50 % y choque séptico de hasta el 80 %. En el presente documento, se proporcionan composiciones para su uso en métodos para prevenir o tratar la sepsis mediante la administración, a un sujeto o paciente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en el presente documento. Por ejemplo, la presente divulgación incluye composiciones para su uso en el tratamiento de la endotoxemia y septicemia de mamíferos y la vasoconstricción renal y mesentérica inducida por catecolaminas que se usan para tratar endotoxemia y choque séptico. El término "endotoxemia" se refiere a la presencia de endotoxinas microbianas en el torrente sanguíneo. Los sujetos afectados por endotoxemia por lo general también tienen septicemia. La presente divulgación incluye composiciones para su uso en un método para tratar la septicemia/endotoxemia. La presente divulgación también incluye composiciones para su uso en un método para tratar la insuficiencia renal aguda provocada por septicemia/endotoxemia mediante la administración de una cantidad eficaz de una composición descrita en el presente documento.
Además, la presente divulgación incluye composiciones para su uso en un método para tratar la vasoconstricción renal provocada por septicemia/endotoxemia. Aún más, la presente divulgación proporciona composiciones para su uso en un método para atenuar la vasoconstricción renal y mesentérica inducida por catecolaminas. Es más, la presente divulgación incluye composiciones para su uso en un método para prevenir el daño en los intestinos y riñones de un paciente debido a los efectos de endotoxinas y/o agentes vasopresores. La sepsis se asocia con la disfunción mitocondrial, que conduce a un consumo alterado de oxígeno y puede conducir a una insuficiencia orgánica múltiple inducida por sepsis. Esto es especialmente cierto para tensiones de oxígeno tisulares elevadas en pacientes sépticos, sugiriendo una capacidad reducida de los órganos para utilizar oxígeno. Debido a que la producción de ATP por fosforilación oxidativa mitocondrial representa más del 90 % del consumo total de oxígeno, la disfunción mitocondrial puede producir directamente una insuficiencia orgánica, posiblemente debida al óxido nítrico, que se sabe que inhibe la respiración mitocondrial in vitro y se produce en exceso en la sepsis. Por lo tanto, en una realización específica de la presente divulgación, las composiciones descritas en el presente documento se utilizan en métodos de prevención de disfunción e insuficiencia orgánicas en pacientes con Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS), sepsis, sepsis grave y choque séptico.
Los métodos pueden incluir identificar un paciente adecuado que necesite tal tratamiento, por ejemplo, detectando o midiendo al menos un síntoma de sepsis, por ejemplo, temperatura anormal (temperatura corporal por encima de 38,3 °C (101 °F, "fiebre") o por debajo de 36 °C (96,8 °F), frecuencia cardíaca aumentada, frecuencia respiratoria aumentada, infección probable o confirmada y posiblemente confusión. Los pacientes con sepsis grave presentan al menos uno de los siguientes signos y síntomas, que indican que un órgano puede estar fallando: disminución significativa de la producción de orina, cambio abrupto del estado mental, disminución de la cifra de trombocitos, dificultad para respirar, función anormal de bombeo del corazón y dolor abdominal. Un diagnóstico de choque séptico generalmente se basa en la observación de los signos y síntomas de sepsis grave más la medición de una presión arterial extremadamente baja que no responde adecuadamente al simple reemplazo de líquidos. En algunos casos, un sujeto puede ser candidato para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la sepsis basándose en la tos/esputo/dolor torácico; dolor abdominal/distensión/diarrea; infección de línea; endocarditis; disuria; dolor de cabeza con rigidez de cuello; infección de celulitis/herida/articulaciones; y/o microbiología positiva para cualquier infección. En otros casos, un sujeto puede ser candidato para el tratamiento profiláctico o terapéutico con 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la sepsis grave basándose en un diagnóstico de sepsis y al menos una sospecha clínica de cualquier disfunción orgánica seleccionada entre: presión arterial sistólica <90/media; <65 mm de HG; lactato >2 mmol/l; bilirrubina >34 pmol/l; volumen de orina <0,5 ml/kg/h durante 2 h; creatinina >177 pmol/l; trombocitos <100 x 109/l; y SpO2>90 % a menos que se proporcione O2. En algunos casos, un sujeto puede ser un candidato para un tratamiento profiláctico o terapéutico del choque séptico si hay hipotensión refractaria que no responde al tratamiento y la administración de fluidos sistémicos por vía intravenosa sola es insuficiente para evitar que la presión arterial del paciente se vuelva hipotensa. Los pacientes con un diagnóstico de (que muestran signos de) sepsis en fase inicial, sepsis grave o choque séptico son candidatos para el tratamiento con una composición como la descrita en el presente documento, por ejemplo, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición. La cantidad administrada puede ser suficiente para prevenir que se desarrollen o continúen los síntomas de sepsis o al menos para disminuir el impacto de los síntomas de sepsis.
HIPERLIPIDEMIA
En algunos aspectos, los sujetos tratados con las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento tienen síntomas y/o han sido diagnosticados con altos niveles de lípidos, es decir, hiperlipidemia. Las hiperlipidemias también se clasifican según qué tipos de lípidos están elevados, es decir, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambas en hiperlipidemia combinada. También se incluyen niveles elevados de lipoproteína (a). La hipercolesterolemia generalmente se refiere a niveles de colesterol en suero en el intervalo de aproximadamente 200 mg/dl o mayores. La hipertrigliceridemia se caracteriza, por ejemplo, como límite (150 a 199 mg por dl) o alta (200 a 499 mg por dl) o muy alta (500 mg por dl o mayor). Estas afecciones se tratan con las composiciones descritas en el presente documento, al igual que las enfermedades o afecciones asociadas con las mismas, por ejemplo, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedades por cálculos biliares, hepatopatías colestásicas, pancreatitis, etc. Las composiciones divulgadas en el presente documento se utilizan para reducir los niveles de colesterol y/o lípidos en el sujeto. Se entiende por "disminución de los niveles de colesterol" que el nivel de colesterol en suero libre en un paciente se reduce en al menos de aproximadamente el 10 % al 30 %, y preferentemente en al menos de aproximadamente el 30 al 50 %, y más preferentemente en al menos aproximadamente el 50 al 70 %, y lo más preferentemente en al menos aproximadamente el 70 a aproximadamente el 100 %, o más, en comparación con el nivel de colesterol en el sujeto antes de la administración de la composición. Como alternativa, el alcance de la disminución puede determinarse mediante la comparación con una población de control similar no tratada a la que no se administra el compuesto. Los expertos en la materia están familiarizados con dichas determinaciones, por ejemplo, el uso de controles, o la medición de los niveles de colesterol en la sangre antes y después de la administración de un agente que reduce el colesterol y/o los lípidos.
En algunos aspectos, la enfermedad o afección que se previene o se trata es o está provocada por hiperlipidemia. Por "hiperlipidemia" se entiende una afección de niveles elevados de forma anómala de cualquier lípido y/o lipoproteína o de todos en la sangre. La hiperlipidemia incluye los subtipos tanto primario como secundario, siendo la hiperlipidemia primaria habitualmente debida a causas genéticas (tales como una mutación en una proteína receptora) y surgiendo la hiperlipidemia secundaria de otras causas subyacentes tales como diabetes. Los lípidos y compuestos lipídicos que pueden estar elevados en un sujeto y disminuirse mediante los tratamientos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas de densidad intermedia, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). En particular, se sabe que el colesterol elevado (hipercolesterolemia) y los triglicéridos elevados (hipertrigliceridemia) son factores de riesgo para enfermedades de los vasos sanguíneos y cardiovasculares debido a su influencia sobre la ateroesclerosis. La elevación de los lípidos también puede predisponer a un sujeto a otras afecciones tales como pancreatitis aguda. Los métodos de la divulgación, por tanto, pueden usarse en el tratamiento o la profilaxis (por ejemplo, tratamiento profiláctico) de afecciones que son o están asociadas con lípidos elevados. Dichas afecciones incluyen, por ejemplo, pero sin limitación: hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hígado graso (esteatosis hepática), síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, cardiopatía coronaria, ateroesclerosis (es decir, enfermedad vascular arteriosclerótica o EVAS) y enfermedades asociadas, pancreatitis aguda, diversos trastornos metabólicos, tales como el síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome de ovario poliquístico, hígado graso, caquexia, obesidad, arteriesclerosis, accidente cerebrovascular, cálculos biliares, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos metabólicos hereditarios tales como lipidosis y similares. Adicionalmente, las diferentes afecciones asociadas con la hiperlipidemia incluyen las descritas en las patentes concedidas de EE. UU.
8.003.795 (Liu et al.) y 8.044.243 (Sharma et al.).
En algunos aspectos, las enfermedades y afecciones que se previenen o tratan incluyen inflamación y/o enfermedades y afecciones asociadas con, caracterizadas o provocadas por la inflamación. Estas incluyen un gran grupo de trastornos subyacentes a muchas enfermedades humanas. En algunas realizaciones, la inflamación es aguda, resultante de, por ejemplo, una infección, una lesión, etc. En otras realizaciones, la inflamación es crónica. En algunas realizaciones, el sistema inmunitario está implicado en el trastorno inflamatorio como se observa tanto en reacciones alérgicas como en algunas miopatías. Sin embargo, también pueden tratarse diversas enfermedades no inmunitarias con orígenes etiológicos en procesos inflamatorios, incluyendo el cáncer, la ateroesclerosis y la cardiopatía isquémica, así como otras enumeradas a continuación.
Los ejemplos de trastornos asociados con inflamación anómala que pueden prevenirse o tratarse mediante 25HC3 S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero sin limitación: acné vulgar, asma, diferentes enfermedades autoinmunitarias, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, glomerulonefritis, diferentes hipersensibilidades, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, artritis reumatoide, sarcoidosis, rechazo de trasplante, vasculitis y cistitis intersticial. También se incluyen trastornos inflamatorios que se producen como resultado del uso de fármacos tanto prescritos de forma legal como ilegales, así como inflamación activada por percepciones negativas o las consecuencias de las mismas, por ejemplo, provocadas por estrés, violencia o privación.
En un aspecto, el trastorno inflamatorio que se previene o trata es una reacción alérgica (hipersensibilidad de tipo 1), el resultado de una respuesta inmunitaria inapropiada que activa la inflamación. Un ejemplo común en la polinosis, que está provocada por una respuesta hipersensible de los mastocitos de la piel a alérgenos. Las respuestas inflamatorias importantes pueden madurar en una respuesta generalizada conocida como anafilaxia. Otras reacciones de hipersensibilidad (de tipo 2 y tipo 3) está mediadas por reacciones de anticuerpos e inducen inflamación atrayendo leucocitos que dañan el tejido adyacente, y también pueden tratarse como se describe en el presente documento.
En otros aspectos, se previenen o tratan miopatías inflamatorias. Dichas miopatías están provocadas por el sistema inmunitario que ataca inapropiadamente los componentes del músculo, dando lugar a signos de inflamación muscular. Pueden producirse junto con otros trastornos inmunitarios, tales como esclerosis generalizada, e incluyen dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión.
En un aspecto, las composiciones para su uso en los métodos de la divulgación se utilizan para prevenir o tratar la inflamación sistémica tal como la que está asociada con la obesidad, tal como la inflamación asociada con el síndrome metabólico y la diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2 del adulto). En dicha inflamación, los procesos implicados son idénticos a la inflamación tisular, pero la inflamación generalizada no está confinada a un tejido particular, sino que implica el endotelio y otros sistemas orgánicos. La inflamación generalizada puede ser crónica y se observa ampliamente en obesidad, donde se observan muchos marcadores inflamación elevados, que incluyen: IL-6 (interleucina-6), IL-8 (interleucina-8), IL-18 (interleucina-18), TNF-a (factor de necrosis tumoral-a), CRP (proteína C-reactiva), insulina, glucosa en sangre y leptina. Las afecciones o enfermedades asociadas con niveles elevados de estos marcadores pueden prevenirse o tratarse como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la inflamación puede clasificarse como "inflamación crónica de bajo grado" en la que se observa un aumento de factor dos a tres en las concentraciones sistémicas de citocinas tales como TNF-a, IL-6 y CRP. El perímetro abdominal también se correlaciona significativamente con respuesta inflamatorias generalizadas; un factor predominante en esta correlación se debe a la respuesta autoinmunitaria activada por la adiposidad, por la que las células inmunitarias "confunden" los depósitos de grasa con agentes infecciosos tales como bacterias y hongos. La inflamación generalizada también puede activarse por sobreingesta. Las comidas con elevado contenido de grasas saturadas, así como las comidas con elevado contenido de calorías, se han asociado con aumentos en los marcadores inflamatorios, y la respuesta se puede volver crónica si la sobreingesta es crónica.
La implementación de los métodos de la divulgación generalmente implicará identificar pacientes que padezcan o estén en riesgo de desarrollar afecciones asociadas con el colesterol y/o los lípidos altos, y administrar la composición de la presente divulgación en una forma aceptable por una vía apropiada. La posología exacta que se debe administrar puede variar dependiendo de la edad, del sexo, del peso y del estado de salud general del paciente individual, así como de la etiología precisa de la enfermedad. Sin embargo, en general, para la administración en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), son eficaces las posologías (en términos de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg o más de compuesto por kg de peso corporal por 24 h, y preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg de compuesto por kg de peso corporal por 24 horas, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg de compuesto por kg de peso corporal por 24 horas.
TRASTORNOS HEPÁTICOS
El hígado es responsable del mantenimiento de la homeostasis de los lípidos en el organismo, y las composiciones descritas en el presente documento se pueden utilizar para prevenir y tratar la enfermedad hepática y el daño del hígado en sí (por ejemplo, HGNA), y para prevenir y tratar enfermedades asociadas con niveles excesivamente altos de niveles de lípidos circulantes, es decir, para prevenir o tratar la hiperlipidemia y los trastornos asociados tales como la ateroesclerosis. En algunos aspectos, los sujetos tratados por las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento tienen al menos un síntoma o han sido diagnosticados con hígado graso no alcohólico (HGNA) y/o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
En aspectos adicionales, los sujetos tratados con las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento tienen al menos un síntoma y/o han sido diagnosticados con un trastorno hepático tal como hepatitis, inflamación del hígado, provocada principalmente por diferentes virus, pero también por algunos venenos (por ejemplo, el alcohol); autoinmunidad (hepatitis autoinmunitaria) o afecciones hereditarias; hígado graso no alcohólico, un espectro en la enfermedad, asociada con la obesidad y caracterizada por una abundancia de grasa en el hígado, que puede conducir a hepatitis, es decir, esteatohepatitis y/o cirrosis; cirrosis, es decir, la formación de tejido cicatrizal fibroso en el hígado debido al remplazo de células hepáticas muertas (la muerte de las células hepáticas puede estar provocada, por ejemplo, por hepatitis vírica, alcoholismo o contacto con otros agentes químicos hepatotóxicos); hemocromatosis, una enfermedad hereditaria que provoca la acumulación de hierro en el organismo, que da lugar finalmente a un daño hepático; cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular primario o colangiocarcinoma y cánceres metastásicos, por lo general desde otras partes del tubo digestivo); enfermedad de Wilson, una enfermedad hereditaria que provoca que el organismo retenga cobre; colangitis esclerosante primaria, una enfermedad inflamatoria del conducto biliar, probablemente de naturaleza autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria, una enfermedad autoinmunitaria de los conductos biliares pequeños; síndrome de Budd-Chiari (obstrucción de la vena hepática); síndrome de Gilbert, un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina, encontrado en aproximadamente el 5 % de la población; glucogenosis de tipo II; así como diversas enfermedades hepáticas pediátricas, por ejemplo, incluyendo la atresia biliar, deficiencia de a-1 antitripsina, síndrome de Alagille y colestasis intrahepática familiar progresiva, etc. Adicionalmente, el daño hepático por traumatismo también puede tratarse, por ejemplo, daño provocado por accidentes, heridas de bala, etc. Además, el daño hepático provocado por ciertas medicinas puede prevenirse o tratarse, por ejemplo, fármacos tales como el agente antiarrítmico amiodarona, diversos fármacos antivíricos (por ejemplo, análogos nucleosídicos), aspirina (de forma poco frecuente como parte del síndrome de Reye en niños), corticoesteroides, metotrexato, tamoxifeno, tetraciclina, etc., se sabe que causan daño hepático.
En otros aspectos, la divulgación implica composiciones para su uso en un método para potenciar la proliferación de células hepáticas o la regeneración del tejido hepático en un sujeto, que comprende administrar una composición como la descrita en el presente documento a un sujeto que necesita al menos uno de proliferación de células hepáticas y regeneración de tejido hepático, con el fin de potenciar la proliferación de células hepáticas o la regeneración del tejido hepático en el sujeto. En algunos aspectos, la administración se realiza antes, durante o después de la cirugía hepática en el sujeto, por ejemplo, cirugía de trasplante hepático. El sujeto también puede tener al menos uno de entre cirrosis, daño hepático y hepatitis.
DEFICIENCIA DE LEPTINA, RESISTENCIA A LA LEPTINA YENFERMEDAD DE ALMACENAMIENTO DE LÍPIDOS
La presente divulgación también proporciona composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de trastornos caracterizados por una acumulación de lípidos (AL) anormal. La administración de una composición como la descrita en el presente documento a mamíferos que tienen depósitos de lípidos anormales y dañinos existentes (por ejemplo, glóbulos de lípidos en el hígado u otros órganos o tejidos en los que el depósito es inapropiado), produce una disminución o eliminación de los depósitos de lípidos y la prevención de la acumulación adicional de lípidos. Por tanto, la administración previene el depósito anormal de lípidos y revierte el depósito (acumulación) de lípidos que existe cuando comienza el tratamiento.
Los trastornos que se tratan de esta manera se denominan en el presente documento mediante expresiones como "trastornos por acumulación de lípidos", "trastornos por depósito de lípidos", etc. e incluyen, pero sin limitación:
I. trastornos debidos a la falta o atenuación de la actividad de la leptina, debido a, por ejemplo,
i) una mutación genética que provoca niveles bajos de producción de leptina, o la producción de una molécula de leptina que no funciona o funciona mal, como ocurre en la deficiencia de leptina (DL); o ii) un defecto en la señalización de la leptina, provocado, por ejemplo, por una anomalía o deficiencia congénita o adquirida en el funcionamiento del receptor de leptina, por ejemplo, debido a una mutación genética del receptor de leptina, o debido a una pérdida adquirida de la sensibilidad del receptor a la unión de leptina como la que ocurre en la resistencia a la leptina (RL); y
II. trastornos de almacenamiento de lípidos, que generalmente son congénitos.
La expresión "actividad de leptina atenuada", como se utiliza en el presente documento, abarca la deficiencia de leptina (DL) y la resistencia a la leptina (RL) como se caracterizan en i) y ii) anteriores. Asimismo, la expresión "acumulación de lípidos asociada a la deficiencia de leptina" como se utiliza en el presente documento, abarca la acumulación de lípidos asociada con la deficiencia de leptina (DL) y la resistencia a la leptina (RL), como se caracteriza en i) y ii) anteriores.
Por tanto, los sujetos tratados con las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento pueden tener al menos un síntoma de deficiencia de leptina y/o resistencia a la leptina y/o una enfermedad por almacenamiento de lípidos. Estos sujetos pueden o no tener i) una mutación genética que provoque niveles bajos de producción de leptina, o la producción de una molécula de leptina que no funcione o que funcione mal, como ocurre en la deficiencia de leptina (DL) (por ejemplo, una mutación en el gen LEP que codifica la leptina); o ii) un defecto en la señalización de la leptina, provocado, por ejemplo, por una anomalía o deficiencia congénita o adquirida en el funcionamiento del receptor de leptina, por ejemplo, debido a una mutación genética del receptor de leptina, (por ejemplo, mutaciones en el gen Ob (lep) que codifica el receptor de leptina) o debido a una pérdida adquirida de la sensibilidad del receptor a la unión de la leptina, como la que ocurre en la resistencia a la leptina (RL); o iii), un trastorno de almacenamiento de lípidos, que puede ser congénito. Los trastornos por almacenamiento de lípidos incluyen, por ejemplo, enfermedad por almacenamiento de lípidos neutros, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, gangliosidosis tales como gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2 (por ejemplo, enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff), enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática (LDM, incluida la infantil tardía, LDM juvenil y adulta) y trastornos por deficiencia de lipasa ácida como la enfermedad de Wolman y la enfermedad por almacenamiento de éster de colesterilo.
Los métodos implican administrar una cantidad de una composición como la descrita en el presente documento que sea terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar la enfermedad o afección.
INFLAMACIÓN CUTÁNEA
En otros aspectos adicionales, los sujetos que son tratados con las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento han sido diagnosticados con una "enfermedad inflamatoria de la piel" o un "trastorno inflamatorio de la piel" y/o padecen una o más lesiones cutáneas. Las enfermedades inflamatorias de la piel normalmente se caracterizan por, por ejemplo, piel enrojecida, con picazón, seca, rugosa, descamada, inflamada e irritada, y la piel también puede presentar ampollas, placas escamosas, etc. En algunos aspectos, la enfermedad inflamatoria de la piel es aguda, generalmente se resuelve en días o semanas incluso aunque no se trate, y las composiciones y los métodos de la divulgación mejoran los síntomas durante la resolución de la enfermedad (por ejemplo, disminuyen la picazón, el enrojecimiento, etc.) y/o aceleran la desaparición de los síntomas. Como alternativa, en algunos aspectos, la enfermedad/el trastorno inflamatorio de la piel es crónico, por ejemplo, sin tratamiento, o incluso con tratamiento convencional, los síntomas persisten durante semanas, meses o años, o incluso indefinidamente. En algunos aspectos, las composiciones para su uso en los métodos de la divulgación mejoran (proporcionan alivio de) los síntomas de la inflamación crónica de la piel mientras persiste la enfermedad (por ejemplo, disminuyen la picazón, el enrojecimiento, el agrietamiento y la descamación de la piel, etc.) y/o también curan parcial o completamente (producen la desaparición completa o casi completa de) síntomas que de otro modo estarían presentes.
Las "enfermedades inflamatorias de la piel" pretenden abarcar enfermedades y afecciones provocadas por la exposición a sustancias específicas, agentes etiológicos conocidos o identificables, y también enfermedades/afecciones cuyas causas están menos definidas, por ejemplo, debidas a un trastorno inmunológico o al mal funcionamiento (por ejemplo, una reacción autoinmunitaria), al estrés, a una alergia no identificada, a una predisposición genética, etc., y/o debidas a más de un factor.
Una "lesión cutánea", como se utiliza en el presente documento, se refiere más generalmente a un área de la piel que tiene un crecimiento o un aspecto anormales en comparación con la piel que la rodea. Por ejemplo, el área de la piel puede ser aquella que muestre una ruptura de una o más de las capas externas de la piel (al menos la epidermis, y posiblemente la dermis y/o el subcutis (hipodermis) dejando el tejido subyacente al descubierto). Las lesiones cutáneas incluyen, por ejemplo, úlceras cutáneas, es decir, un defecto local, una ruptura o erosión de la superficie de la piel producida por el desprendimiento de tejido inflamatorio necrótico. Las úlceras pueden ser, por ejemplo, de naturaleza neurotrófica o isquémica, incluyendo úlceras por decúbito, úlceras diabéticas, (que con frecuencia son úlceras en los pies), etc. El tratamiento de las úlceras venosas y arteriales, normalmente de la pierna o del pie, también está englobado. También se consideran las lesiones cutáneas provocadas por infracciones deliberadas o accidentales, por ejemplo, cortes, arañazos, incisiones, etc., con o sin inflamación o infección acompañantes. Una lesión cutánea también puede denominarse llaga, herida abierta, etc. La causa subyacente de una lesión cutánea puede ser la inflamación, infección (por ejemplo, infección vírica o bacteriana), neuropatía, isquemia, necrosis (por ejemplo, como ocurre en las úlceras diabéticas) o una combinación de una o más de estas. Adicionalmente, muchas enfermedades de la piel son provocadas por y/o se caracterizan por la inflamación y una o más lesiones cutáneas, y todas esas enfermedades y/o lesiones cutáneas, o síntomas de las mismas, pueden tratarse con las composiciones para su uso en los métodos divulgados en el presente documento.
Para disipar cualquier duda, la lesión cutánea incluye la necrosis de la piel. Por tanto, las composiciones para su uso en métodos y técnicas descritos en el presente documento son adecuadas para tratar o tratar profilácticamente la necrosis de la piel.
Las enfermedades/los trastornos inflamatorios de la piel (en particular, las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel), incluyen, pero sin limitación, por ejemplo: dermatitis atópica, todos los tipos de psoriasis, acné, ictiosis, dermatitis de contacto, eccema, fotodermatosis, trastornos de la piel seca, herpes simple, zóster (culebrilla), quemaduras solares (por ejemplo, quemaduras solares graves), etc. Las referencias en el presente documento a la psoriasis se refieren a todos los tipos de psoriasis a menos que se especifique lo contrario.
En algunos aspectos, la enfermedad/afección que se trata es la psoriasis, incluyendo todos los tipos de psoriasis tales como placa flexural, psoriasis guttata, pustulosa, ungueal, fotosensible y eritrodérmica. La psoriasis generalmente se reconoce como un trastorno inmunitario y puede desencadenarse o estar asociada con factores tales como una infección (por ejemplo, faringitis estreptocócica o aftas), estrés, heridas en la piel (cortes, raspaduras, picaduras de insectos, quemaduras solares graves), determinados medicamentos (incluyendo litio, antipalúdicos, quinidina, indometacina), etc. y puede ser comórbida con otras afecciones inmunitarias tales como la enfermedad de Crohn, diabetes de tipo 2, enfermedad cardiovascular, hipertensión, colesterol alto, depresión, colitis ulcerosa, etc. La psoriasis debida a cualquiera de estas causas, o a cualquier otra causa o a una causa desconocida, se pueden tratar con las formulaciones y composiciones para su uso en métodos descritos en el presente documento.
En algunos aspectos, la enfermedad/afección que se trata es el eccema. Eczema es un término general que se utiliza para describir una variedad de afecciones que provocan erupción cutánea inflamada, con picazón, y se refiere a cualquier proceso inflamatorio superficial que afecta principalmente a la epidermis, marcado inicialmente por enrojecimiento, picazón, pápulas y vesículas diminutas, secreción, supuración y formación de costras, y posteriormente por descamación, liquenificación y, a menudo, pigmentación. Se conocen diferentes tipos de eczema, incluyendo eccema asteatótico, eccema herpético, eccema numular, neurodermatitis, eccema eritema xerótico (descamación seca, grietas finas y prurito de la piel, que se produce principalmente durante el invierno, cuando la baja humedad en las habitaciones con calefacción provoca una pérdida excesiva de agua del estrato córneo) y dermatitis atópica.
La dermatitis atópica, una forma de eczema, es un trastorno no contagioso que se caracteriza por una piel crónicamente inflamada y, en ocasiones, por un picor insoportable. La dermatitis atópica se refiere a una amplia selección de enfermedades que se suelen asociar con el estrés y los trastornos alérgicos que afectan al sistema respiratorio, como el asma y la fiebre del heno. Aunque la dermatitis atópica puede aparecer a cualquier edad, es más común en niños y adultos jóvenes, por ejemplo, eccema infantil. Caracterizada por una piel que supura y se enquista, el eczema infantil se produce con mayor frecuencia en la cara y el cuero cabelludo. En un aspecto, la dermatitis atópica es la dermatitis alérgica de contacto, provocada, por ejemplo, por la exposición a un agente que provoca una reacción alérgica. Los desencadenantes comunes de la dermatitis atópica incluyen, por ejemplo, jabones y productos de limpieza domésticos (por ejemplo, productos de limpieza multiusos, detergentes lavavajillas, detergente para el lavado de la ropa, limpiadores de ventanas, cera para muebles, limpiadores de desagües, desinfectantes de inodoros, etc.); ropa (por ejemplo, tejidos ásperos como la lana); calor; contacto con látex; cosméticos e ingredientes de cosméticos (por ejemplo, ácido ascórbico, conservantes parabenos y a-hidroxiácidos tales como el ácido glicólico, ácido málico y ácido láctico); aceites de plantas tales como hiedra venenosa, roble venenoso y zumaque venenoso; contacto con alimentos, especialmente alimentos ácidos o especias; níquel, un componente común de la bisutería, correas de reloj, cremalleras, etc.; protector solar y sus ingredientes, por ejemplo, productos químicos a base de ácido paraaminobenzoico (PABA); etc.
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad de una composición como la descrita en el presente documento que sea terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar la enfermedad o afección.
PREVENCIÓN/TRATAMIENTO DE DOS O MÁS ENFERMEDADES/AFECCIONES
En algunos aspectos, los sujetos tratados con las composiciones para su uso en los métodos descritos en el presente documento reciben tratamiento con dos o más composiciones separadas, cada una de las cuales comprende 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cada una de las cuales se receta o se utiliza para una enfermedad o afección diferente. Por ejemplo, un sujeto que está tomando una forma farmacéutica oral de 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. n.° 8.399.441), o una composición como la descrita en el presente documento, para tratar el nivel alto de colesterol, también se puede tratar por un trastorno diferente, por ejemplo, insuficiencia hepática aguda por sobredosis de APAP, con una formulación i.v. de una composición diferente a la descrita en el presente documento, o incluso con una tercera composición tal como una formulación tópica para tratar, por ejemplo, la dermatitis de contacto. Las diferentes composiciones pueden tener diferentes propiedades, por ejemplo, puede diferir la forma (por ejemplo, un comprimido frente a un líquido frente a una crema), puede diferir el modo de administración (por ejemplo, oral frente a intravenoso frente a tópico), y pueden diferir la concentración de 25HC3S o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otros componentes de la composición para adaptarse a la enfermedad o afección particular. También pueden diferir la pauta posológica y la duración del tratamiento recomendadas, pero pueden solaparse, por ejemplo, un paciente se puede tratar por dermatitis con una crema tópica mientras toma una preparación oral (por ejemplo, una cápsula) para el colesterol alto y/o mientras recibe tratamiento por IHA debido a una sobredosis de APAP. El tratamiento del colesterol alto puede implicar una pauta de un comprimido diario durante muchos años con una dosis relativamente baja de 25HC3S o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el tratamiento de la dermatitis puede implicar la aplicación de una crema dos veces al día hasta que desaparezcan los síntomas; y el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda debida a una sobredosis de APAP puede implicar la administración de grandes volúmenes de una composición como la descrita en el presente documento con concentraciones muy altas de 25HC3S o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o PG, y cantidades menores (por ejemplo, del 5 % o menos), en uno o dos bolos.
DESCRIPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE LAS COMPOSICIONES
La implementación de los métodos generalmente implica identificar a los pacientes que padecen o están en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección descrita en el presente documento, y administrar una composición como la descrita en el presente documento por una vía apropiada. La posología exacta que se debe administrar puede variar dependiendo de la edad, del sexo, del peso y del estado general de salud de cada paciente, o de otros tratamientos que esté recibiendo el paciente, así como del grado o de la progresión de la enfermedad que se está tratando y la etiología precisa de la enfermedad. Sin embargo, en general, para la administración en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), se administra suficiente composición para alcanzar posologías de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg o más por kg de peso corporal por 24 h, y preferentemente son eficaces de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg del compuesto por kg de peso corporal por 24 h, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg de compuesto por kg de peso corporal por 24 h. Las dosis diarias (en términos de 25HC3S o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) varían generalmente de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 5000 miligramos por persona por día. En algunos aspectos, la dosis es de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 2000 miligramos por persona al día o de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos por persona al día. La dosis variará con la vía de administración, la biodisponibilidad y la formulación particular que se administre, así como de acuerdo con la naturaleza de la enfermedad que se esté previniendo o tratando.
La administración puede ser oral o parenteral, incluyendo la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, inyección intradérmica, inyección intraperitoneal, etc. o por otras vías (por ejemplo, transdérmica, sublingual, rectal y bucal, inhalación de un aerosol, intravaginal, intranasal, tópica, como colirios, por atomizador, por iontoforesis, por suministro de fármacos guiado por fotoacústica, suministro con microaguja, etc. La vía de administración normalmente depende de la naturaleza de la afección que se trata y, por ejemplo, de si el tratamiento es profiláctico o pretende efectuar una cura de la enfermedad que está presente. Por ejemplo, para conseguir un efecto preventivo antes de que se produzca una disfunción orgánica, puede bastar con una posología oral, especialmente en vista de la excelente biodisponibilidad del 25HC3S administrado por vía oral o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la administración del compuesto puede realizarse por cualquier medio como un único modo de tratamiento o junto con otras terapias y modalidades de tratamiento, por ejemplo, cirugía, otros medicamentos (por ejemplo, analgésicos, etc.), nutracéuticos, dietas, ejercicio, etc. En algunos aspectos, el producto implica una solución de producto lista para usar que se puede administrar por bolo intravenoso, infusión intravenosa (tras la dilución con diluyentes farmacéuticamente apropiados), vía intramuscular, subcutánea u oral. En otros aspectos, el producto implica un sólido (por ejemplo, un sólido liofilizado) que se reconstituye antes de la administración.
El sujeto al que se administra la composición generalmente es un mamífero, con frecuencia un ser humano, pero este no siempre es el caso. Las aplicaciones veterinarias de esta tecnología también se contemplan, por ejemplo, para animales de compañía (gatos, perros, etc.) o para ganadería y animales de granja, para caballos e incluso para animales "salvajes" que tengan un especial valor o que estén bajo el cuidado de un veterinario, por ejemplo, animales en reservas o zoológicos, animales heridos que estén siendo rehabilitados, etc.
En algunos aspectos, las composiciones se administran junto con otras modalidades de tratamiento tales como diferentes medicamentos para el alivio del dolor, agentes antiartríticos, diferentes agentes quimioterapéuticos, agentes antibióticos, diferentes líquidos intravenosos (por ejemplo, solución salina, glucosa, etc.), y similares, dependiendo de la enfermedad que esté afectando al sujeto. "Junto con" se refiere tanto a la administración de una preparación separada de uno o más agentes adicionales, como a la inclusión de uno o más agentes adicionales en una composición de la presente divulgación. Por ejemplo, la aspirina, el ibuprofeno y el paracetamol, que tienen todos efectos secundarios potencialmente graves que dañan órganos cuando se toman a largo plazo o cuando los toman ciertos grupos venerables (por ejemplo, los muy jóvenes, los ancianos, etc.) o cuando se ingieren sobredosis, etc., pueden administrarse mediante su inclusión en una composición como la descrita en el presente documento. Por consiguiente, se contemplan formas farmacéuticas que comprenden 25HC3S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico que comprende CD, y uno o más de dichos agentes.
La administración del compuesto de la presente divulgación puede ser intermitente o a una velocidad gradual o continua, constante o controlada. Adicionalmente, el momento del día y la cantidad de veces al día que la formulación farmacéutica se administra pueden variar y se determinan mejor por parte de expertos en la materia tales como médicos. Por ejemplo, para el tratamiento de una sobredosis de APAP, el compuesto puede administrarse en el plazo de 1 semana, tal como en el plazo de 1 semana, en el plazo de 12 horas, en el plazo de 4 horas, en el plazo de 1 hora o en el plazo de 10 minutos, de una sobredosis, por ejemplo, de un agente que provoca un daño orgánico. El compuesto puede administrarse al menos una vez al día (por ejemplo, dos veces al día) antes de una cirugía durante al menos 1 mes o al menos 1 semana o al menos 1 día antes de una cirugía o incluso durante una cirugía, por ejemplo, cirugía relacionada o asociada o que puede provocar insuficiencia orgánica (por ejemplo, cirugía que implica isquemia/reperfusión intencionada). El compuesto también puede administrarse al menos diariamente (por ejemplo, dos veces al día) después de una cirugía durante al menos 1 día, al menos 1 semana o al menos 1 mes. Por ejemplo, la cirugía puede ser cirugía cardíaca (por ejemplo, Injerto de Bypass en una Arteria Coronaria [IBAC]), cirugía cardiovascular, trasplante de corazón-pulmón, cirugía pulmonar (por ejemplo, cirugía de embolia pulmonar), cirugía de FleboRrombosis Profunda (FTP), cirugía cerebral, cirugía hepática, cirugía de las vías biliares, cirugía de riñón (por ejemplo, cirugía de cálculos renales), cirugía del tubo gastrointestinal (por ejemplo, intestinal, bloqueo intestinal, cirugía de diverticulitis o torsión intestinal) o cirugía de aneurisma. En algunos casos, tal como cuando uno o más órganos que se van a tratar comprenden un hígado, la administración puede producirse durante no más de 14 días, tal como no más de 10 días, no más de 8 días, no más de 5 días o no más de 1 día.
Las composiciones (preparaciones) de la presente divulgación pueden formularse para la administración por cualquiera de los muchos medios adecuados que son conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero sin limitación: por vía oral, mediante inyección, por vía rectal, por inhalación, por vía intravaginal, intranasal y tópica, como colirios, por atomizador, etc. En algunos aspectos, el modo de administración es oral, por inyección o por vía intravenosa. Normalmente, la administración oral es particularmente eficaz cuando se utiliza profilácticamente, por ejemplo, para prevenir daños en los órganos (por ejemplo, provocados por necrosis y/o apoptosis) y que de otro modo se producirían en un paciente que estuviera tomando un agente dañino para los órganos y/o que estuviera expuesto a un agente tóxico tal como la radiación, ya sea de forma aguda o durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo, semanas, meses o años. Cuando el daño ya se ha producido, y especialmente cuando los síntomas de la enfermedad ya son evidentes, la vía de administración es generalmente parenteral o intravenosa para acelerar el suministro de los agentes activos en la composición.
La presente divulgación se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no son limitativos y no restringen el alcance de la divulgación. Se incluyen algunos ejemplos que quedan fuera del alcance de la protección de las reivindicaciones a modo de referencia.
Ejemplos
EJEMPLO 1. Estudios de solubilidad
Este ejemplo describe composiciones de solución acuosa farmacéuticamente apropiadas que comprenden 25HC3S y diferentes ciclodextrinas.
Este ejemplo documenta la determinación de que la solubilidad de 25HC3S forma complejos de inclusión estables con las ciclodextrinas, y que dichos complejos de inclusión son muy solubles en agua en comparación con el fármaco no complejado.
Solubilidad en ciclodextrinas
Se preparó un total de seis suspensiones de sal sódica de 25HC3S en agua que contenían 0, 50, 100, 200, 250 y 400 mg/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPbCD, betadex de hidroxipropilo) o sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBECD, Captisol®). Ambas ciclodextrinas se utilizan en productos farmacéuticos aprobados y se fabrican como excipientes de buenas prácticas de fabricación (BPF). Cada suspensión se agitó a temperatura ambiente, se centrifugaron las alícuotas y se analizaron las soluciones sobrenadantes para determinar las concentraciones de 25HC3S mediante un método de HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatografía líquida de alto rendimiento) de fase inversa. Los datos de solubilidad de 25HC3S en función de las concentraciones de HPbCD se encuentran en la Tabla 1 y, en función de las concentraciones de SBECD, en la Tabla 2.
Tabla 1. Solubilidad de 25HC3S en función de las concentraciones de HPbCD a tem eratura ambiente
Figure imgf000028_0002
Tabla 2. Solubilidad de 25HC3S en función de las concentraciones de SBECD a tem eratura ambiente
Figure imgf000028_0001
La Figura 1 representa un diagrama de fase de solubilidad que es un gráfico de la solubilidad máxima en equilibrio de la sal sódica de 25HC3S en función de las concentraciones de HPbCD y SBECD en agua. El eje de ordenadas (eje Y) es la solubilidad del fármaco (las unidades son mg/ml) y el eje de abscisas (eje X) son las concentraciones de HPbCD y SBECD (también mg/ml). Los datos de la Figura 1 indican que, a medida que aumentan las concentraciones de HPbCD, se solubilizan mayores cantidades de 25HC3S. Las cantidades relativas de HPbCD necesarias para solubilizar 25HC3S están en una proporción de aproximadamente 6 a 1, en mg/ml. Por ejemplo, una solución de 400 mg/ml de HPbCD solubilizará 66 mg/ml de 25HC3S. Esta proporción es constante de baja a alta solubilidad de 25HC3S. Si se destinan 30 mg de 25HC3S a la administración s.c., donde el volumen posológico clínico es de 1 ml o menor, entonces, se puede administrar una solución de 30 mg/ml de 25HC3S solubilizada por 250 mg/ml de HPbCD. Si se destinan 30 mg de 25HC3S a inyección en bolo intravenoso, donde un volumen posológico de inyección en bolo puede ser de 6 ml, entonces se puede administrar una solución de 5 mg/ml de 25HC3S solubilizada por 42 mg/ml de HPbCD.
La Figura 2 es un diagrama de fase de solubilidad que es un gráfico de la solubilidad máxima en equilibrio de la sal sódica de 25HC3S en función de las concentraciones de HPbCD y SBECD en agua. El eje de ordenadas (eje Y) es la solubilidad del fármaco (las unidades son moles) y el eje de abscisas (eje X) son las concentraciones de HPbCD y SBECD (también moles). Como se observa en la Figura 2, ambas ciclodextrinas son igualmente capaces, sobre una base molar, de solubilizar 25HC3S en el mismo grado en agua.
Solubilidad de 25HC3S en agua con HPbCD a múltiples temperaturas
La concentración óptima de HPbCD para solubilizar una gran cantidad de 25HC3S, y contener una pequeña cantidad de tampón (tampón fosfato 10 mM) para minimizar los cambios de pH en la estabilidad, es de 250 mg/ml HPbCD. La solución de 30 mg/ml de sal sódica de 25HC3S, 250 mg/ml de HPbCD con tampón fosfato de sodio 10 mM en agua tiene una osmolalidad de aproximadamente 320 mmol/kg. Las soluciones isotónicas varían de 270 340 mmol/kg. Las concentraciones más altas de HPbCD superiores a 250 mg/ml con concentraciones superiores a 30 mg/ml de 25HC3S conducen a soluciones hipertónicas. Las soluciones hipertónicas pueden provocar dolor con la inyección subcutánea e intramuscular. Por el contrario, las concentraciones de HPbCD muy inferiores a 250 mg/ml con concentraciones muy inferiores a 30 mg/ml de 25HC3S requieren la adición de un agente isotónico, tal como cloruro de sodio o manitol, para llevar la isotonicidad al intervalo esperado para una forma farmacéutica parenteral. Para confirmar que la formulación óptima que contiene 30 mg/ml de sal sódica de 25HC3S con 250 mg/ml de HPbCD con tampón fosfato 10 mM tiene una solubilidad adecuada a las temperaturas de fabricación y conservación, se realizó un estudio de solubilidad a 5 °C, 15 °C y 25 °C. Se preparó un total de cinco suspensiones de 25HC3S en tampón fosfato de sodio 10 mM a pH 7,6 que contenían 0, 50, 100, 250 y 400 mg/ml de HPbCD. Las suspensiones se trataron inicialmente con ultrasonidos y luego se agitaron. A continuación, se dividió cada suspensión (40 ml para la suspensión sin HPbCD y 20 ml para las suspensiones restantes) en partes iguales en 3 viales y se conservó en cámaras de estabilidad a 5 °C, 15 °C y 25 °C/humedad relativa (HR) del 60 %.
Cada suspensión se agitó constantemente en las cámaras de estabilidad mediante una pequeña barra giratoria y un agitador electrónico. En el día 1 y el día 3, se extrajo del vial la mitad de cada suspensión (aproximadamente 6 ml para la muestra sin HPbCD y 3 ml para el resto de las suspensiones con HPbCD) con una jeringa desechable de 3 o 5 ml. Luego se conectó un filtro de jeringa a la jeringa para la filtración de las suspensiones. Para minimizar los cambios de temperatura de la muestra durante la filtración, se equilibraron la jeringa y el filtro a las respectivas temperaturas de la cámara de estabilidad antes de su uso. Se desecharon aproximadamente 3 ml del filtrado de la muestra sin HPbCD y 1 ml del filtrado de las suspensiones restantes en HPbCD para garantizar que la membrana del filtro estuviera lo suficientemente saturada con 25HC3S a fin de evitar la absorción del fármaco del filtrado restante. A continuación, se recogieron de aproximadamente 0,5 ml a 1,5 ml de filtrado para el análisis de HPLC. El día 3, se midió el pH de las porciones filtradas restantes. Se utilizó HPLC de fase inversa para medir la concentración de 25HC3S en las muestras de solubilidad.
Los resultados de solubilidad del Día 3 se enumeran en la Tabla 3. Los resultados indican que la solubilidad de 25HC3S en presencia de HPbCD no depende de la temperatura entre 5 °C y 25 °C. Esto permite que la formulación de la solución de 25HC3S se almacene en varias condiciones diferentes de conservación a largo plazo para maximizar la estabilidad física y química de 25HC3S.
Tabla 3. Solubilidad de 25HC3S en función de las concentraciones de HPbCD a 5 °C 15 °C 25 °C/HR del 60 %
Figure imgf000029_0001
Solubilidad de 25HC3S en agua con otras ciclodextrinas
La solubilidad de 25HC3S a temperatura ambiente durante un día en a-ciclodextrina (a-CD) al 5 y 10 % (p/v), pciclodextrina (p-CD) al 1 % (p/v) y Y-ciclodextrina (y-CD) al 5 y 10 % (p/v), cada una con tampón fosfato 10 mM a pH 7,4 se determinó mediante un método de HPLC.
MÉTODO
En el estudio, se utilizaron a-CD, p-CD y y-CD. Se utilizó fosfato sódico monobásico, monohidratado y fosfato sódico dibásico, anhidro, para preparar un tampón fosfato 10 mM a pH 7,4.
Preparación de muestras para el estudio de solubilidad:
Se pesaron de aproximadamente 30 a 50 mg de 25HC3S en un vial de 20 ml (5 viales en total, un vial para cada vehículo). Se añadieron aproximadamente 8 ml de cada uno de a-CD al 5 y 10 % (p/v), p-CD al 1 % (p/v) y y-CD al 5 y 10 % (p/v) a cada vial que contenía tampón fosfato 10 mM a pH 7,4, respectivamente. Las muestras se sometieron a ultrasonidos y se sometieron a agitación vorticial para dispersar el fármaco. Las suspensiones de fármaco en estos 5 viales se agitaron a 500 rpm a temperatura ambiente (20,0-22,2 °C). El día 1, se transfirieron aproximadamente 1,2 ml de cada una de las suspensiones a viales cónicos de 2 ml (un total de 5 viales para cada suspensión) y se centrifugaron a 12.000 rpm durante 10 min. Se utilizó aproximadamente 1 ml del sobrenadante de cada suspensión (antes de la filtración) para el análisis por HPLC. Los sobrenadantes del resto de los viales de la misma suspensión se combinaron y se filtraron a través de un filtro de jeringa Acrodisk de 0,45 pm y 13 mm de diámetro con membrana de nylon. Se desecharon los primeros 2 ml de filtrado. Los 2 siguientes filtrados consecutivos de 0,5-0,7 ml cada uno se recogieron en viales de HpLC para su análisis.
La solubilidad de a-, p- y y-CD en agua es del 12,9, 1,8 y 24,9 % (p/v), respectivamente (relativamente inferior en comparación con la solubilidad de UP-p-CD en agua al 50 % p/v a 25 °C). Por lo tanto, se preparó un total de 5 vehículos dentro de sus límites de solubilidad: a-CD al 5 y 10 % (p/v), p-CD al 1 % (p/v) y y-CD al 5 y 10 % (p/v) en tampón fosfato 10 mM a pH 7,4. Se determinó la solubilidad de 25HC3S en estos 5 vehículos y resumió en la Tabla 4. 25HC3S muestra la mejor solubilidad en p-CD al 1 % (p/v) (2177,4 pg/ml). La solubilidad de 25HC3S en a-CD al 5 y al 10 % (p/v) es muy baja, 32,9 y 45 pg/ml, respectivamente. La solubilidad de 25HC3S en y-CD al 5 y al 10 % (p/v) es de 564,4 y 152,1 pg/ml, respectivamente. Se repitió un experimento para confirmar que la solubilidad de 25HC3S en y-CD al 5 % (p/v) es realmente mayor que en y-CD al 10 % (p/v). La solubilidad repetida de 25HC3S en Y-CD al 5 y al 10 % (p/v) fue de 292,4 y 98,2 pg/ml, respectivamente. La solubilidad repetida fue ligeramente menor en comparación con el estudio inicial (probablemente porque la solubilidad no es la solubilidad de equilibrio). Sin embargo, se confirmó la tendencia de solubilidad (mayor solubilidad en Y-CD al 5 % (p/v)).
Tabla 4. Solubilidad de 25HC3S en función de la ciclodextrina a tem eratura ambiente
Figure imgf000030_0001
EJEMPLO 2. Fabricación de formulaciones de 25HC3S y ciclodextrina
I. Fabricación de sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml tras la reconstitución Preparación de vehículo estéril (250 mg/ml de HPbCD con tampones fosfato 10 mM en agua)
Se añadió agua estéril para inyección, USP (6,14 kg) en un recipiente de acero inoxidable de 10 l. Se añadieron al agua fosfato sódico monobásico monohidratado, USP, (2,05 g) y 8,42 g de fosfato sódico dibásico anhidro, USP con agitación lenta de un mezclador superior a 100-200 rpm durante un mínimo de 5 minutos para crear una solución transparente. Se añadió HPbCD, NF (1851,85 g) en pequeñas porciones durante 15 minutos con agitación lenta en el vaso de precipitados. La agitación se aumentó a 250-350 rpm durante un mínimo de 30 minutos adicionales para formar una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de 0,22 micrómetros. El vehículo filtrado (7 ml) se introdujo en viales de vidrio de 10 ml, que se sellaron con tapones de 20 mm y se sellaron con engarce. Los viales de vehículo se esterilizaron con radiación y a aproximadamente 28-32 kGy.
Preparación de 25HC3S para inyección, 186 mg/vial
Se micronizó sal sódica de 25HC3S pasándola a través de un molino de chorro Jet-O-Mizer modelo 00 de Fluid Energy. Se añadió el fármaco micronizado (186 mg) a un vial de vidrio de 10 ml, se selló con tapones de 20 mm y se selló con engarce. Se esterilizaron los viales de polvo de 25HC3S con radiación y a aproximadamente 28-32 kGy Constitución de sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml tras la reconstitución
Se añadió vehículo estéril (6,0 ml) que comprendía 250 mg/ml de HPbCD y tampón fosfato 10 mM a un vial de polvo micronizado de 25HC3S. La mezcla se agitó durante 15 minutos para preparar una solución que produjo una concentración de sal sódica de 25HC3S de 30 mg/ml (permitiendo una dilución del 3 % tras la disolución del fármaco). La solución del producto constituido se puede administrar por bolo intravenoso, infusión intravenosa (tras la dilución con diluyentes farmacéuticamente apropiados), vía intramuscular, subcutánea u oral. Se pueden preparar formulaciones similares mediante SBECD en la misma proporción molar que HPbCD.
Prueba de estabilidad para la sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml tras la reconstitución
Los datos de estabilidad durante 6 meses a 2-8 °C a 40 °C/HR del 75 % para 25HC3S inyectable, 30 mg/ml después de la reconstitución, se enumeran en la Tabla 5. Este lote de polvo de 25HC3S, y el vehículo utilizado para constituirlo, se esterilizaron con rayos y a aproximadamente 28-32 kGy. Los datos admiten una fecha de nueva prueba de 12 meses cuando se conservan a 2-8 °C.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
II. Fabricación de sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml, Solución lista para su uso
Se añadió agua estéril para inyección, USP (331,426 g) en un recipiente de vidrio de 500 ml. Se añadieron al agua fosfato sódico monobásico monohidratado, USP, (110,50 mg) y 453,87 mg de fosfato sódico dibásico anhidro, USP con agitación lenta con barra de centrifugación durante un mínimo de 5 minutos para crear una solución transparente. Se añadió HPbCD, NF (100,036 g) lentamente con agitación. La mezcla se agitó durante un mínimo de 30 minutos para formar una solución transparente. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 micrómetros. El filtrado del vehículo (270,096 g) se transfirió a un recipiente de vidrio. Se añadió el fármaco 25HC3S (8,116 g; no micronizado) durante 5 minutos al recipiente de vidrio con vehículo con agitación. La solución transparente se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0,22 micrómetros. La solución filtrada estéril (1,8 ml) se introdujo en viales de vidrio de 2 ml, que se sellaron con tapones de 13 mm y se sellaron con engarce. Como alternativa, se pueden llenar volúmenes mayores de formulación en viales de vidrio de mayor tamaño, taparse y sellarse. La solución del producto lista para su uso se puede administrar por bolo intravenoso, infusión intravenosa (tras la dilución con diluyentes farmacéuticamente apropiados), vía intramuscular, subcutánea u oral. Se pueden preparar formulaciones similares mediante SBECD en la misma proporción molar que HPbCD.
Prueba de estabilidad de la sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml, Solución lista para su uso
Se dispusieron soluciones de la sal sódica de 25HC3S preparadas a una concentración nominal de 30 mg/ml, con 250 mg/ml de HPbCD y tampón fosfato sódico 10 mM en agua, en estabilidad de -20 °C a 60 °C (1,8 ml en viales de vidrio de 2 ml con tapones y cierres de engarce). En diversos puntos temporales, las muestras se analizaron mediante un método de HPLC de fase inversa y se determinaron las concentraciones de 25HC3S. En la Tabla 6, se muestra el porcentaje de 25HC3S restante en relación con t = 0 en cada condición de conservación. Los datos indican que 25HC3S tendría una estabilidad aceptable durante 2 años entre -20 °C y 25 °C/HR del 60 %.
T l . E ili 2 H m r n r n n m r i n n =
Figure imgf000034_0001
III. Fabricación de sal sódica de 25HC3S para inyección, 30 mg/ml, Polvo liofilizado para constitución con agua Se preparó una solución de sal sódica de 25HC3S a 30 mg/ml en HPbCD a 250 mg/ml, con o sin tampón fosfato de sodio 10 mM, y con o sin manitol a 20 mg/ml, en agua. Estas soluciones se filtraron asépticamente en condiciones estériles a través de membranas de 0,1 a 0,2 micrómetros. La formulación (1 ml) se introdujo en viales de vidrio de 2 ml. Los viales se colocaron en un liofilizador y se utilizaron diferentes velocidades de enfriamiento/congelación (0,3 a 2 °C/minuto) y temperaturas (de 5 °C a -45 °C), velocidades de desecado (de 0,2 a 1 °C/minuto) y temperaturas (de -30 °C a 20 °C), tiempos (1500 a 1800 minutos) y ciclos de vacío (9,9 a 26,6 Pa [75 a 200 mtorr]) para preparar tortas liofilizadas. A continuación, las tortas liofilizadas se reconstituyeron mediante la adición de 1 ml de agua para inyección. También se pueden utilizar otras soluciones acuosas estériles farmacéuticamente aceptables para reconstituir el producto para inyección, tales como dextrosa al 5 %, cloruro de sodio al 0,9 % y soluciones de Ringer lactato. Los tiempos de reconstitución variaron de 2 a 4 minutos con agitación manual. La solución del producto reconstituido se puede administrar por bolo intravenoso, infusión intravenosa (tras la dilución con diluyentes farmacéuticamente apropiados), vía intramuscular, subcutánea u oral. Se pueden preparar formulaciones similares mediante SBECD en la misma proporción molar que HPbCD.
EJEMPLO 3. Efecto de la administración de 25HC3S sobre la sobredosis de paracetamol (APAP) Materiales y métodos
Se examinó la capacidad de 25HC3S para tratar los síntomas de sobredosis de APAP. Se mantuvieron ratones C57BL/6J macho de 12 semanas de vida en ayunas durante la noche y recibieron por inyección (vía intraperitoneal) APAP: 600 mg/kg (dosis alta) para estudios de mortalidad o 350 mg/kg (dosis baja) para estudios genéticos y de función hepática. Los ratones de control solo recibieron vehículo (a-propilenglicol al 20 % (v/v), ciclodextrina al 4 % (p/v) (hidroxipropil-p-ciclodextrina en polvo en glucosa estéril al 10 % (p/v).
Se administró una composición que comprendía 25 mg/kg de sal sódica de 25HC3S en vehículo por vía intravenosa a los ratones experimentales 0,5 horas después de la administración de APAP. Se controló la mortalidad en los ratones con dosis alta. En los ratones con dosis baja, se midieron en suero los marcadores de la función hepática aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALK) y lactato deshidrogenasa (LDH). Los impactos en la expresión génica se determinaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Los potenciales de membrana se midieron usando tinción JC1 y citometría de flujo.
RESULTADOS
Estudios de mortalidad
Los resultados sobre la mortalidad se muestran en la Figura 3. Como puede observarse, 5 días después de la sobredosis de 600 mg/kg de APAP, todos los ratones que no recibieron tratamiento con 25HC3S murieron. De manera muy destacable, solo murió uno de los ratones que recibió tratamiento con 25HC3S.
Función hepática
Un grupo de ratones de dosis baja recibió tratamiento con 25HC3S en vehículo 0,5 horas después de la sobredosis. En este grupo, los marcadores de la función hepática se evaluaron 24 horas después del tratamiento. Los marcadores de la función hepática, ALT, AST y LDH, normalmente se elevan durante la disfunción o insuficiencia hepática, y como se puede ver en la Figura 4A-4D, estos tres marcadores estaban significativamente elevados en los ratones de control que recibieron 350 mg/kg de APAP y ningún tratamiento. Sin embargo, en los ratones tratados solo con vehículo, los valores se redujeron, y en los ratones tratados con vehículo más 25 mg/kg de 25HC3S, los valores estaban cerca de lo normal. Las diferencias en los valores medidos fueron estadísticamente significativas. Cambios en la expresión génica
Se investigaron los cambios en la regulación génica en ratones de dosis baja 24 horas después de la administración de vehículo y de vehículo más 25HC3S. Los ratones C57BL/6J macho de 12 semanas de vida habían recibido 350 mg/kg de APAP mediante inyección intraperitoneal y 30 minutos más tarde recibieron glucosa al 7,6 %/H2O (C) o vehículo (PG al 20 %/HCD al 4 %/glucosa al 7,6 %, P) o 25HC3S (3S). Veinticuatro horas después de la inyección de APAP, se recogió tejido hepático, y se extrajo y analizó el ARNm total mediante un Análisis de matriz de PCR RT2 Profiler™. Los resultados se presentan en la Figura 5A-D y los niveles de expresión de los genes más altamente regulados se presentan en la Tabla 7 y la Tabla 8. Los genes enumerados están implicados en la apoptosis y/o la regulación del sistema inmunitario.
Tabla 7. Cambio de expresión génica en el hígado de ratones de dosis baja analizados mediante matriz de PCR RT2
Pr fil r™ x r m l n m r r l iv n m r i n n l r nr l
Figure imgf000035_0002
Tabla 8. Cambio de expresión génica en el hígado de ratones de dosis baja analizados con una matriz de PCR RT2
Pr fil r™ f r m i r l iv n m r i n n l r P v hí l
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0001
Estos resultados muestran que la administración de 25HC3S influye en la expresión de genes que participan en la apoptosis y la regulación del sistema inmunitario. En particular, los genes antiapoptosis están regulados al alza y los genes proapoptosis están regulados a la baja.
EJEMPLO 4. Evaluación de la actividad antiinflamatoria de 25HC3S administrado por vía intradérmica en un modelo de psoriasis inducida por imiquimod (IMQ) en ratones.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales
Los sujetos del estudio fueron 40 ratones Balb/C macho (18-22 g). Los animales que no presentaron signos de malestar clínico, enfermedades o lesiones durante un período de cuarentena de 72 horas fueron aceptados para el estudio y recibieron el cuidado animal habitual en todo momento. Se afeitó el lomo de todos los ratones en un área de aproximadamente 1,5 cm x 2 cm.
Formulaciones
Para el estudio, se utilizaron dos formulaciones de 25HC3S, la Formulación A y la Formulación B.
La Formulación A era una solución transparente de sal sódica de 25HC3S (30 mg/ml) en una vehículo en solución (250 mg/ml de betadex de hidroxipropilo (p-ciclodextrina, 2-hidroxipropiléter, un poli(hidroxipropil)éter parcialmente sustituido de p-ciclodextrina) y tampón fosfato de sodio 10 mM en agua estéril). El vehículo se conservó a 2-8 °C y se colocó a temperatura ambiente durante 30 min antes de mezclarlo con 25HC3S en polvo justo antes de su uso. La disolución del 25HC3S en el Vehículo A fue rápida y pareció completarse al mezclar. La concentración de sal sódica de 25HC3S en solución fue de 30 mg/ml.
La Formulación B era una suspensión lechosa de sal sódica de 25HC3S (25 mg/ml) en un vehículo en suspensión (polietilenglicol 3350 a 30 mg/ml, polisorbato 80 a 3 mg/ml, NaCl a 7,5 mg/ml y tampón fosfato de sodio 10 mM en agua estéril). Se trituró el 25HC3S con un molino 00 Jet-O-Mizer™ modelo Fluid Energy hasta un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5 micrómetros (medido con un Malvern Mastersizer 2000 dotado de una celda de dispersión Hydro 2000S). El vehículo se conservó a 2-8 °C y se colocó a temperatura ambiente durante 30 min antes de mezclarlo con 25HC3S en polvo justo antes de su uso. Como la Formulación B es una suspensión, se utilizó el siguiente protocolo de mezcla: se añadieron 3,0 ml de vehículo en suspensión a un vial que contenía 25HC3S en polvo previamente pesado. El vial se agitó durante 15 minutos en un agitador de superficie plana para crear una suspensión uniformemente blanca y luego se invirtió manualmente de 5 a 10 veces y se agitó durante 5 minutos más. Adicionalmente, inmediatamente antes de la administración, el vial se invirtió manualmente de 5­ 10 veces para garantizar la uniformidad de la suspensión.
Administración de IMQ, vehículo y 25HC3S
Se aplicó IMQ por vía tópica una vez al día por la mañana en la piel del lomo afeitado (50 mg) y en la oreja derecha (12,5 mg) de cada ratón para inducir condiciones similares a la psoriasis.
El 25HC3S en vehículo o el vehículo solo se administraron una vez los Días 0 y 1, y una vez los Días 3 y 4 mediante inyección intradérmica. Las inyecciones se realizaron aproximadamente 6 horas después de la aplicación de IMQ del día. Se administraron inyecciones intradérmicas (50 pl/inyección/ratón) en el sitio de la lesión cutánea del lomo. Control y medición de parámetros
Se controló a los ratones en busca de signos de sufrimiento y se tomaron fotos diarias de las lesiones del lomo. Un calificador independiente (con enmascaramiento) calificó el eritema, la descamación y el espesor de la piel del lomo diariamente en una escala de 0 a 4, donde 0 = ninguno; 1 = leve; 2 = moderado; 3= notable; y 4= muy notable. Se calculó una puntuación acumulada (eritema descamación engrosamiento) como indicador de la gravedad de la inflamación (en una escala de 0 a 12). El espesor de la piel de la oreja y del lomo se midió con calibradores electrónicos como indicador del edema.
Sacrificio (Día 6)
Todos los ratones del estudio fueron anestesiados y desangrados. La sangre se recogió, se procesó en sueros y se conservó a -80 °C para su uso analítico.
Histopatología
Se extrajo la piel del lomo afeitado de cada animal sacrificado, se pesó y se cortó en dos mitades (se cortó por la mitad a lo largo de la columna vertebral). Se conservó una mitad en formalina tamponada neutra al 10 % para histopatología. La otra mitad de la piel del lomo se homogeneizó para medir las citocinas TNFa e IL-17.
RESULTADOS
Los resultados de este estudio se presentan en las Figuras 7 y 8A y 8B. Como puede observarse en la Figura 7, el eritema (enrojecimiento) de la piel del lomo se redujo significativamente en los ratones tratados con la suspensión de la Formulación B. El eritema de la piel del lomo no se redujo significativamente en los ratones tratados con la Formulación A, y el eritema de la oreja derecha no se redujo significativamente en los ratones tratados con la Formulación A o B.
Las Figuras 8A y 8B muestran los niveles de proteína IL-17 y TNFa, respectivamente, en piel/lesiones psoriásicas medidas por ELISA. Como puede observarse, la IL-17 mostró una tendencia inferior en el grupo de la Formulación B en comparación con el grupo de vehículo respectivo, mientras que no se observaron diferencias importantes en la Formulación A y sus grupos de vehículo. Por el contrario, los niveles de proteína TNFa se redujeron moderadamente en el tejido cutáneo de los ratones tratados con la Formulación A en comparación con el vehículo, mientras que aumentaron en los ratones tratados con la Formulación B en comparación con su respectivo vehículo. Si bien estos resultados parecen contradictorios, una advertencia de este estudio es que, dependiendo de dónde se extrajo el tejido (en el sitio de la inyección intradérmica que estaba contenido en una pequeña región de la lesión frente a regiones no expuestas de la lesión psoriásica), los niveles de proteína pueden variar drásticamente dentro de los grupos de tratamiento. En total, se encontró que 25HC3S potencia la reducción del eritema en un modelo de psoriasis en roedores.
EJEMPLO 5. Evaluación de 25HC3S sobre la supervivencia en un modelo de choque por endotoxina LPS en roedores.
MATERIAL Y MÉTODOS
Animales
Los sujetos del estudio fueron 20 ratones macho C57BL/6J (20-22 semanas de vida, 27-35 g). Los animales que no presentaron signos de malestar clínico, enfermedades o lesiones durante un período de cuarentena de 72 horas fueron aceptados para el estudio y recibieron el cuidado animal habitual en todo momento.
Formulación
Para el estudio se utilizó una formulación en solución de 25HC3S y su respectivo vehículo. El vehículo era una solución al 4 % (p/v) de betadex de hidroxipropilo, dextrosa al 10 % (p/v), con tampón fosfato de sodio 10 mM en agua estéril. El vehículo se conservó a 2-8 °C y se colocó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la dosificación.
La sal sódica de 25HC3S se disolvió previamente en la vehículo en solución, produciendo una concentración de fármaco de 5 mg/ml. La solución de 25HC3S estaba lista para su uso al comienzo de la dosificación. También se conservó a 2-8 °C y se colocó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de administrar la dosis a los ratones.
Administración de 25HC3S y endotoxina LPS
Se administraron 50 mg/kg de 25HC3S en vehículo o vehículo solo (N = 10/grupo) a ratones una vez mediante inyección intraperitoneal 2 horas antes de la administración de LPS. Se administró una dosis semiletal de LPS (5 mg/kg) mediante inyección intravenosa en la vena de la cola para inducir una respuesta inflamatoria aguda que imitara las condiciones sistémicas similares a la sepsis.
Control y medición de parámetros
Se controló la supervivencia de los ratones durante los 6 días posteriores a los tratamientos con 25HC3S y LPS. Se realizaron exámenes de mortalidad de los animales dos veces al día durante el período de observación de 6 días. Los animales fueron examinados en busca de signos clínicos alterados, incluyendo la motricidad gruesa y la actividad conductual, y cambios observables en el aspecto. Los animales moribundos y los animales que experimentaron dolor y sufrimiento indebidos fueron sacrificados a discreción del director del estudio, veterinario a cargo u otras personas calificadas.
RESULTADOS
Los resultados sobre la mortalidad se muestran en la Figura 9. Seis días después del suministro de 5 mg/kg de LPS, murió el 70 % (N = 7) de los animales tratados con vehículo. De manera muy destacable, solo murió el 40 % (N = 4) de los ratones que recibieron tratamiento con 25HC3S. Resumiendo, 25HC3S mejoró la supervivencia en un modelo animal de sepsis por exposición a endotoxinas inducida por LPS.
EJEMPLO 6. Formulaciones ilustrativas adicionales y descripciones de los estudios representativos
La Tabla 9 resume los Ejemplos 6A-6D, los cuales se analizan con más detalle a continuación.
Tabla 9. Sumario de estudios de formulación
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 6A. Evaluación de 25HC3S en cuanto a los signos clínicos y la supervivencia en un modelo del síndrome gastrointestinal agudo por radiación (SGIAR) en roedores
MATERIAL Y MÉTODOS
Animales
Los sujetos de los dos estudios descritos aquí fueron (A) Estudio 1: 20 ratones macho C57BL/6J (8 semanas de vida; 23-28 g) y (B) Estudio 2: 16 ratones macho C57BL/6J (8 semanas de edad; 23-28 g). Tras la llegada, todos los animales fueron sometidos a una evaluación médica, y la evaluación se realizó de acuerdo con los procedimientos operativos convencionales y por porte del personal técnico que trabajaba bajo la supervisión del veterinario clínico. Se permitió un período de aclimatación de al menos 11 días entre la recepción de los animales y la irradiación para acostumbrarlos al entorno del laboratorio.
Formulación
Para el estudio, se utilizó una formulación en solución de sal sódica de 25HC3S y su respectivo vehículo. El vehículo era una solución de betadex de hidroxipropilo al 4 % (p/v) en 75 % (v/v) de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v) y agua esterilizada al 25 % (v/v). La sal sódica de 25HC3S se disolvió previamente en la vehículo en solución, produciendo una concentración de fármaco de 5 mg/ml. La solución de 25HC3S estaba lista para su uso al comienzo de la dosificación. En el Estudio 1, el vehículo se conservó a 2-8 °C, mientras que la solución de 25HC3S se conservó a temperatura ambiente antes y mientras duró el estudio; en el Estudio 2, tanto el vehículo como las soluciones de 25HC3S se conservaron a 2-8 °C.
Irradiación de cuerpo entero con blindaje parcial y administración de 25HC3S
La exposición a la radiación con blindaje parcial (RBI) a una dosis alta de radiación (>10 Gy) es un enfoque establecido para imitar el SGIAR en ratones. Los animales se expusieron a irradiación de todo el cuerpo con blindaje parcial (Día 0) en un dispositivo de inmovilización diseñado a medida en donde se extendió la extremidad pélvica izquierda y se mantuvo en posición con una banda elástica. La extremidad pélvica izquierda se blindó con una estructura cerrobend. Los animales recibieron una dosis de irradiación de cuerpo entero con blindaje parcial de 15,78 Gy (DL50 /22) para el Estudio 1, mientras que los ratones se expusieron a 15,16 Gy (Dl25/22) en el Estudio 2. La tasa de dosis de la fuente y de 60Co se fijó en aproximadamente 60 cGy por minuto. La parte con vida de ambos estudios después de la RBI fue de 22 días.
Estudio 1: se administró a los ratones (N = 20/grupo) 25HC3S (o vehículo) una vez al día durante 7 días consecutivos a partir del día siguiente a la irradiación (Día 1) mediante inyección subcutánea entre las escápulas con una aguja 27G acoplada a una jeringa. El volumen de la dosis fue de 10 ml/kg para todas las vías de dosis y la dosis se ajustó en función del peso corporal más reciente.
Estudio 2: se administró a los ratones (N = 16/grupo) 25HC3S (o vehículo) para un total de 2 dosis de 50 mg/kg. Se administró a los animales el fármaco (o vehículo) una vez el día tras la irradiación (Día 1) y una vez el Día 4 mediante inyección subcutánea entre las escápulas con una aguja 27G acoplada a una jeringa. El volumen de la dosis fue de 10 ml/kg para todas las vías de dosis y la dosis se ajustó en función del peso corporal más reciente. Parámetros de control y medición de los animales con vida
Los exámenes de mortalidad se registraron concomitantemente con las observaciones del lado de la jaula, durante todas las fases del estudio. También se registraron exámenes de mortalidad para todos los animales al menos una vez durante la noche desde el Día 5 hasta el Día 8. Además, se registraron signos clínicos (mala salud, cambios en el comportamiento, cambios en el color/la consistencia del pelaje, etc.) en todos los animales supervivientes dos veces al día durante el período de observación (descrito en la Tabla 10). Se realizaron observaciones clínicas adicionales cuando se consideró necesario. Todas las observaciones se registraron como signos clínicos o examen clínico detallado en el lado de la jaula cuando fue posible. Se realizó un examen clínico detallado en cada animal al menos de la siguiente manera: antes de la asignación del animal, un día antes de la irradiación (Día -1) y, después, cada 3 días durante el período de observación.
Sacrificio
Los animales con dolor o sufrimiento irrecuperables fueron sacrificados a discreción del director del estudio o según el juicio clínico del veterinario clínico en consulta, cuando fue posible, con el director del estudio y el patrocinador. Los animales sacrificados preterminalmente o encontrados muertos fueron eliminados apropiadamente sin examen adicional. A continuación, se describen los criterios de valoración de la eutanasia.
Criterios de eutanasia
• La observación de uno cualquiera de los siguientes síntomas justificó la eutanasia:
o Inactividad: recostado en la jaula con disminución o ausencia de respuesta al tacto
o Hemorragia grave del tubo Gl o cualquier otro orificio en cualquier período de 24 horas
o Infección progresiva
• Las observaciones de una combinación de dos de los siguientes síntomas justificaron la eutanasia:
o Disnea: dificultad para respirar
o Actividad anormal: dificultad con la deambulación, disminución de la ingesta de comida y agua, automutilación, reticencia a moverse durante >24 horas
o Aspecto anormal: pelaje áspero, cabeza gacha, abdomen replegado, exudaciones alrededor de los ojos y/o la nariz
o Evidencia de trastorno neurológico (por ejemplo: síndromes vestibulares graves tales como la cabeza inclinada o dando vueltas)
• Las observaciones de una lesión o afección grave, tal como, pero sin limitación, fractura ósea, necrosis tisular progresiva o hemorragia interna grave, también eran justificación para la eutanasia, pero no se observaron en ninguno de los dos estudios
Al finalizar el estudio/últimas observaciones (Día 22), todos los animales supervivientes fueron sacrificados según los procedimientos operativos convencionales, y los cadáveres se desecharon de manera adecuada.
RESULTADOS
En el Estudio 1, la mortalidad no fue significativa entre los grupos de tratamiento y vehículo (datos no mostrados). La supervivencia fue del 45 % (N = 9/20) para ambos grupos el Día 7. Sin embargo, el promedio de signos clínicos/ratones observados a lo largo de los Días 5-22 de la parte con vida en los animales tratados con 25HC3S que sobrevivieron toda la parte con vida del estudio fue estadísticamente menor que en el grupo tratado con vehículo. Los resultados se muestran en la Figura 10.
En el siguiente estudio (Estudio 2), la dosis de RBI se redujo a una LD25/22, ya que la dosis anterior en el Estudio 1 se consideró demasiado alta para evaluar el efecto de 25HC3S sobre la mortalidad. La pauta posológica también se redujo a dos dosis, dadas el Día 1 y el Día 4 de la parte con vida. La supervivencia mejoró en un 18,75 % en el grupo tratado con 25HC3S (81,25 %) en comparación con el vehículo (68,75 %), como se muestra en la Figura 11. Resumiendo, la administración subcutánea de una formulación en solución de 25HC3S a un nivel de dosis de 50 mg/kg/dosis en ratones macho C57BL/6J expuestos a PBI (15,16 a 15,78 Gy) se asoció con signos clínicos reducidos o una mejor supervivencia en dos estudios independientes en comparación con sus respectivos grupos de vehículos, lo que apoya la eficacia en el tratamiento del s G iAR.
Tabla 10. Sign líni iliz r v l r l l e los animales
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 6B. Evaluación de 25HC3S con respecto a la supervivencia en un modelo de roedores de sepsis inducida quirúrgicamente (un estudio de EP representativo)
MATERIAL Y MÉTODOS
Animales
Los sujetos del estudio eran 10 ratas macho CD (12-13 semanas de vida, 400-450 g). Los animales que no presentaron signos de malestar clínico, enfermedades ni lesiones después del período de aclimatación fueron aceptados para el estudio y recibieron el cuidado animal habitual en todo momento.
Formulación
Para el estudio, se utilizó una formulación en solución de sal sódica de 25HC3S y su respectivo vehículo. El vehículo era una solución de 40 mg/ml de betadex de hidroxipropilo con tampón fosfato de sodio 10 mM en 70 % (v/v) de cloruro de sodio al 0,9 % (p/v) y 30 % (v/v) de agua estéril. La sal sódica de 25HC3S se disolvió previamente en la vehículo en solución, produciendo una concentración de fármaco de 5 mg/ml. La solución de 25HC3S estaba lista para su uso al comienzo de la dosificación. Tanto el vehículo como la solución de 25HC3S se conservaron a temperatura ambiente. Antes de la dosificación, se confirmó que la solución de 25HC3S era transparente y sin ninguna precipitación. Por otra parte, en caso de observarse precipitación, la solución debía someterse a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 10 minutos para disolver las partículas.
Cirugía de punción de ligadura del ciego (PLC) y administración de 25HC3S
El procedimiento de PLC es un enfoque establecido y ampliamente utilizado para investigar la progresión y las características de la sepsis clínica. El día de la cirugía, se pesaron los animales y se les tomó su temperatura inicial. Los animales se anestesiaron con isoflurano y se comprobó la profundidad de la anestesia pellizcando los dedos de las patas. Se administró dipirona (un analgésico) por vía subcutánea antes de la cirugía. Se realizó una incisión en la línea media de 2 cm y se sacó el ciego al exterior. Se ligó el ciego holgadamente en el 10 % de su longitud, justo distal a la unión ileocecal. Luego se utilizó una aguja 14G para hacer una punción del ciego y después se cortó con una hoja de bisturí de 1,3 mm, a lo largo de su lado antimesentérico para obtener un orificio de 3 mm de diámetro. La técnica se repitió a aproximadamente 2-3 cm de distancia del primer sitio de punción. Se exprimió suavemente la mitad de la materia fecal del ciego para garantizar la permeabilidad de los sitios de perforación. Se devolvió el ciego a la cavidad abdominal y se cerró la incisión abdominal con Vicryl 4-0 para las capas musculares; la piel se cerró con grapas. Los animales se colocaron sobre una almohadilla térmica para su recuperación. En los 30 minutos posteriores a la cirugía, se administraron a los animales (N = 5/grupo) 30 mg/kg de 25HC3S (o vehículo) a un volumen de inyección de 5 ml/kg mediante administración subcutánea en la región escapular del lomo. Los animales fueron devueltos a sus jaulas tras recuperar la plena conciencia. El tratamiento con 25HC3S (o vehículo) se realizó solo el día de la cirugía y no se repitió en el resto del estudio
Control y medición de parámetros
Se controló la supervivencia de las ratas durante los 3 días posteriores a la cirugía de PLC y el tratamiento con 25HC3S. Se realizaron exámenes de mortalidad de los animales dos veces al día durante el período de observación. Los animales fueron examinados en busca de signos clínicos alterados, incluyendo la motricidad gruesa y actividad conductual, y cambios observables en el aspecto. Se calificaron el peso corporal, la temperatura corporal y su aspecto general cada 24 horas para generar una puntuación de la enfermedad acumulada, que consistía en lo siguiente:
T l 11. " i n líni " iliz r n r r n n i n l nf rm m l
Figure imgf000041_0001
Sacrificio
Se controló la mortalidad, los "signos clínicos" y el nivel de dolor de los animales. Si parecían alcanzar una puntuación de "3" en cualquiera de las categorías o una combinación de "4" de los signos de cualquiera de las dos categorías de "Signos clínicos" de la Tabla 11, se consideró que habían alcanzado el criterio clínico y se consideraron "muertos" para los análisis de la curva de supervivencia, y se sometieron a un sacrificio humanitario. Adicionalmente, 3 días después de la cirugía de PLC, el resto de las ratas se pesó y se sacrificó en condiciones humanitarias a través de inhalación de CO2. Se realizó una necropsia general para examinar el sitio de la ligadura. RESULTADOS
Los resultados sobre la mortalidad se muestran en la Figura 12. Dos días (48 horas) después de la cirugía de PLC y de la dosificación, murió el 100 % (N = 5/5) de las ratas tratadas con vehículo. De manera muy destacable, solo había muerto el 60 % (N = 3/5) de las ratas que recibieron tratamiento con 25HC3S (valor p = 0,0975; prueba de rango logarítmico/Mantel-Cox) al final del estudio (3 días o 72 horas). Resumiendo, una dosis única de 25HC3S mejoró la supervivencia en un modelo de sepsis en ratas por exposición a endotoxinas inducida quirúrgicamente. Ejemplo 6C-D. Estudios preclínicos de inyección farmacocinética
Se han realizado varios estudios de inyección FC en ratas Hannover Wistar y perros Beagle, mediante las formulaciones de 25HC3S, como se resume en la Tabla 9 anterior. Las vías de administración de las inyecciones utilizadas fueron intramuscular, intravenosa o subcutánea. El siguiente ejemplo es un estudio de inyección representativo.
Los perros Beagle (n = 5/grupo de dosis) recibieron una sola inyección intravenosa en bolo o una sola inyección subcutánea. La solución parenteral que se probó incluía 25 mg/ml de sal sódica de 25HC3S en vehículo (200 mg/ml de betadex de hidroxipropilo con tampones fosfato sódico 10 mM, en agua). El nivel de dosis intravenosa de 2,5 mg/kg se administró en un volumen de dosis de 0,1 ml/kg, mientras que el nivel de dosis de inyección subcutánea de 20 mg/kg se administró en un volumen de dosis de 0,8 ml/kg. Se recogieron muestras de sangre completa antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32 y 48 horas (h) después de la dosis, y las muestras de plasma resultantes se sometieron a análisis para cuantificar los niveles de 25HC3S. Durante el período de vida, se observó diariamente la mortalidad y el estado moribundo de los animales con exámenes clínicos realizados diariamente. No hubo signos clínicos observables en ninguno de los grupos.
Para la administración intravenosa, la concentración máxima se observó en el primer punto de tiempo, 0,5 h (Cmáx = 439 ng/ml), y el ABCfinal medio fue de 478 ng*h/ml sin niveles observables en la mayoría de los animales (n = 4) a las 8 h. Tras la administración subcutánea, se observó una absorción rápida a las 0,5 h y se observaron niveles bajos, pero detectables, de 25HC3S en todos los animales a las 12 h. La concentración máxima observada (Cmáx = 3936 ng/ml) se observó en un tiempo medio hasta la concentración máxima de 1,8 h y el ABCfinal fue de 19503 ng*h/ml (Tabla 12). La biodisponibiMdad observada se calculó en 0,7 mediante la administración subcutánea. Tabla 12. Parámetros farmacocinéticos medios (DT) tras una dosis única con 25HC3S en perros Beagle (N = 5)
Vía de administración
Figure imgf000042_0002
EJEMPLO 7. Un estudio de inyección subcutánea de 14 días de 25HC3S en perros Beagle
Los objetivos de este estudio eran evaluar la posible toxicidad de 25HC3S cuando se administra una vez al día mediante inyección subcutánea a perros Beagle durante 14 días consecutivos. Se administró sal sódica de 25HC3S en el vehículo (250 mg/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina con tampón fosfato de sodio 10 mM [pH aproximado de 7,6] en agua estéril para irrigación) mediante inyección subcutánea en el área dorsoescapular una vez al día durante 14 días consecutivos a 3 grupos (Grupos 2-4) de perros Beagle. Los niveles posológicos fueron de 3, 10 y 30 mg/kg/día para los Grupos 2, 3 y 4, respectivamente. Un grupo de control concurrente (Grupo 1) recibió el vehículo a una pauta comparable. El volumen de la dosis fue de 1, 0,1, 0,33 y 1 ml/kg para los Grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Cada grupo consistía en 4 machos y 4 hembras. Se observaron dos veces al día la mortalidad y el estado moribundo de los animales. Se realizaron exámenes clínicos (incluidas las observaciones del lugar de la inyección) una vez al día durante al menos 6 días, incluido el día de la aleatorización, antes de la aleatorización, antes de la administración de la dosis, inmediatamente después de la administración de la dosis y aproximadamente 2 horas después de la administración de la dosis. Se extrajeron muestras de sangre para la evaluación toxicocinética de todos los animales antes de la dosificación (solo el día 0 del estudio) y a las 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosificación en los días 0 y 13 del estudio.
Todos los animales sobrevivieron a la necropsia programada. No hubo observaciones clínicas relacionadas con el fármaco ni efectos sobre el peso corporal, consumo de comida, hematología, coagulación, química sérica, análisis de orina, oftalmología o electrocardiografía. No hubo hallazgos macroscópicos ni microscópicos relacionados con el fármaco ni alteraciones en el peso de los órganos en la necropsia programada.
Basándose en los resultados de este estudio, la administración una vez al día de 25HC3S mediante inyección subcutánea en la región dorsoescapular a perros Beagle durante 14 días consecutivos fue bien tolerada en niveles posológicos de 3, 10 y 30 mg/kg/día. Los hallazgos macroscópicos y microscópicos observados en los sitios de inyección (fibroplasia, hemorragia, inflamación y necrosis) fueron exclusivos o fueron más frecuentes y/o graves en los animales de control a quienes se administró el vehículo de ciclodextrina, mientras que no aparecieron cambios en el lugar de la inyección directamente atribuibles a la administración de 25HC3S. Por lo tanto, se consideró que el Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NSEAO) fue de 30 mg/kg/día. Este nivel posológico correspondió a un ABCfinal medio de 19.877 ng*h/ml y una Cmáx media de 7.753 ng/ml.
EJEMPLO 8. Ensayo clínico intramuscular
Este ejemplo describe un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de seguridad y farmacocinética de una formulación parenteral de 25HC3S. El estudio implicó la administración de sal sódica de 25HC3S a sujetos sanos a través de inyecciones intramusculares (i.m.) como i) dosis únicas ascendentes (DUA) en el intervalo de 30-300 mg y como ii) un estudio de dosis múltiple ascendente (DMA) mediante múltiples dosis i.m. de 150 mg administradas diariamente durante 5 días (véase la Tabla 13). Todos los sujetos eran varones, con un intervalo de edades de 19-36 años.
Tabla 13. Protocolo del estudio
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
La solución parenteral fue de 30 mg/ml de sal sódica de 25HC3S reconstituida con una vehículo en solución de 250 mg/ml de betadex de hidroxipropilo, NF; 0,276 mg/ml de fosfato de sodio monobásico monohidratado, USP y 1,136 mg/ml de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, en agua estéril para inyección, USP.
En la Parte A del estudio (DUA), se administró una dosis parenteral de 25HC3S o un placebo equivalente por vía intramuscular (i.m.) a cohortes de 6 sujetos sanos (4 asignados aleatoriamente a 25HC3S y dos asignados aleatoriamente a un placebo equivalente con doble con enmascaramiento). La dosis inicial fue de 30 mg, y las cohortes posteriores de 6 sujetos diferentes recibieron dosis de 90, 150 y 300 mg de 25HC3S. Un total de 16 sujetos recibió 25HC3S, y 8 recibieron placebo en la Parte A. En la Parte B (DMA), se administró una dosis parenteral de 150 mg de 25HC3S o un placebo correspondiente i.m. una vez al día durante 5 días, alterando los sitios de inyección, a una sola cohorte de 10 sujetos sanos (8 aleatorizados a 25HC3S y dos aleatorizados a un placebo equivalente con doble enmascaramiento; véase la Tabla 14).
Las evaluaciones de seguridad incluyeron el control periódico de las constates vitales habituales, pruebas de laboratorio de seguridad y toma de ECG de 12 derivaciones. Los sujetos completaron una fase de cribado, tratamiento y una consulta de fin del estudio. El aumento gradual de la dosis al siguiente nivel de dosis en la Parte I y la Parte II del estudio se llevó a cabo tras la revisión de los resultados de las dosis anteriores.
RESULTADOS
Tras la administración i.m., se observó una rápida absorción de 25HC3S con niveles detectables de fármaco en el primer punto de tiempo de 0,5 horas para todas las cohortes. La Cmáx (concentración sérica máxima) y el ABC (área bajo la curva) aumentaron de forma lineal con el aumento de la dosis de 25HC3S (Figura 13). No se observó acumulación de 25HC3S tras la administración de cinco dosis diarias (Figura 14).
Se evaluó la intensidad del dolor (medida en una escala de calificación numérica de 0 a 10) tras cada inyección y se examinó la sensibilidad, el enrojecimiento, hematomas, hinchazón e induración en los lugares de inyección en puntos de tiempo especificados después de la inyección. En general, la intensidad del dolor fue máxima a los 5­ 10 minutos de la inyección y desapareció 1 hora después de la inyección. La intensidad media del dolor varió de 0,8 a 3,5, y tuvo poca relación con la dosis. Se observó sensibilidad leve en el sitio de inyección en 7 de los 24 sujetos de la Parte A y en 9 de los 10 sujetos de la Parte B. Otros hallazgos físicos en los sitios de inyección fueron poco frecuentes (un sitio de inyección con hematomas y un sitio con enrojecimiento).
SUMARIO
Se estudió la seguridad de 25HC3S administrado por inyección intramuscular como dosis única y como dosis múltiple. Aparte de la sensibilidad leve en el lugar de la inyección, no hubo acontecimientos adversos relacionados con el fármaco en el grupo de dosis única ni en el grupo de dosis múltiple, aparte de la sensibilidad en el lugar de la inyección, y los 34 sujetos completaron la prueba según lo planeado sin ningún acontecimiento adverso.
Las inyecciones i.m. únicas en las nalgas fueron bien toleradas a dosis de 30, 90, 150 y 300 mg, y la exposición sistémica aumentó linealmente con la dosis de 25HC3S administrada. Sin embargo, no se observó acumulación de 25HC3S al repetir la dosificación en la cohorte de dosis múltiple.
EJEMPLO 9. Compatibilidad de la infusión
El 25HC3S para inyección es un polvo estéril, para solución inyectable. Se estudió la estabilidad del 25HC3S con el vial de vidrio de 10 ml y tapón recubierto FluroTec® hasta 12 meses a 2-8 °C, 6 meses a 25 °C/HR del 60 %, y 6 meses a 40 °C/HR del 75 % con viales almacenados en la orientación invertida. Basándose en estos datos de estabilidad, se concluyó que existe una buena compatibilidad entre el 25HC3S y el sistema de cierre del recipiente, como se muestra a continuación.
De manera similar, se estudió la estabilidad del vehículo para 25HC3S para inyección (vehículo) con el vial de vidrio de 10 ml y tapón recubierto FluroTec® hasta 12 meses a 2-8 °C, 6 meses a 25 °C/HR del 60 %, y 6 meses a 40 °C/HR del 75 % con viales almacenados en la orientación invertida. El vehículo era 250 mg/ml de HPbCD con tampones fosfato 10 mM. Basándose en estos datos de estabilidad, se concluyó que existe una buena compatibilidad entre el vehículo y el sistema de cierre del recipiente, como se muestra a continuación.
Compatibilidad de la solución 25HC3S constituida con dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 % para infusión y dos tipos de equipos de infusión
Tras la constitución con vehículo, se diluyó el producto 25HC3S a 30 mg/ml en 100 ml de inyección de dextrosa al 5 %, USP o inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, USP, y se administró a sujetos como una infusión i.v. que varió de una dosis de 30 mg a 150 mg de 25HC3S. Esto se logró mediante la adición de 1,0 ml (para la dosis de 30 mg) o 5,0 ml (para la dosis de 150 mg), o cualquier volumen intermedio, del producto 25HC3S a 30 mg/ml en una bolsa de infusión de dextrosa o cloruro de sodio de 100 ml. Se infundió todo el contenido de la mezcla de la bolsa de infusión al sujeto durante aproximadamente 2 horas a una velocidad de 50 ml/hora.
Se realizó un estudio de compatibilidad física y química a dosis de 30 mg, 48 mg y 300 mg de 25HC3S en bolsas de infusión de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %. Las descripciones de las dos soluciones de infusión utilizadas para diluir el 25HC3S reconstituido para inyección se enumeran en la Tabla 14. Las descripciones de los dos tipos de equipos de infusión probados con el producto 25HC3S diluido en dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 % se enumeran en la Tabla 15. El tubo del equipo de infusión con número de catálogo 2H8480 comprendía cloruro de polivinilo (PVC), mientras que el tubo del número de catálogo 2C8858 estaba revestido de polietileno excepto por un segmento corto de la bomba (de aproximadamente 30,5 cm [12 pulgadas]) que comprendía PVC.
Tabla 14. Descri ción de las soluciones de infusión
Figure imgf000044_0002
Tabla 15. Descri ción de los e ui os de infusión
Figure imgf000044_0001
Se utilizaron 25HC3S para inyección y vehículo para 25HC3S para inyección, que se había almacenado a 2-8 °C durante aproximadamente 16 meses, para el estudio de compatibilidad. Después de la constitución, se añadieron 30 mg (1,0 ml de producto reconstituido), 48 mg (1,6 ml de producto reconstituido) o 300 mg (10 ml de producto reconstituido) a bolsas de infusión de 100 ml de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, se mezclaron bien y se conservaron durante 24 horas a temperatura ambiente y entre 2-8 °C. Las bolsas de infusión de 100 ml de dextrosa y cloruro de sodio etiquetadas de Hospira tenían un sobrellenado, por lo que el llenado promedio fue en realidad de 107 ml. Teniendo en cuenta el sobrellenado por bolsa de infusión y el volumen adicional introducido al añadir el producto 25HC3S reconstituido a cada bolsa, las concentraciones esperadas de 25HC3S fueron de 0,28 mg/ml, 0,44 mg/ml y 2,56 mg/ml en las bolsas de infusión. A continuación, se conectaron dos tipos de equipos de infusión a las bolsas de infusión que contenían el fármaco, y se eluyó todo el contenido a través de los equipos de infusión a aproximadamente 50 ml/hora a temperatura ambiente. Se recogieron muestras de las bolsas de infusión preparadas con 25HC3S en t = 0 y a las 24 horas, y del eluyente total pasado a través de los equipos de infusión, y se analizaron para determinar la concentración de 25HC3S mediante HPLC. También se midió el aspecto visual de la solución, la osmolalidad (mediante el método USP<785>) y el pH (mediante el método USP<791>) de las muestras recogidas.
Los resultados de compatibilidad para 25HC3S con dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %, y con los dos tipos de equipos de infusión, se muestran en la Tabla 16 y en la Tabla 17, respectivamente.
Tabla 16. Estabilidad de 25HC3S diluido y conservado en una bolsa de infusión de dextrosa al 5 % durante 24 horas y eluido a través de dos tipos de equipos de infusión (potencia)
Figure imgf000045_0001
Tabla 17. Estabilidad de 25HC3S diluido y conservado en una bolsa de infusión de cloruro de sodio al 0,9 % durante 24 horas eluido a través de dos ti os de e ui os de infusión otencia
Figure imgf000045_0002
continuación
Figure imgf000046_0001
Las concentraciones de 25HC3S en dextrosa al 5 % después de 24 horas a temperatura ambiente y a 2-8 °C, y tras la elución a través de los equipos de infusión, estuvieron todas dentro del 1,4 % de las concentraciones diana del punto de tiempo inicial t = 0. Se observó una estabilidad similar de 25HC3S en cloruro de sodio al 0,9 %, donde, después de 24 horas a temperatura ambiente y a 2-8 °C, y después de la elución a través de los equipos de infusión, todas las concentraciones estaban dentro del 2,0 % de las concentraciones diana del punto de tiempo inicial t = 0.
Los datos de osmolalidad y pH para 25HC3S en dextrosa al 5 % en t = 0 y 24 horas, y después de la elución a través de los dos tipos de equipos de infusión, se muestran en la Tabla 18. Los datos de osmolalidad y pH para 25HC3S en cloruro de sodio al 0,9 % en t = 0 y 24 horas, y después de la elución a través de dos tipos de equipos de infusión, se muestran en la Tabla 19. Los datos de osmolalidad, para las soluciones que contienen dextrosa y cloruro de sodio, no mostraron tendencias constantes a lo largo del tiempo en la bolsa de infusión o después de la elución a través de los equipos de infusión. El pH de las soluciones que contenían el fármaco en dextrosa tampoco mostró ninguna tendencia a lo largo del tiempo o después de la elución a través de los equipos de infusión. El pH de la solución que contenía el fármaco en cloruro de sodio a aproximadamente 0,28 mg/ml de 25HC3S mostró una disminución aproximada de 0,5 unidades de pH durante 24 horas en las bolsas de infusión, y pareció disminuir aproximadamente una décima parte del pH después de la elución a través de los equipos de infusión. El pH de la solución que contenía el fármaco en cloruro de sodio a aproximadamente 0,44 mg/ml de 25HC3S no mostró tendencias constantes a lo largo del tiempo en las bolsas de infusión, pero pareció disminuir en unas pocas décimas de pH después de la elución a través de los equipos de infusión. El pH de la solución que contenía el fármaco en cloruro de sodio a aproximadamente 2,56 mg/ml de 25HC3S mostró una ligera disminución de una décima de pH a lo largo del tiempo en las bolsas de infusión, y pareció caer unas décimas de pH después de la elución a través de los equipos de infusión.
Las soluciones de 25HC3S en dextrosa y cloruro de sodio, a las tres concentraciones, permanecieron como soluciones transparentes e incoloras, después de 24 horas en las bolsas de infusión y después de la elución a través de los equipos de infusión.
El aspecto de las bolsas de infusión y de los equipos de infusión también se mantuvo igual antes y después del uso con las soluciones de 25HC3S.
La compatibilidad de 25HC3S, a 30 mg, 48 mg y 300 mg, como mezclas con 100 ml de dextrosa y cloruro de sodio, y con dos tipos de equipos de infusión, ha sido demostrado por los datos aceptables de estabilidad de la concentración, pH, osmolalidad y aspecto físico de 25HC3S.
Tabla 18. Estabilidad de 25HC3S diluido y conservado en una bolsa de infusión de dextrosa al 5 % durante 24 horas eluido a través de dos ti os de e ui os de infusión osmolalidad H
Figure imgf000047_0001
Tabla 19. Estabilidad de 25HC3S diluido y conservado en una bolsa de infusión de cloruro de sodio al 0,9 % durante
Figure imgf000048_0001
EJEMPLO 10. Formulaciones tópicas
Las formulaciones tópicas de 25HC3S se prepararon utilizando composiciones a medida.
Evaluación de formulaciones
Las composiciones enumeradas se evaluaron en cuanto a su textura, homogeneidad y estabilidad física a temperatura ambiente mediante el control de cualquier señal de separación de fases.
Composiciones a medida
Materiales:
El Carbopol® 971P NF y Carbopol® 974P NF se recibieron de Lubrizol. El Tween® 80 se recibió de CRODA. Todos los demás aditivos se adquirieron de Spectrum.
Preparación de formulaciones:
Todas las formulaciones eran geles a base de agua. Se utilizó Carbopol® como agente espesante. Se utilizaron ácido oleico, HPbCD y propilenglicol (PG) como potenciadores de la penetración en la piel. Se utilizó Tween® como tensioactivo. Se utilizó trolamina para ajustar el pH de la formulación.
El 25HC3S se disolvió en una solución al 25 % de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPbCD) y luego se mezcló con el resto de los aditivos. Se añadieron las mezclas de fármacos al agente espesante (Carbopol®) antes de su completa gelificación.
Las formulaciones se enumeran en la Tabla 20. La Tabla 21 muestra el aspecto y la estabilidad física de las formulaciones. Se muestra la estabilidad física de cada formulación desde la fecha de preparación.
Tabla 20.
Figure imgf000049_0002
Tabla 21. As ecto estabilidad física de las com osiciones enumeradas en la Tabla 19
Figure imgf000049_0001
EJEMPLO 11. Efecto de diferentes concentraciones de tampones fosfato y borato sobre la estabilidad química y física de 25HC3S a 30 mg/ml en formulaciones de HPBCD de 250 mg/ml
ANTECEDENTES
Se preparó un total de seis formulaciones de 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de p-ciclodextrina de 2-hidroxipropilo (HPBCD) que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM a pH 7,5 a 8,1 y tampones borato 10 y 50 mM a pH 9,4 para el estudio de estabilidad. La estabilidad química (medida como el % restante de 25HC3S) y la estabilidad física (osmolalidad, pH y aspecto) de las formulaciones se controlaron en condiciones aceleradas hasta 7 días a 80 °C y hasta 29 días a 60 °C.
MATERIALES
Se tamizó el 25HC3S a través de un tamiz de malla 40 y se utilizó para la preparación de formulaciones y para la preparación de patrones de calibración para el análisis de HPLC. Kleptose® HPB (HPBCD, betadex de hidroxipropilo, calidad parenteral, calidad EP-USP/n F se obtuvo de Roquette America, Inc. El fosfato de sodio, monobásico, monohidratado (NaH2PO4.H2O) USP, calidad BP se obtuvo de Spectrum Chemicals. El fosfato sódico dibásico, anhidro (Na2HPO4) USP, calidad FCC y el tetraborato de sodio decahidratado (Na2B4O7.10H2O), el ACS con calidad de reactivo se obtuvo de J. T Baker. El agua estéril para inyección, USP, se obtuvo de APP Pharmaceuticals. El sistema de cierre del envase consistía en viales de vidrio de 2 ml (Afton Scientific), tapones revestidos Flurotec (West Pharmaceuticals) y precintos de aluminio.
PARTE EXPERIMENTAL
(1) Preparación de la formulación y configuración de la muestra de estabilidad
Se prepararon dos soluciones madre de tampón fosfato a 100 y 200 mM a pH 7,4 y 7,3, respectivamente y un tampón borato a 100 mM a pH 9,3 (Tablas 22A y 22B), y se utilizaron para la preparación de vehículos de HPBCD a 250 mg/ml (Tabla 23).
Se pesaron aproximadamente 1200 mg de cada uno de los 25HC3S en matraces volumétricos de 40 ml y se diluyeron hasta un volumen con los seis vehículos de HPBCD que contenían tampones fosfato 10-100 mM o tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 24). La concentración final de 25HC3S fue de 30 mg/ml (peso/volumen, sin ajustar la pureza del PA). Se llenaron viales de vidrio de 2 ml con alícuotas de 2 ml de cada formulación, se taparon y se sellaron para una configuración de la estabilidad de la muestra a 60 °C y a 80 °C a fin de estudiar el efecto del tampón fosfato (pH 7,5-8,1) y del tampón borato (pH 9,4) en diferentes concentraciones de tampón sobre la estabilidad de las formulaciones de HPBCD (Tabla 26).
Tabla 22A. Pre aración de soluciones madre de tam ón fosfato a 100 200 mM
Figure imgf000050_0001
Tabla 22B. Pre aración de solución madre de tam ón borato a 100 mM
Figure imgf000050_0002
Tabla 23. Preparación de seis vehículos con 250 mg/ml de HPBCD que contienen tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM o tam ones borato 10 50 mM
Figure imgf000050_0003
Tabla 24. Preparación de seis formulaciones de 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contienen tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM a un pH aproximado de 7,4 o 10 y tampón borato 50 mM a un pH aproximado de 93
Figure imgf000050_0004
T es
Figure imgf000050_0005
(2) Métodos de prueba analíticos
Se transfirieron 0,5 ml de solución de muestra a un matraz volumétrico de 25 ml y se completaron con la c.s. de metanol/agua = 95/5 para la determinación de la concentración de 25HC3S mediante HPLC. El % restante de 25HC3S se calculó de la siguiente manera:
% restante = [concentración de 25HC3S] en el punto de tiempo especificado x 100 [concentración de 25HC3S] en el tiempo 0
RESULTADOS Y ANALISIS
(1) Efecto de las concentraciones de tampón en la estabilidad de las formulaciones, sometidas a 80 °C durante hasta 7 días o a 60 °C durante 29 días
No hubo un efecto significativo de la concentración del tampón sobre la estabilidad química para el 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contenía tampones fosfato a 10, 20, 50 y 100 mM o tampones borato a 10 o 50 mM.
Al someterse a 80 °C durante 7 días, el % restante de 25HC3S fue del 72,3, 73,3, 72,8 y 73,7 % para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 26). El % restante de 25HC3S tras 7 días a 80 °C fue del 71,9 y 70,9 % para las formulaciones que contenían tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 26). La Figura 15 muestra el % restante de 25HC3S para cada formulación, ajustado a una curva de primer orden para la degradación del fármaco. La Tabla 27 muestra el tiempo calculado durante el cual el 90 % de 25HC3S permanece en la formulación (t90) a 80 °C. Los valores de t90 muestran que las concentraciones de tampón fosfato de 10 a 100 mM no tienen un efecto importante sobre la estabilidad de 25HC3S. Adicionalmente, los tampones borato a 10 y 50 mM no tienen un efecto importante sobre la estabilidad de 25HC3S. Tabla 26. Estabilidad de 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contiene tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM o borato 10 50 mM sometidos a tensión a 80^ °C
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
Tabla 27. Valores t90 calculados días ara 25HC3S a 80 °C
Figure imgf000052_0002
Los perfiles de impurezas para las formulaciones sometidas a 80 °C se muestran en la Tabla 28. El principal degradante es el producto de hidrólisis, 25-hidroxicolesterol, que aumenta constantemente con el tiempo en todas las condiciones. El otro degradante observado en el tiempo de retención relativo (TRR) de 2,64, normalmente no aumentó cuando se probó la estabilidad.
Tabla 28. Perfil de impurezas para 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contiene tampones fosfato 10,
20 50 100^ mM o borato 10 50 mM sometidos a 8 °C
Figure imgf000052_0003
continuación
Figure imgf000053_0001
Al someterse a 60 °C durante 29 días, el % restante de 35HC3S fue del 93,7, 93,5, 93,4 y 93,2 % para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 28). El % restante de 35HC3S fue del 92,9 y 94,8 % para las formulaciones que contenían tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 29).
Tabla 29. Estabilidad de 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contiene tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM o borato 10 50 mM sometid s a tensión a 60 °C
Figure imgf000053_0002
Los perfiles de impurezas para las formulaciones sometidas a 60 °C se muestran en la Tabla 30. A 80 °C, el 25-hidroxicolesterol aumentó cuando se probó la estabilidad de las formulaciones, mientras que las impurezas en el TRR de 2,64 normalmente permaneció constante.
Tabla 30. Perfil de impurezas para 25HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contiene tampones fosfato 10,
20 ^ 5 100 mM o tam ones borato 10 50 mM sometidos a 60 °C
Figure imgf000053_0003
continuación
Figure imgf000054_0001
(2) Efecto de las concentraciones de tampón sobre la osmolalidad de las formulaciones, sometidas a 80 °C durante hasta 7 días y a 60 °C durante 29 días
No hubo un efecto significativo de la concentración de tampón sobre la osmolalidad para las formulaciones sometidas a estas condiciones.
Al someterse a 80 °C durante 7 días, la osmolalidad de las formulaciones de 25HC3S aumentó ligeramente hasta 300, 354, 453 y 616 mmol/kg desde 273, 311, 415, 573 mmol/kg (tiempo 0) para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 25). La osmolalidad de las formulaciones de 25HC3S aumentó ligeramente hasta 352 y 569 mmol/kg desde 316 y 524 mmol/kg (tiempo 0) para las formulaciones que contenían tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 26).
La Figura 16 muestra el cambio en la osmolalidad desde t = 0 para los tampones fosfato a 80 °C. La Figura 17 muestra el cambio en la osmolalidad desde t = 0 para los tampones borato a 80 °C.
Al someterse a 60 °C durante 29 días, la osmolalidad aumentó hasta 281, 322, 430 y 592 mmol/kg desde 273, 311, 415 y 573 mmol/kg (tiempo 0) para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 28). La osmolalidad aumentó hasta 326 y 541 mmol/kg desde 316 y 524 mmol/kg (tiempo 0) para las formulaciones que contenían 10 y 50 mM de tampones borato, respectivamente (Tabla 28).
El ligero aumento (que varía de aproximadamente 25 a 45 mmol/kg) en la osmolalidad para todas las formulaciones posiblemente se debió a la hidrólisis de 25HC3S para formar 25-hidroxicolesterol y bisulfato de sodio (Tablas 25 y 28) o la hidrólisis de HPBCD.
(3) Efecto de la concentración de tampón sobre los valores de pH de las formulaciones, sometidas a 80 °C durante hasta 7 días y 60 °C durante 29 días
En las condiciones de estrés, la acidez de la formulación aumentó. Las formulaciones con mayor concentración de tampón (ya sea fosfato o borato) mostraron una mayor capacidad tampón, produciendo menos cambio en los valores de pH para la formulación.
Al someterse a 80 °C durante 7 días, los valores de pH de las formulaciones de 35HC3S disminuyeron hasta 2,67, 5,75, 6,73 y 6,93 desde 8,09, 7,81, 7,63, 7,53 (pH en el tiempo 0) para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 26). Los valores de pH de las formulaciones de 35HC3S disminuyeron hasta 7,06 y 8,92 desde 9,36 y 9,40 (pH en el tiempo 0) para las formulaciones que contenían tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 26). La Figura 18 muestra el pH de las formulaciones a 80 °C. Las Figuras 19 y 20 muestran el cambio en el pH desde t = 0 para las formulaciones de tampón fosfato y borato, respectivamente.
Al someterse a 60 °C durante 29 días, los valores de pH de las formulaciones de 35HC3S disminuyeron hasta 7,04, 7,17, 7,28 y 7,28 para las formulaciones que contenían tampones fosfato 10, 20, 50 y 100 mM, respectivamente (Tabla 28). Los valores de pH de las formulaciones de 35HC3S disminuyeron hasta 8,90 y 9,19 para las formulaciones que contenían tampones borato 10 y 50 mM, respectivamente (Tabla 28).
(4) Efecto de la concentración de tampón en el aspecto físico de las formulaciones, sometidas a 80 °C durante hasta 7 días y 60 °C durante hasta 29 días
En algunos casos, tanto los tipos de tampones como las concentraciones de los tampones mostraron un efecto significativo en el aspecto de las formulaciones de 35HC3S.
Al someterse a 80 °C durante hasta 7 días, las formulaciones que contenían tampones fosfato a 10, 20 y 50 mM permanecieron sin cambios en forma de soluciones transparentes e incoloras. La formulación que contenía fosfato 100 mM se convirtió en una solución clara de color pardo. Al someterse a 80 °C durante hasta 7 días, las formulaciones que contenían tampones borato 10 o 50 mM formaron soluciones claras de color pardo claro y pardo, respectivamente. Cuando estas dos formulaciones de borato se retiraron del horno a 80 °C y se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se observó un precipitado blanco (Tabla 25).
Al someterse a 60 °C durante 29 días, las seis formulaciones mostraron soluciones transparentes e incoloras (Tabla 28). Posiblemente, la duración del estrés no fue lo suficientemente larga para mostrar el efecto de los tipos y de las concentraciones de tampón.
CONCLUSIÓN
La concentración de tampón no mostró ningún efecto sobre la estabilidad química ni la osmolalidad de las seis formulaciones a temperatura acelerada a 80 °C durante 7 días o a 60 °C durante 29 días. La formulación que contenía fosfato 100 mM mostró la mejor capacidad tampón con el menor cambio de pH al someterse a 80 °C durante 7 días; sin embargo, se volvió de color pardo. Las formulaciones que contenían tampones borato a 10 y 50 mM también se volvieron de color pardo y se observó precipitación cuando se enfriaron hasta la temperatura ambiente.
35HC3S a 30 mg/ml en 250 mg/ml de HPBCD que contenía tampón fosfato 50 mM a pH 7,63 mostró la mejor estabilidad entre las seis formulaciones. Al someterse a 80 °C durante 7 días o a 60 °C durante 29 días, la formulación permaneció sin cambios en forma de una solución transparente e incolora y no se observó ningún precipitado cuando se retiró del horno a 80 °C y se enfrió hasta la temperatura ambiente.
EJEMPLO 12. Pruebas de estabilidad física de la formulación tópica
MÉTODOS
La formulación se muestra a continuación en la Tabla 31. La formulación se preparó siguiendo las siguientes etapas:
1) El fármaco se disolvió en una solución de HPbCD en agua.
2) Se mezclaron palmitato de isopropilo y Tween 60 con alcohol cetílico fundido a 60 °C.
3) Se añadió solución de fármaco a la mezcla de alcohol cetílico/IPM y Tween 60 y se mezcló hasta que se formó una crema uniforme.
RESULTADOS
El aspecto de la formulación resultante se muestra a continuación en la Tabla 31. La formulación se dejó a temperatura ambiente durante 2 meses. Su estabilidad física se registró como se muestra en la siguiente Tabla 31.
T l 1. F rm l i n r l i ili fí i
Figure imgf000055_0001
EJEMPLO 13. Formulación inyectable
Las formulaciones se fabrican como se muestra en la Tabla 32.
Tabla 32
Figure imgf000055_0002
Salvo que se establezca lo contrario, una referencia a un compuesto o componente incluye el compuesto o componente por sí mismo, así como junto con otros compuestos o componentes, tales como las mezclas de compuestos.
Como se utiliza en el presente documento, las formas en singular "un/uno", "una", y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Para todos los intervalos numéricos proporcionados en el presente documento, debe entenderse que los intervalos incluyen todos los números enteros entre el valor más alto y el más bajo del intervalo, así como todas las fracciones decimales que quedan entre esos valores, por ejemplo, en incrementos de 0,1.
Para todos los valores numéricos proporcionados en el presente documento, se pretende que el valor abarque todos los valores estadísticamente significativos que circundan al valor numérico.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso como un medicamento, comprendiendo la composición
3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
al menos un oligosacárido cíclico, en donde el oligosacárido cíclico comprende una ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina, en donde la ciclodextrina o el derivado de ciclodextrina comprende al menos uno de entre ciclodextrina, ciclodextrina sustituida con alquilo, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, ciclodextrina sustituida con hidroxialquilo, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, ciclodextrina sustituida con sulfoalquiléter, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos, y ciclodextrina sustituida con alquiléter, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 8 carbonos.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la ciclodextrina o el derivado de ciclodextrina comprende al menos uno de entre hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, a-ciclodextrina y yciclodextrina.
3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el al menos un oligosacárido cíclico está presente en la composición a una concentración que varía de: (a) aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 99 % (p/p); o (b) aproximadamente el 0,1 % (p/p) a aproximadamente el 90 % (p/p).
4. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición además comprende al menos un alcohol.
5. La composición para el uso de la reivindicación 4, en donde el al menos un alcohol comprende al menos un diol.
6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el al menos un diol comprende a-propilenglicol.
7. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde: (a) la composición comprende un portador fisiológicamente aceptable, en donde el portador fisiológicamente aceptable comprende opcionalmente al menos un tampón; y/o (b) la composición comprende al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
8. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es un sólido para su reconstitución antes de la administración.
9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en donde el sólido es un sólido liofilizado.
10. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es un líquido adecuado para inyección y/o administración intravenosa.
11. Una composición para el uso como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un método para tratar, en un sujeto que lo necesita, al menos uno de: hiperlipidemia, o una enfermedad o afección provocada por la hiperlipidemia; disfunción o insuficiencia de al menos un órgano; un trastorno del metabolismo de los lípidos; trastorno metabólico; ateroesclerosis; lesión provocada por isquemia; muerte celular no deseada; sepsis; síndrome agudo por radiación; un trastorno hepático; un trastorno de acumulación de lípidos; y una enfermedad inflamatoria de la piel o lesión cutánea; comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición.
12. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el método comprende tratar: (a) la disfunción o insuficiencia de al menos un órgano seleccionado entre riñón, hígado, páncreas, corazón, pulmón y cerebro; o (b) la disfunción o insuficiencia del hígado provocada por el paracetamol.
13. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el método comprende tratar: (a) la lesión provocada por isquemia; o (b) la lesión provocada por isquemia provocada por lesión por isquemia/reperfusión.
14. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el método comprende tratar: (a) un trastorno hepático; o (b) un trastorno hepático que es el hígado graso no alcohólico (HGNA) o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
15. La composición para el uso de la reivindicación 11, en donde el método comprende tratar: (a) una enfermedad inflamatoria de la piel o lesión cutánea; o (b) una enfermedad inflamatoria de la piel que es dermatitis atópica o psoriasis.
ES17837516T 2016-08-02 2017-08-01 Composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico Active ES2922933T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662370024P 2016-08-02 2016-08-02
US201762470578P 2017-03-13 2017-03-13
PCT/US2017/044840 WO2018026781A1 (en) 2016-08-02 2017-08-01 Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2922933T3 true ES2922933T3 (es) 2022-09-21

Family

ID=61073854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17837516T Active ES2922933T3 (es) 2016-08-02 2017-08-01 Composiciones que comprenden 3-sulfato de 5-colesten-3,25-diol (25HC3S) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un oligosacárido cíclico

Country Status (23)

Country Link
US (4) US20190269695A1 (es)
EP (2) EP4101861A1 (es)
JP (3) JP2019524772A (es)
KR (3) KR20230152787A (es)
CN (2) CN109983025B (es)
AU (2) AU2017305239C1 (es)
CA (1) CA3031224A1 (es)
CY (1) CY1125567T1 (es)
DK (1) DK3494125T3 (es)
EA (1) EA201990438A1 (es)
ES (1) ES2922933T3 (es)
HR (1) HRP20220932T1 (es)
HU (1) HUE059768T2 (es)
IL (2) IL298681A (es)
LT (1) LT3494125T (es)
MX (2) MX2019001323A (es)
PL (1) PL3494125T3 (es)
PT (1) PT3494125T (es)
RS (1) RS63529B1 (es)
SI (1) SI3494125T1 (es)
SM (1) SMT202200330T1 (es)
TW (1) TWI815796B (es)
WO (1) WO2018026781A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
AU2014369916A1 (en) 2013-12-24 2016-06-16 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS)
PT3494125T (pt) 2016-08-02 2022-07-07 Durect Corp Composições compreendendo 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25hc3s), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e, pelo menos, um oligossacárido cíclico
EP4037650A4 (en) * 2019-09-30 2023-10-18 Durect Corporation Treatment of alcoholic hepatitis
IL294286A (en) * 2019-12-27 2022-08-01 Durect Corp Crystalline and liquid crystalline sodium 25-hydroxycholine-5-yne-5-sulfate and methods for its preparation
AU2021221109A1 (en) * 2020-02-11 2022-08-25 Durect Corporation Treatment of infectious diseases
WO2021202608A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Serum metabolites as biomarkers for carnitine treatment of sepsis
AU2021273936A1 (en) * 2020-05-22 2022-12-08 Durect Corporation Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
JP2023531735A (ja) * 2020-06-26 2023-07-25 デュレクト コーポレーション インスリン抵抗性、糖尿病、及び前糖尿病の少なくとも１つを処置するための酸素化コレステロールスルフェート類の使用
CN112967234B (zh) * 2021-02-09 2022-12-09 复旦大学附属中山医院 冠状动脉功能生理学病变模式定量评价方法
WO2022272103A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Durect Corporation 25-hydroxy-cholest-5-en-3-sulfate choline and methods for preparing, and uses of, same
CN113750039B (zh) * 2021-10-26 2023-08-18 浙江中医药大学 一种黄芩苷-海藻酸钙温敏纳米凝胶、制备方法及其应用
WO2023196412A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Nobias Therapeutics, Inc. Liquid formulations comprising mitogen-activated protein kinase kinase (mek) inhibitors and methods using same
CN119896674A (zh) * 2023-10-27 2025-04-29 上海交通大学医学院附属新华医院 胆固醇硫酸酯在制备治疗特应性皮炎的药物中的应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
BE794362A (fr) 1972-01-22 1973-07-23 Merck Patent Gmbh Sulfates hydrosolubles de sterine
US3928397A (en) 1973-03-02 1975-12-23 Eisai Co Ltd New 5-cholestene derivatives and preparation thereof
US3822254A (en) 1973-05-21 1974-07-02 Hoffmann La Roche Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US4264512A (en) 1975-09-29 1981-04-28 The Regents Of The University Of California 3-Deoxy-1α-hydroxy- and 3-deoxy-1α,25-dihydroxycholecalciferol and processes for the preparation thereof
US4202891A (en) 1977-05-16 1980-05-13 Kandutsch Andrew A 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols
GB1595020A (en) 1977-06-24 1981-08-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 3a-hydroxy steroid derivatives of the cholestane series
US4427668A (en) 1982-04-01 1984-01-24 New York University 26-Hydroxycholesterol and derivatives and analogs thereof in regulation of cholesterol accumulation in body tissue
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4743597A (en) * 1986-01-27 1988-05-10 Javitt Norman B Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases
US4863970A (en) 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US5510340A (en) 1992-06-12 1996-04-23 Sri International Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use
US5371077A (en) 1992-08-03 1994-12-06 William Marsh Rice University Side chain derivatized 15-oxygenated sterols, methods of using them and a process for preparing them
US5599659A (en) 1993-03-11 1997-02-04 Breonics, Inc. Preservation solution for ex vivo, warm preservation of tissues, explants,organs and vascular endothelial cells comprising retinal-derived fibroblast growth factor, cyclodextrin and chondroitin sulfate
US5587368A (en) * 1993-11-30 1996-12-24 New York University Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injury
PL185622B1 (pl) 1995-06-23 2003-06-30 Novo Nordisk As Zastosowanie związku steroidowego i sposób regulacji mejozy w komórce rozrodczej ssaka
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US7012069B2 (en) 2001-05-03 2006-03-14 Arch Development Corporation Liver X receptor agonists
DE69913513T2 (de) 1998-05-13 2004-09-30 Novo Nordisk A/S Verwendung von verbindungen mit der fähigkeit die meiose zu regulieren
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
BR0010197A (pt) 1999-04-30 2002-07-16 Arch Dev Corp Derivados de esteróides
US20060025393A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Shutsung Liao Steroid derivatives
WO2001015676A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 University Of British Columbia Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
JP4018312B2 (ja) 2000-02-21 2007-12-05 株式会社ルネサステクノロジ 無線通信装置
IN191090B (es) 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
EP1385868A4 (en) 2001-02-08 2004-12-08 Univ Chicago STEROID DERIVATIVE
US20020164310A1 (en) 2001-03-02 2002-11-07 Mgvs Ltd. Nucleic acid constructs, cells transformed therewith and methods utilizing same for inducing liver regeneration and alleviation of portal hypertension
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
DE60327225D1 (de) * 2002-08-20 2009-05-28 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
WO2006003150A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
US8399441B2 (en) * 2004-10-25 2013-03-19 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
CA2637884A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE102006021181B3 (de) 2006-05-06 2007-05-03 Laux, Thomas, Dr. Zahnprothesen-Trägerimplantat
GB0625965D0 (en) 2006-12-23 2007-02-07 Renovo Ltd Medicaments for wound healing
US8003795B2 (en) 2007-06-22 2011-08-23 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds and compositions for reducing lipid levels
US8831674B2 (en) 2007-09-27 2014-09-09 Multi-Tech Systems, Inc. Message server
RU2460525C2 (ru) 2008-01-04 2012-09-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Производные индола и индазола, обладающие консервирующим действием по отношению к клеткам, тканям и органам
WO2011077245A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Compositions
WO2012017290A1 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Carlo Ghisalberti Inclusion complexes of cyclodextrins with spermidine, and proliferative/reparative compositions comprising thereof
KR101739816B1 (ko) * 2010-12-01 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
FI2753632T3 (fi) 2011-09-08 2023-08-02 Sage Therapeutics Inc Neuroaktiivisia steroideja, koostumuksia ja niiden käyttöjä
JP6125610B2 (ja) * 2012-04-12 2017-05-10 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ 代謝障害、高脂血症、糖尿病、脂肪性肝疾患及びアテローム性動脈硬化症の治療のための新規コレステロール代謝物、５−コレステン−３β，２５−ジオールジスルファート（２５ＨＣＤＳ）
WO2014015024A2 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Regents Of The University Of Michigan Non-surgical method of treatment for cataract
CN107865968B (zh) 2012-08-03 2021-03-05 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 用于治疗溶酶体贮积症的环糊精
WO2014121235A2 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
EP2842547A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-04 Freund Pharmatec Ltd. Improved fenofibrate compositions
AU2014369916A1 (en) 2013-12-24 2016-06-16 Durect Corporation Uses of oxygenated cholesterol sulfates (OCS)
EP3204011A4 (en) * 2014-10-07 2018-06-20 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
MX376196B (es) 2014-10-10 2025-03-07 Univ Virginia Commonwealth Sulfatos de colesterol oxigenado para terapia contra trastornos provocados por al menos uno de actividad atenuada de leptina y un trastorno del almacenamiento lipidico.
EP3328389A1 (en) 2015-07-27 2018-06-06 Catacore, Inc. Compositions for the treatment of cataracts
PT3494125T (pt) 2016-08-02 2022-07-07 Durect Corp Composições compreendendo 5-colesten-3, 25-diol, 3-sulfato (25hc3s), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e, pelo menos, um oligossacárido cíclico
BR112019001193A2 (pt) 2016-08-02 2019-04-30 Virginia Commonwealth University uso de sulfatos de colesterol oxigenados (ocs) para tratar doença de pele inflamatória e lesões de pele
BR112019001225A2 (pt) 2016-08-02 2019-04-30 Durect Corporation composições compreendendo sulfato de colesterol oxigenado e pelo menos um dentre polialquileno glicol, carboximetil celulose e polioxilglicerídeo
EP4037650A4 (en) 2019-09-30 2023-10-18 Durect Corporation Treatment of alcoholic hepatitis
IL294286A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Durect Corp Crystalline and liquid crystalline sodium 25-hydroxycholine-5-yne-5-sulfate and methods for its preparation
AU2021221109A1 (en) 2020-02-11 2022-08-25 Durect Corporation Treatment of infectious diseases
AU2021273936A1 (en) 2020-05-22 2022-12-08 Durect Corporation Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
US20230181602A1 (en) 2020-05-22 2023-06-15 Durect Corporation Treatment of non-alcoholic steatohepatitis (nash)
JP2023531735A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 デュレクト コーポレーション インスリン抵抗性、糖尿病、及び前糖尿病の少なくとも１つを処置するための酸素化コレステロールスルフェート類の使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109983025B (zh) 2023-04-04
MX2019001323A (es) 2019-07-04
EP3494125A4 (en) 2020-04-01
CN109983025A (zh) 2019-07-05
JP2019524772A (ja) 2019-09-05
AU2017305239A1 (en) 2019-02-21
TW201818945A (zh) 2018-06-01
EP3494125B1 (en) 2022-06-22
CY1125567T1 (el) 2026-02-25
EA201990438A1 (ru) 2019-08-30
IL298681A (en) 2023-01-01
US20250249021A1 (en) 2025-08-07
EP3494125A1 (en) 2019-06-12
SMT202200330T1 (it) 2022-11-18
KR102593667B1 (ko) 2023-10-24
AU2017305239C1 (en) 2022-08-18
CN116747233A (zh) 2023-09-15
IL264390A (en) 2019-02-28
KR20230152787A (ko) 2023-11-03
AU2017305239B2 (en) 2022-03-17
AU2022204217A1 (en) 2022-07-07
WO2018026781A1 (en) 2018-02-08
US20210169898A1 (en) 2021-06-10
DK3494125T3 (da) 2022-08-01
RS63529B1 (sr) 2022-09-30
US20230047788A1 (en) 2023-02-16
KR20190035776A (ko) 2019-04-03
MX2022013429A (es) 2022-11-14
IL264390B2 (en) 2023-04-01
KR102465046B1 (ko) 2022-11-10
US20190269695A1 (en) 2019-09-05
AU2022204217B2 (en) 2024-04-04
IL264390B (en) 2022-12-01
TW202426000A (zh) 2024-07-01
US12226423B2 (en) 2025-02-18
EP4101861A1 (en) 2022-12-14
JP2022169550A (ja) 2022-11-09
TWI815796B (zh) 2023-09-21
US11406646B2 (en) 2022-08-09
JP2024105442A (ja) 2024-08-06
PT3494125T (pt) 2022-07-07
LT3494125T (lt) 2022-11-10
SI3494125T1 (sl) 2022-10-28
PL3494125T3 (pl) 2022-10-17
CA3031224A1 (en) 2018-02-08
JP7487264B2 (ja) 2024-05-20
HRP20220932T1 (hr) 2022-10-28
HUE059768T2 (hu) 2022-12-28
KR20220154250A (ko) 2022-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12226423B2 (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25HC3S) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
US20220175798A1 (en) Compositions comprising oxygenated cholesterol sulfate and at least one of polyalkylene glycol, carboxymethyl cellulose and polyoxylglyceride
CN115804771A (zh) 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法
TWI920454B (zh) 包含５－膽甾烯－３，２５－二醇３－硫酸酯（２５ｈｃ３ｓ）或其醫藥上可接受之鹽及至少一種環狀寡醣的組成物，以及使用彼等之方法
HK40084620A (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
BR112019001198B1 (pt) Composições compreendendo 5-colesten-3, 25-diol, 3- sulfato (25hc3s) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um oligossacarídeo cíclico e seus usos
HK40009788B (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
HK40009788A (en) Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide