ES2924203T3 - Liposomas para aplicación pulmonar - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a liposomas para aplicación pulmonar, que comprenden ventajosamente al menos un primer y al menos un segundo fosfolípido, colesterol, y al menos un principio activo y/o colorante, siendo el primer fosfolípido una fosfatidilcolina, preferentemente DSPC, y el segundo fosfolípido es una fosfatidilcolina o una etanolamina, preferiblemente seleccionada del grupo DMPC, DPPC, DPPE. Por lo tanto, es ventajoso que el primer y el segundo fosfolípido estén presentes en una proporción molar de 0,5:1 a 10:1, preferentemente en una proporción de 6:1 a 2:1, en particular preferentemente en una proporción de 3:1. Es ventajoso además que la relación molar entre fosfolípidos y colesterol se encuentre entre 10:1 y 1:1, preferiblemente entre 6:1 y 3:1, en particular preferiblemente 4:1. El segundo fosfolípido es además preferiblemente DMPC o DPPE, en particular preferiblemente DPPE. El tamaño de los liposomas está ventajosamente comprendido entre 0,05 μm y 5 μm, preferentemente entre 0,2 μm y 2,0 μm, y el diámetro medio de la masa aerodinámica de las partículas de aerosol que comprenden los liposomas está comprendido entre 1 μm y 6 μm, preferentemente entre 1,5 μm y 5 μm, en particular preferentemente entre 2 μm y 4,5 μm. Es además especialmente ventajoso que los liposomas comprendan una estabilidad de atomización superior al 50 %, preferentemente superior al 75 %, en particular preferentemente superior al 80 %, y si la temperatura de transición es superior a 37 °C, preferentemente superior a 45 °C. C, en particular preferiblemente superior a 50 °C. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Liposomas para aplicación pulmonar
La invención se refiere a liposomas para aplicación pulmonar según el preámbulo de la reivindicación 1, así como al uso de liposomas para la producción de agentes farmacéuticos de manera correspondiente a las reivindicaciones 13 a 16.
Los liposomas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Con ello, se trata de partículas coloidales que se forman espontáneamente cuando los fosfolípidos se mezclan con un medio acuoso. Una característica de liposomas de este tipo que es particularmente ventajosa para uso médico es que los fosfolípidos se organizan en forma de una membrana durante la formación de los liposomas, cuya membrana es muy similar a la membrana natural de las células y los orgánulos celulares. Al mismo tiempo, una cierta parte de la solución acuosa está encapsulada dentro de los liposomas. Por lo tanto, los liposomas se pueden usar tanto como soportes para sustancias activas terapéuticas liposolubles - almacenados en la membrana- como en calidad de soportes para sustancias activas hidrosolubles - almacenados en la solución acuosa encapsulada -.
Se conoce una serie de posibilidades para la administración de sustancias activas soportadas y no soportadas. Así, es práctica común administrar formulaciones farmacéuticas por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos o líquidos. Esto tiene la gran desventaja de que los soportes y/o las sustancias activas - en la medida en que no estén destinados directamente al estómago - primero deben sobrevivir al entorno gástrico agresivo antes de que puedan ser absorbidos a través del intestino y accedan al torrente sanguíneo. Luego tienen que ser transportados a través del cuerpo a su destino inmediato. Por lo tanto, un suministro preciso y dirigido de sustancia activa a un órgano enfermo o bien un tejido específico solo es posible de forma limitada. En cambio, los órganos y tejidos sanos también son abastecidos con la sustancia activa, para los cuales ésta puede ser perjudicial en este momento y, por lo tanto, a menudo se producen efectos secundarios indeseables. Al mismo tiempo, la cantidad de sustancia activa que realmente llega al sitio de destino se reduce drásticamente. En consecuencia, a menudo es necesario administrar una cantidad significativamente mayor de una sustancia activa a menudo costosa que la que realmente se necesita para la terapia.
Para eludir esto, a menudo se intenta encontrar una posibilidad de administración sin pasar por el tracto digestivo directamente en el sitio de acción o en sus inmediaciones. Además de, por ejemplo, la administración intravenosa, intraperitoneal o intramuscular, en particular la inhalación de sustancias activas ha demostrado ser ventajosa y agradable para el paciente. Es adecuada, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades sistémicas tales como, por ejemplo, la diabetes mellitus y es ventajosa en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, por ejemplo, hipertensión pulmonar (véase Kleemann et al., Pharmaceutical Research, Vol 24, N° 2, febrero de 2007) pero también EPOC, asma y neumonía. Una desventaja esencial de las terapias de aerosol convencionales es la duración de acción generalmente corta de las sustancias activas administradas por inhalación. Por lo general, es necesario realizar inhalaciones a intervalos cortos. Por ejemplo, el tratamiento de la hipertensión pulmonar con iloprost inhalado requiere hasta 12 inhalaciones al día, con una duración de aproximadamente 10 minutos cada una. Pero esto reduce significativamente la calidad de vida del paciente. Además, inmediatamente durante o después de la administración por inhalación se producen concentraciones de sustancia activa relativamente altas, mientras que durante las pausas de inhalación prácticamente no se pone a disposición sustancia activa alguna. Esto conlleva, entre otras cosas, el riesgo de que el paciente pueda quedar rápidamente desabastecido de sustancias activas durante la noche cuando no se realizan inhalaciones.
Un requisito previo básico para una terapia de inhalación eficaz es que las partículas de aerosol empleadas puedan entrar en los pulmones. Esto depende, en particular, del diámetro y de la densidad de las partículas.
Un punto crítico para la administración por inhalación de liposomas es, además, su estabilidad al proceso de nebulización. Diferentes fuerzas se manifiestan durante la nebulización de suspensiones y líquidos que pueden afectar a la integridad de los liposomas contenidos en ellos. Como resultado, se puede llegar a la liberación de la sustancia activa encapsulada en los liposomas.
El documento DE 10214983 A prevé, por lo tanto, liposomas nebulizables para la aplicación pulmonar de sustancias activas. El componente principal de las formulaciones liposomales descritas allí es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), que se mezcla con colesterol (col) en una relación de 7:3 o bien 7:4. Además, se añade como tercer componente dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), polietilenglicol (PEG) o esfingomielina (SM). Estos liposomas se nebulizan y pueden ser inhalados por el paciente. Sin embargo, una desventaja particular de estas formulaciones es la estabilidad limitada de los liposomas frente a la nebulización. Como resultado, cuando los liposomas se nebulizan para la inhalación, solo una fracción de los liposomas cargados de fármaco llega intacta a los pulmones. Además, estos liposomas muestran solo un efecto limitado de liberación controlada en los pulmones.
Del documento US 2003/232019 A1 se conoce una formulación para aplicación pulmonar que contiene una sustancia activa, un fosfolípido y opcionalmente colesterol, DSPC o DPPC.
El documento WO 86/06959 A1 muestra diversas composiciones de liposomas que presentan disteaorilfosfatidilcolina. De los documentos WO 2004/112695 A2 y US 2006/141047 A1 se conocen, entre otros, liposomas que consisten en disteaorilfosfatidilcolina (DSPC), colesterol y PEG-DSPE en una relación molar de 9:5:1.
Finalmente, el documento WO 03/084507 A2 da a conocer liposomas que contienen dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), colesterol y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), polietilenglicol o esfingomielina.
En cambio, sería deseable tener una liberación retardada de la sustancia activa de una formulación liposomal administrada a los pulmones durante un período de tiempo más largo con el objetivo de un suministro continuo de sustancia activa.
Por lo tanto, misión de la invención es superar estas y otras desventajas del estado de la técnica y proporcionar liposomas que tengan una alta estabilidad frente a la nebulización. Al mismo tiempo, los aerosoles producidos a partir de formulaciones liposomales deben ser fácilmente respirables y los liposomas deben tolerarse biológicamente bien, así como permitir una liberación retardada de las sustancias activas y/o colorantes incluidos en el tejido diana. Además, los liposomas deben ser tan simples, fiables y económicos de producir como sea posible. Además, se creará la posibilidad de producir agentes farmacéuticos que sean adecuados para la prevención, el diagnóstico y/o el tratamiento de enfermedades sistémicas y de enfermedades pulmonares.
Las características principales de la invención se exponen en la reivindicación 1, así como en las reivindicaciones 13 a 16. Ejecuciones son objeto de las reivindicaciones 2 a 12.
Para resolver el problema, la invención prevé una formulación liposomal para la aplicación pulmonar por nebulización, conteniendo la formulación lo siguiente:
A) liposomas que comprenden
i) un primer fosfolípido que es diesteaorilfosfatidilcolina (DSPC),
ii) un segundo fosfolípido que es una fosfatidilcolina o una etanolamina seleccionada del grupo que consiste en dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), y iii) colesterol y
B) al menos una sustancia activa encapsulada en liposomas
y/o colorante.
Liposomas de este tipo de acuerdo con la invención pueden transportar con alta eficiencia sustancias activas a un sitio objetivo tal como, por ejemplo, los pulmones, sin que la integridad de los liposomas se vea significativamente afectada en el camino de transporte. Además, las sustancias activas encapsuladas no se liberan bruscamente todas a la vez al llegar al sitio objetivo, sino durante un largo período de tiempo. Los liposomas según la invención son, por lo tanto, particularmente adecuados para un uso en el que la sustancia activa contenida deba ser liberada de manera retardada, por ejemplo una liberación correspondiente al tipo de liberación sostenida. El paciente se ahorra con ello múltiples y prolongadas inhalaciones. En cambio, con una sola inhalación, absorbe la cantidad total de la sustancia activa necesaria durante un período de tiempo más largo. Sin embargo, los liposomas lo retienen inicialmente y lo liberan continuamente en el tejido diana en dosis tales que se puede producir el efecto terapéutico deseado, pero se evitan los efectos negativos debidos a una sobredosis. Por consiguiente, se garantiza un suministro continuo de sustancia activa a un nivel constante. La calidad de vida de los pacientes se ve influenciada positivamente por el menor número de inhalaciones requeridas.
Todo esto se ve particularmente favorecido cuando el segundo fosfolípido es DMPC o DPPE, más preferiblemente DPPE, y cuando el primer y segundo fosfolípido están presentes en una relación molar de 0,5:1 a 10:1, preferiblemente en una relación de 6:1 a 2:1, más preferiblemente en una relación de 3:1. Además, es ventajoso que la relación molar entre fosfolípidos y colesterol se encuentre entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 6:1 y 3:1, de forma especialmente preferente 4:1.
Además, es especialmente ventajoso que los liposomas presenten una estabilidad frente a la nebulización superior al 50 %, preferentemente superior al 75 %, de forma especialmente preferente superior al 80 %. Una estabilidad tan alta de este tipo de los liposomas evita eficazmente, entre otras cosas, que la sustancia activa sin envasar se libere en el inhalante durante la nebulización debido a la destrucción de los liposomas. Como resultado, se previene una sobredosis o efectos secundarios indeseables debidos al ingrediente activo no encapsulado en el inhalante.
Además, es ventajoso que el diámetro mediano de los liposomas se encuentre entre 0,05 pm y 5 pm, preferentemente entre 0,2 pm y 2,0 pm. En consecuencia, los liposomas son más pequeños que las partículas de aerosol formadas durante la nebulización. Se trata de pequeñas gotas que contienen cada una un gran número de liposomas según la invención. También es favorable que el diámetro mediano del volumen aerodinámico de las partículas de aerosol, en las que están contenidos los liposomas, se encuentre entre 1 pm y 6 pm, preferentemente entre 1,5 pm y 5 pm, de forma especialmente preferente entre 2 pm y 4,5 pm. Con respecto a la estabilidad de la nebulización, se puede ver que es ventajoso que el tamaño de los liposomas
después de la nebulización difiera en menos de 1 pm, preferiblemente en menos de 0,2 pm, del tamaño de los liposomas antes de la nebulización.
En particular con respecto a la liberación retardada de la sustancia activa, también es particularmente favorable que la temperatura de transición de fase de los liposomas sea superior a 37 °C, preferiblemente superior a 45 °C, de manera particularmente preferida superior a 50 °C. Por lo tanto, por debajo de esta temperatura de transición de fase, los fosfolípidos de los liposomas son comparativamente rígidos e inmóviles en una red casi cristalina. Las sustancias activas encapsuladas tienen dificultad para penetrar en la membrana lipídica de estos liposomas y, por lo tanto, solo se liberan lentamente y en pequeña medida. Por encima de la temperatura de transición de fase, los fosfolípidos se encuentran en estado líquidocristalino, lo que permite una difusión más rápida de las sustancias encapsuladas a través de la membrana de los liposomas. Luego, las sustancias activas se liberan muy rápidamente. Si se desea una liberación retardada de la sustancia activa, es fácil ver que es favorable que la temperatura de transición de fase de los liposomas según la invención esté por encima de la temperatura corporal, es decir, por encima de 37 °C.
También se puede reconocer que los liposomas según la invención se pueden nebulizar ventajosamente con generadores de aerosol piezoeléctricos, de boquilla, ultrasónicos o inhaladores de niebla suave. Además, pueden usarse para producir un agente farmacéutico para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades pulmonares y/o enfermedades sistémicas.
Como sustancias activas se pueden emplear ventajosamente aquellas seleccionadas del grupo que consiste en supresores del apetito/antiobesidad, agentes terapéuticos contra la acidosis, analépticos/antihipoxémicos, analgésicos, antirreumáticos, antihelmínticos, antialérgicos, antianémicos, antiarrítmicos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, agentes antidemencia, antidiabéticos, antídotos, antieméticos, agentes antivértigo, antiepilépticos, antihemorrágicos, hemostáticos, antihipertensivos, antihipoglucemiantes, antihipotónicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiparasitarios, antiflogísticos, antitusivos, expectorantes, antiarterioscleróticos, 13-bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona, broncolíticos, antiasmáticos, colagogos, agentes terapéuticos de las vías biliares, colinérgicos, corticosteroides, agentes de diagnóstico y agentes para la preparación del diagnóstico, diuréticos, agentes promotores de la circulación sanguínea, agentes de abstinencia, inhibidores de enzimas, activadores o estimuladores de enzimas, preparados para la deficiencia de enzimas, antagonistas de receptores, proteínas de transporte, fibrinolíticos, agentes geriátricos, agentes contra la gota, agentes contra la gripe, agentes contra enfermedades de resfriado, agentes ginecológicos, agentes hepáticos, hipnóticos, sedantes, hormonas pituitarias o hipotalámicas, péptidos reguladores, hormonas, inhibidores de péptidos, inmunomoduladores, agentes cardíacos, agentes coronarios, laxantes, agentes hipolipemiantes, anestésicos locales, agentes terapéuticos neurales, agentes gastro-intestinales, agentes contra la migraña, preparados minerales, relajantes musculares, anestésicos, agentes neurotrópicos, agentes contra la osteoporosis, reguladores del metabolismo del calcio/óseo, agentes contra el Parkinson, psicofármacos, agentes contra la sinusitis, Roborantia, terapias tiroideas, sueros, inmunoglobulinas, vacunas, anticuerpos, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolíticos, anticolinérgicos, inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes contra la tuberculosis, agentes urológicos, agentes terapéuticos venosos, vitaminas, citostáticos, agentes antineoplásicos, homeopáticos, sustancias activas vasculares, agentes terapéuticos génicos (derivados de ADN/ARN), inhibidores de la transcripción, antivirales, nicotina, agentes contra la disfunción eréctil, monóxido de nitrógeno y/o sustancias liberadoras de monóxido de nitrógeno.
Partículas magnéticas también pueden ser sustancias activas y/o colorantes en el sentido de la presente invención. Partículas de este tipo se pueden emplear, por ejemplo, en procesos de diagnóstico por formación de imágenes, pero también en terapia, p. ej., en quimioterapia y radioterapia e hipertermia.
En el caso de los agentes de diagnóstico se puede tratar de agentes de diagnóstico tanto in vitro como in vivo. Un agente de diagnóstico a utilizar según la invención puede ser, por ejemplo, un agente de formación de imágenes y/o radioactivo y/o de contraste.
En particular, es de particular ventaja el uso de los liposomas para la producción de una composición farmacéutica para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades del espacio alveolar, asi como para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y el uso de los liposomas para la producción de una composición farmacéutica para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Así, los liposomas según la invención pueden utilizarse para producir agentes para el tratamiento o diagnóstico de las siguientes enfermedades: enfermedades inflamatorias (infecciosas, no infecciosas) e hiperproliferativas (neoplásicas, no neoplásicas) de los pulmones y de las vías respiratorias, tales como bronquitis, EPOC, asma, neumonía, tuberculosis, hipertensión pulmonar, tumores pulmonares, enfermedades pulmonares fibrosantes. Además, metástasis pulmonares, muscoviscidosis, sarcoidosis, aspergilosis, catasia bronquial, ALI, IRDS, ARDS, proteinosis alveolar, inmunosupresión y profilaxis de infecciones tras trasplante pulmonar.
También es imaginable el empleo en el caso de sepsis, trastornos del metabolismo de los lípidos, enfermedades tumorales, leucemias, trastornos metabólicos congénitos (p. ej., trastornos del crecimiento, trastornos del almacenamiento, trastornos del equilibrio del hierro), enfermedades endocrinas, por ejemplo de la hipófisis o del tiroides (glándula tiroidea), diabetes, obesidad, enfermedades mentales (p. ej., esquizofrenia, depresión, trastornos afectivos bipolares, síndrome de estrés postraumático, trastornos de ansiedad y pánico), enfermedades del SNC (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia), enfermedades infecciosas, enfermedades reumáticas, enfermedades alérgicas y autoinmunes, disfunción eréctil, enfermedades del sistema cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca, trombosis y embolia), insuficiencia renal, anemia, síndromes por deficiencia de anticuerpos, trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos, disfunción plaquetaria o síndromes por deficiencia de vitaminas.
Otras características, particularidades y ventajas de la invención resultan del texto de las reivindicaciones y de la siguiente descripción de ejemplos de realización y con ayuda de las Figuras. Muestran:
La Fig. 1, las formulaciones liposomales de los ejemplos de realización 1, 2 y 3,
la Fig. 2, la eficiencia de carga del fármaco y la estabilidad de los liposomas después de la nebulización, la Fig. 3 los parámetros de la distribución del tamaño de partículas de aerosol (MMAD, GSD) de diversas dispersiones de liposomas,
la Fig. 4a las características de liberación de diferentes liposomas cargados de fármacos en PBS,
la Fig. 4b las características de liberación de diferentes liposomas cargados de fármacos en PBS/surfactante, la Fig. 5 las características de liberación de diferentes liposomas cargados de fármacos en el modelo de órgano aislado.
Para caracterizar con mayor detalle las características de los liposomas según la invención , se describen con mayor detalle tres ejemplos de realización según la invención para formulaciones liposomales con respecto a la eficiencia de carga de la sustancia activa, la inclusión de la sustancia activa después de la nebulización (estabilidad), la temperatura de transición de fase, el tamaño de las partículas de aerosol y de los liposomas, así como la liberación de sustancias activas.
En los tres ejemplos, el colorante fluorescente hidrosoluble carboxifluoresceína CF se emplea como sustancia activa modelo. Sin embargo, dependiendo de la aplicación deseada de los liposomas, es imaginable cualquier otra sustancia activa hidrosoluble o liposoluble o anfifílico, p. ej., iloprost, sildenafil, treprostinil, agentes antihipertensivos, insulina, diversos antibióticos, etc., o también un colorante vital, agente de contraste o cualquier otro marcador. Así, los liposomas también se pueden emplear en el campo del diagnóstico.
Cada uno de los liposomas se prepara de acuerdo con el método de película conocido per se como sigue:
Una mezcla de lípidos según la invención del primer y segundo fosfolípido P1, P2, PL con colesterol Chol (un total de 150 mg, para las proporciones de mezcla véase la Fig. 1 y los Ejemplos de realización 1 a 3) se disuelve en 40 ml de una mezcla de disolventes de siete partes de cloroformo y tres partes de metanol.
A continuación, la mezcla de disolventes se elimina con ayuda de un evaporador rotatorio (por ejemplo, Rotavapor M. Büchi Labortechnik, Flawil, CH) durante una hora a presión reducida y por encima de la temperatura de transición de fase de la mezcla de lípidos. Con ello se obtiene una fina película de lípidos, que luego se seca en vacío durante otra hora.
La sustancia activa modelo carboxifluoresceína CF se disuelve en tampón PBS pH 7,4 a una concentración de 50 mg/ml. Esta solución se calienta a 65 °C.
Después de secar la película de lípidos, se añaden a la película de lípidos 10 ml de la solución tampón que contiene carboxifluoresceína calentada. Para efectuar la encapsulación de la sustancia activa modelo, el matraz que contiene la película así rehidratada se hace girar a 65 °C durante dos horas. Para estabilizar las membranas bicapa en la dispersión resultante de liposomas multilamelares, la dispersión se almacena a continuación a 4 °C durante una hora.
Luego se reduce el tamaño de las vesículas contenidas en la dispersión así preparada. Para ello, la dispersión se extrude 21 veces a 70 °C con ayuda de una extrusora manual (por ejemplo, Liposofast, Avestin, Ottawa, Canadá) a través de una membrana de policarbonato de 400 nm (por ejemplo, de Avestin, Mannheim, Alemania). Los liposomas asi obtenidos se almacenan de nuevo a 4 °C durante 20 horas para su estabilización.
Para separar los liposomas cargados con carboxifluoresceína de la carboxifluoresceína CF libre no encapsulada, contenida en la solución, la dispersión se centrifuga cuatro veces a 4°C, 4500 RPM y 210 r/mm. El sobrenadante, que contiene la
carboxifluoresceína CF libre, se elimina en cada caso y los gránulos de liposomas se resuspenden en un volumen de tampón PBS correspondiente al sobrenadante.
Para determinar la eficiencia de carga de sustancia activa EE, representada en la Fig.2 de diversas formulaciones liposomales según la invención (véase la Fig. 1 y los Ejemplos de realización 1 a 3 para la composición de las formulaciones), se mide fluorométricamente tanto la concentración de carboxifluoresceína C libre no encapsulada como la concentración total de carboxifluoresceína Ctot. Para la medición de la concentración de carboxifluoresceína C libre no encapsulada por ejemplo se separan por centrifugación 100 pl de la dispersión de liposomas y se determina la concentración de carboxifluoresceína CF en el sobrenadante. Para la medición de la concentración total Ctot se completan 100 pl de la solución a medir con 900 pl de solución de Triton-X 100/PBS al 1 % y se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente, de modo que se libera la carboxifluoresceína CF encapsulada.
La eficiencia de carga de la sustancia activa EE de las formulaciones liposomales se calcula luego a partir de la siguiente ecuación y se indica en porcentaje [%].
EE(%] - 100" Cimapi/C ¡ n i rio
En este caso, Cencaps describe la concentración de la sustancia activa encapsulada y C inicio la concentración de sustancia activa utilizada durante la producción (aquí 50 mg/ml). La concentración de la sustancia activa encapsulada Cencaps se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
C e n t é n - G i l í —Q i b í E
Se reconoce que los liposomas según la invención mostrados a modo de ejemplo presentan una eficiencia de carga de sustancia activa EE de aproximadamente 1 a 3 %, típica con relación a sustancias activas hidrófilas para el método de película. La estabilidad de los liposomas tras la nebulización, asimismo representada en la Fig. 2, se determina como sigue. Para la nebulización con ayuda de un nebulizador piezoeléctrico (Aeroneb Pro® , Aerogen, Irlanda) las suspensiones de liposomas descritas anteriormente se diluyen con tampón PBS de tal manera que el contenido de carboxifluoresceína CF sea de 500 pg/ml. Se nebulizan 3 ml de la solución así obtenida. Las muestras se recogen de la niebla colocando una placa de vidrio en el aerosol y se recoge el precipitado que se acumula allí. Para cada una de estas muestras se determina tanto el contenido de carboxifluoresceína libre C libre como la concentración total de carboxifluoresceína Ctot como se describió anteriormente. A partir de esto, se calcula el porcentaje de carboxifluoresceína CFlip encapsulada de la ecuación
C F liD = 100 % *(C |Ot-Clitxe)/Ctot
La estabilidad de los liposomas frente a la nebulización se puede reconocer comparando la proporción de carboxifluoresceína CF lippre encapsulada antes de la nebulización con la proporción de carboxifluoresceína CF lippost encapsulada después de la nebulización.
En este caso, la porción porcentual de liposomas estables, es decir, la estabilidad frente a la nebulización, se puede describir utilizando la relación 100*(CF lippost):(CFlippre). Se reconoce que los liposomas según la invención mostrados a modo de ejemplo presentan una estabilidad frente a la nebulización de más del 80 %.
Además, la Fig. 2 muestra que también el tamaño de los liposomas según la invención presenta una alta estabilidad frente a la nebulización. Para determinar esto, se diluyen 100 a 200 pl de la dispersión de liposomas en 40 ml de agua destilada antes y después de la nebulización y se mide el diámetro de volumen mediano MVD de los liposomas con ayuda de la dispersión de luz láser.
También el tamaño de las partículas de aerosol representado en la Fig. 3, que es un factor importante para la penetración alveolar del inhalante, se determina con ayuda de la dispersión de luz láser después de la nebulización de la dispersión de liposomas. Se reconoce que las partículas que contienen los liposomas según la invención mostrados a modo de ejemplo presentan un diámetro mediano de masa aerodinámica MMAD de aproximadamente 4 pm y, por lo tanto, pueden alcanzar fácilmente los espacios alveolares de los pulmones.
En la Fig. 3, la columna 1 muestra el diámetro mediano de la masa aerodinámica y la desviación estándar geométrica de las partículas de una solución nebulizada de NaCl al 0,9 % utilizada como control, la columna 2 muestra el diámetro mediano de la masa aerodinámica y la desviación estándar geométrica de las partículas de una formulación liposomal nebulizada conocida de la tecnología del estado de la técnica que contiene DPPC/DMPc y CHOL, la columna 3 muestra el diámetro mediano de la masa aerodinámica y la desviación estándar geométrica de las partículas de una formulación liposomal nebulizada que contiene DSPC/DPPC y CHOL correspondiente a la variante de realización 1, la columna 4 muestra el diámetro mediano de la masa aerodinámica y la desviación estándar geométrica de las partículas de una formulación liposomal nebulizada que
contiene DSPC/DMPC y CHOL correspondiente a la variante de realización 2 y la columna 5 muestra el diámetro mediano de la masa aerodinámica y la desviación estándar geométrica de las partículas de una formulación liposomal nebulizada que contiene DSPC/DPPE y CHOL correspondiente a la variante de realización 3.
Para determinar la característica de liberación in vitro de sustancia activa representada en las Figuras 4a y 4b de los liposomas según la invención, se diluyen 0,4 ml de la suspensión de liposomas preparada como se ha descrito anteriormente en un medio de liberación hasta un volumen de 10 ml. Como medio de liberación se utiliza PBS a pH 7,4 o una solución de 0,5 mg/ml de Alveofact® en PBS. La dispersión así producida se incuba a 37 °C. Se toma una muestra de 300 pl cada 10 minutos durante la primera hora. Se recoge una muestra de 300 pl cada 20 min durante la segunda hora y una muestra de 300 pl cada 30 min durante la tercera hora. Las muestras se diluyen en cada caso inmediatamente en una relación de 1:20 con PBS frío a 4 °C y se almacenan en hielo en recipientes de reacción protegidos de la luz hasta la determinación fluorométrica de la liberación de carboxifluoresceína.
Para determinar la característica de liberación de la sustancia activa representada en la Fig. 5, se utiliza como modelo el pulmón de conejo aislado, perfundido y ventilado (para una descripción del modelo conocido, véase, p. ej., Lahnstein et al., International Journal of Pharmaceutics 351 (2008) páginas 158 a 164). Para la administración por inhalación, las formulaciones liposomales se preparan como se describe anteriormente, se diluyen en PBS con un pH de 7,4 y se nebulizan. El depósito de aerosol en el órgano aislado se determina cuantitativamente y a partir de esto se calcula la cantidad de sustancia activa o colorante depositada inicialmente en los pulmones. Para determinar cuánta sustancia activa permanece realmente en los pulmones después de la administración por inhalación, se toman muestras del perfundido durante un espacio de tiempo de 300 minutos y de esta manera se determina la cantidad de sustancia activa que ha pasado de los pulmones al perfundido a lo largo del tiempo. Si se conoce la cantidad de sustancia activa depositada originalmente en los pulmones, entonces se puede deducir el efecto de liberación sostenida de la formulación liposomal respectiva. En este caso, la cantidad de sustancia activa que se encuentra en los pulmones resulta de la diferencia entre la cantidad de sustancia activa depositada inicialmente y la cantidad de sustancia activa que ha pasado al perfundido. El efecto de liberación sostenida de las formulaciones liposomales aplicadas por inhalación es tanto más pronunciado cuanto menos sustancia activa pasa de los pulmones al perfundido por unidad de tiempo.
En las Figuras 4a, 4b y 5, los gráficos 6 muestran CF liberada acumulativamente de liposomas que contiene DPPC/DMPC/CHOL, los gráficos 7 muestran CF liberada acumulativamente de liposomas que contienen DSPC/DPPC/CHOL de manera correspondiente a la variante de realización 1, los gráficos 8 muestran CF liberada acumulativamente de liposomas que contienen DPPC/DMPC/CHOL de manera correspondiente a la variante de realización 2, los gráficos 9 muestran CF liberada acumulativamente de liposomas que contienen DSPC/DMPE/CHOL de manera correspondiente a la variante de realización 3 y los gráficos 10 muestran CF liberada acumulativamente de una solución utilizada como control que contiene CF no encapsulada.
Las Figuras 4a, 4b y 5 permiten reconocer que los liposomas, que - como se ha descrito al comienzo - son conocidos por el estado de la técnica y consisten en una mezcla de DPPC/DMPC y colesterol, liberan la sustancia activa modelo carboxifluoresceína CF directamente y en muy poco tiempo completamente en forma de una liberación en forma de ráfaga. La cinética de liberación es en este caso bien equiparable con la de la carboxifluoresceína CF libre no encapsulada. Así se puede reconocer en las características in vitro de las Figuras 4a y 4b que los liposomas que consisten en DPPC/DMPC y colesterol liberan completamente carboxifluoresceína CF contenida inmediatamente después del inicio de la incubación. Por el contrario, en el caso de los liposomas según la invención, se puede observar una liberación significativamente más lenta durante un período de tiempo más largo.
Los liposomas conocidos del estado de la técnica también muestran un rápido aumento de la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido en el modelo de órgano. Se reconoce bien que esto es equiparable al aumento de la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido después de la aplicación por inhalación de una solución a base de carboxifluoresceína CF no encapsulada. Así, en el caso de ambas formulaciones se alcanza una meseta estable de la concentración de perfundido de CF de aproximadamente 500 mg/ml después de aproximadamente 140 minutos. Por el contrario, los liposomas según la invención (correspondientes, por ejemplo, a una de las variantes de realización 1, 2 o 3) también muestran un aumento significativamente más lento en la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido en el modelo de órgano, con una concentración de CF significativamente menor al final del ensayo después de 300 minutos. A partir de estos datos puede reconocerse que en el caso de las formulaciones liposomales de acuerdo con la invención, una cantidad significativamente mayor de carboxifluoresceína permanece en los pulmones en el sentido de una liberación sostenida durante un período de tiempo más largo.
En resumen, la ventaja que ofrecen los liposomas según la invención se aprecia muy claramente y bien en las Figuras 4a, 4b y 5, al liberar a lo largo de un prolongado espacio de tiempo solo poca sustancia activa y, de esta forma, posibilitan una liberación sostenida. Otras ventajas se muestran al examinar las variantes de realización mostradas a modo de ejemplo a continuación.
Variante de realización 1
Como se muestra en la Fig. 1, los liposomas según la invención pueden contener, por ejemplo, diestearoilfosfatidilcolina DSPC como primer fosfolípido, dipalmitoilfosfatidilcolina DPPC como segundo fosfolípido y colesterol CHOL en una relación molar de DSPC:DPPC:CHOL= 4:4:2. El primer y el segundo fosfolípido se encuentran, por lo tanto, en la realación de 1:1, la relación de fosfolípidos a colesterol asciende a 4:1.
El diámetro de liposomas de este tipo asciende, después de la extrusión, a 0,59 ± 0,03 pm, después de la centrifugación a 0,59 ± 0,04 pm y después de la nebulización a 0,59 ± 0,02 pm. Se reconoce que el tamaño de los liposomas según la invención es extremadamente estable durante la nebulización.
La eficiencia de carga de sustancia activa, como se representa en la Fig. 2, es de 1,29 ± 0,18 %. La estabilidad con respecto a la nebulización, que asimismo se puede deducir de la Fig. 2, resulta de una comparación de la proporción de la sustancia activa modelo CF lip PRE encapsulada antes de la nebulización, que es del 96,1 %, ascendiendo la proporción de sustancia activa modelo CF lip POST encapsulada después de la nebulizacióne, que es del 79,1 %. Se reconoce que los liposomas según la invención de este ejemplo de realización presentan una estabilidad frente a la nebulización de más del 80 %, a saber, del 82 %.
Partículas de aerosol, que contienen liposomas de manera correspondiente a este ejemplo de realización, tienen, después de la nebulización con un nebulizador profesional Aeroneb® un diámetro mediano de masa aerodinámica (MMAD) de 4,08 ± 0,04 pm con una desviación estándar geométrica (GSD) de 1,7, como se muestra en la Figura 3. Se reconoce que los liposomas según la invención pueden nebulizarse ventajosamente de manera que, debido al tamaño de las partículas de aerosol formadas, puedan accederfácilmente al espacio alveolar de los pulmones.
La temperatura de transición de fase calculada de la formulación liposomal es de 53 °C, la temperatura de transición de fase real medida de los liposomas es de 46 °C y, por lo tanto, más de 37 °C. Esto es particularmente ventajoso con respecto a una liberación retardada de la sustancia activa. Los liposomas se mantienen entonces correspondientemente estables a la temperatura corporal y liberan la sustancia activa contenida solo lentamente y en pequeñas cantidades. Esto demuestra tanto la característica de liberación de sustancia activa representada en las Figuras 4a y 4b in vitro como la característica de liberación de sustancia activa representada en la Fig. 5 en el modelo de órgano.
En el caso de una dispersión de los liposomas según la invención en PBS (véase la Fig. 4a). in vitro se libera una cantidad constantemente creciente de sustancia activa modelo durante las dos primeras horas hasta que aproximadamente el 42 % de la sustancia activa modelo se libera al final del experimento después de 300 minutos. Si los liposomas según la invención se dispersan con PBS/surfactante, en las dos primeras horas se libera aproximadamente el 70 % de la sustancia activa modelo encapsulada.
Al determinar la característica de liberación de la sustancia activa en el modelo de órgano (véase la Fig. 5), la formulación de acuerdo con la invención muestra una concentración de carboxifluoresceína en el perfundido significativamente más baja que, por ejemplo, en el caso de las formulaciones conocidas por el estado de la técnica. Después de aprox. 160 min de perfusión, se alcanza en este caso una meseta en la que la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido es de aprox. 320 ng/ml. Al final de la observación, la concentración aumenta entonces solo ligeramente hasta aproximadamente 340 ng/ml. En ello se reconoce que se retrasa la liberación de CF en los pulmones a partir de esta formulación liposomal.
Variante de realización 2
De manera correspondiente a otro ejemplo de realización, los liposomas según la invención también pueden contener diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) como primer fosfolípido, dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) como segundo fosfolípido y colesterol en una relación molar de DSPC:DMPC:CHOL = 6:1:2. El primer y el segundo fosfolípido se presenta, por consiguiente, en la relación 6:1, la relación de fosfolípidos a colesterol es de 7:2 (= 3,5:1).
El diámetro de los liposomas es de 0,60 ± 0,02 pm después de la extrusión, 0,61 ± 0,02 pm después de la centrifugación y 0,64 ± 0,09 pm después de la nebulización. Se reconoce que el tamaño de los liposomas según la invención es extremadamente estable durante la nebulización.
La eficiencia de carga de sustancia activa, como se representa en la Fig. 2, es de 1,99 ± 0,21 %. La estabilidad con respecto a la nebulización, deducible asimismo de la Fig. 2, resulta de una comparación de la proporción de la sustancia activa modelo CF lip PRE encapsulada antes de la nebulización, que es del 96,6 % con la proporción de sustancia activa modelo CF lip POST encapsulada después de la nebulización, que es del 80,3 %. Se reconoce que los liposomas según la invención de este ejemplo de realización presentan una estabilidad frente a la nebulización de más del 80 %, es decir, del 83 %.
Partículas de aerosol que contienen liposomas de manera correspondiente a este ejemplo de realización, tienen después de la nebulización con un nebulizador profesional Aeroneb® un MMAD de 4,00 ± 0,06 pm con una GSD de 1,7 como se muestra
en la Figura 3. Se reconoce que los liposomas según la invención pueden nebulizarse ventajosamente de manera que, debido al tamaño de las partículas de aerosol formadas, puedan acceder fácilmente al espacio alveolar de los pulmones.
La temperatura de transición de fase calculada de la formulación liposomal es de 56 °C y, por consiguiente, mayor que 37 °C. Esto es particularmente ventajoso con respecto a una liberación retardada de la sustancia activa. Los liposomas se mantienen entonces correspondientemente estables a la temperatura corporal y liberan la sustancia activa contenida sólo lentamente y en pequeñas cantidades. Esto muestra tanto la característica de liberación de la sustancia activa in vitro representada en las Figuras 4a y 4b como la característica de liberación de la sustancia activa representada en la Fig. 5 en el modelo de órgano. En el caso de una dispersión de los liposomas según la invención en PBS (véase la Fig. 4a) se libera in vitro durante las dos primeras horas una cantidad constantemente creciente de sustancia activa modelo hasta el final del experimento, después de 300 minutos, se libera aproximadamente el 18 % de la sustancia activa modelo. Si los liposomas según la invención se dispersan con PBS/surfactante, en las dos primeras horas se libera aproximadamente el 60% de la sustancia activa modelo encapsulada.
Al determinar las características de liberación de la sustancia activa en el modelo de órgano (véase la Fig. 5), la formulación de acuerdo con la invención muestra una concentración de carboxifluoresceína en el perfundido significativamente más baja que, por ejemplo, en el caso de las formulaciones conocidas por el estado de la técnica. Después de aprox. 160 min de perfusión, se alcanza en este caso una meseta en la que la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido es de aprox.
210 ng/ml. Al final de la observación, la concentración aumenta solo ligeramente hasta aproximadamente 240 ng/ml. En ello se reconoce que se retrasa la liberación de CF en los pulmones a partir de esta formulación liposomal.
Variante de realización 3
Como se representa en la Fig. 1, los liposomas según la invención contienen diestearoilfosfatidilcolina DSPC como primer fosfolípido, dipalmitoilfosfatidiletanolamina DPPE y colesterol como segundo fosfolípido en una relación molar de DSPC:DPPE:CHOL = 6:2:2. El primer y el segundo fosfolípido se presentan, por lo tanto, en la relación 3:1, la relación de fosfolípidos a colesterol es de 4:1.
El diámetro de los liposomas después de la extrusión fue de 0,62 ± 0,02 pm, de 0,62 ± 0,02 pm después de la centrifugación y de 0,73 ± 0,13 pm después de la nebulización. Se reconoce que el tamaño de los liposomas según la invención es extremadamente estable durante la nebulización.
La eficiencia de carga de sustancia activa, como se representa en la Fig. 2, es de 2,78 ± 0,30 %. La estabilidad con respecto a la nebulización, que asimismo se puede deducir de la Fig. 2, resulta de una comparación de la proporción de la sustancia activa modelo CFlip PRE encapsulada antes de la nebulización, que es del 99,6 % con la proporción de la sustancia activa modelo CFlip POST encapsulada después de la nebulización, que es del 83,8 %. Se reconoce que los liposomas según la invención de este ejemplo de realización presentan una estabilidad frente a la nebulización de más del 80 %, a saber, del 84 %.
Partículas de aerosol que contienen liposomas de manera correspondiente a este ejemplo de realización, tienen después de la nebulización con un nebulizador profesional Aeroneb® un MMAd de 4,09 ± 0,03 pm a una GSD de 1,8, como se muestra en la Fig. 3. Se reconoce que los liposomas según la invención pueden nebulizarse ventajosamente de manera que, debido al tamaño de las partículas de aerosol formadas, puedan acceder fácilmente al espacio alveolar de los pulmones.
La temperatura de transición de fase calculada de la formulación liposomal es de 60 °C, la temperatura de transición de fase real medida de los liposomas es, por el contrario, de aproximadamente 55 °C y por consiguiente, mayor que 37 °C. Esto es especialmente ventajoso con respecto a una liberación retardada de la sustancia activa. Los liposomas se mantienen entonces correspondientemente estables a la temperatura corporal y liberan la sustancia activa contenida solo lentamente y en pequeñas cantidades. Esto muestra tanto la característica de liberación de la sustancia activa in vitro representada en las Figuras 4a y 4b como la característica de liberación de la sustancia activa representada en la Fig. 5 en el modelo de órgano. En el caso de una dispersión de los liposomas según la invención en PBS (véase la Fig. 4a), después de un tiempo de observación de 300 minutos se liberó aproximadamente un 5 % de la sustancia activa modelo, y en el caso de una dispersión en PBS/surfactante aproximadamente el 26 % en el mismo espacio de tiempo.
Al determinar la característica de liberación de la sustancia activa en el modelo de órgano (véase la Fig. 5), la formulación según la invención muestra una concentración de carboxifluoresceína en el perfundido significativamente más baja que, por ejemplo, en el caso de las formulaciones conocidas del estado de la técnica. Después de aprox. 110 minutos de perfusión, la concentración de carboxifluoresceína en el perfundido aumenta hasta aprox. 130 ng/ml, después de lo cual tiene lugar un aumento más lento hasta un valor final de 170 ng/ml después de 300 minutos. Se reconoce que la liberación de CF en los pulmones a partir de esta formulación liposomal tiene lugar de forma retardada.
La invención no se limita a una de las realizaciones descritas anteriormente, sino que puede modificarse de muchas formas.
Todas las características y ventajas resultantes de las reivindicaciones, de la descripción y de los dibujos, incluidas las particularidades estructurales, las disposiciones espaciales y las etapas del procedimiento, pueden ser esenciales para la invención tanto por sí mismos como en las combinaciones más diversas.
Se reconoce que los liposomas para administración pulmonar contienen ventajosamente al menos un primer y al menos un segundo fosfolípido, así como colesterol y al menos una sustancia activa y/o colorante, en donde el primer fosfolípido es la fosfatidilcolina diesteaorilfosfatidilcolina DSPC, y el segundo fosfolípido es una fosfatidilcolina o una etanolamina, preferiblemente seleccionada del grupo de dimiristoilfosfatidilcolina DMPC, dipalmitoilfosfatidilcolina DPPC, dipalmitoilfosfatidiletanolamina DPPE. Se reconoce, además, que el segundo fosfolípido es preferiblemente dimiristoilfosfatidilcolina DMPC o dipalmitoilfosfatidiletanolamina DPPE, de manera particularmente preferida dipalmitoilfosfatidiletanolamina DPPE. En este caso, es favorable que el primer y el segundo fosfolípido estén presentes en una relación molar de 0,5:1 a 10:1, preferiblemente en una relación de 6:1 a 2:1, de manera particularmente preferida en una relación de 3:1. Además, es ventajoso que la relación molar entre fosfolípidos y colesterol se encuentre entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 6:1 y 3:1, de forma especialmente preferente 4:1. También es especialmente favorable que los liposomas presenten una estabilidad frente a la nebulización superior al 50 %, preferentemente superior al 75 %, de forma especialmente preferente superior al 80 %. En este caso, el tamaño de los liposomas está entre 0,05 pm y 5 pm, preferentemente entre 0,2 pm y 2,0 pm, y el diámetro mediano de la masa aerodinámica de las partículas de aerosol que contienen los liposomas está entre 1 pm y 6 pm, preferentemente entre 1,5 pm y 5 pm, más preferiblemente entre 2 pm y 4,5 pm. Se reconoce que es favorable que el tamaño de los liposomas después de la nebulización difiera en menos de 1 pm, preferiblemente en menos de 0,2 pm, del tamaño de los liposomas antes de la nebulización y que la temperatura de transición sea superior a 37 °C. preferiblemente superior a 45 °C, más preferiblemente superior a 50 °C. También se reconoce que los liposomas se pueden nebulizar con generadores de aerosol piezoeléctricos, de boquilla, ultrasónicos o inhaladores de niebla suave.
Es favorable que la sustancia activa se seleccione del grupo supresores del apetito/antiobesidad, agentes terapéuticos contra la acidosis, analépticos/antihipoxémicos, analgésicos, antirreumáticos, antihelmínticos, antialérgicos, antianémicos, antiarrítmicos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, agentes antidemencia, antidiabéticos, antídotos, antieméticos, agentes antivértigo, antiepilépticos, antihemorrágicos, hemostáticos, antihipertensivos, antihipoglucemiantes, antihipotónicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiparasitarios, antiflogísticos, antitusivos, expectorantes, antiarterioscleróticos, 13-bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, broncolíticos, antiasmáticos, colagogos, agentes terapéuticos de las vías biliares, colinérgicos, corticosteroides, agentes de diagnóstico y agentes para la preparación del diagnóstico, diuréticos, agentes promotores de la circulación sanguínea, agentes de abstinencia, inhibidores de enzimas, activadores o estimuladores de enzimas, preparados para la deficiencia de enzimas, antagonistas de receptores, proteínas de transporte, fibrinolíticos, agentes geriátricos, agentes contra la gota, agentes contra la gripe, agentes contra enfermedades de resfriado, agentes ginecológicos, agentes hepáticos, hipnóticos, sedantes, hormonas pituitarias o hipotalámicas, péptidos reguladores, hormonas, inhibidores de péptidos, inmunomoduladores, agentes cardíacos, agentes coronarios, laxantes, agentes hipolipemiantes, anestésicos locales, agentes terapéuticos neurales, agentes gastro-intestinales, agentes contra la migraña, preparados minerales, relajantes musculares, anestésicos, agentes neurotrópicos, agentes contra la osteoporosis, reguladores del metabolismo del calcio/óseo, agentes contra el Parkinson, psicofármacos, agentes contra la sinusitis, Roborantia, terapias tiroideas, sueros, inmunoglobulinas, vacunas, anticuerpos, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolíticos, anticolinérgicos, inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes contra la tuberculosis, agentes urológicos, agentes terapéuticos venosos, vitaminas, citostáticos, agentes antineoplásicos, homeopáticos, sustancias activas vasculares, agentes terapéuticos génicos (derivados de ADN/ARN), inhibidores de la transcripción, antivirales, nicotina, agentes contra la disfunción eréctil, monóxido de nitrógeno y/o sustancias liberadoras de monóxido de nitrógeno. Ventajosamente, la sustancia activa y/o el colorante también pueden consistir en partículas magnéticas o contener partículas magnéticas.
También es ventajoso un uso de los liposomas según la invención para la producción de un agente farmacéutico para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades pulmonares y/o enfermedades sistémicas y, en particular, el uso de liposomas de este tipo para la producción de un agente farmacéutico para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades de la cavidad alveolar, el uso de liposomas de este tipo para la producción de un agente farmacéutico para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades respiratorias y el uso de liposomas de este tipo para la producción de un agente farmacéutico para la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Lista de abreviaturas y símbolos de referencia
DSPC disteorilfosfatidilcolina
DPPC dipalmitoilfosfatidilcolina
DMPC dimiristoilfosfatidilcolina
DPPE dipalmitoilfosetanolamina
P1 primer fosfolípido
P2 segundo fosfolípido
PL fosfolípidos
Chol colesterol
EE Eficiencia de carga de sustancia activa
CF carboxifluoresceína
CFinicio Cantidad de sustancia activa antes de retirar la sustancia activa no encapsulada
CFencaps Cantidad de sustancia activa encapsulada
CFtot Concentración total de sustancia activa
CFlibre Concentración de sustancia activa libre
CFlipPRE Proporción de sustancia activa encapsulada antes de la nebulización
CFlipPOST Proporción de sustancia activa encapsulada después de la nebulización
MMAD diámetro mediano de masa aerodinámica
MVD diámetro mediano de volumen
GSD desviación estándar geométrica
Neb. nebulización
1 diámetro mediano de masa aerodinámica y desviación estándar geométrica de las partículas de una solución nebulizada de NaCl al 0,9%
2 diámetro mediano de masa aerodinámica y desviación estándar geométrica de partículas de una formulación liposomal en aerosol que contiene DPPC/DMPC y CHOL
3 diámetro mediano de masa aerodinámica y desviación estándar geométrica de partículas de una formulación liposomal en aerosol que contiene DSPC/DPPC y CHOL
4 diámetro mediano de masa aerodinámica y desviación estándar geométrica de partículas de una formulación liposomal en aerosol que contiene DSPC/DMPC y CHOL
5 diámetro mediano de masa aerodinámica y desviación estándar geométrica de partículas de una formulación liposomal en aerosol que contiene DSPC/DPPE y CHOL
6 CF liberado acumulativamente de liposomas que contienen DPPC/DMPC/CHOL
7 CF liberado acumulativamente de liposomas que contienen DSPC/DPPC/CHOL
8 CF liberado acumulativamente de liposomas que contienen DSPC/DMPC/CHOL
9 CF liberado acumulativamente de liposomas que contienen DSPC/DMPE/CHOL
10 CF liberado acumulativamente de una solución que contiene CF no encapsulado
Claims (14)
1. Formulación liposomal para la administración pulmonar por nebulización, en donde la formulación contiene:
A) liposomas que comprenden
i) un primer fosfolípido que es diesteaorilfosfatidilcolina (DSPC),
ii) un segundo fosfolípido que es una fosfatidilcolina o una etanolamina seleccionada del grupo que consiste en dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), y iii) colesterol y
B) al menos una sustancia activa encapsulada en liposomas y/o colorante.
2. Formulación liposomal según la reivindicación 1, caracterizada por que el primer y el segundo fosfolípido se presentan en una relación molar de 0,5:1 a 10:1, preferiblemente en una relación de 6:1 a 2:1, de manera particularmente preferida en una relación de 3:1.
3. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que la relación molar entre a) el primer y el segundo fosfolípido y b) el colesterol está entre 10:1 y 1:1, preferentemente entre 6:1 y 3:1, de forma especialmente preferente 4:1.
4. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que los liposomas tienen una estabilidad frente a la nebulización superior al 50 %, preferentemente superior al 75 %, de forma especialmente preferente superior al 80 %.
5. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el tamaño de los liposomas está entre 0,05 pm y 5 pm, preferiblemente entre 0,2 pm y 2,0 pm.
6. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el diámetro mediano de masa aerodinámica (MMAD) de las partículas de aerosol que contienen los liposomas está entre 1 pm y 6 pm, preferiblemente entre 1,5 pm y 5 pm, de manera particularmente preferida entre 2 pm y 4,5 pm.
7. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el tamaño de los liposomas después de la nebulización difiere en menos de 1 pm, preferiblemente en menos de 0,2 pm del tamaño de los liposomas antes de la nebulización.
8. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que la temperatura de transición de fase es superior a 37 °C, preferentemente superior a 45 °C, de manera particularmente preferente superior a 50 °C.
9. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que los liposomas se pueden nebulizar mediante generadores de aerosol piezoeléctricos, de boquilla, ultrasónicos o inhaladores de niebla suave.
10. Formulación liposomal según la reivindicación 1, caracterizada por que la sustancia activa es formadora de imágenes y/o radiactiva y/o un agente de contraste.
11. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la sustancia activa y/o el colorante se compone de partículas magnéticas o contiene partículas magnéticas.
12. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades pulmonares, de enfermedades sistémicas, de enfermedades de la cavidad alveolar o enfermedades de las vías respiratorias.
13. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento de la hipertonía pulmonar.
14. Formulación liposomal según una de las reivindicaciones 1 a 11 y formulación liposomal para uso en la prevención, el diagnóstico y/o tratamiento según una de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizada por que la sustancia activa contiene treprostinil, iloprost o sildenafil.
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Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS63500175A (ja) * | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| US5340587A (en) | 1985-05-22 | 1994-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Liposome/bronchodilator method & System |
| US5230899A (en) * | 1985-08-07 | 1993-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and compositions for making liposomes |
| SE8601457D0 (sv) | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
| US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| US4895452A (en) * | 1988-03-03 | 1990-01-23 | Micro-Pak, Inc. | Method and apparatus for producing lipid vesicles |
| IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
| GB8824593D0 (en) * | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US4999208A (en) * | 1989-06-07 | 1991-03-12 | Nabisco Brands, Inc. | Extrusion baking of cookies having liposome encapsulated ingredients |
| US5174988A (en) | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US6113946A (en) | 1992-04-03 | 2000-09-05 | The Regents Of The University Of California | Self-assembling polynucleotide delivery system comprising dendrimer polycations |
| US6764693B1 (en) | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| FR2714621B1 (fr) * | 1994-01-06 | 1996-02-23 | Centre Nat Rech Scient | Procédé de préparation de liposomes sans utilisation de solvant organique. |
| US5741516A (en) | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
| US5662929A (en) | 1994-12-23 | 1997-09-02 | Universite De Montreal | Therapeutic liposomal formulation |
| US5783566A (en) | 1996-05-10 | 1998-07-21 | California Institute Of Technology | Method for increasing or decreasing transfection efficiency |
| WO1998055104A1 (fr) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Perfectionnement d'un systeme d'administration de medicament |
| US6946117B1 (en) * | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6193997B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-02-27 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using membrane mimetics |
| WO2001082892A2 (de) | 2000-05-02 | 2001-11-08 | Pharmacept Gmbh | Wirkstoffhaltige liposome |
| PL366025A1 (pl) * | 2000-05-03 | 2005-01-24 | Munich Biotech Ag | Kationowe środki diagnostyczne, obrazujące i terapeutyczne, zasocjowane z uaktywnionymi miejscami wnaczyniach |
| US6680068B2 (en) | 2000-07-06 | 2004-01-20 | The General Hospital Corporation | Drug delivery formulations and targeting |
| US6793912B2 (en) | 2001-08-20 | 2004-09-21 | Transave Inc. | Treatment of cancers by inhalation of stable platinum-containing formulations |
| CA2456746A1 (en) | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Transave, Inc. | Method for treating lung cancers |
| AU2003215334A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable formulations for sustained release |
| JP2005519129A (ja) | 2002-03-05 | 2005-06-30 | クリーブランド ステート ユニバーシティー | エアロゾル薬物送達のための凝集粒子 |
| WO2003079991A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
| DE10214983A1 (de) | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
| US20050008617A1 (en) | 2002-09-28 | 2005-01-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for delivery of short interfering RNA and short hairpin RNA |
| US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| US20060141029A1 (en) | 2003-05-20 | 2006-06-29 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of diseases |
| WO2004112695A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-29 | Erimos Pharmaceutical Llc | Methods and compositions for delivery of catecholic butanes for treatment of obesity |
| ES2622471T5 (es) | 2003-05-22 | 2020-07-23 | United Therapeutics Corp | Compuestos y procedimientos para la administración de análogos de prostaciclina |
| US8658203B2 (en) * | 2004-05-03 | 2014-02-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes useful for drug delivery to the brain |
| WO2006012446A2 (en) | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Animas Corporation | Method and systems for providing an infusion device interface |
| EP1802277B1 (de) * | 2004-10-18 | 2010-01-13 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung |
| EP1674085A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Universite Libre De Bruxelles | Solid lipidic particles as pharmaceutically acceptable fillers or carriers for inhalation |
| WO2006124446A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| WO2007035783A2 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of cytidine analogs and platinum agents |
| US8071127B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-12-06 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
| HUE040417T2 (hu) * | 2007-05-04 | 2019-03-28 | Marina Biotech Inc | Aminosavlipidek és alkalmazásuk |
| WO2009070609A2 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Therapeutic targeting of il-6 using sirna in neutral liposomes |
| CA2721333C (en) | 2008-04-15 | 2020-12-01 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
| WO2009129395A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
| CN102164487A (zh) * | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 阿拉迪姆公司 | 曲前列素的深肺部递送 |
| CA2781527C (en) * | 2009-09-23 | 2017-10-24 | Indu Javeri | Methods for the preparation of liposomes |
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