ES2924430T3 - Sistema que comprende una sonda para la detección de una descarga masiva de potenciales de acción y una sonda para la estimulación del nervio vago de un paciente epiléptico - Google Patents

Abstract

Se describe un sistema de tratamiento para estimular los nervios vagos que comprende los siguientes elementos: - una unidad de detección y control (20); - al menos una sonda de detección (10d, 10g) conectada a la unidad de detección y control y destinada a ser aplicada en al menos uno de los nervios vagos de un paciente, - medios (24) previstos en la unidad de detección y control para detectar un fenómeno de descarga masiva de potenciales de acción en al menos un nervio vago utilizando la sonda o sondas de detección, - sondas de estimulación (10d, 10g) para estimular los nervios vagos, y - medios (24) previstos en la unidad de detección y control y capaces , en respuesta a la detección de una descarga masiva, de aplicar señales de estimulación asimétricas predefinidas a dichas sondas de estimulación capaces de producir la despolarización y/o hiperpolarización de los nervios vagos y de bloquear la conducción de los potenciales de acción al menos en la dirección eferente. El sistema está destinado a prevenir el riesgo de muerte súbita en caso de ataque epiléptico en pacientes con epilepsia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema que comprende una sonda para la detección de una descarga masiva de potenciales de acción y una sonda para la estimulación del nervio vago de un paciente epiléptico

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con el campo de los dispositivos médicos destinados a prevenir las consecuencias más graves de un ataque de epilepsia en humanos.

Más concretamente esta se refiere a un dispositivo médico destinado, en base a la actividad de al menos un nervio vago y preferentemente de los dos nervios vagos, a identificar la aparición de una actividad anormal que puede ser letal, secundaria a un ataque de epilepsia (fenómeno SUDEP para "Sudden Unexpected Death in EPilepsy" en terminología anglosajona), y reducir este riesgo actuando sobre el(los) nervio(s) vago(s) para detener el fenómeno. Estado de la técnica

Hoy en día, no sabemos cómo prevenir el riesgo de muerte súbita, ni detener el fenómeno de la epilepsia susceptible de causar muerte súbita cuando se presenta.

El estado de la técnica más cercano está representado por los siguientes documentos.

a) El documento US2014/0142653A1 describe un método para tratar a un paciente que sufre de epilepsia, basado en la medición de una señal fisiológica (típicamente un electroneurograma, posiblemente en combinación con la medición de la frecuencia cardíaca) que permite determinar si el paciente está teniendo un ataque o tiene acaba de tener un ataque. En función de la medición obtenida, el método aplica estimulación a uno de los dos nervios vagos, o a ambos, por un lado en sentido eferente para actuar sobre la frecuencia cardiaca, y por otro lado en sentido aferente para intentar reducir el fenómeno epiléptico. Sin embargo, este documento no da ninguna indicación de cómo se puede determinar un riesgo efectivo de muerte súbita causada por epilepsia, ni de cómo la estimulación podría reducir o incluso eliminar este riesgo, ni siquiera de la capacidad del proceso para reducir la mortalidad de otra manera que reduciendo los ataques de epilepsia. Por lo tanto, solo se refiere al tratamiento de los ataques de epilepsia en general.

b) El documento US8634922B1 enseña un sistema de estimulación del nervio vago para el tratamiento de la epilepsia, que tiene en cuenta una medición de la señal cardíaca para optimizar el tratamiento, y más precisamente para corregir una estimulación destinada a tratar un ataque de epilepsia con el fin de prevenir efectos adversos sobre la frecuencia cardíaca. Además, según este documento, sólo la estimulación en el sentido aferente es adecuada para el tratamiento de ataques de epilepsia.

También hay muchos otros documentos sobre la estimulación de los nervios vagos, pero ninguno de ellos trata específicamente de la prevención del riesgo de muerte súbita durante la aparición de un ataque de epilepsia. Se hará mención en particular al documento US 2007/027486 A1, que menciona la estimulación de los nervios vagos en ^{el sentido aferente, y el documento US 2007/255320 A1. También se menciona el documento US} 6^{658 287 B1 el} cual tiene como objetivo predecir la ocurrencia de un ataque de epilepsia principalmente a través de un análisis sofisticado de las señales del electroencefalograma.

Finalmente, existen soluciones comerciales de estimulación del nervio vago que tienen como objetivo reducir el número de ataques de epilepsia en pacientes epilépticos, pero estas soluciones son ineficaces para proteger a los pacientes contra la muerte súbita si se produce un ataque. Cyberonics comercializa un ejemplo de tal sistema de neuroestimulación del nervio vago y está indicado para la epilepsia discapacitante o resistente a los fármacos.

Resumen de la invención

La presente invención tiene por objeto permitir por un lado la detección a nivel de un nervio vago o preferentemente a nivel de los dos nervios vagos, en su caso en combinación con una o más señales fisiológicas distintas, de la aparición de una actividad paroxística anormal e intensa, susceptible de causar la muerte (esta actividad probablemente ligada a un ataque de epilepsia, pero el objeto de la invención no es en sí mismo detectar la aparición de ataques de epilepsia), y por otra parte, actuar a nivel de un nervio vago o preferentemente a nivel de los dos nervios vagos, para reducir sustancialmente este riesgo de hiperactividad y muerte.

Por lo tanto, se proporciona un sistema como se define en la reivindicación 1.

Este sistema comprende ventajosamente pero opcionalmente las características adicionales de las reivindicaciones dependientes 2 a 15, tomadas individualmente o en cualquier combinación que los expertos en la materia aprecien como técnicamente compatibles.

Breve descripción de los dibujos

Otros aspectos, objetos y ventajas de la presente invención se apreciarán mejor con la lectura de la siguiente descripción detallada de una realización preferida de la misma, dada a título de ejemplo no limitativo y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

^{- la figura} 1 ^{es una representación esquemática de un sistema según la invención,}

^{- la figura} 2 ^{ilustra un proceso implementado por el sistema según la invención,}

- la figura 3 da un ejemplo de señales recogidas en un nervio vago y que revelan un fenómeno de descarga masiva, y

- la figura 4 muestra un ejemplo de la forma de las señales de estimulación aplicadas a una sonda de estimulación del nervio vago.

Descripción detallada de una realización preferida

a) Principio general

El sistema según la invención tiene por objeto prevenir los riesgos de muerte ligados a los ataques de epilepsia (esencialmente por el fenómeno de muerte súbita "SUDEP"), por un lado gracias a una determinada caracterización de una señal electrofisiológica recogida a nivel del nervio vago, preferentemente a nivel de los dos nervios vagos, y por otra parte gracias a una determinada estimulación eléctrica, en sentido eferente, aplicada a los nervios vagos. La caracterización se realiza detectando una descarga masiva en el sentido eferente del nervio vago, como se describirá a continuación, utilizando una sonda colocada alrededor de uno de los dos nervios vagos o preferiblemente dos sondas colocadas alrededor de los nervios vagos izquierdo y derecho.

Opcionalmente, esta caracterización se puede combinar con una o más señales fisiológicas del paciente, y en particular una señal cardíaca y/o una señal respiratoria y/o una señal de oximetría y/o una señal electromiográfica. La acción de reducción del riesgo de muerte súbita se realiza según la invención mediante estimulación eléctrica sobre uno de los nervios vagos o preferentemente sobre ambos nervios vagos, en condiciones adecuadas para neutralizar las señales transmitidas en los nervios. Esta neutralización puede llevarse a cabo ya sea aplicando al nervio o nervios una despolarización, de modo que provoque una inhibición instantánea debido al período refractario, o aplicando a los nervios una hiperpolarización, que tiene un efecto de bloqueo debido a la inhibición de la excitabilidad, durante un tiempo controlado.

Para determinar las condiciones óptimas de una despolarización o hiperpolarización, se hará referencia particularmente útil al documento "Conduction block in myelinated axons induced by high-frequency (kHz) nonsymmetric biphasic stimulation", Z. Zhao et al., Frontiers in Computational Neuroscience, julio de 2015, volumen 9, ^artículo 86^{, lo que sugiere la posibilidad de recurrir a formas de onda eléctricas alternativas asimétricas, con} predominio de su componente positivo o de su componente negativo, respectivamente, para lograr un bloqueo de la conducción de los potenciales de acción en las distintas fibras nerviosas.

Más particularmente, se puede recurrir a una acción eléctrica bifásica asimétrica, en un primer enfoque una señal alterna que tiene pulsos positivos más largos que los pulsos negativos, para crear una hiperpolarización, y en un segundo enfoque una señal alterna que tiene pulsos positivos más cortos que los pulsos negativos, para crear una despolarización.

A continuación se dará, con referencia a la figura 4, un ejemplo concreto de señales destinadas a provocar la hiperpolarización del nervio vago.

Además, es posible combinar tales características de la señal eléctrica de estimulación con el uso de sondas con selectividad espacial. En particular, ahora se conoce, gracias a estructuras de electrodos de sonda particulares, la aplicación de una estimulación preferentemente a ciertas secciones del nervio vago, para lograr esta selectividad espacial. La despolarización o hiperpolarización puede así aplicarse de manera privilegiada a ciertas fibras nerviosas, mientras que perturba menos otras fibras cuya conducción de potenciales de acción no necesariamente tiene que ser bloqueada. Esta selectividad espacial también permite reducir la amplitud de la corriente necesaria para provocar el bloqueo de la conducción.

También es posible utilizar la dimensión temporal realizando despolarizaciones y/o hiperpolarizaciones según diferentes tiempos en diferentes regiones de los nervios vagos.

b) Implementación detallada

A continuación se describirá una implementación más detallada de la invención con referencia a las figuras 1 y 2. En la figura 1 se representan los nervios vagos izquierdo y derecho de un paciente, respectivamente NVG y NVD.

En cada nervio vago se implantó una sonda de detección y de neuroestimulación, respectivamente de 10g y 10d. Cada sonda comprende preferentemente una matriz de electrodos en particular para realizar estimulación eléctrica con selectividad espacial y/o temporal. Ventajosamente, la combinación de electrodos, o eventualmente un solo par de esta combinación, se utiliza también durante los periodos de ausencia de tratamiento para realizar la detección de descargas masivas. Este último se puede realizar a nivel de un solo nervio vago o de ambos nervios vagos. En una realización particular, la invención se puede implementar en uno solo de los dos nervios vagos. En particular, al ser el nervio vago derecho esencialmente responsable de los efectos sobre la frecuencia cardiaca (nódulo sinusal), es posible prever la detección y estimulación de la despolarización y/o hiperpolarización únicamente sobre este nervio. Sin embargo, la detección y la estimulación también se pueden realizar sobre el nervio vago izquierdo, que se asocia en particular a la modulación del nódulo auriculoventricular.

Las dos sondas están conectadas por conductores multifilares a una unidad 20, preferentemente de tipo portátil o implantable, que comprende en un alojamiento 22 una unidad central de procesamiento 24 y circuitos de entradasalida 26 a través de los cuales se aplican las señales a las sondas 10g, 10d y son recogidas de dichas sondas. Una ^{batería, que no se muestra, alimenta los circuitos de la unidad} 20^.

El sistema también comprende un sensor de frecuencia cardíaca 31, tal como un sensor de pulso o una sonda cardíaca, y si es necesario un sensor respiratorio 32 y/o un sensor de oximetría 33.

El sensor de frecuencia cardíaca se utiliza al menos para determinar, como se verá a continuación, si una neutralización de los potenciales de acción conduce a mantener la frecuencia cardíaca por encima de un umbral, es decir, si se descarta el riesgo de parada cardíaca.

Este también puede utilizarse como detector adicional de un ataque de epilepsia susceptible de provocar la muerte súbita, en combinación con la detección de una descarga masiva en al menos uno de los dos nervios vagos. Esta detección adicional puede consistir, por ejemplo, en determinar si la frecuencia cardiaca supera umbrales altos y bajos predeterminados, donde esta superación crea situaciones de riesgo para el paciente. Esta también puede consistir en detectar la presencia de bloqueos auriculoventriculares, que pueden ser causados por una activación masiva del nervio vago.

El sensor respiratorio y/o el sensor de oximetría permite determinar si la función respiratoria del paciente se cumple con normalidad. En el caso de que se disponga de dicho sensor, la detección de una insuficiencia respiratoria (disminución o ausencia de los movimientos musculares de la respiración, o descenso del nivel de oxígeno en ^{sangre) se combina con la detección de una descarga masiva al utilizar al menos un de las sondas} 10^g, 10^{d para} identificar un ataque de epilepsia con riesgo de muerte súbita.

De acuerdo con una mejora adicional, la unidad 20 puede comprender medios para analizar señales de electromiografía con el fin de detectar una actividad muscular anormal, debido por ejemplo a un ataque tónicoclónico generalizado que a menudo se presenta antes de un evento SUDEP. Estas señales se pueden obtener directamente utilizando los electrodos presentes en las sondas de detección en el nervio vago (captura de una señal compuesta ENG EMG) o incluso entre la caja de estimulación y uno de los electrodos periféricos en las sondas de detección.

Preferentemente, el análisis electromiográfico se realiza conjuntamente con el paso 110 de la figura 2, y la estimulación se realiza únicamente en el caso de que se detecte una actividad muscular superior a un umbral al mismo tiempo que el fenómeno de descarga masiva o antes de este fenómeno.

Con referencia ahora a la figura 2, se describirá un ejemplo preferido y simplificado de un proceso implementado con ^{el sistema de la figura} 1^.

En el paso 100, la unidad 20, que recoge periódicamente las señales emitidas desde al menos una de las sondas 10g y 10d, realiza un cálculo de la energía total de los potenciales de acción en el nervio vago respectivo. Este cálculo se realiza ventajosamente de forma digital, donde las señales son objeto de una conversión analógico/digital en el circuito 26. Este implementa ventajosamente un filtrado de paso de banda, por ejemplo en una banda comprendida entre aproximadamente 300 Hz y 3 kHz, una rectificación e integración temporal, de una manera en sí conocida en el campo del procesamiento de señales.

Siempre que esta energía no supere un umbral dado, la prueba se vuelve a realizar periódicamente mediante un control de bucle cerrado, por ejemplo, con un período de 0,5 a 10 segundos.

Cuando la unidad 20 detecta que esta energía es mayor que un umbral, entonces los otros parámetros fisiológicos se prueban en el paso 110, sin embargo, este paso es opcional. En particular, la unidad 20 puede detectar una salida de la ventana de la frecuencia cardíaca, un bloqueo auriculoventricular, una caída de la actividad respiratoria por debajo de un umbral o incluso una actividad muscular superior a un umbral como se ha explicado anteriormente.

Siempre que estos parámetros permanezcan dentro de los rangos normales, el proceso se redirige a antes del paso 100 ^{y la energía global de los potenciales de acción se monitorea de nuevo.}

Si el paso 110, cuando se proporciona, confirma una anomalía cardíaca o respiratoria, entonces se realiza un ciclo ^{de despolarización y/o hiperpolarización de los dos nervios vagos utilizando las sondas} 10^g, 10^{d en el paso} 120 ^para neutralizar los potenciales de acción al menos en el sentido eferente en los nervios vagos, como se explicó anteriormente.

Después de este ciclo, que puede consistir en aplicar ráfagas de señales de despolarización y/o hiperpolarización alternas y asimétricas como se ha descrito anteriormente, la unidad 20 utiliza las señales del sensor 31 para determinar en el paso 130 si la frecuencia cardíaca cae por debajo de un cierto umbral, por ejemplo del orden de 20 a 30 bpm dependiendo del paciente. Si es así, esto significa que el riesgo de muerte sigue siendo alto y se pone en marcha un nuevo ciclo de despolarización o hiperpolarización, y así sucesivamente. De no ser así, se puede descartar con cierta fiabilidad el riesgo de muerte súbita y se da por terminado el proceso y se puede iniciar un ^{nuevo proceso de seguimiento según la cadencia definida en la unidad} 20^.

En la figura 3 se muestra a modo de ilustración la señal resultante del procesamiento mediante un filtrado de paso de banda, luego una función cuadrática (al cuadrado), luego un filtrado de paso bajo, de una señal adquirida de una sonda de detección en un nervio vago. Esta señal resultante integra elementos del electroneurograma y el electromiograma, que sin embargo pueden separarse mediante filtrado y procesamiento adicional de la señal.

En la figura 3 se observa un fenómeno de descarga masiva entre los tiempos ta y tb. Se entiende que mediante el procesamiento descrito anteriormente, es posible detectar una descarga masiva. Es cuando esta señal resultante excede un umbral dado que se identifica un riesgo de muerte súbita durante un ataque de epilepsia.

En la figura 4 se muestra un ejemplo de señales de estimulación aplicadas a una sonda de nervio vago según la invención, con el objetivo de conseguir la hiperpolarización del nervio en el sentido eferente.

Estas señales comprenden una sucesión de pulsos de corriente positivos P1 y de pulsos de corriente negativos P2 de diferentes amplitudes y duraciones, el pulso P2 está seguido por un pulso P2' de descarga pasiva, de manera en sí conocida. En este caso, los pulsos de corriente positivos tienen una mayor amplitud, pero una duración más corta que los pulsos negativos. Ventajosamente, estas amplitudes y estas duraciones se eligen de manera que el balance de las cargas eléctricas aplicadas al nervio vago y retiradas del nervio vago sea neutral, para evitar que la estimulación cargue eléctricamente esta región del cuerpo.

Preferiblemente, la diferencia de duración entre los pulsos positivos P1 y los pulsos negativos P2 está entre aproximadamente 1 y 4 ps, dependiendo de la frecuencia de la señal.

Esta frecuencia está ventajosamente comprendida entre 15 y 300 kHz, y más preferentemente próxima a 20 kHz o superior a 100 kHz para provocar el efecto deseado minimizando la energía entregada.

Así, para una frecuencia de 20 kHz (es decir, una duración total de los pulsos de 50 ps (período TP en la figura 4), se puede proporcionar, por ejemplo, un pulso positivo P1 con una duración de 15 ps, un pulso negativo con una duración de 18 pm, los 17 pm restantes están ocupados por el pulso de descarga pasiva y un tiempo de espera antes del siguiente pulso positivo.

Dependiendo de la naturaleza y tipo de la sonda, la intensidad eléctrica de la señal de estimulación puede variar, pero normalmente se utiliza una amplitud de intensidad del orden de 3 a 5 mA. Para obtener (al menos aproximadamente) la antes mencionada neutralidad eléctrica, la amplitud de cada pulso positivo del ejemplo numérico anterior es 18/15 veces mayor que la amplitud de cada pulso negativo.

Además, la secuencia de pulsos P1, P2, P2' se repite un cierto número de veces durante una duración total (TS en la figura 4) del orden de algunos segundos, o incluso de forma continua hasta el cese de la descarga masiva o hasta la reanudación de una frecuencia cardíaca por encima del umbral.

En el ejemplo anterior, la estimulación logra la hiperpolarización del nervio vago en el sentido eferente. Implementando pulsos de corriente negativos de mayor amplitud que los pulsos de corriente positivos (incluso preferiblemente con duraciones más cortas), se puede lograr alternativamente la despolarización de los nervios vagos en el sentido eferente.

Por supuesto, se pueden aportar numerosas variaciones y modificaciones a la invención. En particular:

- la descarga masiva susceptible de indicar una actividad fisiopatológica ligada a un ataque de epilepsia susceptible de generar un fenómeno de muerte súbita puede detectarse en un solo nervio vago o en ambos nervios vagos, de manera idéntica o diferenciada;

- la acción eléctrica destinada a neutralizar los potenciales de acción puede aplicarse a los dos nervios vagos de forma idéntica o diferenciada;

- las sondas utilizadas para la detección de una descarga masiva pueden ser las mismas sondas que para la neutralización de los potenciales de acción, o sondas diferentes;

- los criterios y valores de los parámetros de detección, así como los parámetros de acción eléctrica de la estimulación, pueden ajustarse mediante ensayos clínicos para optimizar la eficiencia de detección y acción; - parámetros fisiológicos distintos de la frecuencia cardíaca, la actividad respiratoria y la actividad muscular pueden utilizarse para, en su caso, confirmar o por el contrario descartar el riesgo de muerte súbita inducida por la epilepsia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Sistema destinado a contener el riesgo de muerte súbita en caso de ataque de epilepsia, que comprende:

^{- una unidad de detección y control (}20^);

^{- al menos una sonda de detección (}10^g, 10^{d) conectada a la unidad de detección y control y destinada} a ser aplicada a al menos uno de los dos nervios vagos de un paciente,

- medios (24) proporcionados en la unidad de detección y control para detectar un fenómeno de descarga masiva de potenciales de acción en al menos un nervio vago mediante la determinación de una densidad de energía eléctrica global en al menos un nervio vago a partir de las señales suministradas por las sondas de detección,

- al menos una sonda de estimulación de un nervio vago, y

- medios (24) proporcionados en la unidad de detección y control capaces, en respuesta a la detección ^{de una descarga masiva, de aplicar a las sondas de estimulación (}10^g, 10^{d) señales de estimulación} asimétricas predeterminadas capaces de provocar una despolarización y/o una hiperpolarización de los nervios vagos y de bloquear la conducción de potenciales de acción al menos en el sentido referente.

2. Sistema según la reivindicación 1, en donde las sondas de detección y las sondas de estimulación están ^{constituidas por las mismas sondas (}10^g, 10^d).

3. Sistema según la reivindicación 1 o 2, en donde los medios de detección de descargas masivas (24) comprenden un medio de comparación de una potencia eléctrica en una determinada banda de frecuencias con un umbral.

4. Sistema según la reivindicación 3, en donde la potencia eléctrica se determina mediante un filtrado de paso de banda en dicha banda de frecuencias, seguido de una elevación al cuadrado y un filtrado de paso bajo de la señal a la salida del filtrado de paso de banda.

5. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende dos sondas de estimulación de los nervios vagos izquierdo y derecho.

6^{. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las señales de estimulación son periódicas y} deterministas.

^{7. Sistema según la reivindicación} 6^{, en donde las señales de estimulación comprenden pulsos positivos más} cortos que los pulsos negativos, para efectuar la despolarización de las fibras nerviosas de los nervios vagos.

8^{. Sistema según la reivindicación} 6^{, en donde las señales de estimulación comprenden pulsos positivos más} largos que los pulsos negativos, para lograr una hiperpolarización de las fibras nerviosas de los nervios vagos.

^{9. Sistema según una de las reivindicaciones} 6 ^a 8^{, en donde las señales periódicas asimétricas tienen una} frecuencia comprendida entre aproximadamente 15 y 300 kHz.

10. Sistema según una de las reivindicaciones 7 a 9, en donde las señales de estimulación comprenden una sucesión de pulsos de corriente positivos y negativos generalmente rectangulares, las amplitudes de los pulsos positivos y negativos son diferentes.

11. Sistema según la reivindicación 10, en donde los pulsos de corriente de mayor amplitud tienen una duración más corta que los pulsos de corriente de menor amplitud.

12. Sistema según la reivindicación 11, en donde las amplitudes y las duraciones se eligen de modo que el balance de las cargas eléctricas aplicadas a los electrodos y retiradas de los electrodos sea esencialmente neutro.

13. Sistema según una de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la duración (TS) de los pulsos de estimulación está predeterminada y comprendida entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 s.

14. Sistema según una de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende medios de determinación de la frecuencia cardiaca, y en donde se aplican los pulsos hasta la reanudación de una frecuencia cardiaca superior a un umbral.

15. Sistema según una de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la unidad de detección y control comprende además una entrada para al menos una señal elegida entre una señal cardíaca, una señal respiratoria, una señal de oximetría y una cardíaca de electromiografía, el sistema que comprende en este último caso medios para derivar la señal de electromiografía a partir de la señal suministrada por las sondas de detección.