ES2925197T3 - Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas - Google Patents
Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2925197T3 ES2925197T3 ES17866600T ES17866600T ES2925197T3 ES 2925197 T3 ES2925197 T3 ES 2925197T3 ES 17866600 T ES17866600 T ES 17866600T ES 17866600 T ES17866600 T ES 17866600T ES 2925197 T3 ES2925197 T3 ES 2925197T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- inhibitor
- compound
- pharmaceutically acceptable
- bcl
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 claims description 50
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 50
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000011427 Histone Deacetylase 6 Human genes 0.000 claims 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 229940122617 Histone deacetylase 6 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 22
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 20
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 12
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229940124130 Bcl inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C#N)C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(N)OC2=C1 SXJDCULZDFWMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 2
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- CHMAEAFFKRYPQT-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-7-oxoheptyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCCCCN CHMAEAFFKRYPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1I MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAGBRFUYHSUHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(=C2N=C3C=CC=CC3=C2)NC1=CC=1NC(C)=CC=1C ZVAGBRFUYHSUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182536 Antimycin Natural products 0.000 description 1
- 229940045793 B-cell lymphoma-2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 Chemical compound C1[C@@]([N+]([O-])=O)(C)[C@@H](NC(=O)OC)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/[C@@H]2[C@@H](O)CC(C=O)=CC2(C2=O)OC(O)=C2C(=O)[C@@]2(C)[C@@H]3[C@@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O[C@@H]5O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]7O[C@@H](C)[C@H](O)CC7)[C@H](O)C6)CC5)C4)[C@H]3C=C[C@H]2\C(C)=C/C1 KAJYHKRSEVHEGX-HCQSHQBASA-N 0.000 description 1
- 101100123577 Caenorhabditis elegans hda-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108091005772 HDAC11 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100039385 Histone deacetylase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910017855 NH 4 F Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101150107360 RPD3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(O)=O.CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N antimycin Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OC=C21 CQIUKKVOEOPUDV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 y (b) un inhibidor de BCL-2, incluidas las preparaciones combinadas y las composiciones farmacéuticas de los mismos; usos de tal combinación en el tratamiento o prevención del cáncer; y métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de tal combinación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas
ANTECEDENTES
El documento de Patente US 2015/150871 se refiere a combinaciones que comprenden un inhibidor de HDAC y un fármaco inmunomodulador para el tratamiento de linfoma en un sujeto que lo necesita. Juliana M. Benito et al., Cell Reports, vol. 13, n.° 12, 1 de diciembre de 2015, páginas 2715-2727, XP055694455, US ISSN: 2211 -1247, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.12.003 se refiere a un artículo titulado "MLL-Rearranged Acute Lymphoblastic Leukemias Activate BCL-2-Specific Antagonist ABT-199".
La inhibición de la histona desacetilasa (HDAC) puede causar la detención del crecimiento de las células cancerosas. Sin embargo, la inhibición pan-HDAC conduce a efectos adversos significativos, y es deseable un perfil de inhibición de HDAC alternativo.
HDAC6 es una HDAC de clase IIb y se conoce por retirar grupos acetilo de numerosas proteínas celulares, incluyendo a-tubulina y HSP90. Se ha informado que la hiperacetilación de HSP90 desestabiliza sus proteínas diana, incluyendo ER y EGFR. Los inhibidores de HDAC6 tienen una actividad antiproliferativa de cáncer demostrada en diversos tipos de cáncer. Se ha mostrado que el bloqueo de la actividad de HDAC6 causa la inhibición del crecimiento de las células cancerosas a través de diversos mecanismos.
A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes de cáncer, aún existe la necesidad de opciones terapéuticas eficaces y seguras. En particular, existe la necesidad de métodos eficaces de tratamiento o prevención de cánceres, especialmente los cánceres que han sido resistentes y/o refractarios a las terapias actuales. Esta necesidad puede satisfacerse mediante el uso de terapias de combinación tales como las descritas en el presente documento.
SUMARIO
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa 6 (denominada "HDAC6" en el presente documento) y un inhibidor de linfoma de linfocitos B 2 (denominado "BCL-2" en el presente documento).
En un aspecto, la invención proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6 ;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de información. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a la composición farmacéutica y el medicamento de acuerdo con la presente invención para uso en un método para tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el anillo B es arilo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo.
En una realización de Fórmula I, R1 es un arilo que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización de Fórmula I, R1 es arilo C5-C7 que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización de Fórmula I, R1 es heteroarilo C4-C7 que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con halo.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con cloro.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es arilo C5-C7.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es heteroarilo C4-C7.
En otra realización más de Fórmula I, el anillo B es fenilo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 de Fórmula I es:
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 de Fórmula I es:
El inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-A/-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en la misma formulación. En otras realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en formulaciones separadas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo
necesita.
En otras realizaciones diversas, la combinación farmacéutica es para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es un cáncer hematológico.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin (por ejemplo, linfoma de células del manto), mieloma múltiple, o síndrome mielodisplásico (SMD).
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
En un aspecto, la invención proporciona en el presente documento una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
para uso en el tratamiento o prevención de cáncer en un sujeto que lo necesita.
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es un cáncer hematológico.
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin (por ejemplo, linfoma de células del manto), mieloma múltiple, o síndrome mielodisplásico (SMD).
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
En diversas realizaciones del uso, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 se administran aproximadamente al mismo tiempo. En otras realizaciones del uso, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 se administran en diferentes momentos.
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica como se describe en el presente documento para uso en un método de disminución de crecimiento y viabilidad de células de leucemia, que comprende poner en contacto la célula con la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento, y en donde la célula es una célula de leucemia.
También se desvela una composición farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
Ri es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo Ci-6;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2.
En una realización de la composición, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes. En una realización de la composición, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, Ri es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo.
En otra realización de la composición, el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la composición, el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El inhibidor de BCL-2 es 2-(( 1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1’-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-A/-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1A, 1B, y 1C muestran el porcentaje de viabilidad de las siguientes líneas celulares: MOLM-13 (Figura 1A), Kasumi-1 (Figura 1B), y MV-4-11 (Figura 1C), tras exposición al Compuesto B solo, ABT-199 (también denominado "venetoclax" en el presente documento) solo, o la combinación de Compuesto B y ABT-199 en las concentraciones indicadas.
Las Figuras 2Ay 2B muestran la extensión de apoptosis en células MV-4-11 (Figura 2A) y células HL-60 (Figura 2B) medida mediante tinción con Anexina V en función de la administración de Compuesto B solo, ABT-199 (también denominado "venetoclax" en el presente documento) solo, o la combinación de Compuesto B y ABT-199 en las concentraciones indicadas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de BCL-2. Específicamente, en el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6 ;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A continuación, se describen ciertos términos usados en el presente documento. Los compuestos de la presente invención se describen usando nomenclatura convencional. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
El término "alquilo" se refiere a restos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que contienen, en ciertas realizaciones, entre uno y seis, o uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Algunos ejemplos de restos alquilo C1-6 incluyen restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, neopentilo, n-hexilo; y algunos ejemplos de restos alquilo C1-8 incluyen restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, neopentilo, nhexilo, heptilo, y octilo. El número de átomos de carbono en un sustituyente alquilo puede indicarse con el sufijo "Cxy", donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno", solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo, más preferentemente cloro.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular carbocíclico mono o policíclico que tiene uno o más anillos aromáticos, condensados o no condensados, incluyendo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo, y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a diez átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a dieciséis átomos de carbono. En una realización, se proporcionan grupos arilo C5-C7 en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular o resto mono o policíclico (por ejemplo, bi o tricíclico o más), condensado o no condensado, que tiene al menos un anillo aromático, donde uno o más de los átomos formadores de anillo son un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene aproximadamente de uno a seis átomos de carbono y, en realizaciones adicionales, de uno a quince átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de cinco a dieciséis átomos de anillo de los que un átomo de anillo se selecciona entre oxígeno, azufre y nitrógeno; cero, uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y los átomos de anillo restantes son carbono. Heteroarilo incluye piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, acridinilo, y similares. En una realización, se proporcionan grupos heteroarilo C4-C7 en el presente documento.
El término "combinación", y las expresiones "combinación terapéutica" o "combinación farmacéutica", como se usan en el presente documento, se refieren a una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o una combinación no fija, o un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse independientemente, al mismo tiempo o en intervalos de tiempo separados, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
La expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente divulgación. Tal administración incluye administración conjunta de estos agentes terapéuticos de forma básicamente simultánea, tal como en una formulación individual que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada ingrediente activo. Además, tal administración también incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial o separada, aproximadamente en el mismo momento o en momentos diferentes. Independientemente de si los ingredientes activos se administran como una formulación individual o en formulaciones separadas, los fármacos se administran al mismo paciente como parte del mismo curso de terapia. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales de álcali u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, son preferentes medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). A menos que se especifique de otro modo, o se indique claramente mediante el texto, la referencia a agentes terapéuticos útiles en la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento incluye tanto la base libre de los compuestos como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de un animal de sangre caliente, por ejemplo, un mamífero o un ser humano, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones o problemas, que se corresponde con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "combinación fija", "dosis fija" y "formulación individual", como se usan en el presente documento, se refieren a un excipiente o vehículo o forma de dosificación individual formulado para suministrar una cantidad, que es terapéuticamente eficaz en su conjunto para el tratamiento de cáncer, de ambos agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo individual se diseña para suministrar una cantidad de cada uno de los agentes, junto con cualquier vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, cápsula, píldora, o un parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión. Las expresiones "combinación no fija", "kit de partes" y "formulaciones separadas" significan que los ingredientes activos, es decir, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2, se administran a un paciente como entidades separadas de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límite de tiempo específico, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del sujeto que lo necesita. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Una "forma de dosificación oral" incluye una forma de dosificación unitaria prescrita o destinada para administración oral. En una realización de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, el inhibidor de HDAC6 (por ejemplo, los Compuestos A o B) se administra en forma de una forma de dosificación oral.
El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, comprende un tratamiento que alivia, reduce o mitiga al menos un síntoma en un sujeto o que efectúa un retraso del progreso de una enfermedad. Por ejemplo, tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa
de un trastorno, tal como cáncer.
El término "previene", "prevenir" o "prevención", como se usa en el presente documento, comprende la prevención de al menos un síntoma asociado a o causado por la patología, enfermedad o trastorno que se previene.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad clínicamente eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable o clínicamente significativa con respecto a signos y síntomas basales clínicamente observables de los trastornos tratados con la combinación.
La expresión "activo conjunta y terapéuticamente" o "efecto terapéutico conjunto", como se usa en el presente documento, significa que los agentes terapéuticos pueden administrarse por separado (de forma cronológicamente gradual, especialmente en forma de secuencia específica) en intervalos de tiempo tales como los preferentes, en los animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, que se tratan, mostrando aún una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Puede determinarse si este es el caso, entre otras maneras, siguiendo los niveles sanguíneos de los compuestos, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se trata al menos durante ciertos intervalos de tiempo.
El término "sujeto" o "paciente", como se usa en el presente documento, pretende incluir animales, que pueden padecer o están aquejados de un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Algunos ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, simios, monos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En una realización, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, o se encuentra en riesgo de padecer, o es potencialmente capaz de padecer, cánceres.
Como se usa en el presente documento, el término "resistente" o "refractario" a un agente terapéutico, cuando se refiere a un paciente de cáncer, significa que el cáncer tiene una resistencia innata, o adquirida, a los efectos del agente terapéutico como resultado del contacto con el agente terapéutico. Dicho de otro modo, el cáncer es resistente al estándar habitual de asistencia médica asociada al agente terapéutico particular.
Los términos "comprender" e "incluir" se usan en el presente documento en su sentido indefinido y no limitante a menos que se indique de otro modo.
Se ha de interpretar que, en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones), los términos "un", "una", "uno", "la" y "el" y las referencias similares incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales y similares, esta se ha de interpretar como un compuesto, sal o similar, individual.
Los expertos en la materia objeto pertinente entienden generalmente los términos "alrededor" o "aproximadamente", pero en ciertas circunstancias pueden significar dentro de un 20%, dentro de un 10%, o dentro de un 5% de un valor o intervalo dado. Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud) o dentro de un factor de dos de un valor dado.
La expresión "efecto sinérgico", como se usa en el presente documento, se refiere a la acción de dos agentes tales como, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BCL-2 (por ejemplo, venetoclax), para producir un efecto, por ejemplo, ralentizar la progresión sintomática de cáncer o síntomas del mismo, que es mayor que la suma simple de los efectos de cada fármaco administrado por sí mismo. Un efecto sinérgico puede calcularse, por ejemplo, usando métodos adecuados tales como la ecuación Sigmoidea-Emáx. (Holford, N. H. G. y Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de efecto de mediana (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación indicada anteriormente puede aplicarse a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los correspondientes gráficos asociados a las ecuaciones indicados anteriormente son la curva de concentración-efecto, curva de isobolograma y curva de índice de combinación, respectivamente. Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento exhiben efectos sinérgicos en relación con el crecimiento y viabilidad celulares en relación con líneas celulares de leucemia (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 3 y 4). En algunas realizaciones, las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se administran en cantidades que dan como resultado efectos sinérgicos. En algunas realizaciones, las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se administran en cantidades que dan como resultado más que los efectos aditivos.
La expresión "histona desacetilasa" o el término "HDAC" se refiere a enzimas que retiran grupos acetilo de restos de lisina en histonas centrales, conduciendo de ese modo a la formación de una cromatina condensada y transcripcionalmente silente. En la actualidad, se conocen 18 histona desacetilasas, que se clasifican en cuatro
grupos. Las HDAC de Clase I, que incluyen HDAC1, HDAC2, HDAC3, y HDAC8, están relacionadas con el gen RPD3 de levadura. Las HDAC de Clase II, que incluyen HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, y HDAC10, están relacionadas con el gen Hda1 de levadura. Las HDAC de Clase III, que también se conocen como sirtuínas, están relacionadas con el gen Sir2 e incluyen SIRT1-7. La HDAC de Clase IV, que contiene solo HDAC11, tiene características de las HDAC de Clase tanto I como II. El término "HDAC" se refiere a una cualquiera o más de las 18 histona desacetilasas conocidas, a menos que se indique de otro modo.
La expresión "inhibidor de histona desacetilasa" (inhibidores de HDAC, HDACi, HDI), como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que fija como diana selectivamente, disminuye o inhibe al menos una actividad de una histona desacetilasa.
Inhibidores de histona desacetilasa
En el presente documento se proporcionan combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I (también denominado "compuestos de Fórmula I" en el presente documento):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6 ;
y
R es H o alquilo C1-6.
En una realización del compuesto de Fórmula I, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo.
En una realización de Fórmula I, R1 es un arilo que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización de Fórmula I, R1 es arilo C5-C7 que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización de Fórmula I, R1 es heteroarilo C4-C7 que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con halo.
En otra realización más de Fórmula I, R1 es fenilo que está sustituido con cloro.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es arilo C5-C7.
En otra realización de Fórmula I, el anillo B es heteroarilo C4-C7.
En otra realización más de Fórmula I, el anillo B es fenilo.
En una realización específica, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1.
Por conveniencia, el grupo de inhibidores de histona desacetilasa 6 de Fórmula I o sus sales se denominan conjuntamente compuestos de Fórmula I, lo que significa que la referencia a los compuestos de Fórmula I se referirá a cualquiera de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la alternativa.
Los compuestos de Fórmula I (por ejemplo, los Compuestos A y B) se conocen como inhibidores de HDAC6, y se describen en el documento de Publicación PCT n.° WO2011/091213. Los Compuestos A y B se están investigando en la actualidad en desarrollo clínico en Fase 1b para el tratamiento de mieloma múltiple.
En el presente documento, también se describe la preparación de los Compuestos A y B en el Ejemplo 1. Preferentemente, los compuestos A y B están en forma de base libre.
Las sales de los compuestos de Fórmula I son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables; los contraiones adecuados que forman las sales farmacéuticamente aceptables se conocen en el campo.
Inhibidores de BCL-2
La expresión "inhibidor de BCL-2", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que fija como diana selectivamente, disminuye o inhibe al menos una actividad de BCL-2. La familia de proteínas de linfoma de linfocitos B 2 (Bcl-2) son reguladores clave de la ruta mitocondrial (también denominada "intrínseca") de la apoptosis. Véase, Danial, N. N. y Korsmeyer, S. J. Cell (2004) 116, 205-219. La regulación defectuosa de BCL-2 está implicada en una gran diversidad de cánceres, particularmente cánceres hematológicos tales como linfoma folicular, linfoma macrocítico difuso y leucemia linfocítica crónica. Adams, J. M. y Cory, S. Science (1998) 281, 1322-1326.
Algunos ejemplos de inhibidores de BCL-2 incluyen, por ejemplo, 4-[4-[[2-(4-clorofenil)-5,5-dimet¡l-1-c¡clohexen-1-¡l]met¡l]-1-p¡peraz¡n¡l]-W-[[4-[[(1R)-3-(4-morfol¡n¡l)-1-[(fen¡lt¡o)met¡l]prop¡l]am¡no]-3-[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]fen¡l]sulfon¡l] benzamida (navitoclax o ABT-263); tetrocarcina A; antimicina; gosipol (por ejemplo, (-)-gosipol ácido acético); obatoclax (GX15-070); 2-am¡no-6-bromo-4-(1-c¡ano-2-etoxi-2-oxoet¡l)-4H-cromeno-3-carbox¡lato de etilo (HA 14-1); oblimerseno; un péptido Bak BH3; 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)met¡l]-1-piperaz¡n¡l]-A/-[[4-[[(1R)-3-(d¡met¡lam¡no)-1-[(fenilt¡o)met¡l]prop¡l]am¡no]-3-n¡trofen¡l]sulfon¡l]-benzam¡da (AbT-737); 2-((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡l)ox¡)-4-(4-((4'-cloro-5,5-d¡met¡l-3,4,5,6-teírah¡dro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)metil)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-((3-n¡tro-4-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)amino)fen¡l)sulfon¡l)benzam¡da (venetoclax); y S55746 (BCL201).
Puede usarse venetoclax en las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento.
En la Tabla 2 se muestran las estructuras de ciertos inhibidores de BCL-2:
Tabla 2.
El inhibidor de BCL-2 es venetoclax (también denominado "ABT-199"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Venetoclax está aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) con deleción 17p, detectada mediante un ensayo aprobado por la FDA, que habían recibido al menos una terapia anterior (véase, por ejemplo, el prospecto de la FDA para VENCLEXTA™ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2016/208573s000lbl.pdf).
Los datos proporcionados en el presente documento muestran que la terapia de combinación proporcionada en el presente documento (por ejemplo, inhibidores de HDAC6 y un inhibidor de BCL-2) redujo sinérgicamente la viabilidad de ciertas líneas celulares de cáncer (véase, por ejemplo, el Ejemplo 3). Además, la terapia de combinación proporcionada en el presente documento aumenta sinérgicamente la apoptosis de ciertas líneas celulares de cáncer (véase, por ejemplo, el Ejemplo 4).
Los compuestos de Fórmula I o el inhibidor de BCL-2, o ambos, pueden administrarse en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se proporciona un envase comercial que comprende, como agentes terapéuticos, la combinación proporcionada en el presente documento, junto con instrucciones para administración simultánea, separada o secuencial de los mismos para uso en el retraso de progreso o el tratamiento de un cáncer.
Usos para tratamiento
En el presente documento se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento, es decir, una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6;
y
R es H o alquilo Ci-a; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,a-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso en el tratamiento o prevención de cáncer en un sujeto que lo necesita.
En una realización específica de los usos, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los usos proporcionados en el presente documento pueden usarse tanto para tumores sólidos como para tumores líquidos. Además, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular usada, puede obtenerse una disminución del volumen tumoral. La combinación desvelada en el presente documento también es adecuada para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis. La combinación desvelada en el presente documento es adecuada para el tratamiento de pacientes con mal pronóstico.
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es un cáncer hematológico. Los cánceres hematológicos incluyen leucemias, linfomas y mielomas.
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o síndrome mielodisplásico (SMD). En una realización más, el cáncer es linfoma de células del manto (LCM). En otra realización más, el cáncer es un linfoma de linfocitos B.
En diversas realizaciones del uso, el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
En el presente documento se desvela un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2. En el presente documento se desvela un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2.
En el presente documento se desvela un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se desvela un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se desvela un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento se desvela un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se desvela un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta realización exhibe sinergia, de modo que pueden usarse en el método cantidades subterapéuticas de Compuesto A o de venetoclax.
Se desvela un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se desvela un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se desvela un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se desvela un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BCL-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se desvela un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta realización exhibe sinergia, de modo que pueden usarse en el método cantidades subterapéuticas de Compuesto B o de venetoclax.
Se desvela un método para tratar un cáncer hematológico en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se desvela un método para tratar una leucemia en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El sujeto considerado en el presente documento es habitualmente un ser humano. Sin embargo, el sujeto puede ser cualquier mamífero para el que se desee tratamiento. De ese modo, los usos descritos en el presente documento pueden aplicarse a aplicaciones tanto humanas como veterinarias.
Combinaciones y composiciones farmacéuticas
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de BCL-2.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6 ;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el anillo B es arilo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto B, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-A/-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización específica de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en la misma formulación. En otras realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en formulaciones separadas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.
En una realización, la combinación de la invención se usa para el tratamiento o prevención de cáncer que comprende administrar al sujeto una terapia de combinación, que comprende una cantidad eficaz del inhibidor de HDAC6 (es decir, los compuestos de Fórmula I) y una cantidad eficaz del inhibidor de BCL-2. Preferentemente, estos compuestos se administran en dosificaciones terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. La administración puede comprender la administración separada de cada componente, simultánea o secuencialmente.
En diversas realizaciones, la combinación farmacéutica es para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer. En una realización más, la combinación farmacéutica es para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
La combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento también puede inhibir el crecimiento tanto de tumores sólidos como de tumores líquidos. Además, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular usada, puede obtenerse una disminución del volumen tumoral. La combinación desvelada en el presente documento también es adecuada para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis. La combinación desvelada en el presente documento es adecuada para el tratamiento de pacientes con mal pronóstico.
En otras realizaciones diversas, la combinación farmacéutica es para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es un cáncer hematológico. Los cánceres hematológicos incluyen leucemias, linfomas y mielomas.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o síndrome mielodisplásico (SMD). En una realización más, el cáncer es linfoma de células del manto (LCM). En otra realización más, el cáncer es un linfoma de linfocitos B.
En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
En el presente documento se proporcionan combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un inhibidor de BCL-2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se define en el presente documento para referirse a una mezcla o solución que contiene el agente o agentes terapéuticos que se administran a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano, con el fin de prevenir o tratar una enfermedad o afección particular que afecta al mamífero.
En el presente documento se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6; y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2 en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)- 4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la composición, el anillo B es arilo. En diversas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo.
En otra realización de la composición, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización de la composición, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El inhibidor de BCL-2 es 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4'-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-A/-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax)) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización específica de la composición, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización específica de la composición, el compuesto de Fórmula I es el Compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la composición, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes. Como se usa en el presente documento, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes de retraso de absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares y combinaciones de los mismos, bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pág. 1289-1329). Siempre que cualquier vehículo convencional sea compatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La composición farmacéutica puede contener de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9%, preferentemente de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 % del agente o agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica de otro modo, estas se preparan de forma conocida en sí misma, por ejemplo por medio de diversos procesos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, revestimiento con azúcar, disolución, liofilización, granulación en estado fundido, o técnicas de fabricación muy evidentes para los expertos en la materia. Se ha de entender que el contenido unitario de un compañero de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz dado que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse por administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
Administración/dosis
El uso para tratar cáncer de acuerdo con la presente divulgación proporcionado en el presente documento puede comprender (i) administración del inhibidor de HDAC6 (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) administración del inhibidor de BCL-2 (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, en cantidades terapéutica y conjuntamente eficaces, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en dosificaciones diarias o intermitentes. Los compañeros de combinación individuales de la combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o individuales. Por tanto, se ha de entender que el uso proporcionado en el presente documento incluye la totalidad de tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se ha de interpretar en consecuencia.
Por ejemplo, en una realización del uso, el inhibidor de HDAC6 se administra primero, seguido del inhibidor de BCL-2. En otra realización del uso, el inhibidor de BCL-2 se administra primero, seguido del inhibidor de HDAC6.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse por vía oral en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg (incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, por día en dosis individuales o múltiples. De ese modo, en una realización de los usos para el tratamiento proporcionado en el presente documento, el compuesto de Fórmula I se administra con una dosificación de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, o 500 mg por día. En una realización más, el compuesto de Fórmula I se administra con una dosificación de aproximadamente 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, o 200 mg por día. En una realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad de aproximadamente 600 mg a 3000 mg (por ejemplo, aproximadamente 600, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, aproximadamente 1200, aproximadamente 1400, aproximadamente 1600, aproximadamente 1800, aproximadamente 2000 mg). En una realización más de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad de aproximadamente 600 mg a 2000 mg. En una realización preferente de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad de aproximadamente 180 mg a 480 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto A está en una cantidad de aproximadamente 5 mg a 600 mg (por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600 mg). En otra realización de la combinación farmacéutica el Compuesto A está de 10 mg a 200 mg.
En una realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de aproximadamente 600 mg a 3000 mg (por ejemplo, aproximadamente 600, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, aproximadamente 1200, aproximadamente 1400, aproximadamente 1600, aproximadamente 1800, aproximadamente 2000 mg). En una realización más de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de aproximadamente 600 mg a 2000 mg. En una realización preferente de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de aproximadamente 180 mg a 480 mg.
En otra realización de la combinación farmacéutica, el Compuesto B está en una cantidad de aproximadamente 5 mg a 600 mg (por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600 mg). En otra realización de la combinación farmacéutica el Compuesto B está de 10 mg a 200 mg.
En una realización de la terapia de combinación proporcionada en el presente documento, se administra venetoclax por vía oral. En una realización más, la dosificación diaria de venetoclax está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg por día (incluyendo por ejemplo, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg) por día en dosis múltiples u individuales.
En otras realizaciones de la terapia de combinación proporcionada en el presente documento, el inhibidor de BCL-2 (venetoclax) se administra con una dosificación de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, o 500 mg por día. En una realización más, el inhibidor de BCL-2 se administra con una dosificación de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, o 200 mg por día. En una realización
de la combinación farmacéutica, la proporción del compuesto de Fórmula I con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 700:1-1:40. En otra realización, la proporción del compuesto de Fórmula I con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; 4:1 a 1:1, por ejemplo, 4:1, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la proporción del Compuesto A con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 700:1-1:40. En otra realización, la proporción del Compuesto A con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; 4:1 a 1:1, por ejemplo, 4:1, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la proporción del Compuesto B con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 700:1-1:40. En otra realización, la proporción del Compuesto B con respecto al inhibidor de BCL-2 está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la proporción del Compuesto A con respecto al venetoclax está en el intervalo de 700:1-1:40. En otra realización, la proporción del Compuesto A con respecto al venetoclax está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1, 20:1 o 10:1.
En otra realización de la combinación farmacéutica, la proporción del Compuesto B con respecto al venetoclax está en el intervalo de 700:1-1:40. En otra realización, la proporción del Compuesto B con respecto al venetoclax está en el intervalo de 2:1 a 1:2, por ejemplo, 2:1, 1:1, o 1:2; 170:1 a 150:1, por ejemplo, 170:1, 160:1 o 150:1; 3:1 a 1:1, por ejemplo, 3:1, 2:1 o 1:1; o 30:1 a 10:1, por ejemplo, 30:1,20:1 o 10:1.
Puede mostrarse mediante modelos de ensayo establecidos que una combinación farmacéutica proporcionada en el presente documento da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en el presente documento. El experto en la materia está completamente capacitado para seleccionar el modelo de ensayo pertinente para probar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento puede demostrarse, por ejemplo, en un estudio clínico o en un modelo animal.
En una realización, la combinación o composición farmacéutica, o ambas, proporcionadas en el presente documento, presentan un efecto sinérgico.
En una realización más, en el presente documento se proporciona una combinación sinérgica para administración a un sujeto que comprende la combinación de la invención, donde el intervalo de dosis de cada componente corresponde a los intervalos sinérgicos sugeridos en un modelo tumoral o estudio clínico adecuado.
En la determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absoluta de cada componente para el efecto pueden medirse definitivamente mediante administración de los componentes en intervalos de proporción p/p y dosis diferentes a pacientes con necesidad de tratamiento. Para seres humanos, la complejidad y coste de realizar estudios clínicos en pacientes puede hacer que no sea práctico el uso de esta forma de ensayo como modelo primario de sinergia. Sin embargo, la observación de sinergia en ciertos experimentos puede ser predictiva del efecto en otras especies, y existen modelos animales que pueden usarse para cuantificar adicionalmente un efecto sinérgico. Los resultados de tales estudios también pueden usarse para predecir intervalos de proporción de dosis eficaz y las dosis absolutas y concentraciones en plasma. En una realización más, en el presente documento se proporciona una combinación sinérgica para administración a un sujeto que comprende la combinación de la invención, donde el intervalo de dosificación de cada componente corresponde a los intervalos sinérgicos sugeridos en un modelo tumoral o estudio clínico adecuado.
La dosificación eficaz de cada uno de los compañeros de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección que se trata, y la gravedad de la afección que se trata. De ese modo, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen la ruta de administración y la función renal y hepática del paciente.
Las proporciones, dosificaciones individuales y combinadas y concentraciones óptimas de los compañeros de combinación (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I y el inhibidor de BCL-2) de la combinación proporcionada en el presente documento que proporcionan eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos en los sitios diana, y se determinan usando métodos conocidos por los expertos en la materia. La dosificación eficaz de cada uno de los compañeros de combinación puede requerir administración más frecuente de uno de los compuestos en comparación con los otros compuestos de la combinación. Por tanto, para permitir una
dosificación apropiada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contengan la combinación de compuestos, y una o más formas de dosificación que contengan uno de los compuestos, pero no el otro compuesto de la combinación.
Cuando los compañeros de combinación que se emplean en la combinación de la invención se aplican en la forma comercializada como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración puede ser de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del respectivo fármaco comercializado, si no se menciona de otro modo en el presente documento.
La dosificación óptima de cada compañero de combinación para el tratamiento de un cáncer puede determinarse empíricamente para cada individuo usando métodos conocidos y dependerá de una diversidad de factores, que incluyen: el grado de avance de la enfermedad; la edad, peso corporal, estado general de salud, género y dieta del individuo; el momento y la ruta de administración; y otras medicaciones que esté tomando el individuo. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse usando ensayos y procedimientos rutinarios que se conocen bien en la técnica.
La cantidad de cada compañero de combinación que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas realizaciones, las formas de dosificación unitarias que contienen la combinación de agentes descrita en el presente documento contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que se administran habitualmente cuando los agentes se administran solos.
La frecuencia de dosificación variará dependiendo del compuesto usado y la afección particular que se trata o previene. Generalmente, los pacientes pueden monitorizarse para eficacia terapéutica usando ensayos adecuados para la afección que se trata o previene, que serán familiares para los expertos habituales en la materia. En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en la misma formulación. Alternativamente, el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están en formulaciones separadas. En diversas realizaciones de la combinación farmacéutica, la combinación es para administración simultánea o secuencial.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento están de acuerdo con el significado conocido habitualmente por el experto habitual en la materia.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo, no ha de interpretarse que limiten el alcance de la invención en modo alguno. Los efectos beneficiosos de la combinación farmacéutica de la presente invención también pueden determinarse mediante otros modelos de ensayo conocidos por los expertos en la materia pertinente.
Ejemplo 1: Síntesis de 2-(d¡fen¡lam¡no)-A/-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxohept¡l)pir¡m¡d¡na-5-carboxam¡da (Compuesto A) y 2-((2-clorofenil)(fenil)amino)-A/-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto B)
I. Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida (Compuesto A):
Síntesis del Intermedio 2: se desgasificó una mezcla de anilina (3,7 g, 40 mmol), compuesto 1 (7,5 g, 40 mmol) y K2CO3 (11 g, 80 mmol) en DMF (100 ml) y se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (200 ml), y a continuación se lavó con solución salina saturada (200 ml x 3). Las fases orgánicas se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (6,2 g, 64 %).
Síntesis del Intermedio 3: se desgasificó una mezcla de compuesto 2 (6,2 g, 25 mmol), yodobenceno (6,12 g, 30 mmol), CuI (955 mg, 5,0 mmol), Cs2CO3 (16,3 g, 50 mmol) en TEOS (200 ml) y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 14 h. Después de enfriar a t.a., el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). Se añadieron EtOH al 95 % (200 ml) y NH4F-H2O sobre gel de sílice [50 g, preparado previamente mediante la adición de NH4F (100 g) en agua (1500 ml) a gel de sílice (500 g, malla 100-200)], y la mezcla resultante se mantuvo a t.a. durante 2 h. Los materiales solidificados se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar un sólido amarillo (3 g, 38 %).
Síntesis del Intermedio 4: se añadió NaOH 2 N (200 ml) a una solución de compuesto 3 (3,0 g, 9,4 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. Después de la evaporación del disolvente, la solución se neutralizó con HCl 2 N para dar un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), y las fases orgánicas se separaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml) y solución salina saturada (2 x 100 ml), y se secaron sobre Na2SO4. La retirada del disolvente dio un sólido marrón (2,5 g, 92 %).
Síntesis del Intermedio 6: se agitó una mezcla de compuesto 4 (2,5 g, 8,58 mmol), compuesto 5 (2,52 g, 12,87 mmol), HATU (3,91 g, 10,30 mmol) y DIPEA (4,43 g, 34,32 mmol) a t.a. durante una noche. Después de filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar un sólido marrón (2 g, 54 %).
Síntesis de 2-(difenilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida: se agitó una mezcla del compuesto 6 (2,0 g, 4,6 mmol), hidróxido sódico (2 N, 20 ml) en MeOH (50 ml) y DCM (25 ml) a 0 °C durante 10 min. Se enfrió hidroxilamina (50 %) (10 ml) a 0°C y se añadió a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 20 min. Después de la retirada del disolvente, la mezcla se neutralizó con HCl 1 M para dar un precipitado blanco. El producto crudo se filtró y se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido blanco (950 mg, 48 %).
. ua sn ca : - -coroen¡ en¡ am¡no - - - ¡ rox¡am¡no - -oxo ep¡ p¡r¡m¡ ¡na- -car oxam¡ a (Compuesto B)
Síntesis del Intermedio 2: se desgas¡f¡có una mezcla de an¡l¡na (3,7 g, 40 mmol), 2-clorop¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de etilo 1 (7,5 g, 40 mmol), K2CO3(11 g, 80 mmol) en DMF (100 ml) y se ag¡tó a 120 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se d¡luyó con EtOAc (200 ml), y a cont¡nuac¡ón se lavó con soluc¡ón sal¡na saturada (200 ml x 3). La fase orgán¡ca se separó y se secó sobre Na2SO4, se evaporó hasta sequedad y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado en forma de un sól¡do blanco (6,2 g, 64 %).
Síntesis del Intermedio 3: se desgas¡f¡có una mezcla de compuesto 2 (69,2 g, 1 eq), 1-cloro-2-yodobenceno (135,7 g, 2 eq), L¡2CO3 (42,04 g, 2 eq), K2CO3 (39,32 g, 1 eq), Cu (1 eq, 45 |jm) en DMSO (690 ml) y se purgó con n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a 140 °C durante 36 horas. El procesam¡ento de la reacc¡ón d¡o el compuesto 3 con un 93 % de rend¡m¡ento.
Síntesis del Intermedio 4: se añad¡ó NaOH 2 N (200 ml) a una soluc¡ón del compuesto 3 (3,0 g, 9,4 mmol) en EtOH (200 ml). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. Después de la evaporac¡ón del d¡solvente, la soluc¡ón se neutral¡zó con HCl 2 N para dar un prec¡p¡tado blanco. La suspens¡ón se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), y la fase orgán¡ca se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml) y soluc¡ón sal¡na saturada (2 x 100 ml), y se secó sobre Na2SO4. La ret¡rada del d¡solvente d¡o un sól¡do marrón (2,5 g, 92 %).
Síntesis del Intermedio 5: se usó un proced¡m¡ento análogo a la Síntes¡s del Intermed¡o 6 en la Parte I de este Ejemplo.
Síntesis de 2-((2-dorofenil)(fenil)amino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)pirimidina-5-carboxamida: se usó un proced¡m¡ento análogo a la Síntes¡s de 2-(d¡fen¡lam¡no)-N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxohept¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da en la Parte I de este Ejemplo.
III. Ruta s¡ntét¡ca 2: 2-((2-clorofen¡l)(fen¡l)am¡no)-N-(7-(h¡drox¡am¡no)-7-oxohept¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da (Compuesto B)
Compuesto B
Etapa (1): síntesis del Compuesto 11: se cargaron 2-clorop¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de etilo (7,0 kg), etanol (60 kg), 2-cloroan¡l¡na (9,5 kg, 2 eq) y ác¡do acét¡co (3,7 kg, 1,6 eq) en un reactor en atmósfera ¡nerte. La mezcla se calentó a reflujo. Después de al menos 5 horas se tomó una muestra de la reacc¡ón para anál¡s¡s por HPLC (método TM-113.1016). Cuando el anál¡s¡s ¡nd¡có complec¡ón de reacc¡ón, la mezcla se enfr¡ó a 70 ± 5 °C y se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (DIPEA). A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se enfr¡ó a 20 ± 5°C y la mezcla se agitó durante un período ad¡c¡onal de 2-6 horas. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltra y se lava con etanol ( 2x 6 kg) y heptano (24 kg). La torta se
seca a presión reducida a 50 ± 5 °C hasta peso constante para producir 8,4 kg de compuesto 11 (81 % de rendimiento y 99,9 % de pureza).
Etapa (2): síntesis del Compuesto 3: se añadieron cobre en polvo (0,68 kg, 1 eq, <75 micrómetros), carbonato potásico (4,3 kg, 1,7 eq), y dimetilsulfóxido (DMSO, 12,3 kg) a un reactor (vaso A). La solución resultante se calentó a 120 ± 5 °C. En un reactor separado (vaso B), se calentó una solución de compuesto 11 (2,9 kg) y yodobenceno (4,3 kg, 2 eq) en DMSO (5,6 kg) a 40 ± 5°C. La mezcla se transfirió a continuación al vaso A durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se calentó a 120 ± 5°C durante 8-24 horas, hasta que el análisis por HPLC (método TM-113.942) determinó que quedaba < 1 % de compuesto 11.
Etapa (3): síntesis del Compuesto 4: la mezcla de la Etapa (2) se enfrió a 90-100 °C y se añadió agua purificada (59 kg). La mezcla de reacción se agitó a 90-100 °C durante 2-8 horas hasta que HPLC mostró que quedaba < 1 % de compuesto 3. El reactor se enfrió a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, a continuación un filtro de 0,2 micrómetros, y el filtrado se recogió. El filtrado se extrajo con metil t-butil éter dos veces (2 x 12,8 kg). La fase acuosa se enfrió a 0-5 °C, a continuación se acidificó con ácido clorhídrico 6 N (HCl) hasta pH 2-3 mientras se mantenía la temperatura < 25 °C. A continuación, la reacción se enfrió a 5-15 °C. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría. La torta se secó a 45-55 °C a presión reducida hasta peso constante para obtener 2,2 kg (65 % de rendimiento) de compuesto 4 con un 90,3 % de pureza AUC.
Etapa (4): síntesis del Compuesto 5: se cargaron diclorometano (40,3 kg), DMF (33 g, 0,04 eq) y compuesto 4 (2,3 kg) en un matraz de reacción. La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 pm y se devolvió al matraz. Se añadió cloruro de oxalilo (0,9 kg, 1 eq) mediante un embudo de adición durante 30-120 minutos a <30 °C. A continuación, se agitó el lote a <30 °C hasta que la compleción de reacción (compuesto 4 < 3 %) se confirmó por HPLC (método TM-113.946). A continuación, la solución de diclorometano se concentró y se retiró el cloruro de oxalilo residual a presión reducida a <40 °C. Cuando el análisis por HPLC indicó que quedaba < 0,10 % de cloruro de oxalilo, el concentrado se disolvió en diclorometano reciente (24 kg) y se transfirió de vuelta al recipiente de reacción (Vaso A).
Un segundo vaso (Vaso B) se cargó con clorhidrato de 7-aminoheptanoato de metilo (Compuesto A1, 1,5 kg, 1,09 eq), DIPEA (2,5 kg, 2,7 eq), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 42 g, 0,05 eq), y DCM (47,6 kg). La mezcla se enfrió a 0-10 °C y la solución de cloruro de ácido del Vaso A se transfirió al Vaso B mientras se mantenía la temperatura de 5 °C a 10 °C. La reacción se agita a 5-10 °C durante 3 a 24 horas, momento en el que el análisis por HPLC indicó compleción de reacción (método TM-113.946, compuesto 4 <5 %). A continuación, la mezcla se extrajo con una solución de HCl 1 M (20 kg), agua purificada (20 kg), bicarbonato sódico al 7 % (20 kg), agua purificada (20 kg), y solución al 25 % de cloruro sódico (20 kg). A continuación, en diclorometano se destiló al vacío a <40 °C y se arrastró repetidamente con alcohol isopropílico. Cuando el análisis indicó que quedaba < 1 % en moles de DCM, la mezcla se enfrió gradualmente a 0-5 °C y se agitó a 0-5 °C durante al menos 2 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con alcohol isopropílico frío (6,4 kg). La torta se succionó hasta sequedad en el filtro durante 4-24 horas, y a continuación se secó adicionalmente a 45-55 °C a presión reducida hasta peso constante. Se aislaron 2,2 kg (77 % de rendimiento) con un 95,9 % de método de pureza AUC y un 99,9 % en peso.
Etapa (5): síntesis del Compuesto (B): se cargaron clorhidrato de hidroxilamina (3,3 kg, 10 eq) y metanol (9,6 kg) en un reactor. La solución resultante se enfrió a 0-5 °C y se cargó lentamente metóxido sódico al 25 % (11,2 kg, 11 eq), manteniendo la temperatura a 0-10 °C. Una vez se completó la adición, la reacción se mezcló a 20 °C durante 1 3 horas y se filtró, y la torta de filtro se lavó con metanol (2 x 2,1 kg). El filtrado (base libre de hidroxilamina) se devolvió al reactor y se enfrió a 0 ± 5 °C. Se añadió Compuesto 5 (2,2 kg). La reacción se agitó hasta que se completó la reacción (método TM-113.964, compuesto 5 <2 %). La mezcla se filtró y se añadieron agua (28 kg) y acetato de etilo (8,9 kg) al filtrado. El pH se ajustó a 8-9 usando HCl 6 N y a continuación se agitó durante 3 horas antes de filtrarse. La torta de filtro se lavó con agua fría (25,7 kg), y a continuación se secó a presión reducida hasta peso constante. Se determinó que el compuesto sólido crudo (B) era la Forma IV/Patrón D.
El sólido crudo (1,87 kg) se suspendió en alcohol isopropílico (IPA, 27,1 kg). La suspensión se calentó a 75 ± 5 °C para disolver los sólidos. La solución se pipeteó con cristales del Compuesto (B) (Forma I/Patrón A), y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se agitó durante 1-2 horas antes de filtrarse. La torta de filtro se aclaró con IPA (2 x 9,5 kg), y a continuación se secó a 45-55 °C hasta peso constante a presión reducida para dar como resultado 1,86 kg de Compuesto (B) sólido blanco cristalino con un 85% de rendimiento y un 99,5% de pureza (% AUC, método de HPLC de la Tabla 3).
Tabla 3: método de HPLC
Columna Zorbax Eclipse XDB-C18, 4,6 mm x 150 mm, 3,5 pm
Temperatura de la columna 40 °C
Longitud de onda de detección UV Ancho de banda 4 nm, Fuera de referencia, 272 nm
Caudal 1,0ml/min
(continuación)
Volumen de inyección 10 j l con lavado de aguja
Fase móvil A ácido trifluoroacético (TFA) al 0,05 % en agua purificada
Fase móvil B TFA al 0,04 % en acetonitrilo
Recogida de datos 40,0 min
Tiempo de proceso 46,0 min
Gradiente Tiempo (min) Fase móvil A Fase móvil B
0,0 98 % 2 %
36,0 0 % 100 %
40,0 0 % 100 %
40,1 98 % 2 %
46,0 98 % 2 %
Ejemplo 2: ensayo enzimático de HDAC
En primer lugar, se sometió a ensayo el Compuesto B diluyendo el compuesto en DMSO hasta 50 veces la concentración final y se realizó una dilución seriada tres veces de diez puntos. El compuesto se diluyó en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, KCl 100 mM, Tween-20 al 0,001 %, BSA al 0,05 %, TCEP 20 j M) hasta 6 veces su concentración final. Las enzimas HDAC (adquiridas en BPS Biosciences; San Diego, CA) se diluyeron hasta 1,5 veces su concentración final en tampón de ensayo. Se diluyeron el sustrato tripeptídico y tripsina a 0,05 j M de concentración final en tampón de ensayo a 6 veces su concentración final. Las concentraciones enzimáticas finales usadas en estos ensayos fueron 3,3 ng/ml (HDAC1), 0,2 ng/ml (HDAC2), 0,08 ng/ml (HDAC3) y 2 ng/ml (HDAC6). Las concentraciones finales de sustrato usadas fueron 16 j M (HDAC1), 10 j M (HDa C2), 17 j M (HDAC3) y 14 j M (HDAC6). Se añadieron cinco j l de compuesto y 20 j l de enzima por duplicado a los pocillos de una placa opaca de color negro de 384 pocillos. La enzima y el compuesto se incubaron conjuntamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron cinco j l de sustrato a cada pocillo, la placa se agitó durante 60 segundos y se puso en un lector de placas de microvaloración Victor 2. El desarrollo de fluorescencia se monitorizó durante 60 min y se calculó la velocidad lineal de la reacción. Se determinó el valor de CI50 usando Graph Pad Prism con un ajuste de curva de cuatro parámetros. Véase la Tabla 1 para los valores de CI50 asociados a los Compuestos A y B.
Ejemplo 3. El Compuesto B en combinación con ABT-199 reduce sinérgicamente la viabilidad de líneas celulares de LMA.
El Compuesto B muestra sinergia con ABT-199 para reducir la viabilidad de líneas celulares de LMA (Figuras 1A-1C). Se trataron células MOLM-13, Kasumi-1 y Mv -4-11 por cuadruplicado en placas de 384 pocillos durante 72 h con Compuesto B y ABT-199 a una proporción constante, elegida para reflejar aproximadamente CI50:CI50. Se calculó un índice de combinación (IC) usando el software Calcusyn. Se calcularon los valores de IC para una reducción estimada de un 50 % con respecto a cada línea celular: MOLM-13: IC = 0,745; Kasumi-1: IC = 0,442; MV-4-11: IC = 0,779. Un valor de IC < 1 indica sinergia. De ese modo, la combinación de Compuesto B y ABT-199 reduce sinérgicamente la viabilidad de las tres líneas celulares de LMA sometidas a ensayo.
Ejemplo 4. El Compuesto B en combinación con ABT-199 (venetoclax) induce apoptosis sinérgica.
La combinación de Compuesto B con ABT-199 aumentó adicionalmente la apoptosis en comparación con un tratamiento de agente individual en células de LMA (Figuras 2A-2B). Se trataron células MV-4-11 y HL-60 con Compuesto B solo, ABT-199 (venetoclax) solo y una combinación de Compuesto B con venetoclax a las dosis indicadas durante 48 h. La apoptosis se evaluó por medición de células positivas a Anexina V usando FACS. El tratamiento con una combinación de Compuesto B con ABT-199 dio como resultado un aumento sinérgico de células apoptóticas en comparación con el tratamiento con cada agente individual.
Claims (13)
1. Una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde:
(a) el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde:
(b) el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 están:
(a) en la misma formulación; o
(b) en formulaciones separadas.
4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la combinación es para administración simultánea o secuencial.
5. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita.
6. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cáncer es un cáncer hematológico.
7. La combinación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
8. Una cantidad terapéuticamente eficaz de
(a) un inhibidor de histona desacetilasa 6 (HDAC6) de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
el anillo B es arilo o heteroarilo;
R1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, halo, o alquilo C1-6;
y
R es H o alquilo C1-6; y
(b) un inhibidor de BCL-2, en donde el inhibidor de BCL-2 es 2-((1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi)-4-(4-((4’-cloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-W-((3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)fenil)sulfonil)benzamida (venetoclax) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
para uso en el tratamiento o prevención de cáncer en un sujeto que lo necesita.
9. La cantidad terapéuticamente eficaz para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde:
(a) el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o en donde:
(b) el compuesto de Fórmula I es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La cantidad terapéuticamente eficaz para uso de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el cáncer es un cáncer hematológico.
11. La cantidad terapéuticamente eficaz para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el cáncer es refractario o resistente al tratamiento con al menos una terapia anterior.
12. La cantidad terapéuticamente eficaz para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el inhibidor de HDAC6 y el inhibidor de BCL-2 se administran:
(a) aproximadamente en el mismo momento; o
(b) en momentos diferentes.
13. La combinación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en un método de disminución de crecimiento y viabilidad celulares, en donde el método comprende poner en contacto la célula con la combinación farmacéutica, y en donde la célula es una célula de leucemia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662417670P | 2016-11-04 | 2016-11-04 | |
| PCT/US2017/059927 WO2018085652A1 (en) | 2016-11-04 | 2017-11-03 | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a bcl-2 inhibitor and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2925197T3 true ES2925197T3 (es) | 2022-10-14 |
Family
ID=62076504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17866600T Active ES2925197T3 (es) | 2016-11-04 | 2017-11-03 | Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11666568B2 (es) |
| EP (1) | EP3535275B1 (es) |
| JP (3) | JP7535853B2 (es) |
| CY (1) | CY1125769T1 (es) |
| DK (1) | DK3535275T3 (es) |
| ES (1) | ES2925197T3 (es) |
| HR (1) | HRP20221230T1 (es) |
| HU (1) | HUE060208T2 (es) |
| LT (1) | LT3535275T (es) |
| PL (1) | PL3535275T3 (es) |
| PT (1) | PT3535275T (es) |
| RS (1) | RS63534B1 (es) |
| SI (1) | SI3535275T1 (es) |
| SM (1) | SMT202200349T1 (es) |
| WO (1) | WO2018085652A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11298354B2 (en) * | 2016-06-09 | 2022-04-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of use and pharmaceutical combinations of HDAC inhibitors with BET inhibitors |
| JP7090611B2 (ja) | 2016-11-23 | 2022-06-24 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とプログラム細胞死リガンド１（ｐｄ－ｌ１）阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法 |
| MX2022007376A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-02 | Tenaya Therapeutics Inc | Fluoroalqull-oxadiazoles y sus usos. |
| IL307883A (en) | 2021-04-23 | 2023-12-01 | Tenaya Therapeutics Inc | HDAC6 inhibitors for use in the treatment of dilated myocardial disease |
| US20240252502A1 (en) | 2021-05-04 | 2024-08-01 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors for treatment of metabolic disease and hfpef |
| WO2024239512A1 (zh) * | 2023-05-22 | 2024-11-28 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 药物组合及其在治疗癌症中的用途 |
| WO2025215092A1 (en) | 2024-04-10 | 2025-10-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Selective hdac6 inhibitors for use in the treatment of myotonic dystrophy type 1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI532484B (zh) | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
| PH12012501492B1 (en) * | 2010-01-22 | 2020-01-24 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| WO2015084905A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
| EP3139942B1 (en) * | 2014-05-05 | 2019-12-18 | Bioventures, Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS |
-
2017
- 2017-11-03 PL PL17866600.4T patent/PL3535275T3/pl unknown
- 2017-11-03 ES ES17866600T patent/ES2925197T3/es active Active
- 2017-11-03 WO PCT/US2017/059927 patent/WO2018085652A1/en not_active Ceased
- 2017-11-03 PT PT178666004T patent/PT3535275T/pt unknown
- 2017-11-03 SI SI201731224T patent/SI3535275T1/sl unknown
- 2017-11-03 RS RS20220826A patent/RS63534B1/sr unknown
- 2017-11-03 EP EP17866600.4A patent/EP3535275B1/en active Active
- 2017-11-03 US US16/344,873 patent/US11666568B2/en active Active
- 2017-11-03 DK DK17866600.4T patent/DK3535275T3/da active
- 2017-11-03 SM SM20220349T patent/SMT202200349T1/it unknown
- 2017-11-03 JP JP2019522675A patent/JP7535853B2/ja active Active
- 2017-11-03 HR HRP20221230TT patent/HRP20221230T1/hr unknown
- 2017-11-03 HU HUE17866600A patent/HUE060208T2/hu unknown
- 2017-11-03 LT LTEPPCT/US2017/059927T patent/LT3535275T/lt unknown
-
2022
- 2022-10-03 CY CY20221100652T patent/CY1125769T1/el unknown
- 2022-10-13 JP JP2022164832A patent/JP2022188265A/ja active Pending
-
2024
- 2024-11-08 JP JP2024196128A patent/JP2025060586A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SMT202200349T1 (it) | 2022-09-14 |
| JP2025060586A (ja) | 2025-04-10 |
| PT3535275T (pt) | 2022-08-26 |
| EP3535275A4 (en) | 2020-06-24 |
| RS63534B1 (sr) | 2022-09-30 |
| SI3535275T1 (sl) | 2022-10-28 |
| EP3535275B1 (en) | 2022-07-13 |
| JP7535853B2 (ja) | 2024-08-19 |
| CY1125769T1 (el) | 2026-02-25 |
| US11666568B2 (en) | 2023-06-06 |
| HRP20221230T1 (hr) | 2022-12-09 |
| WO2018085652A1 (en) | 2018-05-11 |
| EP3535275A1 (en) | 2019-09-11 |
| JP2019537580A (ja) | 2019-12-26 |
| HUE060208T2 (hu) | 2023-02-28 |
| US20190262337A1 (en) | 2019-08-29 |
| JP2022188265A (ja) | 2022-12-20 |
| DK3535275T3 (da) | 2022-09-12 |
| PL3535275T3 (pl) | 2022-10-24 |
| LT3535275T (lt) | 2022-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2925197T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas | |
| ES2806258T3 (es) | Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores | |
| US11998546B2 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and epothilone and methods of use thereof | |
| ES2818933T3 (es) | Inhibidores de la HDAC en combinación con los inhibidores de la pi3k, para el tratamiento del linfoma no Hodgkin | |
| JP7460685B2 (ja) | 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤 | |
| ES2979374T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas | |
| US9833466B2 (en) | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors | |
| US20150105409A1 (en) | Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma | |
| JP7516047B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とｃｄ３８阻害剤とを含む医薬組み合わせ物及びその使用方法 | |
| KR102743295B1 (ko) | Cftr 조절제 및 이의 이용 방법 |