ES2925237T3 - Dispositivo sellador adhesivo para tejidos - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a un dispositivo adhesivo biodegradable para tejidos para sellar tejidos, comprendiendo dicho dispositivo una capa adhesiva para tejidos que comprende una mezcla de un polímero reactivo con tejidos y un poliuretano portador biodegradable según la fórmula de (ABCB)-n, en la que A indica un poliol, B indica un resto de diisocianato, C indica un componente de diol y n indica el número de unidades recurrentes, y donde el segmento BCB es bioabsorbible. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo sellador adhesivo para tejidos

La invención se encuentra en el campo de los materiales adhesivos biorreabsorbibles para aplicaciones médicas. En particular, la invención se dirige a una mezcla de polímeros adhesivos para tejidos y dispositivos que comprenden dicha mezcla, que son para sellar tejidos, en particular tejidos dentro del cuerpo humano o animal, como en la cavidad ventral (que incluye las cavidades abdominal, torácica y pélvica) como tejidos de hígado, pulmón, páncreas, bazo, vejiga, riñón y/o intestino.

Los materiales adhesivos para tejidos se utilizan en una variedad de aplicaciones médicas. Estos materiales se utilizan, por ejemplo, para cubrir o sellar heridas para evitar o reducir la fuga de fluidos corporales. Una aplicación particular de los materiales adhesivos para tejidos es el sellado de tejidos dentro del cuerpo humano o animal. Por ejemplo, después de un traumatismo o una cirugía, es necesario sellar el tejido abierto o dañado para evitar complicaciones adicionales y/o para estimular el proceso de curación. Para este propósito, se han proporcionado soluciones no biorreabsorbibles, pero estas soluciones tienen el inconveniente de que se requiere la extracción posquirúrgica de los dispositivos.

Un ejemplo de un dispositivo biorreabsorbible se describe en el documento WO2011/079336. En el presente documento, se describe una esponja hemostática, disponible bajo el nombre comercial Hemopatch™, que se basa en una mezcla de polímeros biológicos tales como colágeno, gelatina, fibrina o polisacáridos combinados con un polímero adhesivo para tejidos tal como polietilenglicol de 4 brazos que se funcionaliza con un separador de éster de glutarato funcionalizado con N-hidroxisuccinimida. Un inconveniente del dispositivo descrito en el presente documento y disponible como Hemopatch™ es que se desprende del tejido ya después de unos minutos y, por lo tanto, solo se puede utilizar para el uso previsto; el control del sangrado.

Otro producto utilizado frecuentemente que se utiliza como sellador de tejidos está disponible bajo el nombre comercial Tachosil™ (Takeda), que se basa en fibrina de origen humano y animal. Los pegamentos a base de fibrina son difíciles de fabricar y utilizan sangre humana y/o animal como fuente de fibrina, lo que conlleva el riesgo potencial de transmitir enfermedades y provocar respuestas inmunitarias no deseadas y mortales. Más aún, los selladores a base de fibrina tales como Tachosil™ son ineficaces para reducir las complicaciones postoperatorias relacionadas con la superficie de la resección, tales como fugas, sangrado y formación de abscesos. Por lo tanto, no se recomienda el uso rutinario de selladores de fibrina. Los selladores de fibrina no son resistentes a los fluidos corporales tales como la bilis. El desprendimiento del producto del tejido se produce en cuestión de minutos. Por lo tanto, el producto está limitado a su uso previsto; el control del sangrado.

Otro dispositivo sellador de tejidos utilizado frecuentemente está disponible en Covidien bajo el nombre comercial Veriset™. Este dispositivo consiste en tres capas, una primera posterior de celulosa oxidada (probablemente para promover la hemostasia), una segunda capa intermedia de trilisina y una tercera capa de polímero ^p E^g NHS de 4 brazos. Un inconveniente de este dispositivo es que no es resistente a la bilis y otros fluidos corporales y se degrada dentro de las 24 horas posteriores a la aplicación. Por lo tanto, este dispositivo no es adecuado para sellar tejidos durante un período prolongado.

En el documento WO 2012/052527, se divulga un parche biorreabsorbible que comprende una capa de componente de barrera de adhesión y una capa de componente de polímero adhesivo sintético. Un inconveniente de esta construcción es el uso de polisacáridos en la capa del componente de polímero adhesivo sintético y/o la falta de otro polímero de soporte en esta capa, ya que esto generalmente da como resultado propiedades de adhesión más pobres.

Es deseable que los materiales adhesivos para tejidos sean resistentes a la bilis y otros fluidos corporales (ácidos) de tal manera que los materiales adhesivos para tejidos se puedan utilizar para prevenir o limitar el sangrado intra y posquirúrgico y la fuga de fluidos corporales. Por ejemplo, después de la cirugía hepatobiliar y pancreática, el sangrado y la pérdida de otros fluidos sigue siendo un problema importante para el que se desean mejores materiales selladores.

Además, se desea que el material adhesivo para tejidos se caracterice por una serie de propiedades. El material biorreabsorbible adhesivo para tejidos debe ser biocompatible, lo que significa que no es tóxico y provoca una respuesta inflamatoria y/o inmunitaria mínima. Se prefiere además que la adhesividad al tejido no tenga un efecto irritante y/o inhiba el proceso de curación del tejido. Esta biocompatibilidad se puede lograr inter alia mediante la naturaleza biorreabsorbible del material. La biorreabsorción en este sentido significa que el material se puede descomponer y eliminar del cuerpo y no requiere extracción mecánica. La descomposición de los materiales normalmente se produce mediante hidrólisis y/o escisión enzimática en compuestos más pequeños que se pueden metabolizar o excretar, por ejemplo, a través de los riñones o el hígado. Sin embargo, normalmente también se prefiere que la descomposición de los materiales no se produzca con demasiada rapidez debido a los fluidos corporales tales como la bilis, como se describió anteriormente. El período de tiempo para la curación de un tejido de hígado está normalmente en el rango de 7 a 14 días. Tachosil®, Veriset® es Hemopatch® no son suficientemente resistentes a la bilis para detener la fuga de bilis. Por lo tanto, es deseable que la descomposición del material se produzca después de 7 días, preferiblemente después de 14 días. También se prefiere la resistencia a otros fluidos corporales tales como aire, fluidos intestinales, jugos estomacales y similares de tal manera que, por ejemplo, también se puede tratar la fuga de perforación esofágica y anastomótica.

Se requiere además que el dispositivo tenga suficiente resistencia adhesiva al tejido. Más aún, se prefiere que el dispositivo sea aplicado fácilmente por un cirujano durante la cirugía.

La presente invención está dirigida a un dispositivo que aborda al menos una de las preferencias y desventajas descritas anteriormente de los dispositivos conocidos.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable para sellar tejidos. Dicho dispositivo comprende una capa adhesiva para tejidos que comprende una mezcla de un polímero reactivo a tejidos y un poliuretano portador biodegradable de acuerdo con la fórmula de (A-B-C-B)n, donde A indica un poliol, B indica una fracción de diisocianato, C indica un componente diol y n indica el número de unidades recurrentes, y en el que el segmento B-C-B es biorreabsorbible.

Ventajosamente, el poliuretano portador permite variar fácilmente la estructura del dispositivo (es decir, por ejemplo, se puede formar una espuma, gel o lámina). Más aún, la biorreabsorción del poliuretano portador se puede modificar mediante la variación de la composición química.

El poliuretano portador está presente en la mezcla para proporcionar soporte estructural al dispositivo que comprende la mezcla de polímeros. El poliuretano portador es un poliuretano biomédico como se describe en el documento PCT/NL2017/050201.

Los presentes inventores descubrieron que el uso de la mezcla del polímero reactivo a tejidos y el poliuretano portador biodegradable, en comparación con las capas adhesivas a base de un único polímero, tales como el recubrimiento a base de un único polímero en Hemopatch™ como se describe en el documento WO2011/079336, sorprendentemente también conduce a mejores propiedades adhesivas, en particular durante un período más largo de varios días (por ejemplo, 7 o 14 días, o incluso más). Otra ventaja de utilizar el presente enfoque con respecto a los recubrimientos basados en un único polímero es que no todos estos recubrimientos se pueden adherir suficientemente a la capa de soporte. Este problema se puede resolver al proporcionar una mezcla del polímero reactivo a tejidos y el poliuretano portador biodegradable de acuerdo con la presente invención. El período de tiempo para la curación de un tejido de hígado está normalmente en el rango de 7 a 14 días. Tachosil®, Veriset® en Hemopatch® no son suficientemente resistentes a la bilis para detener la fuga de bilis. Por lo tanto, es deseable que la descomposición del material se produzca después de 7 días, preferiblemente después de 14 días. También se prefiere la resistencia a otros fluidos corporales tales como aire, fluidos intestinales, jugo estomacal y similares, de tal manera que, por ejemplo, también se puede tratar la fuga de perforación esofágica y anastomótica.

Sorprendentemente, otra ventaja de la mezcla resultó ser una eficiencia mejorada en el uso del polímero reactivo a tejidos porque la superficie total de la espuma es generalmente más grande (debido a la superficie interna) en comparación con un recubrimiento (liso), como es por ejemplo el caso de Hemopatch™. Al suprimir el dispositivo de acuerdo con la presente invención, al menos parte del área superficial adicional (interna) puede ponerse en contacto y reaccionar con el tejido (mediante la formación de una estructura similar a una matriz en el ambiente húmedo), mientras que esto es no o mucho menos el caso cuando se utiliza un recubrimiento liso y denso. Por esta razón, se prefiere particularmente una estructura de espuma.

Es deseable proporcionar un poliuretano portador (PU) con características de solubilidad y biodegradabilidad mejoradas, manteniendo al mismo tiempo las propiedades mecánicas favorables, tales como la alta resistencia al desgarro por la cual se conocen los poliuretanos del documento WO99/64491.

Se encontró que esto se puede lograr con el poliuretano que tiene la fórmula general (A-B-C-B)n, donde A indica un poliol, B indica una fracción de diisocianato, C indica un componente diol y n indica el número de unidades recurrentes, y en el que B-C-B es biorreabsorbible.

El poliuretano de la presente invención como se describe en el presente documento es inherentemente biodegradable debido a su estructura química. Sin embargo, en realizaciones preferidas, la biodegradabilidad se puede incrementar como resultado de elecciones específicas para la estructura del poliuretano.

En aras de claridad y concisión, la composición de los polímeros y los segmentos descritos en el presente documento se pueden definir y nombrar según los componentes básicos o los monómeros a partir de los cuales se fabrican los polímeros y los segmentos de polímeros, o en los que se basan. Sin embargo, si el polímero o segmentos de polímeros se pueden obtener al utilizar diferentes componentes básicos o monómeros, mientras dan como resultado la misma composición (estructura), dicho polímero o segmentos de polímeros también se incluyen en la definición o nombre específico que se utiliza en el presente documento.

Sin pretender estar ligado a la teoría, se considera que la pobre biodegradabilidad de los poliuretanos convencionales, como se describe en la técnica anterior, puede atribuirse a la solubilidad limitada de los segmentos duros de 5 bloques con una longitud uniforme en los que se basan estos poliuretanos convencionales (por ejemplo, BDI-BDO-BDI-BDO-BDI, en el que BDI indica diisocianato de 1,4-butano y BDO indica 1,4-butanodiol). Se encontró que la biodegradabilidad mejorada del PU se logra al mejorar la solubilidad del segmento de uretano (B-C-B), que a su vez se puede lograr al disminuir la cristalinidad del segmento de uretano.

Si se ha encontrado que un segmento de uretano en el que al menos uno, preferiblemente ambas fracciones de diisocianato (B) en B-C-B tiene una longitud diferente que el componente de diol (C), da como resultado un segmento de uretano que es bioarreabsorbible.

Con las longitudes de la fracción de diisocianato y el componente diol se entiende la longitud de las partes de la fracción o componente que está presente en la estructura principal del poliuretano. La longitud de la fracción de diisocianato (B) también se puede expresar como la longitud entre los dos grupos isocianato de un compuesto de diisocianato en el que se basa el segmento de uretano. De manera similar, la longitud del componente diol (C) también se puede expresar como la longitud entre los dos grupos hidroxilo de un compuesto diol en el que se basa el segmento de uretano. Una forma práctica de expresar la longitud de la fracción de diisocianato y el componente de diol es el número de átomos de cada fracción y/o componente presente en la estructura principal del segmento de uretano entre la fracción de uretano. Por ejemplo, un segmento de uretano en base a diisocianato de 1,6-hexano (HDI) y 1,4-butano diol (es decir, B-C-B es HDI-BDO-HDI) comprende por tanto dos fracciones de diisocianato que tienen una longitud de seis átomos y un componente diol que tiene una longitud de cuatro átomos.

A diferencia de los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con fracciones de diisocianato y un componente de diol que tiene la misma longitud, el segmento duro en el que la fracción de diisocianato (B) tiene una longitud diferente que el componente de diol (C) tiene una cristalinidad reducida; probablemente porque las fracciones de uretano en los segmentos de uretano están menos alineadas para los enlaces de hidrógeno. Se considera que el enlace de hidrógeno limitado da como resultado una cristalinidad reducida.

Se describe en el documento WO99/64491 que la uniformidad de los segmentos de uretano a base de uretano es el factor crucial para las propiedades mecánicas de los materiales. Sin embargo, se encontró que también se pueden obtener propiedades mecánicas similares al tener segmentos de uretano con una longitud multiforme y que esta multiformidad de hecho mejora la biodegradabilidad del poliuretano biomédico.

En una realización particular de la presente invención, el segmento B-C-B (también denominado en el presente documento como segmento de uretano) del poliuretano biomédico tiene una longitud de bloque multiforme.

Los términos “segmento” y “bloque”, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una estructura polimérica de cualquier longitud. En el arte de la tecnología de polímeros, una estructura polimérica larga se denomina bloque, mientras que una estructura polimérica corta se denomina segmento. Se entiende que estos dos significados convencionales están comprendidos en el término “segmento” así como en el término “bloque” como se utiliza en el presente documento.

Se puede apreciar que, como es común en el campo de la química de polímeros, el poliuretano de la presente invención puede tener, de hecho, una cierta distribución de peso polimérico. Cuando se hace referencia en el presente documento al poliuretano biomédico, también se entiende una mezcla de poliuretanos a base de diferentes compuestos. Esta mezcla puede ser el resultado de diferentes tipos de segmento de poliol (blando) y/o de diferentes tipos de segmento de uretano. Por ejemplo, el segmento de uretano se puede basar en una mezcla de diferentes dioles (C) y/o diisocianatos (B). De manera similar, una única molécula de polímero de poliuretano puede comprender una mezcla de segmentos B-C-B. De hecho, los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con una longitud de bloque multiforme se obtienen normalmente al tener una mezcla de diferentes dioles (vide infra). Más aún, los diisocianatos B en el poliuretano de acuerdo con la fórmula (A-B-C-B) pueden ser iguales o diferentes. De acuerdo con lo anterior, un cierto segmento B-C-B único dentro del poliuretano puede comprender dos diisocianatos B iguales o dos diferentes. De manera similar, el poliuretano también puede comprender una mezcla de diferentes polioles o un solo tipo de poliol.

En contraste con los poliuretanos que comprenden un segmento de uretano con una longitud uniforme, las longitudes de los bloques multiformes dan como resultado un sistema en el que el segmento de uretano tiene una cristalinidad reducida, ya que las fracciones de uretano en los segmentos de uretano no están bien alineadas para los enlaces de hidrógeno. Se considera que el enlace de hidrógeno limitado da como resultado una cristalinidad reducida.

La cristalinidad reducida y, como tal, la biodegradabilidad mejorada, ya se pueden observar al tener solo una pequeña cantidad (por ejemplo, 5 % en moles) de segmentos de uretano con una longitud divergente. Preferiblemente, menos del 95 % en moles, más preferiblemente menos del 80 % en moles, incluso más preferiblemente menos del 70 % en moles, lo más preferiblemente menos del 60 % en moles de los segmentos B-C-B que tienen la misma longitud.

Una forma particularmente sencilla de expresar la longitud del bloque del segmento de uretano es mediante el número (teórico) de átomos lineales comprendidos en la estructura principal del segmento, excluyendo los tres átomos, comprendidos en cada enlace de uretano (es decir, -O-C(O)-NH-), que se puede determinar, por ejemplo, tras la preparación del poliuretano. Preferiblemente, los segmentos de uretano comprenden en promedio más de 12, preferiblemente más de 14, más preferiblemente más de 16 átomos lineales en la estructura principal.

Las propiedades mecánicas de los materiales (por ejemplo, una lámina) a base de poliuretano de la presente invención tienen preferiblemente un módulo de 1-50 MPa. Una espuma al 3.5 % en peso preparada por colada con solvente tiene una compresión típica de entre 2.5 y 10 kPa.

La biodegradabilidad del segmento de uretano también se puede aumentar al limitar el número de enlaces de uretano por unidad (A-B-C-B), que son capaces de formar enlaces de hidrógeno, a cuatro o menos. Como tal, se prefiere que el B-C-B esté en base a dos unidades de diisocianato. Nuevamente, sin pretender estar ligado a la teoría, se considera que la limitación de los enlaces de hidrógeno da como resultado una cristalinidad reducida. Dado que B indica un bloque de diisocianato, se prefiere que C no se base en un bloque de diisocianato. Como resultado, dicho poliuretano no comprende un segmento de uretano de 5 bloques sino que comprende un segmento de uretano de 3 bloques.

La realización en la que B-C-B se basa en dos unidades de diisocianato y tiene una longitud de bloque uniforme, la biodegradabilidad del segmento B-C-B es generalmente mejor que los bloques uniformes que se basan en más de dos (por ejemplo, tres) unidades de diisocianato (por ejemplo, bloques B-C-B-C-B). Como tal, en esta realización particular, el segmento B-C-B puede tener una longitud de bloque uniforme, sin embargo, esto no siempre es necesario y el segmento B-C-B también puede tener una longitud y/o un segmento multiforme en el que la fracción de diisocianato (B) es de una longitud diferente a la del componente diol (C) como se describió anteriormente en el presente documento.

Como se explicó anteriormente en el presente documento, se ha encontrado que la longitud del segmento de uretano influye en las propiedades mecánicas del poliuretano. Se ha encontrado que en el caso de que el poliuretano comprenda un segmento de uretano que se basa en dos unidades de diisocianato, se obtienen buenas propiedades mecánicas si el segmento B-C-B comprende más de 12, preferiblemente más de 14, más preferiblemente más de 16 átomos de carbono lineales en la estructura principal.

En una realización preferida, el segmento B-C-B de la presente invención no es cristalino. La biorreabsorción y/o la cristalinidad del segmento B-C-B se pueden evaluar utilizando varios métodos.

En el caso de que las propiedades térmicas del poliuretano de la presente invención se determinen mediante análisis térmico tal como calorimetría diferencial de barrido (DSC), el segmento de uretano no tiene un pico de fusión. Esto contrasta fuertemente con los segmentos de uretano (duros, uniformes y cristalizantes) en los poliuretanos como se describe en el documento WO99/64491. Por lo tanto, en una realización preferida de la presente invención, el segmento B-C-B esencialmente no tiene un pico de fusión determinado por DSC.

Un método alternativo para evaluar la biorreabsorción del segmento B-C-B es al realizar un estudio de degradación in vitro, en el que una muestra del poliuretano se expone a un medio de degradación, normalmente solución tampón Sorensen con un pH de 7.4 y se mantiene en una incubadora a 37 °C de acuerdo con la norma ISO 10993. A ciertos intervalos, se analiza la masa restante de la muestra. En una realización preferida de la presente invención, queda menos del 10 % en peso del poliuretano después de 16 h de exposición a una solución tampón con un pH de 7.4 a 37 °C.

En realizaciones preferidas de la presente invención, B se basa al menos parcialmente en un diisocianato de alquilo C1 a C11 lineal o ramificado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de 1,4-butano (BDI), diisocianato de 1,5-pentano (PDI), diisocianato de 1,6-hexilo (HDI), diisocianato de 1,7-heptilo (HpDI), diisocianato de 1,8-octilo (ODI), diisocianato de 1,9-nonilo (NDI), diisocianato de 1,10-decilo (DDI), bis(4-ciclohexilisocianato de metileno), 2,6-diisocianatohexanoato y ésteres de los mismos (diisocianato L-lisina, LDI), 5-isocianato-1-(isocianometil)-1,3,3-trimetilciclohexano (isoforondiisocianato, IPDI) y combinaciones de los mismos.

En realizaciones preferidas de la presente invención, C se basa al menos parcialmente en alquildiol C4 a C11 lineal o ramificado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glicol, dietilenglicol, 1,4-butano diol (BDO), 1,5-pentano diol (PDO), 1,6-hexilo diol (HDO), 1,7-heptilo diol (HpDO), 1,8-octilo diol (ODO), 1,9-nonilo diol (NDO), 1,10-decilo diol (DDO), N-metil dietanolamina (N-MDEA), ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico, ácido tartárico, polietilenglicol, policaprolactona, poliláctido y combinaciones de los mismos.

En la realización en la que el segmento de uretano tiene una longitud multiforme, C también puede ser un diol que es un producto de reacción XYX del diol (X) y el diisocianato (Y), en el que el diol (X) es un diol seleccionado del grupo que consiste en glicol, dietilenglicol, 1,4-butano diol (BDO), 1,5-pentano diol (PDO), 1,6-hexilo diol (HDO), 1,7-heptilo diol (HpDO), 1,8-octilo diol (ODO), 1,9-nonilo diol (NDO), 1,10-decilo diol (DDO), N-metil dietanolamina (N-MDEA), ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico, ácido tartárico, polietileno glicol, policaprolactona, poliláctido y combinaciones de los mismos y diisocianato (Y) es un diisocianato seleccionado del grupo que consiste en diisocianato de 1,4-butano (BDI), diisocianato de 1,5-pentano (PDI), diisocianato de 1,6-hexilo (HDI), diisocianato de 1,7-heptilo (HpDI), diisocianato de 1,8-octilo (ODI), diisocianato de 1,9-nonilo (NDI), diisocianato de 1,10-decilo (DDI), bis(4-ciclohexilisocianato) de metileno, 2,6-diisocianatohexanoato y ésteres de los mismos (diisocianato de L-lisina, LDI), 5-isocianato-1-(isocianometil)-1,3,3-trimetilciclohexano (isoforondiisocianato, IPDI) y combinaciones de los mismos.

Las propiedades mecánicas del poliuretano se pueden mejorar aún más al permitir que C comprenda una pequeña cantidad (por ejemplo, 0.01 a 10 % en moles) de triol. Los ejemplos de trioles adecuados incluyen glicerol, trietanolamina y similares. La presencia de una pequeña cantidad de triol puede dar como resultado un entrecruzamiento (parcial) del poliuretano.

Al menos parte del diol C se puede sustituir con un hidrocarburo C1-C10, que comprende un ácido carboxílico, nitrilo, isonitrilo o S, N, P u O protegido, por ejemplo, con un grupo lateral de ácido propiónico. Estos grupos permiten una funcionalización adicional del poliuretano con, por ejemplo, un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, un aldehído, carbonato de p-nitrofenilo, un epóxido, un isocianato, una vinilsulfona, maleimida, o-piridil-disulfuro o un tiol. Ejemplos de dioles sustituidos que son adecuados son ácido 5-hidroxi-3-(hidroximetil)valérico, ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico, ácido tartárico y similares.

Con el número de átomos lineales en la estructura principal de un bloque se entiende el menor número de átomos que se encuentran en la estructura principal de un bloque. Por ejemplo, cuando la estructura principal comprende una fracción cíclica tal como IPDI, el número más pequeño de átomos entre los enlaces de uretano (es decir, se van a contar. De este modo, por ejemplo, en el caso de un bloque IPDI-ODO-IPDI, el número de átomos lineales en la estructura principal del bloque es 16 (4+8+4).

El poliol puede comprender cualquier diol, triol, tetraol, etc. o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, el poliol puede comprender cualquiera de los dioles descritos en el presente documento para el componente diol C en (A-B-C-B)n. El poliol A puede comprender las mismas o diferentes moléculas de diol que el componente de diol C. En realizaciones preferidas, el poliol tiene un peso molecular promedio en el rango de 500 a 10000 g/mol.

Preferiblemente, el poliol comprende un prepolímero. Los ejemplos de prepolímeros adecuados incluyen poli(óxidos de alqueno) tal como polietilenglicol (PEG), poliésteres como policaprolactona (PCL) o poli(ácido láctico) (PLA), o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el prepolímero comprende un poliéster.

Los prepolímeros que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención se divulgan en el documento WO99/64491. El prepolímero que se va a utilizar de acuerdo con la invención será preferiblemente lineal, en particular comprenderá un poliéster tal como un copoliéster aleatorio, y comprenderá grupos terminales reactivos. Estos grupos terminales pueden ser hidroxilo o carboxilo. Se prefiere tener un prepolímero terminado en dihidroxi, pero también se puede utilizar un prepolímero terminado en hidroxi-carboxilo o dicarboxilo. La naturaleza de los grupos terminales está determinada por el tipo de comonómeros, las cantidades de los mismos, el tipo de iniciador (si se utiliza) y las condiciones de reacción de la preparación del prepolímero.

Los monómeros adecuados para el prepolímero que comprende el poliéster son los monómeros cíclicos que se pueden polimerizar bajo condiciones de polimerización con apertura de anillo. Ejemplos de monómeros cíclicos son lactida (L, D, LD, meso), glicólido, £-caprolactona, 8-valerolactona, carbonato de trimetileno, carbonato de tetrametilen, 1,5-dioxepano-2-ona, paradioxanona y combinaciones de los mismos. En una realización preferida adicional, A es un poliéster derivado exclusivamente de lactida y £-caprolactona, normalmente con un peso molecular entre 1000 y 4000.

En caso de que el prepolímero sea al menos parcialmente lineal, se puede preparar utilizando al menos parcialmente un componente difuncional (por ejemplo, un diol) como iniciador, pero en caso de que se utilice un componente trifuncional o de más de tres, se pueden obtener prepolímeros en forma de estrella.

En una realización particular de la presente invención, el segmento de poliol comprende un segmento hidrófilo. Los ejemplos de segmentos de prepolímero que comprenden segmentos hidrófilos se describen en el documento WO2004/062704. La presencia del segmento hidrófilo aumenta las capacidades de absorción del dispositivo en base al polímero de poliuretano y también puede influir en la tasa de biodegradación. El segmento hidrófilo puede derivar, por ejemplo, de polipéptido, poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroximetilmetacrilato) o poliéteres. Un segmento hidrófilo es preferiblemente un poliéter, tal como poli(etilenglicol).

En caso de que el segmento de poliol comprenda un segmento hidrófilo, dicho segmento de poliol preferiblemente comprende polietilenglicol en un contenido de 1-80 % en peso, más preferiblemente 5-60 % en peso, incluso más preferiblemente 20-50 % en peso, lo más preferiblemente 50 % en peso.

En una realización más preferida, el segmento de poliol es un segmento de prepolímero en base a aproximadamente 25 % en peso de lactida, aproximadamente 25 % en peso de £-caprolactona y aproximadamente 50 % en peso de polietilenglicol.

Los productos de la presente invención muestran un buen equilibrio entre las propiedades necesarias para uso de los mismos en aplicaciones biomédicas, tales como buen módulo, resistencia a la tracción y módulo de compresión. Se ha encontrado que es posible procesar estos materiales en implantes porosos mediante lixiviación con sal y liofilización, dando como resultado normalmente un material que tiene macroporos en el rango de 150 pm a 300 pm. El material también se puede producir in situ en una extrusora, incluso en combinación con la generación de macroporos in situ.

Polímero reactivo a tejidos

Las propiedades adhesivas de tejido de la mezcla de polímeros se originan inter alia del polímero reactivo a tejidos que comprende un grupo reactivo a tejidos. Por lo tanto, el polímero reactivo a tejidos descrito en el presente documento también se denomina polímero adhesivo para tejidos.

Por “grupo funcional reactivo a tejidos” se entiende cualquier grupo químico, funcionalidad o fracción que pueda reaccionar con el tejido y formar un enlace covalente. Las células (y, por lo tanto, el tejido que se forma por las células) normalmente contienen proteínas y carbohidratos en la superficie externa que pueden reaccionar en una variedad de reacciones. Por lo tanto, la presente invención se basa en la idea de que el polímero reactivo a tejidos reacciona con el tejido y se forma un enlace covalente. Por ejemplo, las aminas de proteínas pueden reaccionar con ésteres activados para formar enlaces amida, un sulfuro puede reaccionar con otro sulfuro para formar un enlace disulfuro o las aminas pueden reaccionar con el grupo funcional para formar enlaces uretano. Se puede apreciar que otros tipos de enlaces, tales como interacciones de Van-der-Waals, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas y similares, también pueden desempeñar una función en la capacidad global de enlace del polímero reactivo a tejidos de la presente invención. La ocurrencia específica y la resistencia de cada tipo de unión generalmente dependen del tipo de tejido, la composición química del polímero reactivo a tejidos y la estructura del dispositivo en base a él.

El grupo funcional reactivo a tejidos es apropiadamente estable en un entorno acuoso, pero al mismo tiempo suficientemente reactivo con respecto al tejido. Aunque el grupo funcional reactivo a tejidos puede ser sensible a la hidrólisis, apropiadamente estable significa que el grupo permanece estable durante un período lo suficientemente largo para que el polímero adhesivo al tejido reaccione con el tejido. Como tales, los polímeros reactivos a tejidos preferidos de acuerdo con la presente invención comprenden un grupo funcional reactivo a tejidos que es un éster activado, un cloruro de ácido, un anhídrido, un aldehído, carbonato de p-nitrofenilo, epóxido, un isocianato, vinilsulfona, maleimida, o-piridildisulfuro, un tiol o combinaciones de los mismos. Los ésteres activados, cloruros de ácido, anhídridos, aldehídos, sulfona de vinilo, maleimida e isocianatos son grupos electrofílicos que normalmente pueden reaccionar con una amina u otro nucleófilo del tejido. El tiol o el disulfuro de o-piridilo pueden formar un enlace disulfuro con el tejido.

Los ejemplos de polímeros reactivos a tejidos convencionales que son adecuados como polímeros reactivos a tejidos incluyen polímeros funcionalizados con ésteres activados tales como ésteres de N-hidroxisuccinimida (NHS). Generalmente se considera que estos polímeros pueden reaccionar con grupos amina del tejido para formar enlaces amida covalentes entre el tejido y los polímeros y que esta reactividad proporciona las propiedades adhesivas para tejidos.

Un ejemplo específico de un polímero adhesivo para tejidos convencional es el poli(óxido de etileno) terminado en glutarato de succinimidilo de 4 brazos que tiene un peso molecular medio Mn de 10.000 (número CAS 154467-38-6, también conocido como PEG10k-SG de 4 brazos) representado por la fórmula:

Los inconvenientes del PEG10k-SG de 4 brazos y polímeros similares es que el enlace amida formado con el tejido y la presencia del enlace éster dan como resultado una adhesión al tejido relativamente débil, en particular a largo plazo. En general, se desea que la resistencia adhesiva entre los polímeros y los tejidos sea grande, en particular a largo plazo (es decir, varios días a semanas) De acuerdo con lo anterior, se prefiere que el polímero adhesivo para tejidos proporcione una resistencia adhesiva mejorada a largo plazo.

Sorprendentemente, se encontró que se puede obtener una resistencia adhesiva de tejido mejorada con un polímero de múltiples brazos en el que al menos dos o más brazos comprenden cada uno un grupo funcional reactivo que puede formar un enlace de uretano, tiouretano o urea con un grupo amino presente en tejido. De acuerdo con lo anterior, el grupo funcional reactivo se denomina en el presente documento también grupo reactivo a tejidos.

Los grupos funcionales que son capaces de formar un uretano se pueden representar mediante la fórmula X-C(O)-LG, en la que X es un átomo de oxígeno O y LG representa un grupo saliente. Como tal, tras la formación con tejido (es decir, tejido de animal o corporal), el grupo saliente LG puede salir y el polímero adhesivo para tejidos se une covalentemente al tejido a través del O-C(O)-NH, es decir, enlace uretano. De manera similar, los grupos funcionales que son capaces de formar una urea se pueden representar mediante la fórmula X-C(O)-LG, en la que X es un átomo de nitrógeno N y LG representa un grupo saliente. Como tal, tras la formación con tejido (es decir, tejido de animal o corporal), el grupo saliente l G puede salir y el polímero adhesivo para tejidos se une covalentemente al tejido a través del N-C(O)-NH, es decir, enlace urea. Los grupos funcionales que son capaces de formar un tiouretano se pueden representar mediante la fórmula X-C(O)-LG, en la que X es un átomo de azufre S y LG representa un grupo saliente. Como tal, tras la formación con tejido (es decir, tejido de animal o corporal), el grupo saliente LG puede salir y el polímero adhesivo para tejidos se une covalentemente al tejido a través de S-C(O)-n H, es decir, enlace tiouretano.

De acuerdo con lo anterior, en una realización particular el polímero adhesivo para tejidos de múltiples brazos es un polímero de acuerdo con la fórmula I:

en el que m es un número entero de 2 o más, preferiblemente en el rango de 2-12, más preferiblemente 4-10, aún más preferiblemente 6-8, lo más preferiblemente m es 8;

LG representa un grupo saliente;

X se selecciona de S, NH y O;

R1 representa un grupo polimérico; y

Y representa una estructura central;

de tal manera que R1-X-C(O)-LG representa cada brazo que comprende el grupo funcional reactivo X-C(O)-LG.

El polímero adhesivo para tejidos se puede basar en una variedad de polímeros o grupos poliméricos. La invención no se limita necesariamente al poli(etilenglicol) como lo son los polímeros de múltiples brazos convencionales utilizados más comúnmente. Sin embargo, se encontró que la buena reacción con el tejido (es decir, buena adhesión) se puede obtener en particular si el polímero adhesivo para tejidos se basa en un polímero hidrófilo. Ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados incluyen poliéter hidrófilo, poliéster, policarbonatos, poliuretanos, poliéteruretanos, poliuretano urea, poli(vinilpirrolidona), poli(sacárido), alcohol poli(vinílico), polioxazolina o combinaciones de los mismos. No se excluye necesariamente la presencia de una parte polimérica hidrófoba, siempre que no perjudique las propiedades adhesivas del polímero adhesivo para tejidos. Por ejemplo, la parte hidrófoba puede ser anulada por una parte hidrófila del polímero adhesivo para tejidos de tal manera que, en general, el polímero permanezca adhesivo para los tejidos.

Los grupos poliméricos particularmente preferidos incluyen poliéter, poliéster, policarbonato tal como poli(alquilenglicol) o poli(ácido láctico), poli(caprolactona), polidioxanona, poli(glicólido) o poli(carbonato de trimetileno). Aunque los poliésteres tales como el poli(ácido láctico) y la poli(caprolactona) muestran propiedades hidrófilas favorables, la presencia de enlaces éster en los polímeros, en particular cuando se combinan con éteres, da como resultado una adhesión más corta que el poliéter y el policarbonato. De acuerdo con lo anterior, incluso más preferiblemente el polímero o grupo polimérico comprende poli(etilenglicol) (PEG), policaprolactona (PCL), poli(ácido láctico) (PLA), por ejemplo poli(ácido L-láctico) (PLLA), un copolímero de PCL y PLA o un poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), lo más preferiblemente PEG.

El grupo funcional reactivo comprende un grupo saliente LG que sale tras la reacción con una amina. Siempre que el grupo saliente no sea perjudicial para la reactividad del polímero adhesivo para tejidos con el tejido, el grupo saliente no tiene una influencia importante en la resistencia adhesiva porque abandona el polímero y el tejido después de la reacción. Sin embargo, la pegajosidad del polímero hacia el tejido se puede ver influenciada por la elección del grupo saliente, ya que el grupo saliente puede influir en la tasa de reacción del polímero hacia el tejido. La tasa de reacción no debe ser demasiado baja como para que prácticamente no se produzca la adhesión, pero tampoco debe ser demasiado alta como para que el grupo reactivo sea demasiado propenso a una reacción con otros componentes distintos del tejido, tal como agua. A este respecto, se encontró que preferiblemente el grupo saliente LG es un radical de alcohol que comprende un grupo aceptor de electrones, preferiblemente un radical de alcohol en el que el alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcohol perfluoroalquílico, p-nitro-fenol, 3,4,5-triclorofenol, pentafluorofenol, alcohol 1-benzotriazolílico, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol y alcohol de N-hidroxisuccinimida y derivados de los mismos tales como N-hidroximaleimida, N-hidroxiftalimida, endo-N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y un sal de N-hidroxisulfosuccinimida, más preferiblemente en la que el alcohol es un alcohol de N-hidroxisuccinimida.

La naturaleza de múltiples brazos del polímero se puede atribuir a un núcleo (también denominado iniciador) que tiene múltiples grupos reactivos a los que se pueden conectar los brazos. El núcleo o iniciador se puede seleccionar apropiadamente en base a la parte polimérica en la que se basan los brazos. Por ejemplo, en las realizaciones preferidas en las que el grupo polimérico comprende poli(ácido láctico), glicólido, caprolactona, poli(etilenglicol) y/o un poli(carbonato de trimetileno), el núcleo se puede basar en un poliol tal como glicerol (GL), pentraeritritol (P), hexaglicerol (HG), tripentaeritritol (TP), trimetilolpropano (TMP) y dipentaeritritol (DP). Como tal, en una realización preferida, Y de fórmula I se basa en un poliol que comprende grupos m-hidroxilo, preferiblemente en los que Y se basa en un poliol de las estructuras II, III o IV como se representa a continuación.

en el que cada R2 es individualmente H o

cada R3 es individualmente H o

cada R4 es H o

El R2, R3 y R4 se pueden seleccionar en base a la cantidad de grupos hidroxilo deseados. Por ejemplo, el hexaglicerol (HG) se puede representar como

pentraeritritol como fórmula III, en el que cada R2 de fórmula III es

En una realización particular, el núcleo es el iniciador para la preparación de un PEG de múltiples brazos, que luego se utiliza como iniciador posterior en una reacción de polimerización con lactida, trimetilencarbonato, glicólido o caprolactona para formar un copolímero de bloque de múltiples brazos que comprende un segmento PEG de múltiples brazos extendido con uno o más de estos monómeros. Otra posibilidad es iniciar dicha reacción de polimerización con lactida, trimetilencarbonato, glicólido o caprolactona directamente del núcleo, por tanto sin presencia de PEG.

Se observa que Y puede comprender (R1-X-C(O)-LG) como único sustituyente, pero también puede comprender grupos adicionales (por ejemplo, grupos que no reaccionan con los tejidos) tales como, por ejemplo, R1-X-H. Generalmente, se prefiere que todos los brazos comprendan el grupo reactivo a tejidos, pero puede ser que, por ejemplo, debido a la limitación en el método de preparación (vide infra), no todos los brazos se sustituyen por el grupo reactivo a tejidos. El grado de brazos que comprenden el grupo reactivo a tejidos se expresa en el presente documento como el grado de sustitución. El grado de sustitución se puede determinar mediante 1H-RMN en combinación con la siguiente fórmula ^{, , . . .} A Z y Mn ^

g ra d o d e s u s t i tu c ió n (%) = ----------x --------------X 100% ( IV )

Q X R B x Mu,

en la que:

A es el área del pico o picos correspondientes a todos los protones del grupo saliente;

Q es el número de protones en el grupo saliente;

R es el número total de brazos del polímero adhesivo para tejidos;

B es el área del pico o picos que corresponde a todos los protones de los brazos del polímero;

Z es el número de protones en el monómero en el que se basa el grupo polimérico;

Mw es el peso molecular del monómero en el que se basa el grupo polimérico;

Mn es el peso molecular promedio numérico del polímero adhesivo para tejidos sin los grupos funcionales reactivos.

Se obtuvieron buenas resistencias adhesivas cuando el grado de sustitución es superior al 60 %, preferiblemente superior al 80 % según lo determinado por 1H-RMN.

Sorprendentemente, se encontró además que las propiedades adhesivas para tejidos del polímero aumentan con el número de brazos y también con el peso molecular promedio numérico (Mn) del polímero. Además, se obtiene una mejor adherencia con una longitud mejorada de cada brazo que comprende el grupo funcional reactivo. Por lo tanto, no es necesariamente el caso que la cantidad total de grupos reactivos funcionales determine principalmente la resistencia adhesiva. En ciertas realizaciones, la resistencia adhesiva se puede correlacionar principalmente con la cantidad de brazos que comprenden los grupos reactivos funcionales en combinación con el peso molecular. Dado que, desde un punto de vista toxicológico, se desea una cantidad baja de grupos reactivos funcionales, se puede preferir que la cantidad de grupos reactivos funcionales sea menor que el 5 %, más preferiblemente menor que el 4 %, lo más preferiblemente menor que el 3 %, en base al peso total del polímero adhesivo para tejidos. Estas cantidades son particularmente aplicables en NHS como grupo reactivo funcional.

La longitud de los brazos se puede expresar con su peso molecular. De acuerdo con lo anterior, en promedio, el peso molecular promedio numérico (Mn) de cada brazo está preferiblemente en el rango de 500 Da a 50 kDa, más preferiblemente de 1-25 kDa, lo más preferiblemente de 2 a 10 kDa. Además, el peso molecular promedio numérico total del polímero adhesivo para tejidos de múltiples brazos está preferiblemente en el rango de 5 a 100 kDa, más preferiblemente en el rango de 10-80 kDa, lo más preferiblemente en el rango de 20-60 kDa. Por ejemplo, se obtuvieron muy buenos resultados con un (PEG) de 8 brazos que tenía un peso molecular promedio numérico de 40.000 g/mol (es decir, 40 kDa), de los cuales cada brazo tiene aproximadamente 5 kDa. El peso molecular promedio numérico se puede determinar mediante técnicas analíticas conocidas tales como cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) y/o espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF-MS).

La composición polimérica de la presente invención es particularmente adecuada para aplicación en dispositivos médicos tales como espumas médicas y láminas médicas. Además, se puede aplicar adecuadamente sobre el tejido como un pulverizador para formar una cubierta de tejido o un sellado in situ.

En una realización preferida de la presente invención, la capa adhesiva para tejidos comprende además un agente tampón, preferiblemente mezclado con el poliuretano portador y el polímero adhesivo para tejidos. Se prefiere un agente tampón capaz de mantener un pH de más de 7. Más preferiblemente, el agente tampón es capaz de mantener el pH en el rango de 8 a 10. Sorprendentemente, se encontró que la presencia del agente tampón mejoraba las propiedades adhesivas de tejido del dispositivo adhesivo para tejidos, en particular a largo plazo (es decir, varios días y semanas). Sin pretender ligarse a la teoría, los inventores consideran que el agente tampón proporciona localmente un valor de pH favorable (preferiblemente elevado) por debajo del cual la tasa de reacción del tejido con el polímero reactivo a tejidos es mayor. Normalmente, el agente tampón puede estar presente en una cantidad de al menos 0.1 mg/cm3, preferiblemente en una cantidad en el rango de 0.5 a 15 mg/cm3, más preferiblemente en un rango de 2 a 10 mg/cm3, incluso más preferiblemente en un rango de 3 a 5 mg/cm3 tal como aproximadamente el 4 % en base al volumen de la capa adhesiva para tejidos. Este rango es particularmente preferido para Na2HPO4. Para otros agentes tampones, la cantidad puede ser diferente.

El agente tampón preferiblemente no es perjudicial para las propiedades de degradación de la mezcla de polímeros. Además, el agente tampón es preferiblemente biocompatible. De acuerdo con lo anterior, el agente tampón se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en fosfatos (por ejemplo, Na2HPO4), carbonatos, boratos, acetatos, citratos, tampones de Good (preferiblemente los aplicables en un rango de pH de más de 7, más preferiblemente más de 8) tales como bicina y similares.

En una realización particular, adicionalmente al poliuretano portador y el polímero reactivo a tejidos, puede estar presente un polímero de relleno. El polímero de relleno normalmente se basa en polietilenglicol que no está funcionalizado con el grupo funcional reactivo a tejidos. La función del polímero de relleno es proporcionar rigidez al poliuretano portador.

En una realización particularmente preferida, el dispositivo consiste esencialmente en el uretano adhesivo para tejidos y el polímero adhesivo para tejidos. En el contexto de la presente invención, que consiste esencialmente en significa que al menos el 90 %, preferiblemente más del 95 % del dispositivo consiste en el uretano adhesivo para tejidos y el polímero adhesivo para tejidos, en base al peso total del dispositivo. Otros componentes, tales como fármacos (por ejemplo, agentes hemostáticos, antiinflamatorios y similares), también pueden estar presentes en el dispositivo, siempre que estos componentes no interfieran de forma indeseable con las propiedades adhesivas del dispositivo.

El dispositivo puede tener una estructura de espuma, una estructura de lámina, una estructura similar a un gel o combinaciones de las mismas. Se han obtenido buenos resultados en particular con el dispositivo en el que la capa adhesiva para tejidos tiene una estructura de espuma, que por lo tanto se prefiere. La porosidad de la capa adhesiva para tejidos de espuma está preferiblemente en el rango de aproximadamente 60-99.9%, preferiblemente 70-98 %, más preferiblemente 80-98 %. La porosidad adecuada se puede obtener durante la preparación del dispositivo, por ejemplo, al proporcionar una cierta concentración de los polímeros en una solución y eliminando posteriormente el solvente mediante liofilización para obtener una espuma porosa. Una mayor concentración de los polímeros da como resultado una menor porosidad y viceversa.

La capa adhesiva para tejidos de acuerdo con la presente invención tiene normalmente una densidad total en el rango de aproximadamente 40 a 250 mg/cm3 Esta densidad total se puede especificar además teniendo en cuenta la densidad de los diversos componentes en la capa adhesiva para tejidos. Preferiblemente, la densidad del portador de poliuretano en la capa adhesiva para tejidos está entre 20 y 110 mg/cm3, la densidad del polímero adhesivo para tejidos está preferiblemente entre 10-200 mg/cm3 y la densidad del agente tampón, está presente, preferiblemente entre 0.1 y 25 mg/cm3.

Los inventores han encontrado sorprendentemente que la densidad total de la capa adhesiva para tejidos influye en la adherencia del dispositivo sobre diferentes tejidos. Por ejemplo, en tejidos lisos como el colágeno y la cápsula de hígado, un dispositivo que tenga una densidad total más alta, por ejemplo, una densidad total en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mg/cm3 proporciona una buena adherencia, mientras que en tejidos más ásperos, como el tejido de hígado que queda expuesto tras la resección, dicho dispositivo puede proporcionar una adherencia más pobre que un dispositivo similar que tenga una porosidad más alta, por ejemplo, una densidad total de 80 mg/cm3 o más alta, tal como en el rango de 80 a 130 mg/cm3 Sin pretender ligarse a la teoría, los inventores consideran que una densidad total más baja da como resultado un dispositivo menos flexible y una peor adaptación de la forma a los contornos del tejido. Una mayor densidad total da como resultado una mayor flexibilidad y por tanto una mejor adaptación de la forma a dichos contornos y una mejor adherencia.

El dispositivo adhesivo para tejidos puede tener una estructura de múltiples capas que comprenda al menos dos capas. En una realización preferida, la capa adhesiva para tejidos está adyacente a una capa adicional, por ejemplo, una capa de lámina. Una disposición particularmente adecuada es una capa adhesiva para tejidos de espuma en combinación con la capa de lámina colocada de forma adyacente. La capa de lámina puede comprender, por ejemplo, un poliéster o un poliuretano biodegradable. Preferiblemente, la capa de lámina comprende un poliuretano como se describió anteriormente en el presente documento, más preferiblemente la capa de lámina comprende el mismo poliuretano portador que el polímero adhesivo para tejidos. Esto mejora la compatibilidad entre la capa de lámina y la capa adhesiva para tejidos (de espuma) de tal manera que las capas no se separan después de la aplicación.

La concentración del polímero reactivo a tejidos puede ser constante en la capa adhesiva para tejidos o puede aumentar gradualmente en la dirección perpendicular al plano del dispositivo que se va a aplicar al tejido. En las realizaciones en las que la concentración aumenta gradualmente, la cantidad requerida de polímero reactivo a tejidos puede ser limitada, lo que puede ser beneficioso para un uso eficaz del poliuretano adhesivo para tejidos.

En una realización preferida del dispositivo, como se ilustra en la Figura 1, el dispositivo comprende una capa (1) adhesiva para tejidos de espuma que opcionalmente está cubierta al menos parcialmente por una capa (2) de lámina. Se descubrió que la capa de lámina puede proporcionar una resistencia adicional frente a las fugas y puede proporcionar resistencia mecánica para limitar el estallido del dispositivo debido a la presión. Se prefiere que la capa de lámina tenga un color diferente al de la capa de espuma, de tal manera que, cuando se utiliza, la capa de adhesivo para tejidos (espuma) se pueda distinguir más fácilmente de la capa de lámina.

El dispositivo adhesivo para tejidos y/o la mezcla de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en un método de cirugía, en particular en un método para sellar la cavidad ventral (que incluye las cavidades abdominal, torácica y pélvica) como los tejidos de hígado, pulmones, páncreas, bazo, vejiga, riñones y/o intestinos. La descomposición del dispositivo normalmente ocurre después de 7 días, preferiblemente después de 14 días, incluso después de la exposición a la bilis y otros fluidos corporales como aire, fluidos intestinales, jugos estomacales y similares, de tal manera que, por ejemplo, también se puede tratar una fuga por perforación esofágica y anastomótica.

Como se utiliza en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el” también incluyen las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término “y/o” incluye cualquiera y todas las combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados. Se entenderá que los términos “comprende” y/o “que comprende” especifican la presencia de características establecidas pero no excluyen la presencia o adición de una o más de otras características.

Con el propósito de claridad y una descripción concisa, las características se describen en el presente documento como parte de las mismas o de realizaciones separadas, sin embargo, se apreciará que el alcance de la invención puede incluir realizaciones que tiene combinaciones de todas o algunas de las características descritas.

La invención se puede ilustrar mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo de Referencia

1 - síntesis de poliuretanos portadores

Se sintetizó un poliol (50 g, 0.025 mol, 2000 g/mol) a partir de DL-lactida y £-caprolactona utilizando butanodiol como iniciador y octoato estannoso como catalizador a una temperatura de l40 °C durante 14-17 días en atmósfera de nitrógeno. El poliol se hizo reaccionar posteriormente con 3.5 g (0.05 mol, 2 eq.) de butanodiisocianato (BDI). Después de la conversión completa (dentro de 1 h), la concentración de isocianatos ([NCO]) se determinó utilizando FT-IR. Este [NCO] se utiliza para determinar la cantidad de componente de diol extensor de cadena (1,6-hexanodiol, HDO) que se debe agregar para obtener el poliuretano de 3 bloques. Se utilizó la siguiente ecuación:

Se agregó 1,4-dioxano como solvente (relación 1:1) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. La mezcla de reacción se volvió viscosa con el tiempo y se monitorizó el [NCO] durante la reacción utilizando FT-IR. Después de la conversión completa de los grupos NCO disponibles, la mezcla de reacción se diluyó con 1,4-dioxano.

Se preparó una serie de poliuretanos con un método similar como se describió anteriormente. Se utilizó el mismo poliol, pero se utilizaron diferentes fracciones de diisocianato y/o componentes de diol. Los poliuretanos obtenidos se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1

Ejemplo de Referencia

2 - síntesis de polímeros adhesivos para tejidos

La síntesis de un PEG de 8 brazos terminado en carbonato de succinimidilo que tiene un peso molecular de 40 kDa (PEG40k-SC de 8 brazos) se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente esquema y el procedimiento a continuación.

Se agregó disuccinimidilcarbonato (0.03 mmol, 256.17 g/mol, 3 equivalentes, 7.69 g) mientras se agitaba para PEG40k-OH de 8 brazos comercialmente disponible (1.25 pmol, 1 equivalente, 50 g) en diclorometano (100 ml) y acetonitrilo (200 ml). Se agregó piridina (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 450 ml de acetato de etilo mientras se calentaba (45 °C). Se agregó una cantidad de 450 ml de éter de tertbutilmetilo (TBME) a la mezcla y el resultado se enfrió posteriormente en un congelador. Se formó un sólido blanco (43 g, 83 % de rendimiento) que se purificó por cristalización.

Seis lotes diferentes dieron un grado de sustitución en el rango de 91-97 %. Se pueden obtener grados de sustitución más altos al aumentar el tiempo de reacción y/o los equivalentes del carbonato de succinimidilo.

Este procedimiento se repitió con diferentes compuestos poliméricos de partida para obtener los polímeros adhesivos para tejidos de múltiples brazos correspondientes, como se indica en la Tabla 2. La nomenclatura en la Tabla se construye siguiendo [número de brazos]-[grupo polimérico][peso molecular promedio numérico][(núcleo)]-[grupo reactivo]. Por lo tanto, el PEG40k(HG)-SC de 8 brazos corresponde al PEG de 8 brazos terminado en carbonato de succinimidilo (SC) que tiene un peso molecular de 40 kDa que se basa en un núcleo de hexaglicerol.

Tabla 2

Ejemplo 3 - preparación del dispositivo

Se preparó como sigue un dispositivo de dos capas que comprende la capa adhesiva para tejidos y la capa de lámina de acuerdo con la presente invención.

La capa de lámina se preparó como sigue.

Una solución de colorante de 1 mg/ml de colorante D&C Green en cloroformo (50 ml) en una botella de laboratorio Duran de 100 ml se agitó durante un período de 0.5 h.

Se preparó una solución de poliuretano al agregar la cantidad necesaria de cloroformo (ejemplo para 12 dispositivos; disolver 13.12 gramos de poliuretano portador PU5 en 162.85 ml de cloroformo) y al agitar la mezcla durante un período de 4 h.

A continuación, se agregaron 6.79 ml de la solución de colorante a los 162.85 ml de solución de poliuretano y se agregó parte de la mezcla a un molde de 7x7. El molde se cubrió y se dejó 16 h. A continuación, se quitó la cubierta del molde y se dejaron secar las láminas durante 6 h adicionales, seguido de colocar el molde en el horno de vacío durante 16 h para asegurar la eliminación completa del solvente.

La capa de adhesivo para tejidos se preparó sobre la capa de lámina como sigue.

El molde que contenía las láminas de poliuretano (verde) se sacó del horno de vacío y se colocó en un congelador a una temperatura de -28 °C durante un período de 4 horas.

Se preparó una solución del poliuretano portador PU5 (4.84 g en 152 ml de 1,4-dioxano) y se agitó hasta que el poliuretano portador se disolvió por completo en 1,4-dioxano (aproximadamente 1 h). Cuando se disolvió el poliuretano portador, se agregaron 190 mg de fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4) como el agente tampón. La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó a la mezcla una cantidad de 1.9 g de TAP1 como polímero adhesivo para tejidos.

A continuación, se vertieron aproximadamente 12 ml de la solución preparada del poliuretano portador sobre la capa de lámina dentro del molde.

El resultado se liofilizó para eliminar los solventes y obtener el dispositivo de dos capas.

Varios dispositivos adicionales de dos capas que comprenden la capa adhesiva para tejidos y la capa de lámina se elaboraron de manera similar con cantidades variables del poliuretano portador (mg/cm3) y agente tampón (mg/cm3) mientras se mantiene constante la concentración del polímero adhesivo para tejidos a 31 mg/cm3, como se indica en la Tabla 3.

Tabla 3

Ejemplo 4: resistencia a la tracción (N) y resistencia al estallido (mbar) de dispositivos sobre colágeno

Las resistencias a la tracción y las resistencias al estallido (mbar) del dispositivo del Ejemplo 3 sobre colágeno (PCC) se determinaron como sigue.

Se sumergió envoltura de salchicha de colágeno seca (#190; Nippi Co., Japón) en una solución de 1 ml de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en solución salina tamponada con fosfato, pH 7.4, y se calentó a 80 °C durante 20 min. A continuación, la envoltura de salchicha se lavó abundantemente con agua destilada y se almacenó sumergida en ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico (HEPES) 0.1 M, pH 8.0, hasta su uso. Previo al uso, la envoltura de salchicha se debe enjuagar con agua desmineralizada para eliminar las sales tampón.

Para la determinación de la resistencia a la tracción, se cortó con un bisturí una pieza rectangular de colágeno de 20 * 50 mm. Se cortaron artículos de prueba cuadrados del dispositivo (tamaño 20 * 20 mm) con una cuchilla quirúrgica. La pieza rectangular de colágeno de 20 * 50 mm se cortó exactamente por la mitad y se humedeció con agua desmineralizada. Se colocó un artículo de prueba de 20 * 20 mm sobre el corte y se presionó durante 10 segundos, posteriormente se aplicó 1 kg de presión durante 2 minutos. Se utilizaron abrazaderas de papel con papel de lija adicional para agarre para colocar el colágeno, que incluye el artículo de prueba, en las abrazaderas del probador de tracción. La resistencia a la tracción se determinó con una velocidad transversal constante de 10 mm min-1 y se registró el diagrama de extensión de carga. Se generó un gráfico (carga frente a extensión) y la carga en el rendimiento (pendiente cero) se determina como la resistencia de adhesión del artículo de prueba.

La medición se realizó tanto a los 0 días como a los 7 días. Durante el período de tiempo de 7 días, las piezas rectangulares de colágeno que contenían el artículo de prueba se colocaron en solución tampón de Sorensen y se colocaron en un horno de incubación que se estableció a una temperatura de 37 °C. Después de 7 días, la resistencia a la tracción se determina de acuerdo con el método descrito anteriormente.

Para la prueba de presión de estallido, se perforó un círculo de 30 mm en el colágeno. En el momento de uso se realizó una punción de biopsia de 4 mm en el centro del círculo. Se colocó un anillo de teflón sobre el sustrato para centrar el defecto. Se colocó una muestra de prueba circular de 20 mm sobre el defecto (prehumedecida con agua desmineralizada) y se colocó un peso de 1 kg encima del dispositivo durante un período de 2 minutos.

La configuración de presión de estallido tiene una unidad principal que comprende un recipiente a presión conectado a un sensor de flujo y un sensor de presión. El sensor de flujo se carga en una ubicación de prueba en la que se puede colocar una muestra. Al regular el sensor de flujo, la presión en el lugar de prueba se puede controlar/construir, lo que permite evaluar cuál es el rendimiento de la muestra en términos de presión. Esta presión fue registrada por el sensor de presión anteriormente mencionado.

El colágeno con el artículo de prueba se colocó sobre la base del accesorio. Se colocó una junta tórica (DI de 22 mm) sobre el colágeno que contenía el artículo de prueba y se aseguró al cerrar con 4 botones. Se aplicó un caudal de agua de 1 ml/min (60 g/h). Durante la determinación, la presión máxima se registró y se informó en mbar. La medición se realizó tanto a los 0 días como a los 7 días. Durante el período de tiempo de 7 días, las piezas circulares de colágeno que contenían el artículo de prueba se colocaron en solución tampón de Sorensen y se colocaron en un horno de incubación que se ajustó a una temperatura de 37 °C. Después de 7 días, se midió la presión de estallido de acuerdo con el método descrito anteriormente.

Los resultados se ilustran en las figuras 2 y 3.

Las figuras muestran que sobre los tejidos no blandos como el colágeno, la concentración de polímero portador no tiene efecto sobre la adherencia a largo plazo en términos de resistencia a la tracción y resistencia al estallido. También muestra el efecto de un mayor peso molecular sobre la adherencia a largo plazo.

Ejemplo 5 - adherencia sobre cápsula de hígado (N)

Las adherencias (N) de los dispositivos del Ejemplo 3 sobre la cápsula de hígado que tiene una superficie lisa se determinaron como sigue y como se ilustra en la figura 4.

Se colocó hígado porcino para la prueba de adherencia en una placa de Petri. El grosor del sustrato de hígado varió y se utilizaron toallas para nivelar el sustrato. Los artículos de prueba de los dispositivos se cortaron en piezas de 20 * 20 mm y se adhirieron a un pistón utilizando cinta adhesiva de dos caras. La superficie del hígado se humedeció previamente con solución salina. El artículo de prueba se presionó sobre la superficie del hígado utilizando un probador de tracción Instron con una rampa de 20 mm/min hasta que se alcanzó una fuerza de 10 N. Después de 2 min, el artículo de prueba se retiró de la superficie del hígado con 20 mm/min y se midió la fuerza requerida. La carga máxima se reporta como la adherencia (N).

Los resultados se ilustran en la figura 5 que muestra que la densidad de la capa de espuma (polímero de concentración) determina la adherencia sobre el tejido de la cápsula de hígado. La adherencia más fuerte se observa para el dispositivo No. 3.

Ejemplo 6: adherencia en el área de resección del hígado (N)

Las adherencias (N) de los dispositivos del Ejemplo 1 sobre el área de resección del hígado que tiene una superficie más rugosa que la cápsula de hígado se determinaron como se describe en el Ejemplo 5 y se ilustran en la figura 4.

Los resultados se ilustran en la figura 6 que muestra que la densidad de la capa de espuma (polímero de concentración) determina la adherencia sobre el tejido de la cápsula de hígado. La adherencia más fuerte se observa para el dispositivo No. 1.

Ejemplo 7 - comparación con dispositivos convencionales: adhesión de tejido de hígado

Las adherencias (N) sobre cápsula de hígado de los dispositivos del Ejemplo 3 y de dispositivos comercialmente disponibles Tachosil™, Hemopatch™ y Veriset™ se probaron como se describe en el Ejemplo 5.

Los resultados se proporcionan en la figura 7 y muestran una adherencia significativamente mejor del dispositivo de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 8: comparación adicional con dispositivos convencionales: ensayo de resistencia a la tracción in vitro

Los dispositivos disponibles comercialmente Hemopatch™ y Veriset™ también se compararon con el dispositivo No. 1 en las mediciones de resistencia a la tracción in vitro en el sustrato a base de colágeno como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados se muestran en la Tabla 4 para el período de 0 días y en la Tabla 5 para el período de 7 días.

Tabla 4. Resultados de la determinación de resistencia a la tracción en teido de colá eno

De los 3 selladores, el Dispositivo No. 1 tuvo la resistencia a la tracción media más alta (3.5 ± 0.6 N), seguido de Veriset™ (0.5 ± 0.6 N). Sorprendentemente, Hemopatch™ no mostró ninguna adherencia sobre el colágeno. La adhesión del Dispositivo No. 1 fue significativamente mayor (P< .05) que los otros selladores.

Tabla 5. Resultados de la determinación de la resistencia a la tracción sobre tejido de colágeno después de 7 días en solución tampón

Las mediciones de resistencia a la tracción in vitro en el sustrato a base de colágeno después de 7 días en solución tampón Sorensen demuestran la adherencia más fuerte cuando se utiliza el Dispositivo No. 1. De los 3 selladores, el Dispositivo No. 1 tenía la resistencia a la tracción media más alta (2.1 ± 0.3 N). Sorprendentemente, en este caso Veriset™ tampoco mostró adherencia sobre el colágeno. La adhesión del Dispositivo No. 1 fue significativamente mayor (P< .05) que los otros selladores.

Ejemplo 8: comparación adicional con dispositivos convencionales: prueba de presión de estallido in vitro

Los dispositivos disponibles comercialmente Hemopatch™ y Veriset™ también se compararon con el Dispositivo No. 1 en las mediciones de la presión de estallido in vitro sobre el sustrato a base de colágeno como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados se muestran en la Tabla 6 para el período de 0 días y en la Tabla 7 para el período de 7 días.

T l . R l l rmin i n l r i n lli r l i l n

Las mediciones de presión de estallido in vitro sobre el tejido de colágeno demuestran la presión de estallido aguda más alta cuando se utiliza el Dispositivo No. 1. De los 3 selladores, el Dispositivo No. 1 tuvo la presión de explosión más alta (138.6 ± 18.8 mbar), seguido de Veriset™ (88.2 ± 77.7 N). De nuevo, Hemopatch™ no mostró ninguna adherencia sobre el colágeno. La adhesión del Dispositivo No. 1 fue significativamente mayor (P< .05) que los otros selladores.

Tabla 7. Resultados de la determinación de la presión de estallido sobre el tejido de colágeno después de 7 días en solución tam ón

Ejemplo 10 - resistencia al fluido biliar

Con el fin de investigar la resistencia de los diversos materiales de los dispositivos comercialmente disponibles y los materiales del dispositivo de acuerdo con la presente invención a los fluidos biliares, se llevó a cabo el siguiente experimento. Los materiales se incubaron a una temperatura de 37 °C en un exceso de fluido biliar porcino (20 ml) recién obtenido de un matadero local. El fluido biliar se reponía cada 48 h. Los materiales se retiraron del medio de incubación después de períodos predeterminados (0 h, 24 h, 96 h y 168 h) y se lavaron con agua desmineralizada (3 * 5 ml) en un papel de filtro previamente pesado utilizando un embudo Buchner. Los materiales, que incluyen el papel de filtro, se congelaron y posteriormente se liofilizaron durante la noche para eliminar la humedad de las muestras. Se determinó la masa restante de los materiales.

La Figura 8 muestra la masa restante frente al tiempo de incubación de varios selladores de tejidos en fluidos biliares bovinos. El gráfico muestra claramente que el Dispositivo No. 1 (indicado en la figura 8 como 'Poliuretano') el material sellador es el único que es resistente contra el fluido biliar. Veriset™ se disuelve por completo en el fluido biliar en 48 h. Hemopatch™ muestra una reducción de masa de casi el 80 % en 24 h, seguido de Tachosil, que muestra una reducción de masa de casi el 80 % después de 168 h (1 semana).

Los estudios in vitro de los Ejemplos 8-10 muestran que los productos comercialmente disponibles Hemopatch™, Veriset™ y Tachosil™ no logran evitar la fuga de fluidos durante un período prolongado de tiempo. Un inconveniente importante de estos productos comercialmente disponibles es que no son resistentes a los fluidos biliares. Por ejemplo, en base a estos experimentos in vitro, se puede concluir que Veriset™ proporciona una adherencia aguda sobre el tejido de hígado y colágeno, pero se libera del tejido dentro de las 24 horas posteriores a la aplicación, como se muestra con las pruebas de presión de estallido y tracción a largo plazo. Por lo tanto, estos productos no son adecuados para sellar tejidos durante un período de tiempo más prolongado y, por lo tanto, pueden tener un efecto muy limitado o nulo en la reducción de las complicaciones causadas por la fuga de bilis posoperatoria y las nuevas hemorragias.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable para sellar tejidos, dicho dispositivo comprende una capa adhesiva para tejidos que comprende una mezcla de un polímero reactivo a tejidos y un poliuretano portador biodegradable de acuerdo con la fórmula de A-B-C-B-n, en la que A denota un poliol, B denota una fracción de diisocianato, C denota un componente de diol y n indica el número de unidades recurrentes, y en el que el segmento B-C-B es biorreabsorbible.

2. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con la reivindicación anterior, en el que el segmento B-C-B tiene una longitud de bloque multiforme.

3. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segmento B-C-B se basa en dos unidades de diisocianato y comprende preferiblemente más de 12, preferiblemente más de 14, lo más preferiblemente más de 16 átomos de carbono.

4. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero reactivo a tejidos comprende un polímero reactivo a tejidos de múltiples brazos que comprende al menos dos o más brazos, cada uno de los cuales comprende un grupo funcional reactivo que puede formar un enlace de uretano o urea con grupos amino presentes en el tejido.

5. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero reactivo a tejidos es de fórmula I

en la que m es un número entero de 2 o más, preferiblemente en el rango de 2-12, más preferiblemente 4-10, incluso más preferiblemente 6-8, lo más preferiblemente m es 8;

LG representa un grupo saliente;

X se selecciona de S, NH y O;

R1 representa un grupo polimérico; y

Y representa una estructura central.

6. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo polimérico se selecciona de los grupos que consisten en poliéter, poliéster, policarbonatos, poliuretanos, poliéteruretanos, poliuretano urea, poli(vinilpirrolidona), poli(sacárido), poli(alcohol vinílico), polioxazolina y combinaciones de los mismos, preferiblemente un poliéter y un poliéster, más preferiblemente un poli(alquilenglicol), un poli(ácido láctico), poli(caprolactona), polidioxanona, poli(glicólido), un poli(carbonato de trimetileno) o combinación de los mismos, lo más preferiblemente un poli(etilenglicol).

7. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en el que el grupo saliente es un radical del alcohol que comprende un grupo que atrae electrones, preferiblemente un radical de alcohol en el que el alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcohol perfluoroalquílico, p-nitro-fenol, 3,4,5-triclorofenol, pentafluorofenol, alcohol 1-benzotriazolílico, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol y alcohol de N-hidroxisuccinimida y derivados del mismo seleccionados de N-hidroximaleimida, N-hidroxiftalimida, endo-N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y una sal de N-hidroxisulfosuccinimida, más preferiblemente en la que el alcohol es un alcohol de N-hidroxisuccinimida.

8. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que la estructura central Y se basa en un poliol que comprende m grupos hidroxilo, preferiblemente en el que Y se basa en un poliol de estructuras II, III o IV.

en la que cada R2 es individualmente H o

cada R3 es individualmente H o

cada R4 es H o

y la R2, R3 y R4 se puede seleccionar en base a la cantidad de grupos hidroxilo deseados.

9. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa adhesiva para tejidos comprende una estructura de espuma, preferiblemente que tiene una densidad total en el rango de aproximadamente 20 a 150 mg/cm3.

10. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo comprende adicionalmente una capa de sellado que comprende una estructura de lámina, preferiblemente en el que la capa de sellado comprende el poliuretano portador biodegradable como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, más preferiblemente en el que el poliuretano portador biodegradable de la capa de lámina es el mismo que el poliuretano portador biodegradable de la capa adhesiva para tejidos.

11. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con la reivindicación anterior, en el que la capa de lámina comprende un agente colorante.

12. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa adhesiva para tejidos comprende además un agente tampón que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en fosfatos, carbonatos, acetatos, citratos, tampones de Good y combinaciones de los mismos, más preferiblemente en el que el agente tampón en la capa adhesiva para tejidos está presente en una cantidad de al menos 0.1 mg/cm3, preferiblemente en una cantidad en el rango de 0.1 a 15 mg/cm3, más preferiblemente en un rango de 2 a 10 mg/cm3, incluso más preferiblemente en un rango de 3 a 5 mg/cm3, lo más preferiblemente aproximadamente 4 mg/cm3 en base al volumen de la capa adhesiva para tejidos.

13. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación en peso del polímero reactivo a tejidos con el poliuretano portador biodegradable en la capa adhesiva para tejidos está en el rango de 5:1 a 1:10, preferiblemente 2.5: 1 a 1:5.

14. Dispositivo adhesivo para tejidos biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una resistencia adhesiva sobre el tejido de hígado de al menos 0.4 N, preferiblemente de al menos 0.5 N, más preferiblemente de al menos 1 N, lo más preferiblemente de más de 1.5 N determinada por un método como se describe en el Ejemplo 5.

15. Composición de polímero que comprende una mezcla del polímero reactivo a tejidos y el poliuretano portador biodegradable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en un método de cirugía, en particular en un método para sellar la cavidad ventral, que incluye las cavidades abdominal, torácica y pélvica tales como tejidos de hígado, pulmón, páncreas, bazo, vejiga, riñón y/o intestino.