ES2925274T3

ES2925274T3 - Usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina

Info

Publication number: ES2925274T3
Application number: ES16800590T
Authority: ES
Inventors: H Ralph Snodgrass; Allen E Cato; Jack S Hicklin
Original assignee: Designados Vistagen Therapeutics Inc
Current assignee: Designados Vistagen Therapeutics Inc
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2016-05-23
Publication date: 2022-10-14
Anticipated expiration: 2036-05-23
Also published as: KR20240068766A; EP3297619B1; AU2023282234A1; EA201792571A1; SG10202007661XA; US20180140568A1; AU2021209279B2; MX2017014456A; MX395492B; KR20180015158A; IL255770B; JP2024050575A; US20240122887A1; JP2022064908A; AU2021209279A1; CA3024783A1; WO2016191351A1; US20190321317A1; EP3297619A4; HK1257800A1

Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden L-4-cloroquinurenina y métodos terapéuticos asociados para el tratamiento de ciertas afecciones neurológicas y otras. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. número 62/179.924, presentada el 22 de mayo de 2015 y titulada "Therapeutic Uses of L-4-chlorokynurenine", el contenido de la cual se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

DECLARACIÓN RESPECTO A INVESTIGACIÓN FEDERALMENTE PATROCINADA

Los datos presentados en esta solicitud tenían soporte al menos en parte por la Subvención Número 2R44DA0 185 15-02 del National Institutes of Health de EE.UU. El gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de L-4-cloroquinurenina (L-4-C1-KYN) en forma de dosis unitaria y a estas composiciones para su uso en el tratamiento de acúfenos y trastorno obsesivo-compulsivo.

Antecedentes de la invención

El ácido glutámico es un importante neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos y está implicado en la regulación de varias rutas diferentes. Se han informado asociaciones entre el exceso de ácido glutámico endógeno y diversos trastornos neurológicos, tanto agudos como crónicos, tales como isquemia cerebral, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

Se sabe que la transmisión glutamatérgica hiperactiva a través de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDA-R) desempeña un papel clave en varias afecciones neurológicas, tales como dolor neuropático, por ejemplo. Sin embargo, los antagonistas de NMDA-R de acción directa (por ejemplo, mediante el bloqueo de canales) producen una serie de efectos secundarios, tales como psicosis, que han limitado su utilidad terapéutica. El antagonismo de los NMDA-R también puede lograrse mediante el bloqueo de un sitio modulador en el NMDA-R, conocido como el sitio coagonista de la glicina B (GlyB). [Parsons et al. 1997] En comparación con los antagonistas clásicos de NMDA-R, los antagonistas de GlyB tienen un perfil de seguridad mucho mejor y no provocan los efectos secundarios adversos asociados a los antagonistas "clásicos" de NMDA-R. [Carter et al. 1992, Leeson et al. 1994, Rundfeldt et al. 1994]

También se ha demostrado que los antagonistas de GlyB reducen la hiperalgesia y la alodinia en modelos de dolor neuropático ex-vivo y animales y tienen menos efectos secundarios que los antagonistas clásicos de NMDA-R, convirtiéndolos en una alternativa más segura como posibles analgésicos. Véase, por ejemplo, Catarzi et al. 2006. Uno de los antagonistas de GlyB más potentes y específicos que se conocen actualmente es el ácido 7-cloroquinurénico (7-Cl-KYNA), que es un análogo sintético clorado de un neuromodulador endógeno, el ácido quinurénico. Se ha demostrado que el ácido 7-cloroquinurénico previene el daño neuronal excitotóxico e isquémico pero no atraviesa la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, su uso clínico es limitado. [Kemp et al. 1988, Rao et al.

1993]

Por el contrario, la L-4-cloroquinurenina, un profármaco del ácido 7-cloroquinurénico, accede fácilmente al sistema nervioso central (SNC) después de la administración oral o parenteral. [Hokari et al. 1996, Lee et al. 2001, Wu et al.

2002, Wu et al. 2000] La L-4-cloroquinurenina se convierte eficientemente en ácido 7-cloroquinurénico dentro de astrocitos activados [Lee et al. 2001] y los niveles cerebrales de ácido 7-cloroquinurénico aumentan en los sitios de lesión neuronal o agresión excitotóxica como resultado de la activación de los astrocitos. [Lee et al. 2001]

En los estudios preclínicos, la L-4-cloroquinurenina ha mostrado actividad anticonvulsiva en ratas. [Wu et al. 2002]. También se descubrió que el compuesto aumenta la velocidad de activación y la actividad de activación de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro de las ratas. [Linderholm et al. 2007]

Los métodos para la síntesis de una clase de derivados de quinurenina 4,6-disustituidos y derivados monosustituidos, incluyendo L-4-cloroquinurenina, y su uso como antagonistas del receptor NMDA se describieron en la patente de EE.UU. N.° 5.547.991. También se describieron composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso terapéutico.

Guitton M.J. et al (European Journal of Neurscience, 2005, vol. 22, n.° 10, páginas 2675-2678) informaron que el ácido 7-cloroquinurénico abolió acúfenos en un modelo animal después de la administración local en los líquidos cocleares.

Saxena S. et al (Archivs of general psychiatry, 2002, vol. 59, páginas 250-261) divulgan que los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) tratan eficazmente el trastorno obsesivo-compulsivo.

Sumario de la invención

La invención y sus diversas realizaciones se exponen en las reivindicaciones que forman parte de esta solicitud de patente. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo para información. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

En una primera realización, la invención se refiere a L-4-cloroquinurenina para su uso como medicamento para tratar acúfenos, en donde la L-4-cloroquinurenina se administra por vía oral.

En otra realización, la invención se refiere a L-4-cloroquinurenina para su uso como medicamento para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo.

En un aspecto no reivindicado, la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que por dosis unitaria consisten esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 360, 1.080 o 1.440 mg, junto con principios farmacéuticamente aceptables tales como vehículos y excipientes.

Otro aspecto no reivindicado de la divulgación se refiere a los protocolos de dosificación para las composiciones inventivas, tales como la administración de una dosis diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 o de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días, más preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 días y lo más preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 días.

Otro aspecto no reivindicado de la divulgación se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la depresión y para el tratamiento de diversos tipos de dolor, incluyendo hiperalgesia, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina. Otros aspectos no reivindicados de la divulgación incluyen el tratamiento de ansiedad, pensamientos de desesperanza, autolesión o suicidio y/o ausencia de pensamientos o planes positivos, trastorno depresivo mayor (TDM), trastorno distímico (o distimia), trastornos depresivos persistentes, depresión atípica, depresión bipolar o depresión maníaca, trastorno afectivo estacional (TAE), depresión psicótica y depresión posparto, depresión psicótica, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, ansiedad, trastorno del estado de ánimo, depresiones provocadas por afecciones médicas crónicas tales como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico, trastornos de estrés postraumático, riesgo de suicidio. Dichas terapias incluyen opcionalmente la coadministración de L-4-cloroquinurenina junto con otro antidepresivo o terapia que eleva el estado de ánimo, incluyendo terapia cognitiva y psicoterapia.

En otro aspecto no reivindicado, la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos asociados de administración de L-4-cloroquinurenina en una cantidad que produce niveles plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico como se desvela en esta memoria descriptiva. Un aspecto no reivindicado de la divulgación se refiere a la administración de L-4-cloroquinurenina a una dosis suficiente para producir niveles plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico en el intervalo de aproximadamente 15 ng/ml a 550 ng/ml.

Otro aspecto no reivindicado de la divulgación se refiere a un producto farmacéutico combinado y métodos asociados que comprenden formulaciones que incluyen L-DOPA y la composición farmacéutica de L-4-cloroquinurenina descrita en esta solicitud, y a su coadministración, ya sea simultánea o secuencialmente a las dosificaciones descritas en la solicitud para reducir las discinesias asociadas con L-DOPA.

Los aspectos adicionales de la presente invención se refieren al tratamiento de acúfenos y del trastorno obsesivocompulsivo mediante la administración de una cantidad eficaz de L-4-cloroquinurenina en una composición farmacéutica. La administración preferida es una dosis diaria de uno a aproximadamente 30 días y en un intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.800 mg por día, más preferiblemente en una cantidad diaria de aproximadamente 360, 1.080 o 1.440 mg, junto con principios farmacéuticamente aceptables tales como vehículos y excipientes. En esta memoria descriptiva se describen otros protocolos de administración.

En una realización adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de L-4-cloroquinurenina envasada con una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento de acúfenos para su uso en un método para tratar acúfenos, en donde la composición farmacéutica se administra por vía oral.

En otra realización más, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de L-4-cloroquinurenina envasada con una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento de trastorno obsesivo-compulsivo para su uso en un método para tratar el trastorno obsesivo compulsivo.

Breve descripción de los dibujos

Las siguientes figuras, que se describen a continuación y que se incorporan en y constituyen una parte de la memoria descriptiva, ilustran aspectos ilustrativos no reivindicados de acuerdo con la divulgación y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención. Las figuras no están necesariamente a escala y determinadas características y determinadas vistas de las figuras pueden mostrarse exageradas en escala o en esquema en aras de la claridad y la concisión.

La Figura 1 representa las concentraciones plasmáticas medias (n = 12 o 13) de L-4-cloroquinurenina en los días 1 y 14 después de la administración oral de dosis una vez al día de L-4-cloroquinurenina.

La Figura 2 representa las concentraciones plasmáticas medias (n = 12 o 13) de ácido 7-cloroquinurrénico en los días 1 y 14 después de la administración oral de dosis una vez al día de L-4-cloroquinurenina.

Descripción detallada de la invención

En un trabajo apoyado por una subvención del National Institutes of Health, se demostró que la L-4-cloroquinurenina (también conocida como VistaGen AV-101) tenía potentes acciones antihiperalgésicas en tres modelos animales de inflamación del tejido periférico y lesión nerviosa sin evidencia de efectos secundarios. Globalmente, en modelos animales, La L-4-cloroquinurenina fue bien tolerada y no produjo seguridad ni toxicidad a dosis que producen efectos antihiperalgésicos en modelos animales.

La presente invención se basa en los descubrimientos clínicos de los inventores de que determinadas dosis de L-4-cloroquinurenina son de hecho seguras y tolerables en seres humanos sin efectos secundarios sustanciales o efectos adversos significativos. Por otra parte, se descubrió sorprendentemente que a tales dosificaciones, los sujetos informaron alivio del dolor neuropático, específicamente, dolor de hiperalgesia. También se descubrió sorprendentemente que un número sustancial de sujetos en el estudio clínico informaron sentimientos positivos de "bienestar" a partir de la administración de L-4-cloroquinurenina, un indicador de actividad antidepresiva, mientras que esto no fue informado por los controles de placebo.

La presente divulgación no reivindicada se refiere a composiciones y métodos terapéuticos para tratar diversos tipos de trastornos neurológicos, neuropatías (tanto centrales como periféricas) y disfunciones como aquellas provocadas por: (a) lesiones y toxicidades de fármacos tales como resultado de quimioterapia y medicamentos antivíricos; (b) enfermedades y trastornos neurodegenerativos tales como diabetes, cáncer, infección vírica, Esclerosis múltiple, espondilitis, polineuritis, cirugía, amputación, epilepsia, convulsiones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer y aquellas enfermedades y afecciones que implican una transmisión glutamatérgica hiperactiva a través de receptores de N-metil-D-aspartato; y (c) desequilibrios en los neurotransmisores, receptores y rutas de señalización asociados a depresión y otros trastornos psiquiátricos. Queda expresamente contemplado el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado a dolor neurogénico, dolor espontáneo, dolor de alodinia por hiperalgesia, dolor por hiperalgesia mecánica y dolor por hiperalgesia por calor. Por otra parte, el tratamiento de la depresión también se contempla explícitamente como un aspecto de la presente divulgación no reivindicada.

Definiciones:

"Consistente esencialmente en" una cantidad específica de un agente farmacéuticamente activo significa que no hay una cantidad adicional de ese agente. La presencia de otros ingredientes, por ejemplo, excipientes y/o lubricantes y similares, o diferentes principios farmacéuticamente activos en combinación no se excluye. Por ejemplo, se contempla expresamente la combinación de L-DOPA con 4-cloroquinurenina, al igual que otras composiciones y métodos para su administración que incluyen 4-cloroquinurenina más otro principio activo que se administran de forma simultánea o secuencial pero en un período de tiempo en el cual tienen sustancialmente el mismo efecto terapéutico que si se hubieran administrado en un producto farmacéutico de combinación única.

"Dosis unitaria farmacéutica", "dosis unitaria" o "forma de dosis unitaria" significa una dosis única de L-4-cloroquinurenina, que es capaz de administrarse a un sujeto y que puede manipularse y envasarse fácilmente, que permanece como una dosis unitaria física y químicamente estable.

"Terapéuticamente eficaz" significa que la cantidad de L-4-cloroquinurenina administrada y convertida en ácido 7-cloroquinurénico actúa para regular negativamente la transmisión de señales mediada por NMDA-R o un desequilibrio en los neurotransmisores que es suficiente para producir una mejora clínica en la función neurológica, tales como una disminución del dolor neuropático o un aumento de los sentimientos de bienestar o una reducción del estado de ánimo o los sentimientos depresivos

"Sin efectos adversos significativos" significa que sustancialmente todos los pacientes a los que se les administra L-4-cloroquinurenina no tendrán más que un evento adverso "leve" según se define por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA). La FDA define un "evento adverso leve" como un evento que el sujeto tolera fácilmente, provocando mínimas molestias y no interfiriendo con las actividades cotidianas. Por el contrario, un "evento adverso moderado" es un evento lo suficientemente incómodo como para interferir con las actividades cotidianas normales.

Composiciones farmacéuticas:

La L-4-cloroquinurenina se ha sintetizado mediante los métodos de la patente de EE.UU. N.° 5.547.991. También se han informado procesos de síntesis más recientes en la bibliografía médica, tales como Salituro et al. 1994. Y los métodos de síntesis preferidos se describen en las solicitudes de patente internacional publicadas WO/2014/152752 y WO/2014/152835. La L-4-cloroquinurenina también está disponible en el mercado de diversas fuentes, incluyendo BOC Sciences (Shirley, NY, EE.UU.) y Advanced Technology & Industrial Co., Ltd. (Hong Kong, China). Cambridge Major Laboratories (Germantown, WI, EE.UU.) fabricó la L-4-cloroquinurenina usada en el estudio clínico analizado en esta solicitud de patente.

Una realización preferida de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dosis unitaria de una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina que se formula para administración oral, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Una composición farmacéutica de la invención puede formularse en cualquier forma farmacéutica que contenga L-4-cloroquinurenina de acuerdo con la invención y que produzca un nivel de ácido 7-cloroquinurénico en plasma sanguíneo como se describe en esta solicitud. Se contempla que las dosis exactas de L-4-cloroquinurenina que se administrarán dentro de los intervalos descritos para la presente invención deben ser seguras y eficaces y que produzcan niveles plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico resultantes de la administración de L-4 -cloroquinurenina como se describe en esta solicitud de patente en la Figura 2 y en otros lugares. Por lo tanto, los intervalos plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 65 ng/m, de a aproximadamente 65 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml y de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 550 ng/ml. También se contempla que la formulación de dosis unitaria de la presente invención se pueda administrar una o más veces al día y durante múltiples días, tales como dos, tres o cuatro veces por semana o cada dos días, para extender el período de tiempo en el cual los niveles de 4-cloroquinurenina se elevan a una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 7-cloroquinurénico.

Las composiciones farmacéuticas de dosis unitaria de L-4-cloroquinurenina para administración oral para el tratamiento de determinadas indicaciones, tales como el tratamiento del dolor (no reivindicado), como se analiza en esta memoria descriptiva contienen preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.800 mg, más preferentemente de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 1.540 mg, más preferentemente cualquiera de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 460 mg, de aproximadamente 310 mg a aproximadamente 410 mg, de aproximadamente 460 mg a aproximadamente 980 mg, de aproximadamente 980 mg a aproximadamente 1.180 mg, de aproximadamente 1.030 mg a aproximadamente 1.130 mg, de aproximadamente 1.340 mg a aproximadamente 1.540 mg, de aproximadamente 1.390 mg a aproximadamente 1.490 mg y lo más preferentemente de aproximadamente 360, 1.080 o 1.440 mg. Para otras indicaciones no reivindicadas, tales como depresión, la dosis anterior es apropiada, aunque el proveedor de atención médica puede determinar una dosis precisa iniciando el tratamiento a una dosis apropiada, por ejemplo, dentro de los intervalos de dosis descritos anteriormente o según se pueda determinar de otro modo, y después monitorizar la salud y los síntomas del paciente tratado para permitir el ajuste de la dosis en pequeños aumentos o según se determine. Preferentemente, el paciente será reevaluado periódicamente para determinar la mejoría y beneficio clínico de la administración de L-4-cloroquinurenina. Generalmente, la dosis puede administrarse en una dosis única o en dosis múltiples a intervalos según sea apropiado, por ejemplo en dos, tres o cuatro subdosis por día para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina.

Se contempla que los regímenes de dosificación para las composiciones de la presente invención sean terapéuticamente eficaces. Aunque se contempla un régimen de dosificación diario, como se ha descrito anteriormente, esto sería preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 días, incluyendo regímenes de dosificación más cortos y más largos según lo determine el médico del paciente. En particular, se contemplan expresamente regímenes de dosificación de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 días y de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 días.

Un aspecto no reivindicado de la presente divulgación implica la administración de 4-cloroquinurenina junto con L-DOPA para reducir la discinesia asociada a las dosis de mantenimiento (normalmente determinada empíricamente para cada paciente por el médico) de L-DOPA; o para reducir la dosis mínima eficaz de L-DOPA, retrasando de esta manera el inicio y/o reduciendo la gravedad de la discinesia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente divulgación pueden administrarse en combinación con L-DOPA, al mismo tiempo o lo suficientemente cerca en la proximidad temporal para mejorar los efectos secundarios de la administración de L-DOPA. Los protocolos para la administración de L-DOPA son bien conocidos, al igual que las discinesias asociadas. Véase, por ejemplo, Tambasco et al. (2012).

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión líquida, una solución sólida, un gel blando, un inyectable, un suministro tópico, transdérmico, o en supositorios y nasal. Adicionalmente, una composición farmacéutica de la presente invención también puede ser una forma de liberación modificada tal como, pero no limitado a, una forma de liberación extendida o bimodal.

En general, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990), que se incorpora en el presente documento por referencia. En una forma de dosificación sólida, la L-4-cloroquinurenina puede mezclarse con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tales como, por ejemplo, citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, tales como, por ejemplo, agar agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardadores de solución, tales como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de □amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato magnésico y similares (h) adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas también pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención. Estos incluyen, pero no se limitan a, agentes conservantes, humectantes, de suspensión, saborizantes, perfumantes, emulsionantes y de dispensación. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. Las formas farmacéuticas sólidas descritas anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes pacificadores y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos no limitantes de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa macrocristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares

Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando la sal sódica de genisteína cristalina dihidratada de acuerdo con la invención con, por ejemplo, excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que pueden ser sólidos a temperaturas ordinarias pero pueden ser líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden mientras se encuentra en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.

Estudio clínico:

Se llevó a cabo un estudio de Fase Ib, de sitio único, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que implicó múltiples dosis orales de L-4-cloroquinurenina en sujetos masculinos y femeninos sanos. Los sujetos fueron aleatorizados en una de tres cohortes (360, 1.080 y 1.440 mg) y recibieron una dosis oral diaria durante 14 días consecutivos. Originalmente, se planeó que cada cohorte incluyera 12 sujetos con fármaco activo y 4 sujetos con placebo. Sin embargo, se inscribió un total de 50 sujetos en este estudio. En la Cohorte 1, 12 sujetos recibieron L-4-cloroquinurenina y 5 sujetos recibieron placebo. En la Cohorte 2, 13 sujetos recibieron L-4-cloroquinurenina y 4 sujetos recibieron placebo. En la Cohorte 3, 12 sujetos recibieron L-4-cloroquinurenina y 4 sujetos recibieron placebo. Cuarenta y seis sujetos completaron el estudio por protocolo. Se evaluaron la seguridad, la farmacocinética (PK), la tolerabilidad del tratamiento y el efecto antihiperalgésico de la L-4-cloroquinurenina sobre la hiperalgesia inducida por capsaicina.

Los siguientes parámetros farmacocinéticos derivaron de los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para determinar el perfil farmacocinético de dosis única y dosis múltiples de L-4-cloroquinurenina y el metabolito activo, ácido 7-cloroquinurénico: Concentración máxima (C^máx), Semivida de eliminación terminal (t^y2), Tiempo hasta la concentración máxima (T^máx), Área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco en función del tiempo desde el Tiempo 0 hasta el momento de la última concentración medible (AlC^ü-t) y el área bajo la curva de concentración del fármaco del estudio en plasma frente al tiempo desde el Tiempo 0 extrapolada al infinito (AICq.~).

La sangre se recogió en tubos Vacutainer con heparina de litio de 6 ml. Las muestras se centrifugaron y el plasma se separó de las células y se congeló en los 30 minutos posteriores a la centrifugación. Las muestras centrifugadas se colocaron en hielo hasta que se colocaron en el congelador. Las muestras de plasma se almacenaron congeladas a aproximadamente -20 °C hasta su envío a un contratista para su análisis.

Se recogieron muestras de valor inicial (0 minutos) antes de que se administrara el fármaco el Día 1 y el Día 14. Se recogieron muestras después a las 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación en el Día 1 y el Día 14.

Se usó una cromatografía líquida con ensayo de espectrometría de masas en tándem para la determinación de ácido 7-cloroquinurénico y L-4-cloroquinurenina en plasma humano. El intervalo de la curva patrón fue de 2,00 a 1.000 ng/ml para el ácido 7-cloroquinurénico, con un límite inferior de cuantificación de 2,00 ng/ml. El intervalo de la curva patrón fue de 0,05 a 50 pg/ml para L-4-Cl-KYN con un límite inferior de cuantificación de 0,05 pg/ml. Ambos ensayos usaron un volumen de muestra de plasma de 50,0 pg/ml.

La farmacocinética de L-4-cloroquinurenina se caracterizó por completo en todo el intervalo de dosis del estudio. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo obtenidos para L-4-cloroquinurenina y ácido 7-cloroquinurénico después de la administración de una sola y múltiples, dosis orales una vez al día de 360, 1.080 o 1.440 mg fueron consistentes con una absorción rápida de la dosis oral y una eliminación de primer orden de ambos analitos, con evidencia de cinética multicompartimental, particularmente para el metabolito ácido 7-cloroquinurénico. Los valores de Tmáx medios de L-4-cloroquinurenina aumentaron al aumentar el nivel de dosis, alcanzando casi 2 horas para el grupo de dosis más alta. Los valores de t^ymedios fueron bastante consistentes a través de las dosis, que varía de 1,64 a 1,82 horas. Los valores de C^máxmedios de L-4-cloroquinurenina y los valores de AIC^ü.»parecían ser aproximadamente dosis lineales, aunque no proporcionales. Los valores medios de C^máxen el Día 1 variaron de 27,7 pg/ml después de la dosis de 360 mg a 64,4 pg/ml después de la dosis de 1.440 mg. Los valores de AlC^ü-tmedios en el Día 1 variaron de 64 pgh/ml después de la dosis más baja a 196 pgh/ml después de la dosis de 1.440 mg. Los valores de C^máxmedios y AlC^ü-tla mayoría de las veces fueron ligeramente más bajos en el Día 14 que en el Día 1.

En general, como se esperaba para un metabolito, las concentraciones máximas de ácido 7-cloroquinurénico se produjeron al mismo tiempo o más tarde que las de L-4-cloroquinurenina, con valores de T^máxmedios que varían de 1,67 a 2,34 horas. Esto se muestra en las Figuras 1 y 2. Los valores de t^ymedios para el ácido 7-cloroquinurénico, que varía de 2,52 a 3,23 horas, fueron ligeramente más variables entre las dosis que las de L-4-cloroquinurenina. Los valores de t^y2 medios no parecían estar relacionados con la dosis. Los valores de C^máxmedios de ácido 7-cloroquinurénico y los valores de AIC^0-ttambién parecían ser aproximadamente dosis lineales. Los valores medios de C^máxen el Día 1 variaron de 42,7 ng/ml después de la dosis de 360 mg a 314 ng/ml después de la dosis de 1.440 mg. Los valores de AIC^0-tmedios en el Día 1 variaron de 156 ng-h/ml después de la dosis más baja a 985 ngh/ml después de la dosis de 1.440 mg. Similar al compuesto parental, los valores de C^máxmedios y AIC^0-tpara el ácido 7-cloroquinurénico generalmente fueron ligeramente más bajos en el Día 14 que en el Día 1.

EJEMPLO 1 (ejemplo de referencia)

: Efecto antihiperalgésico de L-4-cloroquinurenina sobre la hiperalgesia inducida por capsaicina.

El Día 1 y el Día 14 del estudio clínico, se inyectaron secuencialmente dos inyecciones intradérmicas de 250 pg de capsaicina en la cara palmar de antebrazos alternos para producir dolor ardiente, hiperalgesia secundaria y un brote. La capsaicina USP (Farmacopea de los Estados Unidos) se preparó de acuerdo con el procedimiento convencional del sitio y se disolvió en ciclodextrina al 20 % a una concentración de 10 mg/ml.

La primera inyección de capsaicina en un antebrazo se administró 1 hora después de la administración oral de L-4-cloroquinurenina o placebo y la segunda inyección de capsaicina se administró en el otro antebrazo 2 horas después de la administración de L-4-cloroquinurenina o placebo. Las pruebas neurosensoriales comenzaron inmediatamente con cada inyección de capsaicina. Las evaluaciones seriadas del dolor usando una escala analógica visual (VAS) de 100 mm se produjeron antes de la inyección y 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de cada inyección de capsaicina. El examinador le pidió al sujeto que calificara la intensidad usando la VAS del dolor espontáneo y provocó dolor a partir de la aplicación de un cabello de von Frey 5,18, sonda de 40 °C y frotar suavemente con un cepillo de espuma de 1 pulgada. La VAS consistía en una línea de 100 mm con "sin dolor" escrito en el extremo de 0 mm y el "peor dolor imaginable" escrito en el extremo de 100 mm. La distancia en milímetros proporcionó la medida del dolor.

Los bordes del área hiperalgésica a un cabello de von Frey de 5,18 se determinaron moviéndose tangencialmente desde un área de la piel que no producía dolor hacia el centro del área dolorosa en un radio progresivamente más cercano hasta que el sujeto reportó dolor o sensibilidad. Se realizaron al menos ocho determinaciones de los límites del área hiperalgésica usando las mismas evaluaciones y comenzando en diferentes ángulos. Adicionalmente, se pidió a los sujetos que calificaran la intensidad del dolor de un estímulo de calor a 45 °C de 1 minuto (estimulación térmica breve) aplicado en la parte anterior del muslo 4,5 horas (±5 minutos) después de la administración del fármaco del estudio, después cada 30 minutos (±5 minutos) hasta 6 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se aplicó una sonda de temperatura radiante para fijar la temperatura de la piel en 36 °C durante las evaluaciones del dolor. Los sujetos usaron la VAS para todas las evaluaciones del dolor.

Todos los puntos de tiempo de evaluación del estudio se anclaron al Tiempo 0, el momento de la administración del fármaco del estudio. Para la inyección de capsaicina 1 hora después de la dosificación, el intervalo de evaluación (es decir, el tiempo después de la dosificación del fármaco del estudio) fue de 60 a 120 minutos, durante el cual las evaluaciones de tiempo se produjeron aproximadamente a los 60, 65, 70 y 75 minutos y después cada 15 minutos hasta el punto de tiempo de 120 minutos (es decir, 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de la inyección de capsaicina). La segunda inyección de capsaicina se administró aproximadamente 2 horas después de la dosificación del material de ensayo clínico (CTM) y el intervalo de evaluación (es decir, el tiempo después de la dosificación de CTM) fue de 120 a 180 minutos. Las evaluaciones en serie del dolor siguieron el mismo programa, como se describe después de la primera inyección de capsaicina.

El criterio de valoración principal de la efectividad fue la respuesta analgésica al dolor espontáneo en cada nivel de dosis de L-4-cloroquinurenina de 120 a 180 minutos después de la dosificación el Día 14. No hubo cambios significativos en el área bajo la curva de tiempo del dolor (AUPC) para la evaluación del dolor espontáneo entre los grupos de tratamiento y placebo. De manera análoga, no hubo cambios significativos entre los grupos de tratamiento y placebo para ninguno de los criterios de valoración secundarios de eficacia (AUPC para el dolor espontáneo durante el intervalo de tiempo de 120 a 180 minutos después de la dosificación el Día 1; y AUPC para el dolor espontáneo, dolor provocado a partir del cabello de von Frey y dolor provocado a partir de la sonda as 40 °C durante el intervalo de tiempo de 60 a 180 minutos después de la dosificación en los Días 1 y 14). Sin embargo, los presentes inventores encontraron una disminución constante en las medias de mínimos cuadrados del AUPC para el dolor por alodinia, dolor por hiperalgesia mecánica y dolor por hiperalgesia por calor entre sujetos que recibieron 1.080 mg de L-4-cloroquinurenina (cohorte 2) y sujetos que recibieron placebo. Estos datos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Puntuaciones de evaluación del dolor

Alogesia por calor

n MAXPAIN MP StdDiv

placebo 4 84,75 5,74

1080 mg 13 78,85 16,22

Alogesia mecánica

n MAXPAIN MP StdDiv

placebo 4 79,75 7,93

1080 mg 13 66,23 25,60

Dolor por alodinia (cepillo de espuma)

n MAXPAIN MP StdDiv

placebo 4 79,50 9,68

1080 mg 13 70,92 21,63

Dolor espontáneo

n MAXPAIN MP StdDiv

placebo 4 77,00 10,23

1080 mg 13 75,08 23,33

Tratamiento de la depresión: (aspecto no reivindicado)

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que aproximadamente el 10 % de los adultos estadounidenses cumplen los criterios de "depresión actual", definida siendo "depresión mayor" o bien "otra depresión". El trastorno depresivo mayor ("MDD") se asocia a morbilidad y mortalidad graves, contribuyendo al suicidio, la presencia de enfermedades mentales y sus resultados adversos, interferencia en las relaciones interpersonales, abuso de sustancias y tiempo perdido en el trabajo. Y los trastornos del estado de ánimo recurrentes como MDD y trastorno bipolar (BPD) son crónicos y, a menudo, amenazan la vida. Por ejemplo, se estima que el suicidio es la causa de muerte en hasta aproximadamente el 15% de las personas con MDD. Adicionalmente, la depresión produce efectos adversos sobre otras enfermedades. Por ejemplo, véase Musselman et al. 1988.

Una diversidad de afecciones de depresión y trastornos del estado de ánimo pueden tratarse con una cantidad eficaz de L-4-cloroquinurenina de acuerdo con la presente divulgación no reivindicada sin afectar indebidamente al comportamiento o a la coordinación motora y sin inducir o promover la actividad convulsiva. Un médico o un psicólogo, por ejemplo, pueden determinar los síntomas de la depresión y su alivio, mediante un examen del estado mental usando enfoques conocidos que incluyen las diversas escalas analizadas en esta memoria descriptiva. Los síntomas de tales afecciones de depresión y trastornos del estado de ánimo incluyen pensamientos de desesperanza, autolesión o suicidio y/o ausencia de pensamientos o planes positivos. Tales condiciones y trastornos incluyen trastorno depresivo mayor (MDD), trastorno distímico (o distimia), trastornos depresivos persistentes, depresión atípica, depresión bipolar o depresión maníaca, trastorno afectivo estacional (TAE), depresión psicótica y depresión posparto, depresión psicótica, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, ansiedad, trastorno del estado de ánimo, depresiones provocadas por afecciones médicas crónicas tales como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico, trastornos de estrés postraumático, riesgo de suicidio. Debe entenderse que la depresión provocada por el trastorno bipolar también podría denominarse depresión bipolar. Además, los pacientes que padecen cualquier forma de depresión a menudo experimentan ansiedad. Diversos síntomas asociados a ansiedad incluyen miedo, pánico, palpitaciones del corazón, dificultad para respirar, fatiga, náuseas y dolores de cabeza, entre otros. Se espera que los métodos de la presente condición puedan usarse para tratar la ansiedad o cualquiera de los síntomas de la misma.

Además, puede tratarse una diversidad de otras afecciones neurológicas de acuerdo con los métodos de la divulgación no reivindicada. Las afecciones ilustrativas incluyen, pero no se limitan a trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de aprendizaje, trastorno autista, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno de estrés postraumático, demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonías, espasmo muscular, trastorno bipolar, un trastorno por abuso de sustancias, incontinencia urinaria y esquizofrenia. También se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la depresión en pacientes resistentes al tratamiento o tratar la depresión refractaria, es decir, pacientes que padecen un trastorno depresivo que no y/o no ha, respondido a cursos adecuados de al menos uno, o al menos dos, otros compuestos antidepresivos o agentes terapéuticos mediante la administración de una cantidad eficaz de L-4-cloroquinurenina como se describe en esta memoria descriptiva.

Sin estar sujeto a un mecanismo de acción particular, se cree que debido a que la L-4-cloroquinurenina se dirige, es decir bloquea o antagoniza el sitio co-agonista de glicina del receptor, su administración terapéutica puede evitar que se produzcan los posibles efectos secundarios psicotomiméticos que se producen con la ketamina, como se determina por la discriminación de fármacos, preferencia de lugar condicionada y pruebas de inhibición previa al pulso, sin afectar la efectividad de la L-4-cloroquinurenina. Esto puede resultar en el "aumento de glutamato" que resulta en una sinaptogénesis dependiente del receptor AMPA que se ha asociado a los efectos antidepresivos de acción rápida de la ketamina.

También se contempla que la L-4-cloroquinurenina es eficaz para tratar pacientes suicidas en situaciones de emergencia aguda tales como en la sala de urgencias de un hospital. Para este uso de la presente invención, se prefiere la administración de L-4-cloroquinurenina como una formulación inyectable o supositorio para aquellos pacientes que no pueden tomar la administración oral. Las formulaciones apropiadas son conocidas por los expertos en la materia y se describen anteriormente o se incorporan por referencia a diversos documentos discutidos o citados en esta memoria descriptiva.

El intervalo de dosis preferido para el tratamiento de la depresión es de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 1.500 mg/día y más preferentemente de aproximadamente 700 mg/día a aproximadamente 1.200 mg/día. Dentro de estos intervalos de dosis preferidos, el Solicitante contempla que también se prefieren 340 mg/día, 1.080 mg/día y 1.440 mg/día.

EJEMPLO 2 (ejemplo de referencia): Actividad antidepresiva de L-4-cloroquinurenina

Sorprendentemente, los presentes inventores también encontraron una actividad potenciadora del estado de ánimo o antidepresiva de la L-4-cloroquinurenina. En el estudio clínico descrito en esta solicitud, 5 de 26 sujetos (en contraste con cero sujetos en el grupo de placebo) informaron afirmativamente sentimientos de bienestar. Esto es consistente con los informes de que el sistema glutamatérgico contribuye a la fisiopatología de la depresión y que el estrés puede inducir cambios en los receptores NMDA. Véase, por ejemplo, Calabrese et al. 2012.

EJEMPLO 3 (ejemplo de referencia): Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (MDD)

Veinticinco pacientes, tanto masculinos como femeninos, de 18 a 65 años, con un diagnóstico de MDD se tratan con L-4-cloroquinurenina (1.080 o 1.440 mg/día administrados por vía oral) durante 2 semanas, similar en diseño a estudios similares. [Ibrahim et al. 2012, Zarate et al. 2013, Zarate et al. 2006, Zarate et al. 2005]. La mejoría en la sintomatología depresiva general se muestra mediante una disminución significativa en una o ambas puntuaciones totales de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS) [Hamilton 1959] y la escala de calificación de depresión de Montgomery Asberg (MADRS). [Montgomery et al. 1979] Los indicadores adicionales de efectividad terapéutica para un paciente determinado también podrían ser la proporción de sujetos que lograron la remisión (HDRS <7) y la respuesta (>50% de reducción desde el inicio en la puntuación total de HDRS); cambio desde el valor inicial en la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) [Hamilton 1959], Puntuaciones totales de la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) [Posner et al. 2011], así como otras medidas del estado de ánimo o estados psicológicos, por ejemplo Inventario de depresión de Beck (BDI) [Beck et al., 1974], la Escala Analógica Visual (VAS) [Aitken 1969], la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica (BPRS) [General et al. 1962], la escala disociativa administrada por el médico (CADSS) [Bremner et al. 1998] y la Young Mania Rating Scale (YMRS) [Young et al. 1978].

Terapia combinada para el tratamiento de la depresión (aspecto no reivindicado):

La L-4-cloroquinurenina puede administrarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento de la depresión y otras afecciones descritas en esta memoria descriptiva y dichas combinaciones pueden ser sinérgicamente eficaces cuando se administran de este modo. Una respuesta sinérgica con las dos terapias logra un mejor resultado en un paciente dado, en términos de extensión, duración o reducción de los efectos secundarios, control de los síntomas y, por ejemplo, la ideación asociada con la depresión tal como MDD.

Los agentes terapéuticamente activos apropiados para coadministraciones serán identificables por médicos expertos y se administrarán en los intervalos de dosificación típicos conocidos y usados por los médicos. La dosificación de L-4-cloroquinurenina puede usarse como se describe en esta memoria descriptiva. Con respecto a la depresión, el agente que se coadministra suele ser la elección del médico de la terapia antidepresiva (ADT) que da como resultado: 1) una respuesta inadecuada a la ADT o 2) una respuesta adecuada a la ADT pero que produce efectos secundarios inaceptables. En el primer caso, la L-4-cloroquinurenina se administra con la ADT en una dosis aprobada. En el segundo caso, la L-4-cloroquinurenina se administra con la ADT en una dosis aprobada que se reduce lo suficiente como para reducir los efectos secundarios negativos a un nivel aceptable. Los expertos en la materia sabrían administrar la ADT dentro del intervalo aprobado y, donde los efectos secundarios son una preocupación, disminuirían la dosis de ese ADT mientras se monitoriza la respuesta del paciente.

Los agentes apropiados que se contemplan para la administración combinada para el tratamiento de la depresión incluyen:

Agentes moduladores de glutamato, tales como Riluzol, Lamotrigina, Topiramato, Pregabalina, Acamprosato, Aniracetam, EMQMCM, MTEP, LY341495, RO4491533, ACPT-1, AMN082, RS-PPG

Otros compuestos reguladores de NMDA, tales como Memantina, Lanicemina, GLYX-13, NRX-1074, Traxoprodilo, Selfotel, Cerestat, dextro-metorfán, besonprodilo, Ro25-6981

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro, Cipralex), Paroxetina (Paxil, Seroxat) Fluoxetina (Prozac), Fluvoxamina (Luvox) y Sertralina (Zoloft, Lustral)

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), tales como Desvenlafaxina (Pristiq), Duloxetina (Cymbalta), Levomilnaciprán (Fetzima), Milnaciprán (Ixel, Savella), Tofenacina (Elamol, Tofacine) y Venlafaxina (Effexor)

Moduladores y estimuladores de serotonina (SMS), tales como Vilazodona (Viibryd), Vortioxetina (Brintellix) Antagonistas de serotonina e inhibidores de la recaptación (SARI), tales como Etoperidona (Axiomin, Etonin) y Trazodona (Desyrel)

Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), tales como Reboxetina (Edronax), Viloxazina (Vivalan) y Atomoxetina (Strattera)

Potenciador de la recaptación de serotonina (SSRE), tal como Tianeptina (Stablon)

Antidepresivos tricíclicos (TCA), tales como Amitriptilina (Elavil, Endep),

Butriptilina (Evadene), Clomipramina (Anafranil), Desipramina (Norpramin, Pertofrane), Dosulepina (Prothiaden), Doxepina (Adapin, Sinequan), Imipramina (Tofranil), Iprindol (Prondol), Lofepramina (Feprapax, Gamanil, Lomont),

Melitraceno (Melixeran), Nortriptilina (Pamelor), Protriptilina (Vivactil) y

Trimipramina (Surmontil)

Agonistas de los receptores Sigma, tales como opipramol (Insidon)

Antidepresivos tetracíclicos (TeCA), tales como Amoxapina (Asendin), Maprotilina (Ludiomil), Mianserina (Bolvidon, Norval, Tolvon), Mirtazapina (Remeron), Setiptilina (Tecipul)

Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA), tales como Mianserina, mirtazapina y setiptilina también se describen a veces como antidepresivos tetracíclicos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), tales como Isocarboxazida (Marplan), Fenelzina (Nardil), Tranilcipromina (Parnate), Selegilina (Eldepryl, Zelapar, Emsam), Metralindol (Inkazan), Moclobemida (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol), Toloxatona (Humoryl)

Agomelatina (Valdoxan): antagonista del receptor 5-HT2C y agonista del receptor MT1 y MT2

Buprenorfina (Subutex, Temgesic, Buprenex): antagonista del receptor opioide ^ky agonista parcial del receptor opioide |j

Bupropiona (Wellbutrin): NRI y antagonista no competitivo de varios receptores nACh neuronales Tandospirona (Sediel): agonista parcial del receptor 5-HT1A

Teniloxazina (Lucelan, Metatone): NRI y antagonista del receptor 5-HT2A

Otros tratamientos complementarios también son apropiados para la administración conjunta con L-4-cloroquinurenina. Esta categoría incluye medicamentos que generalmente no se consideran significativamente eficaces como tratamientos solo para la depresión, sino que han demostrado eficacia en el aumento de la efectividad antidepresiva cuando se administran conjuntamente. Tales fármacos incluyen:

• Antipsicóticos atípicos, tales como aripiprazol (Abilify), Lurasidona (Latuda), Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina (Seroquel, Seroquel XR), Risperidona (Risperdal), Ziprasidona (Geodon)

• Otros, tales como, Buspirona (BuSpar): agonista parcial del receptor 5-HT1A; Litio (Eskalith, Lithobid): estabilizador del estado de ánimo; Tiroxina (T4): hormona tiroidea; Triyodotironina (T3): hormona tiroidea

• Productos de combinación actuales

• Olanzapina/fluoxetina (Symbyax): combinación de SSRI y antipsicóticos atípicos

• Hierbas medicinales, tales como hierba de San Juan

También se contempla que la administración conjunta de L-4-cloroquinurenina con agentes terapéuticos conocidos sería apropiada para el tratamiento de otras condiciones analizadas en esta memoria descriptiva, incluyendo, por ejemplo, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno bipolar.

EJEMPLO 4 (ejemplo de referencia): Terapia de combinación con ADT y L-4-cloroquinurenina

Los pacientes que experimentan un episodio depresivo mayor y reciben la terapia antidepresiva (ADT) elegida por sus médicos a veces tienen una respuesta terapéutica inadecuada a ese agente y reciben otra ADT en combinación con la primera [Hori et al 2012, Kamijima et al. 2013, Macfadden et al. 2011, Quante et al. 2013, Sepanjnia 2012]. La L-4-cloroquinurenina junto con otro ADT (como se discutió anteriormente), se administra a tales pacientes. Se muestra mejoría en la extensión o duración de los síntomas, según lo determinado por una o más de las medidas anteriores que exceden los efectos vistos por cualquiera de los fármacos solos, similar a la respuesta sinérgica conocida por los expertos en la materia cuando se administran dosis subterapéuticas de ketamina y ácido alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) [Akinfiresoye et al. 2013]. La dosis de L-4-cloroquinurenina se selecciona de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 2.000 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 1.500 mg/día y más preferentemente de aproximadamente 700 mg/día a aproximadamente 1.200 mg/día.

Biomarcadores de líquido cefalorraquídeo para la administración de L-4-cloroquinurenina:

Un "biomarcador" o "moderador" según se elabora por Kraemer et al. 2002, son factores que "especifican para quién y en qué condiciones funciona el tratamiento. También sugieren a los médicos cuáles de sus pacientes podrían responder mejor al tratamiento y para qué pacientes podrían buscarse otros tratamientos más apropiados". Existe un precedente del uso de diversos tipos de biomarcadores para predecir y seguir la terapia para la depresión y otras enfermedades y afecciones psiquiátricas. [Hunter et al. 2011, Ising et al. 2007, Ji et al. 2011, Siegle et al. 2012, Wolkowitz et al. 2012].

Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que la medición de los niveles de ácido quinurénico (KYNA) y ácido quinolínico (QUIN) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es útil para estratificar a los pacientes en cuanto a la probabilidad de una respuesta farmacológica beneficiosa a la L-4-cloroquinurenina. Consistente con este descubrimiento es la asociación conocida entre KYNA bajo y QUIN alto en pacientes suicidas. [Bay-Richter et al.

2015, Erhardt et al. 2013, Myint et al. 2007]

La actividad terapéutica de L-4-cloroquinurenina se correlaciona positivamente en pacientes con niveles de KYNA en el LCR. La bibliografía médica informa una asociación significativa entre niveles bajos de ácido quinurénico y síntomas depresivos graves. Debido a que la L-4-cloroquinurenina se metaboliza en 7-Cl-KYNA, que es aproximadamente 20 veces más potente y selectivo que el KYNA endógeno natural, la L-4-cloroquinurenina ayudará a normalizar los niveles funcionales de KYNA para moderar y normalizar la actividad del receptor NMDA. Además, la L-4-cloroquinurenina puede ayudar a reducir los niveles patológicos y, en algunos casos, neurotóxicos, de QUIN, debido a que uno de sus metabolitos, ácido 4-Cl-3-hidroxiantranílico, inhibe la síntesis de ácido quinolínico.

QUIN es un agonista del receptor NMDA de origen natural que provoca convulsiones y daño excitotóxico a niveles patológicos. Por tanto, debido a que la L-4-cloroquinurenina disminuirá los niveles de ácido quinolínico en el LCR, su actividad terapéutica se correlacionará positivamente en pacientes que presenten niveles elevados de QUIN. Y aquellos pacientes que presentan los niveles más altos de ácido quinolínico experimentarán la mayor reducción de ácido quinolínico en el LCR y, por lo general, exhibirán una respuesta terapéutica relativamente mayor.

Se contempla que es probable que los pacientes sintomáticos con niveles de KYNA determinados en los tres cuartiles inferiores se beneficien más y muestren la mejoría clínica más grande con la administración de L-4-cloroquinureninac para tratar MDD y otras formas de depresión; de manera similar, se esperan respuestas y mejoras para aquellos pacientes en los dos cuartiles inferiores; y se esperan respuestas y mejoras particularmente para aquellos pacientes en el cuartil inferior. Por el contrario, se contempla que es probable que los pacientes sintomáticos con niveles de QUIN determinados en los dos cuartiles superiores se beneficien y muestren una mejoría clínica con la administración de L-4-cloroquinurenina para tratar MDD y otras formas de depresión; de manera similar, se esperan respuestas y mejoras para aquellos pacientes en los dos cuartiles superiores; y se esperan respuestas y mejoras particularmente para aquellos pacientes en el cuartil superior.

Se contempla que se esperaría que los pacientes sintomáticos con niveles bajos de KYNA y niveles altos de QUIN se beneficien más y muestren una mejoría clínica máxima a partir de la administración de L-4-cloroquinurenina para tratar MDD y otras formas de enfermedades o afecciones relacionadas con el SNC. En consecuencia, se contempla una prueba diagnóstica de medicina personalizada para niveles bajos de KYNA y/o niveles altos de QUIN, preferentemente basándose en los niveles en sangre de tales compuestos.

Tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo: (ejemplo de acuerdo con la invención)

Los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se tratan con L-4-cloroquinurenina para reducir los síntomas del TOC. Los pacientes muestran una mejoría basada en la evaluación con pruebas de evaluación, como la escala analógica visual del TOC (OCD-VAS) y la escala obsesivo-compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS). La dosis de L-4-cloroquinurenina se selecciona de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 2.000 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 1.500 mg/día y más preferentemente de aproximadamente 700 mg/día a aproximadamente 1.200 mg/día.

Tratamiento de acúfenos: (ejemplo de acuerdo con la invención)

Los acúfenos, comúnmente descritos como un zumbido en los oídos, es la percepción del sonido en ausencia de un estímulo auditivo. Aproximadamente 1 de cada 10 adultos en los Estados Unidos ha experimentado acúfenos durante al menos cinco minutos en el último año, para al menos 1 de cada 100, los acúfenos afectan gravemente a su calidad de vida. Esto equivale a más de 13 millones de personas en Europa occidental y EE.UU. con acúfenos graves. [Vio et al. 2005, Axelsson et al. 1989] A menudo, los acúfenos graves se asocian a depresión, ansiedad e insomnio. [Langguth et al. 2007, Cronlein et al. 2007] El "Informe de Beneficios de 2013 de la Administración de Veteranos de EE.UU." clasificó acúfenos como una de las discapacidades relacionadas con el servicio más prevalentes de los nuevos Veteranos, representando el 9,5 % de todas las reclamaciones (http://www.benefits.va.gov/REPORTS/abr/ABR-Combined-FY13-09262014.pdf).

A pesar de la importante necesidad clínica de un tratamiento eficaz de acúfenos, actualmente no existe un único fármaco aprobado por la FDA o la EMEA para acúfenos. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de L-4-cloroquinurenina en el tratamiento de acúfenos, a través de su administración en los intervalos de dosificación descritos en esta memoria descriptiva. Los tipos de acúfenos para los que se contempla esta terapia incluyen acúfenos subjetivos; pérdida de audición inducida por ruido; pérdida de audición asociada a fármacos o efectos químicos, especialmente fármacos ototóxicos tales como gentamicina, furosemida y agentes quimioterápicos basados en platino tales como cisplatino, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e intoxicación por mercurio o plomo; pérdida de audición asociada a otras afecciones médicas, por ejemplo, enfermedad de Méniére, neuroma acústico, schwannoma vestibular, tumor del glomus timpánico, fibromialgia, migraña, vasculitis, aterosclerosis; pérdida de audición asociada a daño neurológico, por ejemplo, esclerosis múltiple, infecciones de oído, estrés oxidativo y emocional, encefalitis, fuga de líquido cefalorraquídeo; y pérdida de la audición asociada a lesiones cerebrales en la cabeza o malformaciones, por ejemplo, malformación de Arnold-Chiari.

Sin estar sujeto a un mecanismo de acción particular para este aspecto de la presente invención, se ha propuesto que la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA es un mecanismo para acúfenos cocleares [Guitton et al. 2003, Guitton et al. 2007, Oestreicher et al. 1998]. Las rutas mediadas por el receptor NMDA están asociadas a acúfenos inducidos por salicilato [Peng et al. 2003] y los antagonistas de NMDA aplicados localmente en el oído interno bloquearon la evidencia conductual de acúfenos inducidos por salicilatos. [Guitton et al. 2003] Adicionalmente, la aplicación coclear de un antagonista selectivo de NMDA en los primeros cuatro días posteriores a la exposición al ruido también redujo la probabilidad de desarrollar acúfenos inducidos por el ruido. [Guitton et al. 2007] EJEMPLO 5 (ejemplo de acuerdo con la invención): Tratamiento de acúfenos

Un estudio clínico para demostrar la efectividad de la L-4-cloroquinurenina en el tratamiento de acúfenos es un diseño prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de escalada de dosis de grupos paralelos. Cien pacientes masculinos o femeninos entre 20 y 65 años de edad con acúfenos crónicos monoaurales o binaurales que duran al menos 3 meses están inscritos en el estudio. Los pacientes se aleatorizan en grupos de fármaco y placebo, se toman medidas basales psicométricas y de salud, seguido de la administración a ciegas de una dosis oral única diaria durante 14 días de L-4-cloroquinurenina (dosis inicial de 180 mg) o placebo. Las mediciones psicométricas y de salud posteriores se toman a los 3, 7 y 14 días después de la administración del fármaco (antes de la siguiente administración del fármaco). A los 14 y 28 días se aumenta la dosis de AV-101 a 720 y 1.440 mg/día respectivamente. A los 42 y 70 días, a todos los pacientes se les entrega el panel de medidas psicométricas y de salud.

Los sujetos tratados muestran una mejoría en los síntomas de acúfenos según los datos psicométricos derivados de dos instrumentos de autoevaluación establecidos: 1) un cuestionario de acúfenos (TQ) estandarizado basado en el TQ de Hallam [Hallam 2007] y la encuesta de salud Short Form 36 (SF-36). El cuestionario SF-36 es una herramienta de evaluación bien establecida y es una medida bien aceptada para la observación del curso clínico y el control de la terapia en acúfenos. [Nondahl et al. 2007, Van Hook et al. 1996]

Además de la evaluación convencional de seguridad y tolerabilidad típica de un estudio de Fase 2, los sujetos también muestran una mejora cuando se evalúan los parámetros audiométricos objetivos, tales como un audiograma de tonos puros y mediciones para evaluar el volumen de acúfenos. [Tyler et al. 1983]

Las medidas primarias de éxito son una diferencia estadísticamente significativa entre las puntuaciones medias de TQ de los grupos de L-4-cloroquinurenina y placebo. Las medidas secundarias incluyen cambios significativos en SF-36 o datos audiométricos. La prueba t de Student para muestras independientes o la prueba de Mann-Whitney en cada momento se usan para evaluar la importancia estadística de los datos cuantitativos. La importancia de los datos cualitativos se evalúa con la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para evaluar la mejora con el tiempo y la dosis, TQ y las mediciones secundarias se evalúan mediante el análisis de varianza de Friedman y herramientas similares para el análisis de varianza.

Tratamiento de diabetes (aspecto no reivindicado):

A partir de 2014, se estima que 387 millones de personas tienen diabetes en todo el mundo [OMS 2013], representando la diabetes tipo 2 (T2DM) aproximadamente el 90 % de los casos. [Shi et al, 2014] Esto representa el 8,3 % de la población adulta [Shi et al., 2014] con tasas iguales tanto en mujeres como en hombres. [Vos et al. 2012] De 2012 a 2014, se estima que la diabetes provoca entre 1,5 y 4,9 millones de muertes cada año. [OMS 2013, Vos et al. 2012] La diabetes al menos duplica el riesgo de muerte de una persona. [OMS 2015] Se espera que el número de personas con diabetes aumente a 592 millones para 2035. [OMS 2013]

El coste económico global de la diabetes en 2014 se estimó en 612 mil millones de $ (USD). [IDF 2013] En los Estados Unidos, la diabetes costó 245 mil millones de $ en 2012. [Yang et al. 2013] Muchos de los fármacos existentes, por ejemplo, sulfonilureas, usados para tratar la DM2 no solo aumentan la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), sino también la secreción de insulina basal. Este aumento en la secreción de insulina basal por parte de estos medicamentos puede provocar una hipoglucemia que puede ser grave desde el punto de vista médico y puede provocar la muerte. [Amiel et al. 2008] Por lo tanto, existe una necesidad significativa de fármacos más seguros que aumenten el GSIS sin aumentar la secreción de insulina basal.

La diabetes resulta de una reducción en la producción de insulina (Tipo 1), o una mala respuesta, o resistencia, a la insulina por las células del cuerpo (Tipo 2). Varios estudios avalan el papel que juegan las neuronas, junto con las células p de los islotes, para regular los niveles de insulina y glucosa. [Schwartz et al. 2013] Aunque, las neuronas pueden producir insulina [Kuwabara et al. 2011], los islotes p pancreáticos son responsables de la mayor producción de insulina. De forma interesante, las células de los islotes p están enervadas [Bums et al. 2007] y comparten muchos receptores y rutas moleculares con las neuronas. [Soltani et al. 2011, Rodriguez-Diaz et al. 2013] Por ejemplo, las células de los islotes p expresan varios componentes del sistema de señalización del glutamato, incluyendo transportadores de aminoácidos excitatorios, AMPA y receptores, transportadores de glutamato y receptores NMdA. [Vetterli et al. 2012, Inagaki et al. 1995, Marquard et al. 2015]

Se contempla que los pacientes diagnosticados de DM2 sean tratados con L-4-cloroquinurenina, administrada por vía oral con una dosis diaria en el intervalo de 20 a 1.440 mg, más específicamente a 20, 180, 360, 720, 1080 o 1440 mg, ya sea como monoterapia o como terapia adyuvante con metformina similar a otros estudios de diabetes.

[Rosenstock et al. 2014, Group 2013, Skrivanek et al. 2014] Dichas dosis de L-4-cloroquinurenina pueden combinarse opcionalmente con fármacos basados en incretina para tratar la diabetes, por ejemplo, inhibidores de DPP-4 y análogos de GLP-1. [Tasyurek et al. 2014, Hainer 2014] Otros tipos de diabetes contemplados para el tratamiento con los métodos y composiciones de la presente invención incluyen diabetes tipo 1, diabetes dependiente de insulina, diabetes juvenil y diabetes de aparición temprana; diabetes Tipo 2, diabetes de resistencia a la insulina, diabetes no insulinodependiente, diabetes del adulto, prediabetes; y diabetes gestacional.

En resumen, la invención descrita en esta memoria descriptiva generalmente se refiere a formas de dosificación de L-4-cloroquinurenina y métodos para tratar diversas afecciones y trastornos patológicos, tales como afecciones neurológicas caracterizadas por una transmisión glutamatérgica hiperactiva mediada por receptores de N-metil-D-aspartato, como se ha descrito anteriormente. Estas afecciones incluyen TOC y acúfenos. Además, la divulgación no reivindicada también se refiere a métodos de uso de L-4-cloroquinurenina en combinación con diversas otras composiciones útiles en el tratamiento de diversos tipos de trastornos, tales como depresión, incluyendo agentes que aumentan la actividad antidepresiva de otras composiciones. En otro aspecto no reivindicado, la divulgación se refiere a la evaluación diagnóstica personalizada de la probabilidad de que un paciente se beneficie de la administración de L-4-cloroquinurenina como tratamiento de las depresiones (incluyendo MDD) en función de los niveles medidos en el SNC de ácido quinurénico (KYNA) y ácido quinolínico (QUIN).

Si bien ciertas realizaciones ilustrativas se han descrito anteriormente en detalle y se muestran en las figuras de los dibujos adjuntos, debe entenderse que tales realizaciones son meramente ilustrativas y no restrictivas de la amplia invención.

Referencias:

Aitken, R.C., (1969) Measurement of feelings using visual analogue scales. Proc R Soc Med 62(10):989-93. Akinfiresoye, L. y Y. Tizabi, (2013) Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR. Psychopharmacology (Berl) 230(2):291-8.

Amiel, S.A., et al., (2008) Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med 25(3):245-54.

Axelsson, A. y A. Ringdahl, (1989) Tinnitus--a study of its prevalence and characteristics. Br J Audiol 23(1):53-62. Beck, A.T. y A. Beamesderfer, (1974) Assessment of depression: the depression inventory. Mod Probl Pharmacopsychiatry 7(0):151-69.

Bay-Richter, C., et al. (2015) "A role for inflammatory metabolites as modulators of the glutamate N-methyl-daspartate receptor in depression and suicidality". Brain Behav Immun 43:110-117.

Bremner, J.D., et al., (1998) Measurement of dissociative states with the Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS). J Trauma Stress 11(1):125-36.

Burris, R.E. y M. Hebrok, (2007) Pancreatic innervation in mouse development and beta-cell regeneration. Neuroscience 150(3):592-602,

Carter AJ. Glycine antagonist: Regulation of the NMDA receptor channel complex by the strychnine-insensitive glycine site. Drugs Future 1992; 17:595-613.

Calabrese et al., 2012 "Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment", PLoS ONE 2012, 7(5): e37916. doi:10.1371/journal.pone.0037916

Catarzi et al., Competitive Gly/NMDA receptor antagonists, Curr. Top. Med. Chem. 2006;6(8):809-21.

Cronlein, T., et al., (2007) Tinnitus and insomnia. Prog Brain Res 166:227-33.

Erhardt, S., et al. (2013) "Connecting inflammation with glutamate agonism in suicidality". Neuropsychopharmacology 38:743-752.

Guitton, M.J., et al., (2003) Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors. J Neurosci 23(9):3944-52.

Guitton, M.J. y Y. Dudai, (2007) Blockade of cochlear NMDA receptors prevents long-term tinnitus during a brief consolidation window after acoustic trauma. Neural Plast 2007:80904.

Group, T.S., (2013) Effects of metformin, metformin plus rosiglitazone, and metformin plus lifestyle on insulin sensitivity and beta-cell function in TODAY. Diabetes Care 36(6):1749-57.

Hainer, V., (2014) Overview of new antiobesity drugs. Expert Opin Pharmacother 15(14):1975-8.

Hallam, R.S., S.C. Jakes y R. Hinchcliffe, (1988) Cognitive variables in tinnitus annoyance. Br J Clin Psychol 27 (Pt 3):213-22.

Hamilton, M., (1960) A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23:56-62.

Hamilton, M., (1959) The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 32(1):50-5.

Hokari M, Wu H-Q, Schwarcz R, Smith QR. Facilitated brain uptake of 4-chlorokynurenine and conversion to 7-chlorokynurenic acid. Neuroreport 1996;8(1): 15-18.

Hori, H. y H. Kunugi, (2012) The efficacy of pramipexole, a dopamine receptor agonist, as an adjunctive treatment in treatment-resistant depression: an open-label trial. ScientificWoridJournal 2012:372474.

Hunter, A.M., et al., (2011) The antidepressant treatment response index and treatment outcomes in a placebocontrolled trial of fluoxetine. J Clin Neurophysiol 28(5):478-82.

Ibrahim, L., et al., (2012) A Randomized, placebo-controlled, crossover pilot trial of the oral selective NR2B antagonist MK-0657 in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 32(4):551-7.

IDF. Diabetes Atlas, Sexta edición 2013.

IDF. Diabetes Atlas, 6a edición. 2014; Disponible de: http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014.

Inagaki, N., et al., (1995) Expression and role of ionotropic glutamate receptors in pancreatic islet cells. FASEB J 9(8):686-91.

Ising, M., et al., (2007) Combined dexamethasone/corticotropin releasing hormone test predicts treatment response in major depression - a potential biomarker? Biol Psychiatry 62(1):47-54.

Ji, Y., et al., (2011) Glycine and a glycine dehydrogenase (GLDC) SNP as citalopram/escitalopram response biomarkers in depression: pharmacometabolomics-informed pharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther 89(1):97-104.

Kamijima, K., et al., (2013) Aripiprazole augmentation to antidepressant therapy in Japanese patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (ADMIRE study). J Affect Disord 151(3):899-905.

Kemp JA, Foster AC, Leeson PD, Priestley T, Tridgett R, Iversen LL, et al. 7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex. Proc Natl Acads Sci U.S.A. 1988;85(17):6547-6550. Kraemer, H.C., et al., (2002) Mediators and moderators of treatment effects in randomized clinical trials. Arch Gen Psychiatry 59(10):877-83.

Kuwabara, '1'., et al., (2011) Insulin biosynthesis in neuronal progenitors derived from adult hippocampus and the olfactory bulb. EMBO Mol Med 3(12):742-54.

Langguth, B., et al., (2007) Tinnitus severity, depression, and the big five personality traits. Prog Brain Res 166:221-5.

Lee S-C, Schwarcz R. Excitotoxic injury stimulates pro-drug-induced 7-chlorokynurenate formation in the rat striatum in vivo. Neuroscience Lett 2001;304(3):185-188.

Leeson PD, Iversen LL. The glycine site on the NMDA receptor: Structure-activity relationships and therapeutic potential. J Med Chem 1994;37(24):4053-4067.

Linderholm, et al., Activation of rat ventral tegmental area dopamine neurons by endogenous kynurenic acid: a pharmacological analysis, Neuropharmacology 2007;53(8):918-924.

Marquard, J., et al. (2015) "Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment". Nat Med 21:363-372.

Macfadden, W., et al., (2011) Adjunctive long-acting risperidone in patients with bipolar disorder who relapse frequently and have active mood symptoms. BMC Psychiatry 11:171.

Montgomery, S.A. y M. Asberg, (1979) A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 134:382-9.

Musselman, D. et al. (1988). "The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment". Arch. Gen. Psychiatry 55(7):580-592 (1988).

Myint, A. M., et al. (2007) "Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection". J Affect Disord 98:143-151.

Nondahl, D.M., et al., (2007) The impact of tinnitus on quality of life in older adults. J Am Acad Audiol 18(3):257-66.

Oestreicher, E., et al., (1998) Memantine suppresses the glutamatergic neurotransmission of mammalian inner hair cells. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 60(1):18-21.

Overall, J.E. y D.R. Gorham, (1962) The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychological Reports 10(3):799-812. Parsons CG, Danysz W, Quack G, Hartmann S, Lorenz B, Wollenburg C, et al. Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-D-aspaitate receptor: electrophysiological, biochemical and behavioral characterization. J Pharmacol Exp Ther 1997;283(3): 1264-1275.

Peng, B.G., S. Chen y X. Lin, (2003) Aspirin selectively augmented N-methyl-D-aspartate types of glutamate responses in cultured spiral ganglion neurons of mice. Neurosci Lett 343(1):21-4.

Posner K., et al., (2011) The Columbia-Suicide Severity Rating Scale: initial validity and internal consistency findings from three multisite studies with adolescents and adults. Am J Psychiatry 168(12):1266-77.

Quante, A., et al., (2013) Quetiapine as combination treatment with citalopram in unipolar depression with prominent somatic symptoms: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Psychiatr Danub 25(3):214-20.

Rao TS, Gray NM, Dappen MS, Cler JA, Mick SJ, Emmett MR, et al. Indole-2-carboxylates, novel antagonists of the N-methyl-D-aspartate (NMDA)-associated glycine recognition sites: in vivo characterization. Neuropharmacol 1993,32(2): 139-147.

Rodriguez-Diaz, R., et al., (2012) Real-time detection of acetylcholine release from the human endocrine pancreas. Nat Protoc 7(6):1015-23.

Rosenstock, J., et al., (2014) Beneficial effects of once-daily lixisenatide on overall and postprandial glycemic levels without significant excess of hypoglycemia in type 2 diabetes inadequately controlled on a sulfonylurea with or without metformin (GetGoal-S). J Diabetes Complications 28(3):386-92.

Rundfeldt C, Wlaz P, Loscher W. Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in the kindling model of epilepsy. Brain Res 1994;653(1-2): 125-130.

Salituro et al., (1994) Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor, J. Med. Chem. 1994:37-334.336.

Schwartz, M.W., et al., (2013) Cooperation between brain and islet in glucose homeostasis and diabetes. Nature 503(7474):59-66.

Shi, Y. y F.B. Hu, (2014) The global implications of diabetes and cancer. Lancet 383(9933): 1947-8.

Sepanjnia, K., et al., (2012) Pioglitazone adjunctive therapy for moderate-to-severe major depressive disorder: randomized double-blind placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 37(9):2093-100.

Siegle, G.J., et al., (2012) Toward clinically useful neuroimaging in depression treatment: prognostic utility of subgenual cingulate activity for determining depression outcome in cognitive therapy across studies, scanners, and patient characteristics. Arch Gen Psychiatry 69(9):913-24.

Skrivanek, Z., et al., (2014) Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes Metab 16(8):748-56. Soltani, N., et al., (2011) GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 108(28):11692-7.

Tambasco et al. (2012) N. et al "Clinical Aspects and Management of Levodopa-Induces Dyskinesia", Parkinson's Disease, ID de artículo 745947, doi: 10.1 155/2012/745947.

Tasyurek, H.M., et al., (2014) Incretins: their physiology and application in the treatment of diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 30(5):354-71.

Tyler, R.S. y D. Conrad-Armes, (1983) The determination of tinnitus loudness considering the effects of recruitment. J Speech Hear Res 26(1):59-72.

Van Hook, M.P., B. Berkman y R. Dunkle, (1996) Assessment tools for general health care settings: PRIME-MD, OARS y SF-36. Primary Care Evaluation of Mental Health Disorders. Older Americans Resources and Services Questionnaire; Short Form-36. Health Soc Work 21(3):230-4.

Vetterli, L., et al., (2012) Delineation of glutamate pathways and secretory responses in pancreatic islets with betacell-specific abrogation of the glutamate dehydrogenase. Mol Biol Cell 23(19):3851-62.

Vio, M.M. y R.H. Holme, (2005) Hearing loss and tinnitus: 250 million people and a US$10 billion potential market. Drug Discov Today 10(19): 1263-5.

Vos, T., et al., (2012) Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380(9859):2163-96.

OMS. The top 10 causes of death Fact sheet. 2013; Fact sheet N°3 10:[Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.

_oM_s. Diabetes Fact Sheet, N 312. 2015; Disponible de: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/.

Wolkowitz, O.M., et al., (2012) Resting leukocyte telomerase activity is elevated in major depression and predicts treatment response. Mol Psychiatry 17(2): 164-72.

Wu HQ, Lee SC, Scharfman HE, Schwarcz R. L-4-chlorokynurenine attenuates kainate-induced seizures and lesions in the rat. Exp Neurol 2002;177(1):222-232.

Wu H-Q, Lee S-C, Schwarcz R. Systemic administration of 4-chlorokynurenine prevents quinolinate neurotoxicity in the rat hippocampus. Eur J Phann 2000;390:267-274. Young, R.C., et al., (1978) A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. Br J Psychiatry 133:429-35.

Yang, W., et al., (2013) Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care 36(4):1033-46.

Zarate, C.A., Jr., et al., (2013) A randomized trial of a low-trapping nonselective N-methyl-D-aspartate channel blocker in major depression. Biol Psychiatry 74(4):257-64.

Zarate, C.A.J., et al., (2005) An open-label trial of the glutamate-modulating agent riluzole in combination with lithium for the treatment of bipolar depression. Biol Psychiatry 57:430-432.

Zarate, C.A., Jr., et al., (2006) A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 63(8):856-64.

Patente de EE.UU. N.° 5.547.991 de Palfreyman et al.

Solicitud de patente internacional publicada WO/2014/152752.

Solicitud de patente internacional publicada WO/2014/152835.

Claims

REIVINDICACIONES

1. L-4-cloroquinurenina para su uso como medicamento para tratar acúfenos, en donde la L-4-cloroquinurenina se administra por vía oral.

2. L-4-cloroquinurenina para el uso de la reivindicación 1, en donde la dosis eficaz de L-4-cloroquinurenina que se administra varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.800 mg por día o es una cantidad de 360, 1.080 o 1.440 mg por día; y en donde la L-4-cloroquinurenina se administra opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de L-4-cloroquinurenina envasada con una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento de acúfenos para su uso en un método para tratar acúfenos, en donde la composición farmacéutica se administra por vía oral.

4. L-4-cloroquinurenina para su uso como medicamento para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo.

5. L-4-cloroquinurenina para el uso de la reivindicación 4, en donde la dosis eficaz de L-4-cloroquinurenina que se administra varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.800 mg por día o es una cantidad de 360, 1.080 o 1.440 mg por día; y en donde la L-4-cloroquinurenina se administra opcionalmente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de L-4-cloroquinurenina envasada con una etiqueta que indica el uso de la composición para el tratamiento de trastorno obsesivo-compulsivo para su uso en un método para tratar el trastorno obsesivo compulsivo.