ES2926149T3 - Agentes antipalúdicos animales y humanos - Google Patents

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Stacie Canan
Natalie Hawryluk
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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de purina de fórmula (I) o sales, tautómeros, isotopólogos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de purina y métodos para tratar o prevenir la malaria que comprende la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de Purina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes antipalúdicos animales y humanos
CAMPO
En esta invención se proporcionan determinados compuestos de purina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende administrar una cantidad efectiva de dichos compuestos de purina a un sujeto que lo necesita.
ANTECEDENTES
La malaria es causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium (falciparum, vivax, ovale, malariae y knowlesi) que infectan y destruyen los glóbulos rojos, provocando fiebre, anemia grave, malaria cerebral y, si no se trata, la muerte. Plasmodium falciparum es la especie dominante en el África subsahariana y es responsable de casi 1 millón de muertes cada año. La carga de la enfermedad es más pesada en los niños africanos menores de 5 años y en las mujeres embarazadas. Plasmodium vivax causa del 25 al 40% de la carga global de malaria, particularmente en el sur y sureste de Asia, y América Central y del Sur. Las otras dos especies principales que se sabe que infectan a los seres humanos son Plasmodium ovale y Plasmodium malariae. Una quinta especie, Plasmodium knowlesi, una especie que infecta a los primates, ha provocado la malaria humana, pero el modo exacto de transmisión sigue sin estar claro.
La malaria es una enfermedad que es prevalente en muchos países en desarrollo. Aproximadamente el 40% de la población mundial vive en países donde la enfermedad es endémica; aproximadamente 247 millones de personas padecen la enfermedad cada año.
Actualmente se usan diversos medicamentos para el tratamiento de la malaria. Sin embargo, muchos de estos medicamentos son costosos y algunos exhiben toxicidad significativa y efectos secundarios indeseables en seres humanos. El medicamento más común para tratar la malaria es la cloroquina. Otros fármacos incluyen quinina, melfloquina, atovacuona, proguanil, doxiciclina, artesunato, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina y primaquina.
Sin embargo, la aparición generalizada de resistencia a los fármacos de los parásitos de la malaria en muchos países tropicales ha comprometido muchas de las quimioterapias actuales y existe una necesidad continua de nuevos enfoques quimioterapéuticos. Por consiguiente, en esta invención se proporcionan nuevos agentes antipalúdicos potentes y una metodología para su uso en un procedimiento para tratar la malaria usando nuevos agentes antipalúdicos potentes.
La cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
RESUMEN
En esta invención se proporciona un compuesto de purina de Fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
donde
R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-4) y R1c is H o alquilo (C1-4); o R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-4);
R2 es L-R2a o L-R2b,
L es un enlace o (alquilo C1-2);
R2a se selecciona entre azetidilo, pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo u octahidro-1 H-isoindolilo;
R2b es CH2NR2 , CH2CH2NR2 , CH(CH3)NR2 o C(CHa)2NR2,
R3 es fenilo o piridilo, sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4), donde el alquilo está opcionalmente fluorado; y
R es H o alquilo (C1-4);
siempre que el compuesto no sea:
N2-ciclopentil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina; o
N2-ciclohexil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina;
donde un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo;
un heterociclilo es un grupo cicloalquilo no aromático en el que uno a cuatro átomos de carbono del anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N.
En una realización, R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-2) y R1c es H o alquilo (C1-4); preferentemente donde R1 es isopropilo o t-butilo.
En otra realización, R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2);
preferentemente donde R1a y R1b forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo; o preferentemente donde R1c es H o CH3 ; o
preferentemente donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1 -metil-ciclopentilo, 1 -metil-tetrahidropiranilo o 4-metil-tetrahidropiranilo.
En otra realización, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 está sustituido con CH3 , CH2CH3 o CH2CH2NH2 ; o donde R2 es azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1H-isoindolilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2-imidazolilo o CH2CH2-piperazinilo.
En otra realización, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 es CH2CH2NH2 , CH2CH2NH(CH3), CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2N(CH3)2 , CH2CH(CH3)NH2 o CH2C(CH3)2NH2.
En otra realización, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado.
En otra realización, R3 está sustituido con al menos un F, Cl, CN, CHF2 , CF3u OCF3 ; o donde R3 es fenilo sustituido en meta.
En otra realización, R3 es piridilo, sustituido con al menos un halógeno, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado; preferentemente donde R3 está sustituido con al menos un Cl o CF3.
En otra realización, el compuesto de purina es:
9-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-N2-terc-butil-N8-(3-clorofenil)-9H-purina-2, 8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
4-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(5-cloropiridin-3-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(3-(dimetilamino)propil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-ciclopropil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-metilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-etilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, 9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
3-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-(difluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8- diamina, N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,4-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
(S)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina -2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(octahidro-1 H-isoindol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-9-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(azetidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina, 3-(2-(terc-butilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)-5-clorobenzonitrilo,
9-(2-aminoetil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-amino-2-metilpropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina, 9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, 3-cloro-5-(2-(isopropilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminoetil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-cloro-5-(2-(ciclopentilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminobutil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
(S)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, o
(R)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En esta invención se proporciona una composición farmacéutica que comprenden una cantidad efectiva del compuesto de purina de la invención y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto de purina de la invención es para su uso como medicamento.
En otra realización, el compuesto de purina de la invención o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de purina; preferentemente donde la malaria es causada por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi o Plasmodium malariae.
En otra realización, el compuesto de purina o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención es para su uso en un procedimiento para tratar y prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende además administrar una cantidad efectiva de al menos uno de cloroquina, quinina, quinidina, melfloquina, atovacuona, proguanil, doxiciclina, artesunato, arteméter, artemisinina, lumefantrina, amodiaquina, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina, sulfadoxina o primaquina.
En esta invención se proporciona un compuesto de purina de Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de purina de Fórmula (I)
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donde R1, R2 y R3 son como se definen en esta invención.
En un aspecto, en esta invención se proporciona el compuesto de purina de Fórmula (I) para su uso como medicamento. En una realización, en esta invención se proporciona el compuesto de purina de Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención para su uso en un procedimiento para tratar la malaria, donde el procedimiento comprende administrar el compuesto de Fórmula (I).
Un compuesto de purina de Fórmula (I) es útil para tratar o prevenir la malaria. En un aspecto, en esta invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar la malaria.
En un aspecto, en esta invención se proporcionan compuestos de purina de Fórmula (I), como se describe en la presente descripción, tales como, por ejemplo, en la tabla 1.
En otro aspecto, en esta invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de purina, como se proporciona en esta invención, y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.
[Cualquier referencia a un compuesto de purina debe entenderse como el compuesto de purina de la invención según la Fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención.]
En una realización, en esta invención se proporciona un compuesto de purina para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de purina de Fórmula (I).
En una realización adicional, en esta invención se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria como se describe en esta invención.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse de manera más completa por referencia a la descripción detallada y los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitativas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
DEFINICIONES
Como se usan en esta invención, los términos "que comprende", "que incluye" se pueden usar indistintamente. Los términos "que comprende" y "que incluye" deben interpretarse como que especifican la presencia de las características o componentes indicados a los que se hace referencia, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, componentes o grupos de los mismos. Adicionalmente, se pretende que los términos "que comprende" e "que incluye" incluyan ejemplos abarcados por el término "que consiste en". En consecuencia, el término "que consiste en" se puede usar en lugar de los términos "que comprende" e "que incluye" para proporcionar realizaciones más específicas de la invención.
El término "que consiste en" significa que un objeto tiene al menos el 90%, 95%, 97%, 98% o 99% de las características o componentes indicados en los que consiste. En otra realización, el término "que consiste en" excluye del alcance de cualquier descripción posterior cualquier otra característica o componente, excepto aquellos que no son esenciales para el efecto técnico que se desea lograr.
Como se usa en esta invención, el término "o" debe interpretarse como un "o" inclusivo que significa cualquiera o cualquier combinación. Por lo tanto, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C". Una excepción a esta definición ocurrirá solo cuando una combinación de elementos, funciones, etapas o actos sean de alguna manera inherentemente excluyentes entre sí.
Un grupo "alquilo" es un es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturada, parcialmente saturada o insaturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas realizaciones, de 1 a 6, 1 a 4, o 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tercbutilo, -isopentilo, -neopentilo, terc-pentilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo, -2,3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 , -C(CH3)=CH2 , -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2 , -C=CH, -Ce C(CHs), -Ce C(CH2CH3), -CH2CE CH, -CH2Ce C(CH3) y -CH2Ce C(CH2CH3), entre otros. Un grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se dice que los grupos alquilo descritos en esta invención están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los encontrados en los compuestos y realizaciones ejemplares descritos en esta invención, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o flúor); alquilo, hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil amina; alcoxiamina; ariloxiamina, aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2 u O(alquil)aminocarbonilo.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras realizaciones el número de átomos de carbono en el anillo varía de 3 a 5, de 3 a 6 o de 3 a 7. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o puenteados tales como 1 -biciclo[1.1.1 ]pentilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Tales grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, como ejemplo ciclohexanol y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). En algunas realizaciones, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otras de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono, o incluso de 6 a 8 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. La expresión "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillos aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillos arilo que tiene uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillos heteroaromáticos, donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo contienen 3 a 6 átomos en el anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso 6 a 10 átomos en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En determinadas realizaciones, el sistema de anillo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Los ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo , bencisoxazolilo (por ejemplo, benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, pirolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo ,indolilo (por ejemplo, indolil-2-onilo o isoindolin-1-onilo), azaindolilo (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo o 1H-imidazo[4,5-b]piridilo), pirazolopiridilo, triazolopiridilo , benzotriazolilo, (por ejemplo, 1H-benzo[d][ 1,2,3]triazolilo), benzoxazolilo (por ejemplo, benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo , quinolinilo, isoquinolinilo (por ejemplo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo), tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo.
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también denominado heteroarilo) o no aromático en el que de uno a cuatro de los átomos de carbono en el anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizaciones, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 10 miembros en el anillo, mientras que otros grupos tienen de 3 a 5, 3 a 6, o 3 a 8 miembros en el anillo. Los heterociclilos también pueden estar unidos a otros grupos en cualquier átomo en el anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo engloban sistemas de anillos insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, los grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-4-ona o imidazolidina-2,4-dionilo). La expresión heterociclilo incluye especies de anillos fusionados, incluyendo aquellos que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos fusionados, tales como, por ejemplo, 1-y 2-aminotetralina, benzotriazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), benzimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo), 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y benzo[1,3]dioxolilo. La expresión también incluye sistemas de anillos policíclicos enlazados por puentes que contienen un heteroátomo, tal como, pero no limitado a, quinuclidilo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (por ejemplo,imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo (por ejemplo, benzo[d]isoxazolilo), tiazolilo, tiazolinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo (por ejemplo, piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo (por ejemplo, indolilo-2-onilo o isoindolin-1-onilo), indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, azaindolilo (pirrolopiridilo o 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazolilo o 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo), benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo (es decir, benzo[d]oxazolilo), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo o 1 H-imidazo[4,5-b]piridilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo (por ejemplo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo), quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona y tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterociclilo no aromáticos representativos no incluyen especies de anillos fusionados que comprenden un grupo aromático fusionado. Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos incluyen aziridinilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidilo, imidazolidinilo (por ejemplo,imidazolidin-4-onilo o imidazolidin-2,4-dionilo), pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo ( por ejemplo, piperazin-2-onilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo ( por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatianilo, ditianilo, 1,4-dioxaspiro[4.5]decanilo, homopiperazinilo, quinuclidilo o tetrahidropirimidin-2 (1H)-ona. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero no se limitan a, los grupos piridilo o morfolinilo, que son sustituidos en posiciones 2, 3, 4, 5, o 6 o disustituidos con varios sustituyentes tales como los enumerados más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo se han definido anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto en las porciones alquilo como cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclopentilo, metilciclohexilo, etilciclopropilo, etilciclobutilo, etilciclopentilo, etilciclohexilo, propilciclopentilo, propilciclohexilo y similares.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, donde alquilo y arilo se han definido anteriormente. Los grupos aralquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el arilo, o tanto en las porciones alquilo como arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, los grupos bencilo y feniletilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados, tales como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, donde alquilo y heterociclilo se han definido anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en el alquilo, el heterociclilo, o tanto en las porciones alquilo como heterociclilo del grupo. Los grupos heterocililalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 4-etil-morfolinilo, 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridin-3-il metilo, tetrahidrofuran-2-il etilo, e indol-2-il propilo.
Un "halógeno" es cloro, yodo, bromo o flúor.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con al menos un grupo hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), donde alquilo se ha definido anteriormente.
Un grupo "alcoxialquilo" es -(alquil)-O-(alquilo), donde alquilo es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "amina" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "hidroxilamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)OH o -NHOH, donde R# es un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido como se define en esta invención.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-alquilo o -NHO-alquilo, donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-arilo o -NHO-arilo, donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "aralcoxiamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)O-aralquilo o -NHO-aralquilo, donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "alquilamina" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquil)2, donde cada alquilo es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) o -C(=O)NH2, donde cada R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(O)(R#) o -N(alquil)C(O)(R#), donde cada alquilo y R# son independientemente como se han definido anteriormente.
Un grupo "O(alquilo)aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -O(alquilo)C(=O)N(R#)2, -O(alquilo)C(=O)NH(R#) o -O(alquilo)C(=O)NH2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "N-óxido" es un radical de la fórmula: -N+-O-.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(=O)OH.
Un grupo "cetona" es un radical de la fórmula: -C(=O)(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "aldehído" es un radical de la fórmula: -CH(=O).
Un grupo "éster" es un radical de la fórmula: -C(=O)O(R#) o -OC(=O)(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: -N(alquilo)C(=O)N(R#)2, N(alquilo)C(=O)NH(R#), -N(alquilo)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#), o -NHC(=O)NH2#, donde cada alquilo y R# son independientemente como se han definido anteriormente.
Un grupo "imina" es un radical de la fórmula: -N=C(R#)2 o -C(R#)=N(R#), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "imida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) o -N((C=O)(R#))2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "uretano" es un radical de la fórmula: -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), o -NHC(=O)O(R#), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "amidina" es un radical de la fórmula: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, o -NHC(R#)=NH, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "guanidina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2, o -N=C(NH2)2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "enamina" es un radical de la fórmula: -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) o -C(R#)=C(R#)(NH2), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "oxima" es un radical de la fórmula: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), o -CH(=NOH), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "hidrazida" es un radical de la fórmula: -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2, o -C(=O)NHNH2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "hidrazina" es un radical de la fórmula: -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2, o -NHNH2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "hidrazona" es un radical de la fórmula: -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2), o -NH(N=C(R#)2), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente. Un grupo "azida" es un radical de la fórmula: -N3.
Un grupo "isocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=O.
Un grupo "isotiocianato" es un radical de la fórmula: -N=C=S.
Un grupo "cianato" es un radical de la fórmula: -OCN.
Un grupo "tiocianato" es un radical de la fórmula: -SCN.
Un grupo "tioéter" es un radical de la fórmula; -S(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "tiocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(=S)(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente. Un grupo "sulfinilo" es un radical de la fórmula: -S(=O)(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "sulfona" es un radical de la fórmula: S(=O)2(R#), donde R# es como se ha definido anteriormente.
Un grupo "sulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHSO2(R#) o -N(alquilo)SO2(R#), donde cada alquilo y R# son como se han definido anteriormente.
Un grupo "sulfonamida" es un radical de la fórmula: -S(=O)2N(R#)2, o -S(=O)2NH(R#), o -S(=O)2NH2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "fosfonato" es un radical de la fórmula: -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2,-OP(=O)(O(R#))(R#), o -OP(=O)(OH)(R#), donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Un grupo "fosfina" es un radical de la fórmula: -P(R#)2, donde cada R# es independientemente como se ha definido anteriormente.
Cuando se dice que los grupos descritos en esta invención, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los encontrados en los compuestos y realizaciones ejemplares descritos en esta solicitud, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)2, O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (porejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (porejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo), ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi.
Como se usa en esta invención, el término "compuesto de purina" se refiere a los compuestos de Fórmula (I) proporcionados en esta invención. En una realización, un "compuesto de purina" es un compuesto expuesto en la tabla 1. El término "compuesto de purina" incluye sales, tautómeros, isotopólogos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de purina proporcionados en esta invención.
Como se usa en esta invención, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuesto de Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas obtenidas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales de hidrocloruro y mesilato. Otros son muy conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18" eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19" eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal y como se usa en esta invención y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estererosiómero de un compuesto de purina que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos de purina pueden tener centros quirales y pueden producirse como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas dichas formas isoméricas se encuentran incluidas en las realizaciones descritas en esta solicitud, incluyendo las mezclas de las mismas.
El uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos de purina, así como el uso de mezclas de esas formas, se encuentra comprendido en las realizaciones descritas en esta invención. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto de purina particular en los procedimientos y las composiciones descritos en esta invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, p.ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates andResolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, n Y, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También cabe señalar que los compuestos de purina pueden incluir isómeros E y Z o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En ciertas realizaciones, los compuestos de purina se aíslan como el isómero E o Z. En otras realizaciones, los compuestos de purina son una mezcla de los isómeros E y Z.
"Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se refieren como tautómeros una de otra:
Figure imgf000013_0001
Como comprenderá fácilmente el experto en la materia, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros de los compuestos de Fórmula (I) se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
También debería indicarse que los compuestos de purina pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en al menos uno de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden enriquecerse isotópicamente, tales como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Como se usa en esta invención, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. La expresión "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. La expresión "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de purina como se describen en esta invención, ya sean radioactivas o no, se encuentren comprendidas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en esta invención. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos de los compuestos de purina, por ejemplo, los isotopólogos son compuestos de purina enriquecidos con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
"Tratar", como se usa en esta invención, significa un alivio, en su totalidad o en parte de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la progresión o empeoramiento adicional de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo. En una realización, el trastorno es malaria.
"Prevenir", como se usa en esta invención, significa un procedimiento para retrasar y/o excluir la aparición, recurrencia o propagación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es malaria, como se describe en esta invención, o síntomas de la misma. En una realización, la prevención incluye la profilaxis.
El término "cantidad efectiva" en relación con un compuesto de purina significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas del mismo, descritos en esta invención. En una realización, el trastorno es malaria. El término "cantidad efectiva" incluye "cantidad efectiva para la profilaxis" así como "cantidad efectiva para el tratamiento".
El término "cantidad efectiva para la profilaxis" se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es eficaz para inhibir, disminuir la probabilidad de la enfermedad por parásitos palúdicos, o prevenir la malaria por parásitos palúdicos, cuando se administra antes de la infección, es decir, antes , durante y/o después del período de exposición a los parásitos palúdicos.
El término "profilaxis" incluye la profilaxis causal, es decir, la actividad antipalúdica que comprende la prevención del desarrollo preeritrocitario del parásito, la profilaxis supresora, es decir, la actividad antipalúdica que comprende la supresión del desarrollo de la infección en fase sanguínea y, para la malaria, la profilaxis terminal , es decir, la actividad antipalúdica que comprende la supresión del desarrollo de la infección en fase intrahepática. Este término incluye la profilaxis primaria (es decir, la prevención de la infección inicial) en la que el compuesto antipalúdico se administra antes, durante y/o después del período de exposición a los parásitos palúdicos y la profilaxis terminal (es decir, para prevenir recaídas o la aparición de síntomas clínicos de malaria) cuando el compuesto antipalúdico se administra hacia el final de y/o después del período de exposición a los parásitos palúdicos pero antes de los síntomas clínicos. Típicamente, contra las infecciones por P. falciparum, se usa la profilaxis supresora, mientras que contra P. vivax o una combinación de P. falciparum y P. vivax, se usa la profilaxis terminal.
Del mismo modo, el término "cantidad efectiva para el tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es eficaz en el tratamiento de la infección por paludismo, por ejemplo, provoca una reducción en el número de parásitos en la sangre después de un examen microscópico cuando se administra después de que se ha producido una infección.
"Combinación" o administración "en combinación" incluye la administración como una mezcla, la administración simultánea usando formulaciones separadas y la administración consecutiva en cualquier orden.
"Consecutiva" significa que han pasado más de 10 minutos entre la administración del anticuerpo anti-MIF y la administración del agente quimioterapéutico. El período de tiempo puede ser entonces más de 10 minutos, más de 30 minutos, más de 1 hora, más de 3 horas, más de 6 horas o más de 12 horas.
El término "sujeto" incluye un animal, que incluye, pero no se limita a, un animal tal como una vaca, un mono, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o una cobaya, en una realización, un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener malaria, o un síntoma de la misma. En una realización, un sujeto es un mamífero no humano.
COMPUESTOS DE PURINA
En esta invención se proporciona un compuesto de purina de Fórmula (I),
Figure imgf000014_0001
donde
R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-4) y R1c is H o alquilo (C1-4); o R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-4);
R2 es L-R2a o L-R2b,
L es un enlace o (alquilo C1-2);
R2a se selecciona entre azetidilo, pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo u octahidro-1 H-isoindolilo;
R2b es CH2NR2 , CH2CH2NR2 , CH(CH3)NR2 o C(CH3)2NR2 ,
R3 es fenilo o piridilo, sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4), donde el alquilo está opcionalmente fluorado; y
R es H o alquilo (C1-4);
siempre que el compuesto no sea
N2-ciclopentil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina; o
N2-ciclohexil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina;
donde un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo;
un heterociclilo es un grupo cicloalquilo no aromático en el que uno a cuatro átomos de carbono del anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N.
En una realización, R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-2) y R1c es H o alquilo (C1-4); preferentemente donde R1 es isopropilo o t-butilo.
En otra realización, R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2);
preferentemente donde R1a y R1b forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo; o preferentemente donde R1c es H o CH3 ; o
preferentemente donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1-metil-ciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1 -metil-ciclopentilo, 1 -metil-tetrahidropiranilo o 4-metil-tetrahidropiranilo.
En otra realización, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 está sustituido con CH3 , CH2CH3 o CH2CH2NH2 ; o donde R2 es azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1H-isoindolilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2-imidazolilo o CH2CH2-piperazinilo.
En otra realización, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 es CH2CH2NH2 , CH2CH2NH(CH3), CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2N(CH3)2 , CH2CH(CH3)NH2 o CH2C(CH3)2NH2.
En otra realización, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado.
En otra realización, R3 está sustituido con al menos un F, Cl, CN, CHF2 , CF3u OCF3 ; o donde R3 es fenilo sustituido en meta.
En otra realización, R3 es piridilo, sustituido con al menos un halógeno, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado; preferentemente donde R3 está sustituido con al menos un Cl o CF3.
En otra realización, el compuesto de purina es:
9-(2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)-N2-terc-butil-N8-(3-clorofenil)-9H-purina-2, 8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
4-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(5-cloropiridin-3-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(3-(dimetilamino)propil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-ciclopropil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-metilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-etilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
3-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-(difluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8- diamina, N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,4-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina -2,8-diamina,
(S)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina -2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(octahidro-1 H-isoindol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina -2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(azetidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-(2-(terc-butilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)-5-clorobenzonitrilo,
9-(2-aminoetil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-amino-2-metilpropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-cloro-5-(2-(isopropilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminoetil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-cloro-5-(2-(ciclopentilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminobutil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
(S)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, o
(R)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
También se describen en esta invención compuestos de purina que tienen la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
donde:
R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-4) y R1c is H o alquilo (C1-4); o R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-4);
R2 es L-R2a o L-R2b,
L es un enlace o (alquilo C1-2);
R2a es heterociclilo o heteroarilo que contiene N de 3-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C 1-4 ) o alquilo (C1-O-NR2;
R2b es (alquilo C1-4 ramificado o no ramificado)-NR2 ,
R3 es fenilo o piridilo, sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4), donde el alquilo está opcionalmente fluorado; y
R es H o alquilo (C1-4);
siempre que el compuesto no sea 4-(2-(isopropilamino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000019_0001
N2-ciclopentil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000019_0002
N2-ciclohexil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina.
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), R1 es CR1aR1bR1C, y R1a y R1b son alquilo (C1-2) y R1c es H o alquilo (C1-4). Por ejemplo, R1 es isopropilo o t-butilo. En otra realización, R1 es isopropilo. En una realización, R1 es t-butilo. En otras realizaciones, R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2). En algunas realizaciones, R1a y R1b forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo. En algunas de tales realizaciones, R1c es H o CH3. En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1-metil-ciclopentilo, 1 -metil-tetrahidropiranilo o 4-metil-tetrahidropiranilo. En una realización, R1 es ciclopropilo. En una realización R1 es ciclobutilo. En una realización, R1 es ciclopentilo. En una realización, R1 es tetrahidropiranilo. En una realización, R1 es 1 -metil-ciclopropilo. En una realización R1 es 1 -metil-ciclobutilo. En una realización, R1 es 1 -metilciclopentilo. En una realización específica, R1 es 1 -metil-tetrahidropiranilo. En una realización específica R1 es 4-metiltetrahidropiranilo. En una realización específica, R1 es 4-metil-tetrahidropiran-4-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es L-R2a y R2a se selecciona entre azetidilo, pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo u octahidro-1 H-isoindolilo. En algunas realizaciones, R2 es L-R2a y R2a se selecciona entre azetidilo, pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo u octahidro-1 H-isoindolilo no sustituido. En algunas de tales realizaciones, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2- En algunas realizaciones, R2 está sustituido con CH3 , CH2CH3 o CH2CH2NH2. En aún otras realizaciones, R2 es azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1H-isoindolilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2-imidazolilo o CH2CH2-piperazinilo. En una realización, R2 es azetidilo. En una realización, R2 es piperidilo. En una realización, R2 es pirrolidilo. En una realización, R2 es octahidrociclopenta[c]pirrolilo. En una realización, R2 es octahidro-1H-isoindolilo. En una realización, R2 es -CH2-pirrolidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-pirrolidilo. En una realización, R2 es -CH2-piperidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-piperidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-imidazolilo. En una realización, R2 es CH2CH2-piperazinilo.
En aún otras realizaciones, R2 es L-R2b y R2b es CH2NR2 , CH2CH2NR2 , CH(CH3)NR2 o C(CH3)2NR2 , en algunas de tales realizaciones , L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-. Por ejemplo, R2 is CH2CH2NH2 , CH2CH2NH(CH3), CH2CH2CH2NH2 , CH2CH2CH2N(CH3)2 , CH2CH(CH3)NH2 o CH2C(CH3)2NH2. En una realización, R2 es CH2CH2NH2. En una realización, R2 es CH2CH2NH(CH3), en una realización, R2 es CH2CH2CH2NH2. En una realización, R2 CH2CH2CH2N(CH3)2. En una realización, R2 es CH2CH(CH3)NH2. En una realización, R2 es CH2C(CH3)2NH2.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 es sustituido con al menos un F, Cl, CN, CHF2 , CF3 o OCF3
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta, por ejemplo, R3 es meta-Cl-fenilo, meta-CN-fenilo, meta-CF3-fenilo o meta-OCF3-fenilo. En una realización, R3 es meta-Cl-fenilo. En una realización, R3 es meta-CN-fenilo, en una realización, R3 es meta-CHF2-fenilo. En la realización, R3 es meta-CF3-fenilo. En la realización, R3 es meta-OCF3-fenilo.
En aún otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es independientemente F, Cl, CN o CF3. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es F. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es Cl. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bismeta, donde cada sustituyente es CF3. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde un sustituyente es F y un sustituyente es Cl. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde un sustituyente es CF3 y un sustituytente es Cl. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, en el que un sustituyente es CN y un sustituyente es Cl.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido en para, por ejemplo, para-OCF3-fenilo, para-CF3-fenilo, para-CN-fenilo o para-Cl-fenilo. En una realización, R3 es para-Cl-fenilo. En una realización, R3 es para-OCF3-fenilo. En una realización, R3 es para-CF3-fenilo. En una realización, R3 es para-CN-fenilo. En una realización, R3 es para-OCF3-fenilo. En algunas realizaciones, R3 es meta-Cl, meta-CF3-fenilo, meta-Cl, meta-OCF3-fenilo o meta-Cl, meta-F-fenilo. En algunas realizaciones, R3 es meta-Cl, para-CF3-fenilo o para-Cl, meta-CF3-fenilo. En una realización, R3 es orto-F, meta-Cl-fenilo. En una realización, R3 es meta-Cl, para-Cl-fenilo. En otras realizaciones, R3 es piridilo, sustituido con al menos un halógeno, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 está sustituido con al menos un Cl o CF3.
En algunas realizaciones, R1 es CR1aR1bR1c, R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3­ 6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2), R2 es piperidilo, pirrolidilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2-imidazolilo o CH2CH2-piperazinilo. En algunas de tales realizaciones, R2 está sustituido con CH3 , CH2CH3 o CH2CH2NH2. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta o fenilo sustituido en bis-meta. En algunas de tales realizaciones, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1 -metil-ciclopentilo o 1 -metil-tetrahidropiranilo. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta o fenilo sustituido en bis-meta. En algunas realizaciones, R3 es meta-Cl-fenilo, meta-CN-fenilo, meta-CF3-fenilo o meta-OCF3-fenilo, o R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es independientemente CN, F, Cl o CF3.
En algunas realizaciones, R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b son alquilo (C1-2) y R1c es H o alquilo (C1-4). Por ejemplo, R1 es isopropilo o t-butilo. En otra realización, R1 es isopropilo. En una realización, R1 es t-butilo. En otras realizaciones, R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2). En algunas realizaciones, R1a y R1b forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo. En algunas de tales realizaciones, R1c es H o CH3. En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1 -metil-ciclopentilo, 1 -metil-tetrahidropiranilo o 4-metiltetrahidropiranilo. En una realización, R1 es ciclopropilo. En una realización R1 es ciclobutilo. En una realización, R1 es ciclopentilo. En una realización, R1 es tetrahidropiranilo. En una realización específica, R1 es 1 -metiltetrahidropiranilo. En una realización específica R1 es 4-metil-tetrahidropiranilo. En una realización específica, R1 es 4-metil-tetrahidropiran-4-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es L-R2a y R2a se selecciona entre pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo o imidazolilo. En algunas realizaciones, R2 es L-R2a y R2a se selecciona entre pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo o imidazolilo no sustituido. En algunas de tales realizaciones, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-. En algunas realizaciones, R2 está sustituido con CH3 , CH2CH3 o CH2CH2NH2. En aún otras realizaciones, R2 es piperidilo, pirrolidilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, ChbChb-piperidilo, ChbChb-imidazolilo o ChbChb-piperazinilo. En una realización, R2 es piperidilo. En una realización, R2 es pirrolidilo. En una realización, R2 es -CH2-pirrolidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-pirrolidilo. En una realización, R2 es -CH2-piperidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-piperidilo. En una realización, R2 es CH2CH2-imidazolilo. En una realización, R2 es CH2CH2-piperazinilo.
En aún otras realizaciones, R2 es L-R2b y R2b es CH2NR2 o CH2CH2NR2. En algunas de tales realizaciones, L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-. Por ejemplo, R2 es CH2CH2CH2NH2 o CH2CH2CH2N(CH3)2. En una realización, R2 es CH2CH2CH2NH2. En una realización, R2 CH2CH2CH2N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 es sustituido con al menos un F, Cl, CN, CHF2, CF3 o OCF3
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta, por ejemplo, R3 es meta-Cl-fenilo, meta-CN-fenilo, meta-CF3-fenilo o meta-OCF3-fenilo. En una realización, R3 es meta-Cl-fenilo. En una realización, R3 es meta-CN-fenilo, en una realización, R3 es meta-CHF2-fenilo. En la realización, R3 es meta-CF3-fenilo. En la realización, R3 es meta-OCF3-fenilo.
En aún otras realizaciones, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es independientemente F, Cl o CF3. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es F. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es Cl. En una realización, R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde un sustituyente es F y un sustituyente es Cl.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido en para, por ejemplo, para-OCF3-fenilo, para-CF3-fenilo, para-CN-fenilo o para-Cl-fenilo. En una realización, R3 es para-Cl-fenilo. En una realización, R3 es para-OCF3-fenilo. En una realización, R3 es para-CF3-fenilo. En una realización, R3 es para-CN-fenilo. En una realización, R3 es para-OCF3-fenilo. En algunas realizaciones, R3 es meta-Cl, meta-CF3-fenilo, meta-Cl, meta-OCF3-fenilo o meta-Cl, meta-F-fenilo. En una realización, R3 es orto-F, meta-Cl-fenilo. En una realización, R3 es meta-Cl, para-Cl-fenilo. En otras realizaciones, R3 es piridilo, sustituido con al menos un halógeno, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 está sustituido con al menos un Cl o CF3.
En algunas realizaciones, R1 es CR1aR1bR1c, R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3­ 6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2), R2 es piperidilo, pirrolidilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2-imidazolilo o CH2CH2-piperazinilo. En algunas de tales realizaciones, R2 está sustituido con CH3, CH2CH3 o CH2CH2NH2. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta o fenilo sustituido en bis-meta. En algunas de tales realizaciones, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metilciclopropilo, 1 -metil-ciclopentilo o 1 -metil-tetrahidropiranilo. En algunas de tales realizaciones, R3 es fenilo sustituido en meta o fenilo sustituido en bis-meta. En algunas realizaciones, R3 es meta-Cl-fenilo, meta-CN-fenilo, meta-CF3-fenilo o meta-OCF3-fenilo, o R3 es fenilo sustituido en bis-meta, donde cada sustituyente es independientemente F, Cl o CF3.
Otras realizaciones proporcionadas en esta invención incluyen combinaciones de al menos una de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
Compuestos representativos de Fórmula (I) se exponen en la tabla 1.
En una realización, el compuesto es 9-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-N2-terc-butil-N8-(3-clorofenil)-9H-purina-2, 8-diamina,
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 9-(1 -(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2.8- diamina.
En una realización, el compuesto es 9-(1 -(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2.8- diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es 9-(3-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 4-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo.
En una realización, el compuesto es N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2- (pirrolidin-1 -il)etil)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil -9-(-2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(5-cloropiridin-3-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(3-(dimetilamino)propil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-ciclopropil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es 9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9- 1-metilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9- 1-etilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es 9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2 ,8- diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 3-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina- 2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-(difluorometil)fenil)-N2- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8- (3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 9-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,4-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es (S)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2.8- diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(octahidro-1H-isoindol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2.8- diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8 diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1 -metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1 -metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-9-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2 ,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es 9-(azetidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina.
En una realización, el compuesto es N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2 ,8-diamina.
Cada uno de los compuestos en la tabla 1 se puso a prueba en al menos uno de los ensayos de malaria in vitro y se descubrió que tenía actividad en ellos.
PROCEDIMIENTOS PARA HACER COMPUESTOS DE PURINA
Los compuestos de purina de Fórmula I se pueden hacer usando síntesis orgánicas convencionales y materiales de partida disponibles comercialmente. A modo de ejemplo y no de limitación, el compuesto de purina de Fórmula (I) se puede preparar como se describe en la patente estadounidense N.° 7.723.340 y la patente estadounidense N.° 8.158.635, o como se perfila en el esquema 1 mostrado a continuación, así como en los ejemplos expuestos en esta invención. Cabe señalar que un experto en la materia puede saber cómo modificar los procedimientos expuestos en los esquemas y ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Figure imgf000025_0001
Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de Fórmula (I), donde R1, R2 y R3 son como se definen en esta invención, se pueden preparar a partir de una nitropirimidina apropiadamente derivatizada, donde Hal1 es Cl, y Hal2 es Cl. El tratamiento de la nitropirimidina dihalogenada con el derivado amínico R2NH2 apropiado, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, DIEA, TEA, carbonato sódico, bicarbonato sódico o piridina, en un disolvente, tal como por ejemplo DCM , DMF, dioxano o THF, a temperatura reducida (por ejemplo, -78 °C), proporcionó la incorporación de la cadena lateral R2. El tratamiento de este producto con R1NH2, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, DIEA, TEA, carbonato sódico, bicarbonato sódico o piridina, en un disolvente, tal como por ejemplo DCM, DMF, dioxano o THF, a temperaturas que oscilan entre 0 y 60 °C, dio como resultado la incorporación de la cadena lateral R1. La reducción del resto nitro, usando un agente reductor en un disolvente (por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un disolvente, tal como MeOH o acetato de etilo, o hierro en presencia de cloruro de amonio en un disolvente, tal como por ejemplo, EtOH, MeOH o agua) proporcionó el derivado de aminopirimidina. El derivado de aminopirimidina se trató con R3NCS, en un disolvente, tal como THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH, para obtener el derivado de tiourea (opcionalmente aislado), que se cicló, usando por ejemplo, EDC o DIC, en un disolvente, por ejemplo, THF, dioxano, NMP o DMF, opcionalmente a temperatura elevada (por ejemplo, 40-80 °C), para proporcionar compuestos de Fórmula (I)
En un ejemplo, en esta invención se describen procedimientos para preparar un compuesto de purina de Fórmula (I)
Figure imgf000026_0001
comprendiendo los procedimientos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000026_0002
con EDC o DIC, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de purina de Fórmula (I), donde:
R1es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-4) y R1c es H o alquilo (C1-4); o R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-4);
R2 es L-R2a o L-R2b,
L es un enlace o (alquilo C1-2);
R2a es heterociclilo o heteroarilo que contiene N de 3-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C 1-4 ) o alquilo (C1-4)-NR2;
R2b es (alquilo C1-4 ramificado o no ramificado)--NR2 ,
R3 es fenilo o piridilo, sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4), donde el alquilo está opcionalmente fluorado; y
R es H o alquilo (C1-4);
siempre que el compuesto no sea:
4-(2-(isopropilamino)-8-((2,4,6-trifluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidin-2-ona;
N2-ciclopentil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina; o
N2-ciclohexil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina.
En un ejemplo, el disolvente es THF, dioxano, NMP o DMF. En algunos ejemplos, el contacto se realiza opcionalmente a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80°C.
En algunos ejemplos, los procedimientos comprenden además la preparación de un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000027_0001
comprendiendo los procedimientos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000027_0002
con R3NCS, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ia).
En un ejemplo, el disolvente es THF, DMF, NMP, dioxano o EtOH.
En algunos ejemplos, los procedimientos comprenden además la preparación de un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000027_0003
comprendiendo los procedimientos reducir un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000027_0004
con un agente reductor, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib). En un ejemplo, el agente reductor es H2 en presencia de un catalizador. En algunos de tales ejemplos, el catalizador es Pd/C. En algunos de tales ejemplos, el disolvente es MeOH o acetato de etilo. En otros ejemplos, el agente reductor es hierro en presencia de cloruro de amonio. En algunos de tales ejemplos, el disolvente es EtOH, MeOH o agua. En algunos ejemplos, los procedimientos comprenden además la preparación de un compuesto de fórmula (Ic):
Figure imgf000027_0005
comprendiendo los procedimientos poner en contacto un compuesto de fórmula (Id)
Figure imgf000028_0001
con R1NH2 , en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Ic), donde Hal1 es Cl.
En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM, DMF, dioxano o THF. En algunos ejemplos, el contacto se realiza a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
En algunos ejemplos, los procedimientos comprenden además la preparación de un compuesto de fórmula (Id):
Figure imgf000028_0002
comprendiendo los procedimientos poner en contacto un compuesto de fórmula (Ie)
Figure imgf000028_0003
con R2NH2 , en presencia de una base, en un disolvente, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (Id), donde Hal2 es Cl.
En algunos ejemplos, la base es DIEA, TEA, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o piridina. En otros ejemplos, el disolvente es DCM, DMF, dioxano o THF. En algunos ejemplos, el contacto se realiza a temperatura reducida, por ejemplo, aproximadamente -78 °C.
PROCEDIMIENTOS DE USO
Los compuestos de purina tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar afecciones en animales o seres humanos. Los compuestos de purina proporcionados en esta invención están destinados al uso en el tratamiento o la prevención de todas las enfermedades, trastornos o afecciones descritos en esta invención. Por consiguiente, los compuestos de purina proporcionados en esta invención son para si uso como medicamento. Por consiguiente, en esta invención se proporcionan los compuestos de purina de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de la malaria. Los procedimientos descritos en esta invención comprenden la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de purina a un sujeto que lo necesita.
En una realización, se proporciona un compuesto de purina de Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende administrar el compuesto a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de purina, como se describe en esta invención.
En otro ejemplo, en esta invención se describen procedimientos para tratar o prevenir la malaria, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de purina, como se describe en esta invención.
En una realización, el compuesto de purina de Fórmula (I) se selecciona de la tabla 1. En algunas realizaciones, la malaria es causada por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi o Plasmodium malariae. En una realización, la malaria es causada por Plasmodium falciparum. En algunas realizaciones, el compuesto de purina de Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de la invención es para su uso en un procedimiento para tratar y prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende además administrar una cantidad efectiva de al menos uno de cloroquina, quinina, quinidina, melfloquina, atovacuona, proguanil, doxiciclina, artesunato, arteméter, artemisinina, lumefantrina, amodiaquina, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina, sulfadoxina o primaquina.
En otra realización proporcionada en esta invención, el compuesto de purina de Fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de purina de Fórmula (I) de la invención es para su uso en un procedimiento para tratar y prevenir la malaria.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
En esta invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva del compuesto de purina, como se describe en esta invención, y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de purina pueden administrarse a un sujeto por vía enteral (por ejemplo, por vía oral, por vía rectal), por vía tópica o por vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía subcutánea), en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, pastillas, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Las formulaciones adecuadas se pueden preparar por procedimientos comúnmente empleados usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un disgregador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (porejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrololiclona o estearato de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por ejemplo, agua), un codisolvente (por ejemplo, propilenglicol/glicofurol), un tampón, un copolímero (porejemplo, poli(ácido láctico-co-glicólico, es decir, PLGA), y cera base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad efectiva de los compuestos de purina en la composición farmacéutica, puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis del compuesto de purina que se va a administrar a un sujeto es bastante amplia y variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, los compuestos de purina pueden administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección médica del sujeto y el tipo de administración. En un ejemplo, la dosis es aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se administra una dosis por día. En cualquier caso dado, la cantidad del compuesto de purina que se administre dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración. En una realización, la aplicación de una concentración tópica proporciona exposiciones intracelulares o concentraciones de aproximadamente 0,01-10 pM.
En otra realización, en esta invención se proporcionan compuestos de purina de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día. En otra realización, en esta invención se proporcionan compuestos de purina de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, aproximadamente 7,5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día o aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 7,5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite.
En otra realización, en esta invención se proporcionan compuestos de purina de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día o aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización particular, los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 400 mg/día, 600 mg/día u 800 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de purina de Fórmula (I) proporcionados en esta invención son para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En una realización particular, el procedimiento comprende la administración de 400 mg/día de un compuesto de purina a un sujeto que lo necesita. En otra realización particular, en esta invención se proporcionan compuestos de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de 600 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En otra realización particular, en esta invención se proporcionan compuestos de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende la administración de 800 mg/día del compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. En otra realización, en esta invención se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y 500 mg, o entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina. En una realización, en esta invención se proporciona una formulación de dosificación unitaria que comprende entre aproximadamente 1 mg y 500 mg del compuesto de purina. En una realización, en esta invención se proporciona una formulación de dosificación unitaria que comprende entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina.
En otra realización, en esta invención se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 1 mg y 200 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de purina.
En una realización particular, en esta invención se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 100 mg o 400 mg del compuesto de purina.
En otra realización, en esta invención se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden 1 mg del compuesto de purina. En una realización, las fo rmulaciones de dosificación unitaria comprenden 5 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 10 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 15 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 20 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 25 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 30 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 35 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 40 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 50 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 70 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 100 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 125 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 140 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 175 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 200 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 250 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 280 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 350 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 500 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 560 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 700 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 750 mg del compuesto de purina. En una realización, las formu aciones de dosificación unitaria comprenden 1000 me del compuesto de purina. En una realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden 1400 mg del compuesto de purina.
El compuesto de purina puede administrarse una, dos, tres, cuatro o más veces diariamente. En una realización particular, se administran dosis de 600 mg o menos como una dosis diaria y se administran dosis de más de 600 mg dos veces al día en una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria total.
El compuesto de purina puede administrarse por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, el compuesto de purina se administra con una comida y agua. En otra realización, el compuesto de purina se dispersa en agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral como una suspensión.
El compuesto de purina también puede administrarse por vía intradérmica, vía intramuscular, vía intraperitoneal, vía percutánea, vía intravenosa, vía subcutánea, vía intranasal, vía epidural, vía sublingual, vía intracerebral, vía intravaginal, vía transdérmica, vía rectal, vía mucosa, por inhalación, o vía tópica en los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
En una realización, en esta invención se proporcionan cápsulas que contienen un compuesto de purina sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, en esta invención se proporcionan composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de purina y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, donde un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pastillas, supositorios, suspensiones, geles, dispositivos intrarruminales (por ejemplo, para profilaxis prolongada o liberación controlada), implantes, unciones continuas tópicas, geles de administración transdérmica, unciones puntuales, implantes (incluidos dispositivos, geles, líquidos (por ejemplo, PLGA)) y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan según procedimientos conocidos en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un compuesto de purina con un vehículo o diluyente adecuado y usando la cantidad apropiada de la mezcla para rellenar cápsulas. Los vehículos y diluyentes habituales incluyen, pero no están limitados a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Podría ser necesario un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar como un sabor y sellante, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar el compuesto de purina como un supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se puede modificar por la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Se usan ampliamente las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de varios pesos moleculares.
El efecto del compuesto de purina puede retrasarse o prolongarse mediante la formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente soluble del compuesto de purina e incorporarse en un comprimido o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye mezclar gránulos con varias tasas de disolución diferentes y rellenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción duradera, disolviendo o suspendiendo el compuesto de purina en vehículos oleosos o emulsionados, o añadiendo cantidades de PLGA, que le permiten dispersarse lentamente en el suero.
En otra realización, los compuestos de purina se pueden administrar solos o en combinación con un coagente útil en el tratamiento de la malaria, tal como sustancias útiles en el tratamiento de la malaria, por ejemplo, un coagente que incluye, pero sin limitarse a, al menos uno de cloroquina, quinina, quinidina, melfloquina, atovacuona, proguanil, doxiciclina, artesunato, arteméter, artemisinina, lumefantrina, amodiaquina, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina, sulfadoxina o primaquina.
En otra realización, donde el compuesto de purina se administra a un sujeto antes, simultánea o secuencialmente con otros regímenes terapéuticos o coagentes útiles en el tratamiento de la malaria (por ejemplo, regímenes farmacológicos múltiples), en una cantidad efectiva, los compuestos de purina que se administran simultáneamente con dichos coagentes pueden administrarse en la misma o en diferentes composiciones y por la misma o diferentes vías de administración.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título de ilustración, no de limitación. Los compuestos se nombran utilizando la herramienta de generación automática de nombres provista en Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), que genera nombres sistemáticos para estructuras químicas, con soporte para las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica. Un experto en la materia puede modificar los procedimientos expuestos en los ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.
Abreviaturas utilizadas:
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SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1. N2-(ferc-but¡l)-N8-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-9-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-9H-pur¡na-2,8-d¡am¡na
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4-(2-(ferc-butilamino)-8-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il) piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(ferc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 2 mmol) y 1 -cloro-3-fluoro-5-isotiocianatobenceno (0,36 g, 2 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,7 g, 4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(fercbutilamino)-8-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 35%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 518, 519 [M, M+1 ]+.
N2-(ferc-butil)-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(ferc-butilamino)-8-((3-cloro-5-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g , 0,67 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(ferc-butil)-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (250 mg, 82%). MS (ESI) m/z 418, 419 [M, M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,24 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 4,47-4,54 (m, 1 H), 3,37 (s, 2H), 2,81 -2,93 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 2. N2-(ferc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
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4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (2,5 g, 13 mmol) y DIPEA (6,6 ml, 39 mmol) en IPA (40 ml) se le añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,6 g, 13 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 89%) como un sólido amarillo pálido. m S (ESI) m/z 358 [M+1]+.
4-((2-(ferc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 10 mmol), ferc-butilamina (1,1 g, 15 mmol) y bicarbonato de sodio (1,6 g, 20 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 60 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-(ferc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (3,5 g, 92%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 395 [M+1]+.
4-((5-amino-2-(ferc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-(ferc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (1,8 g, 4,6 mmol) en etanol:agua (20ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (2,6 g, 46 mmol) y cloruro de amonio (0,24 g, 4,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-(ferc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1 - carboxilato de ferc-butilo (1,6 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365 [M+1]+.
4-(2-(íerc-butilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il) piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,8 g, 2,2 mmol) y 1-cloro-4-isotiocianatobenceno (0,4 g, 2,2 mmol) en t HF se le añadió EDCI (0,8 g, 4,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-(2-(íerc-butilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (0,25 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 500 [M+1 ]+.
N2-(íerc-butil)-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(íercbutilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,25 g , 0,5 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil)-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,19 g, 92%). MS (ESI) m/z 400 [M+1 ]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,14 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 4,45-4,47 (m, 1H), 3,27-3,33 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 4H), 1,91 -1,93 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 3. N2-(íerc-butil)-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000035_0001
3-(2-(íerc-butilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 3-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 1,7 mmol) y 1,2-dicloro-4-isotiocianatobenceno (0,35 g, 1,7 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,65 g, 3,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló. El producto aislado se trituró con éter de petróleo para proporcionar 3-(2-(íercbutilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 520 [M+1]+.
N2-(íerc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-(2-(íercbutilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,5 g, 0,5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil)-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,1 g, 23%). MS (ESI) m/z 420 [M+1]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,17 (s, 1H), 8.07 (sa, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 5,33-5,38 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,92-2,99 (m, 1H), 2,50­ 2,56 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 1,55 (s, 9H).
Ejemplo 4. N2-(íerc-butil) -9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000035_0002
3-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)-pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 3-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 1,7 mmol) y 1 -isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,34 g, 1,7 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,65 g, 3,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló. El producto aislado resultante se trituró con éter de petróleo para proporcionar 3-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,45 g) como un sólido marrón. Ms (ESI) m/z 520 [M+1]+.
N2-(terc-butil)-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-(2-(tere-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,45 g, 0,5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tere-butil)-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (0,08 g, 30%). MS (ESI) m/z 420 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,19 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,4Hz, 1 H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,30 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,35-5,40 (m, 1H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 1H), 2,95­ 3,05 (m, 1 H), 2,50-2,57 (m, 1 H), 2,07-2,13 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 5. 9-(3-aminopropil)- N2-(terc-butil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000036_0001
(3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,7 g, 3,6 mmol) y DIPEA (1,9 ml, 10,8 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes (3-aminopropil)carbamato de tere-butilo (0,6 g, 3,6 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar (3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (1,4 g). MS (ESI) m/z 330, 331 [M-1,M]+.
(3-((2-(terc- butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)am ino)propil)carbamato de terc-butilo. Una solución agitada de (3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (1,3 g, 3,1 mmol), tere-butilamina (0,6 g, 7,8 mmol) y bicarbonato de sodio (0,5 g, 5,9 mmol) en DMF (12 ml) se calentó a 60 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar (3-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (1,4 g, 97%) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI) m/z 369 [M+1]+.
(3-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (3-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (0,9 g, 2,4 mmol) en etanol:agua (15 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,4 g, 24 mmol) y cloruro de amonio (0,13 g, 2,4 mmol) a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (3-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (0,8 g) como un sólido marrón. MS(eS i) m/z 339 [M+1]+.
(3-(2-(terc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)propilcarbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (3-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de tere-butilo (0,8 g, 2,4 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,5 g, 2,4 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,9 g, 4,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (3-(2-(tere-butilamino)-8- ((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)propil)carbamato de tere-butilo (0,3 g, 25%) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 508 [M+1]+.
9- (3-aminopropil)-N2-(terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (3-(2-(tere-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)propil)carbamato de tere-butilo (0,3 g, 0,6 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 9-(3-aminopropil)-N2-(ttere-butil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina (0,12 g , 50%). MS (ESI) m/z 408 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,18 (s, 1H), 8,06 (sa, 1 H), 7,89 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 6. N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000037_0001
4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terebutilo (0,7 g, 2 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,5 g, 2 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,7 g, 4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 46%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 568, 569 [M, M+1]+.
N2-(terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,3 g , 0,5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tere-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina -2,8-diamina (230 mg, 93%). MS (ESI) m/z 468, 469 [M, M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,27 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1 H), 7,89 (sa, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,56-4,62 (m, 1 H), 3,47 (m, 2H), 2,96-3,06 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 7. N2-(terc-butil)-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000037_0002
4-(2-(terc-butilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,8 g, 2,2 mmol) y 1,2-dicloro-4-isotiocianatobenceno (0,5 g, 2,2 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,8 g, 4,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto aislado se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-(2-(tere-butilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,8 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 534, 535 [M, M+1]+.
N2-(terc-butil)-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de -4-(2-(terebutilamino)-8-((3,4-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,8 g, 1,5 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió HCl en dioxano (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tere-butil)-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,4 g, 60%). MS (ESI) m/z 434,435 [M, M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,45-7,49 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 1H), 3,27-3,33 (m , 2H), 2,76-2,86 (m, 4H), 1,90­ 1,95 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 8. N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000038_0001
4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 g, 5,73 mmol) y DIPEA (3 ml, 17,18 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1,3 g, 6,30 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 358, 360 [M, M+2]+.
4-((2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo.
A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (1 g, 2,79 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió clorhidrato de 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (0,47 g, 3,07 mmol) y bicarbonato de sodio (0,47 g, 5,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-((2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 50%) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI) m/z 437 [M+1]+.
4-((5-amino-2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íercbutilo. A una solución agitada de 4-((2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,6 g , 1,37 mmol) en etanol:agua (12 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (0,8 g, 13,75 mmol) y cloruro de amonio (0,08 g, 1,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 10 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 72%) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 407 [M+1]+.
4-(2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 0,98 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,22 g, 1,08 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,38 g, 1,97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)- 9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,15 g, 27%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 576, 578 [M, M+2]+.
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,15 g, 0,26 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H- purina-2,8-diamina (10 mg, 9%). MS (ESI) m/z 476,2, 477,2 [M,M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,33 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 4,50-4,60 (m, 1H), 3,76-3,81 (m, 5H), 3,35-3,40 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 4H), 2,39-2,43(m, 2H) ,1,97-2,01 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).
Ejemplo 9. N2-( íerc -butil)-9-(2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000039_0001
2-(2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,75 g, 3,9 mmol) y DIPEA (2,1 ml, 11,6 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes 2-(2-aminoetil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,8 g, 3,9 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 2-(2-((2-cloro-5- nitropirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íercbutilo (1,5 g) como un sólido amarillo. MS (eS i) m/z 372, 373 [M, M+1]+.
2-(2-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo . A una solución agitada de 2(2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 4 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió íerc-butilamina (0,6 g, 8 mmol) y bicarbonato de sodio (0,5 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 2-(2-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g, 61%) como un sólido amarillo pálido. MS(ESI) m/z 409 [M+1]+.
2-(2-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2-(2-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g, 2,5 mmol) en etanol:agua (15 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,4 g, 25 mmol) y cloruro de amonio (0,13 g, 2,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 2-(2-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,8 g, 86%) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 379 [m 1]+.
2-(2-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íercbutilo. A una solución agitada de 2-(2-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,7 g, 1,9 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,4 g, 1,9 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,7 g, 3,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 2-(2-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)etil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,5 g, 49%) como un sólido blanquecino. MS(ESl) m/z 548 [M+1]+.
N2-(íerc-butil)-9-(2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 2-(2-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)propil)carbamato de íerc-butilo (0,45 g, 0,8 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil) -9-(-2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (345 mg, 96%). MS (ESI) m/z 448 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,23-4,32 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,53 (s, 10H).
Ejemplo 10. N2-(íerc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000039_0002
4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (7,5 g, 39 mmol) y DIPEA (20,6 ml, 116 mmol) en IPA (100 ml) se le añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (7,73 g, 38,6 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (15 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 358, 359 [M, M+1] .
4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (15 g, 42 mmol) en DMF (80 ml) se le añadió íerc-butilamina (6 g, 84 mmol) y bicarbonato de sodio (5 g, 63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (14 g, 73%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 395 [M+1]+.
4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (10 g, 25 mmol) en etanol:agua (120 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (14 g, 253 mmol) y cloruro de amonio (1,34 g, 25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 10 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de íerc-butilo (9 g, 97%) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365 [M+1]+.
4-(2-(íerc-butilamino)-8-((3,5-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 2 mmol) y 1,3-dicloro-5-isotiocianatobenceno (0,34 g, 2 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,63 g, 3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(íerc-butilamino)-8-((3,5-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 46%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 534, 535 [M, M+1]+.
N2-(íerc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(íercbutilamino)-8-((3,5-diclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,4 g , 0,75 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil)-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (120 mg, 37%). MS (ESI) m/z 434, 435, 436, 437 [M, M+1, M+2, M+3]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,24 (sa, 1H), 7,65 (sa, 2H), 7,07-7,08 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 3,37 (s, 2H ), 2,80-2,92 (m, 4H), 1,95-1,98 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 11. N2-(íerc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000040_0001
4-(2-(íerc-butilamino)-8-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il) piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,6 g, 1,6 mmol) y 1-isotiocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (0,36 g, 1,6 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,6 g, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por TLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(íercbutilamino)-8-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 40%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 550 [M+1]+.
N2-( íerc -butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(íerc-butilamino)-8-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 0,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tero-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (260 mg, 80%). MS (ESI) m/z 450 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,15 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,47-4,52 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 12. N2-(fere-butil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000041_0001
4-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de fere-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,7 mg, 3,4 mmol) y DIPEA (1,92 ml, 10,80 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (770 mg, 3,4 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (1,5 g) como un sólido amarillo. MS(eS i) m/z 372 [M+1]+.
4-(((2-(fere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo. A una solución agitada de 4-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (1,5 g, 4 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió tero-butilamina (0,6 g, 8 mmol) y bicarbonato de sodio (0,5 g, 6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(((2-(tero-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (1 g, 61%) como un sólido amarillo. MS(ESI) m/z 409 [m 1]+.
4-(((5-amino-2-(fere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de fere-butilo. A una solución agitada de 4-(((2-(tero-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (1 g, 2,5 mmol) en etanol:agua (15 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,4 g, 25 mmol) y cloruro de amonio (0,13 g, 2,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-(((5-amino-2-(tero-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (0,8 g, 86%) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 379 [M+1]+.
4-((2-(fere-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil piperidina-1 -carboxilato de ferebutilo. A una solución agitada de 4-(((5-amino-2-(tero-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidina-1 -carboxilato de tero-butilo (0,7 g, 1,9 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,4 g, 1,9 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,7 g, 3,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-((2-(tero-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de tero-butilo (0,4 g, 39%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 548 [M+ 1] .
N2-(fere-butil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-((2-(tero-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de tero-butilo (0,4 g, 0,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 ml)) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tero-butil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (0,3 g, 92%). MS (ESI) m/z448 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,13-3,16 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,40-1,47 (m, 2H).
Ejemplo 13. N2-(fere-butil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000041_0002
3-(((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)am ino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,7 g, 3,4 mmol) y DIPEA (1,9 ml, 11 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió 3-(aminometil)pirrolidina-l-carboxilato de íerc-butilo (0,72 g, 3,4 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 3-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g) como un sólido amarillo. MS (e S i) m/z 358, 359 [M, M+1] .
3-(((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 3-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 3,9 mmol) en DMF (12 ml) se le añadió íerc-butilamina (0,6 g, 7,8 mmol) y bicarbonato de sodio (0,5 g, 5,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-(((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,9 g, 58%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 395 [M+1]+.
3-(((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirim idin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 3-(((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,9 g, 2,3 mmol) en etanol:agua (12 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,28 g, 23 mmol) y cloruro de amonio (0,12 g, 2,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 3-(((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,8 g, 90%) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365 [M+1]+.
3-((2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil pirrolidina-1-carboxilato de íercbutilo. A una solución agitada de 3-(((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,7 g, 1,9 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,4 g, 1,9 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,73 g, 3,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-((2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 39%) como un sólido blanquecino. MS(ESl) m/z 534 [M+1]+.
N2-(íerc-butil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-((2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butilo (0,4 g, 0,8 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml)) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (0,31 g, 95%). MS (ESI) m/z 434 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22-4,34 (m, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 1 H), 1,77-1,85 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 14. N2-(íerc-butil)-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000042_0001
3-((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 7,7 mmol) y DIPEA (2,8 ml, 15,5 mmol) en IPA (25 ml) se le añadió 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 7,7 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (3,0 g). MS (ESI) m/z 342, 343 [M-1, M]+.
3-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-butilo. Una solución agitada de 3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,8 g, 8,2 mmol), íerc-butilamina (1,2 g, 16,3 mmol) y bicarbonato de sodio (1,0 g, 12,2 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 60 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 3-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de íerc-buíilo (3,0 g) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 381 [M+1]+.
3-((5-amino-2-(ferc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 3-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3 g, 7,9 mmol) en etanol:agua (40 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (4,4 g, 79 mmol) y cloruro de amonio (0,48 g, 7,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 3-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo (3,2 g) como un sólido marrón. Ms (ESI) m/z 351 [M+1]+.
3-(2-(ferc-butilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 3-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,7 mmol) y 1-cloro-4-isotiocianatobenceno (0,3 g, 1,7 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,65 g, 3,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 3-(2-(terc-butilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 486, 487 [M, M+1]+.
N2-(ferc-butil)-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-(2-(tercbutilamino)-8-((4-clorofenil)amino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 0,5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(terc-butil)-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,1 g, 25%). MS (ESI) m/z 386, 387 [M, M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,12 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (sa, 1 H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 1 H), 2,92-2,99 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 2,05-2,11 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 15. N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina.
Figure imgf000043_0001
4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 g, 5,73 mmol) y DIPEA (3 ml, 17,18 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo ( 1,3 g, 6,30 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 358, 360 [M, M+2]+.
4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2,79 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,31 g, 3,07 mmol) y bicarbonato de sodio (0,47 g, 5,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 51%) como un sólido marrón pálido. MS (ESI) m/z 443 [M+1]+.
4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,42 mmol) en etanol:agua (12 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (0,8 g, 14,20 mmol) y cloruro de amonio (0,08 g, 1,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 10 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 73%) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 394 [M+1]+.
4-(8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1- carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 1,02 mmol) y 1-cloro-2-fluoro-3-isotiocianatobenceno (0,21 g, 1,12 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,39 g, 2,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 36%) como un sólido blanquecino. MS (eS i) m/z 546, 547 [M, M+1]+.
N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,37 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (70 mg, 43%). MS (ESI) m/z 446, 447 [M, M+1]+. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD): 58,58, 8,05 (sa, 1H), 7,44 (sa, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 4,61 (sa, 1H),3,98-4,08 (m,3H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,46-3,49 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 4H), 2,01 -2,08 (m, 4H),1,55-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 16. N2-(tere-butil)-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000044_0001
1-(difluorometil)-3-nitrobenceno. A una solución agitada de 3-nitrobenzaldehído (1,0 g, 7 mmol) diclorometano (30 ml) se le añadió DAST (2,5 ml, 13 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos se dejó luego calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas La finalización de la reacción se controló por TLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 1-(difluorometil)-3-nitrobenceno (0,95 g, 83%) como un sólido gomoso marrón.
3- (difluorometil)anilina. A una solución agitada de 1-(difluorometil)-3-nitrobenceno (0,9 g, 5 mmol) en etanol:agua (15:3 ml) se añadió polvo de hierro (3,0 g, 52 mmol) y cloruro de amonio (0,3 g, 5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3-(difluorometil)anilina (0,85 g) como un sólido gomoso marrón. MS(ESI) m/z 144 [M+1]+.
1-(difluorometil)-3-isotiocianatobenceno A una solución agitada de 3-(difluorometil)anilina (0,85 g, 6 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió trietilamina (1,2 g, 12 mmol) y cloruro de cesio (1 g, 9 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 1-(difluorometil)-3-isotiocianatobenceno (0,42 g, 39%) como un líquido marrón.1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,33-7,49 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 6,50-6,78 (m, 1H).
4- (2-(tere-butilamino)-8-((3-difluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 1,1 mmol) y 1-(difluorometil)-3-isotiocianatobenceno (0,2 g, 1,1 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,42 g, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por TLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(tercbutilamino)-8-((3-(difluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,18 g; 32%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 516, 517 [M+1, M+2]+.
N2-(tere-butil)-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-(difluorometil) fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,17 g, 0,3 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (2 ml) a 0 °C y se llevó lentamente a temperatura ambiente. La finalización de la reacción se controló por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(terc-butil)-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2, 8-diamina (110 mg , 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 58,54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,60-3,68 (m, 5H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 3,36 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,94-2,01 (m, 1H), 1,81 -1,86 (m, 1H).
Ejemplo 17. N2-(tere-butil)-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina;
Figure imgf000045_0001
4-(2-(terc-butilamino)-8-((3,5-difluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 2 mmol) y 1,3-difluoro-5-isotiocianatobenceno (0,3 g, 2 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,7 g, 4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(terc-butilamino)-8-((3,5-difluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 36%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 502 [M+1 ]+.
N2-(terc-butil)-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(terc-butilamino)-8-((3,5-difluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,35 g , 0,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(terc-butil)-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina -2,8-diamina (250 mg, 89%). MS (ESI) m/z 402 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,22 (s, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (s, 1 H), 6,54-6,60 (m, 1 H), 4,44-4,51 (m, 1H) ), 3,31 -3,32 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 4H), 1,91 -1,94 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 18. N2-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000045_0002
4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,6 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometoxi)benceno (0,36 g, 1,6 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,63 g, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 40%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 550 [M+1]+.
N2-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 0,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (280 mg, 86%). MS (ESI) m/z 450 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,21 (sa, 1H), 7,63 (sa, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 2,83-2,96 (m, 4H), 1,99-2,02 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 19. N2-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000046_0001
4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 g, 5,73 mmol) y DIPEA (3 ml, 17,18 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo ( 1,3 g, 6,30 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 358, 360 [M, M+2]+.
4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (1 g, 2,79 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió terc-butilamina (0,22 g, 3,07 mmol) y bicarbonato de sodio (0,47 g, 5,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 64%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 395 [M+1]+.
4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-(íerc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,7 g, 1,77 mmol) en etanol:agua (12 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1 g, 18 mmol) y cloruro de amonio (0,1 g, 1,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 10 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de íercbutilo (0,5 g, 83%) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365 [M+1]+.
4-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(íerc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,5 g, 1,37 mmol) y 1-isotiocianato-3-(trifluorometil)benceno (0,31 g, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano se le añadió EDCI (0,53 g, 2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g; 34%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 534, 536 [M, M+2]+.
N2-(íerc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(íerc-butilamino)-8-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (0,25 g, 0,46 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(íerc-butil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (55 mg, 37%). MS (ESI) m/z 434,2, 435,2 [M,M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,54, 8,23 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,59 (sa, 1H), 3,36-3,56 (m, 2H), 3,01-3,14 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,11-2,14(m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 20. N2-(íerc-butil)-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000046_0002
4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (4,0 g, 21 mmol) y DIPEA (6 ml, 41 mmol) en IPA (50 ml) se le añadió 4-aminopiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo (4,5 g, 22 mmol) por partes a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin(4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (6,5 g, 82%) como un sólido amarillo. MS(ESI) m/z 358,2 [M+1]+.
4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 6 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2-metilpropan-2-amina (0,45 g, 6 mmol) y carbonato de sodio (1,8 g, 16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló mediante procedimientos estándar y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 4-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1,5 g, 68%) como un sólido amarillo. MS(ESI) m/z395,2 [M+1]+.
4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1,3 g, 3 mmol) en etanol:agua (50 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,85 g, 33 mmol) y cloruro de amonio (0,18 g, 3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de tere-butilo (1,0 g) como un sólido marrón. MS(ESI) m/z 365,4 [M+1 ]+.
4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3 mmol) y 1-cloro-2-fluoro-3 -isotiocianatobenceno (0,57 g, 3 mmol) en Th F (15 ml) se le añadió EDCI (1 g, 5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para 4-(2-(tere -butilamino)-8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de tere -butilo (0,3 g, 22%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 517, 518 [M, M+1]+
N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,3 g , 0,6 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tere-butil)-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (80 mg, 38%). MS (ESI) m/z 418,2, 419,2 [M, M+1 ]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD):58,19 (sa, 1H), 7,55 (sa, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 4,63-4,75 (m, 1H), 3,63 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 21. N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina -2,8-diamina
Figure imgf000047_0001
4-((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (2,00 g, 10 mmol) y DIPEA (3,70 ml, 20 mmol) en IPA (30 ml) se le añadió por partes 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (2,10 g, 10 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,40 g) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 358, 359[M, M+1]+.
4-((2-((1-metilciclobutil)amino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 2,24 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió 1-metilciclobutan-1-amina (0,23 g, 2,68 mmol) y carbonato de sodio (0,48 g, 4,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-((2-((1-metilciclobutil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,55 g, 61%) como un sólido blanquecino. m S (ESI) m/z 407[M+1] .
4-((5-amino-2-((1-metilciclobutil)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-((1-metilciclobutil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,55 g, 1,35 mmol) en etanol y agua (10ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (0,76 g, 14 mmol) y cloruro de amonio (0,07 g, 1,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-((1-metilciclobutil)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,50 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 377[M+1] .
4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1-metilciclobutil) amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-((1-metilciclobutil)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,45 g, 1,20 mmol) y 1 -cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,28 g, 1,20 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,45 g, 2,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1 -metilciclobutil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 30%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 580, 581[M, M+1] .
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1 -metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1-metilciclobutil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,34 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1 -metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,16 g, 97%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 480,2, 481,2[M, M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,24 (sa, 1 H), 8,05 (sa, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,56-4,62 (m, 1 H), 3,51 -3,54 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,07-2,10 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,60 (s, 3H).
Ejemplo 22. N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-)-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
Figure imgf000048_0001
4-((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,0 g, 15 mmol) y DIPEA (6,9 ml, 39 mmol) en IPA (40 ml) se le añadió por partes 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 15 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló para proporcionar 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (3,4 g) como un sólido amarillo. Ms (ESI) m/z 358, 359[M, M+1] .
4-((2-(ferc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 7 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió terc-butilamina (1 g, 14 mmol) y bicarbonato de sodio (0,9 g, 10,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,1 g, 76%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 395[M+1] .
4-((5-amino-2-(ferc-butilamino)pirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,1 g, 5,30 mmol) en etanol:agua (40 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (3 g, 53 mmol) y cloruro de amonio (0,28 g, 5,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (2 g) como un sólido marrón. m S (ESI) m/z 365[M+1] .
4-(8-((3, 5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ferc-butilamino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de fercbutilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (0,45 g, 1,20 mmol) y 1-isotiocianato-3,5-(trifluorometil)benceno (0,34 g, 1,20 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,5 g, 2,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60eC durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(8-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(terebutilamino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,7 g, 64%) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 602[M+1] .
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-(terc-butil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(8-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(tere-butilamino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,40 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-(tere-butil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,197 g, 95%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 502,2[M+1]+: 1H r Mn (400 MHz, CD3OD) 5 8,33 (sa, 2H), 8,28 (sa, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 3,32-3,33 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 4H), 1,92-1,94 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
Ejemplo 23. N2-(terc-butil)-N8-(3-doro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000049_0001
3-(((2-cloro-5-nitropirim idin-4-il)am ino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,70 g, 3,61 mmol) y DIPEA (1,23 ml, 7,21 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes 3(aminometil)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo ( 0,72 g, 3,61 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,90 g) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 358,0, 359,0[M, M-1] .
3-(((2-(terc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 3-(((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,90 g, 2,51 mmol) y 2-metilpropan-2-amina ( 0,37 g, 5,02 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,40 g, 3,78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-(((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 50%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 395,2[M+1] .
3-(((5-amino-2-(terc-butilamino)pirim idin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 3-(((2-( tercbutilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,50 g, 1,27 mmol) en etanol y agua (10 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (0,71 g, 12,70 mmol) y cloruro de amonio (0,07 g, 1,27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 3-(((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de tere-butilo (0,50 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365,4[M+1] .
3-((2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 3-(((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,37 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,33 g, 1,37 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,52 g, 2,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-((2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 27%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 568,2, 569,2[M, M+1] .
N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-((2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 0,37 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl en dioxano (2 ml)) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N2-(tere-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina (0,15 g, 87%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 468,2, 469,2[M, M+1] ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,25-4,38 (m, 2H), 3,33­ 3,41 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,06-3,11 (m, 1H), 2,92-2,98 (m, 1H), 2,12-2,17 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,57 (s, 9H).
Ejemplo 24. N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000050_0001
3-((2-(ciclobutilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,90 g, 5,50 mmol), ciclobutilamina (0,78 g, 11 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,88 g, 8,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-((2-(ciclobutilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,90 g, 43%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 379,7[M+1] .
3-((5-amino-2-(ciclobutilamino)pirim idin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 3-((2-(ciclobutilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,90 g, 2,40 mmol) en etanol y agua (20 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (1,33 g, 24 mmol) y cloruro de amonio (0,13 g, 2,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 3-((5-amino-2-(ciclobutilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,90 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 349,7[M+1] .
3-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de fercbutilo. A una solución agitada de 3-((5-amino-2-(ciclobutilamino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de fercbutilo (0,40 g, 1,14 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,27 g, 1,14 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,44 g, 2,30 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 3-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,16 g, 25%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 552, 553[M, M+1] .
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 3-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclobutilamino)-9H-purin-9-il)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,16 g, 0,29 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,10 g, 77%) como un sólido blanquecino. m S (ESI) m/z 452,2, 453,2[M, M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,31-5,42 (m, 1H), 4,41-4,47 (m, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 2,99-3,03 (m, 1 H), 2,5-2,57 (m, 1 H), 2,41 -2,46 (m, 2H), 2,07-2,09 (m, 1 H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 25. N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
Figure imgf000050_0002
4-(8-((3, 5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de ferc- butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terebutilo (0,6 g, 1,59 mmol) y 1-isotiocianato-3,5-bis(trifluorometil)benceno (0,43 g, 1,59 mmol) en THF (6 ml) y etanol (2 ml) se le añadió EDCI (0,61 g, 3,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(8-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,35 g, 36%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 613,6, 614,4[M, M+1] .
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(8-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,35 g , 0,57 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,24 g, 82 %) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 514,2, 515,2[M=1, M+2]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,28-8,33 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 4,61-4,63 (m, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 2H), 2,99­ 3,15 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 4H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 26. 9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000051_0001
(1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1 g, 5,13 mmol) y DIPEA (1,76 ml, 10,6 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes (1 -amino-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,96 g, 5,15 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló para proporcionar (1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (1,8 g) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 346, 347 [M, M+1] .
(1-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo. A una solución agitada de (1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 2,6 mmol), 2-metilpropan-2-amina (0,38 g, 5,2 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,44 g, 4,16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (1-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,6 g , 78%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 383,4 [M+1] .
(1-((5-amino-2-(tere-butilamino)pirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo. A una solución agitada de (1-((2-(tere-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,6 g, 1,57 mmol) en etanol y agua (15 ml, 4:1) se le añadió hierro en polvo (0,89 g, 15,7 mmol) y cloruro de amonio (0,8, 1,57 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (1-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,53 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 353,3 [M+ 1] .
(1 -(2-('tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo. A una solución agitada de (1-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,5 g, 1,42 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,34 g, 1,42 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,54 g, 2,82 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (1-(2-(tere-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)-2-metilpropan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,35 g, 44%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 556, 557[M, M+1] .
9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-(terc-butil)-N8-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (1 -(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)-2- metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,35 g, 0,63 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl en dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-(tere-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (0,26 g, 90%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 456,2, 457,2[M, M+1 ]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,24 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,26 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 27. 9-(-2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000052_0001
(1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,00 g, 5,15 mmol) y DIPEA (1,76 ml, 10,30 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes (1-aminopropan-2-il) carbamato de terc-butilo ( 0,90 g, 5,15 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló para proporcionar (1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (2,10 g) como un sólido gomoso marrón. m S (ESI) m/z 332,3, 333,3 [M, M+1] .
(1-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (1-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (1,00 g, 3,01 mmol), ciclopentanamina (0,51 g, 6,02 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,48 g, 4,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (1-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,70 g , 78%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 351,2[M+1] .
(1-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirim idin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (1 -((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,70 g, 2 mmol) en etanol y agua (10 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (1,12 g, 20 mmol) y cloruro de amonio (0,11 g, 2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (1-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,70 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 321,4[M+1]+.
(1-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (1 -((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)propan-2-il)carbamato de tercbutilo (0,70 g, 2,18 mmol) y 3-cloro-5 -isotiocianatobenzonitrilo (0,25 g, 2,18 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,83 g, 4,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (1-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,46 g, 38%) como un sólido blanquecino. MS (eS i) m/z 554,2, 555,2[M, M+1] .
9-(-2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (1 -(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,45 g, 0,81 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 9-(2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2, 8-diamina (0,34 g, 92%) como un sólido blanquecino. MS (e S i) m/z 454,1,456,1 [M, M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,27-4,37 (m, 3H), 3,81-3,86 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,53-1,59 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 28. N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000053_0001
(2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,00 g, 5,15 mmol) y DIPEA (1,76 ml, 10,30 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes (2-aminoetil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,89 g, 5,15 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló para proporcionar (2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo (1,80 g) como un sólido gomoso marrón. MS (ESI) m/z 332,4, 333,4 [M, M+1] .
(2-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo. A una solución agitada de (2-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,90 g, 2,71 mmol), ciclopentanamina (0,46 g, 5,42 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,43 g, 4,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (2-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,80 g, 78%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 381,4 [M+1] .
(2-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirim idin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo. A una solución agitada de (2-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,80 g, 2,10 mmol) en etanol y agua (10 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (1,18 g, 21 mmol) y cloruro de amonio (0,11 g, 2,10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (2-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo (0,81 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 351,2[M+1] .
(2-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)etil)(metil)carbamato de íercbutilo. A una solución agitada de (2-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)etil)(metil)carbamato de íercbutilo (0,40 g, 1,14 mmol) y 3-cloro-5-isotiocianatobenzonitrilo (0,27 g, 1,14 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,44 g, 2,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (2-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)etil)(metil)carbamato de íerc-butilo (0,25 g, 40%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 554,1,555,1 [M, M+1]+.
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (2-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)etil)(metil)carbamato de íercbutilo (0,24 g, 0,43 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl en dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina (0,17 g, 90%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 454,1,455,1 [M, M+1] ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,22 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,35-4,36 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,67-1,69 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H).
Ejemplo 29. 9-(3-aminobutil)-N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000053_0002
(4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de íerc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,50 g, 2,57 mmol) y DIPEA (0,88 ml, 5,14 mmol) en IPA (10 ml) se le añadió por partes (4-aminobutan-2-il )carbamato de íerc-butilo (0,48 g, 2,57 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,90 g) como un sólido amarillo pálido. MS (e S i) m/z 346,0, 347,1[M, M+1] .
(4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,90 g, 2,60 mmol), 2-metilpropan-2-amina (0,38 g, 5,20 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,41 g, 3,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,45 g , 46%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 383,2[M+1] .
(4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4-((2-(terc-butilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,40 g, 1,04 mmol) en etanol y agua (10 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (0,57 g, 10,40 mmol) y cloruro de amonio (0,06 g, 1,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,40 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 353,6[M+1] .
(4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de tercbutilo. A una solución agitada de (4-((5-amino-2-(terc-butilamino)pirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de tercbutilo (0,40 g, 1,14 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,27 g, 1,14 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,43 g, 2,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,30 g, 47%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 556,3, 557,21 [M, M+1] .
9-(3-aminobutil)-N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (4-(2-(terc-butilamino)-8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (030 g, 0,54 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 9-(-3-aminobutil)-N2-(terc-butil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina (0,20 g, 81%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 456,2, 457,2[M, M+1] ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,21 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1H), 7,93 (sa, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,26-4,37 (m, 2H), 3,31 -3,35 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 30. 9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000054_0001
(4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,50 g, 7,73 mmol) y DIPEA (2,64 ml, 15,46 mmol) en IPA (20 ml) se le añadió por partes (4-aminobutan-2-il )carbamato de terc-butilo (1,45 g, 7,73 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,90 g) como un sólido amarillo pálido. MS (e S i) m/z 346,4, 347,4[M, M+1] .
(4-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,90 g, 2,60 mmol) y ciclopentanamina (0,44 g, 5,20 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió carbonato de sodio (0,41 g, 3,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,60 g , 58%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 395,1[M+1]+.
(4-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirim idin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4-((2-(ciclopentilamino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,60 g, 1,52 mmol) en etanol y agua (10 ml, 4:1) se le añadió polvo de hierro (0,85 g, 15,20 mmol) y cloruro de amonio (0,08 g, 1,52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar (4-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,40 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 365,6[M+1] .
(4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4-((5-amino-2-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il)amino)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,40 g, 1,09 mmol) y 1-cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,26 g, 1,09 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EDCI (0,42 g, 2,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar (4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,12 g, 19%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 568,1,569,1[M, M+1] .
9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de (4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)butan-2-il)carbamato de terc-butilo (0,12 g, 0,21 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió HCl en dioxano (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La finalización de la reacción se confirmó por LCMS. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina (0,06 g, 78%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 468,2, 469,2[M, M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (sa, 1 H), 7,29 (s, 1H), 4,26-4,29 (m, 3H), 3,05-3,06 (m, 1H), 2,08-2,09 (m, 3H), 1,94-1,95 (m, 1H), 1,79-1,80 (m, 2H), 1,66-1,67 (m, 2H), 1,55-1,56 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Ejemplo 31. N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1 -metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina
Figure imgf000055_0001
4-((2-((1-metilciclopentil)amino)-5-nitropirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 4 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 1-metilciclopentan-1-amina (0,40 g, 14 mmol) y carbonato de sodio (0,90 g, 8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-((2-((1-metilciclopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 59%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 421 [m +1] .
4-((5-amino-2-((1-metilciclopentil)amino)pirim idin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((2-((1-metilciclopentil)amino)-5-nitropirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,40 mmol) en etanol y agua (20 ml, 3:1) se le añadió polvo de hierro (1,30 g, 24 mmol) y cloruro de amonio (0,13 g, 2,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 4-((5-amino-2-((1-metilciclopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,90 g) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 391 [m 1] .
4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1-metilciclopentil) amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-((5-amino-2-((1-metilciclopentil)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,30 mmol) y 1 -cloro-3-isotiocianato-5-(trifluorometil)benceno (0,30 g, 1,30 mmol) en THF se le añadió EDCI (0,50 g, 2,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar 4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1 -metilciclopentil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,35 g; 46%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 594, 595[M, M+1] N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina. A una solución agitada de 4-(8-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-((1 -metilciclopentil)amino)-9H-purin-9-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 0,59 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl en dioxano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La finalización de la reacción se confirmó por UPLC. El producto se aisló y purificó mediante procedimientos estándar para proporcionar N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina (0,18 g, 87%) como un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 494,2, 495,2[M, M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,27 (sa, 1H), 8,08 (sa, 1H), 7,90 (sa, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,62­ 4,68 (m, 1H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 4H), 1,75-1,82 (m, 6H), 1,60 (s, 3H).
ENSAYOS ANTIPALÚDICOS in vitro
Ensayo de inhibición del crecimiento del parásito Plasmodium falciparum in vitro con [3H]-hipoxantina.
Preparación de los eritrocitos huéspedes: se prepararon eritrocitos humanos para cultivo de parásitos extrayendo sangre en tubos tratados con heparina y lavando varias veces en medio RPMI 1640 para separar los eritrocitos del plasma y la capa leucocitaria. La separación se logró centrifugando la sangre a 500 x g durante 5 minutos en un rotor basculante. Los eritrocitos libres de leucocitos se almacenaron típicamente con un hematocrito del 50% (es decir, 1 volumen de medio de cultivo para malaria por 1 volumen de eritrocitos empaquetados, lo que corresponde a aproximadamente 5 x 109 células/ml).
Condiciones de cultivo de parásitos: se propagaron parásitos asexuales de P. falciparum en fase sanguínea a 37 °C en medios de cultivo de malaria con un hematocrito del 3-5% en un entorno con oxígeno reducido (por ejemplo, una mezcla personalizada del 5%de CO2, el 5% de O2 y el 90% N2). Las líneas se cultivaron convenientemente en placas de cultivo de tejidos de 6-24 pocillos en una cámara modular (Billups-Rothenberg, Del Mar, CA, www.brincubator.com), con placas que contenían agua esterilizada en el fondo para aumentar la humedad y minimizar la desecación. Estas cámaras se inundaron con el gas O2 bajo y se mantuvieron a 37 °C en una incubadora diseñada para minimizar las fluctuaciones de temperatura. Los parásitos también se pueden cultivar en frascos que se gasifican individualmente o, como alternativa, se pueden colocar en frascos que permitan el intercambio de gases a través de la tapa (en cuyo caso, la incubadora debe infundirse continuamente con una mezcla de gases con bajo contenido de O2). Los parásitos típicamente se propagaron 3-8 veces cada 48 h, por lo que se tuvo cuidado de evitar que los cultivos de parásitos alcanzaran una parasitemia demasiado alta (es decir, un porcentaje de eritrocitos que están parasitados) para un crecimiento saludable. El crecimiento óptimo fue de del 0,5 - 4% de parasitemia. Los parásitos eran más adecuados para los ensayos cuando tenían un 2-5% de parasitemia y en su mayoría fases anulares con pocos o ningún gametocito.
Preparación de los compuestos para el ensayo: Los compuestos de purina se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y se almacenaron a -80 °C (o -20 °C). Para el ensayo, se realizaron diluciones de compuestos en serie (ya sea 2x o personalizadas) en medio bajo en hipoxantina (véase anteriormente) y se añadieron a placas de cultivo de 96 pocillos a razón de 100 ml por pocillo. Se añadieron compuestos a las columnas 3-12 (muestras de prueba), con las columnas 1 y 2 reservadas para pocillos con medio bajo en hipoxantina sin compuesto. Una vez completadas, las placas se colocaron en su propia cámara modular, se gasificaron y se colocaron a 37 °C. Estas placas se prepararon no más de tres horas antes de la adición de los parásitos.
Condiciones de ensayo: Los parásitos se diluyeron a una solución madre 2x que consistía en del 0,6% al 0,9% de parasitemia y el 3,2% de hematocrito en medio bajo en hipoxantina, y se añadieron 100 ml por pocillo que ya contenía 100 ml de medio bajo en hipoxantina con o sin compuesto (presente a diferentes concentraciones). A continuación, las placas se incubaron en una cámara modular gasificada a 37 °C durante 48 h. Transcurrido este tiempo, se retiraron 100 ml del sobrenadante de cultivo de cada pocillo y se reemplazó con 100 ml de medio bajo en hipoxantina con una concentración final de 7,5 mCi/ml de [3H]-hipoxantina (1 mCi/ml de solución madre, Amersham Biosciences). Después de otras 24 h, las placas se colocaron a -80 °C durante al menos 1 h para congelar las células. A continuación, las placas se descongelaron y las células se recogieron en filtros de fibra de vidrio (Wallac, Turku, Finlandia). Los filtros se secaron durante 30 minutos a 80 °C, se colocaron en bolsas de muestra (Wallac) y se sumergieron en fluido de centelleo (Ecoscint A; National Diagnostic, Atlanta, GA). Las emisiones radiactivas se cuentan en un lector Betaplate 1205 (Wallac). Los recuentos medios por minuto (cpm) estaban generalmente en el intervalo de 20.000-60.000, con un mínimo aceptable de 10.000. La reducción porcentual en la absorción de [3H]-hipoxantina fue igual a 100 x ((media geométrica de cpm de muestras sin compuestos) -(media de cpm de muestras de prueba)) / (media geométrica de cpm de muestras sin compuestos). Se usaron reducciones porcentuales para trazar el porcentaje de inhibición del crecimiento en función de las concentraciones de compuesto. Los valores de CI50 se determinaron mediante análisis de regresión lineal en los segmentos lineales de las curvas. (DA Fidock, PJ Rosenthal, SL Croft, R. Brun, S. Nwaka, Nature Rev. Drug Discovery, 2004, 3, 509-520.)
Análisis de datos del ensayo. Los datos del ensayo se analizan usando el software Graph pad prism ver.5. Se traza una curva de respuesta a la dosis sigmoidea variable manteniendo las concentraciones logarítmicas en el eje X y el % de inhibición en el eje Y.
TABLAS DE ACTIVIDAD
Cada uno de los compuestos de la tabla 1 se probó en al menos uno de los ensayos de malaria y se descubrió que tenía actividad en el mismo, teniendo todos los compuestos de purina de Fórmula (I) una CI50 por debajo de o a 1,2 pM en el ensayo, teniendo algunos compuestos una CI 50 de entre 0,5 y 1,2 pM (nivel de actividad A), teniendo algunos una CI50 de entre 0,2 pM y 0,5 pM (nivel de actividad B), teniendo algunos una CI50 de entre 0,1 pM y 0,2 pM (nivel de actividad C), y teniendo algunos una CI50 por debajo de 0,1 pM (nivel de actividad D).
Tabla 1.
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de purina de Fórmula (I),
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donde
R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-4) y R1c is H o alquilo (C1-4); o R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-4);
R2 es L-R2a o L-R2b,
L es un enlace o (alquilo C1-2);
R2a se selecciona entre azetidilo, pirolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo u octahidro-1 H-isoindolilo;
R2b es CH2NR2, CH2CH2NR2, CH(CH3)NR2 o C(CH3)2NR2,
R3 es fenilo o piridilo, sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-4) u O-alquilo (C1-4), donde el alquilo está opcionalmente fluorado; y
R es H o alquilo (C1-4);
siempre que el compuesto no sea
N2-ciclopentil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina; o
N2-ciclohexil-N8-(2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina;
donde un grupo cicloalquilo es un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados o puenteados que pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo;
un heterociclilo es un grupo cicloalquilo no aromático en el que uno a cuatro átomos de carbono del anillo están reemplazados independientemente con un heteroátomo del grupo que consiste en O, S y N.
2. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde R1 es CR1aR1bR1c, donde R1a y R1b son alquilo (C1-2) y R1c es H o alquilo (C1-4); preferentemente donde R1 es isopropilo o t-butilo.
3. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde R1 es CR1aR1bR1c, y R1a y R1b forman un cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclilo de 3-6 miembros, y R1c es H o alquilo (C1-2);
preferentemente donde R1a y R1b forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o tetrahidropiranilo; o preferentemente donde R1c es H o CH3; o
preferentemente donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidropiranilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1 -metil-ciclopentilo, 1 -metil-tetrahidropiranilo o 4-metil-tetrahidropiranilo.
4. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 es azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1H-isoindolilo, CH2-pirrolidilo, CH2CH2-pirrolidilo, CH2-piperidilo, CH2CH2-piperidilo, CH2CH2 -imidazolilo o CH2CH2 -piperazinilo.
5. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde L es un enlace, -CH2- o -CH2CH2-; o donde R2 es CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(CH3)NH2 o CH2C(CH3)2NH2.
6. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde R3 es fenilo sustituido con al menos un halógeno, CN, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado.
7. El compuesto de purina de la reivindicación 6, donde R3 está sustituido con al menos un F, Cl, CN, CHF2, CF3 u OCF3; o donde R3 es fenilo sustituido en meta.
8. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde R3 es piridilo, sustituido con al menos uno halógeno, alquilo (C1-2) fluorado u O-alquilo (C1-2) fluorado; preferentemente donde R3 está sustituido con al menos un Cl o CF3.
9. El compuesto de purina de la reivindicación 1, donde el compuesto de purina es:
9-(2-(1 H-imidazol-1-il)etil)-N2-terc-butil-N8-(3-clorofenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)- 9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(4-clorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
4-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-clorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(pirrolidin-2-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3,5-difluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(5-cloropiridin-3-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-N8-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(3-(dimetilamino)propil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2, 8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-(difluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-ciclopropil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-metilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,4-diclorofenil)-9-(1-etilpiperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3,5-diclorofenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-terc-butil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
3-(2-(terc-butilamino)-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-(difluorometil)fenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(2-(pirrolidin-3-il)etil)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8- diamina, N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,4-diclorofenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclobutil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, (S)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-diclorofenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-9-(octahidro-1 H-isoindol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-isopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopropil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-N2-(1-metilciclopentil)-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina, N2-terc-butil-9-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-N8-(3-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina, N8-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopropil-9-(piperidin-4-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(azetidin-3-il)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(pirrolidin-3-ilmetil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-(2-(terc-butilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)-5-clorobenzonitrilo,
9-(2-aminoetil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-amino-2-metilpropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-amino-2-metilpropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-cloro-5-(2-(isopropilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
N8-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminoetil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9-(2-(metilamino)etil)-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(2-aminopropil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
3-cloro-5-(2-(ciclopentilamino)-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purin-8-ilamino)benzonitrilo,
9-(3-aminobutil)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclopentil-9H-purina-2,8-diamina,
9-(3-aminobutil)-N2-terc-butil-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-9H-purina-2,8-diamina,
(S)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina, o
(R)-N8-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N2-ciclobutil-9-(pirrolidin-3-il)-9H-purina-2,8-diamina.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de purina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de purina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como medicamento.
12. El compuesto de purina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de la reivindicación 10 para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la malaria, donde el procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de purina; preferentemente donde la malaria es causada por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi o Plasmodium malariae.
13. El compuesto de purina o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 12, donde el procedimiento comprende además administrar una cantidad efectiva de al menos uno de cloroquina, quinina, quinidina, melfloquina, atovacuona, proguanil, doxiciclina, artesunato, arteméter, artemisinina, lumefantrina, amodiaquina, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina, sulfadoxina o primaquina.
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