ES2926984T3

ES2926984T3 - Dispositivo para el tratamiento fotodinámico

Info

Publication number: ES2926984T3
Application number: ES16815830T
Authority: ES
Inventors: Tore Gjørsvik; Aslak Godal; Roger William Rolfe Warren
Original assignee: Photocure ASA
Current assignee: Photocure ASA
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2022-10-31
Anticipated expiration: 2036-12-16
Also published as: PL3389778T3; BR112018012182A2; RU2018124869A; AU2016369404B2; DK3389778T3; EP3389778A1; WO2017103105A1; JP6860571B2; BR112018012182B1; KR102666387B1; RU2018124869A3; US20200276450A1; CA3008555A1; RU2736406C2; CA3008555C; EP3389778B1; KR20180095587A; AU2016369404A1; US11565123B2; CN108778413B

Abstract

Un dispositivo de catéter para usar en el tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo, como la vejiga, usándose el dispositivo en el tratamiento fotodinámico de anomalías, trastornos o enfermedades de las superficies internas de dicha cavidad corporal u órgano hueco. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo para el tratamiento fotodinámico

La presente invención se refiere a un dispositivo para su uso en el tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo, como la vejiga, y al uso de dicho dispositivo en el tratamiento fotodinámico de anomalías, trastornos o enfermedades de las superficies internas de dicha cavidad corporal u órgano hueco.

El tratamiento fotodinámico (TFD) es una técnica relativamente nueva para el tratamiento de afecciones precancerosas, cáncer y enfermedades no cancerosas, como infecciones e inflamaciones. La TFD implica la administración de un fotosensibilizador o un precursor de este en una zona de interés. El fotosensibilizador o su precursor es absorbido por las células, donde un precursor de un fotosensibilizador se convierte en un fotosensibilizador. Al exponer la zona de interés a la luz, el fotosensibilizador se excita, normalmente desde un estado singlete básico a un estado singlete excitado. A continuación, experimenta un cruce intersistémico hacia un estado triplete excitado de mayor duración. Una de las pocas especies químicas presentes en los tejidos con un estado triplete en tierra es el oxígeno molecular. Cuando el fotosensibilizador y una molécula de oxígeno están cerca, puede producirse una transferencia de energía que permite al fotosensibilizador relajarse a su estado singlete básico y crear una molécula de oxígeno en estado singlete excitado. El oxígeno singlete es una especie química muy agresiva y reacciona rápidamente con cualquier biomolécula cercana.

En última instancia, estas reacciones destructivas matarán a las células a través de la apoptosis o la necrosis, por lo que, por ejemplo, las células cancerosas son eliminadas selectivamente. Los mecanismos aún no se comprenden del todo, pero los estudios sugieren que el resultado clínico, por ejemplo, la selectividad para las células cancerosas, no se debe a la captación selectiva por parte de las células cancerosas. Más bien, hay niveles similares de captación en todos los tipos de células, pero los procesos de conversión y eliminación son diferentes en las células malignas y, en general, en las células metabólicamente activas, como las células inflamadas o infectadas, lo que conduce a un gradiente de concentración entre el tejido canceroso y el normal.

Se conocen y describen en la técnica diversos fotosensibilizadores y precursores de fotosensibilizadores.

Los fotosensibilizadores típicos incluyen colorantes como la hipericina y la hipericina PVP, los psoralenos, las porfirinas como las hematoporfirinas, las protoporfirinas, las uroporfirinas, las coproporfirinas, las benzoporfirinas o las deuteroporfirinas, en particular Photofrin® (porfimer sódico), photosan III o verteporfina; las clorinas, incluidas las bacterioclorinas y las isoclorinas, como el cloro e6, la talaporfina o la temoporfina, y las ftalocianinas, como las ftalocianinas de aluminio y de silicio.

Entre los precursores típicos de los fotosensibilizadores se encuentran el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y ciertos derivados del mismo, por ejemplo, los N-derivados del 5-ALA o los ésteres del 5-ALA. Estos compuestos son protoporfirinas convertidas intracelularmente, como la protoporfirina IX (PpIX), que son fotosensibilizadores. En la actualidad, varios productos farmacéuticos que comprenden 5-ALA o ésteres de 5-ALA están en uso clínico para la TFD. Uno de ellos es Metvix®, un producto dérmico tópico en forma de crema que contiene éster metílico de 5-ALA (Galderma, Suiza) para el tratamiento fotodinámico de la queratosis actínica y el carcinoma de células basales. Otro producto conocido es Levulan Kerastick® (DUSA Pharmaceuticals, Canadá), una solución para el tratamiento fotodinámico de la queratosis actínica que contiene 5-ALA.

Es conocido el uso clínico de los ésteres de 5-ALA para la detección del cáncer de vejiga. En la técnica conocida, Hexvix® (Photocure ASA, Noruega), se instila en la vejiga una solución que contiene éster hexílico de 5-ALA y se expone la superficie de la vejiga a la luz azul. En respuesta, el PplX muestra una fluorescencia roja que se detecta. Las células cancerosas muestran una mayor fluorescencia que las células normales y, por tanto, se pueden detectar las lesiones cancerosas. Esta técnica se conoce como diagnóstico fotodinámico (PDD).

El 5-ALA, el éster hexílico de 5-ALA y varios otros fotosensibilizadores como Photofrin® se han utilizado experimentalmente en estudios preclínicos y clínicos para el tratamiento fotodinámico del cáncer de vejiga (para revisión: N. Yavari et al., Can J Urol. 2011, 18(4), 5778- 86). El tratamiento de las lesiones cancerosas superficiales en la vejiga supone un reto: cuando se considera poco agresiva, la enfermedad puede reaparecer durante muchos años y provocar una pérdida progresiva de la función vesical; mientras que cuando es agresiva, puede progresar hasta convertirse en un tumor invasivo y provocar la muerte en hasta un tercio de los casos. Las terapias estándar se basan en la resección de las lesiones cancerosas mediante la resección transuretral de la vejiga (RTU) y/o la fulguración de todos los tumores visibles, en asociación con diferentes modalidades de quimio o inmunoterapia tópica, es decir, agentes que se instilan en la vejiga como la mitomicina C o el bacilo de Calmette-Guerin (BCG). Sin embargo, estas terapias fracasan en algunos pacientes y, por tanto, es necesario un tratamiento alternativo como la TFD.

La superficie interna de la vejiga, es decir, la pared de la vejiga no es lisa, sino que consta de una serie de crestas conocidas como rugosidades, que se producen por el plegado de la pared de la vejiga. La función de las rugosidades es permitir que la vejiga se expanda cuando sea necesario. Cuando la vejiga no está llena, las rugosidades son rugosidades del tejido. Sin embargo, cuando la vejiga se llena de orina, se expande desplegando las rugosidades. Cuando la vejiga se vacía de nuevo, se vuelve a plegar y las rugosidades aumentan a su tamaño anterior. Para la TFD de la vejiga, estas rugosidades representan un obstáculo, ya que es necesario exponer a la luz toda la pared de la vejiga para que no se pierda ninguna lesión cancerosa.

En algunas técnicas anteriores, este inconveniente se abordaba de la siguiente manera: se llenaba la vejiga con un volumen suficiente de solución salina para producir una pared vesical lisa (R. Skyrme et al., BJU Int. 2005, 95(5), 1206-1210) o se mantenía una irrigación continua con solución salina durante todo el procedimiento de TFD a una presión de lavado suficiente para distender la vejiga sin pliegues (A. Johansson et al., Proc. de SPIE Vol. 7380, 73801S1-S9, 2009).

Ambos procedimientos son bastante engorrosos, ya que el tamaño/volumen de la vejiga varía de un paciente a otro y el volumen de llenado o la presión de lavado para la irrigación continua tiene que determinarse para cada paciente antes del procedimiento de TFD y el volumen de la vejiga tiene que controlarse durante el curso del procedimiento de TFD, normalmente mediante ecografía suprapúbica (véase, por ejemplo, R. Waidelich et al., Urología 2003, 61(2), 332-337). Además, la complejidad del equipo aumenta con la presencia de uno o más lúmenes para introducir o hacer circular la solución salina en la vejiga, por lo que los pacientes pueden necesitar anestesia general durante la TFD (véase R. Waidelich, supra) o anestesia espinal (R. Skyrme et al., BJU Int. 2005, 95(5), 1206-1210).

En algunos casos se han propuesto nuevos dispositivos médicos. En R. Waidelich, antes mencionado, un catéter está equipado con un globo de Foley para asegurar el catéter en la vejiga y una fibra óptica suministra luz a una varilla de dispersión destinada a distribuir la luz por la superficie interna durante la irrigación con solución salina para mantener la superficie lisa. Otra propuesta (W. Beyer, Diario de Fotoquímica y Fotobiología B: La Biología 36 (1996) 153-156) utiliza un aplicador de luz para la TFD de la vejiga mediante dos globos transparentes concéntricos. Un globo exterior, inflado con agua, llena la vejiga y toca la pared exterior, estirándola hasta conseguir una superficie lisa. Un globo interior se rellena con una emulsión de grasa como medio de dispersión y distribuye la luz desde una fibra óptica con un extremo cónico.

En los dispositivos de la técnica anterior, se utiliza una fuente de luz fuera del cuerpo y la luz se transmite a un punto dentro del cuerpo a través de una fibra óptica, donde luego se difunde o dispersa a través del extremo de la fibra óptica y/o a través de un dispositivo adicional de tipo difusor. Con este tipo de sistemas es difícil conseguir una disposición sencilla para una distribución uniforme de la luz. Además, el requisito de una fuente de luz relativamente potente y de alta intensidad fuera del cuerpo significa que se requiere un equipo especializado y una formación adicional para que el personal médico pueda llevar a cabo la TFD requerida.

La luz que pasa a través de las fibras ópticas del arte previo siempre viajará generalmente a lo largo del eje longitudinal del catéter en la dirección hacia adelante, es decir, en una dirección distal a lo largo de la dirección del eje longitudinal. En consecuencia, la proyección de la luz en todas las direcciones para dar cobertura a toda la superficie interior de la cavidad corporal u órgano hueco requiere una redistribución relativamente compleja de la dirección de la luz y la iluminación de la superficie interior en la entrada de la cavidad corporal u órgano hueco es difícil de lograr. Por el contrario, con el dispositivo propuesto anteriormente, al colocar una fuente de luz dentro del cuerpo y mediante el uso de una pluralidad de elementos emisores de luz situados en diferentes regiones, entonces se hace posible dirigir la luz en todas las direcciones requeridas, incluyendo en la entrada del órgano hueco o cavidad del cuerpo, con una distribución muy uniforme y con un diseño relativamente simple. De manera sorprendente, se ha descubierto que los elementos emisores de luz colocados dentro del cuerpo de esta manera pueden proporcionar fácilmente las longitudes de onda y la intensidad de la luz requeridas, a la vez que siguen siendo muy compactos y, por lo tanto, pueden ser utilizados por un dispositivo de catéter incluso cuando se utiliza un catéter relativamente pequeño, por ejemplo, para el tratamiento de la vejiga y el acercamiento a través de la uretra. El dispositivo también puede ser lo suficientemente pequeño y flexible como para permitir su uso con sólo una anestesia local, en lugar de una anestesia general (que se requiere para dispositivos más grandes y rígidos).

En la técnica anterior, la fuente de luz necesaria para generar las longitudes de onda requeridas con la intensidad necesaria mediante la transmisión a lo largo de la fibra óptica tendría que ser generalmente un láser o una lámpara de arco corto de xenón de alta potencia, por ejemplo. Como se ha señalado anteriormente, se trata de un equipo relativamente complejo que a menudo no está al alcance del personal médico y que requiere una formación adicional, precauciones de seguridad y/o equipos de seguridad.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de catéter para su uso en el tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo, el dispositivo de catéter que comprende: una porción de extremo distal que tiene un eje longitudinal y es para la inserción en la cavidad corporal u órgano hueco, la porción de extremo distal que incluye: un globo de expansión y posicionamiento, y una fuente de luz situada en la porción de extremo distal de manera que esté dentro de la cavidad corporal u órgano hueco cuando el dispositivo de catéter está en uso; en el que la fuente de luz comprende una pluralidad de elementos emisores de luz dispuestos para: proyectar luz hacia delante en una dirección distal a lo largo de la dirección del eje longitudinal desde una primera región del extremo distal, proyectar luz hacia fuera del eje longitudinal desde una segunda región del extremo distal, estando la segunda región al menos parcialmente dentro del globo de expansión y posicionamiento, y proyectar luz alrededor del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco desde una tercera región del extremo distal, estando la tercera región más cerca del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco que la segunda región; y la porción del extremo distal incluye también un segundo globo para retener el extremo distal dentro de la cavidad corporal u órgano hueco, estando el segundo globo separado del globo de expansión y posicionamiento y centrado en un lugar más cercano a un extremo proximal del dispositivo de catéter que un centro del globo de expansión y posicionamiento. El dispositivo se caracteriza porque el globo de expansión y posicionamiento es para el correcto posicionamiento del dispositivo dentro de la cavidad corporal u órgano hueco y una distancia adecuada entre el tejido corporal y los elementos emisores de luz, en donde el globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para expandirse a una forma esferoidal o toroidal con un diámetro y/o altura expandida de entre 40 mm y 100 mm dentro de la cavidad corporal u órgano hueco para así distender una pared exterior de la cavidad corporal u órgano hueco, y en el que el globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para centrar el dispositivo en relación con la forma distendida de la cavidad corporal u órgano hueco, de manera que pueda haber una dosis de luz mínima requerida para todas las partes del interior de la cavidad corporal u órgano hueco.

Con la disposición propuesta anteriormente, ya que la fuente de luz está contenida dentro del dispositivo, no se requiere ningún equipo especializado fuera del dispositivo. En su lugar, sólo es necesaria una fuente de energía, que puede proporcionarse fácilmente junto con el dispositivo de catéter. Ventajosamente, se ha descubierto que los emisores de luz dentro del cuerpo pueden proporcionar la intensidad y el tiempo de tratamiento requeridos incluso cuando son alimentados por baterías, lo que aumenta aún más los beneficios de los sistemas propuestos en comparación con los dispositivos basados en fibra óptica del arte previo. De manera sorprendente, se ha descubierto que el uso de elementos emisores de luz dentro de un órgano hueco o cavidad corporal no da lugar a temperaturas excesivamente altas y puede proporcionar fácilmente un sistema que no calentará los tejidos corporales por encima de las temperaturas seguras para el tratamiento del cuerpo, por ejemplo, un sistema que se mantiene por debajo de 43°C. En algunos ejemplos, estas temperaturas seguras pueden mantenerse simplemente en función de la absorción de calor disponible dentro de la cavidad corporal u órgano hueco de interés y la disipación de calor al resto del cuerpo que sea posible. Alternativamente, o, además, el calor puede ser eliminado opcionalmente por medio del dispositivo de catéter, por ejemplo, a través del intercambio de líquidos con el exterior del cuerpo, y/o se puede proporcionar enfriamiento antes del tratamiento, por ejemplo mediante el uso de fluidos a una temperatura inferior a la del cuerpo para expandir el globo de posicionamiento y expansión.

En el documento WO 2015/006309 se discute un dispositivo principalmente en el contexto de la luz transmitida a través de un sistema de fibra óptica, pero también se menciona el posible uso de emisores de luz dentro del cuerpo, tales como LED, aunque sin ninguna discusión de los refinamientos como se establece en el presente documento. El dispositivo o el documento WO 2015/006309 puede incluir un único globo para inflarlo y posicionar los elementos de suministro de luz a una distancia mínima de un tejido objetivo. Sin embargo, el dispositivo del primer aspecto expuesto difiere en aspectos significativos del dispositivo del documento WO 2015/006309 mediante el uso de una disposición específica de los elementos emisores de luz en diferentes regiones, con propósitos particulares, y mediante la combinación de esto con el uso de dos globos, donde un globo de expansión y posicionamiento contiene al menos parcialmente la segunda región de los elementos emisores de luz, y se proporciona un segundo globo separado para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal u órgano hueco.

Con el dispositivo propuesto, el globo de expansión y posicionamiento permite ventajosamente un posicionamiento correcto del dispositivo dentro de la cavidad corporal u órgano hueco y una distancia adecuada entre el tejido corporal y los elementos emisores de luz, mientras que el segundo globo separado puede retener el extremo distal dentro de la cavidad corporal u órgano hueco con o sin inflado del globo de expansión y posicionamiento. Por lo tanto, el dispositivo propuesto puede ser operado en varios modos, incluyendo sólo el segundo globo inflado, o con ambos globos inflados, como para el lavado de la cavidad corporal u órgano hueco antes o después del tratamiento, la instilación de fotosensibilizador, el tratamiento fotodinámico y así sucesivamente, como se discute con más detalle a continuación. El globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para centrar el dispositivo en relación con la forma expandida del órgano hueco o de la cavidad corporal, de manera que pueda haber una dosis de luz mínima requerida para todas las partes del interior del órgano hueco o de la cavidad corporal, y opcionalmente una dosis de luz uniforme en todas las partes del mismo. El globo de expansión y posicionamiento puede actuar también como dispositivo de seguridad, asegurando una distancia suficiente entre los elementos emisores de luz y el tejido corporal y evitando el sobrecalentamiento y/o una sobredosis de luz.

Por lo tanto, se considera que el dispositivo propuesto puede proporcionar una mejor TFD gracias a una mejor distribución de la luz, así como una mayor facilidad de uso y una menor molestia para el paciente. De hecho, es posible que el dispositivo pueda ser utilizado por personal médico con formación convencional en el uso de catéteres y en un entorno ambulatorio, por ejemplo, en una clínica de urología para el tratamiento de la vejiga. Como se ha señalado anteriormente, sólo se requiere anestesia local y no general.

El término "distal" se refiere a una dirección alejada del médico (o de otro personal médico que utilice el dispositivo), que es también la dirección de inserción del dispositivo en el cuerpo. La dirección "proximal" es, por tanto, la dirección hacia el médico, y la dirección hacia el extremo opuesto del dispositivo al extremo distal. El extremo distal podría tener típicamente un cuerpo generalmente cilíndrico con la fuente de luz y el globo de expansión y posicionamiento situados dentro o sobre el cuerpo cilíndrico junto con otras partes del dispositivo. El eje longitudinal del extremo distal del dispositivo propuesto estaría típicamente alineado con el eje longitudinal del catéter y, por lo tanto, se extendería generalmente de forma tangencial desde la estructura del cuerpo tubular a través de la cual el dispositivo de catéter se inserta en la cavidad del cuerpo o en el órgano hueco, por ejemplo, la uretra cuando se trata la vejiga. No obstante, cabe señalar que el dispositivo de catéter puede ser un dispositivo de catéter orientable y/o puede tener un extremo curvado para mejorar el acceso al órgano de la cavidad corporal de interés. En este caso, el eje longitudinal del extremo distal puede diferir del eje longitudinal del catéter. Por ejemplo, puede utilizarse una disposición de tipo catéter de Coude para facilitar el acceso a la vejiga masculina más allá de la próstata.

De acuerdo con el primer aspecto, la pluralidad de elementos emisores de luz de la fuente de luz están dispuestos para proyectar luz hacia adelante en una dirección distal a lo largo de la dirección del eje longitudinal desde la primera región del extremo distal; proyectar luz hacia fuera del eje longitudinal desde la segunda región del extremo distal; y proyectar luz alrededor del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco desde la tercera región del extremo distal. En realizaciones de ejemplo, la pluralidad de elementos emisores de luz puede incluir uno o más elementos emisores de luz situados en la primera región, la segunda región y/o la tercera región. La luz emitida desde la primera, la segunda y/o la tercera región puede ser producida por elementos emisores de luz situados en otras partes del extremo distal, con dispositivos de guía de luz, como lentes y/o reflectores, dispuestos para dirigir la luz a la(s) región(es) requerida(s) y proyectar la luz en la(s) dirección(es) requerida(s). En un ejemplo preferido, como se explica más adelante, la pluralidad de elementos emisores de luz incluye al menos un elemento emisor de luz en cada una de la primera región, la segunda región y la tercera región, con el elemento o elementos emisores de luz situados en cada región que proporcionan la luz de esa región.

El término "cavidad corporal/órgano hueco" se refiere a las cavidades/órganos que tienen superficies no lisas o rugosidades. Esto incluye la vagina, el estómago, los intestinos, la vejiga y la vesícula biliar, y se refiere preferentemente a la vejiga. El término "cavidad corporal/órgano hueco" debe entenderse preferentemente que excluye los vasos sanguíneos, y por lo tanto en las realizaciones preferidas el dispositivo no es para el tratamiento de los vasos sanguíneos.

Se prevé que este dispositivo sea de especial utilidad en el tratamiento de la vejiga. El dispositivo propuesto eliminará la necesidad de líquido (por ejemplo, solución salina) para distender la pared de la vejiga en TFD, además de mejorar la distribución de la luz y la facilidad del tratamiento de la vejiga. Por lo tanto, en una realización preferida el dispositivo es para el tratamiento de la vejiga. La solución salina puede seguir inyectándose en la vejiga (u otro órgano del cuerpo) con fines de refrigeración o de "lubricación", ya que la solución salina puede facilitar la fricción entre el globo y la pared de la vejiga, pero la solución salina no es necesaria para la distensión de la vejiga.

El uso de una fuente de luz proporcionada como parte del dispositivo de catéter y utilizada dentro del cuerpo, y la consiguiente evitación de la necesidad de formación especializada y/o equipo fuera del cuerpo significa que el dispositivo de catéter puede diseñarse como un dispositivo de un solo uso, siendo todas las partes en contacto con el paciente desechables. Por lo tanto, en la realización preferida, el dispositivo de catéter es un dispositivo desechable de un solo uso. Esto puede aplicarse no sólo a la parte del extremo distal del dispositivo con las características descritas anteriormente, sino también a las partes del extremo proximal del dispositivo de catéter, como la fuente de energía, los circuitos de control, y/o los acoplamientos de fluidos y los dispositivos de propulsión de fluidos, como se describe con más detalle a continuación.

La fuente de luz generalmente será alimentada eléctricamente, transmitiéndose la energía a través de cables eléctricos a lo largo del catéter desde una fuente de energía fuera del cuerpo. Preferiblemente, la fuente de luz está alimentada por una batería o una fuente de energía de bajo voltaje fuera del cuerpo.

La pluralidad de elementos emisores de luz puede ser cualquier elemento emisor de luz adecuado capaz de producir luz a la intensidad y longitud de onda requeridas para el TFD de interés. Los espectros de absorción de los fotosensibilizadores conocidos en el arte están disponibles en la literatura, por ejemplo, el espectro de absorción de PpIX, el fotosensibilizador que es el resultado de la conversión celular de precursores como 5-ALA o derivados de 5-ALA, como los ésteres de 5-ALA, se divulga en, por ejemplo, US 6645230, Fig. 9. N. Yavari y otros, Can J Urol 18(4), 2011, 5778-5786 proporcionan en la Tabla 1 una visión general sobre la principal longitud de onda de activación de varios fotosensibilizadores y precursores de fotosensibilizadores. Para los precursores como el 5-ALA o los derivados del 5-ALA, como los ésteres de 5-ALA, se ha encontrado que la irradiación con longitudes de onda de luz en el rango de 300 - 800 nm, por ejemplo, 400 - 700 nm y 500 - 700 nm es particularmente eficaz y los elementos emisores de luz pueden, por lo tanto, ser seleccionados para la luz en estas longitudes de onda.

Es sabido que la luz roja (600 - 670 nm) penetra bien en el tejido, por lo que el uso de la luz roja en el procedimiento de TFD puede ser útil para destruir las anomalías, por ejemplo, el tejido neoplásico, en las capas más profundas del tejido. Para la destrucción de lesiones superficiales, se puede utilizar la luz azul (400 - 500 nm) que se suele utilizar en el diagnóstico fotodinámico o la luz verde (500 - 560 nm).

Alternativamente, se pueden utilizar diferentes longitudes de onda para destruir eficazmente las lesiones superficiales y las más profundas. Por ejemplo, la irradiación con luz blanca se ha utilizado en la TFD de la vejiga con precursores como el 5-ALA o derivados del 5-ALA, como los ésteres del 5-ALA (véase, por ejemplo, A. Johansson et al., Procedimientos del SPIE Vol. 7380, 73801S1-S9, 2009 o R. Waidelich et al., Urología 2003, 61(2), 332-337).

En el caso del tratamiento de la vejiga, y de regímenes de TFD similares, se espera que la luz roja sea la más utilizada y, por lo tanto, los elementos emisores de luz pueden estar dispuestos para producir luz con una longitud de onda en el rango de 600 - 670 nm, por ejemplo, una longitud de onda de aproximadamente 635 nm.

La fuente de luz puede proyectar luz a las paredes del órgano hueco o la cavidad del cuerpo de interés con tasas de fluencia de no más de 100 mW/cm2, y opcionalmente 50 mW/cm2 o menos, como una tasa de fluencia en el rango de 10-35 mW/cm2, por ejemplo, una tasa de fluencia de quizás unos 15-25 mW/cm2. El momento del tratamiento puede establecerse para proporcionar una dosis de luz de 10 J/cm2 a 100 J/cm2. Estos tipos de tasas de fluencia y dosis de luz proporcionarían una TFD eficaz para la vejiga y órganos similares.

En las realizaciones preferidas se utilizan diodos emisores de luz (LED) como elementos emisores de luz de la fuente de luz. Los LED pueden proporcionar una fuente de luz económica y efectiva para los tipos de longitudes de onda e intensidades que se requieren para una TFD segura y eficiente, además de estar disponibles en tamaños suficientemente pequeños. En un ejemplo se utilizan LED con una huella de 0,3 mm2 o menos. El uso de LED pequeños de este tipo, preferiblemente en combinación con una placa de circuito impreso (PCB) flexible al menos para la parte central del conjunto, permite que el dispositivo sea lo suficientemente flexible como para ser maniobrado en la posición requerida dentro del cuerpo. Por ejemplo, en el caso de un dispositivo para tratar la vejiga masculina, el extremo distal debe maniobrar alrededor de la próstata. Alternativamente, se pueden utilizar otros elementos emisores de luz, como condensadores emisores de luz, luces electroluminiscentes de polímero inducidas por el campo u otras tecnologías similares. Lo importante para el funcionamiento del dispositivo de catéter es la longitud de onda y la intensidad de la luz, la posibilidad de disponer de una pluralidad de pequeños elementos emisores de luz en la fuente de luz y evitar el calor excesivo. El dispositivo puede utilizar cualquier elemento emisor de luz que proporcione las capacidades requeridas, pero en la actualidad se prefieren los LED, aunque sólo sea por razones de costo.

Los elementos emisores de luz emiten preferentemente cada uno de ellos en un volumen que tiene la forma de un sector esférico, por ejemplo, un sector esférico con un ángulo de 140° en su vértice es típico. Puede haber lentes o un revestimiento con partículas de dispersión para enfocar o difundir la luz. Cada uno de los elementos emisores de luz de la fuente de luz puede colocarse junto a otros elementos emisores de luz en cada una de las tres regiones, de modo que la luz de cada elemento emisor de luz se superponga a la luz de los elementos emisores de luz adyacentes.

Los elementos emisores de luz pueden estar dispuestos en un conjunto que tenga múltiples partes, incluyendo una primera parte distal situada en la primera región para proyectar la luz hacia delante en la dirección distal, una segunda parte central situada en la segunda región para proyectar la luz hacia fuera del eje longitudinal del extremo distal del dispositivo de catéter, y una tercera parte proximal situada en la tercera región para proyectar la luz alrededor del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco. Preferiblemente, la tercera región está fuera del globo de expansión y posicionamiento y la segunda región está al menos parcialmente dentro, o totalmente dentro del globo de expansión y posicionamiento. La primera región puede estar fuera del globo de expansión y posicionamiento y está preferiblemente en el lado opuesto del globo a la tercera región.

Una o varias de las tres partes del conjunto de elementos emisores de luz pueden, preferentemente, proyectar también luz en otras direcciones. En particular, la luz proyectada desde las distintas partes del conjunto puede superponerse o, al menos, formar un volumen completo de luz proyectada que se extienda por toda la superficie interior de la pared de la cavidad corporal u órgano hueco. Por lo tanto, la pluralidad de elementos emisores de luz puede estar dispuesta para proyectar luz desde el interior de la cavidad corporal u órgano hueco sobre una superficie aproximadamente esférica, sin sombras ni regiones no iluminadas, aparte, por supuesto, de la abertura de la cavidad corporal u órgano hueco (por ejemplo, a través de la sección transversal de la uretra donde se trata la vejiga), donde estará presente el cuerpo principal del catéter y, naturalmente, la iluminación no es posible ni necesaria.

La primera parte distal del conjunto puede estar dispuesta para proyectar la luz hacia delante en la dirección distal y también en un volumen que abarque al menos un cono o sector esférico centrado en el eje longitudinal del extremo distal y cuyo diámetro se amplía en la dirección distal. La primera parte del conjunto puede proyectar la luz a través de una parte mayor de una esfera centrada en el eje longitudinal del extremo distal, incluyendo la proyección de parte de la luz hacia el exterior normal al eje longitudinal y opcionalmente hacia atrás en dirección proximal, es decir, a través de un volumen con la forma de una esfera a la que le falta un sector esférico. Por lo tanto, la sombra de la luz proyectada por la primera parte puede ser un cono (o sector esférico) centrado en el eje longitudinal del extremo distal y que se ensancha en diámetro en la dirección proximal.

La segunda parte central del conjunto puede estar dispuesta para proyectar luz hacia el exterior desde el eje longitudinal del extremo distal, es decir, en direcciones que se extienden normales al eje. La segunda parte puede estar dispuesta para proyectar luz tanto normal al eje como en volúmenes que se extienden hacia adelante y hacia atrás a lo largo de las direcciones distal y proximal, iluminando así un volumen en forma de cilindro o esfera centrado en el eje longitudinal del extremo distal con sombras cónicas/regiones no iluminadas en cada extremo del cilindro y centradas en el eje longitudinal.

La tercera parte proximal del conjunto puede estar dispuesta para proyectar luz de forma similar a la segunda parte, pero desde la tercera región que está más cerca de la entrada del órgano hueco o de la cavidad corporal que la segunda región. La tercera parte puede proyectar luz en un volumen que abarca un cilindro o esfera con dos sombras cónicas/regiones no iluminadas en cada extremo del cilindro y centradas en el eje longitudinal. Dado que en un dispositivo de catéter siempre es necesario que una parte del catéter pase a través de la estructura del cuerpo tubular que forma la entrada a la cavidad del cuerpo u órgano hueco, entonces, como se ha mencionado anteriormente, siempre habrá una sombra en la apertura de la cavidad del cuerpo u órgano hueco donde la iluminación no es posible. Mediante el uso de una segunda parte con una ubicación en una segunda región y una tercera parte adicional con una ubicación en una tercera región que está más cerca del punto de entrada que la segunda región, se minimiza el efecto de la "sombra" del cuerpo del catéter y se puede conseguir una iluminación completa y eficaz del interior del órgano hueco o de la cavidad corporal.

Se entenderá que en algunas circunstancias la extensión de la segunda región y la extensión de la tercera región podrían ser tales que las dos regiones se encontrarán. Por lo tanto, el conjunto de elementos emisores de luz podría incluir una segunda y tercera parte combinadas que se extiendan a través de la segunda y tercera regiones. Sin embargo, se considera que puede conseguirse una distribución uniforme de la luz a la intensidad requerida si hay una separación entre la segunda región y la tercera, lo que puede proporcionar ventajas en la estructura del dispositivo, por ejemplo, en relación con el espacio para las salidas de fluido y/o los puntos de conexión para el globo de expansión y posicionamiento, como se comenta con más detalle a continuación.

La primera parte del conjunto puede estar en la punta del extremo distal del dispositivo de catéter, y preferiblemente incluye al menos un elemento emisor de luz en la punta orientado en la dirección distal, así como opcionalmente elementos emisores de luz adicionales situados alrededor de la punta y orientados hacia fuera de la dirección del eje longitudinal del extremo distal, es decir, normales al mismo, y/o orientados en direcciones en un ángulo entre la normal al eje longitudinal y la dirección distal.- Puede haber un grupo de elementos emisores de luz en la punta orientada en la dirección distal. Se prefiere que todos los elementos emisores de luz de la primera parte estén dispuestos de manera que la luz de cada elemento emisor de luz se superponga con la luz de uno o más elementos emisores de luz adyacentes de la primera parte.

La segunda parte del conjunto puede estar completamente dentro del globo de expansión y posicionamiento y, preferentemente, la segunda región se extiende a través de un centro del globo de expansión y posicionamiento y/o a través de un lugar que está en un centro de la cavidad corporal o del órgano hueco cuando el dispositivo está en uso. La segunda parte del conjunto puede incluir una pluralidad de elementos emisores de luz espaciados alrededor y a lo largo del eje longitudinal del extremo distal, por ejemplo, alrededor de una forma cilíndrica centrada en el eje longitudinal. En las realizaciones de ejemplo hay múltiples anillos de elementos emisores de luz con al menos tres elementos emisores de luz en cada anillo y al menos tres anillos colocados adyacentes entre sí a lo largo del eje longitudinal del extremo distal. Por ejemplo, puede haber cuatro anillos con cuatro elementos emisores de luz cada uno. Se prefiere que todos los elementos emisores de luz de la segunda parte estén dispuestos de manera que la luz de cada elemento emisor de luz se superponga con la luz de uno o más elementos emisores de luz adyacentes de la segunda parte.

En una disposición preferida, la segunda parte del conjunto comprende una placa de circuito impreso flexible que sostiene los elementos emisores de luz, estando la placa de circuito impreso flexible envuelta de forma cilíndrica para formar una forma generalmente cilíndrica que sostiene los elementos emisores de luz de la parte central. Los elementos emisores de luz en la placa de circuito impreso flexible pueden estar dispuestos para formar una espiral alrededor de la forma cilíndrica de la parte central.

La tercera parte del conjunto puede tener una forma similar a la de la segunda parte, pero normalmente tendría una extensión menor en la dirección a lo largo del eje longitudinal del extremo distal. La tercera parte del conjunto puede, por tanto, incluir una pluralidad de elementos emisores de luz espaciados alrededor y a lo largo del eje longitudinal del extremo distal, por ejemplo, alrededor de una forma cilíndrica centrada en el eje longitudinal. En las realizaciones de ejemplo hay al menos un anillo de elementos emisores de luz con al menos tres elementos emisores de luz en el anillo y al menos uno o más anillos colocados adyacentes entre sí a lo largo del eje longitudinal del extremo distal. Por ejemplo, puede haber dos anillos con cuatro elementos emisores de luz cada uno. Se prefiere que todos los elementos emisores de luz de la tercera parte estén dispuestos de manera que la luz de cada elemento emisor de luz se superponga con la luz de uno o más elementos emisores de luz adyacentes de la tercera parte.

En las realizaciones de ejemplo en las que el dispositivo de catéter es para el tratamiento de la vejiga, entonces la parte proximal es ventajosamente capaz de proporcionar una iluminación eficaz del trígono de la vejiga, lo que no es posible con los dispositivos de la técnica anterior. Por lo tanto, un dispositivo de catéter para el tratamiento de la vejiga puede tener una fuente de luz que incluye una tercera parte situada en una tercera región del extremo distal, en la que, en su uso, la tercera región se encuentra adyacente o dentro del trígono de la vejiga para iluminar las paredes del trígono.

La energía para cada parte del conjunto de elementos emisores de luz puede suministrarse desde la misma fuente de energía, y preferiblemente se utiliza un único par de cables para proporcionar energía a todos los elementos emisores de luz. La fuente de luz puede incluir un circuito para acoplar todos los elementos emisores de luz a la fuente de energía. Los elementos emisores de luz pueden estar simplemente acoplados en serie, pero preferiblemente se utilizan en el circuito conexiones en paralelo y en serie, con conexiones en paralelo para mantener la tensión baja y conexiones en serie para evitar la posibilidad de que un LED defectuoso consuma toda la corriente. Si todos los elementos emisores de luz fueran idénticos, se obtendría la misma intensidad de luz de cada uno de ellos. Sin embargo, puede ser ventajoso permitir una intensidad de luz diferente de los diferentes elementos emisores de luz, y en particular para los elementos emisores de luz en las diferentes regiones. Por lo tanto, en algunos ejemplos se utilizan diferentes tipos de elementos emisores de luz o elementos emisores de luz del mismo tipo pero que proporcionan luz a diferentes intensidades en las diferentes regiones para obtener una distribución requerida de la intensidad de la luz. En algunos ejemplos, el circuito de acoplamiento de los elementos emisores de luz a la fuente de energía puede tener tres canales de energía (por ejemplo, circuitos de controladores LED) para las tres regiones/tres partes del conjunto. Esto permite el ajuste individual de cada canal para lograr la distribución de luz requerida. El circuito de acoplamiento de los elementos emisores de luz a la fuente de energía puede incluir un elemento emisor de luz externo acoplado a los elementos emisores de luz del extremo distal, de manera que siempre que se iluminen los elementos emisores de luz del extremo distal, se ilumine también el elemento emisor de luz externo. Este elemento emisor de luz externo, que podría ser un LED, por ejemplo, puede proporcionar una indicación simple de un tratamiento fotodinámico en curso.

El globo de expansión y posicionamiento prevé una distancia mínima entre los elementos emisores de luz y la pared de la vejiga. Esto limita la dosis máxima de luz y garantiza un alto grado de uniformidad de la dosis mínima de luz. El globo de expansión y posicionamiento y, opcionalmente, el segundo globo puede actuar como un filtro pasivo para algunas o todas las zonas del globo y, por lo tanto, limitar el paso de la luz en esas zonas para ayudar a la uniformidad de la luz proyectada a la pared de la vejiga. Al menos uno de los globos de expansión y posicionamiento o el segundo globo puede tener una piel de globo que comprenda un medio de atenuación de la luz, de manera que la atenuación de la luz que pasa a través de la piel del globo varíe en función del nivel de inflado del globo para permitir la regulación de una dosis de luz basada en el nivel de inflado del globo. De este modo, el nivel de inflado del globo puede regular la dosis de luz para el tejido corporal que se encuentra fuera del globo. Esto puede proporcionar un control automático de la dosis de luz en relación con la distancia mínima del tejido corporal a los elementos emisores de luz, que puede ser determinada por la distancia entre los elementos emisores de luz y la superficie exterior del globo. La dosis de luz recibida por un objeto varía con una relación cuadrática inversa a la distancia de la fuente de luz al objeto. Con una cavidad corporal pequeña o un órgano hueco, por ejemplo, en el caso de una vejiga más pequeña que la media, puede existir el riesgo de que la distancia entre los elementos emisores de luz y el tejido corporal sea demasiado pequeña y se reciba una dosis de luz excesiva si toda la luz se transmite a través de la piel del globo. Utilizando una piel de globo que tenga un medio de atenuación de la luz, la cantidad de luz que puede pasar a través del globo con un inflado menor puede restringirse en comparación con la cantidad de luz con un inflado mayor, y se evita este riesgo. Con una calibración adecuada de la fuente de luz y del medio de atenuación de la luz, es posible configurar el dispositivo para tratar una gama de tamaños de vejiga, al tiempo que se proporciona un nivel de irradiación constante y conocido en la pared de la vejiga, que es independiente del tamaño de la misma.

El medio de atenuación de la luz puede estar dentro del material del globo o en su superficie. El medio de atenuación de la luz puede comprender un pigmento o tinte, que podría mezclarse en el material de la piel del globo durante su fabricación, o recubrirse en una superficie de la piel del globo. Alternativa o adicionalmente, el medio de atenuación de la luz puede comprender partículas como micropartículas, nanopartículas o fibras como microfibras. Por lo tanto, el medio de atenuación de la luz puede generar un efecto de atenuación de la luz por reflexión o refracción de la luz por dichas partículas. En un ejemplo, las partículas están dispuestas dentro de la piel del globo de manera que cuando el globo está relajado, los espacios entre las partículas son pequeños, o las partículas se superponen, pero cuando el globo se expande, los espacios entre las partículas aumentan de tamaño. Otra posibilidad es que el medio de atenuación de la luz incluya partículas plasmónicas, como las nanopartículas de oro. Estas partículas tienen una fuerte interacción con la luz a determinadas longitudes de onda en las que los electrones de la superficie sufren una oscilación colectiva conocida como resonancia de plasmón superficial (SPR). Esto puede utilizarse para controlar la absorción y la dispersión de la luz.

El globo de expansión y posicionamiento puede ser una vaina a lo largo y alrededor de una parte del extremo distal cuando está en su forma no expandida. En algunas realizaciones de ejemplo, esta vaina encierra la segunda región y, por lo tanto, puede encerrar total o parcialmente la segunda parte del conjunto de elementos emisores de luz. La vaina puede estar en una sola capa, o puede estar, al menos parcialmente, en múltiples capas con uno o más pliegues de eversión en los que la vaina gira sobre sí misma. Una vaina plegada puede permitir un globo más grande con menos deformación elástica del globo durante la expansión. En algunos casos, el globo puede expandirse tanto elástica como plásticamente durante su uso y, en este caso, el globo puede ser más grande cuando se desinfla después de su uso que antes del desinflado. Por lo tanto, la forma no expandida del globo puede diferir antes y después de la expansión. En un ejemplo, el globo puede ser una vaina de una sola capa antes de la expansión, pero puede formar al menos parcialmente múltiples capas alrededor del extremo distal cuando se desinfla después de su uso. El extremo distal puede tener una sección transversal más estrecha en la punta que en el interior del globo de expansión y posicionamiento para que el doble espesor de la piel del globo pueda mantenerse alrededor de la punta sin que aumente la sección transversal total. Se apreciará que, durante la retirada del extremo distal de la cavidad corporal u órgano hueco, cualquier material suelto del globo se deslizará hacia la punta, y permitir una sección transversal más estrecha en la punta significa que la sección plegada del globo puede acomodarse manteniendo la sección transversal total del extremo distal dentro de un diámetro máximo.

La forma expandida del globo de expansión y posicionamiento está preferiblemente dispuesta para la expansión de la cavidad corporal u órgano hueco correspondiente para producir una pared lisa para la superficie interna del mismo. El globo de expansión y posicionamiento puede tener, por ejemplo, una forma generalmente esferoidal cuando se expande, incluyendo un esferoide oblato o prolato. La forma expandida del globo de expansión y posicionamiento puede tener huecos en su extremo exterior donde el globo se une al extremo distal del dispositivo de catéter. Por lo tanto, el globo de expansión y posicionamiento puede estar dispuesto para abultarse hacia afuera en la dirección distal y/o proximal a lo largo del eje longitudinal del extremo distal, de manera que el globo de expansión y posicionamiento tiene una mayor extensión a lo largo de la dirección del eje longitudinal cuando está expandido que cuando no está expandido. Teniendo en cuenta esto, el globo de expansión y posicionamiento puede adoptar la forma de un esferoide con hendiduras en uno o ambos extremos, por ejemplo una forma similar a una manzana, que puede ser una forma toroidal incluyendo un toro de cuerno o un toro de huso, así como toroides similares basados en elipses u otras formas en lugar de círculos.

De manera ventajosa, la primera región, que puede incluir una primera parte del conjunto de elementos emisores de luz, puede estar situada fuera del globo en el extremo distal del globo de expansión y posicionamiento. En este caso, el globo de expansión y posicionamiento tiene preferentemente un hueco distal en el extremo distal cuando se expande, en el que la primera región está dentro del hueco distal. Esto significa que la primera región puede emitir luz directamente hacia la pared del orificio corporal u órgano hueco más allá del extremo distal del dispositivo de catéter y que los elementos emisores de luz en la primera región pueden estar en una punta del extremo distal así como en estrecha proximidad a la pared, mientras que al mismo tiempo el globo de expansión y posicionamiento actuará para evitar el contacto de la punta y/o los elementos emisores de luz con la pared. Por lo tanto, el globo de expansión y posicionamiento, cuando se expande, se extiende preferentemente a lo largo de la dirección del eje longitudinal del extremo distal al menos hasta la primera región y/o la punta del extremo distal. Puede ser importante evitar el contacto de los elementos emisores de luz y/o la punta del extremo distal con la pared de la cavidad corporal o del órgano hueco, ya que estas partes pueden ser relativamente duras y, por lo tanto, podrían dañar el tejido de la pared, y también porque los elementos emisores de luz también pueden emitir calor, lo que da lugar a otro riesgo de daño al tejido de la pared.

El tamaño y el volumen del globo de expansión y posicionamiento dependerán de la cavidad corporal u órgano hueco que interese. En el caso del tratamiento de la vejiga, el globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para expandirse hasta alcanzar una forma esferoidal o toroidal con un diámetro y/o altura expandidos de entre 40 mm y 100 mm, por ejemplo, unos 60 mm. Esto permite que la pared de la vejiga se expanda sin que el globo llene necesariamente la totalidad de la vejiga, de modo que siga habiendo espacio para la acumulación de orina en la vejiga y el movimiento de fluidos dentro y alrededor de la vejiga, por ejemplo, como consecuencia de las funciones corporales, para limpiar o enjuagar la vejiga y/o para transportar composiciones farmacéuticas a la vejiga, como un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador.

El segundo globo puede ser ventajosamente un globo de Foley para la expansión en el punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco, con el fin de evitar el flujo de fluido a través de la estructura corporal tubular a través de la cual se inserta el dispositivo de catéter y para asegurar el extremo distal del dispositivo de catéter en su lugar dentro de la cavidad corporal u órgano hueco. La tercera región del extremo distal puede estar parcial o totalmente dentro del globo de Foley, asegurando así que cuando se utilice la tercera región estará situada en una posición conocida en relación con el punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco. Esto significa que la luz proyectada desde los elementos emisores de luz en la tercera parte del conjunto en la tercera región iluminará de forma fiable la pared de la cavidad corporal u órgano hueco alrededor del punto de entrada. En el caso del tratamiento de la vejiga, el uso de un globo de Foley es bien conocido y el globo de Foley de un dispositivo de catéter para el tratamiento de la vejiga puede ser similar en forma a los globos de Foley convencionales. Por ejemplo, cuando el dispositivo de catéter es para uso en la vejiga, el globo de Foley puede tener un diámetro de entre 15 mm y 25 mm, por ejemplo, un diámetro de aproximadamente 20 mm.

La forma o ubicación del globo de Foley y del globo de expansión y posicionamiento puede ser tal que cuando ambos globos se expanden hay un espacio o un canal para el flujo de fluido entre los dos globos hacia el eje longitudinal del extremo distal. En un ejemplo, esto puede lograrse asegurando que la distancia entre los globos no pueda ser salvada por los globos incluso cuando están completamente expandidos. De manera alternativa, uno o ambos globos pueden estar provistos de una forma contorneada o de un elemento externo unido al globo, incluso cuando los dos globos están completamente expandidos y en contacto con el otro, entonces queda un espacio o canal para el flujo de fluido entre los globos hacia el eje longitudinal del extremo distal.

El material del globo o los globos puede ser cualquier material elástico adecuado para uso médico y que tenga un grado de transparencia apropiado para las longitudes de onda requeridas para el tratamiento emitido por los elementos emisores de luz. Preferiblemente, el material del globo es totalmente elástico y, por lo tanto, después de ser expandido volverá a su tamaño y forma originales sin expandir. El material del globo puede ser látex, silicona, PVC o caucho. De manera ventajosa, el globo y el catéter pueden estar hechos del mismo material. El hecho de que el catéter y el globo estén hechos del mismo material es beneficioso, ya que así es más fácil unirlos.

El globo o los globos pueden formarse en un mandril por inmersión y luego adherirse al cuerpo del extremo distal. El globo o los globos pueden adoptar la forma de una vaina alrededor del cuerpo del extremo distal cuando están sin expandir. Puede tratarse de una simple vaina tubular cilíndrica, o puede tener una forma más compleja para reflejar la forma prevista del globo una vez expandido. En un ejemplo, el globo de expansión y posicionamiento tiene una forma no expandida que adopta la forma de un tubo con un diámetro variable que tiene una sección cilíndrica central con un primer diámetro flanqueada por dos secciones con diámetro decreciente y los dos extremos con un segundo diámetro, que es menor que el primer diámetro. El diámetro puede disminuir linealmente en las dos secciones con diámetro decreciente.

El extremo distal del dispositivo de catéter está preferiblemente provisto de al menos una entrada/salida de fluido dentro del globo de posicionamiento y expansión, y de forma similar dentro del globo de Foley cuando está presente. El globo o los globos pueden expandirse inyectando un fluido en el globo a través del dispositivo de catéter. El fluido puede ser una solución salina, por ejemplo. Cuando hay elementos emisores de luz dentro del globo, el fluido puede incluir opcionalmente un ingrediente difusor de luz, por ejemplo, un ingrediente disuelto o una suspensión de partículas. Sin embargo, se prevé que, en general, la difusión de la luz por el fluido no será necesaria para lograr la distribución uniforme de la luz requerida y, por lo tanto, normalmente el fluido será transparente a las longitudes de onda de la luz de interés. En las realizaciones de ejemplo, el dispositivo de catéter tiene un único paso de fluido tanto para el suministro de fluido como para la eliminación de fluido del (o de cada) globo. Esto minimiza el espacio necesario en el cuerpo del extremo distal, así como el número de lúmenes necesarios en el catéter para el transporte de fluidos al globo o globos. Alternativamente, puede haber una abertura de entrada y una abertura de salida junto con un par de lúmenes correspondientes para uno o ambos globos. Esto puede permitir la circulación de fluido a través del globo o globos para eliminar el calor generado por los elementos emisores de luz durante la iluminación necesaria para la TFD.

El cuerpo del extremo distal está preferentemente provisto de una entrada de fluido y una salida de fluido para la comunicación con el interior del órgano hueco o la cavidad corporal. Esto permite la circulación de fluido dentro del órgano hueco o la cavidad corporal, fuera del globo(s), por ejemplo, para enjuagar la vejiga, así como permitir el drenaje de fluido del órgano hueco o la cavidad corporal o la instilación de fluido en el órgano hueco o la cavidad corporal.

Por ejemplo, cuando se utiliza en la vejiga, puede ser necesario drenar la orina y/o la sangre de la vejiga. Dado que la sangre absorbe la luz, la presencia de sangre puede afectar al procedimiento de TFD y, por lo tanto, puede ser necesario enjuagar la vejiga (u otro órgano) de la sangre mediante la instilación de un fluido, por ejemplo, solución salina, en la vejiga y el drenaje de la vejiga a partir de entonces. Además, puede ser beneficioso proporcionar al órgano un líquido, por ejemplo, un tampón o solución salina antes de que se expanda el globo de posicionamiento y expansión. El líquido actuará como un espaciador durante la distensión del órgano durante la expansión del globo y puede proporcionar un efecto lubricante. Como se ha señalado anteriormente, con el dispositivo propuesto no es necesario utilizar solución salina o un líquido similar para la distensión del órgano.

El dispositivo de catéter incluye generalmente un cuerpo de catéter alargado que se extiende desde el extremo distal hasta un extremo proximal del dispositivo de catéter. Este cuerpo de catéter alargado puede incluir lúmenes para el transporte de fluido hacia y desde las diversas salidas, y opcionalmente para el paso de cables eléctricos, por ejemplo, para proporcionar energía a la fuente de luz. Alternativamente, el cuerpo del catéter puede incluir lúmenes para el paso del fluido y cables incrustados en las paredes del cuerpo del catéter. Esta última disposición puede permitir un diámetro menor del cuerpo del catéter, lo que reduce la incomodidad del paciente en los casos en que la estructura que conecta la cavidad corporal o el órgano hueco con el exterior del cuerpo tiene un diámetro estrecho, por ejemplo, la uretra en el caso de la vejiga. Además de los cables para suministrar energía a la fuente de luz, el cuerpo del catéter también puede llevar otros cables, por ejemplo, cables acoplados a sensores en el extremo distal, como se explica más adelante. El cuerpo del catéter también puede llevar una fibra óptica para transmitir luz desde el interior al exterior del paciente como indicador de que hay iluminación en el extremo distal del dispositivo de catéter.

El diámetro exterior del cuerpo del catéter puede depender, en general, de su uso; en general, sería comparable a catéteres similares de la técnica: para los catéteres que se van a utilizar en órganos bastante grandes como el estómago (es decir, insertados en el esófago y, en última instancia, en el estómago), el catéter puede tener un diámetro exterior mayor que si se inserta a través de la uretra en la vejiga. El diámetro exterior es preferiblemente lo suficientemente pequeño para encajar dentro de la porción del cuerpo en la que se inserta (esófago, uretra) y para albergar los componentes y lúmenes contenidos internamente.

En las realizaciones preferidas, el cuerpo del catéter comprende un material plástico o polimérico flexible adecuado para uso médico en general y para cuerpos de catéteres en particular. Los materiales adecuados pueden incluir siliconas, látex, cauchos, poliuretanos y combinaciones de estos materiales. Dependiendo de su uso, el cuerpo del catéter puede tener una capa antiséptica para prevenir la infección bacteriana de la cavidad corporal/órgano hueco u otro tejido corporal con el que entra en contacto, por ejemplo, la uretra, o una capa analgésica, por ejemplo, una capa con lidocaína o anestésicos locales similares.

El extremo proximal del cuerpo del catéter puede estar acoplado a uno o más elementos externos del dispositivo de catéter, por ejemplo, una fuente de energía, uno o más depósitos de fluido para inflar los balones y/o para instilar fluido en el orificio corporal u órgano hueco, un receptáculo para recibir los fluidos expulsados del orificio corporal u órgano hueco, y/o un controlador. Los elementos externos del dispositivo de catéter permanecen fuera del cuerpo del paciente durante el uso del dispositivo.

El dispositivo puede incluir uno o más depósitos de fluido para inflar los globos; estos depósitos de fluido tienen la ventaja de adoptar la forma de jeringas u otros dispositivos accionables manualmente, como una bolsa de infusión para suministrar fluido al globo o globos. Si se utiliza una bolsa de infusión, el flujo de fluido desde la bolsa hacia el cuerpo puede detenerse mediante un broche o pinza y activarse retirando el broche o pinza. El fluido correrá hacia la vejiga por la fuerza gravitacional. Estas son las disposiciones típicas de un balón de Foley convencional. En consecuencia, el dispositivo puede ser manejado por cualquier persona con la formación necesaria para utilizar un catéter convencional equipada con un balón de Foley, y en cualquier entorno clínico con un equipo adecuado para ello.

El depósito de fluido para instilar el fluido en el orificio del cuerpo o en el órgano hueco puede adoptar la forma de una bolsa que suministre el dispositivo de catéter a través de una disposición de tipo de goteo, o alternativamente se puede utilizar una jeringa. Esto puede proporcionar fluidos para lavar el orificio corporal o el órgano hueco y/o también podría utilizarse para la instilación del fotosensibilizador o del precursor de un fotosensibilizador.

El dispositivo de catéter puede incluir un dispositivo de activación de la presión provisto en el extremo proximal del cuerpo del catéter para proporcionar una indicación y/o una liberación de la presión en caso de que la presión dentro del globo de expansión y posicionamiento y/o dentro del segundo globo supere un nivel de umbral. Por ejemplo, puede haber un globo de seguridad que tenga mayor rigidez que el globo de expansión y posicionamiento y/o dentro del segundo globo y que esté conectado a la misma fuente de fluido, de manera que, si el globo de expansión y posicionamiento y/o dentro del segundo globo experimenta una presión superior a un determinado umbral, el globo de seguridad se inflará y proporcionará una indicación visual de una situación de sobrepresión. Alternativa o adicionalmente, puede haber una válvula de alivio de presión que permita la salida del fluido del sistema cuando haya una sobrepresión. Un sistema pasivo, como un globo de seguridad o una válvula de alivio de presión pasiva, puede proporcionar una forma fiable de garantizar que se pueda activar una advertencia o una liberación de presión cuando la presión sea demasiado alta. Este tipo de sistema pasivo permite controlar la presión dentro del cuerpo de una forma muy sencilla, sin necesidad de sensores o componentes electrónicos adicionales en el extremo distal del dispositivo, lo que puede ayudar a crear un dispositivo "desechable" que sea adecuado para un solo uso. En otras alternativas, o, además, el dispositivo de catéter puede incluir un sensor de presión, como un sensor de presión vinculado con el controlador que se menciona más adelante, aunque como se ha señalado anteriormente esto puede tener la desventaja de añadir componentes adicionales dentro del extremo distal, y aumentar la complejidad de la electrónica.

En una realización de ejemplo, uno de los elementos externos es un controlador que incluye una fuente de energía para el dispositivo. El controlador puede incluir un circuito de control, como un microcontrolador o un microprocesador, para controlar la fuente de luz y proporcionar indicaciones relativas al funcionamiento del dispositivo. En una realización preferida, el circuito de control comprende un temporizador dispuesto para proporcionar la activación de la fuente de luz después de un período de tiempo preestablecido y/o durante un período de tiempo preestablecido.

Además, el circuito de control puede estar dispuesto para proporcionar una iluminación pulsada. Esto puede lograrse proporcionando un generador de funciones dentro de un microprocesador. La luz pulsada puede ser ventajosa para garantizar que no se produzca un calentamiento inaceptable del tejido. Además, proporcionar intervalos en la iluminación mejora la oxigenación del tejido y el efecto de la TFD. Si para la TFD se utiliza un precursor de un fotosensibilizador, como el 5-ALA o sus derivados, que se convierten en protoporfirinas, se permite la reacumulación de protoporfirinas y oxígeno en las células supervivientes que pueden ser tratadas con iluminaciones repetidas. La frecuencia y la duración de los impulsos pueden elegirse en función de los requisitos del régimen de tratamiento y ajustarse dentro del circuito de control. El circuito de control puede ser programable para que el usuario pueda programarlo. Esto permite ajustar la duración de la iluminación y el patrón de iluminación para adaptarse a los tratamientos individuales. En una realización preferida, el circuito de control no es programable por el usuario y sólo comprende funciones para poner en marcha el dispositivo e indicadores para el funcionamiento del dispositivo, como se menciona a continuación.

Preferiblemente, el circuito de control comprende además un sistema de visualización para proporcionar indicaciones sobre el funcionamiento del dispositivo. Por ejemplo, la pantalla puede indicar el tiempo transcurrido y/o el tiempo restante para el TFD. Una forma sencilla de visualización es un conjunto de luces indicadoras, como los LED.

Otra característica opcional del circuito de control es uno o más indicadores de funcionamiento, como una luz o un emisor de sonido, para informar a un usuario si el dispositivo ha funcionado correctamente o si se ha producido un fallo. En relación con esta característica, el extremo distal del dispositivo de catéter puede incluir preferentemente uno o más sensores para medir un parámetro relacionado con el funcionamiento del dispositivo, por ejemplo, la dosis de luz, una temperatura y/o una presión.

Puede medirse una temperatura en el extremo distal del dispositivo para obtener una indicación de la temperatura de las paredes de la cavidad corporal o del órgano hueco. Por ejemplo, puede medirse la temperatura del fluido dentro o fuera del globo o los globos, la temperatura del cuerpo del extremo distal o la temperatura de una placa de circuito impreso que contenga los elementos emisores de luz, realizándose entonces un cálculo para relacionarlo con una temperatura de la pared de la cavidad corporal o del órgano hueco, y proporcionándose una alerta si la temperatura medida indica una temperatura potencialmente excesiva en la pared de la cavidad corporal o del órgano hueco, por ejemplo una temperatura superior a 43° C. Sin embargo, una temperatura entre la temperatura corporal del paciente y los 43° C es beneficiosa, ya que acelera la terapia fotodinámica. Por lo tanto, no es necesario ni beneficioso limitar la generación de calor de la fuente de luz a la temperatura corporal e inferior.

Se puede utilizar un sensor de presión para medir la presión dentro de uno o ambos globos con el fin de proporcionar una indicación de una posible fuga o ruptura, que daría lugar a un cambio inesperado en la presión. Un sensor de presión adicional puede medir la presión dentro del fluido de la vejiga fuera del globo(s) con un diferencial entre la presión dentro de un globo y la presión fuera del globo que se utiliza para determinar si ha habido una ruptura del globo. El circuito de control puede proporcionar una alerta en el caso de que el sensor o sensores de presión proporcionen lecturas indicativas de la rotura de un globo.

De manera ventajosa, el dispositivo de catéter está diseñado para un solo uso y para su eliminación después de ese único uso. Preferiblemente, el dispositivo incluye una o más características que promueven el uso único y/o evitan la repetición del uso. Por ejemplo, la fuente de energía puede estar dispuesta para proporcionar energía que sólo sea suficiente para un solo uso, es decir, de tal manera que la fuente de energía se agote después de completar el tratamiento requerido. La fuente de energía puede estar dispuesta para no ser recargada, y/o el circuito de control puede carecer de acceso para recargar la fuente de energía. El circuito de control puede estar dispuesto para evitar la reutilización por medio de características de su programación, por ejemplo, permitiendo sólo una única activación de la fuente de luz, y/o puede incluir un mecanismo de desactivación que destruya los circuitos o el software cuando se activa.

La invención también se extiende al dispositivo de catéter del primer aspecto o a las realizaciones preferidas del mismo, como se ha comentado anteriormente, cuando se presenta en forma de kit que comprende el dispositivo de catéter y un fotosensibilizador o precursor del mismo para el tratamiento de la TFD. Los fotosensibilizadores adecuados y los precursores de los fotosensibilizadores se analizan a continuación.

Un medidor de resistencia conectado a través de la pared del globo puede proporcionar una forma adicional o alternativa de identificar la ruptura de un globo. Cuando la pared del globo se rompe, la resistencia a través de la pared del globo se reduce. Esta característica se considera novedosa e inventiva por derecho propio y por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo de catéter para su uso en el tratamiento de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo, el dispositivo de catéter que comprende: una porción de extremo distal que tiene un eje longitudinal y es para su inserción en la cavidad corporal u órgano hueco, la porción de extremo distal que incluye: un globo de expansión y posicionamiento para expandirse dentro de la cavidad corporal u órgano hueco y así distender una pared exterior de la cavidad corporal u órgano hueco, y un medidor de resistencia para medir la resistencia eléctrica a través de la pared del globo, por lo que se puede proporcionar una indicación de la ruptura del globo. Dicho dispositivo puede combinarse útilmente con cualquiera o todas las características descritas en el presente documento en relación con el primer aspecto. El medidor de resistencia puede estar conectado a un controlador que proporciona una alerta que indica una ruptura del globo en reacción a una caída de la resistencia.

El dispositivo de catéter del primer aspecto puede utilizarse en un método para el tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco. El método puede incluir el uso de un dispositivo que tenga alguna o todas las características preferidas expuestas anteriormente. Todos los métodos descritos en el presente documento no forman parte de la invención reivindicada y sólo se describen con fines ilustrativos.

El método generalmente incluye la inserción del dispositivo de catéter hasta una extensión adecuada en la cavidad corporal u órgano hueco de interés, la expansión de la cavidad corporal u órgano hueco utilizando el globo de expansión y posicionamiento, y la irradiación de una superficie interna de la cavidad corporal u órgano hueco con luz de la fuente de luz.

El método incluye la administración de un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador a un paciente que necesita dicho tratamiento fotodinámico. Dicha administración puede ser una administración sistémica, es decir, parenteral, por ejemplo, intramuscular o intravenosa. Preferiblemente, el método incluye la administración local en la cavidad corporal u órgano hueco, por ejemplo, la instilación de un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador en la cavidad corporal u órgano hueco antes de la inserción del dispositivo de catéter, o mientras el dispositivo de catéter está insertado, utilizando opcionalmente un lumen del dispositivo de catéter para instilar el fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador.

Alternativamente, el fotosensibilizador o el precursor del fotosensibilizador puede aplicarse a la cavidad corporal o al órgano hueco mediante el contacto de la estructura expandible u otras partes del dispositivo de catéter con la superficie interna de la cavidad corporal o del órgano hueco. A continuación, se exponen con más detalle ejemplos de procedimientos, junto con detalles de fotosensibilizadores o precursores de fotosensibilizadores adecuados.

El método incluye preferentemente el suministro de un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador como composición en forma soluble y la administración como composición disuelta, preferentemente por el catéter a la cavidad corporal u órgano hueco. En este caso, el dispositivo de catéter puede estar dispuesto de manera que el segundo globo se utilice para retener el extremo distal en su lugar en la cavidad corporal u órgano hueco mientras se instila líquido en la cavidad corporal u órgano hueco a través del dispositivo de catéter para administrar el fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador. El globo de expansión y posicionamiento puede estar en su estado desinflado durante este proceso.

El método puede incluir el suministro de la composición en un envase sellado, por ejemplo, un vial de vidrio sellado, junto con un disolvente para preparar una composición disuelta y el dispositivo de catéter, que puede ser ventajosamente un dispositivo de un solo uso.

La composición disuelta puede permanecer en el cuerpo según convenga para lograr el efecto fotosensibilizador requerido. Si una composición que comprende un fotosensibilizador fue instilada en la cavidad corporal u órgano hueco a través del dispositivo de catéter, dicha cavidad corporal u órgano hueco puede expandirse inmediatamente después de la instilación utilizando el globo de expansión y posicionamiento, y la TFD puede llevarse a cabo irradiando una superficie interna de la cavidad corporal u órgano hueco con luz de la fuente de luz. Si una composición que comprende un precursor de un fotosensibilizador se administra por vía parenteral o se instila en la cavidad corporal u órgano hueco, dicho precursor debe convertirse primero en un fotosensibilizador activo, por ejemplo, en protoporfirinas, antes de que pueda llevarse a cabo la TFD. Por lo tanto, se prefiere que haya un retraso entre la administración de dichos compuestos y el inicio de la irradiación (tiempo de incubación). El tiempo de incubación es generalmente de 5 min a hasta 12 horas, como por ejemplo de 10 min a 2 horas o de 30 min a 1 hora, y a partir de entonces la TFD puede llevarse a cabo irradiando una superficie interna de la cavidad corporal o del órgano hueco con la luz de la fuente luminosa.

En el presente documento se describe un método de tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco, que comprende: administrar un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador a un paciente que necesita dicho tratamiento, insertar un dispositivo según el primer aspecto en la cavidad corporal u órgano hueco de interés, expandir la cavidad corporal u órgano hueco utilizando el globo de expansión y posicionamiento, e irradiar una superficie interna de la cavidad corporal u órgano hueco con luz de la fuente de luz. El método puede incluir el uso de un dispositivo que tenga alguna o todas las características preferidas expuestas anteriormente. El método puede incluir el uso del segundo globo para retener el dispositivo en su sitio y sellar la cavidad corporal o el órgano hueco mientras se instila líquido en la cavidad corporal o el órgano hueco, por ejemplo, para lavar la cavidad corporal o el órgano hueco antes o después del tratamiento, y/o para instilar una composición fotosensibilizadora o un precursor de un fotosensibilizador.

Los métodos relacionados con el uso del dispositivo de catéter en la TFD proporcionan un nuevo uso médico para el fotosensibilizador o precursor del mismo, y así se proporciona una composición que comprende 5-ALA, un derivado de 5-ALA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para la terapia fotodinámica, comprendiendo el método La administración de la composición a un paciente que necesita dicha terapia fotodinámica, la inserción de un dispositivo según el primer aspecto en una cavidad corporal u órgano hueco de interés, la expansión de la cavidad corporal u órgano hueco utilizando el globo de expansión y posicionamiento, y la irradiación de una superficie interna de la cavidad corporal u órgano hueco con luz de la fuente de luz.

Las realizaciones preferidas de la invención se describirán ahora sólo a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 muestra una visión general esquemática de un dispositivo de catéter que incluye todas las partes que se proporcionarán al usuario en un embalaje preferentemente estéril;

la figura 2 muestra un esquema similar con el dispositivo de catéter en uso, con su extremo distal insertado dentro y provisto de consumibles adicionales;

la figura 3 muestra una vista en primer plano del extremo distal del dispositivo de catéter en uso, de nuevo en vista esquemática;

la figura 4 y la figura 5 muestran una vista en perspectiva y una vista lateral del extremo distal de un dispositivo de catéter con un corte parcial de algunos elementos para que pueda verse más claramente la construcción y la disposición del dispositivo.

Con referencia a la figura 1 se verá que el dispositivo de catéter consta de un extremo distal 10, un cuerpo de catéter 12 que se extiende desde el extremo distal 10 hasta un extremo proximal 14, y diversos elementos externos en el extremo proximal 14. Cuando se utiliza, por ejemplo, como se muestra en la Figura 2, el extremo distal 10 y una porción del cuerpo del catéter 12 están dentro de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo de un paciente, estando el resto del cuerpo del catéter 12 y el extremo proximal 14 con sus elementos externos en el exterior del cuerpo del paciente. En la Figura 1 y la Figura 2 la división entre las partes que son internas al cuerpo del paciente y las partes que son externas al cuerpo del paciente se muestra mediante la línea vertical 16. En este ejemplo, el dispositivo de catéter está adaptado para su uso con la vejiga y, por lo tanto, a modo de ejemplo, la geometría y el tamaño del dispositivo se refieren a la vejiga. No obstante, se apreciará que podrían hacerse fácilmente adaptaciones a este dispositivo para llegar a un dispositivo de catéter para el tratamiento de otras cavidades corporales u órganos huecos.

El cuerpo del catéter 12 en este ejemplo es un catéter de lúmenes múltiples que es flexible y preferiblemente desechable. El diámetro del catéter puede ser de cualquier tamaño adecuado para el uso previsto y, por lo tanto, aquí el catéter está dimensionado para su inserción en la vejiga. El diámetro puede ser de 8 mm o 9 mm, por ejemplo, pero preferiblemente es menor y una realización preferida utiliza un catéter de 20 French, es decir, un diámetro de 6,9 mm. El catéter y el cableado asociado al suministro de señales de energía y control son flexibles, lo que permite un radio de curvatura de hasta 25 mm.

El extremo distal 10, que es preferentemente desechable, incluye un balón de expansión y posicionamiento 18 y un balón de Foley 20. En este ejemplo, el globo de expansión y posicionamiento 18 está dispuesto para expandirse hasta un diámetro de al menos 58 mm con un volumen de 99 mL. El globo de Foley 20 está dispuesto para expandirse hasta un diámetro de 20 mm y tener un volumen de 3 mL.

Los globos 18, 20 pueden estar hechos de látex formado en un mandril. Pueden utilizarse materiales alternativos, como materiales termoplásticos de nailon. En algunos ejemplos, el material de la piel del globo incluye un medio de atenuación de la luz, como un pigmento o tinte, para permitir que el grado de expansión del globo varíe la dosis de luz, como se ha comentado anteriormente. El uso de un medio de atenuación de la luz en la piel del globo puede aplicarse al globo de expansión y posicionamiento 18 y al globo de Foley 20.

Las formas preferidas para el globo de expansión y posicionamiento 18 y para el globo Foley 20 se discuten a continuación con referencia a las figuras 4 y 5. La figura 1 muestra una indicación muy esquemática de los globos 18, 20 en su forma no expandida, con una línea discontinua que muestra la forma expandida. Las figuras 2 y 3 muestran los globos 18, 20 expandidos con una indicación de la posición de la pared de la vejiga 73 y, en la figura 3, del trígono 74.

El extremo distal 10 también incluye una fuente de luz para proporcionar la iluminación necesaria para la TFD requerida. Esta fuente de luz comprende un conjunto de elementos emisores de luz, en este ejemplo LED, proporcionados en tres partes que se encuentran en tres regiones del extremo distal. Una parte central 22 del conjunto de elementos emisores de luz se encuentra en una segunda región del extremo distal, estando esta segunda región dentro del globo de expansión y posicionamiento 18. Una parte distal 24 de la matriz de elementos emisores de luz está en una primera región del extremo distal 10, estando esta primera región en una punta del extremo distal y estando preferentemente fuera del globo de expansión y posicionamiento 18, como se muestra con más detalle en la figura 3 así como en las figuras 4 y 5, que se comentan a continuación. Una parte proximal 26 del conjunto de elementos emisores de luz está en una tercera región del extremo distal 10, que en este ejemplo está dentro del globo de Foley 20, y que está en una ubicación más cercana al punto de entrada del catéter en la vejiga que la segunda región.

Cada una de las tres partes 22, 24, 26 del conjunto de elementos emisores de luz incluye múltiples LED. En este ejemplo, los LED se seleccionan para la producción de luz roja, por ejemplo, luz roja a una longitud de onda de 635 nm. A continuación, se describe una posible disposición de los LED con referencia a las figuras 4 y 5. La disposición de los LED para cualquier aplicación requerida puede determinarse mediante la modelización de la luz producida para lograr el efecto requerido, que normalmente sería la iluminación uniforme de una forma de objetivo de vejiga definida como nominalmente esférica de un diámetro determinado con una tasa de fluencia y/o una dosis de luz determinadas para el tratamiento requerido. En este ejemplo, la modelización podría proporcionar una iluminación uniforme de una forma de destino de la vejiga definida como nominalmente esférica de un diámetro de aproximadamente 70 mm y una tasa de fluencia objetivo en el rango de 15-25 mW/cm2.

El extremo distal 10 incluye además conductos de flujo para el flujo de fluido hacia y desde los dos globos 18, 20 y para el flujo de fluido hacia y desde la vejiga. En este ejemplo se proporciona un único paso de flujo para la comunicación con cada globo, y por lo tanto el fluido inyectado en los globos y el fluido extraído de los globos pasa en direcciones opuestas a través del mismo paso y en direcciones opuestas a través del mismo lumen dentro del cuerpo del catéter 12. El cuerpo del catéter 12 incluiría por lo tanto dos lúmenes para el suministro y la descarga de fluido de los dos globos 18, 20, un primer lumen que conecta con un pasaje 28 dentro del globo de expansión y posicionamiento 18 y un segundo lumen que conecta con un pasaje 30 dentro del globo de Foley 20. Los pasajes 28, 30 pueden verse en la figura 3, así como en las figuras 4 y 5. Además de esto, hay una entrada 32 y una salida 34 separadas (mostradas en las figuras 3, 4 y 5) para la comunicación de fluidos con el volumen interno de la vejiga 73 con el fin de permitir el lavado de la vejiga durante la TFD (por ejemplo, para eliminar la sangre y similares que podrían afectar a la eficacia de la iluminación), para drenar la orina y también para permitir potencialmente la instilación (y el drenaje) del fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador. La entrada 32 también puede utilizarse para inyectar solución salina que actúe como fluido lubricante durante la expansión de los globos. La entrada 32 en este ejemplo está cerca de la punta del extremo distal 10, situada cerca de la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz. Los fluidos de lavado pueden circular desde la parte superior del globo de expansión y posicionamiento 18 hacia la vejiga 73, alrededor del globo 18 y luego hacia la salida 34, que se encuentra entre el globo de expansión y posicionamiento 18 y el globo de Foley 20, como se muestra más claramente en la figura 3. Por lo tanto, el cuerpo del catéter 12 requeriría otros dos lúmenes para el suministro separado de fluido a la vejiga y la descarga de fluido de la misma. Por lo tanto, esta forma de realización requiere cuatro lúmenes en total para el movimiento de los fluidos a lo largo del cuerpo del catéter 12.

En relación con las partes del dispositivo de catéter 10 que se encuentran fuera del cuerpo del paciente cuando el dispositivo está en uso, con referencia a la Figura 1 y la Figura 2 se verá que el cuerpo del catéter está provisto de un divisor 36 en su extremo proximal, en este ejemplo un divisor de cuatro vías 36. Después del divisor 36 se separan las vías de flujo de fluido de los cuatro lúmenes dentro del cuerpo del catéter 12. Un primer conducto 38 para la introducción de fluidos de lavado se extiende hacia un conector de fluido de lavado 40, que en uso puede conectarse a un depósito para el suministro de fluidos de lavado, por ejemplo, una disposición de tipo goteo 42, mostrada en la figura 2.

Un segundo conducto 44 para la inyección de fluido en el globo de Foley 20 se extiende hacia un conector de suministro de fluido del globo de Foley 46, que en uso puede conectarse a un depósito para el suministro de un fluido, por ejemplo, solución salina, al globo de Foley 20. El depósito para el suministro de solución salina al globo de Foley 20 puede ser una jeringa de accionamiento manual 48, por ejemplo (mostrada en la figura 2). Se prefiere el uso de una jeringa manual, ya que esto permite que el dispositivo del catéter sea operado de acuerdo con los procedimientos habituales para los catéteres conocidas y sin la necesidad de una formación especial o un equipo especial.

Un tercer conducto 50 se extiende hacia un conector de descarga de fluidos 52 y sirve para la descarga de fluidos (de lavado) de la vejiga. Cuando se utiliza, el conector de descarga de fluidos 52 puede conectarse a un depósito de recogida adecuado, como una bolsa 54, como se muestra en la figura 2.

El último, cuarto, conducto 56 se extiende hacia otro divisor, en este ejemplo un divisor bidireccional 58, que actúa para separar una línea de flujo 60 para suministrar fluido al globo de expansión y posicionamiento 18 de un conducto de comunicaciones 62 que lleva cables para señales de control y suministro de energía. En este ejemplo, el fluido para el globo de expansión y posicionamiento 18 viaja a lo largo del mismo conducto 56 que los cables, ya que las principales conexiones eléctricas en el extremo distal se encuentran muy cerca del paso de flujo 28 que se abre en el globo de expansión y posicionamiento 18. El conducto de flujo 60 se extiende hacia un conector 64 que, en uso, se conecta a un depósito para el suministro de un fluido, como por ejemplo solución salina, al globo de expansión y posicionamiento 18. En cuanto al globo de Foley 20, este depósito es ventajosamente una jeringa 66 de accionamiento manual. Naturalmente, el volumen de la jeringa 66 para el globo de expansión y posicionamiento 18 es algo mayor que el volumen de la jeringa 48 para el globo de Foley 20. Típicamente, la jeringa del globo de Foley 48 puede tener un volumen de 5 mL y la jeringa del globo de expansión y posicionamiento 66 puede tener un volumen de 100 mL.

El conducto de comunicaciones 62 se conecta a un controlador 68, que en este ejemplo también incluye una batería como fuente de energía para la fuente de luz. El controlador 68 incluye un botón de control 70, así como indicadores LED 72 que proporcionan un medio para mostrar información al usuario. Dado que el dispositivo está diseñado y destinado a un solo uso, el botón de control 70 puede tener sólo un pequeño número de funciones, en particular, puede iniciar la iluminación de la luz, es decir, el tratamiento TFD y también puede ser capaz de pausar o detener la iluminación de la luz, por ejemplo, en el caso de una reacción adversa por parte del paciente. Los indicadores LED 72 pueden iluminarse para indicar la iluminación en curso, el tiempo transcurrido en el tratamiento o el tiempo restante, y también pueden utilizarse para indicar fallos o alertas y proporcionar información adicional. Por ejemplo, los LED pueden utilizarse para indicar el estado de la batería, mostrar si el dispositivo está en un modo de iluminación pulsado, e indicar fallos o alertas como una temperatura excesiva, un globo potencialmente roto, etc.

Para controlar la temperatura y la presión, el extremo distal 10 puede incluir uno o más sensores de temperatura o de presión en un lugar apropiado. Puede medirse la temperatura del fluido dentro o fuera del globo o globos 18, 20, la temperatura del cuerpo del extremo distal, o la temperatura de una placa de circuito impreso que contenga los elementos emisores de luz, realizándose entonces un cálculo para relacionarlo con una temperatura de la pared de la vejiga, y proporcionándose una alerta si la temperatura medida indica una temperatura potencialmente excesiva en la pared de la cavidad corporal u órgano hueco, por ejemplo una temperatura superior a 43° C. Se puede utilizar un sensor de presión para medir la presión dentro de uno o ambos globos con el fin de proporcionar una indicación de una posible fuga o ruptura, que daría lugar a un cambio inesperado en la presión. Un sensor de presión adicional puede medir la presión dentro del fluido de la vejiga fuera del globo(s) con un diferencial entre la presión dentro de un globo y la presión fuera del globo que se utiliza para determinar si ha habido una ruptura del globo. El circuito de control puede proporcionar una alerta en el caso de que el sensor o sensores de presión proporcionen lecturas indicativas de la rotura de un globo.

El cableado del controlador 68 pasa a lo largo del conducto de comunicaciones 62 y luego a lo largo del cuarto conducto 56 hacia el cuerpo del catéter 12, donde los cables se mantienen dentro de uno o más lúmenes o se incrustan en las paredes del cuerpo del catéter 12 y vuelven a emerger en el extremo distal 10, donde se conectan eléctricamente a la fuente de luz y a los sensores de temperatura/presión.

El dispositivo de catéter de la figura 1 se proporciona ventajosamente para un solo uso y, por tanto, es desechable. Esto incluye el controlador 68, que puede tener características que lo limiten a un solo uso, por ejemplo, el circuito puede impedir la activación repetida después de que se haya completado un ciclo de tratamiento.

Como se ha indicado anteriormente, la figura 3 muestra un primer plano del extremo distal 10 del dispositivo de catéter con los globos 18, 20, expandidos y el extremo distal 10 en posición dentro de la vejiga 73. Las principales características del extremo distal 10 ya se han descrito anteriormente. Se recordará que un espacio entre el globo de Foley 20 y el globo de expansión y posicionamiento 18 permite que el fluido fluya fácilmente hacia la salida 34 para los fluidos (de lavado) como se muestra en las flechas. Esto también evita cualquier obstrucción de la abertura ureteral de la vejiga 72 por los globos 18, 20. El globo de Foley 20 se asienta dentro del trígono de la vejiga 74, lo que significa que la parte proximal 26 de la fuente de luz, que se encuentra dentro del globo de Foley 20, puede iluminar eficazmente dentro y alrededor del trígono de la vejiga 74.

Se observará que la parte central 22 del conjunto de elementos emisores de luz, que se encuentra en el globo de expansión y posicionamiento 18, se sitúa generalmente en el centro de la vejiga y está bien posicionada para iluminar la mayor parte de la pared de la vejiga 73. La parte proximal 26 del conjunto de elementos emisores de luz aborda una sombra que surgiría en la dirección proximal a lo largo del extremo distal 10 desde la parte central 22. Del mismo modo, la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz, que está situada en la punta del extremo distal 10, elimina cualquier sombra que pudiera surgir en la dirección distal a lo largo del extremo distal 10 desde la parte central 22. Dado que la parte distal 24 y la parte proximal 26 están situadas más cerca del tejido de la vejiga que la parte central 22, entonces la parte central 22 utiliza una luz de mayor intensidad mientras que las partes proximal y distal utilizan una luz de menor intensidad, la diferencia de intensidad requerida puede lograrse mediante el uso de LED de diferente potencia/intensidad de luz.

La figura 3 también muestra con más detalle la forma de los globos cuando se expanden. El globo de expansión y posicionamiento 18 tiene una forma de tipo toroidal con un perfil exterior generalmente esférico y huecos en el extremo proximal y distal similares a los huecos que se encuentran en un toro de cuerno o de huso. La primera región, con la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz, se asienta en el hueco del globo de posicionamiento de expansión 18 en el extremo distal del globo 18. Esto permite que el globo 18 proteja la pared de la vejiga del contacto con la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz. Cabe señalar que el globo de Foley 20 también puede adoptar una forma similar de tipo toroidal, aunque preferentemente es más esférico.

Las figuras 4 y 5 muestran el extremo distal 10, con los globos en su forma no expandida, en un ejemplo más preciso y menos esquemático. Las mismas características básicas están presentes. Por lo tanto, la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz se sitúa en la punta del extremo distal 10 justo después de una entrada 32 para los fluidos de lavado. El globo de expansión y posicionamiento 18 está unido al cuerpo del extremo distal 10 por debajo de la entrada 32 para los fluidos de lavado y a ambos lados de una parte central 22 de la fuente de luz. En el interior del globo de expansión y posicionamiento 18 se encuentra un pasaje de flujo 28 para la inyección de fluido en el globo de expansión y posicionamiento 18. Por debajo del globo de expansión y posicionamiento 18 (es decir, en dirección proximal), la salida 34 para los fluidos (de lavado) que se descargan de la vejiga está situada entre el globo de expansión y posicionamiento 18 y el globo de Foley 20. El globo de Foley está unido al cuerpo del extremo distal 10 a ambos lados de una parte proximal 26 del conjunto de elementos emisores de luz y un paso de flujo 30 para la inyección de fluido en el globo de Foley 20 está dentro del globo de Foley 20. El cuerpo del catéter 12 se extiende desde la parte proximal del extremo distal hacia la parte proximal del dispositivo y los elementos externos (no mostrados) que serían los descritos en relación con las figuras 1 y 2 anteriores.

En la realización de la Figura 4 y la Figura 5, la parte distal 24 del conjunto de elementos emisores de luz incluye LED en una estructura tipo cúpula 80 para dirigir la luz en la dirección distal a lo largo del eje longitudinal del extremo distal 10 y también ilumina una región alrededor de la dirección distal en un segmento esférico. La parte central 22 del conjunto de elementos emisores de luz está formada por una placa de circuito impreso flexible envuelta para formar un cilindro y que tiene cuatro anillos formados cada uno por cuatro LED 76, dirigiendo así la luz en todas las direcciones alrededor y fuera del eje longitudinal del extremo distal 10. La parte proximal 26 de la matriz de elementos emisores de luz está formada por LED 78 colocados alrededor de la circunferencia del cuerpo del extremo distal 10 dentro del globo de Foley 20. Como se ha comentado anteriormente en relación con la figura 3, los LED dentro de la estructura tipo cúpula 80 en la parte distal del conjunto de elementos emisores de luz y los LED 78 en la parte proximal del conjunto de elementos emisores de luz estarán más cerca del tejido de la pared de la vejiga que los LED 76 en la parte central 22. Por lo tanto, los LED 76 serán de mayor potencia/intensidad que los LED de la parte proximal 26 y de la parte distal 24.

Dado que los LED están en contacto con líquidos cuando el dispositivo está en uso, deben estar sellados contra la entrada de líquido, al igual que el cableado/circuito eléctrico asociado. Esto puede hacerse mediante una capa de resina o plástico.

Las figuras 4 y 5 también muestran de forma más eficaz una forma preferida para los globos 18, 20 en su forma no expandida. La forma puede formarse con un material elástico adecuado, como el látex, por medio de un mandril. Para ambos globos 18, 20 las características generales de la forma son las mismas. El globo está unido al cuerpo principal del extremo distal 10 en dos secciones tubulares exteriores de menor diámetro. Una sección tubular central de mayor diámetro que las secciones exteriores se asienta en el centro del globo, y en este caso sobre la parte central o proximal de la fuente de luz. Dos secciones de diámetro variable unen las secciones tubulares. Un globo de esta forma, cuando no está expandido, adoptará la forma requerida de tipo toroidal cuando se llene de líquido y se expanda.

Cuando se utiliza, el dispositivo de catéter se inserta en el cuerpo de forma convencional para un catéter. Antes de insertar el dispositivo de catéter, se puede recubrir con un analgésico, por ejemplo, lidocaína. No se requiere anestesia general, pero el médico puede decidir utilizar un anestésico local. El usuario puede juzgar cuándo el extremo distal 10 ha llegado a la vejiga (u otra cavidad corporal u órgano hueco objetivo) basándose en su experiencia y formación, o bien, en casos difíciles, para cavidades corporales u órganos de difícil acceso, puede utilizarse algún tipo de guía, como las imágenes de ultrasonido.

Cuando el extremo distal está colocado, el globo de Foley 20 se infla mediante la jeringa del globo de Foley 46. Esto asegura que el extremo distal no pueda salir de la vejiga u otro órgano objetivo, y también facilita la correcta ubicación de las partes restantes del extremo distal dentro de la vejiga. Después de inflar el globo de Foley 20 puede ser necesario lavar la vejiga o instilar un fármaco fotosensibilizador o un precursor del mismo. Puede inyectarse solución salina para que actúe como lubricante durante el inflado del globo de expansión y posicionamiento 18. En un momento adecuado, el globo de expansión y posicionamiento 18 se infla inyectando líquido desde la jeringa 64 del globo de expansión y posicionamiento. Una vez transcurrido el tiempo de incubación necesario, si procede, el paciente estará listo para el tratamiento. La iluminación a través de las tres partes 22, 24, 26 del conjunto de elementos emisores de luz puede iniciarse mediante el controlador 68, normalmente pulsando el botón 70. El controlador 68 se asegurará de que la fuente de luz emita luz durante el periodo de tiempo requerido, para proporcionar la dosis de luz necesaria, al tiempo que comprueba continuamente cualquier fallo o avería, incluyendo la monitorización de la temperatura y la presión como se ha comentado anteriormente. Cuando haya transcurrido el período de iluminación requerido, el controlador indicará que el tratamiento ha finalizado y el dispositivo de catéter puede ser retirado. Para retirar el dispositivo se extrae el líquido del globo de expansión y posicionamiento 18 y del globo de Foley 20 utilizando las respectivas jeringas y el dispositivo de catéter puede extraerse del cuerpo de forma convencional.

El procedimiento de TFD preferido comienza con la administración del fotosensibilizador o del precursor del fotosensibilizador. El modo de administración depende del fotosensibilizador o precursor que se utilice y se ha descrito anteriormente. Por lo general, la administración puede hacerse de forma sistémica, es decir, por vía parenteral (infusión, inyección), por vía enteral (administración oral o rectal) o por vía tópica en la cavidad corporal u órgano hueco de interés. La fotofrina, por ejemplo, se administra preferentemente por vía intravenosa, mientras que el ALA y los ésteres de ALA se administran preferentemente por vía tópica o enteral, por ejemplo, instilados como solución en la cavidad corporal/órgano hueco (por ejemplo, en la vejiga), aplicados tópicamente en la superficie interna de la cavidad corporal/órgano hueco (por ejemplo, en la vagina), ingeridos por vía oral (por ejemplo, en el estómago, en los intestinos) o administrados por vía rectal (en los intestinos).

Los fotosensibilizadores o los precursores de los fotosensibilizadores se formulan con excipientes compatibles conocidos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 96/28412, WO 99/53962, WO 2009/074811, WO 2010/072419, WO 2010/142456, WO 2010/142457, WO 2011/161220, WO 2012/004399 y WO 2014/020164. Para la administración parenteral, el fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador puede formularse como una solución, preferentemente acuosa. Para la administración enteral, el fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador puede formularse como un sólido para la administración oral, por ejemplo, una píldora, un comprimido, un polvo, un granulado, una cápsula o como un sólido para la administración rectal, por ejemplo, un supositorio. Alternativamente, el fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador puede formularse como un semisólido para administración oral o rectal, por ejemplo, un gel, emulsión, espuma o pomada. Además, el fotosensibilizador o el precursor del fotosensibilizador puede formularse como un líquido para la administración oral, por ejemplo, una solución, una suspensión o un jarabe, o para la administración rectal, por ejemplo, un enema. Para la administración tópica, el fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador puede formularse como un líquido, por ejemplo, una solución como una solución o suspensión acuosa y/o alcohólica, como un semisólido, por ejemplo, una crema, emulsión, loción, pomada, gel, espuma y pasta o como un sólido, por ejemplo, un parche transdérmico. En una realización preferida, el fotosensibilizador o el precursor de un fotosensibilizador se instila en la cavidad corporal o en el órgano hueco en forma de una composición disuelta, por ejemplo, disuelta en una solución acuosa como un tampón.

Alternativamente, el globo de expansión y posicionamiento puede estar recubierto con el fotosensibilizador o precursor del fotosensibilizador, preferentemente en forma de depósito o película seca, tal como se describe en el documento WO 2012/004399.

En general, cualquier fotosensibilizador conocido o precursor del mismo puede utilizarse en un método de TFD en el que se utilicen los dispositivos aquí propuestos.

Los fotosensibilizadores típicos incluyen colorantes como la hipericina y la hipericina PVP, los psoralenos, las porfirinas como las hematoporfirinas, las protoporfirinas, las uroporfirinas, las coproporfirinas, las benzoporfirinas o las deuteroporfirinas, en particular Photofrin® (profimer sódico), photosan III o verteporfina; las clorinas, incluidas las bacterioclorinas y las isoclorinas, como la clorina e6, la talaporfina o la temoporfina, y las ftalocianinas, como las ftalocianinas de aluminio y de silicio.

Los precursores típicos de los fotosensibilizadores incluyen el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y ciertos derivados del mismo, por ejemplo, ésteres de 5-ALA, preferentemente derivados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos divulgados en los documentos WO 96/28412, WO 02/10120, WO 2005/092838, WO 2009/077960 y WO 2014/020164.

El término "5-ALA" designa el ácido 5-aminolevulínico, es decir, el ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico.

El término "precursor del 5-ALA" denota compuestos que se convierten metabólicamente en 5-ALA y, por lo tanto, son esencialmente equivalentes al mismo. Por lo tanto, el término "precursor de 5-ALA" abarca los precursores biológicos de la protoporfirina en la vía metabólica de la biosíntesis del hemo.

El término "derivado del 5-ALA" denota el 5-ALA modificado químicamente, es decir, el 5-ALA que ha sufrido una derivación química como la sustitución de un grupo químico o la adición de otro grupo químico para modificar o cambiar alguna de sus propiedades fisicoquímicas como la solubilidad o la lipofilia. La derivación química se realiza preferentemente en el grupo carboxi del 5-ALA, en el grupo amino del 5-ALA o en el grupo ceto del 5-ALA, más preferentemente en el grupo carboxi del 5-ALA. Los derivados preferidos son los ésteres de 5-ALA.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" denota una sal que cumple los requisitos relacionados, por ejemplo, con la seguridad, la biodisponibilidad y la tolerabilidad (véase, por ejemplo, P. H. Stahl et al. (eds.) Manual de Sales Farmacéuticas, Editorial Helvetica Cínica Acta, Zurich, 2002)

Los derivados preferidos del 5-ALA son los ésteres del 5- ALA. Tales compuestos son generalmente conocidos y descritos en la literatura, véase, por ejemplo, WO 96/28412, WO 02/10120, WO 03/041673, WO 2009/077960 y WO 2014/020164.

Los ésteres resultantes de una reacción de 5-ALA con alcanos no sustituidos o sustituidos, es decir, ésteres alquílicos y ésteres alquílicos sustituidos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son derivados especialmente preferidos de 5-ALA para su uso en las realizaciones preferidas.

Los ésteres de 5-ALA y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en las realizaciones preferidas pueden prepararse mediante cualquier procedimiento convencional disponible en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 96/28412, WO 02/10120, WO 03/041673, WO 2009/077960 y WO 2014/020164 y en N. Fotinos et al., Fotoquímica y Fotobiología 2006, 82, 994-1015 y las referencias bibliográficas allí citadas.

Los ésteres de 5-ALA pueden estar en forma de una amina libre, por ejemplo -NH², -NHR2 o -NR2R2 o preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales son preferentemente sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, nítrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfónico y derivados del ácido sulfónico, las sales de los ésteres de ALA y estos últimos ácidos se describen en el documento WO 2005/092838, cuyo contenido completo se incorpora aquí por referencia. Un ácido preferido es el ácido clorhídrico, HCI. Otros ácidos preferidos son el ácido sulfónico y los derivados del ácido sulfónico. Los procedimientos para la formación de sales son convencionales en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento WO 2005/092838.

Para la TFD de vejiga, un fotosensibilizador preferido es la hipericina PVP y los precursores preferidos de un fotosensibilizador son 5-ALA, ésteres de 5-ALA o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ésteres de 5-ALA preferidos son ésteres de 5-ALA sustituidos por C¹-C⁶-alquilo, como el éster de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo de 5-ALA, más preferentemente el éster de hexilo de 5-ALA, y los ésteres de 5-ALA divulgados en el documento WO 2014/020164. Además, se prefiere el uso de una sal farmacéuticamente aceptable del éster hexílico de 5-ALA, por ejemplo, el clorhidrato de éster hexílico de 5-ALA.

La concentración de los fotosensibilizadores o precursores de fotosensibilizadores para su uso en los métodos de TFD en los que se utilizan los dispositivos de catéter de la invención depende de la naturaleza del fotosensibilizador o precursor de fotosensibilizador, la naturaleza de la composición, el modo de administración, el órgano y la condición a tratar, y el sujeto al que se administra, y puede variarse o ajustarse según la elección. Para los precursores de los fotosensibilizadores, como el 5-ALA y los ésteres del 5-ALA, generalmente son adecuados los rangos de concentración del 0,01 al 50% en peso, como el 0,05 al 20% en peso, o del 1 al 10% en peso, por ejemplo, del 1 al 5% en peso. El éster de hexilo 5-ALA puede instilarse en la vejiga como una solución de 8 mM de la sal de clorhidrato en un tampón acuoso (2 mg/ml; 0,2% en peso) o la hipericina de PVP puede instilarse en la vejiga en una cantidad total de 0,25 mg de hipericina unida a 25 mg de pVp , reconstituida en 50 ml de solución fisiológica de cloruro sódico (A. Kubin et al., Fotoquímica Fotobiología 2008, 84(6), 1560-1563).

Dado que los precursores de los fotosensibilizadores tienen que convertirse primero intracelularmente en fotosensibilizadores, por ejemplo, el ALA y los ésteres de ALA en protoporfirinas, como la protoporfirina IX (PpIX), se prefiere que haya un retraso entre la administración de dichos compuestos y el inicio de la irradiación (tiempo de incubación). El tiempo de incubación es generalmente de 5 min a hasta 12 horas, como por ejemplo de 10 min a 2 horas o de 30 min a 1 hora.

En algunos casos, el dispositivo de catéter puede insertarse en la cavidad corporal/órgano hueco y puede utilizarse un lumen en el mismo para instilar/administrar el fotosensibilizador o el precursor de un fotosensibilizador a la cavidad corporal/órgano hueco. Durante el tiempo de incubación, el dispositivo de catéter puede mantenerse preferentemente en su sitio, es decir, dentro de la cavidad corporal/órgano hueco. Alternativamente, se retira. Una vez transcurrido el tiempo de incubación, la cavidad corporal/órgano hueco se distiende mediante la estructura extensible y la superficie interna, ahora lisa, de la cavidad corporal/órgano hueco se irradia con luz. En otros casos, se utiliza un catéter separado u otro medio de suministro para instilar el fotosensibilizador o precursor en la cavidad corporal u órgano hueco.

Antes de la TFD, puede ser necesario y/o ventajoso vaciar la cavidad corporal/órgano hueco, por ejemplo, vaciar los intestinos mediante un procedimiento de limpieza intestinal, la vejiga mediante el drenaje de orina o el estómago mediante el ayuno.

Durante la TFD, los fluidos corporales, como la orina o el ácido gástrico, pueden drenarse de la cavidad corporal/órgano hueco por medio del lumen de drenaje que forma parte del dispositivo de catéter, por ejemplo, a través de la salida 34 y el conducto 50 hacia un conector de descarga de fluidos 52 que puede estar conectado a un depósito de recogida adecuado, como una bolsa 54 (como se muestra en la figura 2). Además, durante la TFD puede ser necesario enjuagar la cavidad corporal/órgano hueco, por ejemplo, de la sangre. Esto puede hacerse instalando un fluido de lavado, por ejemplo, solución salina por medio de un lumen de instilación que es una parte integral del dispositivo de catéter, por ejemplo, a través de una entrada 32 y un conducto 38 para introducir fluidos de lavado que se extiende hacia un conector de fluido de lavado 40, que en uso puede conectarse a un depósito para el suministro de fluidos de lavado, por ejemplo, una disposición de tipo de goteo 42 (como se muestra en la figura 2).

Las anomalías, trastornos y enfermedades que pueden tratarse con el tratamiento fotodinámico utilizando los dispositivos de catéter propuestos incluyen cualquier anomalía o trastorno maligno, premaligno y benigno en la superficie interna de una cavidad corporal u órgano hueco que responda al tratamiento fotodinámico.

Tal y como se utiliza aquí, el término "tratamiento" o "terapia" abarca tanto el tratamiento curativo como el profiláctico.

En general, las células que son metabólicamente activas responden al tratamiento fotodinámico con un fotosensibilizador o precursor de un fotosensibilizador. Ejemplos de células metabólicamente activas son las células que experimentan un patrón de crecimiento anormal, como el aumento del número de células/el incremento de la proliferación celular (hiperplasia), en el que las células de un crecimiento hiperplásico permanecen sujetas a los mecanismos normales de control de la regulación; la maduración y diferenciación anormal de las células (displasia); y la proliferación anormal de las células (neoplasia), en la que las células genéticamente anormales proliferan de una manera no fisiológica que no responde a los estímulos normales. Otros ejemplos de células metabólicamente activas son las células infectadas o inflamadas.

Los dispositivos de catéter propuestos pueden utilizarse en el tratamiento fotodinámico de neoplasias y tumores (benignos, premalignos y malignos) en superficies internas de cavidades corporales y órganos huecos. Ejemplos de tales neoplasias y tumores en superficies internas de cavidades corporales y órganos huecos son las neoplasias en la vagina, la vejiga, el colon, el estómago y la vesícula biliar.

Además, los dispositivos de catéter propuestos pueden utilizarse en el tratamiento fotodinámico de anomalías, trastornos o enfermedades asociadas a infecciones víricas, bacterianas y fúngicas de las superficies internas de las cavidades corporales y los órganos huecos, como la neoplasia intraepitelial vaginal o cervical (asociada al virus del papiloma humano), el cáncer de estómago (asociado a la bacteria Helicobacter pylori) y la colitis pseudomembranosa (asociada a la bacteria Clostridium difficile).

Además, los dispositivos de catéter propuestos pueden utilizarse en el tratamiento fotodinámico de anomalías, trastornos o enfermedades asociadas a células inflamadas. La inflamación suele ser un intento de protección del organismo para eliminar los estímulos perjudiciales e iniciar el proceso de curación y, por tanto, suele estar asociada a una infección. Algunos ejemplos son la colitis inflamatoria (por ejemplo, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn)

Las superficies internas que pueden ser tratadas mediante tratamiento fotodinámico en las que pueden utilizarse los dispositivos de catéter propuestos son las superficies internas de las cavidades corporales y los órganos huecos que comprenden rugosidades, preferentemente la vejiga, la vesícula biliar, los intestinos, el estómago y la vagina, más preferentemente la vejiga.

En una realización preferida, el dispositivo de catéter de la invención es para el tratamiento fotodinámico del cáncer de vejiga, preferentemente el cáncer de vejiga superficial, no invasivo para el músculo, como las lesiones papilares y el carcinoma en el sitio.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de catéter para su uso en el tratamiento fotodinámico de una cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo, el dispositivo de catéter que comprende:

una porción de extremo distal (10) que tiene un eje longitudinal y es para su inserción en la cavidad corporal u órgano hueco, la porción de extremo distal incluye:

un globo de expansión y posicionamiento (18),

una fuente de luz situada en la porción de extremo distal de manera que esté dentro de la cavidad corporal u órgano hueco cuando el dispositivo de catéter está en uso;

donde la fuente de luz comprende una pluralidad de elementos emisores de luz (22, 24, 26) dispuestos para: proyectar luz hacia delante en una dirección distal a lo largo de la dirección del eje longitudinal desde una primera región del extremo distal,

proyectar luz hacia fuera del eje longitudinal desde una segunda región del extremo distal, estando la segunda región al menos parcialmente dentro del globo de expansión y posicionamiento, y proyectar luz alrededor del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco desde una tercera región del extremo distal, estando la tercera región más cerca del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco que la segunda región;

y

la porción de extremo distal incluye también un segundo globo (20) para retener el extremo distal dentro de la cavidad corporal u órgano hueco, estando el segundo globo separado del globo de expansión y posicionamiento y centrado en un lugar más cercano a un extremo proximal (14) del dispositivo de catéter que un centro del globo de expansión y posicionamiento;

caracterizado por el globo de expansión y posicionamiento para el correcto posicionamiento del dispositivo dentro de la cavidad corporal u órgano hueco y una distancia adecuada entre el tejido corporal y los elementos emisores de luz, en donde el globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para expandirse a una forma esferoidal o toroidal con un diámetro y/o altura expandida de entre 40 mm y 100 mm dentro de la cavidad corporal u órgano hueco para así distender una pared exterior de la cavidad corporal u órgano hueco, y en el que el globo de expansión y posicionamiento está dispuesto para centrar el dispositivo en relación con la forma distendida de la cavidad corporal u órgano hueco, de manera que pueda haber una dosis de luz mínima requerida para todas las partes del interior de la cavidad corporal u órgano hueco.

2. Un dispositivo de catéter según la reivindicación 1, en el que la cavidad corporal u órgano hueco del cuerpo es la vejiga.

3. Un dispositivo de catéter como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que la fuente de luz está alimentada por una batería o una fuente de energía de bajo voltaje que está, en uso, fuera del cuerpo.

4. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la primera región está fuera del globo de expansión y posicionamiento (18) y está preferentemente en el lado opuesto del globo a la tercera región, la tercera región está fuera del globo de expansión y posicionamiento y la segunda región está al menos parcialmente dentro, o totalmente dentro del globo de expansión y posicionamiento.

5. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la pluralidad de elementos emisores de luz (22, 24, 26) incluye al menos un elemento emisor de luz en cada una de la primera región, la segunda región y la tercera región, con los elementos emisores de luz situados en cada región proporcionando la luz que se proyecta desde esa región.

6. Un dispositivo de catéter como se reivindica en la reivindicación 4, en el que los elementos emisores de luz (22, 24, 26) están dispuestos en un conjunto que tiene múltiples partes que incluyen algunas o todas de una primera parte distal (24) situada en la primera región para proyectar luz hacia delante en la dirección distal, una segunda parte central (22) situada en la segunda región para proyectar luz hacia fuera desde el eje longitudinal del extremo distal (10) del dispositivo de catéter, y una tercera parte proximal (26) situada en la tercera región para proyectar luz alrededor del punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco; preferentemente, en la que la luz proyectada desde las distintas partes del conjunto formará un volumen completo de luz proyectada para extenderse por toda la superficie interior de la pared de la cavidad corporal u órgano hueco.

7. Un dispositivo de catéter como se reivindica en la reivindicación 6, en el que la primera parte (24) del conjunto está en la punta del extremo distal (10) del dispositivo de catéter, e incluye un elemento emisor de luz en la punta orientado en la dirección distal, así como, opcionalmente, elementos emisores de luz adicionales situados alrededor de la punta y orientados hacia fuera de la dirección del eje longitudinal del extremo distal, la segunda parte (22) del conjunto incluye una pluralidad de elementos emisores de luz espaciados alrededor y a lo largo del eje longitudinal del extremo distal, y la tercera parte (26) del conjunto incluye una pluralidad de elementos emisores de luz espaciados alrededor y a lo largo del eje longitudinal del extremo distal; y/o, donde la segunda parte (26) del conjunto comprende una placa de circuito impreso flexible que sostiene los elementos emisores de luz, estando la placa de circuito impreso flexible envuelta de forma cilíndrica para formar una forma generalmente cilíndrica que sostiene los elementos emisores de luz de la parte central.

8. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la tercera región del extremo distal (10) está parcial o totalmente dentro del segundo globo (20), asegurando así que cuando el dispositivo de catéter esté en uso la tercera región estará situada en una posición conocida en relación con el punto de entrada del dispositivo de catéter en la cavidad corporal u órgano hueco.

9. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que al menos uno de los globos de expansión y posicionamiento (18) o el segundo globo (20) tiene una piel de globo que comprende un medio de atenuación de la luz, de manera que la atenuación de la luz que pasa a través de la piel del globo varía en función del nivel de inflado del globo para permitir la regulación de una dosis de luz en función del nivel de inflado del globo.

10. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el globo de expansión y posicionamiento (18) es una vaina a lo largo y alrededor de una parte del extremo distal (10) cuando está en su forma no expandida.

11. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el extremo distal (10) comprende una entrada de fluido (32) y una salida de fluido (34) para la comunicación con el interior del órgano hueco o cavidad corporal.

12. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que se proporciona un dispositivo de activación de la presión en el extremo proximal (14) del cuerpo del catéter para proporcionar una indicación y/o una liberación de la presión en el caso de que la presión dentro del globo de expansión y posicionamiento (18) y/o dentro del segundo globo (20) supere un nivel umbral.

13. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, que incluye un controlador (68) que está situado fuera del cuerpo, en uso, el controlador que incluye un circuito de control, tal como un microcontrolador o microprocesador, para controlar la fuente de luz y para proporcionar indicaciones relativas al funcionamiento del dispositivo, en el que el dispositivo de catéter incluye uno o más sensores para medir un parámetro relativo al funcionamiento del dispositivo, por ejemplo la dosis de luz, una temperatura y/o una presión y el controlador proporciona indicaciones relativas al funcionamiento del dispositivo basadas en las mediciones del sensor o sensores.

14. Un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la pluralidad de elementos emisores de luz son capaces de producir una irradiación con longitudes de onda de luz en el rango de 300 - 800 nm, por ejemplo, en el rango de 400 - 700 nm.

15. Un kit que comprende un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquier reivindicación anterior y un fotosensibilizador o precursor de este.

16. Un kit como se reivindica en la reivindicación 15, en el que el kit comprende un dispositivo de catéter como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y éster de hexilo 5-ALA.