ES2927000T3 - Pellas con estructura multicapa para la liberación retardada de un principio activo en el colon distal - Google Patents

Abstract

Se divulga una formulación farmacéutica optimizada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del colon, en la que la formulación farmacéutica es una cápsula que contiene gránulos, cápsula que es adecuada para la administración oral y administra el principio activo de manera dirigida al sitio de acción, a saber, el colon. Esto se logra mediante un recubrimiento complejo y múltiple de gránulos, que permiten una liberación modificada de la sustancia activa. La liberación del principio activo es máxima únicamente en el colon, con niveles al mismo tiempo bajos en plasma sanguíneo. Los resultados de las pruebas farmacéuticas relativas a la liberación in vitro están corroborados por los resultados de los estudios farmacocinéticos y clínicos y la eficacia clínica demostrada por estos. La formulación según la invención tiene muy buena seguridad medicinal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pellas con estructura multicapa para la liberación retardada de un principio activo en el colon distal

Para el tratamiento de procesos inflamatorios y alteraciones del colon distal, como, por ejemplo, la colitis ulcerosa, se necesita una forma farmacéutica que haga posible la disponibilidad oral del principio activo budesonida en una concentración suficientemente alta en el sitio de inflamación después de la administración por vía oral. Este concepto, también designado focalización del colon, no puede realizarse con la administración por vía oral de una formulación farmacéutica convencional, ya que existe un alto riesgo de que el principio activo no pueda ponerse a disposición en concentraciones eficaces en el sitio de acción, las zonas patológicamente alteradas del colon. Por tanto, el objetivo de la focalización del colon se logra preferiblemente por el hecho de que el principio activo se libere lo más completamente posible en el colon de la formulación con una cinética de liberación modificada y que allí actúe. La presente invención es especialmente adecuada para poner a disposición una forma farmacéutica que sea fácil y fiable de utilizar y que cumpla estos requisitos.

En la técnica anterior se han descrito las más variadas formulaciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Hay distintas manifestaciones de enfermedades inflamatorias del intestino en las que puede manifestarse la enfermedad de Crohn en las distintas zonas del intestino. Hay formas de manifestación en las que el centro del área inflamatoria está en el duodeno. En otras formas, se encuentra en el yeyuno o el íleon o incluso en el intestino grueso. En algunos pacientes, las zonas afectadas se extienden por grandes partes del intestino. La colitis ulcerosa, en cambio, se manifiesta casi exclusivamente en el intestino grueso, dividiéndose también el intestino grueso en diferentes zonas. En la mayoría de los casos, se ve afectado el recto, desde donde la enfermedad continúa hacia el sigma y el colon.

Para la tecnología farmacéutica es un reto poner a disposición el principio activo con la mayor precisión posible en el punto del intestino donde se necesita el principio activo. Esta tarea de liberar el principio activo predominantemente en el colon no se resuelve satisfactoriamente con las formulaciones conocidas en la técnica anterior.

En el documento de patente WO 91/07172 se describen composiciones administrables por vía oral para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, en las que uno de los principios activos es la budesonida. Las pellas allí descritas están construidas de tal manera que una capa del principio activo se aplica a los núcleos de iniciación, siendo ésta recubierta por dos capas diferentes que se pulverizan sobre las pellas portadoras con la capa de principio activo. En el documento de patente WO 95/08323 se desvelan pellas de budesonida con un patrón de liberación controlada. Estas pellas contienen, desde el interior hasta el exterior, pellas neutra, una capa de principio activo, una capa de laca interior de barnices solubles en los jugos intestinales y una capa de laca exterior de barnices insolubles en los jugos intestinales. La liberación del principio activo tras el paso gástrico que puede conseguirse de este modo no es satisfactoriamente utilizable para la indicación descrita (colitis ulcerosa). No se consigue la deseada liberación retardada y continua del principio activo en el colon. Las cápsulas duras que contienen los gránulos descritos en la técnica anterior presentan una liberación precoz, inmediata y rápida, lo que hace que solo llegue poco principio activo al colon.

Las formulaciones farmacéuticas con revestimientos múltiples también se desvelan en los documentos de patente WO 03/045356 o WO 2017/216088, donde también se proveen de materiales mucoadhesivos. Otras formulaciones de liberación controlada se desvelan en los documentos de patente WO 2009/138716 o WO 00/76478, donde los principios activos se incorporan parcialmente en matrices tridimensionales, lo que da lugar a una liberación retardada. También se conocen formulaciones complejas de fármacos que liberan continuamente el principio activo de una matriz (comprimidos de liberación retardada Cortiment-MMX). El documento de patente WO 02/17887 desvela fármacos para el tratamiento de enfermedades intestinales, donde el principio activo se libera predominantemente en las secciones distales del intestino. A este respecto se trata de pellas, gránulos o minicomprimidos que contienen preferentemente ácido 5-aminosalicílico y están recubiertos individualmente con una laca resistente a los jugos gástricos y con una segunda laca.

En el documento de patente EP 2143424 se desvelan formas farmacéuticas para la administración específica en el colon. La composición comprende un núcleo que está recubierto por una capa con el principio activo. Sobre ella se aplica una capa intermedia de polímero catiónico que es hinchable a un valor de pH no superior a 6,6 y una capa exterior que es un polímero aniónico que es soluble a un pH no inferior a 7,0. La liberación del principio activo tiene lugar relativamente rápido, repentina y completa tras un retraso de aproximadamente 300 minutos.

El documento de patente DE 43 32 394 describe gránulos de budesonida con un perfil de liberación controlada, donde los gránulos neutros presentan una capa de principio activo de budesonida y excipientes y comprenden dos capas de laca diferentes.

El documento de patente WO 03/080032 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden esencialmente un núcleo con el principio activo budesonida, una capa intermedia con un agente de recubrimiento polimérico soluble en los jugos intestinales y un recubrimiento externo resistente a los jugos gástricos.

El documento de patente EP 1607087 desvela formulaciones orales para la administración en el colon.

Gross et al., Journal of Crohn's and Colitis (2011) 5, 129-138, informan de un estudio en el que se comprobó que el tratamiento con 3 g de gránulos de mesalazina (Salofalk®) proporcionaba mejores resultados que el tratamiento con 9 mg de budesonida administrada por vía oral, ya que el preparado de budesonida conocido de la técnica anterior no podía garantizar de forma fiable la liberación en el colon.

Las formulaciones farmacéuticas conocidas de la técnica anterior tienen en común que la liberación deseada del principio activo budesonida no está garantizada, de tal manera que el principio activo está casi completamente disponible en las zonas inflamadas en todo el intestino grueso, y especialmente también en el recto.

El objeto de la presente invención son pellas para la liberación retardada y continua del principio activo en todo el colon (Figura 1) con una envoltura multicapa, presentando la pella los siguientes componentes (Figura 2):

a) una pella de iniciación que está compuesta únicamente por un material inerte y no presenta ningún principio activo farmacéutico en el interior de la pella de iniciación,

b) una capa de principio activo que se aplica directamente a la pella de iniciación y que, aparte del principio activo, solo contiene excipientes habituales en la ciencia farmacéutica,

c) una capa hinchable que se aplica directamente a la capa de principio activo y que contiene materiales hinchables que se hinchan en contacto con el líquido intestinal,

d) una capa de retardo que no se disuelve ni siquiera en el líquido intestinal a un valor de pH >6,5, pero que se vuelve permeable a los líquidos y se aplica directamente a la capa hinchable c),

e) un recubrimiento más externo que no se disuelve a un valor de pH <5,5, pero que se disuelve bien a un valor de pH que es superior a 6,0.

En una forma de realización preferida, entre las capas individuales que se citaron anteriormente no hay más capas intermedias. Esto significa que la capa de principio activo (b) se aplica directamente a la pella de iniciación (a) y que una capa hinchable (c) se aplica directamente a la capa de principio activo. Un recubrimiento (d), que es una capa de retardo, se aplica directamente sobre la capa hinchable y el recubrimiento más externo (e), que es el recubrimiento resistente a los jugos gástricos, se aplica directamente sobre él.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende como componente activo la budesonida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y se utiliza preferentemente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del colon.

Las pellas de iniciación (a) utilizadas tienen un diámetro medio de 0,2 a 2,0 mm, estando al menos el 90 % de las partículas dentro del intervalo de tamaño especificado. Además, las pellas de iniciación presentan una forma esférica con una textura superficial uniforme.

Las pellas farmacéuticas son partículas de polvo de forma aproximadamente esférica con un diámetro medio de 0,2 a 2 mm, una superficie uniforme y una distribución estrecha del tamaño de partículas. La superficie es lisa y poco porosa.

Es importante que las bolitas utilizadas como pellas de iniciación cumplan ciertos requisitos cualitativos. Como materiales de pellas se consideran pellas de azúcar que están compuestas por sacarosa y almidón de maíz, no debiendo ser el contenido de sacarosa superior al 90 % en peso. Las pellas presentan preferentemente un estrecho intervalo de distribución del tamaño de partículas, ya que éste es uno de los requisitos previos para la distribución homogénea de las pellas acabadas. Las partículas presentan un diámetro entre 0,2 y 2,0 mm, preferentemente 0,7 a 1,4 mm, siendo especialmente preferido un intervalo entre 0,85 y 1,0 mm. Al producir las pellas se debe tener en cuenta que la distribución del tamaño se mueva en un intervalo relativamente estrecho, de manera que, por ejemplo, al menos el 90 %, preferiblemente al menos el 95 %, de las partículas estén dentro del intervalo especificado. Los métodos para la determinación del tamaño de partículas y la determinación de la distribución del tamaño de partículas se describen en la Farmacopea Europea. A este respecto, los presentes inventores remiten al capítulo 2.9.38.

Otro aspecto esencial se refiere al acabado superficial. Las pellas de iniciación se deben corresponder a una esfera ideal en la medida de lo posible, por lo que la superficie debe ser lo más lisa posible y sin depresiones ni salientes. La calidad de las pellas puede controlarse, por ejemplo, con la ayuda de un microscopio estereoscópico y una cámara digital acoplada a él. Las imágenes pueden evaluarse con la ayuda de un software adecuado.

Según la invención, como principio activo se utiliza el corticosteroide tópicamente activo budesonida. La budesonida es poco soluble en agua. Por lo tanto, en una forma de realización preferida, se utiliza budesonida micronizada. Es especialmente adecuado para la aplicación el uso de budesonida micronizada (especificación de la distribución del tamaño de partículas: 100% < 10 pm y > 95% < 5 pm; método de determinación: difracción láser). Las propiedades fisicoquímicas de la budesonida son conocidas (bibliografía: por ejemplo, Índice Merck, comentario de la Farmacopea).

• Polvo cristalino de color blanco a casi blanco.

• La solubilidad en sistemas acuosos es prácticamente independiente del pH y asciende a 0,014 mg/ml.

• La rotación específica [a^{] D20} del epímero A asciende a 98,9 (0,28 %; en diclorometano).

• Valor de pKa: 12,85 ± 0,10

• Punto de fusión: 221 °C - 232 °C.

Al seleccionar la forma farmacéutica según la invención, se supone que tiene lugar una liberación continua de la forma farmacéutica intacta y que los tiempos de paso y tránsito en el tracto gastrointestinal no se ven influenciados desfavorablemente (por ejemplo, por tiempos de permanencia más largos en el estómago tras la ingesta de alimentos). La dosis del componente farmacéutico activo puede distribuirse y ajustarse de forma flexible en una superficie exterior ampliamente homogénea, pero grande. Estas propiedades se consiguen con la forma de administración multiparticulada según la invención, concretamente las pellas. El llenado de una cantidad definida de pellas en cápsulas duras o envases de porción, como los sobrecitos, permite el ajuste, la administración y el uso de una dosis definida de budesonida. Las propiedades de la formulación farmacéutica descrita en la forma de realización particularmente preferida permiten la administración variable de una sola dosis de budesonida en una cantidad de 3 a 9 mg.

El uso de la formulación de administración que contiene budesonida según la invención reduce significativamente el riesgo de absorción no deseada de la budesonida en la circulación sistémica. En comparación con las formulaciones "unitarias" descritas en la técnica anterior, la forma de administración multiparticulada tiene la ventaja de liberar el principio activo de forma reproducible y robusta, es decir, de forma menos variable, en una amplia zona del colon inflamado y, por tanto, es especialmente adecuada para el tratamiento de los segmentos del intestino afectados por la inflamación. De este modo, la dosis de budesonida a administrar puede administrarse distribuida en una gran superficie, encontrándose esta superficie en la zona del colon.

Una liberación prematura del componente farmacéuticamente activo de la forma de administración según la invención en el estómago se evita mediante la resistencia a los jugos gástricos del recubrimiento más externo (e). Debido a este recubrimiento más externo resistente a los jugos gástricos (e), la envoltura más externa de la pella no se disuelve en el estómago. En el estómago reina un valor del pH de aproximadamente 1 y a como máximo aproximadamente pH 5. Mientras las pellas estén en la zona del estómago, la capa de envoltura más externa no se disolverá. Solo después de pasar al intestino delgado aumenta el valor del pH y se disuelve el recubrimiento más externo (e). En el intestino delgado y según el momento, el líquido intestinal penetra a través de la segunda capa de envoltura más externa (d) en el interior de las pellas. La capa de retardo (d) no se disuelve en contacto con el líquido intestinal. Sin embargo, debido a su permeabilidad, el líquido entra en contacto con la capa hinchable (c) que se encuentra debajo. Debido al contacto con el líquido, la capa hinchable (c) comienza a hincharse y a aumentar su volumen. Esto aumenta la presión en el interior de las pellas y en la capa de retardo. Esta presión hace que se formen aberturas o huecos en la capa de retardo, a través de los cuales la budesonida disuelta de la capa de principio activo más interna (a) puede difundir hacia el exterior. Durante el paso posterior de los gránulos a través del tubo digestivo inferior, este proceso continúa de forma continua, de modo que finalmente se hace posible una liberación completa de budesonida de las pellas a través de la capa de retardo así abierta.

El inicio de la liberación solo tiene lugar a un valor de pH de > 6 con un corto tiempo de retraso. Posteriormente, el principio activo se libera de forma continua e independiente del pH durante un periodo de aproximadamente 9 horas, de modo que al final se ha producido una liberación casi completa de la budesonida de las pellas, que corresponde a una cantidad superior al 85 % de la cantidad declarada de principio activo. Es importante señalar que la liberación del principio activo no tiene lugar de forma abrupta o en un corto intervalo de tiempo de 1 a 2 horas, sino de forma más o menos uniforme a lo largo de un periodo de aproximadamente 8-10 horas, preferiblemente de 9 horas.

La liberación del principio activo budesonida de las pellas según la presente invención se determina en los ejemplos mediante la siguiente liberación in vitro:

• Instrumento de ensayo: Instrumento de agitador de paletas planas (instrumento 2 de la Farmacopea Europea)

• Velocidad del agitador: 75 revoluciones/minuto

• Medios de ensayo:

(a) Jugos gástricos artificiales: (Líquido gástrico simulado, SGF)

Medio: HCl 0,1 N, pH 1, 0,1 % de polisorbato 80

Volumen: 900 ml

Tiempo de ensayo: 2 horas

Criterio: Resistencia a los jugos gástricos (sin liberación)

(b) Jugos intestinales artificiales: (Líquido intestinal simulado, SIF)

Medio: tampón fosfato con 0,1 % de polisorbato 80 y una osmolalidad de aproximadamente 270 mOsmol/kg, así como un valor de pH de 6,5.

Volumen: 900 ml

Tiempo de ensayo: 16 horas

Criterio: Liberación completa

En las pruebas de medición individual, las pellas se dejaron inicialmente en jugo gástrico artificial durante dos horas. Dado que aquí se fijó un valor de pH de 1,2, la falta de liberación del principio activo budesonida muestra la integridad de las pellas. Después de dos horas, se sacaron las pellas y se transfirieron a jugo intestinal artificial con un valor de pH de 6,5. Se midió la liberación de la budesonida en el medio. Las pellas según la invención se caracterizan por el hecho de que durante las dos primeras horas (en el jugo gástrico artificial) prácticamente no se libera budesonida. Después de dos horas (en el jugo intestinal artificial), se inició una liberación continua de budesonida, lo que permitió la "focalización del colon".

Al comprobar las formulaciones que se conocen de la técnica anterior, se observó una liberación de budesonida ya parcialmente en el jugo gástrico. Por otra parte, también se observó una rápida liberación en el jugo intestinal, especialmente en las primeras horas. Un perfil de liberación de este tipo no es útil para el uso previsto, ya que la budesonida se produce principalmente en el intestino delgado y posiblemente en las zonas iniciales del intestino grueso, pero no, como se desea, principalmente en el colon.

Para la producción de pellas farmacéuticas, se describen principalmente dos procedimientos de producción diferentes: recubrimiento de núcleos de iniciación (pellas multicapa), así como extrusión en húmedo y del fundido. Las pellas multicapa (según la invención) son pellas de iniciación con revestimiento múltiple, en los que los núcleos de iniciación son, por ejemplo, pellas de azúcar-almidón cargadas de principio activo (las llamadas perlas). El principio activo se pulveriza inicialmente sobre la superficie de las perlas como una capa independiente antes de aplicar otras capas funcionales que modifican la liberación del principio activo. La aplicación o pulverización de las capas individuales se realiza de forma continua en el lecho fluidizado, de modo que las pellas obtienen su funcionalidad específica.

Según la invención, las pellas multicapa se utilizan para la focalización del colon de la budesonida. La estructura de las pellas multicapa desarrolladas tiene lugar según el siguiente esquema complejo:

Sorprendentemente, se pudo mostrar que solo la estructura compleja y sistemática de las pellas según la invención a través de pellas de iniciación, pellas de principio activo, pellas de capa hinchable, pellas de retardo y pellas resistentes a los jugos gástricos es adecuada para asegurar el transporte al colon, así como la posterior liberación continua de la budesonida en el colon.

Además de este estricto diseño estructural de las pellas multicapa, la selección de excipientes adecuados para las capas individuales es otra característica decisiva de la aplicación según la invención. Solo a través de la interacción de la estructura y la composición es posible explotar óptimamente las ventajas de la forma de administración multiparticulada para el principio activo budesonida, teniendo en cuenta la focalización del colon requerida.

Las capas individuales de las pellas preferidas según la invención a partir de los núcleos de iniciación tienen la siguiente composición cualitativa:

• Pellas de principio activo

El principio activo budesonida se aplica en una suspensión orgánico-acuosa compuesta por agua y alcohol isopropílico (proporción en masa de 80 % p/p y 20 % p/p), así como los constituyentes adicionales lactosa monohidratada (función: carga), polivinilpirrolidona (PVP) del tipo Kollidon® K25 (función: aglutinante), monooleato de polioxietilen (20)-sorbitano (Polysorbat® 80; Tween 80) (función: humectante) y talco (función: desmoldeante) a los gránulos de iniciación (pellas de azúcar-almidón). El contenido de sólidos de la suspensión es de aproximadamente el 27 % p/p. Tras la carga y el secado de los gránulos, la budesonida se adhiere a los gránulos de iniciación.

• Pellas de capa hinchable:

A continuación, los gránulos de principio activo se pulverizan con una suspensión alcohólica de ácido poliacrílico homopolimérico reticulado del tipo A (carbómero; viscosidad [0,5 %] = 4000 - 11000 mPas; masa molar relativa aproximada: 1250000) (función: agente hinchante), polivinilpirrolidona (PVP) del tipo Kollidon® K25 (función: aglutinante) y talco (función: desmoldeante). De este modo, se produce la carga con la capa hinchable. El alcohol isopropílico se utiliza como disolvente. La proporción de sólidos en la suspensión asciende a aproximadamente el 11 % p/p.

• Pellas de capa de retardo:

En la siguiente etapa, las pellas se recubren con película con la combinación de polímeros que modifican la liberación del principio activo. Una combinación de copolímero de metacrilato de amonio del tipo B (copolímero de ácido poli(met)acrílico-aminoetiléster metílico/etílico/2-trimetílico con una relación entre acrilato de etilo y metacrilato de metilo y metacrilato de trimetilamonioetilo de 1:2: 0,1 = Eudragit® RS 12.5) y el copolímero de metacrilato de amonio del tipo A (copolímero de ácido poli(met)acrílico-aminoetiléster metílico/etílico/2-trimetílico con una relación entre acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamonioetilo de 1:2:0,2 = Eudragit® RL 12.5). Ambos polímeros forman películas insolubles en agua pero permeables que se añaden a una disolución o suspensión de pulverización en una disolución al 12,5 % p/p en alcohol isopropílico (60 % p/p) y acetona (40 % p/p) con laurilsulfato sódico como humectante. La disolución o suspensión de pulverización también contiene citrato de trietilo (función: plastificante) y talco (función: desmoldeante). La proporción de sólidos de la disolución o suspensión orgánico-acuosa de pulverización asciende a aproximadamente el 14 % p/p. Los componentes de la capa de retardo se suspenden en esta disolución o suspensión de pulverización, que está constituida por alcohol isopropílico (aprox. 88 % p/p) y agua (aprox. 12 % p/p). Después de la formación de película y el secado de las pellas, la capa de retardo se encuentra directamente sobre la capa hinchable.

• Pellas resistentes a los jugos gástricos:

En la última etapa, las pellas se recubren de forma resistente a los jugos gástricos. Para ello, se utiliza una disolución orgánico-acuosa de Eudragit® L (copolímero de ácido polimetacrílico/poli(metacrilato de metilo) con una relación entre ácido polimetacrílico y poli(metacrilato de metilo) de 1:1). El polímero forma un revestimiento soluble en los jugos intestinales. Además del polímero aniónico, la disolución o suspensión de pulverización contiene también citrato de trietilo (función: plastificante) y talco (función: desmoldeante), lo que da lugar a una proporción de sólidos de aproximadamente el 15 %. El disolvente está constituido por 85 % p/p de alcohol isopropílico y un 15 % p/p de agua. La carga de las pellas con esta capa garantiza que no tenga lugar la liberación del principio activo en el estómago.

El revestimiento de las pellas con las capas individuales se realiza preferentemente en instalaciones de lecho fluidizado. Dado que las capas individuales se aplican como líquidos o suspensiones, la fase líquida utilizada como vehículo debe ser eliminada. Esto se hace mediante una aireación adecuada, por lo que la temperatura ambiente puede aumentarse moderadamente, pero solo hasta una temperatura tal que no se produzcan reacciones secundarias no deseadas.

La funcionalidad deseada de las pellas multicapa es el resultado de la disolución y el hinchamiento óptimos y secuenciales de las capas aplicadas en su paso por el tubo digestivo: tan pronto como las pellas llegan al intestino delgado, el polímero de la capa más externa (e) se disuelve primero. El líquido digestivo intestinal penetra a través de la capa de retardo permeable (d) en el interior de las pellas. Las relaciones de pH del intestino delgado (pH < 5,5 - aprox. 7,2) provocan el hinchamiento del ácido poliacrílico, el polímero de la capa hinchable. El aumento de volumen asociado aumenta la presión interna en la capa de retardo, por lo que continuamente se forman defectos en esta capa. De este modo, se crean aberturas a través de las cuales la budesonida disuelta en el líquido digestivo puede difundir al exterior. De este modo, el principio activo disuelto en el líquido digestivo puede difundir hacia el exterior durante un largo periodo de tiempo y así liberarse en el lugar de acción y actuar localmente. Este proceso transcurre en función del tiempo y comienza en su totalidad cuando las pellas han llegado al colon.

Una dosis de las pellas multicapa así desarrolladas puede llenarse en cápsulas de gelatina dura. La composición cualitativa y cuantitativa de una cápsula preferida con una dosis de 9 mg de budesonida se resume en la Tabla 1. Los disolventes utilizados no forman parte de la composición, ya que se secan como componentes volátiles durante el proceso.

Se han preparado varios prototipos de la forma de realización preferida que presentan sustancialmente una composición como se muestra con más detalle en la Tabla 1.

T l 1: m i i n ll m l i ni r f ri n n l n l inv n i n

El perfil de liberación in vitro de las pellas según la invención se muestra en el Ejemplo 1. Los criterios requeridos de la resistencia a los jugos gástricos y la liberación continua en el jugo intestinal artificial se cumplen según las especificaciones. El Ejemplo 2 muestra que la liberación deseada de la budesonida de las pellas solo puede lograrse sorprendentemente mediante la aplicación combinada de la capa hinchable y de retardo. Solo la aplicación secuencial de la capa hinchable y de retardo a las pellas de principio activo descritas para la aplicación según la invención permite que la budesonida sea administrada en el lugar de acción en el colon.

Ejemplo negativo (pella de extrusión, Ejemplo 4)

Se intentó desarrollar una formulación farmacéutica que mostrara el perfil de liberación deseado con una variante tecnológica mediante extrusión seguida de esferonización.

En el caso de las pellas de extrusión (ejemplo negativo) se trata de aglomerados de polvo, en los que las partículas se producen por extrusión en húmedo o del fundido de una masa de polvo, seguido de esferonización. Las pellas de extrusión solo se utilizaron como referencia. Las pellas de extrusión permiten generalmente una mayor carga de principio activo que las pellas multicapa, pero esto no es relevante para la presente invención ya que los corticosteroides tópicos se administran en dosis bajas. Se utilizan extrusoras de husillo para la extrusión, en la que una masa húmeda o fundida se prensa a través de aberturas de cierto tamaño mediante la aplicación de presión. Las hebras así obtenidas se cortan en pellas cilíndricas y a continuación se redondean en bolas. Las pellas también pueden recubrirse en instalaciones de lecho fluidizado. A diferencia de las pellas multicapa, la producción de pellas de extrusión se produce de forma discontinua. Para la selección del tipo de pella son esenciales, entre otros, las propiedades fisicoquímicas del principio activo a procesar, la carga de principio activo requerida y el mecanismo de liberación deseado para obtener un perfil de liberación específico. Según la invención, no se utilizan pellas de extrusión.

• La estructura de las pellas de extrusión siguió el siguiente esquema en cuanto a la composición cualitativa y la producción.

• Gránulos de principio activo:

Se granuló en agua una mezcla en polvo de budesonida, lactosa monohidratada (función: relleno), carragenano (Gelcarin GP911 NF) (función: formador de matriz y adyuvante de extrusión) y cloruro de calcio (función: refuerzo de la formación de gel o matriz). El líquido de granulación también contuvo poli(acetato de vinilo) (Kollicoat SR 30D) (función: polímero retardador y formador de matriz). Tras tamizar la masa húmeda, tuvo lugar la extrusión.

• Extrusión y esferonización:

La masa húmeda se prensó a través de una placa de perforada (matriz con aberturas definidas, 0 1,0 - 2,2 mm) en una extrusora de husillo a 65 °C y a continuación se cortó en briquetas cilindricas. Estas briquetas se redondean a un máximo de 50 °C, se secan y, por último, los finos se separan por tamizado (tamaño de malla: 1000 |jm).

• Pellas resistentes a los jugos gástricos:

En la última etapa, los gránulos redondos se recubren de forma resistente a los jugos gástricos. Para ello, se utiliza una suspensión acuosa de una mezcla de Eudragit® FS 30 D (copolímero de ácido poli(met)acrílico-éster metílico) y Eudragit® L 30 D 55 (copolímero de ácido poli(met)acrílico-éster metílico) en una relación de aproximadamente 80 % p/p y 20 % p/p. Ambos polímeros forman un revestimiento soluble en los jugos intestinales. La suspensión acuosa también contiene citrato de trietilo (función: plastificante), monoestearato de glicerol (función: antiadherente) y los humectantes monooleato de polioxietilen (20)-sorbitano (Polysorbat® 80; Tween 80), así como laurilsulfato de sodio, lo que da como resultado una proporción de sólidos de aprox. el 21%. La carga de las pellas de extrusión con esta capa garantiza que no tenga lugar una liberación de principio activo en el estómago.

• Una dosis de las pellas de extrusión así desarrolladas puede llenarse en cápsulas de gelatina dura. La composición cualitativa y cuantitativa de una cápsula con una dosis de 9 mg de budesonida se resume en la Tabla 2. Los disolventes utilizados no forman parte de la composición, ya que se secan como componentes volátiles durante el proceso.

• La formulación se desarrolló con el objetivo de que la matriz de las pellas se hinchara al llegar al intestino delgado y la disolución de los polímeros de la cara más exterior por el líquido digestivo penetrado. De este modo, debería producirse una erosión gradual de las partículas durante el paso de los segmentos intestinales y así conduciría a una liberación continua de principio activo.

El perfil de liberación in vivo de las pellas de extrusión se muestra en el Ejemplo 4. Las pellas de extrusión no cumplen los criterios requeridos para una aplicación tópica específica en el colon. Por lo tanto, este enfoque de desarrollo no conduce a la deseada "focalización del colon".

T l 2: m i i n l l n i n ll x r i n ni m l n iv

continuación

La disolución de la formulación según la invención se muestra esquemáticamente en la Figura 3.

En comparación con el ejemplo comparativo negativo, las pellas multicapa según la invención mostraron niveles en sangre completamente diferentes. Después de la disolución de la película resistente a los jugos gástricos, se pone en marcha el complejo mecanismo de liberación ya descrito. Los niveles plasmáticos de la budesonida no se inundan, sino que muestran un curso modificado, retardado y prolongado durante varias horas.

Los resultados del estudio farmacocinético confirman los resultados in vitro en el Ejemplo 1 y demuestran de forma impresionante que el principio activo se libera de las pellas multicapa durante todo el tiempo de paso por el intestino grueso y, por tanto, llega a los lugares donde puede ejercer su efecto en la mucosa del colon.

En un estudio farmacocinético abierto, monocéntrico y aleatorizado, las pellas multicapa según la invención se compararon con las cápsulas duras Budenofalk 3 mg de la técnica anterior. Se midieron las concentraciones plasmáticas medias del principio activo con el tiempo después de la administración por vía oral única de una dosis de 9 mg, conociéndose la biodisponibilidad de la budesonida a partir de la formulación de referencia. El Ejemplo 3 muestra los resultados del estudio farmacocinético comparativo.

Como puede deducirse de los niveles plasmáticos en el Ejemplo 3, la formulación descrita en la técnica anterior no es adecuada para transportar la budesonida específicamente al colon. El nivel de budesonida en sangre aumenta rápida y bruscamente. Este transcurso no es deseable para la focalización del colon, ya que el principio activo no llega al sitio de acción en concentración suficiente, sino que de antemano ya se reabsorbe en gran medida en las secciones superiores del intestino delgado y, por lo tanto, ya no está disponible para la eficacia local o tópica en el intestino grueso. Este comportamiento in vivo puede explicarse por la composición de la formulación. Las cápsulas duras de Budenofalk 3 mg descritas en la técnica anterior contienen únicamente pellas de budesonida con recubrimiento resistente a los jugos gástricos. Después de pasar el estómago, este revestimiento se disuelve con un cierto tiempo de retraso y el principio activo se libera entonces de forma inmediata y completa. El colon no se alcanza de esta manera. Los resultados de un ensayo clínico en el que se probó esta formulación descrita en la técnica anterior también muestran que las cápsulas duras de Budenofalk 3 mg (descritas en el documento de patente WO 95/08323) no son adecuadas para el tratamiento de la colitis ulcerosa. No se ha podido demostrar una eficacia al menos comparable a la terapia con mesalazina en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa de leve a moderada (Gross et al., 2011).

También se investigó la eficacia y la tolerabilidad de las nuevas pellas multicapa en un ensayo clínico abierto. Como se describe en el Ejemplo 5, los resultados muestran de forma impresionante la eficacia clínica de las pellas. Los resultados muestran que las pellas según la invención suministran el principio activo en el sitio objetivo deseado y pueden tratar con éxito a los pacientes que padecen colitis ulcerosa y que no pudieron ser tratados adecuadamente con mesalazina (refractarios a la mesalazina).

A diferencia de las pellas multicapa, el perfil del nivel en sangre de las pellas de extrusión (ejemplo negativo) obtenidas en el estudio farmacocinético en el Ejemplo 4 se parece más a la técnica anterior que al perfil objetivo deseado de una formulación que se libera en el colon. Los niveles de budesonida se inundan aún más rápido que en la formulación de referencia y también vuelven a caer con la misma rapidez, de modo que la liberación del principio activo se completa antes de llegar al colon y, obviamente, no llegan cantidades significativas de budesonida al intestino grueso.

Los aspectos esenciales de la presente invención se muestran y explican en las figuras adjuntas:

La Figura 1 presenta una representación esquemática del tubo digestivo.

La Figura 2 muestra esquemáticamente la estructura de las pellas según la invención para la liberación retardada del principio activo.

La Figura 3 presenta el modo de acción de las pellas según la invención en función de la región respectiva en el tubo digestivo.

La Figura 4 muestra los perfiles de liberación in vitro de diferentes pellas, en los que se comparan entre sí pellas de principio activo, pellas de capa hinchable, pellas de capa de retardo y pellas resistentes a los jugos gástricos en lo referente a la liberación, por lo que la formulación según la invención se designa como pellas resistentes a los jugos gástricos. Las condiciones se explican con más detalle en el Ejemplo 1. SGF significa jugo gástrico artificial; SIF significa jugo intestinal artificial.

La Figura 5 muestra el perfil de liberación in vitro de las pellas según la invención con y sin capa hinchable. Las condiciones del experimento se explican con más detalle en el Ejemplo 2. La Figura 5 demuestra que una capa de retardo sin una capa hinchable subyacente no permite la liberación del principio activo.

La Figura 6 muestra las características de liberación in vivo que se obtuvieron en estudios farmacocinéticos aleatorizados abiertos. Se trata en este caso de datos in vivo, lo que explica cualquier diferencia con los datos in vitro.

La Figura 7 demuestra que las formulaciones de la invención pueden tratar de forma efectiva todo el colon. En el Ejemplo 6 se investigó la eficacia y la tolerabilidad de las pellas de budesonida según la invención, por lo que la Figura 7 muestra la proporción de pacientes con remisión clínica en función de la localización de la enfermedad respectiva.

La Figura 8 muestra la eficacia de las formulaciones según la invención, medida por el número de deposiciones con sangre por semana. La Figura 8 muestra que el número de deposiciones con sangre por semana se redujo de forma efectiva durante el periodo de tratamiento.

Utilizando los materiales y métodos descritos anteriormente, se midieron varios perfiles farmacocinéticos in vivo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1: Experimentos de liberación in vitro de las pellas multicapa de budesonida (formulación según la invención)

Para mostrar el efecto, así como la influencia, de las capas individuales en la liberación del principio activo, las pruebas in vitro se llevaron a cabo con pellas de principio activo, pellas de capa hinchable, pellas de capa de retardo y pellas resistentes a los jugos gástricos de un lote. La prueba se realizó a este respecto con una cantidad de pellas correspondiente a una dosis de 9 mg de budesonida. La cápsula exterior de gelatina dura no influye en la liberación del principio activo de las pellas y, por tanto, se omitió en estas pruebas.

Las pruebas de liberación in vitro de las pellas comprendieron una prueba de dos etapas. En la primera etapa, las comprobación de las pellas tuvo lugar en un jugo gástrico artificial (pH 1,2) durante una duración de dos horas, seguido de la transferencia de las muestras de prueba a un jugo intestinal artificial (pH 6,5) y una prueba adicional de la liberación del fármaco durante 7 horas. Para garantizar las condiciones de sedimentación, ambos medios contuvieron 0,1 % de polisorbato 80 como humectante. Los parámetros de la prueba de liberación fueron los siguientes.

• Instrumento de liberación: Instrumento 2 de la Farmacopea Europea descrito en el Capítulo 2.9.3 (procedimiento de paletas agitadoras)

• Volumen del medio de liberación: 900 ml de jugo gástrico artificial (SGF)

900 ml de jugo intestinal artificial (SIF)

• Velocidad de giro: 75 revoluciones por minuto

• Temperatura: 37,0 °C ± 0,5 °C

• Medios de prueba:

- Jugo gástrico artificial (SGF): HCl 0,1 N con 0,1 % de polisorbato 80, pH 1,2

- Jugo intestinal artificial (SIF): Tampón fosfato (KH²PO⁴, NaCl, NaOH) con 0,1 % de polisorbato, pH 6,5

• Lote de la muestra de prueba: 180013457

• Número de muestras de prueba: N = 6

• Muestra de selección:

- Pellas de principio activo: 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos en jugo gástrico artificial - Pellas de capa hinchable: 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos en jugo gástrico artificial, así como

15, 30, 45, 60, 90 y 180 minutos en jugo intestinal artificial - Pellas de capa de retardo: 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos en jugo gástrico artificial 30, 90, 150, 210, 270, 330, 390 y 420 minutos en jugo intestinal artificial

Pellas resistentes a los jugos gástricos: 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos en jugo gástrico artificial 30, 90, 150, 210, 270, 330, 390 y 420 minutos en jugo intestinal artificial

• Determinación del contenido de budesonida: HPLC/UV (A = 255 nm)

La Figura 4 muestra los perfiles de liberación in vitro de las pellas individuales. Las pellas de principio activo (sin revestimiento) ya se liberan completamente en el jugo gástrico. Después de 5 minutos, más del 85 % de la budesonida está disuelta. Las pellas de capa hinchable muestran una baja liberación en la prueba de dos horas en el jugo gástrico (< 5 %) y se liberan completamente después de la transferencia al medio del jugo intestinal en 15 minutos (> 85 %). Este comportamiento refleja las propiedades fisicoquímicas del ácido poliacrílico (carbómero) utilizado, que es insoluble, hinchable o soluble debido a su valor de pKs de aproximadamente 6 en función del pH del medio. En las condiciones del jugo gástrico artificial (pH 1,2), el polímero de alto peso molecular del ácido acrílico está presente en forma protonada y es insoluble. La capa hinchable permanece en las pellas. Después de la transferencia al tampón del jugo intestinal, el valor de pH se eleva al intervalo del valor de pKs y conduce a una desprotonación parcial de los ácidos carboxílicos. Esto permite que las moléculas de agua se incorporen en el estrecho esqueleto del polímero, lo que conduce a la formación de un esqueleto de gel y, por tanto, al hinchamiento. Sin embargo, sin la capa de retardo, este efecto de la capa hinchable no surte efecto y la budesonida se libera rápidamente.

Solo después de la aplicación de la capa de retardo a las pellas de capa hinchable puede desarrollarse plenamente el efecto descrito anteriormente dentro de las pellas (véase la Figura 4: Perfil de liberación de las pellas de capa de retardo). El perfil de liberación de las pellas de capa de retardo en el jugo intestinal cambia significativamente y se transforma en la forma sigmoidea deseada asociada a una liberación retardada de la budesonida. Después de aproximadamente 120 minutos en el jugo gástrico, la liberación completa del fármaco de dichas pellas de capa de retardo en el jugo intestinal se consigue después de aproximadamente otros 150 minutos. Por lo tanto, no se produce una liberación prematura en el jugo gástrico.

Sin embargo, solo la formulación final con un recubrimiento resistente a los jugos gástricos adicional muestra finalmente el perfil de liberación deseado de la formulación según la invención para la focalización del colon. La liberación de budesonida comienza aproximadamente 90 minutos después del paso gástrico. Por lo tanto, no hay liberación prematura. Después de este tiempo, las pellas han pasado el intestino delgado y han llegado al colon. A continuación, el principio activo se libera de forma continua con una cinética sigmoidea durante al menos siete horas. En resumen, la liberación de la formulación según la invención en este sistema in vitro se produce según los siguientes criterios.

• SGF ("líquido gástrico simulado" correspondiente al jugo gástrico artificial, pH 1,2:

Después de 2 horas: No hay liberación = resistencia al jugo gástrico

• SIF ("líquido intestinal simulado" correspondiente al jugo intestinal artificial), pH 6,5:

Después de 270 minutos: 10-30 % de liberación

Después de 330 minutos: 40-70 % de liberación

Después de 540 min: > 80 % de liberación

Los resultados de la determinación del contenido de pellas de principio activo, capa hinchable, capa de retardo y resistente a los jugos gástricos mediante HPLC/UV muestran que las pellas probadas en los estudios individuales de liberación in vitro estaban cargadas con la cantidad de budesonida requerida de 9 mg (correspondiente al contenido de una cápsula).

• Pellas de principio activo: 100,0 %

• Pellas de capa hinchable: 101,9%

• Pellas de capa de retardo: 101,6%

• Pellas resistentes a los jugos gástricos: 100,3 %

Ejemplo 2: Experimentos de liberación in vitro de pellas de la capa retardada de budesonida con y sin capa hinchable

Para demostrar la interacción de la capa hinchable y la capa de retardo en la liberación del principio activo de la aplicación según la invención, se prepararon pellas de capa de retardo de budesonida con y sin capa hinchable según la siguiente composición.

En cuanto a la composición de la capa de principio activo y de hinchamiento, el lote R029 corresponde a la aplicación según la invención. Sin embargo, en comparación con la aplicación según la invención, la aplicación de la capa de retardo se incrementó intencionadamente en un factor de 1,7. Con este lote de prueba se deberá demostrar que la interacción o la interrelación de ambas capas en el contexto de la liberación del principio activo también funciona en condiciones extremas y, por tanto, que existe un efecto robusto de la capa hinchable. El lote R020 no contenía una capa hinchable y sirvió de lote de control. A excepción de esta diferencia, la composición de los lotes de control y de prueba era idéntica. Las pellas de ambos lotes no estaban recubiertas con una película resistente a los jugos gástricos. Los parámetros de la prueba de liberación fueron los siguientes.

• Instrumento de liberación: Instrumento 2 de la Farmacopea Europea descrito en el capítulo 2.9.3 (procedimiento de paletas agitadoras)

• Volumen del medio de liberación: 900 ml de jugo intestinal artificial (es decir, no se realizó una comprobación en la resistencia a los jugos gástricos)

• Velocidad del agitador: 75 revoluciones por minuto

• Temperatura: 37,0 °C ± 0,5 °C

• Medios de prueba:

- Jugo intestinal artificial (SGF): Tampón fosfato (KH²PO⁴, NaCl, NaOH) con 0,1 % de polisorbato, pH 6,5

• Lotes:

- Lote de prueba: R029

- Lote de control: R020

• Número de muestras de prueba: N = 2

• Muestras de selección y determinación Continuamente con medición en línea de UV (A = 255 nm) del contenido:

La Figura 5 muestra los perfiles de liberación in vitro de los lotes de prueba y de control. El efecto de la capa hinchable es impresionante y totalmente sorprendente. Mientras que del lote de control no se liberó budesonida durante horas, el perfil de liberación del lote de prueba corresponde al perfil de la aplicación según la invención. Así, solo la presencia simultánea de la capa hinchable y de retardo permite la deseada liberación retardada de la budesonida de las pellas. La capa de retardo por sí sola no es funcional en este sentido. Así, solo la combinación de capa hinchable y de retardo descrita para la aplicación según la invención es capaz de hacer llegar la budesonida a su lugar de acción, por lo que ambas capas juntas deben considerarse como los componentes de control de la liberación del principio activo de la formulación.

Ejemplo 3: Perfiles farmacocinéticos in vivo de la cápsula que contiene pellas multicapa de budesonida (formulación según la invención) y la cápsula de budesonida en la técnica anterior/referencia

En un estudio de fase I abierto y aleatorizado sobre la farmacocinética de la formulación según la invención, se administró una dosis única de la formulación según la invención (BUX-PVII; 9 mg de budesonida) y de la cápsula de budesonida en la técnica anterior (3*3 mg de budesonida como dosis única en forma de gránulos de referencia) a 12 voluntarios varones sanos en ayunas. Los parámetros farmacocinéticos esenciales se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3:

En la Tabla 3, N = número de sujetos; Media (DE) significa valor medio/desviación estándar; Mín. = valor mínimo; Máx. = valor máximo. En la Tabla 3 se muestra el valor medio respectivo de los niveles plasmáticos máximos de budesonida de los pacientes individuales para Cmáx y tmáx, independientemente del momento de la medición.

Los resultados del estudio farmacocinético in vivo se muestran gráficamente en la Figura 6. En comparación con los valores en la Tabla 3, en la Figura 6 se han medido los valores individuales para el momento respectivo y se ha calculado el valor medio correspondiente. Por lo tanto, los valores de la Tabla 3 difieren de los de la Figura 6.

Ejemplo 4: Perfiles farmacocinéticos in vivo de la cápsula que contiene pellas de extrusión de budesonida (ejemplo negativo)

En un estudio de fase I abierto y aleatorizado sobre la farmacocinética de las pellas de extrusión de budesonida, se administró una dosis única de pellas de extrusión de budesonida (9 mg en una cápsula de gelatina) a 16 voluntarios varones sanos en ayunas. Los parámetros farmacocinéticos esenciales se muestran en la Tabla 4 a continuación. También se muestran en la Tabla 4 para Cmáx y tmáx los respectivos valores medios de los niveles plasmáticos máximos de budesonida de los pacientes individuales, independientemente del momento de la medición.

Tabla 4:

Las Tablas 3 y 4 muestran que solo con las pellas según la invención se pudo lograr la liberación tardía deseada (tmáx = 7,75), mientras que en la técnica anterior se observó tmáx = 5,26 y con las pellas de extrusión tmáx = 3,97. Ejemplo 5:

Los resultados de este ejemplo se muestran gráficamente en la Figura 6. La Figura 6 muestra los niveles plasmáticos de budesonida con el tiempo de los estudios farmacocinéticos abiertos, monocéntricos y aleatorizados. Se muestran los valores medios respectivos de los niveles plasmáticos de budesonida de todos los pacientes en el momento respectivo de la medición. En cambio, es irrelevante para los valores de la Tabla 3 o 4 cuándo el paciente respectivo mostró el valor Cmáx o tmáx correspondiente. Además de la formulación según la invención, se probaron otros prototipos de formulaciones de fármacos que contenían budesonida. La formulación que se muestra esquemáticamente en la Figura 2, con la denominación BUX-PVII, permite la focalización óptima del colon. El perfil de liberación in vivo que debe lograrse deberá liberar el fármaco después de una fase de retardo, de manera uniforme durante un periodo de tiempo prolongado con niveles plasmáticos séricos simultáneamente bajos. Se midieron las concentraciones plasmáticas medias de budesonida tras una dosis única con el tiempo. En la Figura 6 se representan los resultados para dos formulaciones de referencia (BUX-E y Referencia) y para la formulación según la invención (BUX-PVII).

Solo la formulación según la invención muestra el perfil de liberación deseado: un claro retraso en el inicio de la liberación (aproximadamente 3 h), niveles plasmáticos de budesonida similares a una meseta durante un largo periodo de tiempo (más de aproximadamente 8 h) y niveles plasmáticos de budesonida significativamente más bajos en comparación.

En este estudio, los perfiles de las concentraciones plasmáticas con el tiempo para la formulación del fármaco según la invención fueron más homogéneos con menos dispersión entre los participantes individuales del ensayo clínico. Ejemplo 6:

Se realizó un ensayo clínico abierto durante 8 semanas para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de un prototipo de nueva formulación oral de 9 mg de budesónida que se tomó 1 vez al día. El objetivo del estudio era lograr la remisión clínica, definida por una puntuación de actividad de la enfermedad de < 4 (índice de actividad de la colitis, CAI) y por subpuntuaciones 1 y 2 de CAI de 0 cada una. La subpuntuación 1 de CAI, con un valor de 0, describe una frecuencia de deposiciones inferior a 18 por semana, y la subpuntuación 2 del CAI, con un valor de 0, describe que ninguna o como máximo 1 deposición por semana puede ser con sangre. En este estudio se trataron pacientes con colitis ulcerosa activa que no pudieron ser tratados con éxito con un preparado que contenía mesalazina como terapia de referencia. Este pretratamiento debía interrumpirse antes del inicio del ensayo clínico antes de la primera toma de la medicación del estudio.

Se trató a un total de 61 pacientes, 52 de los cuales completaron el estudio según el protocolo. La proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo del estudio, el criterio de valoración principal, se muestra en la Tabla 3. En el llamado grupo FAS están resumidos todos los pacientes que fueron tratados al menos una vez con la preparación en investigación. En el llamado grupo PP, aquellos pacientes que completaron el estudio según el protocolo. En ambos grupos de análisis se pudieron alcanzar tasas de remisión de aproximadamente el 50 % en esta población de estudio refractaria a la mesalazina.

Tabla 5: Análisis del criterio de valoración principal

Grupo de análisis Número (%) de pacientes en remisión clínica tipo 1 al final del estudio Total IC1 del 95 % de Clopper-Pearson

N n %

FAS 61 29 47,5 [34,60 %, 60,73 %]

PP 52 28 53,8 [39,47 %, 67,77%]

1IC, Intervalo de confianza

(Conjunto de análisis completo, FAS: conjunto por protocolo, PP)

En este estudio se mostró que la formulación según la invención es efectivamente eficaz en todo el colon (Figura 7). La eficacia consistente medida por las tasas de remisión clínica no mostró diferencias significativas en los diferentes segmentos colónicos. El número de deposiciones por semana y el número de deposiciones con sangre por semana también se redujeron eficazmente (Figura 8). La formulación según la invención pudo utilizarse de forma eficaz y segura en este estudio. La seguridad de la aplicación se muestra con la medición del cortisol matutino. Los valores medios medidos se mantuvieron dentro del intervalo de la normalidad de 6,2 -18 pg/dl.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Pella para la liberación retardada de un principio activo, especialmente en el colon distal, con una envoltura multicapa, en donde la pella presenta los siguientes componentes:

a) una pella de iniciación que está compuesta únicamente por un material inerte y no presenta ningún principio activo farmacéutico en el interior de la pella de iniciación,

b) una capa de principio activo que se aplica directamente a la pella de iniciación a) y que, aparte del principio activo, contiene excipientes formadores de película,

c) una capa hinchable que se aplica directamente a la capa de principio activo b) y que contiene materiales hinchables que se hinchan en contacto con el líquido intestinal,

d) una capa de retardo que no se disuelve en contacto con el líquido intestinal, pero que se vuelve permeable a los líquidos y está aplicada directamente a c),

e) un recubrimiento más externo que no se disuelve a un valor de pH <5,5, pero que se disuelve bien a un valor de pH que es superior a 6,0, y está aplicado directamente a d)

en la que el principio activo es budesonida o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Pella según la reivindicación 1, caracterizada por que la pella de iniciación (a) tiene un diámetro medio de 0,2 mm a 2,0 mm, en la que por lo menos el 90 % de las partículas se encuentran dentro del intervalo de tamaño especificado y en donde las pellas de iniciación presentan una forma esférica con calidad superficial uniforme.

3. Pella según la reivindicación 2, en la que por lo menos el 95 % de las partículas presentan una distribución de tamaño que se encuentra dentro del intervalo entre 0,2 mm y 2,0 mm.

4. Pella según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que la capa de principio activo (b) contiene, además del principio activo budesónida, una carga, un aglutinante y un humectante, así como un desmoldeante.

5. Pella según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por que en el caso del principio activo se trata de budesonida micronizada en la que el 100 % de las partículas individuales son inferiores a 10 pm y por lo menos el 95 % son inferiores a 5 pm.

6. Pella según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada por que la capa hinchable (c) contiene como agente de hinchamiento el ácido poliacrílico homopolimérico de tipo A, un aglutinante y un desmoldeante.

7. Pella según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizada por que la capa de retardo (d) es una combinación de copolímero de metacrilato de amonio (tipo A) y copolímero de metacrilato de amonio (tipo B).

8. Pella según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el recubrimiento más externo (e), que no se disuelve a un valor de pH inferior a 6,0 es un copolímero de ácido poli(met)acrílico / poli(met)acrilato con una relación entre ácido poli(met) acrílico y poli(metacrilato de metilo) de 1:1.

9. Pella según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que, en una liberación in vitro en jugo gástrico artificial con un valor de pH de 1,2, esencialmente no se produce una liberación de budesonida durante hasta 2 horas y por que en el jugo intestinal artificial a un pH de 6,5 después de 270 minutos se liberan del 10 % al 30 %, después de 330 minutos del 40 % al 70 % y después de 540 minutos más del 80 % del principio activo budesonida.

10. Pella según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizada por que in vivo según las condiciones de prueba del estudio farmacocinético se libera menos del 30 % del principio activo en el transcurso de cuatro horas.

11. Pella según una de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque in vivo según las condiciones de prueba en el estudio farmacocinético la concentración plasmática máxima de media solo se alcanza después de como pronto 7,0 a 7,5 horas.

12. Cápsula rápidamente soluble en el estómago, caracterizada por que contiene múltiples pellas según las reivindicaciones 1-11.

13. Cápsula según la reivindicación 12, caracterizada por que se trata de una cápsula de gelatina fácilmente soluble en el estómago.

14. Cápsula según la reivindicación 13, caracterizada por que las pellas contenidas en ella contienen de 3 mg a 9 mg de budesonida.

15. Sobrecito, caracterizado por que contiene tantas pellas según las reivindicaciones 1 a 12 como las que contiene un sobrecito entre 3 mg y 9 mg de budesonida.