ES2927021T3 - Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina - Google Patents

Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina Download PDF

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Todd Bosanac
Michael Burke
Brian Cook
Darren Disalvo
Jr Thomas Kirrane
Yue Shen
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Abstract

La presente invención abarca compuestos de fórmula (I) en la que los grupos A y B se definen aquí, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la vanina, y procesos para fabricar estos compuestos, preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y sus métodos de usar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
Antecedentes de la invención
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la vanina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos.
2. Antecedentes
Las isoformas 1 y 2 de las enzimas vanina son panteteinasas extracelulares de un solo dominio que catalizan la escisión de la pantetina y panteteína en ácido pantoténico, cistamina y cisteamina, respectivamente (Martin, Immunogenetics, (mayo-junio de 2001) vol. 53, n.° 4, págs. 296-306). La generación de cisteamina se ha relacionado con un aumento del estrés oxidativo en los tejidos como resultado de la disminución de los niveles de glutatión, un estado característico de muchas afecciones patológicas, incluida la EII (Xavier, Nature. 15 de junio de 2011;474 (7351):307-17), el cáncer (Sosa, Ageing research reviews, (enero de 2013) vol. 12, n.° 1, págs. 376-90) y la diabetes (Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (julio-agosto de 2001) vol. 15, n.° 4, págs. 203-10).
El aumento de la actividad de la vanina-1 en el epitelio intestinal se ha implicado en la potenciación del daño y la inflamación tisular al reducir la resistencia al estrés oxidativo en modelos murinos (Naquet, Biochem Soc Trans. agosto de 2014; 42(4): 1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (agosto de 2004) vol. 24, n.° 16, págs. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de diciembre de 2006) vol. 203, n.° 13, págs. 2817-27); (Pouyet, Inflammatorybowel diseases, (enero de 2010) vol. 16, n.° 1, págs. 96-104). Los ratones homocigotos con desactivación (KO, Knock-Out) de VNN1 carecen de niveles apreciables de cisteamina en sangre y tejidos, y muestran resistencia tisular mediada por el glutatión al estrés oxidativo (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de diciembre de 2006) vol. 203, n.° 13, págs. 2817-27). Asimismo, estos ratones están protegidos de la lesión intestinal en modelos de colitis inducida por TNBS, DSS y esquistosoma (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (25 de diciembre de 2006) vol. 203, n.° 13, págs. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (enero de 2010) vol. 16, n.° 1, págs.
96-104; Martin, The Journal of Clinical Investigation, (febrero de 2004) vol. 113, n.° 4, págs. 591-7). Dado que los roedores carecen de vanina-2 , su única fuente de cisteamina es de la vanina-1, por lo tanto, el fenotipo protector del ratón con KO de VNN1 se atribuye a la falta de cisteamina.
En los seres humanos, se observó que la vanina-1 aumentaba en el epitelio intestinal en biopsias de tejido de pacientes con CU y EC, y un polimorfismo funcional en la región reguladora del gen VNN1 que condujo a una mayor expresión de VNN1 se asoció con una mayor susceptibilidad a la EII (P = 0,0003 heterocigotos frente al tipo natural)(Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (octubre de 2013) vol. 19, n.° 11, págs. 2315-25).
Asimismo, el aumento de la actividad de la vanina-1 en la piel y la sangre se ha relacionado con el desarrollo y la gravedad de la fibrosis en pacientes con esclerosis sistémica (Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, n.° 8, págs. 3326-3335), y se han observado niveles elevados de vanina-1 en la trombocitopenia idiopática juvenil crónica (Zhang, Blood, (28 de abril de 2011) vol. 117, n.° 17, págs. 4569-79), La psoriasis y la dermatitis atópica (Jansen, The Journal of investigative dermatology, (septiembre de 2009) vol. 129, n.° 9, págs. 2167­ 74).
La expresión y la actividad elevadas de vanina-1 también están presentes y sirven como biomarcadores para la diabetes de reciente aparición asociada con el cáncer de páncreas (Kang, Cancer Letters (Nueva York, NY, Estados Unidos) (2016), 373(2), 241-250) y también se correlacionan con el mal pronóstico y una baja respuesta al tratamiento en cáncer colorrectal (Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8 , n.° 10, págs. 4455-4463).
Los documentos WO2018011681 y WO2016193844 divulgan inhibidores de vanina para el tratamiento de una serie de enfermedades, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
El problema que debe resolver la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que actúen como inhibidores de las enzimas vanina, preferentemente como inhibidores de la enzima vanina-1.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos de la presente invención poseen
• actividad inhibidora potente de la vanina-1, presentando preferentemente una inhibición de CI50 [nM] < 100 VNN-1, de manera particularmente preferida, una CI50 [nM] < 10.
Además, los compuestos de la presente invención presentan capacidades que son favorables por su perfil farmacológico como alta solubilidad y, en general, propiedades farmacocinéticas deseables, por ejemplo, estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado que el problema mencionado anteriormente se soluciona con los compuestos de fórmula I de la presente invención.
En una primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
en donde A es:
Figure imgf000003_0003
en donde cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo o halógeno, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, o R1 y R2, R3 y R4 o R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros, y
en donde B es:
Figure imgf000003_0004
en donde R7 es H, alquilo C1-3, halógeno, alcoxi C1-3, heteroarilo de 5-6 miembros, o
Figure imgf000003_0005
en donde R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterociclo, y X es CH2 u O; o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En un aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde A es:
Figure imgf000004_0001
o •
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En otro aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde B es:
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En otro aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde B es:
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En otro aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde A es:
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En otro aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde B es:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En otro aspecto relativo a la primera realización genérica, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde B es:
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En una segunda realización genérica, se proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000005_0004
continuación
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
*No se determinó la estereoquímica de la posición 3 del anillo de pirrolidina del compuesto enantioméricamente puro.
o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En un aspecto relativo a la segunda realización genérica, el compuesto es:
Figure imgf000009_0001
o la sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato del mismo.
En una tercera realización genérica, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la primera realización, o con cualquiera de sus realizaciones relacionadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una cuarta realización genérica, que no forma parte de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad seleccionada de
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, psoriasis, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, diabetes de reciente aparición relacionada con el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la primera realización, o con cualquiera de sus realizaciones relacionadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una quinta realización genérica, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la primera realización, o con cualquiera de sus realizaciones relacionadas, mediante los métodos que se muestran a continuación en el presente documento
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I
Figure imgf000010_0001
en donde
A es un grupo de fórmula A.1 o A.2:
Figure imgf000010_0002
en donde cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo o halógeno, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, o
R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros, y en donde
B se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas B.1, B.2 y B.3:
Figure imgf000010_0003
en donde
R7 es H, alquilo C1-3, halógeno, alcoxi C1-3, heteroarilo de 5-6 miembros, o
R7 se selecciona del grupo que consiste en R7a, R7b y R7c
Figure imgf000011_0001
en donde
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 3-14 miembros, y X es CH2 u O;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones preferidas
En otra realización de la presente invención, A denota un grupo de fórmula A.1.
Figure imgf000011_0002
A .1
En otra realización de la presente invención
A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.1a a A.1f
Figure imgf000011_0003
continuación
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1a.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1b.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1c.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1d.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1e.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.1f.
En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.1b o A.1c. En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.1a o A1.d En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.1e o A.1f. En otra realización de la presente invención, A denota un grupo de fórmula A.2
Figure imgf000012_0001
A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.2a a A.2g
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2a.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2b.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A2c.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2d.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2e.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2f.
En otra realización de la presente invención, A es la fórmula A.2g.
En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A. 2a y A. 2b.
En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A. 2c y A. 2d. En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.2d y A.2e. En otra realización de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.2f y A.2g. En otra realización de la presente invención
B denota B.1 o B.2
Figure imgf000014_0001
En otra realización de la presente invención
B denota B. 1
Figure imgf000014_0002
En otra realización de la presente invención
B denota B.2
Figure imgf000014_0003
En otra realización de la presente invención
B denota B.3
Figure imgf000014_0004
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula IA o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000015_0001
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula IB o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000015_0002
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula IC o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000015_0003
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula ID o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000016_0001
En otra realización de la presente invención
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, CH3 y -CH2OH; En otra realización de la presente invención
R1 se selecciona del grupo R1a que consiste en H, CH3 y -CH2OH.
En otra realización de la presente invención
R1 es R1b, y R1b denota H.
En otra realización de la presente invención
R1 es R1c, y R1c denota CH3.
En otra realización de la presente invención
R1 es R1b, y R1b denota -CH2OH.
En otra realización de la presente invención
R2 se selecciona del grupo R2a que consiste en H, CH3 y -CH2OH.
En otra realización de la presente invención
R2 es R2b, y R2b denota H.
En otra realización de la presente invención
R2 es R2c, y R2c denota CH3.
En otra realización de la presente invención
R2 es R2d, y R2d denota -CH2OH.
En otra realización de la presente invención
R1 o R2 denota H.
En otra realización de la presente invención
R1 y R2 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros.
En otra realización de la presente invención
R1 y R2 forman juntos ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención
R1 and R2 forman juntos ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención
cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y fenilo.
En otra realización de la presente invención
R3 es R3a, y R3a se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo C1-3 y fenilo.
En otra realización de la presente invención
R3 es R3b, y R3b denota H.
En otra realización de la presente invención
R3 es R3c, y R3c es fenilo.
En otra realización de la presente invención
R3 es R3d, y R3d se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo. En otra realización de la presente invención
R4 es R4a, y R4a se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo C1-3 y fenilo.
En otra realización de la presente invención
R4 es R4b, y R4b denota H.
En otra realización de la presente invención
R4 es R4c, y R4c es fenilo.
En otra realización de la presente invención
R4 es R4d, y R4d se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo. En otra realización de la presente invención
R3 o R4 denota H.
En otra realización de la presente invención
R3 y R4 denotan H.
En otra realización de la presente invención
R3 y R4 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros.
En otra realización de la presente invención
R3 y R4 forman juntos ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención
R3 and R4 forman juntos ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención
R5 y R6 denotan H o
R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros.
En otra realización de la presente invención
R5 y R6 denotan H.
En otra realización de la presente invención
R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros.
En otra realización de la presente invención
R5 y R6 forman juntos ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención
R5 and R6 forman juntos ciclobutilo.
En otra realización de la presente invención
R7 es heteroarilo de 5-6 miembros o
R7 se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas R7a, R7b y R7c;
Figure imgf000018_0001
En otra realización de la presente invención
R7 es R7d, y R7d se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno y alcoxi C1-3.
En otra realización de la presente invención
R7 es R7e, y R7e se selecciona del grupo formado por R7a, R7b y R7c.
En otra realización de la presente invención
R7 es R7f, y R7f denota heteroarilo de 6 miembros.
En otra realización de la presente invención
R7 es R7g, y R7g denota piridinilo.
En otra realización de la presente invención
R7 es R7h, y R7h denota heteroarilo de 5 miembros.
En otra realización de la presente invención
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros; En otra realización de la presente invención
R8 es R8a, y R8a se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y oxetanilo.
En otra realización de la presente invención
R8 es R8b, y R8b es metilo.
En otra realización de la presente invención
R8 es R8c, y R8c es oxetanilo.
En otra realización de la presente invención
R8 es R8d, y R8d es ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención
X es CH2 u O.
En otra realización de la presente invención
X es CH2.
En otra realización de la presente invención
X es O.
La siguiente tabla representa realizaciones adicionales 1.1 a 1.9 de los compuestos de fórmula I:
Figure imgf000019_0005
La siguiente tabla representa realizaciones adicionales 1.16 a 1.21 de los compuestos de fórmula I:
Figure imgf000019_0004
Cualquiera y cada una de las definiciones de A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X pueden combinarse entre sí. Una realización preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
en donde
A es un grupo de fórmula A.1 o A.2:
Figure imgf000019_0003
B se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas B.1, B.2 y B.3:
Figure imgf000020_0001
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, CH3 y -CH2OH; cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y fenilo, o R3 y R4 forman juntos ciclopropilo;
R5 y R6 denotan H o
R5 y R6 forman juntos ciclopropilo;
R7 es heteroarilo de 6 miembros o
R7 se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas R7a, R7b y R7c;
Figure imgf000020_0002
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 3-6 miembros; X es CH2 u O
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
en donde
A es un grupo de fórmula A.1 o A.2:
Figure imgf000020_0005
B se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas B.1, B.2 y B.3:
Figure imgf000021_0001
cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, CH3 y -CH2OH;
cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y fenilo, o R3 y R4 forman juntos ciclopropilo;
R5 y R6 denotan H o
R5 y R6 forman juntos ciclopropilo.
R7 es piridinilo o
R7 se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas R7a, R7b y R7c;
Figure imgf000021_0002
R8 es R8a, y R8a se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y oxetanilo.
X es CH2 u O
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización preferida adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), en donde
A es A.2,
B es B.2,
R1 y R2 denotan hidrógeno,
R3 y R4 denotan hidrógeno, y
R5 y R6 forman juntos ciclopropilo.
R7 es R7a
Una realización preferida adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), en donde
A es A.1,
B es B.2,
R1 y R2 denotan hidrógeno,
R3 y R4 forman juntos ciclopropilo y
R7 es R7a
Una realización preferida adicional de la presente invención son los compuestos anteriores de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 14, 15, 16, 17, 21,22, 25, 26, 37 y 42.
Figure imgf000021_0003
continuación
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
*No se determinó la estereoquímica de la posición 3 del anillo de pirrolidina del compuesto enantioméricamente puro. Una realización preferida adicional de la presente invención son los compuestos anteriores de fórmula I, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 14, 15, 16, 17, 21,22, 25, 26, 37 y 42.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 14.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 15
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 16.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 17.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 21.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 22.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 25.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 26.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 37.
Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto del ejemplo 42.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I anteriores, seleccionados del grupo que consiste en los ejemplos 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 37 y 42.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 14.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 15.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 16.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 17.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 21.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 22.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 25.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 26.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 37.
Una realización preferida adicional de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables del ejemplo 42.
Una realización adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
Una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, es el uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, diabetes de reciente aparición relacionada con el cáncer colorrectal o el cáncer de páncreas.
Una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, es el uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica o dermatitis atópica, preferentemente, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o dermatitis atópica, de manera particularmente preferida, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, es el uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece la enfermedad de Crohn de moderada a grave.
Una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, es el uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece colitis ulcerosa.
Una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, es el uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece dermatitis atópica.
En una realización adicional, que no forma parte de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad seleccionada de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, diabetes de reciente aparición relacionada con el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la primera realización, o con cualquiera de sus realizaciones relacionadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la primera realización, o cualquiera de sus realizaciones relacionadas, mediante los métodos que se muestran a continuación en el presente documento. La cantidad farmacéuticamente eficaz o la dosis terapéutica real generalmente dependerán de factores conocidos por los expertos en la materia, tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, los compuestos se administrarán a dosis y de una manera que permita administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz en función del estado de cada paciente.
Una realización adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende, además de un compuesto de fórmula I, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente inmunomodulador, agente antiinflamatorio o un agente quimioterápico. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitación, ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glucocorticoides, corticoesteroides, inmunosupresores, AINE, inhibidores de la enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de la COX-2, antagonistas de los receptores del factor de necrosis tumoral (FNT) y metotrexato, pero también combinaciones de dos o tres sustancias activas.
Definiciones
Los términos que no se definen específicamente aquí tienen los significados que son evidentes para el experto a la luz de la descripción general y del contexto en su conjunto.
Como se utiliza en el presente documento, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: El uso del prefijo Cx-y, en donde x e y representan cada uno un número natural, indica que la estructura de la cadena o del anillo, o la combinación de la estructura de la cadena y del anillo en conjunto, especificadas y mencionadas en asociación directa, puede consistir en un máximo de y, y en un mínimo de x átomos de carbono.
Puede usarse un asterisco en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula del núcleo como se ha definido.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más de los átomos de hidrógeno del átomo designado están sustituidos por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
Alquilo denota cadenas de hidrocarburos saturados, monovalentes, que pueden estar presentes tanto en forma de cadena lineal (no ramificada) como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente entre sí, por mono o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.
Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-5" incluye, por ejemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-and H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Otros ejemplos de alquilo son metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (/-Pr; /so-propilo; -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-butilo; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (/so-butilo; /-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (ferc-butilo; f-Bu; -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (n-hexilo; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butilo (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butilo (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentilo (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentilo (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1-pentilo, 2,3-dimetil-1-pentilo, 2,4-dimetil-1-pentilo, 3,3-dimetil-1-pentilo, 2,2,3-trimetil-1-butilo, 3-etil-1-pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decilo), etc.
Por los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. sin ninguna definición adicional se entiende grupos de hidrocarburo saturados con el número correspondiente de átomos de carbono, en donde se incluyen todas las formas isoméricas.
La definición anterior de alquilo también se aplica si el alquilo es parte de otro grupo (combinado) tal como, por ejemplo, alquilamino Cx-y o alcoxi Cx-y.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El cicloalquilo está formado por los subgrupos de anillos de hidrocarburos monocíclicos, anillos de hidrocarburos bicíclicos y anillos de espirohidrocarburos. Los sistemas están saturados. En los anillos de hidrocarburos bicíclicos, dos anillos se unen de modo que tengan al menos dos átomos de carbono juntos.
La expresión "cicloalquilo C3-n", en donde n es un número entero de 4 a n, ya sea solo o junto con otro radical, denota un radical hidrocarburo cíclico, saturado, no ramificado con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión cicloalquilo C3-7 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Si se va a sustituir un cicloalquilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquilo se puede unir como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.
Los grupos correspondientes son un ejemplo:
Figure imgf000025_0001
ciclohexilo
El espirociclo es un anillo de espirohidrocarburo en el que un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.
Arilo denota carbociclos mono-, bi- o tricíclicos con al menos un carbociclo aromático. Preferentemente, denota un grupo monocíclico con seis átomos de carbono (fenilo) o un grupo bicíclico con nueve o diez átomos de carbono (dos anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco miembros), en donde el segundo anillo también puede ser aromático o, sin embargo, también puede estar saturado o parcialmente saturado.
Si se va a sustituir un arilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio arilo se puede unir como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de arilo son fenilo y naftilo.
La definición anterior de arilo también se aplica si el arilo es parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en arilamino, ariloxi o arilalquilo.
El término heterociclo o heterociclilo denota sistemas de anillos, que se obtienen del cicloalquilo o espirociclo definido anteriormente, reemplazando uno o más de los grupos -CH2-, independientemente entre sí, en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH-, en donde puede estar presente un total de no más de cinco heteroátomos, al menos un átomo de carbono puede estar presente entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre, o entre un átomo de oxígeno y uno de azufre, y el anillo en su conjunto debe tener estabilidad química. Opcionalmente, los heteroátomos pueden estar presentes en todas las posibles etapas de oxidación (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
Si se sustituye un heterociclilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heterociclilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo.
Los ejemplos de heterociclilo son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o los siguientes espirociclos heterocíclicos
Figure imgf000026_0001
Heteroarilo denota anillos heteroaromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo heteroaromático, que, en comparación con el arilo o cicloalquilo correspondiente, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el grupo resultante debe ser químicamente estable. El requisito previo para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático.
Si se va a sustituir un heteroarilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de mono o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heteroarilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema de anillo, tanto de carbono como de nitrógeno.
Los ejemplos de heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo y similares.
Por tanto, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ilustrativas que no se representan como radicales, ya que cada forma se une opcionalmente a través de un enlace covalente a cualquier átomo siempre que se mantengan las valencias apropiadas:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Opcionalmente, los heteroátomos pueden estar presentes en todas las posibles etapas de oxidación (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrógeno ^ N-óxido).
Los carbociclos incluyen anillos de hidrocarburo que contienen de tres a doce átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden ser mono o poliinsaturados. Los carbociclos preferidos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
Se entenderá que todos los sistemas cíclicos y acíclicos definidos en este apartado anterior estarán opcionalmente parcial o totalmente halogenados cuando sea posible y salvo que se indique lo contrario.
Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre dados incluirán los tautómeros y todos los estereoisómeros, e isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que tales isómeros y enantiómeros existen, así como sales, que incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y las sales de la invención pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas tales como hidratos se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de la invención.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo, pero por el hecho de que uno o más átomos de dicho agente activo han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico de dicho átomo que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden obtener fácilmente en el mercado y que pueden incorporarse en un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se contempla que un agente activo de una combinación de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se encuentra dentro del alcance de la presente invención.
En general, se pueden obtener estereoisómeros sustancialmente puros de acuerdo con principios sintéticos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, mediante la separación de mezclas correspondientes, utilizando materiales de partida estereoquímicamente puros y/o mediante síntesis estereoselectiva. En la técnica, se sabe cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis, por ejemplo, a partir de materiales de partida ópticamente activos y/o mediante reactivos quirales.
Los compuestos enantioméricamente puros de esta invención o los compuestos intermedios se pueden preparar mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, mediante la preparación y la posterior separación de compuestos diastereoisómeros apropiados o compuestos intermedios que pueden separarse mediante métodos conocidos (p. ej., mediante la separación cromatográfica o cristalización) y/o mediante el uso de reactivos quirales, tales como materiales de partida quirales, catalizadores quirales o agentes auxiliares quirales.
Además, el experto en la materia sabe cómo preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de las correspondientes mezclas racémicas, tal como mediante la separación cromatográfica de las mezclas racémicas correspondientes en fases estacionarias quirales; o mediante la resolución de una mezcla racémica con un agente de resolución apropiado, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas del compuesto racémico con ácidos o bases ópticamente activos, la resolución posterior de las sales y la liberación del compuesto deseado de la sal; o mediante la derivatización de los compuestos racémicos correspondientes con reactivos auxiliares quirales ópticamente activos, la posterior separación de los diastereoisómeros y la eliminación del grupo auxiliar quiral; o mediante la resolución cinética de un racemato (por ejemplo, mediante resolución enzimática); mediante la cristalización enantioselectiva a partir de un conglomerado de cristales enantiomorfos en condiciones adecuadas; o mediante la cristalización (fraccional) a partir de un disolvente adecuado en presencia de un agente auxiliar quiral ópticamente activo.
Sales: en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados, en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas, preferentemente sales ácidas, del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales ácidas minerales u orgánicas de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
Por ejemplo, dichas sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/hidrobromuros, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, edisilatos, disulfonatos de etano, estolatos esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas.
Por ejemplo, dichas sales incluyen sales de ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de amoníaco, L-arginina, calcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnesio, W-metil-D-glucamina, potasio, sodio y tris(hidroximetil)-aminometano.
Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de metales como el aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos además de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, trifluoroacetatos), también forman parte de la invención.
A continuación, se enumeran algunas notaciones abreviadas y sus correspondencias estructurales:
En una representación tal como la del ejemplo
Figure imgf000028_0001
la línea continua significa que el sistema de anillos puede unirse a la molécula a través del átomo de carbono 1,2 o 3, y por lo tanto es equivalente a la siguiente representación
Figure imgf000028_0002
Por cantidad terapéuticamente eficaz para los propósitos de esta invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar síntomas de enfermedad o aliviar estos síntomas, o que prolonga la supervivencia de un paciente tratado.
Lista de abreviaturas
Ac Acetilo | continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
Las características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos detallados que ilustran los fundamentos de la invención a modo de ejemplo sin restringir su alcance:
Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus compuestos intermedios pueden obtenerse mediante métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia y descritos en la bibliografía de síntesis orgánica. Preferentemente, los compuestos se obtienen de manera análoga a los métodos de preparación que se explican más detalladamente a continuación, en particular, como se describe en el apartado experimental. En algunos casos, se puede variar el orden en la realización de las etapas de reacción. También se pueden utilizar variantes de los métodos de reacción que son conocidos por los expertos en la materia, pero que no se describen en detalle aquí.
Los procesos generales para preparar los compuestos de acuerdo con la invención serán evidentes para los expertos en la materia que estudien los siguientes esquemas. Los materiales de partida se pueden preparar mediante métodos que se describen en la bibliografía o en el presente documento, o se pueden preparar de manera análoga o similar. Cualquier grupo funcional de los materiales de partida o compuestos intermedios puede protegerse mediante grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores se pueden escindir de nuevo en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reacción mediante métodos familiares para los expertos en la materia.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. Salvo que se indique lo contrario, los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto habitual en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en el apartado de Ejemplos de síntesis. Los compuestos intermedios y los productos pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice, recristalización y/o HPLC de fase inversa (RHPLC). Pueden obtenerse enantiómeros diferenciados mediante la resolución de productos racémicos mediante HPLC quiral. Los métodos de purificación mediante RHPLC utilizaron entre el 0 y 100 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido fórmico al 0,1 %, TFA al 0,1 % o bicarbonato de amonio acuoso 2,5 mM, y se utilizó una de las siguientes columnas:
a) Columna Waters Sunfire OBD C185 pm, 30 x 150 mm
b) Columna Waters XBridge OBD C185 pm, 30 x 150 mm
c) Columna Waters ODB C85 |jm, 19 x 150 mm
d) Columna Waters Atlantis ODB C185 jm , 19 x 50 mm
e) Columna Waters Atlantis T3 OBD 5 jm , 30 x 100 mm
f) Columna Phenomenex Gemini Axia C185 jm , 30 x 100 mm
g) Kinetex 1,7 jm EVO C18, 50 x 2,1 mm
Métodos de HPLC:
Tabla 1: Método A de HPLC analítica
Figure imgf000031_0001
Tabla 2: Método B de HPLC analítica
Figure imgf000031_0002
Tabla 3: Método C de HPLC analítica
Figure imgf000031_0003
Tabla 4: Método D de HPLC analítica
Figure imgf000031_0004
T l : M E HPL n líi Z 17 4
Figure imgf000031_0005
Tabla 6 : Método F de HPLC Analítica (Z018_S04)
Figure imgf000032_0003
Tabla 7: Método G de HPLC analítica Z0111 S03
Figure imgf000032_0004
Tabla 8: Método H de HPLC analítica
Figure imgf000032_0002
Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan mediante los métodos de síntesis descritos a continuación en los que los sustituyentes de las fórmulas generales tienen los significados dados en el presente documento anteriormente. Estos métodos pretenden ser una ilustración de la invención sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados en estos ejemplos. Cuando no se describe la preparación de compuestos de partida, se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de forma análoga a los compuestos o métodos conocidos descritos en el presente documento. Las sustancias descritas en la bibliografía se preparan de acuerdo con los métodos de síntesis publicados.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el Esquema I a continuación.
Esquema I:
Figure imgf000032_0001
En el esquema I, se trata piridina A con una base adecuada y un agente halogenante (X2 es bromo, cloro o yodo) para generar piridina B que se trata con una base apropiada y una amina protegida con Boc que contiene un grupo saliente (LG, Leaving Group), dando C. La desprotección de C seguida de una ciclación intramolecular catalizada por paladio produce el heterociclo D. El éster del heterociclo D se hidroliza seguido de una etapa de acoplamiento de amida que proporciona el compuesto de fórmula general (I).
Ejemplos sintéticos:
Método A
Síntesis del Compuesto intermedio I-1
Figure imgf000033_0001
A una solución de R-1 (103 g, 671 mmol) en agua (1,3 l), se añade Na2CO3 (149 g, 1410 mmol) seguido de yodo (170 g, 671 mmol). La reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente y, a continuación, se neutraliza con HCl concentrado. El sólido se filtra, se recoge y se deseca, proporcionando 1-1 (161 g, 86 %) m/z = 280,7 [M+H], Fr= 0,4 (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 3/7)
Método B
Síntesis del Compuesto intermedio 1-2
Figure imgf000033_0002
A un recipiente frío (0 °C) que contiene R-1 (5,00 g, 33 mmol), se añade una solución acuosa (6 % en peso) de hipoclorito de sodio (30 ml). La mezcla se agita durante 30 min, a continuación, se trata con HCl acuoso 1 M (50 ml) y se agita durante una noche. Se añade más hipoclorito de sodio acuoso seguido de agitación durante 8 h, y a continuación se filtra el sólido, se recoge y se desca, proporcionando 1-2 (1,8 g, 27 %), m/z = 188,0 [M+H], Fr= 0,6 (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 1/1)
Método C-1
Síntesis del Compuesto intermedio I-5
Figure imgf000033_0003
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Una mezcla de 1-2 (100 mg, 0,53 mmol), R-2 (111 mg, 0,59 mmol) y trifenilfosfina (210 mg, 0,80 mmol) se trata con DEAD (0,13 ml, 0,80 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 0-20 % de EtOAc en Hep), proporcionando 1-3 (181 mg, 95 %). Se trata una solución de 1-3 (181 mg, 0,5 mmol) en dioxano (4 ml) con una solución de HCl 4,0 M en dioxano (1,0 ml). La mezcla se concentra al vacío, proporcionando la amina libre (114 mg, 0,44 mmol) que se disuelve en dioxano (10 ml) y que, a continuación, se trata con Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (51 mg, 0,088 mmol) y Cs2CO3 (431 mg, 1,3 mmol). La mezcla se calienta a 80 °C durante una noche, a continuación, se enfría y se purifica en agua, se extrae con EtOAc y se concentra al vacío, proporcionando una mezcla de 1-4 y 1-5. La mezcla se trata con MeOH (1 ml), agua (0,25 ml) y LiOH-H2O (10 mg), y se calienta a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y después se vierte en agua, se acidifica con HCl acuoso 1 M y se extrae con EtOAc, dando tras la concentración al vacío 1-5 (105 mg, 84 %), m/z = 209,02 [M+H], Tr = 0,41 min (Método A de HPLC)
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de manera similar a partir de los aminoalcoholes protegidos con Boc apropiados:
Figure imgf000034_0002
continuación
Figure imgf000035_0001
Método C-2
Síntesis del Compuesto intermedio I-16
Figure imgf000036_0001
A una mezcla de 5-hidroxi-6-yodopiridin-3-carboxilato de metilo (6,66 g; 23,9 mmol) y DMF (45 ml) a ta, se añade K2CO3 (3,63 g; 26,3 mmol), y la mezcla se agita durante 5 min a ta antes de añadir 4,4-dimetil-2,2-dioxo-oxatiazolidin-3-carboxilato ferc-butílico (4,50 g; 17,9 mmol), y la reacción se calienta hasta 70 °C. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla se enfría hasta la ta y se añaden otros 4,50 g (17,9 mmol) de 4,4-dimetil-2,2-dioxo-oxatiazolidin-3-carboxilato ferc-butílico. La temperatura de reacción se eleva de nuevo hasta 70 °C y se sigue agitando durante una noche. La mezcla de reacción se enfría hasta la ta y se vierte sobre 600 ml de agua. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución ac. de K2CO3 (15 %), se filtran sobre carbón activado y se elimina el disolvente al vacío. El producto en bruto restante se utiliza sin purificación adicional.
Se añade el producto en bruto mencionado anteriormente a 140 ml de DCM y se agita a temperatura ambiente antes de añadir 28 ml de TFA. Se sigue agitando durante 2 h a ta. A continuación, se elimina el disolvente al vacío y se añaden al residuo 50 ml de solución ac. saturada de NaHCO3. Se añade más NaHCO3 sólido (5 g) y se extrae la mezcla ac. dos veces con 150 ml de EtOAc. Se combinan las capas orgánicas y el disolvente se elimina al vacío. El producto en bruto restante se tritura con éter diisopropílico. m/z = 351 [M+H], Tr = 0,73 min (Método E de HPLC) Se añade el producto mencionado anteriormente a dioxano (112 ml) y se carga con 20,4 g (62,5 mmol) de carbonato de cesio. Después de desgasificar, se añaden 1,94 g de Pd2(dba)3 (2,09 ml) y 1,21 g (2,09) de Xantphos y la mezcla se agita a 70 °C durante 3 h. Después de eso, se vierte la mezcla de reacción sobre 500 ml de agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se filtran sobre carbón activado y el disolvente se elimina al vacío. El producto en bruto restante se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/EtOAc 70/30 ^ 50/50). m/z = 223 [M+H], Tr = 0,68 min (Método E de HPLC)
Se añade el producto mencionado anteriormente (1,90 g, 8,55 mmol) a una solución de 307,8 mg de LiOH (12,8 mmol) en 25 ml de agua. A continuación, se añaden 30 ml de metanol. La mezcla se agita a 50 °C durante 3 h. Se elimina el metanol al vacío y la mezcla se diluye adicionalmente con 50 ml de agua. Tras ello, se añaden 12,8 ml de una solución ac. de HCl (conc. = 1 mol/l) y se enfría la mezcla mediante un baño de hielo y se agita durante 30 min. Después, se filtra el precipitado, se lava con agua fría y se deseca al vacío durante 48 h a 40 °C, produciendo 1-16 (1,90 g, 7,73 mmol). m/z = 209 [M+H], Tr = 0,58 min (Método E de HPLC)
Método D
Síntesis del Compuesto intermedio 1-20
Figure imgf000037_0001
A una solución de 1-1 (40 g, 143 mmol) en acetona (1 l) y DMF (60 ml), se añade K2CO3 (59 g, 430 mmol) y R-3 (52 g, 208 mmol). La mezcla se calienta a 70 °C durante una noche, a continuación, se enfría a temperatura ambiente y se añade lentamente a agua (2,5 l). Los sólidos resultantes se filtran, se recogen y se desecan, proporcionando 1-17 (53 g, 83 %). A una solución de 1-17 (53 g, 119 mmol) en CH2Cl2 (500 ml), se añade TFA (104 g, 913 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se concentra al vacío, proporcionando la amina libre 1-18 (33,6 g, 81 %). m/z = 349 [M+H], Tr = 0,70 min (Método E de HPLC).
La amina 1-18 (66 g, 190 mmol) se disuelve en dioxano (300 ml) y, a continuación, se trata con Pd2(dba)3 (8,7 g, 9,5 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (11 g, 19 mmol) y Cs2CO3 (185 g, 569 mmol), y se calienta a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, a continuación, se diluye con EtOAc (500 ml), se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en MeOH al 10 % en CH2Cl2 (100 ml) y se filtra a través de una lecho corto de gel de sílice eluyendo con 2 l de MeOH al 10 % en CH2Cl2 y, después, se concentra al vacío. El residuo se disuelve en CH2Cl2 (150 ml) y se vierte lentamente en 1,5 l de heptano. El sólido resultante se filtra, se recoge y se deseca, dando 1-19 (27,3 g, 65 %). El éster 1-19 (27,3 g, 124 mmol) se disuelve en THF (200 ml) y agua (100 ml), y se trata con LiOH (5,9 g, 248 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche, y después se elimina el THF al vacío y se filtra el sólido. El filtrado acuoso se acidifica con HCl acuoso 4 M hasta que se vuelve neutro y se filtra el sólido. Se recogen todos los sólidos y se desecan, proporcionando I-20 (21,4 g, 84 %), m/z = 207,9 [M+H], Tr = 0,59 min (Método E de HPLC)
Los siguientes compuestos intermedios se preparan de manera similar a partir de los aminoalcoholes protegidos con Boc apropiados:
Figure imgf000037_0002
Método E
Síntesis del Compuesto intermedio I-25
Figure imgf000038_0001
A una solución de I-1 (80 g, 287 mmol) y R-4 (63,5 g, 315 mmol) en THF (900 ml), se añade una solución de trifenilfosfina (113 g, 430 mmol) y DEAD (196 ml, 430 mmol) en THF (300 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y, a continuación, se concentra al vacío. El residuo se tritura con Et2O (600 ml) y se filtra a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentra y, a continuación, se tritura con EtOAc (200 ml). El sólido se filtra, se recoge y se deseca, dando I-22 (102 g, 77 %). A una solución de I-22 (102 g, 221 mmol) en DCM (200 ml), se añadió TFA (1 ml). La mezcla se calienta a 60 °C durante 4 h y, después, se concentra al vacío, proporcionando un residuo que se tritura con Et2O. El sólido resultante se filtra, se recoge y se deseca, dando la sal TFA I-23 (101 g, 96 %). m/z = 363,2 [M+H], Tr = 0,38 min (Método A de HPLC)
A una solución de I-23 (50 g, 106 mmol) en DMA (500 ml), se añade Cs2CO3 (93 g, 285 mmol) seguido de Pd(OAc)2 (1,9 g, 8,5 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (4,9 g, 8,5 mmol). La mezcla se calienta a 90 °C durante 2 h, a continuación, se enfría y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra al vacío y, a continuación, se filtra a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 25 % en Hep. El filtrado se concentra al vacío y, a continuación, se tritura con Et2O/Hep. El sólido se filtra, se recoge y se deseca, dando I-24 (17 g, 69 %). Se trata una solución de I-24 (45 g, 192 mmol) en EtOH (600 ml) con LiOH (6 g, 251 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 1 h y, a continuación, se enfría y se filtra para eliminar la parte insoluble. El filtrado se concentra y el sólido resultante se tritura con EtOAc y, a continuación, el sólido se filtra, se recoge y se deseca, dando I-25 (43 g, 99 %) m/z = 221,1 [M+H], Tr = 0,62 min (método F de HPLC).
El siguiente compuesto intermedio se prepara de manera similar a partir de los aminoalcoholes protegidos con Boc apropiados:
Figure imgf000038_0003
Método F
Síntesis del Compuesto intermedio I-28
Figure imgf000038_0002
A una solución de R-5 (10,0 g, 54 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) y NaOH acuoso al 50 % (21 ml), se añade R-6 (6,8 g, 48 mmol). La mezcla se agita durante 3 h, a continuación, se trata con una solución acuosa 1,5 M de hidróxido de terc-butilamonio (36 ml) y se agita durante 15 h más. A continuación, la mezcla se diluye con agua, se extrae con CH2Cl2, se deseca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra, proporcionando un residuo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, MeOH al 1,5 % en CH2Cl2), dando I-27 (10 g, 73 %), m/z = 255,0 [M+H], Tr = 0,83 min (Método G de HPLC).
Se disuelve la Boc-amina I-27 (82 g, 322 mmol) en dioxano (150 ml) y se trata con una solución de HCl 4,0 M en dioxano (240 ml). La mezcla se agita durante 4 h y, a continuación, se eliminan las sustancias volátiles al vacío, dando I-28 (58,4 g, 95 %). m/z = 155,0 [M+H], Tr = 0,27 min (Método G de HPLC)
El siguiente compuesto intermedio se prepara de manera similar a partir de cloroformiato de 2-cloroetilo:
Figure imgf000039_0003
Método G
Síntesis del Ejemplo 21
Figure imgf000039_0001
A una solución de I-20 (50,0 g, 242 mmol) en DMF (500 ml), se añaden R-7 (47,7 g, 267 mmol), TEA (73,6 g, 727 mmol) y HATU (101 g, 267 mmol). La mezcla se agita durante una noche, a continuación, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. El residuo se purifica a través de una capa de gel de sílice eluyendo con EtOAc y, a continuación, con MeOH al 15 % en EtOAc, proporcionando un residuo que se pasa a través de una capa de gel de sílice KP-NH eluyendo con MeOH al 10 % en EtOAc. La purificación mediante SFC (columna Luna HILIC, IPA al 20 % en CO2 a 40 °C y 14.000 kPa [140 bar]) proporciona el Ej. 21 (21,6 g, 28 %).
Los siguientes ejemplos se preparan de manera similar a partir de los compuestos intermedios ácidos apropiados en el Método C-E: Ej. 1, 2, 4, 9, 13, 14, 29, 30, 31,32, 35, 41.
Método H
Síntesis del Ejemplo 37
Figure imgf000039_0002
A una solución de I-25 (79 g, 359 mmol), HATU (150 g, 395 mmol) y R-7 (83 g, 466 mmol) en DMA (400 ml), se añade TEA (99 ml, 717 mmol). La mezcla se agita durante 30 min y, a continuación, se concentra al vacío proporcionando un residuo que se pasa a través de una capa de gel de sílice eluyendo con EtOAc. El residuo que resulta de la eliminación de las sustancias volátiles se pasa a través de una capa de gel de sílice KP-NH eluyendo con MeOH al 10 % en EtOAc. El residuo que resulta de la eliminación de las sustancias volátiles se tritura con acetona, a continuación, se filtra el sólido, se recoge y se deseca, dando el Ej. 37 (40 g, 32 %). El siguiente ejemplo se prepara de manera similar a partir de los compuestos intermedios ácidos apropiados en el Método C-E: Ej. 42.
Método I
Síntesis del Ejemplo 3
Figure imgf000040_0001
A un vial para microondas, se añade R-8 (100 mg, 0,47 mmol), R-9 (44 mg, 0,047 mmol), HP(t-Bu)3-BF4 (27 mg, 0,093 mmol), Mo(CO)6 (123 mg, 0.47 mmol) y piperidina (0,14 ml, 1,4 mmol). Se disuelve el contenido en dioxano (3 ml), a continuación, se trata con DBU (0,14 ml, 0,93 mmol) y DIEA (0,33 ml, 1,86 mmol), y se calienta a 150 °C en el microondas durante 30 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, a continuación, se filtra a través de una capa de Celite, se concentra y se purifica mediante RHPLC, dando el Ej. 3 (35 mg, 30 %).
Método J
Síntesis del Ejemplo 22
Figure imgf000040_0002
El compuesto racémico R-11 se puede separar en los R-10 y R-12 enatioméricamente puros mediante SFC preparativa usando las siguientes condiciones:
M é to d o de S F C p re pa ra tiva :
Columna: ChromegaChiral CCS de 2,0 x 25,0 cm de ES Industries (WestBerlin, NJ)
Codisolvente de CO2: Isopropanol con isopropilamina al 0,25 %
Método isocrático: Codisolvente al 25 % a 80 g/min.
Presión del sistema: 11500 kPa [115 bar]
Temp. de la columna: 25 °C
Diluyente de la muestra: isopropanol.
Método de SFC analítica
Columna: ChromegaChiral CCS de 4,6 x 100 mm de ES Industries (WestBerlin, NJ)
Codisolvente de CO2: Isopropanol con isopropilamina al 0,1 %
Método isocrático: Codisolvente al 15 % a 4 ml/min.
Presión del sistema: 18000 kPa [180 bar]
Temp. de la columna: 25 °C
Diluyente de la muestra: isopropanol.
R-10:
Tr = 3,2 min (método de SFC analítica)
R-12:
Tr = 4,6 min (método de SFC analítica)
*No se determinó la configuración absoluta de los R-10 y R-12 enantioméricamente puros.
Figure imgf000041_0001
A una solución de I-20 (30 mg, 0,15 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol) y R-10 (24 mg, 0,16 mmol) en DMA (2 ml), se añade DIEA (0,1 ml, 0,6 mmol). La mezcla se agita durante 1 h y, a continuación, se purifica mediante RHPLC, dando el *Ej. 22 (12 mg, 24 %).
Los siguientes ejemplos se preparan de manera similar a partir de los ácidos y las aminas apropiados:
Figure imgf000041_0002
M étod o K
Síntesis del Ejemplo 15
Figure imgf000042_0001
A una solución de I-20 (100 mg, 0,47 mmol), se añaden HATU (197 mg, 0,52 mmol) e I-28 (180 mg, 0,94 mmol) en DMF (1 ml) y DIEA (0,4 ml). La mezcla se agita durante 1 h, a continuación, se concentra y se pasa a través de un lecho corto de gel de sílice KP-NH eluyendo con EtOAc hasta MeOH al 10 % (hidróxido de amonio acuoso al 28 %) en EtOAc, dando el Ej. 15 del título (84 mg, 52 %).
Los siguientes ejemplos se preparan de manera similar a partir de los ácidos y las aminas apropiados:
Figure imgf000042_0004
Método L
Síntesis del Ejemplo 17
Figure imgf000042_0002
A una solución de I-20 (100 mg, 0,47 mmol) en DMF (1 ml) y DIEA (0,3 ml), se añade R-15 (223 mg, 0,94 mmol) seguido de HATU (197 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agita durante 1 h, a continuación, se concentra y se pasa a través de un lecho corto de gel de sílice KP-NH eluyendo con EtOAc hasta MeOH al 5 % de (hidróxido de amonio acuoso al 28 %) en EtOAc, dando I-30 que se disuelve en CH2G 2 (5 ml) y se trata con una solución de HCl 4,0 M en dioxano (3 ml). La mezcla se agita durante una noche y, a continuación, se concentra al vacío, dando I-31 (153 mg, 0,47 mmol) que se disuelve en CH2G 2 (10 ml) y TEA (2 ml). Esta mezcla se trata con R-16 (49 mg, 0,47 mmol), se agita durante una noche, a continuación, se concentra al vacío y se pasa a través de un lecho corto de gel de sílice KP-NH eluyendo con EtOAc hasta MeOH al 5 % (hidróxido de amonio acuoso al 28 %) en EtOAc, dando el Ej. 17 (67 mg, 40 %).
Los siguientes ejemplos se preparan de manera similar a partir de I-31 y el agente acilante apropiado:
Figure imgf000042_0003
M étod o M
Síntesis del Ejemplo 18
Figure imgf000043_0001
A una solución de I-31 (130 mg, 0,4 mmol) y R-18 (53 mg, 0,52 mmol) en DMF (3 ml) y DIEA (129 mg, 1 mmol), se añade HATU (183 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agita durante una noche, a continuación, se concentra y se pasa a través de una capa de gel de sílice KP-NH eluyendo con EtOAc hasta MeOH al 10 % (hidróxido de amonio acuoso al 28 %) en EtOAc, dando el Ej. 18 (45 mg, 30 %).
Método N
Síntesis de los Ejemplos 23 y 24
Figure imgf000043_0002
A una solución agitada de 2-oxo-1,7-diazaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato ferc-butílico (500 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de DMF, se añadieron 91,5 mg (24,0 mmol) de NaH a 0 °C. Después de 15 min, se añadieron 383,9 mg (2,7 mmol) de yodometano y la reacción se agitó durante una noche. Se eliminó el disolvente al vacío, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto se utilizó sin purificación adicional. Se carga el producto mencionado anteriormente con 2,5 ml de una solución de HCl 4 M en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se tritura con DCM, produciendo R-19 (402 mg, 2,1 mmol), m/z = 155,0 [M+H], Tr = 0,29 min (Método G de HPLC).
A una solución de I-25 (180 mg, 0,82 mmol) en DMA (5 ml), se añade HATU (342 mg, 0,90 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min. A continuación, se añade esta solución a una solución de DIEA (317 mg, 2,5 mmol) y R-19 (203 mg, 1,1 mmol) en DMA (5 ml). La mezcla se agita durante 15 min, a continuación, se concentra al vacío y se purifica mediante RHPLC, dando el Ej. 27 (206 mg, 71 %).
Los Ej. 23 y Ej. 24 se obtienen mediante la separación de SFC quiral del Ej. 27 con una columna Chromegaquiral CCS de 2,0 x 25,0 cm de ES Industries y CO2 con MeOH al 45 % que contiene isopropilamina al 0,25 % a 80 g/min, y una presión y temperatura de 12.000 kPa [120 bar] y 25 °C, respectivamente.
M étod o O
Síntesis del Ejemplo 39
Figure imgf000044_0001
A una solución de R-20 (44 mg, 0,24 mmol), R-7 (48 mg, 0,27 mmol) y TBTU (94 mg, 0,29 mmol) en CH3CN (2 ml), se añade TEA (0,12 ml). La mezcla se agita durante una noche, a continuación, se concentra al vacío y se purifica mediante RHPLC, dando el Ej. 39 (49 mg, 66 %).
El siguiente ejemplo se prepara de manera similar a partir de la amina apropiada:
Figure imgf000044_0003
Método P
Síntesis del Ejemplo 43
Figure imgf000044_0002
Se trató una mezcla de ácido I-15 (132 mg, 0,24 mmol), amina R-10 (39 mg, 0,26 mmol) y TBTU (92 mg, 0,29 mmol) en 2 ml de ACN con DIEA (117 pl, 0,84 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se vertió en solución acuosa diluida de Na2CO3 y se extrajo con DCM. Se pasaron los extractos combinados por un separador de fases y se concentraron. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (m/z = 679,6 [M+H], Tr = 1,32 min (Método C de HPLC)).
A una solución del producto mencionado anteriormente (141 mg, 0,21 mmol) en 2 ml de dioxano, se añadió 1 ml de HCl 4 M en solución de dioxano y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró a sequedad bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Al producto mencionado anteriormente en 2 ml de THF, se añadió TBAF (1 M en THF, 95 pl, 0,095 mmol), y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró hasta la sequedad, se recogió en 2 ml de DMF, se filtró y se purificó por RHPLC, dando el *Ej. 43 (14 mg, 0,04 mmol, 16 % en tres etapas).
*No se determinó la estereoquímica de la posición 3 del anillo de pirrolidina del compuesto enantioméricamente puro.
Uso terapéutico
Basándose en sus propiedades biológicas, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, o sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos y las sales de todas las formas mencionadas anteriormente son adecuados para tratar trastornos inflamatorios y trastornos de los tejidos de la barrera epitelial, porque muestran un buen efecto inhibidor sobre la vanina-1.
Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, diabetes de reciente aparición relacionada con el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o junto con al menos otra sustancia activa de acuerdo con la invención y/u opcionalmente también junto con al menos otra sustancia farmacológicamente activa. La otra sustancia farmacológicamente activa puede ser un agente inmunomodulador, agente antiinflamatorio o un agente quimioterápico. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitación, ciclofosfamida, micofenolato (MMF), hidroxicloroquina, glucocorticoides, corticoesteroides, inmunosupresores, AINE, inhibidores de la enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de la COX-2, antagonistas de los receptores del factor de necrosis tumoral (FNT) y metotrexato. Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula 1 serán evidentes para los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, comprimidos, tabletas, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhalables y polvos, etc. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes, vehículos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes.
Las preparaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, en particular, soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión - elixires, emulsiones o polvos dispersables. El contenido de compuesto (o compuestos) farmacéuticamente activo debe estar en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, preferentemente del 0,5 al 50 % en peso de la composición en su conjunto, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación especificado a continuación. Las dosis especificadas pueden, en caso necesario, proporcionarse varias veces al día.
Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la sustancia (o sustancias) activa con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, pueden prepararse comprimidos recubiertos recubriendo núcleos producidos de forma análoga a los comprimidos con sustancias normalmente utilizadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en varias capas. De manera similar, el recubrimiento del comprimido puede consistir en varias capas para lograr una liberación retardada, posiblemente utilizando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, y un potenciador del sabor, por ejemplo, un aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamino tetraacético, opcionalmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se utiliza agua como diluyente, por ejemplo, pueden utilizarse opcionalmente disolventes orgánicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolución, y transferirse a viales de inyección o ampollas o frascos de infusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol, y envasándolos en cápsulas de gelatina.
Pueden prepararse supositorios adecuados, por ejemplo, mediante la mezcla con vehículos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados del mismo.
Los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes mono- o polifuncionalizados (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, silicatos y ácido silícico muy dispersos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).
Las preparaciones se administran por los métodos habituales, preferentemente por vía oral o transdérmica, más preferentemente por vía oral. Para la administración oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos mencionados anteriormente, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diversos aditivos tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Por otra parte, se pueden usar lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco al mismo tiempo para el proceso de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diversos potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.
Para uso parenteral, pueden utilizarse soluciones de las sustancias activas con vehículos líquidos adecuados.
La dosificación para uso intravenoso es de 1-1000 mg por hora, preferentemente entre 5 y 500 mg por hora.
Sin embargo, en ocasiones puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo durante el cual se administra el fármaco. Por tanto, en algunos casos, puede ser suficiente utilizar menos de la dosis mínima proporcionada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario sobrepasar el límite superior. Cuando se administran grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis más pequeñas repartidas a lo largo del día.
Descripción de las propiedades biológicas
Ensayo enzimático de la vanina-1:
Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100 % a una concentración de 10 mM y en una primera etapa se diluyeron en DMSo a una concentración de 5 mM, seguido de etapas de dilución en serie en DMSO al 100 %. El factor de dilución y el número de etapas de dilución pueden variar según las necesidades. Normalmente se preparan 8 concentraciones diferentes en diluciones 1:5, se llevan a cabo otras diluciones intermedias de las sustancias con tampón de ensayo, lo que da como resultado una concentración final de DMSO del 1 % en el ensayo.
Método 1): 0,15 nM de vanina-1 marcada con FLAG (AA 22-493, T26I, producido internamente) y los compuestos de prueba se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos en tampón de ensayo (1 mM DTT, Brij-35 0,0025 %, HEPES 50 mM, pH 7,5). Se añade D-pantetina 3 pM (Sigma, n.° de cat. P2125-5G) en tampón de ensayo y se incuba durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo un volumen igual de solución de parada que el de la mezcla de reacción para llegar a 5 nM de nevirapina (como patrón interno) y TFA al 0,5 %. Se centrifugan las placas de ensayo durante 2 minutos y se detecta la formación de ácido pantoténico mediante espectrometría de masas RapidFire (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: 100 % de metanol) usando un cartucho de carbón grafítico (Agilent n.° de cat. G9206A).
Método 2): 0,1 nM de vanina-1 marcada con FLAG (AA 22-493, T26I, producido internamente) y los compuestos de prueba se incuban a temperatura ambiente durante 20 minutos en tampón de ensayo (1 mM d Tt , Brij-35 0,0025 %, HEPES 50 mM, pH 7,5). Se añade D-pantetina (Sigma, n.° de cat. P2125-5G) en tampón de ensayo (concentración final 3 pM) y se incuba durante 30 minutos más a temperatura ambiente. El volumen total del ensayo suele ser de 40 pl, pero puede ajustarse según las necesidades. La reacción se detiene añadiendo un volumen igual de solución de parada que el de la mezcla de reacción para alcanzar 100 nM de HD-ácido pantoténico (como patrón interno) y TFA al 1 %. Se centrifugan las placas de ensayo durante 2 minutos y se detecta la formación de ácido pantoténico mediante espectrometría de masas RapidFire (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % y ácido trifluoroacético al 0,01 % en agua; fase móvil B: 47,5 % de acetonitrilo, 47,5 % de metanol, 0,1 % de ácido fórmico y 0,01 % de ácido trifluoroacético en agua) usando un cartucho C18 de 12 pl (Agilent n.° de cat. G9205A).
Véase la Tabla I para ver los resultados.
Los valores dados en la Tabla I resultan de mediciones de una o más muestras. En caso de varias mediciones, se dan los valores de las medias geométricas determinados mediante el método 1 y/o el método 2.
Ensayo de sangre humana completa: se incuban 250 pl de sangre completa humana y 7 pl de compuesto prediluido en medio RPMI 1640 a temperatura ambiente durante 15 minutos en un agitador orbital. Se añaden 10 pl de D-pantetina (Sigma, n.° d cat. P2125-5G), dando una concentración final de 10 pM, para una incubación adicional de 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene colocándola en hielo durante 5 minutos. Las placas de ensayo se centrifugan a 1800 rpm a 4 °C durante 10 minutos. Se mezclan 80 pl de plasma con 80 pl de acetonitrilo helado y se dejan en hielo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se centrifuga a 4000 rpm durante 10 min a 4 °C. Se mezclan 50 pl del sobrenadante con 150 pl de H2O enfriada con hielo. La solución anterior se mezcla con un volumen igual de solución de parada para llegar a 5 nM de nevirapina (como patrón interno) y TFA al 0,4 %. Se centrifuga la mezcla a 4.000 rpm durante 10 minutos. La formación de ácido pantoténico se detecta mediante espectrometría de masas RapidFire (fase móvil A: Ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: 100 % de metanol) usando un cartucho de carbón grafítico (Agilent n.° de cat. G9206A). Véase la Tabla I para ver los resultados. Los valores dados en la Tabla I resultan de mediciones de una o más muestras. En caso de varias mediciones, se dan los valores de las medias geométricas.
Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
T l I Pr i i l i fí i l m r r n iv l r n inv n i n
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
en donde
A es un grupo de fórmula A.1 o A.2:
Figure imgf000054_0003
en donde cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo o halógeno, fenilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, o
R1 y R2, R3 y R4, o R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros, y
en donde
B se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas B.1, B.2 y B.3:
Figure imgf000054_0004
en donde
R7 es H, alquilo C1-3, halógeno, alcoxi C1-3, heteroarilo de 5-6 miembros, o
R7 se selecciona del grupo que consiste en R7a, R7b y R7c
Figure imgf000054_0005
en donde
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 3-14 miembros, y X es CH2 u O;
o una sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.1a a A.1f
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
A se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas A.2a a A.2g
Figure imgf000056_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde B denota B.1 o B.2
Figure imgf000056_0001
o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
5. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde
B denota B.2
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, CH3 y -CH2OH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R1 y R2 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde
R3 y R4 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
R5 y R6 denotan H o
R5 y R6 forman juntos un carbociclo de 3-4 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
R7 es heteroarilo de 5-6 miembros o
R7 se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas R7a, R7b y R7c;
Figure imgf000057_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, en donde
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 3-6 miembros; o una sa l fa rm a cé u tica m e n te ace p ta b le de l m ism o.
13. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, en donde
X es CH2 u O;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los ejemplos 14, 15, 16, 17, 21,22, 25, 26, 37 y 42.
Figure imgf000058_0001
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000059_0001
Ej. 14
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000059_0002
Ej. 15
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000059_0003
Ej. 16
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000059_0004
Ej. 17
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000059_0005
Ej. 21
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000060_0001
Ej. 22
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000060_0002
Ej. 25
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000060_0003
Ej. 26
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000060_0004
Ej. 37
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
Figure imgf000061_0001
Ej. 42
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 14 a 24.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
27. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
28. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 25 para usar en el tratamiento de un paciente que padece la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), psoriasis, nefropatía crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, artritis reumatoide, esclerodermia, asma, rinitis alérgica, eczema alérgico, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, enfermedad de injerto contra hospedador, artritis psoriásica, diabetes de reciente aparición relacionada con el cáncer colorrectal o el cáncer de páncreas.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
AU2018285131B2 (en) * 2017-06-12 2021-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
MY210507A (en) 2018-08-13 2025-09-28 Hoffmann La Roche New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
HUE061186T2 (hu) 2018-08-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim Int Heteroaromás vegyületek mint vanin-inhibitorok
WO2020104494A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
ES2928919T3 (es) 2018-12-03 2022-11-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
JP7130873B2 (ja) 2018-12-03 2022-09-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
BR112021010823A2 (pt) 2018-12-03 2021-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
PH12022550339A1 (en) 2019-09-12 2023-03-13 Hoffmann La Roche 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
WO2021174024A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
MX2025011827A (es) 2023-04-10 2025-12-01 UMOV SpA Sistema de rehabilitación y monitoreo.
WO2025261536A1 (zh) * 2024-06-21 2025-12-26 长春金赛药业有限责任公司 一种整联蛋白配体关键中间体及其制备方法
CN118892548A (zh) * 2024-08-12 2024-11-05 中国人民解放军陆军特色医学中心 Vanin-1抑制剂在制备治疗急性肾损伤继发急性肺损伤的药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2540868A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Abbott Laboratories Pyrrolidinyl urea derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2016193844A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
US10906888B2 (en) * 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
AU2018285131B2 (en) * 2017-06-12 2021-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors

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Publication number Publication date
DK3638680T3 (da) 2022-09-05
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US20180354968A1 (en) 2018-12-13
CA3066946A1 (en) 2018-12-20
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EA202090014A1 (ru) 2020-05-12
CN110770242B (zh) 2022-08-19
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EA039223B1 (ru) 2021-12-20
US20190263828A1 (en) 2019-08-29
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WO2018228934A1 (en) 2018-12-20
MA49374A (fr) 2021-04-21
JP2020522517A (ja) 2020-07-30
IL271104A (en) 2020-01-30
BR112019021703A2 (pt) 2020-05-12
MX2019014876A (es) 2020-02-13

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