ES2927199T3 - Sistemas y métodos para monitorizar la actividad neural - Google Patents

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Hugh Mcdermott
James Fallon
Thushara Perera
Arthur Wesley Thevathasan
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Abstract

Un método para monitorizar la actividad neural en respuesta a un estímulo en un cerebro, comprendiendo el método: aplicar el estímulo a uno o más de al menos un electrodo implantado en una estructura neural diana del cerebro; detectar una respuesta resonante de la estructura neural diana evocada por el estímulo en uno o más de al menos un electrodo en o cerca de la estructura neural diana del cerebro; y determinar una o más características de forma de onda de la respuesta resonante detectada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas y métodos para monitorizar la actividad neural
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a la estimulación cerebral profunda (ECP) y, en particular, a métodos y sistemas de monitorización de la actividad neural en respuesta a la ECP.
Antecedentes
La estimulación cerebral profunda (ECP) es una terapia establecida para los trastornos del movimiento, así como para otros trastornos neurológicos, que incluyen la epilepsia, el trastorno obsesivo compulsivo y la depresión. La ECP típicamente se administra a pacientes cuyos síntomas no pueden controlarse adecuadamente solo con medicamentos. La ECP implica implantar quirúrgicamente electrodos en o cerca de estructuras neurales específicas del cerebro, típicamente en el núcleo subtalámico (STN), el globo pálido interno (GPi) y/o el tálamo. Los electrodos están conectados a un neuroestimulador habitualmente implantado dentro del cuerpo y configurado para administrar pulsos eléctricos en las áreas objetivo. Se cree que esta estimulación eléctrica altera la actividad cerebral anormal relacionada causalmente con los síntomas del paciente. Los parámetros de estimulación pueden ajustarse usando un controlador externo al cuerpo, conectado remotamente al neuroestimulador.
La US 2012/0271375 divulga la identificación de una respuesta de resonancia bioeléctrica de un cerebro a la estimulación eléctrica suministrada al cerebro a una pluralidad de frecuencias de estimulación diferentes. La respuesta de resonancia bioeléctrica puede identificarse en base a un parámetro de oscilación de una o más señales bioeléctricas detectadas e indicativo de resonancia de un área del cerebro a una frecuencia de estimulación de la pluralidad de frecuencias de estimulación. Puede establecerse un parámetro de frecuencia de estimulación para una terapia en base a la respuesta de resonancia bioeléctrica identificada, en donde el parámetro de frecuencia de estimulación se establece en o cerca de la frecuencia de estimulación.
Aunque la tecnología de ECP establecida ha demostrado ser eficaz para aliviar los síntomas de los trastornos del movimiento, hay varias limitaciones para los dispositivos del estado de la técnica. En particular, las técnicas establecidas para las pruebas intraoperatorias de los electrodos de ECP para garantizar la posición correcta en el cerebro, como la imagenología de rayos X, los registros de microelectrodos y la evaluación clínica, pueden ser inexactas. En consecuencia, los electrodos a menudo se implantan en localizaciones subóptimas, lo que da como resultado resultados terapéuticos disminuidos y efectos secundarios no deseados. Después de la implantación, los dispositivos de ECP requieren un ajuste manual por un practicante clínico. Esto implica típicamente que el practicante clínico ajuste los parámetros del estímulo en base a una evaluación en gran parte subjetiva de la mejora inmediata o a corto plazo de los síntomas del paciente. Como los efectos terapéuticos pueden tardar en aparecer y como el espacio de parámetros de ECP es grande, la tarea de encontrar un conjunto preferido de parámetros es ineficiente en tiempo y costo, y puede llevar a resultados terapéuticos subóptimos. Además, la aplicación constante e invariable de estimulación eléctrica usando ECP convencional también puede llevar a resultados terapéuticos subóptimos, incluyendo efectos secundarios no deseados, así como a una duración reducida de la batería de los estimuladores de ECP.
Sumario
De acuerdo con un primer aspecto de la divulgación, se proporciona un método no terapéutico para monitorizar la actividad neural en respuesta a un estímulo en un cerebro, el método comprende: aplicar el estímulo a uno o más de por lo menos un electrodo implantado en una estructura neural objetivo del cerebro; detectar una respuesta resonante de la estructura neural objetivo provocada por el estímulo en uno o más del por lo menos un electrodo en o cerca de una estructura neural objetivo del cerebro, la respuesta resonante a una frecuencia mayor de 250 Hz; y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada.
La una o más características de la forma de onda pueden determinarse en base a por lo menos parte de un segundo ciclo o posterior en la respuesta resonante detectada.
La una o más características de la forma de onda pueden comprender una o más de las siguientes: a) una frecuencia de la respuesta resonante; b) una envolvente temporal de la respuesta resonante; c) una amplitud de la respuesta resonante; d) una estructura fina de la respuesta resonante; e) una tasa de caída de la respuesta resonante; f) un retraso entre el inicio del estímulo y el inicio de una característica temporal de la respuesta resonante.
El estímulo puede comprender una pluralidad de pulsos.
El paso de determinar la una o más características de la forma de onda puede comprender comparar una primera característica durante dos o más ciclos de la respuesta resonante detectada. El paso de determinar la una o más características de la forma de onda puede comprender determinar un cambio de la primera característica durante los dos o más ciclos. El paso de determinar la una o más características de la forma de onda puede comprender determinar una tasa de cambio de la primera característica durante los dos o más ciclos.
La respuesta resonante puede comprender una pluralidad de componentes resonantes. Uno o más de la pluralidad de componentes resonantes de una estructura neural diferente de la estructura neural objetivo.
El método puede comprender además ajustar la localización de uno o más del por lo menos un electrodo en base a la una o más características de la forma de onda determinadas.
El método puede comprender además adaptar el estímulo en base a la una o más características de la forma de onda determinadas de la respuesta resonante. La adaptación puede comprender ajustar uno o más de la frecuencia, amplitud, ancho de pulso, configuración de electrodos o morfología del estímulo.
El método puede comprender además correlacionar la respuesta resonante detectada con una respuesta resonante de plantilla; y adaptar el estímulo en base a la correlación. El método puede comprender además correlacionar la una o más características de la forma de onda determinadas con uno o más valores umbral predeterminados; y adaptar el estímulo en base a la correlación.
El estímulo puede comprender una señal con patrón que comprende una pluralidad de ráfagas separadas por un primer período de tiempo, cada ráfaga comprendiendo una pluralidad de pulsos separados por un segundo período de tiempo, en donde el primer período de tiempo es mayor que el segundo período de tiempo y en donde la detección se realiza durante uno o más de los primeros períodos de tiempo. El primer período de tiempo puede ser mayor o igual que el segundo período de tiempo. La pluralidad de pulsos dentro de por lo menos una de las ráfagas puede tener diferentes amplitudes. Las diferentes amplitudes pueden seleccionarse para producir una rampa en amplitud de pulsos secuenciales en por lo menos una de las ráfagas. El pulso final en cada una de la pluralidad de ráfagas puede ser sustancialmente idéntico.
El método puede comprender además: estimar el estado de un paciente en base a la una o más características de la forma de onda determinadas. En cuyo caso, el método puede comprender además diagnosticar al paciente en base a la estimación del estado del paciente y/o generar una o más alertas asociadas con el estado estimado del paciente; y emitir una o más alertas.
El método puede comprender además aplicar un segundo estímulo a una estructura neural objetivo en el cerebro; detectar una segunda respuesta resonante de la estructura neural objetivo provocada por el segundo estímulo en uno o más del por lo menos un electrodo implantado en o cerca de la estructura neural objetivo; determinar una o más características de la segunda forma de onda de la segunda respuesta resonante detectada.
El método puede comprender además: estimar un grado de progresión de una enfermedad asociada con el paciente en base a una o más características de la primera forma de onda y una o más características de la segunda forma de onda.
El método puede comprender además: determinar el efecto de una terapia proporcionada al paciente en base a una o más características de la primera forma de onda y una o más características de la segunda forma de onda. La terapia puede ser medicación o estimulación cerebral profunda.
El por lo menos un electrodo puede comprender dos o más electrodos localizados dentro de diferentes estructuras neurales en el cerebro. El por lo menos un electrodo puede comprender dos o más electrodos localizados dentro de diferentes hemisferios del cerebro.
El método puede comprender además: determinar si uno o más del por lo menos un electrodo están posicionados en la red neural objetivo en base a la respuesta resonante detectada. El método puede comprender además mover uno o más del primer electrodo y el segundo electrodo en base a la respuesta resonante detectada.
Los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada, pueden repetirse una o más veces para detectar una serie de respuestas resonantes, cada una en respuesta a la aplicación de una señal separada. Estos pasos pueden repetirse hasta que se determine que uno o más del por lo menos un electrodo está posicionado en la estructura neural objetivo.
El método puede comprender además comparar una característica de forma de onda común entre dos o más respuestas resonantes detectadas.
El método puede comprender además comparar un grado de cambio de una característica común entre dos o más respuestas resonantes detectadas.
El método puede comprender además determinar una tasa de cambio de una característica común entre dos o más respuestas resonantes detectadas.
El método puede comprender además seleccionar uno o más del por lo menos un electrodo para su uso para la estimulación terapéutica de la estructura neural objetivo en base a una o más características de la forma de onda; y aplicar un estímulo terapéutico a la estructura neural objetivo a través del seleccionado del uno o más por lo menos un electrodo.
El método puede comprender además: insertar el por lo menos un electrodo en el cerebro a lo largo de una trayectoria predefinida; en donde los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada se repiten mientras se está insertando el por lo menos un electrodo para generar un perfil de respuestas resonantes con respecto a la trayectoria predefinida y el objetivo estructura neural.
El perfil de las respuestas resonantes puede usarse para determinar una posición del uno o más electrodos con respecto a la estructura neural objetivo.
El por lo menos un electrodo puede comprender una pluralidad de electrodos, y los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada pueden repetirse usando diferentes combinaciones del por lo menos un electrodo para generar un perfil de respuestas resonantes.
El método puede comprender además: seleccionar uno o más del por lo menos un electrodo en base al perfil de las respuestas neurales; y aplicar un estímulo terapéutico al uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo. El uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo pueden comprender una pluralidad de electrodos.
El uno o más del por lo menos un electrodo usado para aplicar el estímulo puede comprender por lo menos dos electrodos. Igualmente, uno o más del por lo menos un electrodo usado para detectar la respuesta resonante puede comprender por lo menos dos electrodos.
La estructura objetivo neural puede ser parte del circuito cortico-basal ganglio-talamocortical.
La estructura neural objetivo puede ser el núcleo subtalámico, el globo pálido interno, la pars reticulata de la sustancia negra, el núcleo pedunculopontino..
De acuerdo con un segundo aspecto de la divulgación, se proporciona un sistema de neuroestimulación que comprende: un cable que tiene por lo menos un electrodo adaptado para su implantación en o cerca de una estructura neural objetivo en el cerebro; un generador de señales acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un electrodo y configurado para generar un estímulo para estimular la estructura neural objetivo; un dispositivo de medición acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un electrodo y configurado para detectar una respuesta resonante de la estructura neural objetivo provocada por el estímulo, la respuesta resonante a una frecuencia de más de 250 Hz; una unidad de procesamiento acoplada al dispositivo de medición y configurada para determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada.
La una o más características de la forma de onda pueden determinarse en base a por lo menos parte de un segundo ciclo o posterior en la respuesta resonante detectada.
La una o más características de la forma de onda comprenden una o más de las siguientes: a) una frecuencia de la respuesta resonante; b) una envolvente temporal de la respuesta resonante; c) una amplitud de la respuesta resonante; d) una estructura fina de la respuesta resonante; e) una tasa de caída de la respuesta resonante; f) un retraso entre el inicio del estímulo y el inicio de una característica temporal de la respuesta resonante.
El estímulo puede comprender una pluralidad de pulsos.
Al determinar la una o más características de la forma de onda, la unidad de procesamiento puede configurarse para correlacionar una primera característica durante dos o más ciclos de la respuesta resonante detectada.
Al determinar la una o más características de la forma de onda, la unidad de procesamiento puede configurarse para determinar un grado de cambio de la primera característica durante los dos o más ciclos.
Al determinar la una o más características de la forma de onda, la unidad de procesamiento puede configurarse para determinar una tasa de cambio de la primera característica durante los dos o más ciclos.
La respuesta resonante puede detectarse en uno o más electrodos diferentes para el uno o más electrodos en los que se aplica el estímulo.
La respuesta resonante puede comprender una pluralidad de componentes resonantes.
La unidad de procesamiento puede acoplarse al generador de señales y configurarse para controlar selectivamente la salida del generador de señales.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: controlar el generador de señales para adaptar el estímulo en base a una o más características de la forma de onda determinadas de la respuesta resonante.
La unidad de procesamiento puede configurarse además para: correlacionar la respuesta resonante detectada con una respuesta resonante de plantilla; y controlar el generador de señales para adaptar el estímulo en base a la correlación.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: correlacionar la una o más características de la forma de onda determinadas con uno o más valores de umbral predeterminados; y controlar el generador de señales para adaptar el estímulo en base a la correlación.
La adaptación puede comprender ajustar uno o más de la frecuencia, amplitud, ancho de pulso, configuración de electrodos o morfología del estímulo.
El estímulo puede ser no terapéutico o terapéutico.
El estímulo puede comprender una señal con patrón que comprende una pluralidad de ráfagas separadas por un primer período de tiempo, cada ráfaga comprendiendo una pluralidad de pulsos separados por un segundo período de tiempo, en donde el primer período de tiempo es mayor que el segundo período de tiempo y en donde la detección es realizado durante uno o más de los primeros períodos de tiempo. El primer período de tiempo es mayor o igual que el segundo período de tiempo. La pluralidad de pulsos dentro de por lo menos una de las ráfagas puede tener diferentes amplitudes.
Las diferentes amplitudes pueden seleccionarse para producir una rampa en amplitud de pulsos secuenciales en por lo menos una de las ráfagas.
El pulso final en cada una de la pluralidad de ráfagas es preferiblemente sustancialmente idéntico.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: estimar el estado de un paciente en base a una o más características de la forma de onda determinadas.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: diagnosticar al paciente en base a la estimación del estado del paciente.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: generar una o más alertas asociadas con el estado estimado del paciente; y generar una o más alertas.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: estimar un grado de progresión de una enfermedad asociada con el paciente o un efecto de una terapia proporcionada al paciente en base a una o más características de la forma de onda y una o más características de segunda forma de onda, la una o más características de la segunda forma de onda determinadas en base a una segunda respuesta resonante detectada después de la respuesta resonante.
La terapia puede ser medicación o estimulación cerebral profunda.
El sistema puede comprender además: un segundo cable que tiene por lo menos un segundo electrodo adaptado para su implantación en o cerca de una segunda estructura objetivo en el cerebro; en donde el generador de señales se acopla selectivamente a uno o más del por lo menos un segundo electrodo y está configurado para generar un estímulo para estimular la segunda estructura neural objetivo; en donde el dispositivo de medición se acopla selectivamente a uno o más del por lo menos un segundo electrodo y está configurado para detectar una respuesta resonante de la segunda estructura neural objetivo provocada por el estímulo; una unidad de procesamiento acoplada al dispositivo de medición y configurada para determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada de la segunda estructura neural objetivo.
El cable y el segundo cable pueden estar localizados dentro o cerca de diferentes estructuras neurales en el cerebro. El cable y el segundo cable pueden estar localizados dentro de diferentes hemisferios del cerebro.
La unidad de procesamiento puede estar configurada para: determinar si uno o más del por lo menos un electrodo está posicionado en la red neural objetivo en base a la respuesta resonante detectada.
El generador de señales, el dispositivo de medición y la unidad de procesamiento pueden configurarse para repetir los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada. En cuyo caso, los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada pueden repetirse hasta que la unidad de procesamiento determine que uno o más del por lo menos un electrodo están colocados en la estructura neural objetivo.
La unidad de procesamiento puede configurarse para controlar el generador de señales para: seleccionar uno o más del por lo menos un electrodo para su uso para la estimulación terapéutica de la estructura neural objetivo en base a una o más características de la forma de onda; y aplicar un estímulo terapéutico a la estructura neural objetivo a través del uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo.
Los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada pueden repetirse mientras se está insertando el por lo menos un electrodo; y la unidad de procesamiento puede configurarse además para generar un perfil de respuestas resonantes con respecto a la trayectoria predefinida y la estructura neural objetivo.
La unidad de procesamiento puede configurarse para determinar una posición del uno o más electrodos con respecto a la estructura neural objetivo en base al perfil de las respuestas resonantes.
El por lo menos un electrodo puede comprender una pluralidad de electrodos. En cuyo caso, los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada pueden repetirse usando diferentes combinaciones del por lo menos un electrodo para generar un perfil de respuestas resonantes.
La unidad de procesamiento puede configurarse para: seleccionar uno o más del por lo menos un electrodo en base al perfil de las respuestas neurales; y controlar el generador de señales para aplicar un estímulo terapéutico al uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo.
El uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo pueden comprender una pluralidad de electrodos.
El uno o más del por lo menos un electrodo usado para aplicar el estímulo pueden comprender por lo menos dos electrodos y/o en donde el uno o más del por lo menos un electrodo usado para detectar la respuesta resonante comprenden por lo menos dos electrodos.
La estructura objetivo neural puede ser parte del circuito cortico-basal ganglio-talamocortical.
La estructura neural objetivo puede ser el núcleo subtalámico, el globo pálido interno, la pars reticulata de la sustancia negra, el núcleo pedunculopontino.
También se divulga un método (que no es de acuerdo con la invención reivindicada, pero está presente solo con propósitos ilustrativos) para monitorizar la actividad neural en un cerebro en respuesta a un estímulo, el método comprendiendo:
a. aplicar el estímulo a una estructura neural objetivo en el cerebro; y
b. detectar una respuesta neural provocada por el estímulo en un electrodo implantado en o cerca de la estructura neural objetivo,
en donde el estímulo comprende una señal con patrón que comprende una pluralidad de ráfagas separadas por un primer período de tiempo, cada ráfaga comprendiendo una pluralidad de pulsos separados por un segundo período de tiempo, en donde el primer período de tiempo es mayor que el segundo período de tiempo y en donde la detección se realiza durante uno o más de los primeros períodos de tiempo.
El primer período de tiempo es preferiblemente mayor o igual que el segundo período de tiempo.
El estímulo es preferentemente bifásico. La pluralidad de pulsos dentro de una ráfaga puede tener diferentes amplitudes. Las diferentes amplitudes pueden seleccionarse para producir una rampa. El pulso final en cada una de la pluralidad de ráfagas puede ser sustancialmente idéntico. El estímulo puede modelarse para que sea no terapéutico o terapéutico.
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describirán realizaciones de la presente divulgación a modo de ejemplos no limitativos con referencia a los dibujos, en los que:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra la resonancia de una estructura neural en respuesta a una señal de estimulación cerebral profunda (ECP);
La Figura 2 es un gráfico que ilustra la resonancia de una estructura neural en respuesta a una señal de ECP modelada;
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la respuesta de resonancia provocada para 10 pulsos consecutivos de una señal de ECP;
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el rango y la variación de la amplitud del pico de una respuesta resonante a la ECP continua y con patrones;
La Figura 5a es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural provocada por una señal de ECP con un patrón no terapéutico continuo;
La Figura 5b es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural provocada por una señal de ECP con un patrón terapéutico continuo;
La Figura 5c es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural después de una transición de una señal de ECP terapéutica continua a una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 5d es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de resonancia provocada en respuesta a una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 5e es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de resonancia provocada en respuesta a una señal de ECP terapéutica;
La Figura 5f es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de resonancia provocada en respuesta a una transición entre una señal de ECP terapéutica y una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 6a es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural provocada por una señal de ECP con un patrón no terapéutico continuo;
La Figura 6b es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural provocada por una señal de ECP con un patrón terapéutico continuo;
La Figura 6c es una ilustración gráfica que muestra la resonancia neural después de una transición de una señal de ECP terapéutica continua a una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 6d es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de la resonancia provocada en respuesta a una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 6e es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de resonancia provocada en respuesta a una señal de ECP terapéutica;
La Figura 6f es un gráfico que ilustra la frecuencia estimada de resonancia provocada en respuesta a una transición entre una señal de ECP terapéutica y una señal de ECP no terapéutica;
La Figura 7a es un gráfico que ilustra las resonancias provocadas que comienzan a divergir en dos picos en respuesta a una ECP con patrón con una amplitud de 1,5 mA;
La Figura 7b es un gráfico que ilustra resonancias provocadas que divergen en dos picos en respuesta a una ECP con patrón con una amplitud de 2,25 mA;
La Figura 7c es un gráfico que ilustra dos picos resonantes provocados separados en respuesta a una ECP con patrón con una amplitud de 3,375 mA;
La Figura 8 es una ilustración esquemática de una punta de cable de electrodo para su implantación en un cerebro;
La Figura 9 es una ilustración esquemática de un cable de electrodo implantado en el núcleo subtalámico de un cerebro;
La Figura 10 es una ilustración esquemática de un sistema para administrar ECP;
La Figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para localizar un electrodo ECP en el cerebro;
La Figura 12 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para monitorizar y procesar respuestas resonantes en múltiples electrodos en respuesta a la estimulación en múltiples electrodos;
La Figura 13 es una ilustración gráfica de respuestas resonantes medidas en diferentes electrodos implantados en un cerebro en respuesta a una señal de estimulación de acuerdo con el proceso que se muestra en la Figura 12;
La Figura 14 es una ilustración gráfica de respuestas resonantes medidas en diferentes electrodos implantados en un cerebro en respuesta a señales de estimulación aplicadas en diferentes electrodos de acuerdo con el proceso que se muestra en la Figura 12;
La Figura 15 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para determinar parámetros para una señal de estimulación ECP en base a la medicación del paciente;
La Figura 16 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para generar una señal de estimulación con retroalimentación de ciclo cerrado en base a resonancia provocada en una estructura neural objetivo;
La Figura 17 es un diagrama de flujo que ilustra otro proceso para generar una señal de estimulación con retroalimentación de ciclo cerrado en base a resonancia provocada en una estructura neural objetivo;
La Figura 18 ilustra gráficamente el cambio entre períodos de estimulación terapéutica y no terapéutica con respecto a una característica de actividad resonante de una respuesta provocada de acuerdo con el proceso de la Figura 17;
La Figura 19a ilustra una señal de estimulación con patrón de acuerdo con una realización de la presente divulgación;
La Figura 19b ilustra otra señal de estimulación con patrón de acuerdo con una realización de la presente divulgación;
La Figura 20 ilustra los resultados de las pruebas de función de movimiento para pacientes que reciben ECP; La Figuras 21a a 21g son ilustraciones gráficas que muestran la resonancia neural provocada por una señal de ECP con patrón terapéutica continua;
La Figura 22 es una reconstrucción tridimensional de una matriz de electrodos implantada en un STN (masa más pequeña) y en la sustancia negra (masa más grande) de un paciente;
La Figura 23 es una exploración MRI y CT combinada del cerebro de un paciente que muestra la posición de una matriz de electrodos;
La Figura 24 ilustra gráficamente la variación en la amplitud de ERNA con respecto a la posición del electrodo; La Figura 25A ilustra gráficamente la frecuencia de ERNA frente a la amplitud de ECP para 19 hemisferios cerebrales;
La Figura 25B ilustra gráficamente la amplitud de ERNA frente a la amplitud de ECP para 19 hemisferios cerebrales;
La Figura 25C ilustra gráficamente la beta relativa (RMS13-30 Hz/RMS4-45 hz) frente a la amplitud de ECP para 19 hemisferios cerebrales;
La Figura 25D ilustra gráficamente la beta relativa correlacionada con la frecuencia de ERNA (p = 0,601, p < 0,001) para 19 hemisferios cerebrales;
La Figura 26A ilustra gráficamente el periodo de reposo de frecuencia de ERNA durante períodos consecutivos de 15 s después de la ECP y en los últimos 15 s antes de la ECP para 19 hemisferios cerebrales;
La Figura 26B ilustra gráficamente el periodo de reposo de amplitud de ERNA para 19 hemisferios cerebrales; La Figura 26C ilustra gráficamente el periodo de reposo beta relativo para 19 hemisferios cerebrales; y
La Figura 26D ilustra gráficamente el periodo de reposo en la banda de HFO de 200-400 Hz para 19 hemisferios cerebrales.
Descripción de realizaciones
Las realizaciones de la presente divulgación se refieren a mejoras en la neuroestimulación en el cerebro. Los dispositivos de ECP típicamente aplican un estímulo de amplitud constante a un área objetivo del cerebro a una frecuencia constante de 130 Hz. Los inventores han determinado no sólo que la aplicación de tal estímulo provoca una respuesta neural del área objetivo del cerebro, sino que la respuesta neural comprende un componente resonante que no ha sido reconocido con anterioridad. La ECP continua a frecuencias convencionales no permite una ventana temporal lo suficientemente larga para observar la actividad resonante. Sin embargo, monitorizando la respuesta neural después de que ha cesado la estimulación (modelando la señal de estimulación o de otra manera), se puede monitorizar la actividad resonante. Además, los inventores se han dado cuenta de que las realizaciones de la presente invención tienen aplicaciones tanto para reducir los efectos físicos asociados con enfermedades motoras como también los efectos perjudiciales de otras afecciones neurológicas, trastornos neuropsiquiátricos, trastornos sensoriales y dolor.
Además de lo anterior, los inventores también se dieron cuenta de que las oscilaciones neuronales, tal como se reflejan en los potenciales de campo locales medidos, por ejemplo, a través de electrodos implantados, por EEG o por MEG, también se ven afectadas tanto por la ECP como por ciertos medicamentos usados para tratar trastornos del movimiento. En particular, se ha descubierto que las oscilaciones de alta frecuencia (HFO) en el intervalo de 200 a 400 Hz, medidas en potenciales de campo locales por electrodos de ECP implantados en el núcleo subtalámico (STN) del cerebro, están moduladas tanto por ECP como con el uso de medicamentos, como la levodopa. Esta comprensión ha llevado a los inventores a desarrollar técnicas novedosas para seleccionar parámetros de tratamiento de ECP óptimos en base a la modulación de HFO medida. La Figura 1 ilustra gráficamente una respuesta de un circuito neural estimulado por una señal de 130 Hz suministrada desde un neuroestimulador a través de un cable de electrodo, como el cable de electrodo 3387 fabricado por Medtronic (RTM), implantado en el núcleo subtalámico (STN) de un paciente con enfermedad de Parkinson (EP). Cada respuesta a un pulso de estímulo comprende un componente de potencial de acción compuesto provocado (ECAP) junto con un componente de actividad neural resonante provocada (ERNA) que se produce después del ECAP. El ECAP típicamente se produce en el plazo de 1-2 milisegundos del pulso de estímulo. El gráfico muestra la respuesta a los tres últimos pulsos consecutivos de un período de 60 segundos de estimulación continua seguido de un período sin estimulación. Puede verse que la respuesta resonante provocada para cada uno de los dos primeros pulsos de estímulo mostrados en la Figura 1 es interrumpida por el inicio del siguiente pulso de estímulo, de tal manera que solo se detecta un único pico secundario. Sin embargo, la respuesta resonante provocada al tercer (y último) pulso puede resonar durante más tiempo y, por tanto, puede verse claramente en forma de una oscilación decreciente con por lo menos siete picos durante un período posterior al estímulo de aproximadamente 30 milisegundos.
Como se ha mencionado anteriormente, los practicantes clínicos saben controlar y ajustar los parámetros de ECP para provocar efectos terapéuticos en un paciente. Los inventores se han dado cuenta de que controlando los parámetros de ECP de ciertas maneras, puede administrarse un estímulo no terapéutico que provoca una respuesta neural resonante (ERNA) en un paciente sin tener ningún impacto terapéutico ni provocar efectos secundarios indeseables. Tales estímulos no terapéuticos pueden usarse para medir de manera fiable la ERNA sin provocar cambios sostenidos en el circuito neural resonante o el estado sintomático del paciente. La estimulación no terapéutica se logra preferiblemente administrando un estímulo que comprende una breve ráfaga de pulsos seguido de un período sin estimulación, y la ERNA se mide durante este período sin estimulación. Al hacerlo, la carga o energía total proporcionada al paciente está por debajo de un umbral terapéutico, y la ERNA medido proporciona información referente al estado natural del paciente (sin terapia). En una realización alternativa, la carga o energía total proporcionada al paciente puede reducirse reduciendo la amplitud de la señal de estimulación por debajo de un umbral terapéutico. Sin embargo, hacerlo también puede reducir la amplitud de los picos en la ERNA, lo que dificulta su observación.
Además de lo anterior, los inventores han determinado que puede usarse la estimulación con patrón para monitorizar y analizar la actividad neural resonante provocada durante la estimulación terapéutica de un paciente. Al modelar la señal de estimulación, puede mantenerse la estimulación terapéutica mientras se proporcionan ventanas temporales en las que monitorizar las respuestas resonantes más allá del primer pico resonante o más preferiblemente más allá de dos o más picos resonantes.
La Figura 2 ilustra gráficamente un ejemplo de estímulo de ECP con patrón terapéutico 20 y la respuesta resonante provocada asociada de acuerdo con una realización de la presente divulgación. El estímulo con patrón 20 se muestra encima del gráfico para ilustrar la correlación entre el estímulo y la respuesta. En el estímulo con patrón, se ha omitido un único pulso de un tren de pulsos por lo demás continuo de 130 Hz. El tren de pulsos incluye, por lo tanto, una pluralidad de ráfagas de pulsos de estimulación continua, cada ráfaga separada por un primer período de tiempo ti, cada uno de la pluralidad de pulsos separados por un segundo período de tiempo t2. La continuación del estímulo antes y después de la omisión de un pulso (o más de un pulso) mantiene la naturaleza terapéutica de la ECP, mientras que la omisión de un pulso permite monitorizar la resonancia de la ERNA en varios ciclos resonantes (3 en este ejemplo) antes de que el siguiente pulso de estimulación interrumpa esta resonancia.
En resumen, mediante el modelado de estímulos terapéuticos y no terapéuticos, puede monitorizarse una respuesta provocada durante un período de tiempo más largo que con la estimulación convencional sin patrón. Por consiguiente, los estímulos se aplican preferiblemente en ráfagas de múltiples pulsos, cada ráfaga separada por un primer período de tiempo t1 sin estimulación, cada pulso separado por un segundo período de tiempo t2. Por ejemplo, una señal de estímulo puede comprender una serie de ráfagas de 10 pulsos a 130 Hz. Para aumentar la repetibilidad de los resultados, la ráfaga de múltiples pulsos puede repetirse después de un período predeterminado sin estimulación. Por ejemplo, la ráfaga de múltiples pulsos puede repetirse cada segundo. La duración del primer período de tiempo t1 es mayor que la del segundo período de tiempo t2. La relación entre la duración de la ráfaga y la duración entre ráfagas puede elegirse para garantizar que puedan controlarse fácil y eficientemente las propiedades relevantes de la ERNA. En algunas realizaciones, la duración de cada ráfaga se elige entre el 1% y el 20% de la duración sin estimulación entre ráfagas.
En otras realizaciones, puede elegirse la duración de cada ráfaga para minimizar los efectos de la estimulación en la ERNA medida o para acentuar características particulares de la ERNA medida. La Figura 3 ilustra gráficamente cómo la aplicación de 10 pulsos a 130 Hz puede afectar a la ERNA. La respuesta al primer pulso tiene un primer pico ancho y de baja amplitud. El primer pico se vuelve más grande y más nítido para los pulsos posteriores, al mismo tiempo que cambia a un tiempo anterior. En algunas realizaciones, el número óptimo de pulsos comprendidos en una ráfaga puede elegirse para maximizar la amplitud de la resonancia, a la vez que se minimiza el cambio de tiempo de un pico en la ERNA a lo largo de la ráfaga (por ejemplo, el cuarto pulso). En otras realizaciones, puede usarse la tasa de cambio en las características de la ERNA (por ejemplo, amplitud, retraso de inicio) a lo largo de pulsos consecutivos en una ráfaga como una característica definitoria. Por ejemplo, puede usarse la tasa de cambio a lo largo de una ráfaga para determinar la posición del electrodo, los parámetros óptimos, el estado del paciente, etc. y/o como una señal de control de ciclo cerrado.
El uso de estimulación por ráfagas (por ejemplo, 10 pulsos) proporciona respuestas neurales provocadas de gran amplitud, lo que las hace más fáciles de medir que las respuestas a ECP más continuas. La Figura 4 ilustra gráficamente el intervalo y la varianza de la amplitud del primer pico de la ERNA en respuesta a ECP más continua donde se omite un pulso cada segundo (izquierda) y ECP en ráfaga (derecha) (10 pulsos solamente por segundo). Puede verse que la amplitud máxima media de la ERNA en respuesta a la ECP en ráfagas es de alrededor de 310 |jV, mientras que la amplitud máxima media de la ERNA en respuesta a la ECP más continua es de alrededor de 140 jV. Además, usando estimulación por ráfagas, puede monitorizarse la respuesta resonante provocada durante varios ciclos oscilatorios (20 milisegundos o más).
Al analizar las características de la ERNA, los inventores han determinado que las características de la forma de onda de la ERNA (frecuencia natural, factor de amortiguamiento, envolvente, estructura fina, retardo de inicio, tasa de cambio, etc.) dependen de varias condiciones fisiológicas del paciente. Por ejemplo, se ha descubierto que la ECP terapéutica disminuye la frecuencia resonante del circuito neural objetivo.
Cambios en la ERNA relacionados con la estimulación por ECP
Las Figuras 5a, 5b y 5c ilustran la variación de la frecuencia de la ERNA durante la estimulación no terapéutica (Figura 5a), la estimulación terapéutica (Figura 5b), y la ERNA después de una transición de estimulación de una estimulación terapéutica a una estimulación no terapéutica (Figura 5c). La frecuencia resonante de la ERNA se midió calculando el inverso del retraso de tiempo entre los máximos de dos picos de la ERNA. En otras realizaciones, la frecuencia resonante puede calcularse como un inverso del retraso de tiempo medio entre los máximos de todos los picos detectados de la ERNA. En realizaciones adicionales, la frecuencia resonante puede calcularse ajustando un modelo de oscilador amortiguado a la actividad resonante y extrayendo la frecuencia natural o realizando análisis espectrales (por ejemplo transformada de Fourier, transformada wavelet). También pueden usarse para este propósito otras técnicas para la estimación de la frecuencia, como la estimación del tiempo entre los cruces por cero en la forma de onda o usando de otras características de la forma de onda.
En el ejemplo mostrado, se administró al paciente un estímulo con patrón de la misma manera que se describe con referencia a las Figuras 1 y 2. Las Figuras 5a y 5b muestran las respuestas a una estimulación con ECP no terapéutica y terapéutica con patrón, respectivamente. En este ejemplo, la estimulación no terapéutica consistió de ráfagas de 10 pulsos suministrados a una frecuencia de 130 Hz durante un período de 1 segundo con los 120 pulsos restantes (que estarían presentes durante la estimulación continua) omitidos. La ventana observable típica de la respuesta (durante la ECP continua (sin patrón)) se indica mediante la línea punteada horizontal. Puede verse que con la estimulación no terapéutica con patrón, la amplitud y la frecuencia de la ERNA permanecen relativamente constantes, lo que indica que el estímulo no afectó fuertemente al estado resonante de la estructura neural objetivo a lo largo del tiempo. Además, pueden verse dos picos resonantes de la ERNA (representados en negro) en la ventana observable típica para la estimulación sin patrón. La Figura 5b muestra luego las respuestas a la estimulación con ECP con patrón terapéutico a 3,375 mA, donde se administran 129 pulsos por segundo a una frecuencia de 130 Hz, y se omite el pulso restante.
La señal terapéutica hace que la frecuencia de la ERNA se reduzca, lo que a su vez hace que el segundo pico resonante de la ERNA se mueva fuera de la ventana observable típica para la estimulación continua (sin patrón). Sin embargo, al modelar la estimulación omitiendo uno o más pulsos, es posible continuar midiendo las propiedades resonantes de la ERNA, junto con los picos posteriores durante el período en el que se omite un pulso de estimulación. Además, puede verse que la amplitud del tercer y el cuarto picos resonantes aumentan en comparación con las respuestas no terapéuticas.
Los métodos alternativos para modelar la estimulación, en lugar de simplemente omitir pulsos en un tren de pulsos periódico, pueden mejorar el control de la ERNA. Por ejemplo, la estimulación terapéutica convencional (por ejemplo, a una frecuencia de 130 Hz) puede intercalarse con ráfagas de estimulación que tengan una frecuencia más baja (por ejemplo, 90 Hz). La frecuencia de estas ráfagas intercaladas es preferiblemente lo suficientemente baja como para permitir que se observen múltiples picos de ERNA. De igual manera, la frecuencia de estas ráfagas intercaladas es preferiblemente lo suficientemente alta como para estar dentro del intervalo de frecuencia terapéutica para la ECP. La transición entre frecuencias puede ser abrupta o, alternativamente, el cambio de frecuencia puede ser gradual. Puede ser ventajoso aplicar rampas a la frecuencia de los pulsos para evitar un cambio abrupto en la frecuencia.
Adicional o alternativamente al ajuste de la frecuencia del estímulo aplicado, puede modularse con el tiempo la amplitud de los pulsos. Esto puede incluir la aplicación de una rampa para aumentar las amplitudes de los pulsos en varios pulsos dentro de una ráfaga y/o una rampa para disminuir las amplitudes de los pulsos en varios pulsos dentro de una ráfaga. Para mejorar la monitorización de la ERNA, puede ser ventajoso aplicar una amplitud fija a los pulsos que preceden a la ventana de observación, y si esta amplitud difiere de la aplicada en otros momentos (por ejemplo, para maximizar el beneficio terapéutico), entonces puede ser ventajoso aplicar rampas a la amplitud de los pulsos para evitar un cambio abrupto en la amplitud.
La Figura 5c muestra luego las respuestas después de volver a la estimulación con patrón no terapéutica. En este caso, el efecto terapéutico del estímulo terapéutico con patrón “reposa” y la ERNA vuelve a su estado inicial. Puede verse que el primer pico de actividad resonante en todas las condiciones (típicamente todo lo que puede medirse usando la ECP continua convencional) no varía mucho con la ECP terapéutica. Sin embargo, las características de las partes posteriores de la forma de onda de la ERNA, que pueden medirse mediante el modelado de la estimulación, muestran cambios mucho mayores en frecuencia y amplitud. La monitorización de la respuesta durante un período más largo permite, por lo tanto, analizar la información relativa a la frecuencia, la amplitud, la envolvente y la estructura fina de la oscilación variable en el tiempo.
Este efecto se ilustra adicionalmente por las Figuras 5d, 5e y 5f. La Figura 5d muestra que la frecuencia resonante de la ERNA durante períodos de estimulación no terapéutica es de alrededor de 400-450 Hz. La estimulación clínicamente eficaz (estimulación operable para reducir activamente los síntomas de la enfermedad de un paciente) reduce la frecuencia de la ERNA a alrededor de 300-350 Hz, como se muestra en la Figura 5e. La Figura 5f ilustra la transición de la frecuencia resonante de 300-350 Hz a alrededor de 400-450 Hz después de que la estimulación terapéutica haya sido reemplazada por una estimulación no terapéutica.
Las Figuras 6a, 6b y 6c ilustran otro ejemplo de un paciente diferente de la variación de la ERNA durante la estimulación con patrón no terapéutica (Figura 6a), estimulación con patrón terapéutica (Figura 6b) y la ERNA después de una transición de estimulación terapéutica a estimulación no terapéutica (Figura 6c). En este ejemplo, se administraron al paciente estímulos con patrón de la misma manera que se describe con referencia a las Figuras 5a a 5e. Al igual que en el ejemplo anterior, puede observarse que la estimulación inicial no terapéutica (Figura 6a) no provoca cambios apreciables en la ERNA y que la estimulación terapéutica (Figura 6b) provoca una reducción en la frecuencia de la resonancia, que vuelve a los niveles de referencia después de que los estímulos vuelven a la transición a la estimulación con patrón no terapéutica (Figura 6c). Sin embargo, en este ejemplo, el cambio en la frecuencia resonante con la estimulación terapéutica va acompañada de un aumento en el retraso entre cada pulso de estímulo y el inicio de la resonancia. Este aumento en el retraso de inicio desplaza el segundo pico resonante de tal manera que se produce fuera de la ventana típica observable para la ECP convencional (sin patrón). Al modelar la estimulación, la ventana de medición se hace lo suficientemente larga como para observar tres picos resonantes, lo que permite caracterizar la ERNA. Además, al contrario que en el ejemplo anterior, la amplitud de la resonancia se ve disminuida por la estimulación terapéutica.
Las Figuras 6d, 6e y 6f ilustran adicionalmente la reducción en la frecuencia resonante con estimulación terapéutica en este ejemplo. La frecuencia resonante se estimó calculando el inverso del retraso temporal entre los máximos de dos picos de la ERNA. En la Figura 6d, puede verse que la frecuencia de la ERNA medida usando estimulación con patrón no terapéutica es de aproximadamente 350 Hz. La aplicación de la estimulación terapéutica pautada en la Figura 6e hace que la frecuencia disminuya a alrededor de 250Hz. En la Figura 6f puede verse que la frecuencia está volviendo a su nivel de referencia después de la transición de vuelta a la estimulación con patrón no terapéutica.
ERNA que comprende múltiples resonancias
Los inventores han determinado no sólo que las respuestas neurales provocadas a los estímulos aplicados muestran actividad resonante, sino que en algunos casos la actividad provocada comprende múltiples resonancias. Las Figuras 7a, 7b y 7c ilustran la ERNA en respuesta a ECP continua a 1,5 mA, 2,25 mA y 3,375 mA respectivamente. A 1,5 mA, la ERNA resonante comienza como un solo pico, que puede verse que comienza a divergir ligeramente en dos picos. A 2,25 mA, el dominio cambia al último de los dos picos. Sin embargo, el pico anterior, que era dominante a 1,5 mA, continúa con una amplitud más baja. A 3,375 mA, hay dos picos, dominando el último pico. Se piensa que estos múltiples picos resonantes corresponden a la actividad en diferentes circuitos neurales. La amplitud relativa entre estas respuestas resonantes (u otras características, como las propiedades temporales o espectrales) puede ser un indicador del estado terapéutico.
Mediciones de ERNA de electrodos implantados crónicamente
Las Figuras 20 a 23 proporcionan evidencias adicionales de los efectos positivos de la ECP sobre los síntomas del paciente y los cambios relacionados en la ERNA. Los datos que se muestran en estas figuras se obtuvieron de un paciente con enfermedad de Parkinson al que se le había implantado una matriz de electrodos. La matriz de electrodos se implantó crónicamente y se realizaron mediciones de ERNA y estado de movimiento varios meses después de la implantación. Al medir la ERNA y el estado de movimiento en este momento, se podría suponer que la matriz de electrodos y su entorno neural eran estables. Por consiguiente, la relación confirmada entre la ERNA y el estado de movimiento es más representativa de la condición a largo plazo de un paciente que aquellas relaciones medidas durante procedimientos intraoperatorios agudos o estudios realizados a los pocos días de la inserción del electrodo. Se ha descubierto que los hallazgos de tales estudios a corto plazo pueden confundirse con un "efecto de aturdimiento" que se caracteriza por el alivio temporal de los déficits motores en la enfermedad de Parkinson, presumiblemente relacionados con el procedimiento de implantación quirúrgica en lugar de la aplicación de la ECP terapéutica en sí.
Las mediciones de ERNA se recopilaron de manera similar a la descrita anteriormente con referencia a las Figuras 5a a 6f. También se recogieron mediciones de las funciones de movimiento del paciente. Estas incluyeron estimaciones de rigidez muscular, velocidad de golpeteo con los dedos y facilidad para abrir y cerrar la mano.
Se aplicó ECP a diferentes amplitudes de estimulación a la matriz de electrodos implantada de manera similar a la descrita anteriormente. Las amplitudes de estimulación incluyeron cero, 0,667 mA, 1 mA, 1,5 mA, 2,25 mA y 3,375 mA. También se proporcionaron estímulos de ráfagas no terapéuticos antes y después de los períodos de ECP convencional.
La Figura 20 ilustra gráficamente los resultados de las pruebas de función de movimiento. Las observaciones de rigidez, golpeteo con los dedos y apertura/cierre de la mano del paciente se muestran por separado, con la media de esas medidas en negrita. Las observaciones del deterioro del paciente se puntuaron de 0 (cero) a 4, donde 4 indicaba el mayor deterioro y cero indicaba el menor (o ningún) movimiento. Esta escala se proporciona en el eje vertical de la Figura 20.
A partir de la Figura 20 es evidente que la ECP mejoró todas las puntuaciones de movimiento, y la puntuación media mostró un marcado beneficio, particularmente en los niveles más altos de ECP (2,25 mA y 3,375 mA). El movimiento del paciente comenzó a volver a las condiciones previas a la ECP durante el período de reposo de la ráfaga final, durante el cual se seleccionaron los parámetros de estimulación para que no produjeran ningún efecto terapéutico.
Las Figuras 21a, 21b, 21c, 21d y 21e muestran datos extraídos de formas de onda de ERNA registradas durante la estimulación terapéutica con patrón con amplitudes de 0,667 mA, 1 mA, 1,5 mA, 2,25 mA y 3,375 mA respectivamente. En particular, estos datos son representativos de las formas de onda de ERNA registradas en respuesta al pulso de estimulación final que precede a un período sin estimulación (pulso omitido) como se ha descrito anteriormente (con referencia a las Figuras 1 y 2). Se aplicó estimulación con patrón durante varios minutos (representada en el eje horizontal). Los picos de la forma de onda de ERNA están representados por puntos más oscuros. Los canales de forma de onda de ERNA están representados por puntos más claros. Las Figuras 21f y 21g muestran la ERNA antes y después de la ECP continua, durante períodos de estimulación con ráfagas (no terapéutica).
Tomados en conjunto, los resultados que se muestran en la Figuras 20 y 21 muestran que hay una clara correlación entre la ERNA y la eficacia de la ECP para aliviar los trastornos del movimiento. Por consiguiente, estos resultados proporcionan evidencia adicional de que las características de ERNA pueden usarse para controlar la configuración de los parámetros de ECP para optimizar la terapia para pacientes individuales.
Por ejemplo, si la forma de onda de la ERNA medida muestra un pico en alrededor de 7 ms y un pico adyacente justo por debajo de 11 ms (como se muestra en la Figuras 21d y 21e), entonces puede suponerse que la ECP es eficaz para reducir los síntomas. Los picos en estos momentos se produjeron solo cuando se aplicó estimulación a 2,25 mA y 3,375 mA, lo que corresponde a condiciones de ECP en las que las funciones de movimiento del paciente estaban menos afectadas (ver la Figura 20). En este caso, la forma de onda de ECP puede ajustarse para reducir la energía que se aplica al cerebro. Tal ajuste puede comprender ajustar uno o más de la frecuencia, amplitud, ancho de pulso, carga neta o morfología del estímulo. Tal ajuste puede minimizar el uso de la batería, reducir los efectos secundarios adversos asociados con la ECP y mejorar la seguridad de la estimulación crónica. De lo contrario, si la forma de onda de ERNA medida muestra los picos adyacentes correspondientes por debajo de 7 ms y 11 ms respectivamente, entonces puede suponerse que la ECP no es eficaz y debe aumentarse la amplitud de la ECP. Por ejemplo, la Figura 21c muestra picos adyacentes a aproximadamente 6 ms y 9 ms en respuesta a una amplitud de estimulación de 1,5 mA, que fue menos eficaz para aliviar la disfunción motora como lo evidencia la Figura 20.
En otro ejemplo, si hay dos picos adyacentes presentes en la forma de onda de la ERNA y están separados en el tiempo por más de aproximadamente 3,5 ms, como es el caso en la Figuras 21d y 21e, entonces puede suponerse que la ECP es eficaz. Si, por el contrario, la diferencia de tiempo entre los picos adyacentes correspondientes es inferior a 3,5 ms, como es el caso en la Figura 21a y 21b, entonces puede suponerse que la ECP es ineficaz. Puede controlarse la forma de onda de la ECP para mantener los parámetros de ECP (por ejemplo, frecuencia, amplitud, duración del pulso, carga neta o morfología) a niveles que proporcionen un alivio eficaz de los síntomas y, preferiblemente, también minimicen el uso de la batería, reduzcan los efectos secundarios adversos asociados con la ECP, y mejoren la seguridad de la estimulación crónica.
Aunque los resultados mostrados en la Figuras 20 y 21 muestran una relación entre la ERNA medida y la amplitud de ECP en particular, se apreciará que existe una relación entre la ERNA medida y cualquier otro parámetro de la forma de onda de ECP, incluyendo pero no limitados a, frecuencia, amplitud, ancho de pulso, carga neta general y morfología.
También se apreciará que los retrasos en un pico inicial en una forma de onda de ERNA y los retrasos entre los picos de ERNA probablemente sean específicos del paciente. Ventajosamente, cualquier confianza en tales datos para controlar la estimulación por ECP se basará en una caracterización inicial de las formas de onda de ERNA y el deterioro del movimiento asociado con cada paciente para generar un régimen para el control de la estimulación (por ejemplo, control de ciclo cerrado).
Como se ha mencionado brevemente con anterioridad con referencia a las Figuras 20 y 21, la identificación de una correlación entre los cambios en el comportamiento resonante de los circuitos neurales estimulados y los síntomas de la enfermedad de un paciente presenta varias oportunidades para mejorar aspectos de la terapia con ECP, incluyendo pero no limitado a, técnicas para la implantación inicial y el posterior reposicionamiento de los electrodos de ECP, junto con técnicas para establecer parámetros de estimulación por ECP y usar retroalimentación para ajustar los parámetros de ECP en tiempo real mientras está en curso la terapia con ECP.
A continuación se analizarán una serie de aplicaciones prácticas de la actividad neural resonante provocada descrita anteriormente con referencia a varias realizaciones. En las realizaciones, pueden usarse uno o más cables de electrodos para la estimulación de una o más estructuras neurales dentro de uno o ambos hemisferios del cerebro, cada cable comprendiendo uno o más electrodos localizados cerca de la punta de cada cable. Cada uno de los electrodos puede usarse para estimulación, monitorización o tanto para la estimulación como para la monitorización. Pueden implantarse uno o más de estos electrodos. Los electrodos implantados pueden usarse de manera independiente o además de uno o más electrodos colocados en el exterior del cerebro o el cráneo.
En la Figura 8 se muestra una punta de cable de electrodo de ECP típica 70, como la incorporada en el modelo 3387 de cable de ECP de Medtronic (RTM). La punta del cable 70 comprende un primer electrodo 72a, un segundo electrodo 72b, un tercer electrodo 72c y un cuarto electrodo 72d. Una vez implantados en el cerebro, cada uno de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d pueden usarse para aplicar un estímulo a una o más estructuras neurales o monitorizar y opcionalmente registrar la respuesta provocada (incluyendo la ERNA) de los circuitos neurales al estímulo. En otras realizaciones, pueden usarse cables con más electrodos o electrodos con diferentes tamaños o topologías. Además, pueden estar localizados uno o más electrodos de referencia en un sitio remoto y usarse para completar el circuito eléctrico cuando uno o más electrodos en el cable de ECP se activan para estimulación o se usan para monitorizar señales.
La localización objetivo para la punta del cable 70 varía dependiendo de la estructura neural. Las estructuras objetivo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, el núcleo subtalámico (STN), la pars reticulata de la sustancia negra (SNr) y el globo pálido interno (GPi).
La Figura 9 muestra la punta del cable 70 implantada en un cerebro en una estructura objetivo, en este caso el núcleo subtalámico (STN) 82. Se apreciará que la intersección de la punta del electrodo 70 con el núcleo subtalámico (STN) 82, que tiene un diámetro típico de 5 a 6 mm, puede ser una tarea quirúrgica muy difícil. Actualmente se usan técnicas como imagenología estereotáctica, registros de microelectrodos, imagenología por rayos X intraoperatoria y aplicación de estimulación terapéutica mientras se monitorizan los síntomas del paciente para localizar la punta del electrodo 70. Sin embargo, estos métodos pueden carecer de precisión. Además, los métodos existentes habitualmente requieren que el paciente esté despierto para el procedimiento, ya que pueden usarse las respuestas voluntarias del paciente para confirmar que el electrodo está en una localización adecuada con respecto a una estructura objetivo en el cerebro. Por esta razón, muchos receptores potenciales de la terapia por ECP rechazan la opción porque no se sienten cómodos teniendo que estar despiertos durante el procedimiento quirúrgico.
La precisión de la localización de los electrodos de la punta del electrodo 70 dentro de una estructura objetivo puede aumentarse en gran medida mediante usando de una serie de estimulaciones con patrón para generar y medir una respuesta resonante provocada de un objetivo neural. Tales técnicas pueden obviar la necesidad de que el paciente esté despierto durante el procedimiento de implantación, ya que un electrodo puede localizarse con mucha más precisión en la localización correcta dentro del cerebro y con respecto a una estructura neural objetivo. Esto significa que los pacientes pueden estar bajo sedación o anestesia general durante la cirugía ya que no se requiere información del paciente para localizar el electrodo con un grado satisfactorio de precisión.
En la Figura 10 se ilustra un ejemplo de sistema de administración de ECP 90 de acuerdo con una realización de la presente divulgación. El sistema 90 comprende la punta de cable 70 de la Figura 8 incluyendo la pluralidad de electrodos integrados 72a, 72b, 72c, 72d, junto con una unidad de procesamiento 92, un generador de señal 94, un circuito de medición 96 y un multiplexor opcional 98. La unidad de procesamiento comprende una unidad central de procesamiento (CPU) 100, memoria 102, y un bus de entrada/salida (I/O) 104 acoplado comunicativamente con una o más de la CPU 100 y la memoria 102.
En algunas realizaciones, el multiplexor 98 se proporciona para controlar si los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d están conectados al generador de señales 94 y/o al circuito de medición 96. En otras realizaciones, puede que no se requiera el multiplexor. Por ejemplo, los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d pueden conectarse directamente tanto al generador de señal 94 como al circuito de medición 96. Aunque en la Figura 10 todos los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d están conectados al multiplexor 98, en otras realizaciones, pueden estar conectados solo uno o algunos de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d.
El circuito de medición 96 puede incluir uno o más amplificadores y circuitos de procesamiento de señales digitales que incluyen, pero no se limitan a, circuitos de muestreo para medir las respuestas neurales a la estimulación, incluyendo la ERNA. En algunas realizaciones, el circuito de medición 96 también puede configurarse para extraer otra información de las señales recibidas, incluyendo los potenciales de campo locales. El circuito de medición 96 también puede usarse junto con el generador de señales 94 para medir las impedancias de los electrodos. El circuito de medición 96 puede ser externo o estar integrado dentro de la unidad de procesamiento 92. La comunicación entre el circuito de medición 96 y/o el generador de señales 94 por un lado y el puerto de I/O por el otro puede estar cableada o puede ser a través de un enlace inalámbrico, como por acoplamiento inductivo, WiFi (RTM), Bluetooth (RTM) o similares. Puede suministrarse alimentación al sistema 90 a través de por lo menos una fuente de alimentación 106. La fuente de alimentación 106 puede comprender una batería de tal manera que los elementos del sistema 90 puedan mantener la alimentación cuando se implantan en un paciente.
El generador de señales 94 está acoplado a través del multiplexor 98 a uno o más de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d y puede funcionar para suministrar estímulos eléctricos a los electrodos respectivos en base a las señales recibidas de la unidad de procesamiento 92. Con este fin, el generador de señales 94, el multiplexor 98 y la unidad de procesamiento 92 también están acoplados comunicativamente de tal manera que la información puede transferirse entre ellos. Mientras que el generador de señal 94, el multiplexor 98 y la unidad de procesamiento 92 en la Figura 10 se muestran como unidades separadas, en otras realizaciones, el generador de señales 94 y el multiplexor pueden integrarse en la unidad de procesamiento 92. Además, cualquiera de las unidades puede implantarse o localizarse fuera del cuerpo del paciente.
El sistema 90 puede comprender además uno o más dispositivos de entrada 108 y uno o más dispositivos de salida 110. Los dispositivos de entrada 108 pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de un teclado, ratón, panel táctil y pantalla táctil. Los ejemplos de dispositivos de salida incluyen pantallas, pantallas táctiles, indicadores de luz (LED), generadores de sonido y generadores hápticos. Los dispositivos de entrada y/o salida 108, 110 pueden configurarse para proporcionar retroalimentación (por ejemplo, retroalimentación visual, auditiva o háptica) a un usuario relacionada, por ejemplo, con las características de ERNA o indicadores derivados posteriormente (como la proximidad del electrodo 70 con respecto a estructuras neurales en el cerebro). Con este fin, uno o más de los dispositivos de entrada 108 también pueden ser un dispositivo de salida 110, por ejemplo, una pantalla táctil o un joystick háptico. Los dispositivos de entrada y salida 108, 110 también pueden estar conectados por cable o de forma inalámbrica a la unidad de procesamiento 92. Los dispositivos de entrada y salida 108, 110 pueden configurarse para proporcionar al paciente el control del dispositivo (es decir, un controlador del paciente) o para permitir que los practicantes clínicos programen los ajustes de estimulación y reciban retroalimentación sobre los efectos de los parámetros de estimulación en las características de la ERNA.
Uno o más elementos del sistema 90 pueden ser portátiles. Uno o más elementos pueden ser implantables en el paciente. En algunas realizaciones, por ejemplo, el generador de señales 94 y el cable 70 pueden implantarse en el paciente y la unidad de procesamiento 92 puede ser externa a la piel del paciente y puede configurarse para comunicación inalámbrica con el generador de señales mediante transmisión de RF (por ejemplo, inducción, Bluetooth (RTM), etc.). En otras realizaciones, la unidad de procesamiento 92, el generador de señales 94 y el cable 70 pueden implantarse dentro del cuerpo del paciente. En cualquier caso, el generador de señales 94 y/o la unidad de procesamiento 92 pueden configurarse para comunicarse de forma inalámbrica con un controlador (no mostrado) localizado en el exterior del cuerpo del paciente.
Una realización de la presente divulgación proporciona un sistema y un método para localizar la punta del cable 70 dentro de una estructura objetivo del cerebro usando la ERNA medida. Durante una operación para la implantación de la punta del cable 70 en el cerebro, en lugar de depender de técnicas de posicionamiento de baja precisión como se ha descrito anteriormente para estimar la localización de los electrodos con respecto a las estructuras neurales dentro del cerebro, puede usarse el sistema 90 para proporcionar retroalimentación en tiempo real al cirujano en base a características como la potencia y la calidad de las señales de respuesta provocadas recibidas de uno o más electrodos de la punta del cable 70. Esta retroalimentación puede usarse para estimar la posición dentro de la estructura objetivo en tres dimensiones y para informar la decisión de si cambiar la posición de los electrodos o quitarlos y reimplantarlos a lo largo de una trayectoria diferente.
La Figura 11 muestra un ejemplo general de tal proceso. El proceso comienza en el paso 112 haciéndose avanzar una punta de cable de electrodo como la descrita con referencia a la Figura 8 durante la cirugía hacia una estructura neural objetivo a lo largo de una trayectoria predefinida. Los cirujanos y/o los médicos pueden elegir el tamaño del paso (o la resolución espacial) con el que se hace avanzar el cable del electrodo. En algunas realizaciones, el tamaño del paso es de 1 mm. En el paso 114, se miden las respuestas provocadas, incluyendo la ERNA, aplicando un estímulo con patrón como los descritos anteriormente a un electrodo de la punta del cable 70. El estímulo puede aplicarse durante todo el tiempo mientras se está implantando la punta del cable 70. Alternativamente, la señal con patrón puede repetirse un número predeterminado de veces, como 10 veces. La respuesta provocada puede medirse en el mismo electrodo que se usó para aplicar el estímulo o puede medirse en uno o más electrodos diferentes. Haciéndolo así, puede proporcionarse una estimación más precisa de la localización de cada electrodo con respecto a la estructura neural objetivo. Los pasos 112 y 114 se repiten hasta que la punta del cable del electrodo se haya insertado a la profundidad máxima permitida, que puede estar en la estructura neural objetivo o ligeramente más allá de ella.
Repitiendo los pasos 112 y 114, puede generarse un perfil o mapa de respuestas provocadas en diferentes localizaciones a lo largo de la trayectoria de inserción. El perfil de las respuestas provocadas puede incluir mediciones de múltiples electrodos o de un solo electrodo. El perfil de las respuestas provocadas a diferentes profundidades puede enviarse a uno o más dispositivos de salida 110. Luego, en el paso 118 se compara el perfil de las respuestas provocadas para determinar si puede identificarse una localización de electrodo preferida. La identificación de la localización preferida de los electrodos puede basarse en diferentes características de la ERNA, incluyendo las diferencias relativas o las derivadas espaciales de la amplitud, la tasa de caída, la tasa de cambio y la frecuencia en diferentes posiciones de inserción (por ejemplo, la localización que produce las mayores resonancias).
La identificación de una localización de electrodo preferida también puede basarse en la comparación con la actividad de la ERNA de plantilla, donde las plantillas se derivan de registros de otros pacientes. También puede usarse el perfil de las respuestas provocadas para estimar la trayectoria del cable de electrodo 70 a través de la estructura neural objetivo, incluyendo los límites de la estructura y la región intersecada (por ejemplo, la trayectoria que se ha pasado a través de la región medial o lateral). También puede usarse el perfil de las respuestas provocadas para estimar la proximidad a la estructura objetivo, en el caso de que la estructura objetivo no se cruce con la trayectoria de inserción.
Si en el paso 120 puede identificarse una localización de electrodo preferida, la punta del cable del electrodo 70 puede reposicionarse en el paso 122, de tal manera que se coloque un electrodo en la localización preferida. Alternativamente, para las realizaciones que incluyen puntas de cables de electrodos con un gran número de electrodos, el electrodo colocado más cerca de la localización preferida puede designarse para su uso posterior en la aplicación de estimulación terapéutica. Si en el paso 120 no se puede identificar una localización preferida, el cirujano y/o el practicante clínico pueden optar por retirar el electrodo y volver a implantarlo a lo largo de una trayectoria diferente.
Otra realización de la presente divulgación proporciona un sistema y un método para determinar las posiciones relativas de una matriz de electrodos con respecto a una estructura neural objetivo y luego seleccionar un electrodo preferido para usarlo para aplicar estimulación terapéutica. Este proceso podría realizarse durante la cirugía de implantación de electrodos para ayudar en la colocación de los electrodos, o con electrodos previamente implantados al programar el dispositivo para administrar estimulación terapéutica. Puede aplicarse un estímulo en más de uno de los electrodos de la matriz, por ejemplo, dos o más de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d en el caso de la matriz de electrodos 70. Cuando se usa un régimen de estimulación con patrón, las ráfagas secuenciales de un patrón de estímulos pueden aplicar a diferentes electrodos 72a, 72b, 72c, 72d. Alternativamente, puede aplicarse un patrón de estímulos completo en un electrodo, seguido de otro patrón de estímulos completo en otro electrodo. Haciéndolo de este modo, puede determinarse qué electrodo de una matriz de electrodos está mejor colocado para proporcionar estimulación terapéutica a una o más de las estructuras neurales objetivo; por ejemplo, cuál de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d está mejor colocado dentro de una estructura neural objetivo.
La Figura 12 ilustra un proceso de ejemplo 130 para medir la respuesta provocada de una matriz de múltiples electrodos. En el paso 132, se aplica un estímulo al primer electrodo de una serie de X electrodos (electrodo 72a en el caso de la punta del cable 70). El estímulo aplicado puede ser un estímulo con patrón de ráfagas como se ha descrito anteriormente. En el paso 134 se mide la respuesta provocada de una estructura neural objetivo en uno o más de los electrodos de la matriz. En el caso de la punta del cable 70, por ejemplo, la respuesta provocada puede medirse en el segundo, tercero y cuarto electrodos 72b, 72c, 72d cuando se está estimulando el primer electrodo 72a. En algunas realizaciones, también pueden registrarse las respuestas provocadas recibidas en el electrodo de estimulación y, opcionalmente, almacenarse en la memoria. Una vez que se ha medido la respuesta provocada en cada electrodo, se selecciona otro electrodo para la estimulación. Esto puede lograrse incrementando un contador, como se muestra en el paso 138, después de que el proceso haya verificado en el paso 136 para ver si se han estimulado todos los electrodos en la matriz de X electrodos, es decir, si el proceso ha pasado por todos los electrodos en el sistema. Si quedan electrodos por estimular, el proceso se repite, aplicando un estímulo al siguiente electrodo seleccionado en la matriz. Si se han estimulado todos los electrodos de la matriz y se ha medido y registrado una respuesta provocada a la estimulación en cada electrodo, las respuestas provocadas medidas resultantes se procesan en el paso 140.
El procesamiento de las respuestas provocadas puede implicar la comparación de diferentes características de la ERNA, incluyendo las diferencias relativas o las derivadas espaciales de la amplitud, la tasa de decaimiento, la tasa de cambio y la frecuencia, en diferentes combinaciones de electrodos usados para la estimulación y la medición. Por ejemplo, el procesamiento puede implicar. identificando el electrodo que mide la mayor amplitud de resonancia provocada para cada condición de estimulación). La identificación de la localización preferida del electrodo también puede basarse en una comparación con la actividad de la ERNA de plantilla. Las plantillas pueden derivarse de registros de otros pacientes o de uno o más modelos o simulaciones.
En base al procesamiento de las respuestas provocadas, puede elegirse un electrodo preferido para usarlo para la estimulación terapéutica en el paso 142. Pueden enviarse los resultados del procesamiento de la ERNA y una recomendación para el electrodo preferido a uno o más dispositivos de salida 110. Si el proceso se ha realizado durante la cirugía, los resultados del procesamiento de la ERNA también pueden usarse para determinar qué electrodos están dentro de la estructura neural objetivo y si se debe reposicionar la matriz de electrodos. Los resultados también pueden usarse para generar una o más plantillas para el procesamiento futuro de respuestas provocadas en el mismo o en diferentes pacientes.
La Figura 13 muestra un ejemplo de las respuestas provocadas medidas en cada uno del primer, segundo y cuarto electrodos 72a, 72b, 72d en base a la estimulación con patrón aplicada al tercer electrodo 72c. Este ejemplo corresponde a una iteración de los pasos 132 y 134 del proceso 130 mostrado en la Figura 12. El electrodo estimulado 72c se representa con los ejes cruzados. En primer lugar, se muestra que puede medirse una respuesta resonante a lo largo de varios ciclos usando el estímulo con patrón novedoso. En segundo lugar, puede verse que la respuesta en el segundo electrodo 72b tiene la amplitud más grande, la amplitud de la respuesta en el cuarto electrodo 72d tiene la amplitud más pequeña y la amplitud de la respuesta provocada en el primer electrodo 72a es sustancialmente menor que la del segundo electrodo 72b pero ligeramente mayor que la del cuarto electrodo 72d. Estos resultados indican que el segundo electrodo 72b está más cerca o dentro de la estructura neural objetivo y el primer y el cuarto electrodos 72a, 72d están fuera de la estructura neural objetivo.
Aunque en el ejemplo anterior la respuesta provocada se mide en tres electrodos, en otras realizaciones, la respuesta provocada puede medirse en uno o dos o cualquier número de electrodos en cualquier configuración. Por ejemplo, la ERNA podría medirse y/o registrarse a partir de diferentes combinaciones de electrodos. Adicional o alternativamente, los electrodos de medición pueden implantarse y/o colocarse fuera del cerebro o el cráneo.
La Figura 14 ilustra gráficamente ejemplos de respuestas provocadas a la estimulación de acuerdo con el proceso 130 de la Figura 12 aplicado a la punta de cable 70 del sistema 90 mostrado en la Figura 10. Cada columna de gráficos representa una de las cuatro condiciones de estimulación con el electrodo estimulado representado por el panel cruzado, es decir, cada columna es una iteración de los pasos 132 y 134 del proceso 130. Los datos mostrados en la Figura 14 se midieron con el segundo y el tercer electrodos 72c, 72d colocados dentro del núcleo subtalámico (STN) del cerebro de un paciente. Puede verse que las mayores respuestas provocadas se observan en cada uno del segundo y el tercer electrodos 72b, 72c cuando se estimula el otro de esos electrodos 72c, 72b. Por consiguiente, al comparar las respuestas provocadas medidas en cada electrodo en respuesta a la estimulación en otro electrodo puede determinarse, en primer lugar, si alguno de los electrodos está colocado dentro de la estructura neural objetivo, y en segundo lugar, si alguno de los electrodos está colocado en una localización óptima dentro de la estructura neural objetivo, y en tercer lugar la dirección y/o distancia de un electrodo particular desde esa estructura neural objetivo. En algunas realizaciones, puede usarse una o más de la presencia, amplitud, frecuencia natural, amortiguamiento, la tasa de cambio, la envolvente y la estructura fina de una respuesta resonante provocada a un estímulo para identificar el electrodo más eficaz en una matriz de electrodos. Además, puede verse que las respuestas provocadas varían según la posición del electrodo usado para la estimulación, lo que ilustra la viabilidad de usar el proceso ilustrado en la Figura 11 para localizar electrodos dentro de una estructura neural objetivo.
El proceso 130 de la Figura 12 puede repetirse usando diferentes parámetros de estimulación (por ejemplo, usando diferentes amplitudes o frecuencias de estimulación) o con más de un electrodo de estimulación en el paso 132 (por ejemplo, estimulación aplicada simultáneamente a través de múltiples electrodos en uno o más cables de electrodos). Las características de respuesta obtenidas pueden usarse para ayudar a la dirección de la corriente (por ejemplo, establecer la distribución de corrientes entre electrodos que están activos simultáneamente) y la selección de electrodos activos (por ejemplo, qué electrodos usar para la estimulación). Por ejemplo, las características de respuesta pueden usarse para estimar la dispersión espacial de la activación con respecto al área objetivo. Usando esta información, puede moldearse el perfil de estimulación usando dos o más electrodos para dirigir la estimulación a áreas particulares del cerebro, es decir, hacia una estructura objetivo, y lejos de las áreas que el practicante clínico no desea estimular.
En una realización adicional, también puede usarse la ERNA para optimizar los parámetros de estimulación usados para tratar varias afecciones médicas. Por ejemplo, una vez que una matriz de electrodos, como la punta del cable 70, se ha localizado con precisión dentro de una estructura neural objetivo, la configuración de los parámetros de estimulación para la ECP terapéutica puede ayudarse midiendo la ERNA, mejorando la precisión y la eficiencia de tiempo y coste, y reduciendo efectos secundarios indeseables.
Puede usarse el cambio en la actividad resonante provocada para diferentes parámetros de estimulación para optimizar los ajustes de estimulación. Tales procesos pueden permitir que la terapia se adapte a las necesidades individuales de los pacientes y puede realizarse con una intervención clínica mínima. En algunas realizaciones, pueden usarse una o más de la presencia, amplitud, frecuencia natural, amortiguamiento, tasa de cambio, envolvente y estructura fina de una respuesta resonante provocada a un estímulo para optimizar la estimulación. Tales características de respuesta pueden usarse para ajustar la amplitud, la frecuencia, el ancho del pulso y la forma de una forma de onda de estimulación.
Un parámetro de estimulación terapéutica que es particularmente difícil de establecer usando técnicas del estado de la técnica es la frecuencia de estimulación. Esto se debe en parte a que la frecuencia de estimulación óptima puede variar de un paciente a otro; típicamente entre alrededor de 90 Hz a alrededor de 185 Hz. En realizaciones de la presente divulgación, pueden usarse una o más de las características descritas anteriormente de la ERNA para establecer la frecuencia de estimulación (por ejemplo, el período de tiempo t2 entre pulsos en una ráfaga). Por ejemplo, la frecuencia de estimulación podría seleccionarse para aproximarse a un múltiplo o submúltiplo de un componente de frecuencia de la ERNA, como la frecuencia fundamental estimada de la ERNA.
Se apreciará que algunos o todos los parámetros enumerados anteriormente pueden tener efectos sinérgicos o adversos entre sí y, por lo tanto, sobre la eficacia del tratamiento. Por consiguiente, en algunas realizaciones, pueden implementarse técnicas de optimización conocidas, como aprendizaje automático o enjambre de partículas, para encontrar un conjunto óptimo de valores de parámetros dentro del espacio de parámetros multidimensionales. Tales técnicas pueden implicar un proceso iterativo de probar una selección de diferentes configuraciones de parámetros para determinar los valores de parámetros más eficaces en base a la ERNA monitorizada.
Para optimizar aún más la ECP terapéutica, las técnicas anteriores para la monitorización de ERNA y la optimización de parámetros de ECP pueden realizarse en un paciente antes y después de la administración de medicación para aliviar los síntomas de una afección. Por ejemplo, un registro de ERNA para un paciente en particular que toma o no dicho medicamento puede usarse como estándar de referencia para una respuesta resonante provocada que proporciona el mayor beneficio para un paciente para que los parámetros puedan ajustarse para tratar de replicar dichos estados de respuesta provocada. La Figura 15 ilustra esquemáticamente un método para determinar parámetros de estimulación en base a la ERNA en respuesta a la estimulación de un paciente medicado. En el paso 144, se aplica un estímulo a un electrodo implantado en una estructura neural objetivo de un paciente antes de que se le administre cualquier medicación, y se mide y registra la ERNA del estímulo en el paso 146. A continuación, en el paso 148 se medica al paciente. Por ejemplo, un practicante clínico puede administrar al paciente una dosis de un fármaco (por ejemplo, levodopa). En los pasos 150 y 152 se repite el proceso de estimulación y medición de la respuesta resonante. La ERNA antes y después de administrar el medicamento se usa luego para determinar los parámetros de estimulación que se aproximan a los del estado medicado del paciente. En particular, pueden elegirse configuraciones de parámetros de ECP que, cuando se administran, repliquen o se aproximen a la transición de la ERNA de síntomas no controlados a la de la ERNA de síntomas controlados.
En algunas realizaciones, los procesos de optimización pueden ser realizados por un practicante clínico cuando se está instalando el sistema 90 o durante una visita a un centro de atención médica. Adicional o alternativamente, la optimización puede ser realizada por el paciente o puede ser impulsada por el sistema 90 automáticamente. Por ejemplo, el sistema 90 puede implementar un proceso de optimización periódicamente (por ejemplo, cada día, semana o mes). En otras realizaciones, podría iniciarse un proceso de optimización al reemplazar o recargar una batería, en circunstancias en las que la fuente de energía 106 incluye una batería. Otras condiciones que podrían desencadenar un proceso de optimización incluyen un cambio en el estado del paciente, como si el paciente está realizando una tarea de motricidad fina, una tarea de motricidad gruesa, hablar, dormir o es sedentario.
En algunas realizaciones, el sistema 90 puede almacenar una serie de configuraciones previamente optimizadas en la memoria 102. Estas configuraciones almacenadas pueden corresponder a las configuraciones optimizadas para diferentes estados del paciente (por ejemplo, activación motora fina o gruesa, sueño o sedentarismo) y pueden incluir estimulación aplicada a diferentes estructuras neurales objetivo. El paciente puede tener la capacidad de elegir cuál de los ajustes de estimulación almacenados quiere usar en un momento dado, mediante el uso de un controlador de paciente. Alternativamente, el sistema 90 puede elegir automáticamente cuál de los ajustes de estimulación almacenados usar en base a las mediciones del estado de los pacientes a partir de señales electrofisiológicas (por ejemplo, ERNA o potenciales de campo locales) registradas desde los electrodos 70 por el sistema 90 o de mediciones tomadas con dispositivos de entrada 108 del sistema 90 (por ejemplo, acelerómetros).
Además de mejorar la precisión de localizar un electrodo de ECP en el cerebro, elegir configuraciones de electrodos para estimulación y optimizar parámetros de estimulación, la ERNA puede usarse para generar retroalimentación para controlar la estimulación de electrodos. En algunas realizaciones, la retroalimentación puede implementarse usando el sistema 90 mostrado en la Figura 10.
En una realización, el sistema 90 puede usar una plantilla de forma de onda correspondiente a un estado preferido del paciente. La plantilla puede generarse usando registros previos de ERNA en un paciente con síntomas reducidos. Por ejemplo, pueden usarse plantillas de ERNA registradas de un paciente medicado o un paciente que recibe un tratamiento de estimulación eficaz. Alternativamente, pueden usarse plantillas de ERNA registradas de un paciente sano, por ejemplo, un paciente sin un trastorno del movimiento. Las plantillas pueden construirse a partir de la media de muchos registros de un paciente o de varios pacientes. En algunas realizaciones, pueden usarse características seleccionadas de la forma de onda de ERNA en lugar de una plantilla completa. Por ejemplo, pueden usarse los parámetros de la ERNA como los componentes de frecuencia y amplitud dominantes y/o las características temporales para permitir una mejor colocación de electrodos y control de la estimulación terapéutica. En algunas realizaciones, pueden definirse intervalos preferidos para diferentes características de ERNA (por ejemplo, la estimulación se controla de tal manera que la frecuencia de la ERNA permanezca dentro de 250-270 Hz).
En referencia a la Figura 10 y la Figura 16, la unidad de procesamiento 92 puede enviar instrucciones/señales al generador de señales 94 para generar una señal de estimulación con patrón que puede o no haber sido precalibrada de acuerdo con una realización descrita anteriormente. El generador de señales 94 puede entonces generar la señal en el paso 160 y aplicarla a uno de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d de la punta del cable 70 (paso 162). La unidad de procesamiento 92 puede entonces medir la ERNA y monitorizar uno o más parámetros (o características) de la ERNA (paso 164). La unidad de procesamiento 92 puede entonces procesar los datos la ERNA recibidos (paso 166). En algunas realizaciones, la unidad de procesamiento 92 puede comparar la ERNA (o uno o más de sus parámetros) con una respuesta resonante asociada con una terapia eficaz (o uno o más de sus parámetros). En base a los datos de la ERNA, la unidad de procesamiento 92 puede entonces ordenar al generador de señales que ajuste uno o más parámetros de la señal de estimulación aplicada a uno de los electrodos 72a, 72b, 72c, 72d (paso 168).
En algunas realizaciones, pueden usarse ráfagas de estimulación, como las descritas anteriormente, en combinación con la monitorización de la ERNA para identificar un estado resonante terapéutico (por ejemplo, un estado que se correlaciona con una buena supresión de los síntomas con efectos secundarios mínimos y/o consumo de energía eléctrica mínimo). A partir de esta información, pueden identificarse los parámetros de estimulación terapéutica requeridos para producir el estado terapéutico preferido. En algunas realizaciones, estos parámetros de estimulación pueden usarse para aplicar ECP terapéutica continua a la estructura neural objetivo.
Las ráfagas de sondeo para identificar la actividad resonante pueden intercalarse con la ECP terapéutica para volver a evaluar el estado resonante. Estas ráfagas de sondeo pueden implementarse periódicamente, por ejemplo, cada 10 segundos. En una realización, puede aplicarse una ráfaga de sondeo durante 1 segundo cada 10 segundos (por ejemplo, 10 pulsos a 130 Hz) y evaluar la ERNA. A continuación, pueden ajustarse o mantenerse los parámetros de estimulación terapéutica en base a la ERNA. Por ejemplo, si hay un cambio en la ERNA con respecto a la última ráfaga de sondeo, los parámetros de estimulación pueden ajustarse de tal manera que la ERNA sea comparable con la ERNA medida previamente y/o la ERNA de plantilla y/o una característica de la ERNA esté dentro de un intervalo deseado.
Hay varias maneras en las que se puede ajustar la estimulación terapéutica en base a la ERNA medida. En algunas realizaciones, si el circuito resonante está en un estado resonante preferido, por ejemplo, si la ERNA medida coincide sustancialmente con una plantilla o si una característica de la ERNA está dentro de un intervalo deseado, la amplitud de la estimulación terapéutica puede reducirse mediante el generador de señales 94 en respuesta a una instrucción de la unidad de procesamiento 92. Por el contrario, si el circuito neural no está en un estado resonante preferido, la amplitud de la estimulación terapéutica puede incrementarse mediante el generador de señales 94.
En algunas realizaciones, si se detecta una resonancia terapéutica, la estimulación de ECP puede apagarse por completo o hasta que se aplique la siguiente ráfaga de sondeo para generar una ERNA medible. Luego, cuando se aplica la siguiente ráfaga de sondeo, si la resonancia ya no es terapéutica, puede volverse a activar la estimulación por ECP.
En algunas realizaciones, puede usarse una comparación de múltiples componentes resonantes en una única respuesta provocada medida como una medida de la eficacia de la estimulación y puede usarse como una variable de control para controlar los parámetros de estimulación.
En algunas realizaciones, la longitud de los bloques de estimulación continua (entre ráfagas de sondeo) y la duración de las ráfagas de sondeo puede ajustarse para optimizar la ERNA. Períodos de estimulación continua más largos o bloques entre ráfagas de sondeo reducirán la carga computacional en la unidad de procesamiento 92 y, por tanto, aumentarán la eficiencia energética, pero también pueden dar como resultado una mayor variación de la ERNA de la ERNA preferida y, por tanto, en una reducción de la eficacia del tratamiento.
Hay un requisito inherente para que los dispositivos de ECP implantados y portátiles proporcionen el mejor tratamiento de los síntomas y minimicen tanto los efectos secundarios como el consumo de energía. En una realización, se proporciona un método para manejar el sistema 90 usando retroalimentación de ciclo cerrado en el que el ciclo de trabajo de la estimulación se modula con el objetivo de minimizar el tiempo de activación de la estimulación. La Figura 17 ilustra un proceso que puede ser realizado por el sistema 90. En el paso 170 se genera una señal de estimulación. Los parámetros de la señal de estimulación se eligen para optimizar la ERNA a un estado resonante preferido. Luego, en el paso 172 se aplica el estímulo a un electrodo de la punta del cable 70 durante un período T. El período T puede ser un período fijo. Preferiblemente, el estímulo se aplica continua o periódicamente hasta que se alcanza un estado preferido de la ERNA. Entonces se detiene la estimulación terapéutica y se mide la respuesta provocada en uno o más electrodos, siendo la respuesta provocada a un estímulo de sondeo que comprende una o más ráfagas de pulsos aplicadas al electrodo de estimulación (en el paso 174). En algunas realizaciones, el estímulo de la sondeo puede aplicarse a más de un electrodo. En algunas realizaciones, puede usarse el electrodo de estimulación para medir la ERNA en lugar de o además de uno o más electrodos. A continuación, el sistema se mantiene en este estado de supervisión hasta que la ERNA se vuelve indeseable. En algunas realizaciones, la determinación de si la ERNA está o no en un estado preferido o terapéutico puede realizarse comparando la respuesta medida con una respuesta de la ERNA plantilla o comparando una característica de la ERNA medida con un intervalo deseado. Tan pronto como se considera que el estado no es deseable en el paso 176, se genera de nuevo una señal de estimulación y se aplica en los pasos 170 y 172.
La Figura 18 compara gráficamente un régimen de estimulación 178 que comprende una señal de estimulación terapéutica con patrón 182 seguido de una señal de estimulación con patrón no terapéutica (que comprende una o más ráfagas de pulsos) 184 y una característica correspondiente (por ejemplo, frecuencia resonante) 180 de la ERNA que varía entre un estado preferido 186 y un estado menos que preferible 188.
Hay varias maneras diferentes de implementar las señales con patrones de las realizaciones descritas en la presente. Las Figuras 19a y 19b ilustran dos perfiles de patrones ejemplares. En la Figura 19a, el perfil con patrón incluye un período sin estimulación 192 después de un bloque de estimulación continua 190, seguido de una ráfaga de pulsos 194 y otro período sin estimulación 196. Durante el período sin estimulación, puede medirse la ERNA y ajustar la señal de estimulación terapéutica. (si se requiere).
En una realización alternativa, el sistema puede monitorizar la ERNA después de un pulso final de estimulación continua 198 como se muestra en la Figura 19b. Después de un período de monitorización 200, la estimulación terapéutica puede ajustarse durante un período 202 después del cual puede aplicarse estimulación terapéutica 198 con los parámetros ajustados. Este régimen también puede considerarse como una estimulación continua con pulsos faltantes periódicos. Con este fin, la estimulación continua puede considerarse como una ráfaga de pulsos, y el período sin estimulación puede considerarse como el primer período de tiempo t1 como se describe con referencia a la Figura 2 arriba.
En otras realizaciones, en lugar de omitir la estimulación durante el período de monitorización 200, la estimulación puede mantenerse pero con parámetros alterados, como se ha descrito anteriormente con referencia a las Figuras 5a y 5b. Por ejemplo, puede aplicarse estimulación terapéutica convencional a una frecuencia de, por ejemplo, 130 Hz, durante el período de estimulación terapéutica 198. Luego, durante el período de monitorización 200, puede aplicarse un estímulo que tenga una frecuencia diferente. El estímulo aplicado durante el período de monitorización puede ser menor que el aplicado durante el período de estimulación. Por ejemplo, la frecuencia de estimulación durante este período puede estar en la región de 90 Hz. La frecuencia de este estímulo durante el período de monitorización 200 puede ser lo suficientemente baja como para permitir que se observen múltiples picos de la ERNA. De igual manera, la frecuencia del estímulo aplicado durante el período de monitorización 200 puede ser lo suficientemente alta como para estar dentro del intervalo de frecuencia terapéutica para la ECP. Como se ha mencionado anteriormente, la transición entre frecuencias puede ser abrupta o, alternativamente, el cambio de frecuencia puede ser gradual. Puede ser ventajoso aplicar rampas a la frecuencia de los pulsos para evitar cambios de paso abruptos en la frecuencia.
Adicional o alternativamente, la amplitud del estímulo aplicado durante el período de monitorización 200 puede diferir del aplicado durante el período terapéutico 198. Por ejemplo, la amplitud del estímulo aplicado durante el período de monitorización 200 puede ser menor que la aplicada durante la estimulación terapéutica 198. Puede aplicarse una rampa de amplitud para hacer la transición del estímulo entre el período terapéutico 198 y el período de monitorización 200 durante varios pulsos, para evitar un cambio de paso brusco en la amplitud.
En algunas realizaciones, las características del estímulo distintas de la amplitud y la frecuencia pueden diferir entre el período de estimulación 198 y el período de monitorización. Los ejemplos de tales características incluyen, pero no se limitan a, frecuencia, amplitud, ancho de pulso, carga neta, configuración de electrodos o morfología del estímulo.
La presencia y la amplitud de la ERNA pueden depender de la amplitud de la estimulación. Por consiguiente, para mantener la consistencia en las mediciones de la ERNA, puede ser preferible usar siempre los mismos ajustes de parámetros de pulso y, en particular, la misma amplitud para el pulso usado para medir la ERNA. Por lo tanto, el último pulso antes del período sin estimulación puede tener una amplitud fija que sea independiente de la amplitud de la estimulación aplicada por otros pulsos (por ejemplo, estimulación terapéutica), para minimizar cualquier efecto debido a la dependencia de la resonancia sobre la amplitud de la estimulación u otros parámetros del pulso.
Aunque las realizaciones descritas anteriormente, se usa una sola matriz de electrodos para estimular y registrar una respuesta neural provocada, en otras realizaciones, los electrodos pueden distribuirse en múltiples sondas o cables en una o más estructuras objetivo en uno o ambos hemisferios cerebrales. De igual manera, pueden usarse electrodos implantados o colocados fuera del cerebro para estimular o registrar o tanto estimular como registrar una respuesta neural provocada. En algunas realizaciones, puede usarse una combinación de microelectrodos y macroelectrodos de cualquier manera previsible.
En una aplicación adicional de las realizaciones de la presente invención, las mediciones de la ERNA pueden registrarse y rastrearse a lo largo del tiempo para monitorizar la progresión o remisión de una enfermedad o síndrome, o usarse como una herramienta de diagnóstico (por ejemplo, para clasificar la condición neurológica del paciente). Tales realizaciones también pueden usarse para proporcionar alertas médicas al paciente, un cuidador o un practicante clínico en el caso de que el estado del paciente (determinado por la ERNA) se deteriore hacia un estado indeseable o crítico (por ejemplo, una crisis de Parkinson).
En otra aplicación más, puede usarse la ERNA para monitorizar los efectos de la medicación a lo largo del tiempo, incluyendo los efectos de ajustar las dosis de la medicación, etc. Tal realización también puede usarse para proporcionar alertas de medicación al paciente para recordarle cuándo se requiere una dosis o cuando se ha saltado una dosis. El seguimiento de los efectos de la medicación con la ERNA también puede proporcionar a los practicantes clínicos información sobre si la medicación se está tomando según lo prescrito o si la medicación se está volviendo menos eficaz y requiere un ajuste de dosis.
Análisis adicional de la ERNA y explicación de los resultados.
La ECP provoca actividad neural resonante
Se investigó la actividad neural resultante de los pulsos de ECP para determinar si había respuestas provocadas que pudieran usarse factiblemente como biomarcadores. Para preservar la actividad provocada, usamos un ancho de banda de registro amplio, así como pulsos bifásicos simétricos para la estimulación, en lugar de pulsos asimétricos convencionales con una segunda fase muy larga, para minimizar la duración temporal de los artefactos de estimulación.
Los registros se realizaron con electrodos de ECP inmediatamente después de su implantación en el STN de pacientes con EP que todavía estaban despiertos en la mesa de operaciones, ya que la EP es la aplicación predominante para ECP. Además, los roles del STN en la regulación de la función motora, límbica y asociativa lo convierten en un objetivo neural relevante para una serie de aplicaciones diferentes, incluyendo el tratamiento con ECP de la distonía, el temblor esencial, la epilepsia y el trastorno obsesivo-compulsivo.
Se descubrió que STN-ECP provoca un gran pico típicamente alrededor de 4 ms después de cada pulso. Al examinar la actividad que siguió al último pulso antes del cese de la ECP, se descubrió que este pico es el primero de una serie con amplitud progresivamente decreciente. Como esta respuesta tiene una forma que se asemeja a una oscilación en descomposición, la describimos como actividad neural resonante provocada (ERNA).
Para investigar más a fondo la ERNA, modelamos temporalmente la ECP estándar de 130 Hz para permitir la observación de múltiples picos. Empleamos dos patrones novedosos: omitir un pulso cada segundo y aplicar una ráfaga de diez pulsos por segundo. Se anticipó que el patrón de 'pulso omitido' tendría efectos terapéuticos comparables a los de la ECP estándar de 130 Hz, ya que provoca solo una reducción del 0,77% en el número total de pulsos administrados con el tiempo. Por el contrario, se anticipó que el patrón de "ráfaga" tendría efectos terapéuticos mínimos en relación con la ECP continua, ya que solo se administran el 7,7% de los pulsos, lo que lo convierte en una sonda útil para investigar la actividad en ausencia de terapia. Las respuestas provocadas tienden a aumentar en amplitud y agudizarse a lo largo de los pulsos consecutivos de una ráfaga, y alcanzan un estado estable para estímulos de mayor duración.
Aplicamos el estímulo de ráfaga al STN de 12 pacientes con EP (n = 23 hemisferios) sometidos a cirugía de implantación de ECP y observamos la ERNA de morfología similar en todos los casos, lo que indica que es una señal robusta y fiable que puede medirse en toda la población de pacientes. Como control para garantizar que la ERNA no fuera un artefacto engañoso, también aplicamos el estímulo de ráfaga a 3 pacientes con Temblor Esencial (n = 6 hemisferios) con electrodos implantados en el área subtalámica posterior (PSA), una región de materia blanca medial al STN. No se observó ERNA en el PSA, lo que sugiere que es una respuesta electrofisiológica localizable en el STN.
La ERNA es localizable para el STN
Para establecer que la ERNA varía con la posición de los electrodos con respecto al STN, aplicamos consecutivamente 10 s de estimulación de ráfaga a cada uno de los cuatro electrodos de ECP mientras registrábamos desde los tres electrodos no estimulados. La cirugía de implantación de ECP tuvo como objetivo colocar dos de los cuatro electrodos dentro del STN, con un electrodo en el STN dorsal donde la ECP generalmente tiene el mayor beneficio y otro en el STN ventral. Esta variación en la localización de los electrodos facilitó la comparación de las respuestas de la ERNA de diferentes regiones del STN con aquellas fuera de los núcleos. En 8 pacientes con STN-EP (n = 16 hemisferios), descubrimos que tanto la amplitud como la morfología de la ERNA variaban según las posiciones de los electrodos de estimulación y registro. La Figura 14 muestra la ERNA ejemplar del último pulso de cada ráfaga en un hemisferio, con las respuestas con la amplitud más grande y la morfología de oscilación en decaimiento más aparente produciéndose en los dos electrodos centrales en la posición de STN objetivo. Como control, también aplicamos estimulación a dos pacientes con Temblor Esencial (n = 4 hemisferios) usando una trayectoria de implantación destinada a colocar electrodos distales dentro del PSA y electrodos proximales en el núcleo intermedio ventral del tálamo, otro objetivo para el temblor que previamente se ha demostrado que no provoca actividad provocada más allá de ~2 ms.
Como la variación en la amplitud de la ERNA fue la característica más evidente, la usamos para un análisis posterior. Como no todas los registros estaban en el STN y contenían una actividad resonante distinta, para cuantificar la amplitud de la ERNA calculamos el voltaje cuadrático medio (RMS) durante 4-20 ms. Para estimar las posiciones de los electrodos implantados con respecto al STN, generamos reconstrucciones 3D (Figura 22) usando tomografías computarizadas postoperatorias combinadas con resonancias magnéticas preoperatorias (Figura 23). Los electrodos se clasificaron como superiores, inferiores o dentro del STN, en base a mediciones ciegas con respecto con el núcleo rojo. Los electrodos intra-STN se clasificaron luego en dorsales o ventrales.
La amplitud de la ERNA varió significativamente con la posición de los electrodos (Kruskal-Wallis, H(4) = 45,73, p < 0,001), con solo los electrodos inferiores no significativamente diferentes de la región del PSA (p = 0,370) (Fig. 24). Aunque los electrodos dorsales tendían a ser más altos que los ventrales y superiores, no eran significativamente diferentes en amplitud entre sí. Para tener en cuenta la disparidad en la amplitud entre los pacientes debido a la variación en el posicionamiento de los electrodos en los planos medial-lateral y posterioranterior y las diferencias subyacentes en la fisiología del paciente, volvimos a analizar los registros de los electrodos STN-ECP después de normalizar las respuestas a la amplitud total de la ERNA a lo largo de cada hemisferio.
Después de la normalización, las comparaciones post hoc revelaron una diferencia significativa en la amplitud entre STN dorsal y ventral (Kruskal-Wallis, H(3) = 14,94, p = 0,002; método post hoc de Dunn, dorsal frente a ventral: p = 0,043, dorsal frente a superior: p = 0,081, dorsal frente a inferior: p = 0,002).
Estos resultados muestran que la ERNA es localizable y varía a través del STN, estableciendo su utilidad como una señal de retroalimentación para guiar la implantación de electrodos a los sitios más beneficiosos para la estimulación. Además, aunque la variación en la amplitud fue la característica más evidente, otras propiedades de la ERNA, como la frecuencia, la latencia y la tasa de cambio, también tienen una utilidad potencial para discriminar las regiones STN.
La ERNA es modulada por la ECP
Para investigar si la ERNA fue modulada por ECP terapéuticamente eficaz, aplicamos estímulos de pulso omitido de amplitud de corriente progresivamente creciente (intervalo 0.67-3.38 mA) en bloques de 60-90 s a 10 pacientes de STN-EP (n = 19 hemisferios). En general, se descubrió que el segundo pico y los picos posteriores en la ERNA aumentaron asintóticamente en latencia y se esparcieron más con el tiempo y aumentaron las amplitudes de estimulación, lo que es consistente con una disminución en la frecuencia de la actividad resonante (Figuras 5, 6, 21a a 21e). En muchos casos, la latencia del primer pico también aumentó, aunque este cambio no fue consistente en todos los registros. En general, también se observó que la amplitud de los picos variaba, a menudo siendo mayor al comienzo de cada bloque de estimulación y luego disminuyendo gradualmente.
Para cuantificar estos efectos, calculamos el inverso de la diferencia de latencia entre el primer y el segundo picos como medida representativa de la frecuencia de la ERNA. También calculamos la diferencia de amplitud entre el primer pico y el primer canal como una medida representativa de la amplitud de la ERNA. Luego usamos medias del período de 45-60 s de cada condición como estimaciones de los valores de ERNA asintóticos para el análisis.
La frecuencia de ERNA disminuyó significativamente en todas las condiciones (ANOVA de medidas repetidas (RM) unidireccional, F(4,94) = 45,79, p < 0,001). Las comparaciones post hoc (Holm-Sidak) mostraron que la frecuencia de la ERNA disminuyó significativamente con cada paso creciente de la amplitud de ECP (Figura 25A), excepto de 2,25 mA a 3,38 mA (p = 0,074). La frecuencia mediana fue de 256 Hz a 3,38 mA, aproximadamente dos veces la tasa de estimulación de 130 Hz. Se ha propuesto que STN-ECP podría actuar creando un efecto de estimulación dentro del globus pallidus interna a dos veces la tasa de estimulación, debido a la excitación inmediata de los axones de STN y el curso temporal de inhibición/recuperación del soma de STN.
La amplitud de la ERNA también fue significativamente diferente en todas las condiciones (Friedman, x2(4) = 41,31, p < 0,001). Las comparaciones post hoc de la prueba de Tukey indicaron que la amplitud de ERNA aumentó inicialmente con la amplitud de ECP y luego se estabilizó en niveles superiores a 1,5 mA (Fig. 25B). Aunque estos efectos pueden estar relacionados con los efectos terapéuticos de la ECP, alternativa o adicionalmente pueden deberse a la saturación de la activación neural en el STN. Debido a esto, posteriormente nos enfocamos en la frecuencia de la ERNA para la correlación con los efectos terapéuticos.
La ERNA se correlaciona con efectos terapéuticos
La eficacia clínica de la estimulación se confirmó calificando la bradicinesia y la rigidez de las extremidades de acuerdo con la Escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson (UP-DRS; artículos 22 y 23) inmediatamente antes de la estimulación y después de 60 s a 2,25 mA. Ambos signos clínicos mejoraron significativamente a 2,25 mA, lo que indica que la ECP fue terapéutica (Wilcoxon Signed Rank, bradicinesia: Z = -3,62, p < 0,001, rigidez: Z = -3,70, p < 0,001).
Sin embargo, las limitaciones de tiempo impidieron los exámenes clínicos con cada paso en la intensidad de la estimulación. Por lo tanto, para correlacionar la modulación de la ERNA con el estado del paciente, usamos la actividad de LFP espontánea de banda beta (13-30 Hz). La sincronización excesiva de las oscilaciones dentro de la banda beta ha estado fuertemente implicada en la fisiopatología de la EP y su supresión se ha correlacionado con una mejoría en las alteraciones del movimiento de la bradicinesia y la rigidez.
Usando transformadas de Fourier de tiempo corto, calculamos la 'beta relativa', la amplitud de RMS dentro de la banda de 13-30 Hz dividida por la de 5-45 Hz, como una medida representativa de la actividad beta. Luego promediamos a lo largo del período de 45-60 s de cada condición de amplitud de estimulación y descubrimos que la beta relativa varía significativamente (ANOVA RM unidireccional, F (4,89) = 18.11, p < 0.001). Las pruebas post hoc (Holm-Sidak) mostraron una supresión significativa a 3,38 mA en comparación con todas las otras condiciones y a 2,25 mA en comparación con 0,67 y 1 mA (Fig. 25C). Estos resultados son consistentes con estudios previos que muestran que la supresión de la actividad beta por ECP se correlaciona con la mejora en los signos clínicos y confirma que la estimulación fue terapéuticamente eficaz a 2,25 mA y por encima.
□ [0171]
Para correlacionar aún más la frecuencia de la ERNA con la actividad beta y, por lo tanto, la eficacia terapéutica, comparamos los valores medios para bloques no superpuestos de 15 s en cada condición (Fig. 25B). La frecuencia de la ERNA se correlacionó significativamente con la beta relativa (momento del producto de Pearson, p = 0,601, n = 90, p < 0,001).
Estos resultados indican que la ERNA es un biomarcador clínicamente relevante. Además, su gran amplitud, que varía de 20 pVp-p a 681 pVp-p (mediana de 146 pVp-p), tiene varios órdenes de magnitud más que la actividad espontánea de LFP beta, cuyos valores absolutos varían entre 0,9 y 12,5 pVRMS (mediana de 2,2 pVRMS). La robustez de la ERNA y su morfología distinta y gradualmente modulada (Figs. 5,6,7,21) contrastan con la variabilidad inherente en la actividad de la banda beta entre pacientes y la naturaleza ruidosa intermitente de la señal de la banda beta. Por lo tanto, la ERNA es una señal más trazable para usar con un dispositivo de ECP totalmente implantable en comparación con las medidas de LFP ruidosas y de baja amplitud.
La modulación de ERNA desaparece después de ECP
Inmediatamente antes y después de la estimulación terapéutica de pulso omitido, también aplicamos 60 s de estimulación en ráfagas (en lo sucesivo, referidas condiciones previas y posteriores a la ECP), para monitorizar los cambios en la actividad a medida que desaparecían los efectos terapéuticos.
En general, la ERNA se mantuvo relativamente estable antes de la ECP, lo que indica que los efectos moduladores de la estimulación en ráfaga fueron mínimos. Sin embargo, inmediatamente después de la ECP, los picos de ERNA se produjeron con latencias más largas antes de volver gradualmente a su estado anterior a la ECP. Para cuantificar estos efectos, promediamos la frecuencia y la amplitud de la ERNA después de la ECP en bloques no superpuestos de 15 s y los comparamos con los últimos 15 s antes de la ECP. En todos los hemisferios evaluados (n = 19), se encontraron diferencias en la frecuencia de la ERNA (Friedman, x2(4) = 70,23, p < 0,001), con frecuencias en todos los puntos temporales significativamente reducidas en comparación con la frecuencia anterior a la ECP, excepto por el bloque final de 45-60 s (Tukey, p = 0,73) (Fig. 26A). La amplitud de la ERNA también varió significativamente entre los puntos temporales (Friedman, x2(4) = 31,37, p < 0,001), con diferencias entre las amplitudes en los puntos temporales posteriores a la ECP que indican un periodo de reposo de la supresión de la amplitud provocada por la estimulación terapéutica (Fig. 26B). Como el estímulo de ráfaga aplicado fue constante en las condiciones previas y posteriores a la ECP, la variación observada en la frecuencia y la amplitud de la ERNA puede atribuirse directamente a los cambios en el estado de los circuitos neurales de STN a medida que desaparecen los efectos de la ECP. Por lo tanto, la ECP terapéuticamente eficaz modula tanto la frecuencia como la amplitud de la ERNA, lo que indica que la ERNA tiene múltiples propiedades que pueden usarse como biomarcadores y como herramientas para sondear los mecanismos de acción.
Luego evaluamos la actividad beta relativa antes y después de la ECP y descubrimos que era significativamente diferente en los puntos temporales (Friedman, x2(4) = 24,55, p < 0,001). De acuerdo con informes anteriores, la beta relativa disminuyó significativamente inmediatamente después de la ECP y volvió a los niveles previos a la ECP después de 30 s (Fig. 26C). Apoyando los resultados de pulsos omitidos, la frecuencia de la ERNA se correlacionó significativamente con la beta relativa antes y después de la ECP (momento del producto de Pearson, p = 0,407, n = 152, p < 0,001). La amplitud de la ERNA también se correlacionó con la beta relativa (momento del producto de Pearson, p = 0,373, n = 152, p < 0,001), lo que sugiere que también puede tener relevancia clínica y mecánica.
También analizamos la actividad espontánea de LFP en la banda de oscilación de alta frecuencia (HFO) (200-400 Hz), que se superpone con las frecuencias de la ERNA observadas. Los cambios en la banda de HFO se han correlacionado con el estado motor y la terapia farmacológica efectiva, particularmente junto con la actividad beta, y se han implicado en los mecanismos de acción de ECP. El análisis simultáneo de ERNA y HFO se habilitó mediante el uso de estimulación de ráfagas, ya que los datos podían segmentarse para incluir solo la actividad entre ráfagas, lo que proporcionaba épocas de LFP que estaban libres de artefactos de estimulación que, de lo contrario, podrían corromper la banda de HFO.
Como la actividad del HFO se caracterizó generalmente por un pico de frecuencia de banda ancha, calculamos estimaciones espectrales multitaper y luego determinamos la frecuencia y la amplitud del pico que se produce entre 200 y 400 Hz. Comparando las medias en bloques no superpuestos de 15 s (Fig. 26D), descubrimos que la frecuencia máxima de HFO disminuyó significativamente después de la ECP (Friedman, x2(4) = 45,18, p < 0,001), hasta el bloque final de 45-60 s (Tukey, p = 0,077). Esta tendencia de periodo de reposo coincide con la frecuencia de la ERNA, aunque a una frecuencia más baja, con una correlación significativa entre los dos (momento del producto de Pearson, p = 0,546, n = 152, p < 0,001). La mediana de la frecuencia máxima de HFO inmediatamente posterior a la ECP fue de 253 Hz, comparable a la mediana de la frecuencia de la ERNA de la condición terapéutica de 3,38 mA (256 Hz), lo que sugiere que la actividad de HFO se produce a la misma frecuencia que la de ERNA durante la estimulación de pulso omitido más continua.
No se encontraron diferencias significativas en la amplitud máxima de HFO (Friedman, x2(4) = 2,11, p = 0,72), aunque sí se correlacionó significativamente con la amplitud de la ERNA (momento del producto de Pearson, p = 0,429, n = 152). Es probable que la amplitud muy pequeña (<1 j V) de los picos de HFO hiciera que cualquier efecto modulador quedara oscurecido por el ruido en los registros.
Los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse numerosas variaciones y/o modificaciones a las realizaciones descritas anteriormente, sin apartarse del amplio alcance general de la presente divulgación. Por lo tanto, las presentes realizaciones deben considerarse en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de neuroestimulación (90), que comprende:
un cable (70) que tiene por lo menos un electrodo (72) adaptado para su implantación en o cerca de una estructura neural objetivo en un cerebro;
un generador de señales (94) acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un electrodo (72) y configurado para generar un estímulo para estimular la estructura neural objetivo;
caracterizado por un dispositivo de medición (96) acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un electrodo y configurado para detectar una respuesta resonante de la estructura neural objetivo provocada por el estímulo, la respuesta resonante a una frecuencia mayor de 250 Hz; y
una unidad de procesamiento (92) acoplada al dispositivo de medición (96) y configurada para determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada.
2. El sistema (90) de la reivindicación 1, en donde la una o más características de la forma de onda se determinan en base a por lo menos parte de un segundo ciclo o posterior en la respuesta resonante detectada.
3. El sistema (90) de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la una o más características de la forma de onda comprenden una o más de las siguientes:
a) una frecuencia o cambio en la frecuencia de la respuesta resonante;
b) una envolvente temporal de la respuesta resonante;
c) una amplitud de la respuesta resonante;
d) una estructura fina de la respuesta resonante;
e) una tasa de caída de la respuesta resonante;
f) un retraso entre el inicio del estímulo y el inicio de una característica temporal de la respuesta resonante.
4. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la unidad de procesamiento (92) está configurada para:
repetir los pasos de aplicar el estímulo, detectar una respuesta resonante y determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada; y
comparar una característica de forma de onda común entre dos o más respuestas resonantes detectadas.
5. El sistema (90) de la reivindicación 4, en donde comparar la característica de forma de onda común entre las dos o más respuestas resonantes detectadas comprende:
comparar un grado de cambio de la característica común entre las dos o más respuestas resonantes detectadas o determinar una tasa de cambio de la característica común entre las dos o más respuestas resonantes detectadas.
6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la unidad de procesamiento está configurada para:
controlar el generador de señales para adaptar el estímulo en base a la una o más características de la forma de onda determinadas de la respuesta resonante.
7. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el estímulo se adapta en base al tiempo transcurrido entre picos adyacentes en la respuesta resonante, en donde el estímulo se adapta si el tiempo transcurrido entre dos picos adyacentes en la respuesta resonante es menor que un primer período de tiempo predeterminado asociado con el alivio de los síntomas de movimiento en el paciente, en donde el período de tiempo predeterminado asociado con el alivio de los síntomas de movimiento en el paciente es inferior a aproximadamente 3,5 ms.
8. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la unidad de procesamiento (92) está configurada además para:
correlacionar la respuesta resonante detectada con una respuesta resonante de plantilla; y
controlar el generador de señal (84) para adaptar el estímulo en base a la correlación.
9. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el estímulo comprende una señal con patrón que comprende una pluralidad de ráfagas separadas por un primer período de tiempo, cada ráfaga comprendiendo una pluralidad de pulsos separados por un segundo período de tiempo, en donde el primer período de tiempo es mayor que el segundo período de tiempo y en donde la detección se realiza durante uno o más de los primeros períodos de tiempo.
10. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
un segundo cable que tiene por lo menos un segundo electrodo adaptado para su implantación en o cerca de una segunda estructura objetivo en el cerebro;
en donde el generador de señales (94) está acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un segundo electrodo y está configurado para generar un estímulo para estimular la segunda estructura neural objetivo; en donde el dispositivo de medición (96) está acoplado selectivamente a uno o más del por lo menos un segundo electrodo y está configurado para detectar una respuesta resonante de la segunda estructura neural objetivo provocada por el estímulo;
en donde la unidad de procesamiento (92) está acoplada al dispositivo de medición (96) y está configurada para determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada de la segunda estructura neural objetivo.
11. El sistema (90) de la reivindicación 9, en donde el cable (70) y el segundo cable están localizados dentro o cerca de diferentes estructuras neurales en el cerebro y/o en donde el cable (70) y el segundo cable están localizados dentro de diferentes hemisferios del cerebro.
12. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la unidad de procesamiento (92) está configurada para:
determinar si uno o más del por lo menos un electrodo (72) está posicionado en la estructura neural objetivo en base a la respuesta resonante detectada.
13. El sistema (90) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la unidad de procesamiento (92) está configurada para controlar el generador de señales (94) para:
seleccionar uno o más del por lo menos un electrodo para usarlo para la estimulación terapéutica de la estructura neural objetivo en base a una o más características de la forma de onda; y
aplicar un estímulo terapéutico a la estructura neural objetivo a través del uno o más seleccionados del por lo menos un electrodo.
14. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el dispositivo de medición está configurado para detectar la respuesta resonante a una frecuencia entre 250 Hz y 450 Hz.
15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el dispositivo de medición está configurado para detectar la respuesta resonante a una frecuencia de 300-350 Hz y/o entre 400-450 Hz.
16. Un método no terapéutico de monitorizar la actividad neural en respuesta a un estímulo en un cerebro, el método comprendiendo:
a. aplicar el estímulo a uno o más del por lo menos un electrodo (72) implantado en una estructura neural objetivo del cerebro;
caracterizado por comprender:
b. detectar una respuesta resonante de la estructura neural objetivo provocada por el estímulo en uno o más del por lo menos un electrodo (72) en o cerca de la estructura neural objetivo del cerebro, la respuesta resonante a una frecuencia mayor de 250 Hz;
c. determinar una o más características de la forma de onda de la respuesta resonante detectada.
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