ES2927844T3 - Profármacos de treprostinil - Google Patents

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Cyrus Becker
Gwenaella Rescourio
Jürg Pfister
Meenakshi Venkatraman
Xiaoming Zhang
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Corsair Pharma Inc
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Abstract

Se proporcionan profármacos de treprostinil que pueden usarse en el tratamiento de hipertensión pulmonar (PH) o hipertensión arterial pulmonar (PAH). Las estructuras de los compuestos se pueden adaptar a la aplicación particular para una dosis de tratamiento adecuada. Se pueden utilizar aplicaciones transdérmicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de treprostinil
DESCRIPCIÓN DE LAS APLICACIONES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. 61/751.608 presentada el 11 de enero de 2013.
Antecedentes
La hipertensión pulmonar (PH) o la hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad que puede provocar la muerte y se caracteriza por un aumento de la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar. Existe la necesidad de mejores compuestos y métodos para tratar PH y PAH. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2013/0274261. Muchos compuestos farmacológicamente activos valiosos, incluidos algunos de interés con respecto a PH y PAH, no pueden administrarse eficazmente por vía oral por diversas razones y generalmente se administran por vía intravenosa o intramuscular. Por lo general, estas rutas de administración requieren la intervención de un médico u otro profesional de la salud y pueden acarrear una incomodidad considerable así como un posible trauma local para el paciente. Un ejemplo de dicho compuesto es el treprostinil y los derivados del mismo, que se ha usado en el tratamiento de PH y PAH. Véase, por ejemplo, el documento WO 2005/007081. La fórmula química central es (en este documento también etiquetado, Compuesto A):
Figure imgf000002_0001
incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal de sodio.
De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad clínica de proporcionar treprostinil mediante formulaciones y métodos mejorados, por ejemplo, ya sea por vía oral o transdérmica. Más particularmente, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para aumentar la disponibilidad sistémica de treprostinil mediante la administración de treprostinil o análogos de treprostinil.
La aplicación de la tecnología de administración transdérmica de fármacos a la administración de una amplia variedad de fármacos ha sido propuesta y diversos sistemas para lograr esto se describen en numerosas publicaciones técnicas y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,598,122, 4,144,317, 4,201,211,4,262,003, y 4,379,454,
son representativos de diversos sistemas de administración de fármacos transdérmicos de la técnica anterior, sistemas que tienen la capacidad de administrar cantidades controladas de fármacos a los pacientes durante períodos de tiempo prolongados que varían en duración desde varias horas a varios días. Ninguna de las patentes anteriores ni ninguna otra técnica anterior de la que tengan conocimiento los inventores describe un sistema de administración transdérmica que esté destinado a administrar treprostinil o sus derivados, ni conocen datos sobre permeabilidad de la piel o tasas terapéuticas de administración transdérmica apropiadas para diseñar dicho sistema.
Sumario
La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
R34, R35
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, sulfónico ácido y ácido fosfónico;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;
P1 se selecciona entre:
Figure imgf000003_0002
en las que:
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición entre H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, sulfónico ácido y ácido fosfónico, o
R14 y R15 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 son independientemente en cada aparición hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en los que el arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
R14 y R18 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros;
R14 y R19 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros;
R15 y Ri 8 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y R15 y R19 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y
R1 y R2 son independientemente H o P2, donde al menos uno de R1 y R2 es P2,
en el que P2 se selecciona entre:
Figure imgf000004_0001
en el que:
m es 1, 2, 3 o 4; y
R14 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, sulfónico ácido y ácido fosfónico;
o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la presente invención y al menos otro componente.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso como medicamento.
Se desvela un compuesto representado por la Fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
en el que
Figure imgf000004_0003
R34, R35, deuterio;
Z es -OH, -OR11, -N(Rh )R12, -SR11, o P1;
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y, R1 y R2 son independientemente H o P2, en el que al menos uno de R1 y R2 es P2, en el que
P2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se han definido anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O o S, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada aparición H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se han definido anteriormente;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en la que la fórmula I incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula I.
En otra realización, los parámetros de Fórmula I se definen como sigue a continuación:
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 son independientemente H o deuterio; Z es -OR11, -N(Rh )R12, -SR11 o P1 ;
R11 es alquilo ramificado, haloalquilo, halocicloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, bicicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, alquilo ramificado, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;
P1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido; R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O o S, que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo está sin sustituir o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o el heteroarilo están sin sustituir o están sustituidos de la lista que consta de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y, R1 y R2 son independientemente H o P2, en el que
P2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se han definido anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorporan opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O o S, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada aparición H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se han definido anteriormente;
R14 y Ri8 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros;
R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros;
en el que la fórmula I incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula I.
Se describe un compuesto representado por la fórmula II:
Figure imgf000009_0001
en el que,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H y P2;
se selecciona del grupo que consiste en H y deuterio;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquileno-C (O) -, -O-alquileno-OC (O) -, o un enlace; en el que P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se definieron anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se definieron anteriormente;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula II incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula II.
Se describe un compuesto representado por la fórmula III:
Figure imgf000011_0001
L2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
X es NR14 u O;
R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; y R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y deuterio;
en el que Z es -OH, -OR11, -N(Rn)R12, -SR11, o P1;
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula III incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula III.
Se describe además un compuesto representado por la fórmula IV:
Figure imgf000013_0001
Ri se selecciona del grupo que consiste en H y P2;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y deuterio;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquileno-C (O) -, -O-alquileno-OC (O) -, o un enlace; en el que P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18
Figure imgf000014_0002
tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7
R14 y R19
Figure imgf000014_0003
tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7
en el que la fórmula IV incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula IV.
Las composiciones también se proporcionan incluyendo una composición que comprende al menos un compuesto según la fórmula I, II, III y IV, y al menos otro componente. En una realización, la composición se puede formular para administración transdérmica. En otra realización, la composición se formula para administración transdérmica con un parche. En una realización, la composición puede comprender además al menos un disolvente. En una realización, la cantidad del compuesto según la fórmula I, II, III o IV se adapta para proporcionar un perfil de suministro útil para el tratamiento de un ser humano. En una realización, el tratamiento se lleva a cabo en un sujeto, tal como un mamífero, pero el sujeto no es un ser humano.
Al menos una ventaja para al menos una realización incluye la capacidad de adaptar la estructura química de un motivo farmacéuticamente útil para sus usos particulares que incluyen tratamiento y uso profiláctico contra, por ejemplo, PH y PAH. Por ejemplo, el perfil de administración de fármacos se puede adaptar para una aplicación particular.
Al menos una ventaja adicional para al menos una realización incluye la capacidad de usar los compuestos para proporcionar una mejor biodisponibilidad, incluido el uso en aplicaciones de administración transdérmica de fármacos.
Descripción detallada
Introducción
Se conocen varios análogos de prostaciclina, incluido treprostinil, y métodos para su uso. Por ejemplo, se pueden usar para promover la vasodilatación, inhibir la agregación plaquetaria y la formación de trombos, estimular la trombólisis, inhibir la proliferación celular (incluida la remodelación vascular), proporcionar citoprotección y prevenir la aterogénesis e inducir la angiogénesis. A través de estos mecanismos miméticos de prostaciclina, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de/para: hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas (por ejemplo, enfermedad vascular periférica, fenómeno de Raynaud, esclerodermia, isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia renal), insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva), afecciones que requieren anticoagulación (por ejemplo, post MI, post cirugía cardíaca), microangiopatía trombótica, circulación extracorpórea, oclusión venosa central de la retina, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, COPD, psoriasis), hipertensión (por ejemplo, preeclampsia), reproducción y parto, cáncer u otras condiciones de crecimiento celular no regulado, preservación de células/tejidos y otras áreas terapéuticas emergentes donde el tratamiento con prostaciclina parece tener un papel beneficioso. Estos compuestos también pueden demostrar un beneficio aditivo o sinérgico en combinación con otros agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas endoteliales y agentes antiplaquetarios).
El treprostinil es un análogo químicamente estable de la prostaciclina. Aunque el treprostinil sódico (Remodulin®) está aprobado por the Food and Drug Administration (FDA) para administración subcutánea, el treprostinil como ácido libre tiene una biodisponibilidad oral absoluta de menos del 10% y una vida media sistémica muy corta debido a metabolismo significativo
Definiciones
En este documento, se proporcionan listados de grupos químicos representados por múltiples fórmulas químicas (por ejemplo, P1, P2, L1 y L2). Como se usa en este documento, estos listados de grupos también describen cualquier combinación de subgrupos de fórmulas químicas en el listado de grupos, así como cualquier fórmula individual en el listado de grupos.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente. El alquilo C1-C8 es un alquilo que tiene desde 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C5 y alquilo C1-C7. Un alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente unido a uno o más halógenos seleccionados de Cl y F. Los ejemplos específicos incluyen 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoropropilo y 2, 2-difluoropropilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente unido a uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S. El heteroalquilo C1-C8 es un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono seguido de un heteroátomo seleccionado de O, N, S e incluye, por ejemplo, C1-C3-OH, C1-C5-SH y C1-C7 -NH2. También incluye C1-C2-O-C3-C4-OH y C1-C2-NH-C3-C4-OH
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico. El término "cicloalquilo C3-C14" se refiere a un cicloalquilo en el que el número de átomos de carbono del anillo es desde 3 a 14. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C14 incluyen cicloalquilo C3-C10 y cicloalquilo C3-C6. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas de anillos condensados, en puente y espirocíclicos. Ejemplos más particulares de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cis y transdecalinilo, norbornilo, adamantilo y espiro [4.5] decanilo.
El término "cicloheteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo saturado monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que de 1 a 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El término "cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros" se refiere a un cicloheteroalquilo en el que el número de átomos en el anillo es de 3 a 14. Los ejemplos de cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros incluyen cicloheteroalquilo de 3 a 10 miembros y cicloheteroalquilo de 3 a 6 miembros. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas de anillos condensados, en puente y espirocíclicos. Ejemplos más particulares de grupos cicloheteroalquilo incluyen azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, y a- metil-1, 3-dioxol-2- onilo.
El término "alquilcicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo saturado monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico. El término "cicloalquilo C3-C14" se refiere a un cicloalquilo en el que el número de átomos de carbono del anillo es de 3 a 14. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C14 incluyen cicloalquilo C3-C10 y cicloalquilo C3-C6. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas de anillos condensados, en puente y espirocíclicos unidos a un grupo alquilo que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente. El alquilo C1-C8 es un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C5 y alquilo C1-C7. Ejemplos particulares incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo y ciclohexiletilo.
El término "alquilheterocicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un alquilo que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente. El alquilo C1-C8 es un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C5 y alquilo C1-C7 unido a cicloalquilo que se refiere a un sistema de anillo saturado monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que de 1 a 4 átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El término "heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros" se refiere a un heterocicloalquilo en el que el número de átomos en el anillo es de 3 a 14. Ejemplos de heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros incluyen heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas de anillos condensados, en puente y espirocíclicos. Los ejemplos específicos incluyen N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, 4-etilpiperidina, 1-metil-4-etilpiperidina y N-etilpiperazina.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático monovalente, que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico condensado o tricíclico condensado. El término "arilo C6-C14" se refiere a un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un ejemplo de arilo C6-C14 es arilo C6-C10. Ejemplos más particulares de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracilo y fenantrilo.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales heterociclilo aromáticos insaturados. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, quinolilo, benzotrazolilo, tetrazolopiridazinilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, oxadiazolilo, etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc.; y grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno.
El término "alquilarilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo y feniletilo.
El término "alquilheteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales alquilo sustituidos con heteroarilo tales como imidazoilmetilo, tiazoilmetilo y piridiletilo.
Como se usa en este documento, los términos descritos en este documento tales como alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, se entienden en algunas realizaciones opcionales en las que forman anillos. Por ejemplo, como se describe adicionalmente en este documento, en algunos casos, opcionalmente, grupos tales como R14, R15, R16, R17, R18 y R19 pueden formar anillos con otros grupos R14, R15, R16, R17, R18 y R19.
El término sustituido se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado que incluye, pero no se limita a: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxi, alcoxi, ariloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilhalo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, hidroxilo, alquiloxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, carbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático. Se entiende que el sustituyente puede sustituirse adicionalmente dentro de los límites normales del experto en la materia. Una unidad estructural o grupo puede estar opcionalmente sustituido, lo que significa que el grupo puede tener o no uno o más sustituyentes.
El término "compuesto" como se usa en el presente documento, también pretende incluir sales, solvatos e hidratos del mismo. La mención específica de "sal", "solvato" o "hidrato" en determinados aspectos de la invención descrita en esta solicitud no se interpretará como una omisión intencionada de estas formas en otros aspectos de la invención donde el término "compuesto" se usa sin la mención de estas otras formas.
Se forma una sal de un compuesto de esta invención entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo amino funcional, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Según otra realización preferida, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un componente que está, dentro del alcance de un juicio médico sólido, apropiado para su uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida y similares, y son proporcionales a una proporción beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto o un profármaco de un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un receptor.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como para-toluenosulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, láctico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. T ales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexeno-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.
Como se usa en este documento, el término "hidrato" significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en este documento, el término "solvato" significa un compuesto que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, o similares, unidos por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Isótopos y abundancia isotópica
Se reconocerá que se produce alguna variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. De este modo, una preparación de treprostinil contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial con respecto al grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes L Z et al, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725. En un compuesto de esta invención, cuando se designa una posición particular como que tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0.015%. Una posición designada como que tiene deuterio por lo general tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3000 (45% de incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en dicho compuesto.
El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en este documento significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.
En algunas realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural.
En otra realización, un compuesto de la invención contiene menos del 10%, preferiblemente menos del 6%, y más preferiblemente menos del 3% de todos los demás isotopólogos combinados, incluida una forma que carece de cualquier deuterio. En ciertos aspectos, el compuesto contiene menos del "X" % de todos los demás isotopólogos combinados, incluida una forma que carece de deuterio; donde X es cualquier número entre 0 y 10 (por ejemplo, 1, 0.5, 0.001), inclusive. Las composiciones de materia que contienen más del 10% de todos los demás isótopos combinados se denominan en este documento "mezclas" y deben cumplir los parámetros establecidos a continuación. Estos límites de composición isotópica y todas las referencias a la composición isotópica en este documento, se refieren únicamente a las cantidades relativas de deuterio/hidrógeno presentes en la forma de base libre activa del compuesto de fórmula I o II, y no incluyen la composición isotópica de porciones hidrolizables. de profármacos o de contraiones.
El término "isotopólogo" se refiere a especies que difieren de un compuesto específico de esta invención solo en la composición isotópica de sus moléculas o iones.
Estructura principal formula I
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula I:
Figure imgf000018_0001
Además, al menos dos subrealizaciones se proporcionan para definir la fórmula I.
En una primera subrealización de la fórmula I, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26,
Figure imgf000018_0002
R27, R28, R29, R35, y R36 pueden ser independientemente H o deuterio; Z es -OH, -OR11, -N(Rn )R12, -SR11, o P1 ;
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;
P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0003
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y
alcoxi, haloalcoxi;
R14 y Ri 8 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; Ri 4 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y, R1 y R2 son independientemente H o P2, en el que al menos uno de R1 y R2 es P2, en el que
P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se definieron anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
Ría y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
Ría y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se definieron anteriormente;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula I incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula 1. En esta fórmula I, los grupos Z, R1 y R2 no están unidos entre sí, en contraste con las fórmulas II, III y IV descritas en este documento.
En una realización, R1 es P2 y R2 es H. En otra realización, R1 es H y R2 es P2. En otra realización, R1 es P2 y R2 es P2.
El grupo P2 se puede describir más particularmente. En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0001
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0001
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0002
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0003
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0004
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0001
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0002
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0003
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0004
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0005
En otra realización, P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0006
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son H;
En una realización, Z es -OR11, -N(Rn)R12, o P1. En outra realización, Z es P1. En otra realización, Z es -OH, -OR11, N(R ii)R i2 , o Pi, En otra realización, Z es -OH.
En otra realización, Z no es -OH y R11 es bencilo no sustituido o sustituido.
En una segunda subrealización de la fórmula I,
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son independientemente H o deuterio;
Z es -OR11, -N(Rn)R12, -SR11, o P1;
R11 es alquilo ramificado, haloalquilo, halocicloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, bicicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo, alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, alquilo ramificado, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;
P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000023_0001
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2, arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y, R1 y R2 son independientemente H o P2, en el que
P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se definieron anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se definieron anteriormente;
R14 y Ri8 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; Ri4 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula I incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula I.
En una realización, Z es -OR11. En una realización, Z es -N(Rn)R12. En una realización, Z es -SR11. En una realización, Z es P1. En una realización, Z es OR11 y R11 es bicicloalquilo, alquilcicloalquilo o alquilcicloheteroalquilo. En una realización, Z es P1.
En una realización, R11 es haloalquilo, o más particularmente, fluoroalquilo.
En una realización, R1 es hidrógeno o R2 es hidrógeno. En una realización, R1 es hidrógeno y R2 es P2. En una realización, R1 es P2 y R2 es hidrógeno. En una realización, R1 y R2 son hidrógeno. En una realización, R1 y R2 son P2.
En una realización, al menos uno de R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son deuterio.
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son hidrógeno.
Formula IA
Una subrealización particular también para la fórmula I es un compuesto representado por la fórmula (IA):
Figure imgf000025_0001
en la que,
Z es -OH, -OR11 o P1;
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido,
P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0002
en el que
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquMcicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido;
y, R1 y R2 son independientemente H o P2, en el que al menos uno de R1 y R2 es P2, en el que
P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000026_0001
en el que,
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula IA incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula IA.
Compuestos específicos para la fórmula I
Los siguientes son compuestos específicos para la fórmula I (observando el compuesto A que como se discutió anteriormente es el control, no un profármaco):
Figure imgf000026_0002
Compuesto 1
Ciclo-propilmetil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000027_0001
Compuesto 2
N-cidopropilmetil-2-[2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acetamida
Figure imgf000027_0002
Compuesto 3
2-mor-folin-4-il-etil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000027_0003
Compuesto 4
3-Fluoro- propil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000027_0004
Compuesto 5
Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido [2-HidroxM-(3-hidroxi-odil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000028_0001
Compuesto 6
Metil éster del ácido 2-{2-[2-HidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acetoxi}-propiónico
Figure imgf000028_0002
Compuesto A
Ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000028_0003
Compuesto 7
N-(2-Hidroxi-etil)-2-[2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acetamida
Figure imgf000028_0004
Compuesto 8
N-(2-Amino-etil)-2-[2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acetamida
Figure imgf000029_0001
Compuesto 9
2-Hidroxi-etil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000029_0002
Compuesto 10
2-metoxi-etil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000029_0003
Compuesto 11
2-[2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-N-(3-hidroxipropil)-acetamida
Figure imgf000030_0001
Compuesto 12
Metil éster del ácido {2-[2-HidroxM-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acetilamino}-acético
Figure imgf000030_0002
Compuesto 13
Metil éster del ácido ({2-[2-HidroxM-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acetN}-metil- amino)-acético
Figure imgf000030_0003
Compuesto 14
2-[2-HidroxM-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-N-(2,2,2-trifluoro- etil)-acetamida
Figure imgf000030_0004
Compuesto 15
Metil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000031_0001
Compuesto 16
2,2- dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000031_0002
Compuesto 17
1,2-dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000031_0003
Compuesto 18
1,2,2-tri-metil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000032_0001
Compuesto 19
Biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000032_0002
Compuesto 20
Isopropil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000032_0003
Compuesto 21
2-[2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-acetamida
Figure imgf000032_0004
Compuesto 22
1-(3-Hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido pentanoico
Figure imgf000033_0001
Compuesto 23
1-(3-Hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido 3-metil-butírico
Figure imgf000033_0002
Compuesto 24
1-(3-Hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciclopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000033_0003
Compuesto 25
Metil éster del ácido [2-etoxicarboniloxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000033_0004
Compuesto 26
Metil éster del ácido [2-acetoxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000034_0001
Compuesto 27
Etil éster 1-(3-hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido succínico
Figure imgf000034_0002
?
Compuesto 28
Terc-butil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000034_0003
Compuesto 29
3-{2-[2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acetil}-oxazolidin-2-ona
Figure imgf000035_0001
Compuesto 30
-[2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-N-(1H-tetrazol-5-il)-acetamida
Figure imgf000035_0002
Compuesto 31
2,2,2-tri-Fluoro-1,1-dimetil-etil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000035_0003
Compuesto 32
1,2,2-tri-metil-propil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000035_0004
Compuesto 33
1,2,2-tri- metil-propil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000036_0001
Compuesto 34
Biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000036_0002
Compuesto 35
Biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000036_0003
Compuesto 36
Biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000037_0001
Compuesto 37
Biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-odN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000037_0002
Compuesto 38
2-Iso-propil-5-metil-cidohexil éster del ácido [2-hidroxM-(3-hidroxi-odil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000037_0003
Compuesto 39
1,7,7-tri-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-il éster del ácido [2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000038_0001
Compuesto 40
Metil éster del ácido [2-(2-etoxi-etoxicarbomloxi)-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000038_0002
Compuesto 41
Metil éster del ácido [2-(2-dimetilamino-etoxicarboniloxi)-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000038_0003
Compuesto 42
Metil éster del ácido [1-(3-hidroxi-odil)-2-(2,2,2-tnfluoro-etoxicarbomloxi)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000038_0004
Compuesto 43
1-(3-hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido 3-morfolin-4-il-propiónico
Figure imgf000039_0001
Compuesto 44
Metil éster del ácido [1-(3-hidroxi-octN)-2-(2-pirroNdin-1-N-acetoxi)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000039_0002
Compuesto 45
1-[2-(2-hidroxi-5-metoxicarbonNiTietoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-d d openta[b]naftalen-1-N)-etN]-hexN éster del ácido ciclopentano carboxílico
Figure imgf000039_0003
Compuesto 46
1-[2-(2-Hidroxi-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)-etil]-hexil éster del ácido 1-metil-piperidina-2- carboxílico
Figure imgf000040_0001
Compuesto 47
1-[2-(2-Hidroxi-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- cidopenta[b]naftalen-1-il)-etil]-hexil éster del ácido 4-metil-morfolina-2- carboxílico
Figure imgf000040_0002
Compuesto 48
1-[2-(2-Hidroxi-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-1-il)-etil]-hexil éster del ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000040_0003
Compuesto 49
1-[2-(2-hidroxi-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)-etil]-hexil éster del ácido 2-metil-butírico
Figure imgf000041_0001
Compuesto 50
Metil éster del ácido [1-(3-cidopentiloxicarboniloxi-octil)-2-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000041_0002
Compuesto 51
Metil éster del ácido {1-[3-(1-aza-biddo[2.2.2]od-3-iloxicarbonNoxi)-odN]-2-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-iloxi}-acético
Figure imgf000041_0003
Compuesto 52
1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster del ácido [2-acetoxi-1-(3-acetoxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000042_0001
Compuesto 53
1-Aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il éster del ácido [2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octN)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ddopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000042_0002
Compuesto 54
1-{2-[5-Metoxicarbonilmetoxi-2-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarboniloxi)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta [blnaftalen-1-il]-etil}-hexil éster del ácido propiónico
Figure imgf000042_0003
Compuesto 55
1,2-Dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Figure imgf000042_0004
Compuesto 56
1,2-Dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Estructura principal formulas II y IIA
Se describe un compuesto representado por la fórmula II:
Figure imgf000043_0001
en la que,
R2 se selecciona del grupo que consiste en H y P2 ;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquileno-C(O)-, -O-alquileno-OC(O)-, o un enlace; en la que P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000044_0001
en la que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 son como se definieron anteriormente;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 son como se definieron anteriormente;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula II incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula II.
En una realización, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son H. En una realización, al menos uno R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son deuterio. En una realización, L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquilo-C(O)-, -O-alquilo-OC(O)-. En una realización, L1 es -O-alquileno-C (O)-. En una realización, L1 es -O-alquileno-OC(O)-. En una realización, el grupo alquileno de la reivindicación 41 es un grupo alquileno C1-C5. En una realización, el grupo alquileno de la reivindicación 41 es un grupo alquileno C1
Para la fórmula II, se describe un compuesto representado por la fórmula IIA:
Figure imgf000045_0001
en el que L1 y R2 se definen como en la fórmula II.
Compuestos específicos según la fórmula II
Los siguientes representan compuestos específicos de fórmula II:
Figure imgf000045_0002
Compuesto 57
Treprostinil 2-hidroxilactona
Figure imgf000045_0003
Compuesto 58
Carboximetil lactona del ácido [2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Estructura principal formula III
Se describe también un compuesto representado por la fórmula III:
Figure imgf000046_0001
en el que L2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000046_0002
en la que,
m es 1, 2, 3 o 4;
X es NR14 u O;
R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; y R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio;
en el que Z es -OH, -OR11, -N(Rn)R12, -SR11, o P1;
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; P1 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000047_0001
en el que,
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2 , arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula III incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula III.
En una realización, L2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000047_0002
En una realización, al menos uno de R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son deuterio, o son todos hidrógeno.
Una subrealización particular de la fórmula III incluye un compuesto representado por la fórmula IIIA:
Figure imgf000048_0001
en el que Z y L2 se definen como en la fórmula III.
Ejemplos específicos de compuestos de la fórmula III
Los siguientes compuestos representan ejemplos específicos de compuestos de la fórmula III:
Figure imgf000048_0002
Compuesto 59
Metil éster 2,3-maleatoe del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético
Estructura principal para compuestos de fórmula IV
Otra realización es un compuesto representado por la fórmula IV, en el que, a diferencia de la fórmula II, el grupo L1 se une a R2 en lugar de R1:
Figure imgf000048_0003
R1 se selecciona del grupo que consiste en H y P2 ;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y deuterio;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-alquileno-C (O) -, -O-alquileno-OC (O) -, o un enlace; en el que P2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0001
en la que,
m es 1,2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, y heteroarilalquilo sustituido;
R14 y R15 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, metilo y metoxi;
R16 y R17 son independientemente en cada caso H o alquilo;
R16 y R17 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros; R18 y R19 se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de la lista que consiste en halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2 , arilo y heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos de la lista que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi y alcoxi, haloalcoxi;
R14 y Ri8 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; Ri4 y R19 tomados junto con los átomos a los que se unen forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; en el que la fórmula IV incluye enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de los compuestos de fórmula IV.
En una realización, al menos uno de R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, y R36 son deuterio, o son todos hidrógeno.
En una realización particular de fórmula IV, un compuesto está representado por la fórmula IVA:
Figure imgf000050_0001
en el que L1 y R1 se definen como en la fórmula IV.
Se pueden usar enfoques similares para preparar y usar compuestos de fórmula IV como para los compuestos de fórmula II.
Realizaciones de la prioridad provisional 61/751,608
Una realización de la prioridad provisional es un compuesto según la fórmula (IAA).
Figure imgf000050_0002
en el que,
R100 y R200 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, CONR900R1000, CR900R1000OCOP3 R900R1000 en el que, R900 y R1000 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo. R300, R400, R500, R600, R700 y R800 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y deuterio. X es O, NHR1200 o S
P3 es N u O
R1100 es haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo; R1200 es haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo. En una realización, R100, R200, son H. En una realización, R300, R400, R500, R600, R700 y R800 son H. En una realización, X es O. En una realización, R1100 se selecciona de
Figure imgf000051_0001
En una realización, X es NHR1200.
En una realización, R1100 se elige entre
Figure imgf000051_0002
En una realización, X es O. En una realización, R300, R400, R500, R600, R700 y R800 son H. En una realización, R1100 es alquilo.
Otra realización de la prioridad provisional es un compuesto de fórmula II (AA) representado por:
Figure imgf000052_0001
en el que,
R2000 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, CONR9000R10000, CR9000R10000OCOPR9000R10000, en el que, R9000 y R10000 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo.
R3000, R4000, R5000, R6000, R7000 y R8000 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio. X es O, NR12000, S
P es N, O
R12000 es haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo. n es un número entero entre 1-7; y enantiómeros de fórmula II (AA), sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II (AA) y polimorfos de fórmula II (AA).
Otra realización de la prioridad provisional es un compuesto que tiene la fórmula III (AA):
Figure imgf000052_0002
en el que,
R11 es haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo. en el que R03, R04, R05, R06, R07 y R08 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, deuterio. en el que, X es O, NR012, S
R012 es haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo.
Y es C = O,
y los enantiómeros del compuesto de fórmula III (AA); y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula III (AA) y los polimorfos de fórmula III (AA).
Métodos de fabricación de los compuestos de formula I
La síntesis orgánica se usa para preparar los compuestos. Véase, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, 2007.
Los compuestos de fórmula I en la que R1 = R2 = H se pueden sintetizar según el esquema 1 a partir del compuesto de fórmula I donde Z es OH y R1 es H y R2 es PG que representa un grupo protector como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis de Greene and Wuts. El ácido carboxílico se activa usando condiciones de acoplamiento que implican el uso de un agente activador, que incluye pero no se limita a EDC, DCC, DIC, BOP, HATU, h Bt U, CDI, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Las condiciones de acoplamiento también pueden incluir o no incluir un aditivo, que incluye, pero no se limita a DMF, HOSu, HOBT, o HOAt , y pueden incluir o no una o más bases o aditivos nucleófilos o no nucleófilos que incluyen, pero no se limitan a, DMAP, TEA, DIPEA, N-metilmorfolina, piridina y/o imidazol. Las condiciones de acoplamiento también se pueden realizar en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados que incluyen, pero no se limitan a DCM, THF, DMF, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo. El ácido activado se puede aislar o purificar o se puede tratar directamente con ZH. Alternativamente, ZH puede estar presente durante las condiciones de acoplamiento. Se pueden encontrar ejemplos representativos de condiciones de acoplamiento y definiciones de los agentes activadores, aditivos y bases en The Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups, John Wiley and Sons. El compuesto resultante de fórmula I donde Z no es OH, R1 es H y R2 es PG se desprotege usando condiciones de desprotección apropiadas para el tipo de grupo protector representado por PG para dar el compuesto de fórmula I. Se pueden encontrar ejemplos de condiciones de desprotección apropiadas en Protective Groups in Organic Synthesis de Greene and Wuts.
Esquema 1
Figure imgf000053_0001
El compuesto de fórmula I donde R1 = R2 o donde R1 es H se puede sintetizar según el esquema 2 a partir del compuesto de fórmula I donde R1 = R2 = H empleando condiciones de acilación y la molécula reactiva r Oh o RY donde Y es un grupo saliente que incluye, pero no se limita a halógeno, sulfonilo, fosforilo o acilo. En el caso donde se usa la molécula reactiva ROH, las condiciones de acilación son idénticas a las condiciones de acoplamiento como se describió anteriormente. En el caso donde se usa la molécula reactiva RY, las condiciones de acilación pueden incluir o no una o más bases o aditivos nucleofílicos o no nucleófilos que incluyen, pero no se limita a, DMAP, TEA, DIPEA, N-metilmorfolina, piridina y/o imidazol y se puede realizar en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes que incluye, pero no se limita a, DCM, THF, DMF, dioxano, acetato de etilo y acetonitrilo.
Figure imgf000054_0001
Los compuestos de fórmula I done R2 es H se pueden sintetizar según el esquema 3 a partir del compuesto de fórmula I donde R1 es H y R2 es PG como se definió anteriormente, empleando condiciones de acilación usando ROH o RY como se definió anteriormente seguido por condiciones de desprotección como se definió anteriormente.
Figure imgf000054_0002
Método de fabricación de los compuestos de fórmula II
Los compuestos del esquema II se pueden sintetizar según el esquema 4 a partir del compuesto del esquema I donde Z es OH y R2 es PG como se definió anteriormente, empleando condiciones de lactonización. Se pueden encontrar ejemplos de condiciones de lactonización en Chemical Reviews (2007), 107, 239 and Beilstein Journal of Organic Chemistry (2012), 8, 1344, e incluyen, pero no se limitan a, anhídrido 2,4,6-triclorobenzoico, TEA y DMAP; anhídrido 4-nitrobenzoico, TEA y DMAP; Yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y tributilamina; 2,2-dipiridil disulfuro y trifenilfosfina; y todas las reacciones en las condiciones de acoplamiento y las condiciones de acilación descritas anteriormente. Las reacciones de lactonización se pueden realizar en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes que incluye, pero no se limita a DCM, THF, DMF, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo y tolueno.
Figure imgf000055_0001
Método de fabricación de los compuestos de formula III
Los compuestos de fórmula III se pueden sintetizar según el esquema 5 a partir del compuesto de fórmula 1 en la que R1 = R2 = H, al reaccionar con un equivalente de carbonilo activado que incluye pero no se limita a fosgeno, carbonil diimidazol o 4-nitrofenilo cloroformiato, en presencia o ausencia de una o más bases o aditivos nucleofílicos o no nucleofílicos, que incluyen, pero no se limitan a, DMAP, TEA, DIPEA, N-metilmorfolina, piridina y/o imidazol y se pueden realizar en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados que incluye, pero no se limita a DCM, THF, DMF, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo y tolueno.
Figure imgf000055_0002
Composiciones
Los compuestos descritos en este documento se pueden usar solos o en combinación con otros componentes como se conoce en la técnica. En particular, se pueden preparar formulaciones de múltiples ingredientes que se adaptan para su uso en tratamientos profilácticos y terapéuticos. La composición puede estar en forma de, por ejemplo, una formulación sólida, líquida, semisólida, solución, suspensión o emulsión. El agua se puede usar como agente de formulación. Puede estar en forma pura o combinada con uno o más excipientes.
En una realización, el compuesto se formula en forma de matriz, que comprende un material de matriz en el que el fármaco está contenido o disperso. El material de matriz controla además la liberación del fármaco controlando la disolución y/o difusión del fármaco desde el depósito, y puede mejorar la estabilidad de la molécula del fármaco mientras se almacena en el depósito. En una realización, el fármaco se formula con un material excipiente que es útil para acelerar la liberación, por ejemplo, un material hinchable en agua que puede ayudar a expulsar el fármaco del depósito y a través de cualquier cápsula de tejido sobre el depósito. Los ejemplos incluyen hidrogeles y agentes generadores de presión osmótica conocidos en la técnica. En otra realización, el fármaco se formula con un potenciador de penetración. El potenciador de penetración controla además la liberación del fármaco al facilitar el transporte del fármaco a través de la piel hacia el sitio de administración local o el suministro sistémico.
Más particularmente, el fármaco se puede dispersar en un material de matriz, para controlar adicionalmente la velocidad de liberación del fármaco. Este material de matriz puede ser un "sistema de liberación", como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,797,898, cuyas propiedades de degradación, disolución o difusión pueden proporcionar un método para controlar la velocidad de liberación de las moléculas químicas.
El sistema de liberación puede proporcionar un perfil de liberación modulado temporalmente (por ejemplo, liberación pulsátil) cuando se desea una variación en el tiempo en los niveles plasmáticos o un perfil de liberación más continuo o consistente cuando se necesita un nivel plasmático constante para mejorar un efecto terapéutico, por ejemplo. La liberación pulsátil se puede lograr desde un depósito individual, desde una pluralidad de depósitos, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, donde cada depósito proporciona solo un pulso único, se logran múltiples pulsos (esto es, liberación pulsátil) escalonando temporalmente la liberación del pulso único de cada uno de varios depósitos. Alternativamente, se pueden lograr múltiples pulsos desde un solo depósito incorporando varias capas de un sistema de liberación y otros materiales en un solo depósito. La liberación continua se puede lograr mediante la incorporación de un sistema de liberación que degrada, disuelve o permite la difusión de moléculas a través de él durante un período prolongado. Además, la liberación continua se puede aproximar liberando varios pulsos de moléculas en rápida sucesión (liberación "digital"). Los sistemas de liberación activa descritos en este documento se pueden usar solos o en combinación con sistemas de liberación pasiva, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,797,898.
El agente farmacéutico se puede formular con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos representativos incluyen agentes de carga, agentes humectantes, estabilizantes, inhibidores del crecimiento de cristales, antioxidantes, antimicrobianos, conservantes, agentes reguladores (por ejemplo, ácidos, bases), surfactantes, desecantes, dispersantes, agentes osmóticos, ligantes (por ejemplo, almidón, gelatina), desintegrantes (por ejemplo, celulosas), deslizantes (por ejemplo, talco), diluyentes (por ejemplo, lactosa, fosfato dicálcico), agentes colorantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, aceites vegetales hidrogenados) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente es una cera o un polímero. En una realización, el polímero comprende polietilenglicol (PEG), por ejemplo, por lo general uno que tiene un peso molecular entre aproximadamente 100 y 10,000 Daltons (por ejemplo, PEG 200, PEG 1450). En otra realización, el polímero comprende ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), copolímeros de los mismos (PLGA) o polímeros de acetato de etilvinilo (EVA). En otra realización más, el material excipiente comprende un aceite farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, aceite de sésamo).
En una realización, el material excipiente incluye una solución saturada de fármaco. Es decir, el material excipiente comprende una solución líquida formada por el fármaco disuelto en un disolvente para el fármaco. La solución está saturada para que el disolvente no disuelva la forma de matriz sólida del fármaco. La solución saturada actúa como un material excipiente no disolvente, llenando sustancialmente los poros y huecos en la matriz sólida.
En otra realización, el material excipiente comprende un perhalohidrocarburo farmacéuticamente aceptable o un hidrocarburo saturado no sustituido. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,264,990 de Knepp et al., Que describe, líquidos anhidros apróticos hidrófobos, no polares, tales como perhalohidrocarburos biocompatibles o hidrocarburos saturados no sustituidos, tales como perfluorodecalina, perflurobutilamine, perfluorotripropilamina, perfluoro-N-metildecahidroquindine, perfluoro-octohidroquinolidina, perfluoro-N-ciclohexilpirilidina, perfluoro-N, N-dimetilciclohexil-metilamina, perfluoro-dimetil-adamantano, perfluorotri-metilbiciclo (3.3.1) nonano, bis(perfluorohexil)eteno, bis (per-fluorobutil)eteno, perfluoro-1-butil-2-hexil eteno, tetradecano, metoxiflurano y aceite mineral).
En una realización, el material excipiente farmacéuticamente aceptable comprende dimetilsulfóxido (DMSO), glicerol o etanol.
Se pueden usar mezclas de compuestos según las fórmulas I, II, III y IV.
Ejemplos
Se proporcionan realizaciones adicionales en los siguientes ejemplos no limitantes.
Se llevaron a cabo cuatro ensayos sobre compuestos mediante los siguientes métodos con los resultados mostrados en la tabla I:
(Prueba 1) El ensayo de estabilidad microsomal del hígado humano se realizó incubando compuestos de prueba 0.5 uM a 37 °C, durante hasta 45 minutos en 50 mM de solución reguladora de fosfato de potasio (pH 7.4) que contiene 0.5 mg de proteína microsomal y 50 pL de sistema generador de NADPH (7.8 mg de glucosa 6-fosfato, 1.7 mg de NADPH y 6 U de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) por mL en 2% p/v de bicarbonato de sodio). A los 0, 5, 15, 30 y 45 min., se tomó una parte alícuota, se inactivó con el patrón interno que contenía solución de parada.
También se prepararon controles sin cofactor a los 45 minutos. Después de la incubación, las muestras se analizaron por LC-MS/MS. Las proporciones de área de pico de analito a patrón interno se usaron para calcular el aclaramiento intrínseco. El aclaramiento intrínseco (CLint) se determinó a partir de la constante de eliminación de primer orden por regresión no lineal. La formación del fármaco activo Compuesto A, a lo largo del tiempo también se controló mediante análisis LCMS/MS.
(Prueba 2) El ensayo de estabilidad del plasma humano se realizó incubando compuestos de prueba 0.5 uM a 37 °C, durante hasta 120 minutos en plasma humano heparinado. A los 0, 5, 15, 30, 60 y 120 min., se tomó una parte alícuota, se inactivó con el patrón interno que contenía solución de parada. Después de la incubación, las muestras se analizaron por LC-MS/MS. Las proporciones de área pico de analito a patrón interno se usaron para calcular la vida media. La formación del fármaco activo Compuesto A, a lo largo del tiempo también se controló mediante análisis LCMS/MS.
(Prueba 3) Se realizó el ensayo de estabilidad del homogeneizado de la piel humana, de la misma manera que en el ensayo de estabilidad microsomal del hígado humano, incubando compuestos de prueba 0.5 uM a 37 °C, durante hasta 45 minutos en 50 mM de solución reguladora de fosfato de potasio (pH 7.4) que contiene 0.5 mg de proteína homogeneizada de la piel humana y 50 pL de sistema generador de NADPH (7.8 mg de glucosa 6-fosfato, 1.7 mg de NADPH y 6 U de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) por mL en 2% p/v de bicarbonato de sodio). A los 0, 5, 15, 30 y 45 min., se tomó una parte alícuota, se inactivó con el patrón interno que contenía solución de parada. También se prepararon controles sin cofactor a los 45 minutos. Después de la incubación, las muestras se analizaron por LC-MS/MS. Las proporciones de área de pico de analito a patrón interno se usaron para calcular el aclaramiento intrínseco. El aclaramiento intrínseco (CLint) se determinó a partir de la constante de eliminación de primer orden por regresión no lineal. La formación del fármaco activo Compuesto A, a lo largo del tiempo también se controló mediante análisis LCMS/MS.
(Prueba 4) El ensayo de estabilidad de hepatocitos humanos se realizó incubando el compuesto de prueba 0.5 uM a 37 °C, durante hasta 240 minutos. Los hepatocitos humanos crioconservados se obtuvieron de Celsis IVT (Baltimore MD). Las células se descongelaron según las instrucciones del proveedor y se suspendieron en el Medio E de William a 0.5 millones de células/mL. Los compuestos de prueba se añadieron a la suspensión celular para iniciar las reacciones. A los 0, 10, 30, 60, 120 y 240 min., se tomó una parte alícuota, se inactivó con el patrón interno que contenía solución de parada. Después de la incubación, las muestras se analizaron por LC-MS/MS. Las proporciones de área de pico de analito a patrón interno se usaron para calcular el aclaramiento intrínseco. El aclaramiento intrínseco (CLint) se determinó a partir de la constante de eliminación de primer orden por regresión no lineal. La formación del fármaco activo Compuesto A, a lo largo del tiempo también se controló mediante análisis LCMS/MS.
Los resultados del ensayo (vida media) se muestran en la tabla I. En la Tabla I, el código para los resultados de las pruebas de ensayo es:
A = <15 min.
B = 15-30 min
C = 31-60 min
D => 60 min
Tabla I
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0002
Ejemplos de síntesis
Además, se muestran las siguientes síntesis representativas para compuestos según las fórmulas I, II y III.
Ejemplo 1: Síntesis de: 2-[2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida
Figure imgf000058_0001
Una solución del ácido {2-hidroxi-1-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-octil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi}-acético (94 mg, 0.2 mmol), trifluoroetilamina (54 mg, 0.6 mmol) y DIPEA (104 pl, 0.6 mmol) en DMF (2 ml) se trató con HATU y se agitó 24 horas a RT. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este material resultante se disolvió en MeOH (4 ml), se trató con Amberlite IR120H y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir 2-[2-hidroxi-1-(3- hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida (46 mg) como un aceite.
1HRMN (400 MHz, CDCla) 87.06 (d, 1H, J=7.6); 6.80 (d, 1H, J=7.2); 6.63 (d, 1H, J=8.0); 4.86 (quint., 1H, J=6.4); 4.60 (s, 2H); 3.7-3.8 (m, 1H); 3.55-3.65 (m, 1H); 2.85-2.95 (ddd, 1H); 2.70-2.80 (dd, 1H); 2.50-2.60 (ddd, 1H); 2.40-2.50 (dd, 1H); 2.15-2.3 (m, 2H); 1.75-1.95 (m, 2H); 1.24-1.70 (m, 17H); 1.20 (d, 3H, J=6.4); 0.85-0.95 (m, 8H); MS:m/z 494 [M+Na]+
Ejemplo 2: Síntesis de: 1,2-dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-Noxi]-acético
Figure imgf000059_0001
Una solución del ácido {2-hidroxM-[3-(tetrahidro-piran-2-Noxi)-octN]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi}-acético (47 mg, 0.1 mmol), 3-metil-2-butanol (26 mg, 0.3 mmol) y DMAP (12 mg, 0.1 mmol) en DCM (1 ml) se trató con EDC (26 mg, 0.14 mmol) y se agitó 24 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este material resultante se disolvió en MeOH/THF (4 ml), se trató con Amberlite IR120H y se agitó durante 24 h.
La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir 1,2-dimetil-propil éster del ácido [2-hidroxi-1-(3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hex- ahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético (16 mg) como un aceite. 1HRMN (400 MHz, CDCla) 87.06 (d, 1H, J=7.6); 6.80 (d, 1H, J=7.2); 6.63 (d, 1H, J=8.0); 4.86 (quint., 1H, J=5.6); 4.60 (s, 2H); 3.7­ 3.8 (m, 1H); 3.55-3.80 (m, 1H); 3.55-3.70 (m, 1H); 2.85-2.95 (dd, 1H); 2.50-2.80 (dd, 1H); 2.50-2.60 (dd, 1H); 2.40-2.60 (dd, 1H); 2.15-2.30 (m, 2H); 1.75-1.95 (m, 2H); 1.35-1.80 (m, 17H); 1.19 (d, 3H, J=6.4); 0.85-0.95 (m, 8H); MS: m/z 483 [M+Na]+
Ejemplo 3: Síntesis de: treprostinil 2-hidroxilactona
Figure imgf000060_0001
Una solución del ácido {2-hidroxi-1-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-octil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-cidopenta[b]naftalen-5-iloxi}-acético (47 mg, 0.1 mmol) y DMAP (26 mg, 0.2 mmol) en DCM (1 ml) se trató con cloruro de 2,4,6­ triclorobenzoilo (27 mg, 0.11 mmol) y se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este material resultante se disolvió en MeOH/THF (4 ml), se trató con Amberlite IR120H y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir treprostinil 2-hidroxilactona (8 mg) como un aceite. 1HRMN (400 MHz, CDCb) 87.03 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 7.6Hz); 6.74 (d, 1H, J = 7.6Hz); 6.55 (d, 1H, J = 8.4Hz) 4.53 (m, 1H); 4.46 (d, 1H, J = 15.2Hz); 4.31 (d, 1H, J = 15.2Hz); 3.53 (m, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.8 (dd, 1H); 2.6 (dd, 1H); 2.2-2.55 (m, 4H); 1.53 (m, 4H); 1.35-1.47 (m, 4H); 1.3 (m, 6H); 0.89 (m, 3H); MS: m/z 395 [M+Na]+
Ejemplo 4: Síntesis de: 1-(3-hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000060_0002
Una solución de metil éster del ácido [2-Hidroxi-1-(3-hidroxi-octil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-iloxi]-acético (32 mg, 0.06 mmol), DIPEA (31 pl, 0.18 mmol) y d Ma P (1 cristal) en DCM (2 ml) se trataron con cloruro de ciclopropanocarbonilo (8 pl, 0.08 mmol) y se agitó durante 24 horas a RT bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Este material resultante se disolvió en MeOH/THF (4 ml), se trató con Amberlite IR120H y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir 1-(3-hidroxi-octil)-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il éster del ácido ciclopropanocarboxílico (32 mg) como un aceite. 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 87.06 (d, 1H, J=7.6);6.80 (d, 1H, J=7.2); 6.63 (d, 1H, J=8.8); 4.78 (s, 2H); 4.1-4.2 (m, 1H); 4.05-4.50 (m, 1H); 3.68 (s, 3H); 2.6-2.8 (m, 2H); 2.4-2.5 (m, 2H); 2.20-2.35 (m, 1H); 2.10-2.20 (m,1H); 1.8-1.95 (m, 1H); 1.10-1.16 (m, 15H); 0.95-1.10 (m, 1H); 0.70-0.90 (m, 7H); MS: m/z 495 [M+Na]+
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto de fórmula III:
Figure imgf000061_0001
Una solución de 1-[2-(2-acriloiloxi-5-metoxicarbonilmetoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)-etil]-hexil éster del ácido acrílico (51 mg, 0.1 mmol) en cloroformo (20 ml) se trata con una solución de (PCy3) 2Cl2Ru = CHPh (19 mg, 0.023 mmol) en cloroformo (3 ml) y se agita 24 horas a RT. Se agrega TEA (1 ml) y la solución se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto base.
A continuación se muestran esquemas sintéticos adicionales:
Ejemplo 6 (compuesto de fórmula I)
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 7 (compuesto de fórmula I)
Figure imgf000062_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000063_0001
en la que:
R32, R33, R34,
R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo sustituido, alquilcicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilheteroarilo o alquilheteroarilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, sulfónico ácido y ácido fosfónico;
R12 es H, haloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo;
P1 se selecciona entre:
Figure imgf000063_0002
en las que:
m es 1, 2, 3 o 4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición entre H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo , ácido sulfónico y ácido fosfónico, o
R14 y R15 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, metilo y metoxi; Ri8 y R19 son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está sin sustituir o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre halo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, metiltio, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo), -CONH2 , arilo y heteroarilo, en los que el arilo o heteroarilo está sin sustituir o está sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y haloalcoxi;
R14 y R18 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R14 y R19 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; R15 y R18 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y R15 y R19 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros; y R1 y R2 son independientemente H o P2 , en el que al menos uno de R1 y R2 es P2 ,
en el que P2 se selecciona entre:
Figure imgf000064_0001
en las que:
m es 1, 2, 3 o 4; y
R14 se selecciona independientemente en cada aparición entre H, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido,
en el que un grupo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alifático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilhalo, trifluorometilo, alquiloxialquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfonilalquilo, heterociclilo (o heterocíclico), arilo, heteroarilo, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilamino, arilamino, aminocarbonilalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, carbonilo (u oxo), acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico y ácido fosfónico;
o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(a) R1 es P2 y R2 es H; o
(b) R1 es H y R2 es P2 ; o
(c) R1 es P2 y R2 es P2.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(a) P2 es
Figure imgf000064_0002
o
(b) P2 es
Figure imgf000064_0003
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(a) Z es -OH; o
(b) Z es -OR11; o
(c) Z es -N(R ii)R i2 ; o
(d) Z es Pi.
5. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y al menos otro componente.
6. La composición de la reivindicación 5, que además comprende al menos un disolvente.
7. La composición de la reivindicación 5, que está formulada para administración transdérmica, tal como a través de un parche.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se usa para promover la vasodilatación, inhibir la agregación plaquetaria o la formación de trombos, estimular la trombólisis, prevenir la aterogénesis, inhibir la proliferación celular o proporcionar citoprotección.
10. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, que se usa en el tratamiento de una condición seleccionada de hipertensión (incluyendo hipertensión pulmonar), enfermedades isquémicas, insuficiencia cardíaca, condiciones que requieren anticoagulación, microangiopatía trombótica, aterosclerosis, oclusión de la vena central de la retina, inflamación enfermedades y condiciones de crecimiento celular no regulado.
11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, que se usa en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, tal como la hipertensión arterial pulmonar.
12. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que se administra por vía transdérmica, como a través de un parche.
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