ES2928202T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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Abstract

Se describen derivados de fosforamidato de nucleótidos y su uso en el tratamiento del cáncer. Los restos básicos de, por ejemplo, cada uno de desoxiuridina, citarabina, gemcitabina y citidina pueden estar sustituidos en la posición 5. El resto de fosforamidato tiene unido al átomo de P un resto de arilo-O y un resto de α-aminoácido. El resto de α-aminoácido puede corresponder o derivar de un aminoácido natural o no natural. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos químicos
La presente invención se relaciona con derivados de nucleótidos adecuados para su uso en el tratamiento de cáncer.
Los análogos de nucleósidos tales como fluorodesoxiuridina (1), citarabina (2) y gemcitabina (3) están bien constituidos como agentes contra el cáncer. Funcionan como inhibidores de síntesis de ADN después de activación con su forma de 5'-fosfato.
Figure imgf000002_0001
Las formas de fosfatos bioactivos libres no representan en general, fármacos útiles debido a su pobre permeación de membrana. En un esfuerzo para evitar esto se ha reportado una serie de métodos de profármaco de fosfato [Rosowsky et al, J. Med. Chem., 1982, 25, 171-8; Hong et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 171-8; Kodama et al, Jpn. J. Cancer Res., 1989, 80, 679-85; Hong et al, 1979, 22, 1428-32; Ji et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2264-70; Jones et al, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 7195-7201; Houston et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 440-4; Lorey et al, Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1307-10; Farquhar et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 1153-8; Shuto et al, Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 437-46; Le Bec et al, Tet. Letts., 1991, 32, 6553-6; Phelps et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1229-32].
El documento US 2003/109697 A1 divulga compuestos de 5'-fosforamidatilo, pirimidina 1,5-sustituida, derivados, análogos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en métodos para tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, un trastorno autoinmune o una afección inflamatoria. El documento WO 01/07454 A también divulga un método para tratar a un sujeto administrándole un profármaco.
En general, los profármacos de fosfato tienen propiedades biológicas y actividades terapéuticas que son similares a, o algo menores que, el análogo de nucleósido progenitor.
Se ha llevado a cabo un extenso trabajo en esta área desde una perspectiva antiviral, en gran medida sobre nucleósidos didesoxi, y han informado de un método de fosforamidato que se ha adoptado ampliamente para el suministro de fosfatos bio-activos de nucleósidos antivirales.
Un ejemplo es el fosforamidato (4) derivado de anti-VIH d4T (5).
Figure imgf000002_0002
Se observó el efecto de variaciones en regiones de éster [McGuigan et al, AVCC, 1998, 9, 473-9], aminoácido [McGuigan et al, Antiviral Res, 1997, 35, 195-204.; AVCC, 2000, 11, 111-6], y arilo [Siddiqui et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 393-9] del fosforamidato, así como el efecto de la estereoquímica de aminoácidos [McGuigan et al, AVCC, 1996, 7, 184-8], estereoquímica de fosfato [Allender et al, Analytica Chim . Acta, 2001, 435, 107-13] y nucleósido [Balzarini et al, BBRC, 1996, 225, 363-9; McGuigan et al, Bioorg. Med, Chem. Lett, 1996, 6, 2369-62.; McGuigan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 645-7].
Este trabajo ha dado lugar a la descripción óptima de fosforamidato de fenil metoxialaninilo como la pro-unidad estructural prototipo para el suministro intracelular de nucleótidos bioactivos [Balzarini et al, PNAS, 1996, 93, 7295-9; McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753].
Lackey et al [Biochem Pharmacol., 2001,61, 179-89] han reportado la aplicación de nuestro método de profármaco de fosforamidato para nucleósidos antivirales para el agente anti-herpético bromovinil-2’- desoxiuridina (BVDU) (6). En particular, han encontrado que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7) tiene una actividad significativa contra el cáncer. Esto está en marcado contraste con el nucleósido (antiviral) progenitor (6).
Figure imgf000003_0001
Limited SAR ha sido presentada por este grupo, aunque en sus solicitudes de patentes [WO0239952, EP1200455, CA2317505, US6339151, EP116797, AU2451601] reivindican una serie de variaciones generales en la base, y las regiones de fosfato. Sin embargo, en base a nuestra técnica anterior, el fosforamidato fenil metoxialaninilo (7) se anticiparía que sea entre las más óptimas de las estructuras.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que otros derivados de análogos de nucleósidos de fosforamidato oxiamino ácido son significativamente más potentes en el tratamiento de cáncer que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7).
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I;
Figure imgf000003_0002
en el que:
R se selecciona del grupo metilo (-CH3), etilo (-C2 H5), n- e i-propilo (-C3H7), n- e i-butilo (-C4H9) y bencilo (-CH2 C6H5); uno de R’ y R" es H y uno de R’ y R" es metilo;
Q es -O-;
X se selecciona independientemente del grupo F, Br y metilo (-CH3);
Y es F;
Ar se selecciona del grupo -C6H5 , PCF3C6H4-, PFC6H4-, PNO2C6H4-, pClC6H4- and oClC6H4-;
Z se selecciona del grupo H, alquilo C1_6acíclico y halógeno; y
n es 0 o 1,
en el que cuando n es 0, Z’ es -NH2 y existe un doble enlace entre la posición 3 y la posición 4, y
cuando n es 1, Z’ es =O;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I
La referencia en la presente especificación a un grupo alquilo significa un radical hidrocarbilo ramificado o no saturado, cíclico.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Donde se sustituye, habrá
generalmente de uno a tres sustituyentes presentes, preferiblemente un sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir átomos de halógeno, es decir, átomos de F, Cl, Br e I, y grupos halometilo tales como CF3 y CCh; grupos que contienen oxígeno tales como oxo, hidroxi, carboxi, carhoxialquilo C1 -16 , alcoxi, alcoílo, alcoiloxi, ariloxi, ariloílo y ariloxi; grupos que contienen nitrógeno tales como amino, alquilamino C1 -6, dialquilamino C1 -6, ciano, azida y nitro; grupos que contienen azufre tales como tiol, alquiltiol C1 -6, sulfonilo y sulfóxido; grupos heterocíclicos que pueden estar ellos mismos sustituidos; grupos alquilo como se definen anteriormente, que pueden estar ellos mismos sustituidos; y grupos arilo como se definen anteriormente, que pueden estar sustituidos, tales como fenilo y fenilo sustituido. Los sustituyentes en dichos grupos heterocíclicos, alquilo y arilo son como se definen inmediatamente más arriba.
Preferiblemente, R no está sustituido. Lo más preferiblemente, R es bencilo, especialmente cuando Ar es fenilo no sustituido, n es 0 y cada uno de X e Y es F.
Cuando R' y R" son diferentes, el átomo de C al que están unidos es quiral. Los presentes compuestos pueden ser L o D o una mezcla de estereoisómeros. Preferiblemente son L.
Cuando Z es H, n es 0 y X y Y son cada uno F, la unidad estructural base del compuesto de la fórmula I corresponde a aquel de Gemcitabina es decir el compuesto (3) anterior.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que n es 0 y X y Y son F. Particularmente se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que n es 0, X y Y son F, y Z es H, que corresponden a gemcitabina.
En una realización preferida alternativa, X se selecciona independientemente de F y metilo.
Por lo tanto, los compuestos que incorporan la presente invención y que tienen variaciones en una o más de la región de éster (R), aminoácido (R', R") y arilo (Ar) de la estructura de fosforamidato en comparación con fosforamidato de fenil metoxialaninilo pueden dar aumentos de potencia sorprendentes y sustanciales de pro-tides derivados de BVDU contra una variedad de tipos de células cancerosas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula I de la presente invención en combinación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención es particularmente aplicable para el tratamiento de un paciente que tiene cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer de próstata. Ejemplos de dichos cánceres incluyen mama MDA MB231, colon HT115 y próstata PC-3.
El compuesto que tiene la fórmula I o composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede administrar a un paciente, que puede ser humano o animal, mediante cualquier medio adecuado.
Los medicamentos empleados en la presente invención se pueden administrar por ruta oral o parenteral, que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (que incluyen bucal y sublingual).
Para la administración oral, los compuestos de la invención generalmente se proporcionarán en forma de comprimidos o cápsulas, como un polvo o gránulos, o como una solución o suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar presentes como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del ingrediente activo dichos portadores que se conocen en la técnica por ser apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención generalmente se proporcionarán en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, povidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los compuestos de la invención también se pueden presentar como formulaciones de liposomas.
En general, una dosis adecuada estará en el intervalo de 0.1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosis inferior preferido es de 0.5 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, una dosis inferior más preferida es de 6 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, una dosis baja aún más preferida es de 10 mg por kilogramo de peso corporal por receptor por día. Una dosis adecuada está preferiblemente en el rango de 6 a 150 mg por kilogramo de peso corporal por día, y más preferiblemente en el rango de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada se presenta preferiblemente como dos, tres, cuatro, cinco o seis o más subdosis administradas en intervalos apropiados durante todo el día. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene de 10 a 1500 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg, y aún más preferiblemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Ahora se describirán las realizaciones de la presente invención, solo por vía de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos, procedimientos experimentales y datos experimentales.
Los datos se presentan para un rango de estructuras contra tipos de células tumorales que representan un rango de cánceres comunes en el hombre con la necesidad clínica no satisfecha: MDA MB231 de mama, HT115 de colon, PC-3 de próstata. Los datos de estos ensayos se presentan como la Tabla I.
Procedimiento experimental
Métodos generales
Los siguientes solventes anhidros y reactivos se compraron de Aldrich con tapón seguro: diclorometano (DCM), éter de dietilo (Et2O), tetranhidrofurano THF), N-metilimidazol (NMI), metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, trietilamina se seca sobre tamices moleculares de 4 Angstrom.
Cromatografía de Capa Delgada
La cromatografía de Capa Delgada (TLC) se realiza sobre placas Kieselgel 60 F254 comercialmente disponibles de Merck y se visualizan los componentes separados utilizando luz ultravioleta (254 nm y 366 nm).
Cromatografía de columna
Se realiza cromatografía de columna utilizando (Kieselgel 60, 35-70 pm, Fluka) como la fase estacionaria. Las muestras se aplican como una solución concentrada en el mismo eluyente, o se adsorbe previamente sobre gel de sílice.
Espectroscopia de RMN
Se registran RMN 1H, 13C y 31P sobre un espectrómetro Bruker Avance DPX300 con frecuencias de operación de 300 MHz, 75 MHz y 121 MHz respectivamente. Los espectros de RMN de 31P se indican en unidades de 8 relacionadas con ácido fosfórico al 85% como estándar externo, los cambios positivos son campo abajo. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la asignación de señales de RMN: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), bs (señal amplia), dd (doblete de doblete), dt (doblete de triplete). Las señales de estrella se dividen debido a mezclas estereoisoméricas.
Procedimientos estándar
Para propósitos prácticos, se proporcionan procedimientos estándar cuando sea aplicable.
Procedimiento estándar 1: Síntesis de Sales de clorhidrato de ésteres de amino.
A una solución de agitación de alcohol anhidro (10 mol eq.) se agrega cloruro de tionilo (2 mol eq.) a 0° C, y la solución resultante agitada durante 1 hr. Después de calentar a temperatura ambiente, se agrega el aminoácido apropiado (1 mol eq) y la reacción se calienta a reflujo durante 6-16 hrs. La eliminación de solvente y recristalización a partir de metanol/éter proporcionan las sales de clorhidrato de ésteres de amino.
Procedimiento estándar 2: Síntesis de Sales de clorhidrato de éster de amino bencilo.
El aminoácido apropiado (1.0 mol eq.), ácido p-tolueno sulfónico (1.0 mol eq.) y alcohol bencílico anhidro (4.1 mol eq.) se calientan a reflujo en tolueno (10 mol eq.) con trampa Dean-Stark durante 24 hrs. En enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega Et2O y la mezcla se deja en baño de hielo durante 1hr luego se filtra y se lava con Et2O. El sólido se disuelve en DCM y se lava con 10% de K2CO3 y agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se elimina bajo presión reducida para dar un aceite. Este se solubiliza en acetona y se neutraliza con HCl 1 M. Et2O se agrega y el sólido se filtra y se lava con Et2O para dar un sólido blanco.
Procedimiento estándar 3: Síntesis de Especies de fosforodiclorurato.
Oxicloruro de fósforo (1.0 mol eq.) y el fenol sustituido apropiado (1.0 mol) se agitan con dietiléter anhidro (31 mol eq.). A este se agrega trietilamina anhidra (1.0 mol eq) a -80° C y se deja elevar a temperatura ambiente durante 16 hrs. la sal de clorhidrato de trietilamina se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar el producto crudo como un líquido transparente.
Procedimiento estándar 4: Síntesis de Especie de fosforodicloridato.
Fosfodiclorurato (1.0 mol eq.) y la sal de clorhidrato de éster de amino apropiado (1.0 mol eq.) se suspenden en DCM anhidro. Se agrega en forma de gotas trietilamina anhidra a -80° C y después de 1 hr la reacción se deja elevar a temperatura ambiente. La formación de fosfoclorurato se monitoriza por RMN 31P. Después de 2-5 hrs el solvente se elimina bajo presión reducida y el sólido obtenido se lava con éter anhidro (2x20 ml), se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar los productos como aceite crudo. Estos aceites usualmente se utilizan sin purificación adicional.
Procedimiento estándar 5: Síntesis de Derivados de fosforoamidato.
A una solución de agitación de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (1.0 mol eq.) y el fosfoclorurato apropiado (2.0­ 3.0 mol eq) en THF anhidro a -80° C se agrega en forma de gotas durante 1 min NMI (5.0 mol eq.). Después de 15 mins la reacción se deja elevar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2-19 hrs. El solvente se elimina bajo presión reducida y el aceite amarillo obtenido se disuelve en DCM, se lava con HCl 0.5 M, y agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se reduce hasta secado y se purifica mediante cromatografía flash (Cloroformo/Metanol 97/3, Diclorometano/Metanol 97/3).
Síntesis de Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C255 H27F2 N4O8P, PM =580.47 (CPF 31).
Figure imgf000006_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), Fenil-(benzoxi- L-alaninil)-fosforoclorurato (529 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 pL) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (46 mg, rendimiento 16%).
RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 8 5.05, 4.94.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 8 7.6-7.5 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6 ), 7.4-7.2 (10H. m, OPh+CH2 Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.95 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.19 (1H, 2s, CH2 Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.20 (3H, 2t, 3J= 6 Hz, CH3ala). RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 8 20.8, 20.7 (CH3ala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.1 (C-5'), 68.4 (CH2 Ph), 71.9, 71.3 (C-3'), 80.6 (C-4'), 85.9 (C-1'), 97.1 (C-5), 121.8, 121.6 ('o', OPh), 123 (C-2'), 126.2 ('p', OPh), 131.8, 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 137.9('ipso', CH2 Ph), 142.7, 142.6 (C-6 ), 152.5, 152.4 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 168.0 (C-4), 175.3, 174.9 (COOBn).
Síntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C25H26C F 2 N4O8P, PM =614.92 (CPF 40).
Figure imgf000007_0001
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 5, utilizando gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), paraclorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (582 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 j L) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (76 mg, rendimiento 25%).
RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 85.08.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 87.65 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.5-7.2 (9H. m, OPh+CH2 Ph), 6.2 (1H, m, H-1'), 5.9 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.12 (1H, 2s, CH2 Ph), 4.6-4.1 (3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.45-1.35 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CHaala).
RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 820.9, 20.7 (CHaala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.4, 66.2 (C-5'), 68.5 (CH2 Ph), 71.5 (C-3'), 80.7 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.2 (C-5), 123.5 ('o', OPh), 126.9 (C-2'), 131.2, 130.6, 130.3 ('m' OPh, Bn), 131.9 ('p', OPh) 137.5 ('ipso', CH2 Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.4, 151.0 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 166.9 (C-4), 175.1, 174.9 (COOBn). Síntesis de Fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C1 oH1 aClNO4P, PM =277.64.
Figure imgf000007_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de metil L-alanina (2 g, 14.3 mmol), fenildiclorofosfato (3.02 g, 2.14 ml, 14.3 mmol), y TEA (2.9 g, 4.0 ml, 28.7 mmol) en DCM (60 mL), para proporcionar 3.91 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 89.28, 8.97.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 87.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m,'m+p' OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.27-4.09 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, s, O C ^), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, C ^ala).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 820.9 (C ^a la), 51.0 (CHala), 53.6 (O C ^), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6(COOCH3).
Síntesis de Fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. CnH 15 ClNO4P, PM =291.67.
Figure imgf000008_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de etil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12g, 5.01 mmol, 749 j L), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.02 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 89.49, 9.07.
RMN 1H (CDCl3 ; 300 MHz): 8 7.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3 , CHala), 1.50 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHaala), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3 ).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 814.5 (CH3CH2), 20.9 (CHaala), 51.0 (CHala), 62.6 CH3CH2 ), 120.9 ('o' OPh), 126.5 ('p', OPh), 130.1 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 175.1 (COOCH2CH3 ).
Síntesis de Fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C16 H17ClNO4P, PM = 353.74.
Figure imgf000008_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.0 g, 4.64 mmol), fenil-diclorofosfato (980 mg, 0.69 ml, 4.64 mmol), y TEA (0.94 g, 1290 j L, 9.27 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 6:4) proporcionando 1.61 (98%) de aceite.
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 89.41, 9.23.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 87.41-7.21 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.24 (2H, s, CH2 Ph), 4.95-4.88 (1H, bs, NH), 4.36­ 4.15 (1H, m, CHala), 1.52-1.49 (3H, 2xd, J=7Hz, CH3ala). RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 820.8 (CH3ala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2 Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.3, 129,0, 128.7 ('m' OPh, CH2 Ph), 135.5 ('ipso', CH2 Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 172.9 (COOCH2 Ph).
Síntesis de p-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C10H12 CIN2O6P, PM =322.64.
Figure imgf000008_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de metil L-alanina (0.70 g, 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.60 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 89.13, 9.03.
RMN 1H (CDCI3 ; 300 MHz): 58.1 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 7.3 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.1 (1H, m, CHala), 3.75 (3H, s, OCH3 ), 1.5-1.45 (3H, m, CH3ala). RMN 13C (CDCI3 ; 75 MHz): 520.8, 20.7 (CH3ala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.2, 53.2 (OCH3), 121.8, 121.6 ('o' OPh), 126.5 ('m', OPh), 145.7 (‘ipso’, OPh), 154.7, 154.6 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Síntesis de p-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C11 H14CIN2O6P, PM =336.67.
Figure imgf000009_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de etil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.64 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 59.06, 8.81.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 58.1 (2H, m, OPh), 7.4 (2H, m, OPh), 4.9-4.7 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55-1.45 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2 ), 21.1, 20.9 (CH3ala), 51.2, 51.0 (CHala), 62.6_CH3CH2), 121.7, 121.3 (‘o' OPh), 126.2, 126.0 (‘m', OPh), 145.7 (‘ipso', OPh), 154.5 (‘p', OPh), 173.4, 173.3 (COOCH2CH3 ).
Síntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C16 H16ClN2O6P, PM = 398.04.
Figure imgf000009_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.85 g (93%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 59.15, 9.06.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 58.15 (2H, m, OPh), 7.45 (2H,m,OPh), 7.35-7.25 (5H, m, CH2 Ph), 5.2 (2H, 2s, CH2 Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.2 (1H, m, CHala), 1.64 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2 Ph), 121.4 (‘o' OPh), 126.1 (‘m'OPh), 130.3, 129.0 (CH2 Ph), 145.7 (‘ipso', CH2 Ph), 150.2 (‘ipso', OPh), 154.6 (‘p', OPh), 172.9 (COOCH2 Ph).
Síntesis de p-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C1 qH12 CIFNO4P, PM =295.63.
Figure imgf000009_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de metil L-alanina (0.70 g, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.11 g (75%) de aceite. RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 89.98, 9.96.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 87.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 1.55 (3H, m, CH3ala).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 820.8 (CH3ala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.3 (OCH3 ), 117.1, 117.0 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m', OPh), 146.0 ('ipso', OPh), 159.1, 159.0 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C11 H14CFNO4P, PM =309.66.
Figure imgf000010_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de etil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.07 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 810.04, 9.95.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 8 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (3H, m, OCH2CH3 , CHala), 1.55 (3H, m, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2), 21.1, 21.0 (CH3ala), 51.2, 51.1 (CHala), 62.6_CH3CH2), 117.3 ('o' OPh), 122.2, 122.0 ('m', OPh), 145.9, 145.8 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 173.6, 173.5 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C16 H16CFNO4P, PM = 371.73.
Figure imgf000010_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-dicloro fosfato (1.210 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.599 (86%) de aceite.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 89.15, 9.06.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 87.35-7.25 (5H, m, CH2 Ph), 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H,m, OPh), 5.2 (2H, 2s, CH2 Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.55 (3H, m, CH3ala).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 8 20.8 (CH3ala), 51.1, 51.0 (CHala), 68.1 (CH2 Ph), 117.0, 116.9 ('o' OPh), 122.6 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH2 Ph), 135.7 ('ipso', CH2 Ph), 146.1, 146.0('ipso', OPh), 158.9 ('p', OPh), 173.1 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato. C11 H12 ClF3 NO4P, PM =345.64.
Figure imgf000011_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de metil L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodidorurato (1.998 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1916 |jl ) en DCM (30 mL), para proporcionar 2.202 g (89.0%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 8 9.36, 9.22.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 8 7.66 (2H, d, 3J=8.1 Hz, OPh), 7.44-7.33 (2H, m, OPh), 5.10 (1H, bs, NH), 3.81-3.78 (3H, 2s, CH3O), 3.77-3.68 (1H, m, CH3CH), 1.56-1.52 (3H, m, CHCH3 ).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 8 20.6, 20.7 (CH3CH), 50.9, 51.1 (CHCH3 ), 53.2 (CH3O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CF3, J=270 Hz), 128.0 ('m', OPh), 128.6 ('p', J=34 Hz), 152.4, 152.6 ('ipso', OPh), 173.4, 173.5 (COOCH3 ).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C12 H14ClF3NO4, PM =359.67.
Figure imgf000011_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de etil L-alanina (1.0 g, 6.50 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.813 g, 6.50 mmol), y TEA (1.316 g, 13.00 mmol, 1740 j L) en DCM (30 mL), para proporcionar 2.150 g (92.2%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 8 9.33, 9.28.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 8 7.70 (2H, d, 3J=8.2 Hz, OPh), 7.46-7.39 (2H, m, OPh), 4.78 (1H, bs, NH), 4.33-4.17 (3H, m, CH3CH2O CHCH3 ), 1.59-1.55 (1H, m, CHCH3 ), 1.56-1.52 (3H, m, CH2CH3 ).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 20.8, 20.9 (CH3CH), 50.3, 50.9 (CHCH3 ), 62.3, 62.5 (CH3CH2O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CF3 , J=270 Hz), 127.7 ('m', OPh), 128.7 ('p', J=33 Hz), 152.4 ('ipso', OPh), 172.9 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C17 H16C F 3 NO4P, PM = 421.73.
Figure imgf000011_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-trifluorofenil-dicloro fosfato (1.490 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografía flash (acetato de etilo/éter de petróleo 6:4) proporcionando 1.80 (85%) de aceite.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 89.11, 8.84.
RMN 1H (CDCl3 ; 300 MHz): 87.65 (2H, m, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, CH2 Ph 2H OPh), 5.25 (2H, 2s, CH2 Ph), 4.75-4.55 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.60-1.55 (3H, 2d, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 520.9 (CHsala), 51.3, 51.0 (CHala), 68.2, 68.1 (CH2 Ph), 121.4, 120.9 ('o', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.1, 128.8, 127.8 (Bn), 130.0 ('p', q, J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH2 Ph), 153.0 ('ipso', OPh), 172.8 (COOCH2 Ph).
Síntesis de 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C10 H12 CI2 NO4P, PM =312.09.
Figure imgf000012_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de metil L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-clorofenilfosforodiclorurato (1.757 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1995 j L) en DCM (30 mL), para proporcionar 1.621 g (72.5%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 59.36, 9.07.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 57.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.48-4.36 (1H, bs, NH), 4.22-4.04 (1H, m, CHCH3), 3.76-3.74 (3H, 2s, CH3O), 1.49-1.46 (3H, m, CHCH3 ).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 521.0 (CH3CH), 50.8, 51.1 (CHCH3 ), 53.4 (CHsO),121.9, 122.1, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.6, 130.4, 130.2 ('m', OPh), 132.0 ('p', OPh), 148.6 ('ipso', OPh), 173.5 (COOCH3).
Síntesis de 4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato. C11 H-mCI2 NO4P, PM =326.11.
Figure imgf000012_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de etil L-alanina (1.000 g, 6.50 mmol), 4-clorofenilfosforodicloruro (1.595 g, 6.50 mmol), y TEA (1.315 g, 13.00 mmol, 1810 j L) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.794 mg (rendimiento 84.7%) del producto.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 59.54, 9.25.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.44-7.21 (4H, m, OPh), 4.59 (1H, bs, NH), 4.33-4.13 (3H, m, OCH2CH3+ CHCH3), 1.57-1.56 (3H, m, CH3CH), 1.43-1.21 (3H, m, OCH2CH3 ).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 514.5, 14.6 (OCH2CH3), 21.0, 21.5 (CH3CH), 50.9, 51.2 (CHCH3 ), 62.4, 62.5 (OCH2CH3 ), 122.04, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.9 ('p', OPh), 148.5, 148.6 ('ipso', OPh), 173.0,173.1 (COOCH2CH3).
Síntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato. C16 H16Cl2 NO4P, PM =388.18.
Figure imgf000012_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, utilizando clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.000 g, 4.63 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (1.136 g, 4.63 mmol), y TEA (937.0 mg, 9.26 mmol, 1290 j L) en DCM (40 mL), para proporcionar 1534 mg (rendimiento 86.5%) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
RMN 31P (CDCI3, 121 MHz): 59.43, 9.16.
RMN 1H (CDCI3 ; 300 MHz): 57.42-7.08 (9H, m, OPh+ CH2 Ph), 5.19 (2H, s, O-hPh), 4.61-4.54 (1H, bs, NH), 4.26­ 4.10 (1H, m, CHCH3), 1.42-1.38 (3H, m, CH3CH).
RMN 13C (CDCI3 ; 75 MHz): 520.9, 21.0 (CH3CH), 51.0, 51.2 (CHCH3), 68.1, 68.2 (OCH2 Ph), 122.3, 122.4 (‘o', OPh), 128.8, 129.1, 130.4 (‘o', ‘m', ‘p', CH2 Ph+OPh), 131.9 (‘ipso', CH2 Ph), 135.3 (‘p', OPh), 148.5 (‘ipso', OPh), 172.7, 112.8 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-cIorofeniI—fosfodicloridato. C6H4CI3O2 P, PM=245.43.
Figure imgf000013_0001
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 3, utilizando fósforo-oxicloruro (1533 mg, 10.00 mmol, 932 ^L), 4-clorofenol (1.285 g, 10.00 mmol) y TEA (1.011 g, 10.00 mmol, 1394 ^L) en etiléter (100 mL) para dar un aceite (1.897 g, 77.3% de rendimiento).
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 55.18.
RMN 1H (CDCl3 ; 300 MHz): 57.45 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.30 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 5122.5 (‘o', OPh), 130.6 (‘m', OPh), 133.2 (‘p', OPh), 148.5 (‘ipso', OPh).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodidorurato. C7H4ClF3O3P, PM =278.98.
Figure imgf000013_0002
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 3, utilizando fósforo-oxicloruro (1.570 mg, 10.24 mmol, 954.5 ^L), 4-trifluorometilfenol (1660 g, 10.24 mmol) y TEA (1.036 g, 10.24 mmol, 1427 ^L) en etiléter (100 mL) para dar un aceite (2.521 g, 88.2% de rendimiento).
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 54.75.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 57.77 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh), 7.49 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 5 121.6 (‘o', OPh), 123.6 (CF3 , J=271 Hz, OPh), 128.2 (‘m', OPh), 129.7 (‘p', J=33 Hz), 152.7 (‘ipso', OPh).
Síntesis de 4-fluorofenil-fosfodiclorurato. C6H4ChFO2 P, PM =228.97.
Figure imgf000013_0003
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 3, utilizando fósforo-oxicloruro (1.395 mL, 15.00 mmol), 4-clorofenol (1.68 g, 15.00 mmol) y Te a (2.1 mL, 15.00 mmol) en etiléter (140 mL) para dar un aceite (3.96 g, 96 % de rendimiento).
RMN 31P (CDCh, 121 MHz): 55.52.
RMN 1H (CDCh; 300 MHz): 57.15 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh), 7.05 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCh; 75 MHz): 5116.8 (‘o', OPh), 122.1 (‘m' OPh), 146.7 (‘p', OPh), 158.7 (‘ipso', OPh).
Los datos experimentales se dan en la Tabla I que ilustra la actividad de los compuestos que se incorporan en la presente invención, y de algunos compuestos comparativos, con respecto a estirpe celular de cáncer de mama humano MDA MB231, estirpe celular de cáncer de colon humana HT115 y estirpe celulade de cáncer de próstata humana PC-3. Los compuestos incluyen aquellos cuyas preparaciones se describieron anteriormente y los compuestos hechos por los métodos preparativos que corresponden a los métodos descritos anteriormente.
Los procedimientos experimentales utilizan estirpe celular de cáncer de colon humana (HT115), estirpe celular de cáncer de próstata humana (PC- 3), estirpe celular de cáncer de mama humana (MDA MB 231) y célula endotelial de vena umbilical humana normal (HuV e C). Los compuestos se diluyen sobre un rango de concentraciones y se agregan a células sobre 1 a 3 días. Se determina la citotoxicidad utilizando un ensayo MTT al final de cada experimento.
En la Tabla:
"Ar" corresponde al grupo "R" en los compuestos de fórmula I; J se refiere a la unidad estructural representada por, respectivamente, ROCOCR'R"NH-, con respecto a la fórmula I, o, con respecto a los Ejemplos 51, 52 y 53, HOCOCR'R"NH-, con respecto a la fórmula II, a continuación; y
B se refiere a la unidad estructural base con respecto a la fórmula I o la fórmula II.
Figure imgf000014_0001
BVU significa 2-bromovinil uridina.
5-(C=CC[O]O)MeU significa metil propenoato-2'-desoxiuridina.
GemCyt significa gemcitabina.
Los Ejemplos A, 1-30, 32-39, 41-95 y G son ejemplos comparativos.
El Ejemplo A es 5-(2-Bromovinil)-2’-desoxiuridina.
El Ejemplo 1 es el Ejemplo 1 anterior que corresponde al compuesto (7) anterior.
El Ejemplo 67 es propenato-2’-desoxiuridina.
El Ejemplo G is gemcitabina.
Los Ejemplos 51,52 y 53 son compuestos que incorporan la fórmula II anterior.
Los Ejemplos 31 y 40 son compuestos de acuerdo con la presente invención.
TABLA
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
La gemcitabina (Ejemplo G en la tabla) y el compuesto CPF31 (Ejemplo 31 en la tabla: gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]- fosfato) se compararon en un modelo de ratón con xenoinjertos de cáncer humano (colon HT115 y próstata Pc 3).
Los ratones se dosificaron diariamente en un rango de concentraciones (0.01-10 pM) y el volumen del tumor se evalúo versus control.
Las estadísticas de Kaplan-Meier se calcularon en relación con la supervivencia libre de incidentes.
En los dibujos adjuntos:
La figura 1 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen de tumor para los datos de próstata en día 13 utilizando Gemzar™; (gemcitabina disponible por ejemplo de Lilly).
La figura 2 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen del tumor para los datos de próstata en el día 13 utilizando CPF31;
La Figura 3 muestra las funciones de supervivencia libres de indicencia versus el día para cada uno de CPF31 y gemcitabina; y
La figura 4 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen del tumor para los datos de colon en el día 24 utilizando, respectivamente, compuesto Gemzar y CPF31.
Haciendo referencia a los dibujos, se puede ver que el CPF31 es significativamente menos tóxicos que la gemcitabina.
El CPF31 fue significativamente efectivo en reducir el volumen del tumor de próstata y colon con relación al control en la dosificación diaria de 5 y 10 pM (3 y 6 pg/ml). La gemcitabina no fue efectiva a la concentración más alta no tóxica.
El Gemzar que se ve en la Figura 1 es tóxico por encima de 1 pM. Por el contrario, se ve que el CPF31 en la Figura 2 tiene una toxicidad sustancialmente menor.
La Figura 3 muestra que el CPF31 tiene efectos secundarios significativamente inferiores sobre una base comparable: 3 animales muestran toxicidad grave (10% de pérdida de masa corporal) en GMZ y en CPF31 en el día 10, colectivamente con 4 en GMZ y 1 en CPF31 en el día 11 y 5 en GMZ y 1 en CPF en día 13. Utilizando el análisis de Chi cuadrado al combinar de grupos de 5 y 10 pM, la significación es p = 0.193, 0.078 y 0.0289 en el día 10, 11 y 13. Está claro que en el día 13, el CPF31 exhibe significativamente menos efectos secundarios y los efectos contra el cáncer siguen excediendo a aquel de Gemzar.
La Figura 3 muestra la curva de de supervivencia Kaplan-Meier, la supervivencia libre de incidencia: se basa en la pérdida de acuerdo con la pérdida de peso. Un análisis de proporción Cox muestra que el CPF31 es mucho menos tóxico que el GMZ con base en la pérdida calculada para bajar peso (p = 0.043).
Se encontró que el CPF31 era activo a 5 pM in vitro, mientras que se encontró que el Gemzar era activo a 600 pM, con respecto a la misma estirpe celular de colon. La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas in vivo a 5 pM. La mayor actividad de CPF31 en la reducción de volumen del tumor se muestra en la Figura 4.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto químico que tiene la fórmula I:
Figure imgf000020_0001
en el que
R se selecciona del grupo metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- e i-propilo (-C3H7), n- e i-butilo (-C4H9) y bencilo (-CH2C6H5); uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo;
Q es -O-;
X se selecciona independientemente del grupo F, Br y metilo (-CH3);
Y es F;
Ar se selecciona del grupo -C6H5 , PCF3C6H4-, PFC6H4-, PNO2C6H4-, pClC6H4- and
0 GC6H4-;
Z se selecciona del grupo H, alquilo C i-6 acíclico y halógeno; y
n es 0 o 1,
en el que cuando n es 0, Z' es -NH2 y existe un doble enlace entre la posición 3 y la posición 4, y
cuando n es 1, Z' es =O;
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona independientemente de F y metilo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
HUE029877T2 (en) * 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US8492539B2 (en) * 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE102006037786A1 (de) * 2006-08-11 2008-03-20 Resprotect Gmbh Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung
DK2099461T3 (da) * 2006-11-13 2012-07-02 Santaris Pharma As LNA Nukleoside Phosphoramidates
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AU2014233579B2 (en) * 2007-03-30 2016-06-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
FR2922551B1 (fr) * 2007-10-17 2009-12-25 Univ Claude Bernard Lyon Prodrogues phosphoesters de la gemcitabine comme agents anticancereux
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
AU2009329872B2 (en) * 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
GB201016855D0 (en) * 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
DK3031812T3 (en) * 2011-03-01 2018-09-17 NuCana plc CHEMICAL COMPOUNDS
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2583677A3 (en) 2011-10-21 2013-07-03 Abbvie Inc. Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
DE202012012955U1 (de) 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX350810B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados de los nucleosidos sustituidos en 4 '-azido, 3 '-fluoro como inhibidores de la replicacion del rna del vhc.
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SG10201603288XA (en) 2012-03-28 2016-05-30 Fujifilm Corp Salt Of 1-(2-Deoxy-2-Fluoro-4-Thio-beta-D-Arabinofuranosyl)Cytosine
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
CN104640444B (zh) * 2012-06-16 2016-12-14 河南美泰宝生物制药有限公司 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
KR20170001722A (ko) 2012-08-13 2017-01-04 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
SI3150616T1 (sl) * 2012-11-16 2017-08-31 University College Cardiff Consultants Limited Mešanica rp/sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9447132B2 (en) 2013-04-12 2016-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
JP6366693B2 (ja) 2013-05-16 2018-08-01 リボサイエンス・エルエルシー ４’−フルオロ−２’−メチル置換ヌクレオシド誘導体
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
WO2015056213A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
CN105934438A (zh) * 2013-11-27 2016-09-07 艾登尼克斯药业有限公司 用于治疗肝癌的核苷酸
EP3109245B1 (en) 2014-02-18 2018-01-03 FUJIFILM Corporation Method for producting thiolane skeleton-type glycoconjugate, and thiolane skeleton-type glycoconjugate
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
EP3160978B1 (en) * 2014-06-25 2020-07-29 NuCana plc Gemcitabine prodrugs
WO2015198059A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Nucana Biomed Limited Formulation comprising a gemcitabine-prodrug
ES2830784T3 (es) 2014-07-22 2021-06-04 NuCana plc Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
NZ729118A (en) * 2014-08-25 2022-02-25 Medivir Ab Dioxolane analogues of uridine for the treatment of cancer
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
GB201417644D0 (en) 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
CN107108683A (zh) * 2014-10-31 2017-08-29 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的2’,2’‑二卤代核苷类似物
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
LT3224268T (lt) 2014-11-28 2019-09-25 NuCana plc Naujieji 2` ir (arba) 5` aminorūgšties esterio fosforamidato 3`-deoksi adenozino dariniai, kaip priešvėžiniai junginiai
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN107428792B (zh) 2014-12-15 2023-01-24 埃默里大学 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
CN109553651B (zh) * 2015-04-03 2021-08-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
SMT201800303T1 (it) 2015-05-14 2018-07-17 NuCana plc Trattamenti per il cancro
TWI687431B (zh) * 2015-06-22 2020-03-11 瑞典商米迪維艾克提伯拉公司 治療癌症之前藥
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
CN106543220A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN112156102B (zh) * 2015-09-16 2023-10-03 济南高合医疗科技有限公司 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
PH12018500691B1 (en) * 2015-10-05 2022-08-10 NuCana plc Combination therapy
CA3005444A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Ichorion Therapeutics, Inc. Nucleic acid prodrugs
RS62593B1 (sr) 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative
HUE050290T2 (hu) * 2015-12-23 2020-11-30 NuCana plc Kombinált terápia
CA3008769A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and cisplatin
EA201892448A1 (ru) 2016-04-28 2019-06-28 Эмори Юниверсити Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения
GB201609600D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
IL265044B2 (en) 2016-08-31 2025-02-01 Fujifilm Corp An antitumor preparation containing the substances nab-paclitaxel and 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-D-beta-arabinofurnosyl)cytosine, a kit containing these substances and their uses
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN109134568B (zh) * 2017-06-15 2022-11-22 北京美倍他药物研究有限公司 核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
EP3677267A4 (en) 2017-09-01 2021-06-02 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OR PREVENTION OF TUMORS, METHOD AND USES THEREOF
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
AU2018335411B2 (en) 2017-09-21 2024-06-27 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
GB201720279D0 (en) 2017-12-05 2018-01-17 Nucana Biomed Ltd Anticancer compounds
WO2019146130A1 (ja) 2018-01-29 2019-08-01 富士フイルム株式会社 胆道がん用抗腫瘍剤および胆道がんの処置方法
CA3090272A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
JP6810763B2 (ja) * 2019-03-06 2021-01-06 ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー がん治療
GB201904544D0 (en) 2019-04-01 2019-05-15 NuCana plc Anticancer compounds
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
KR20220153619A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오사이드의 제조 방법
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
WO2022031150A1 (ko) * 2020-08-07 2022-02-10 주식회사 피노바이오 데옥시사이티딘계 항암제 및 실릴 에테르 함유 링커를 포함하는 접합체 및 이의 용도
IL300453A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US2945038A (en) 1956-09-26 1960-07-12 Hoffmann La Roche 5-fluorocytosine and preparation thereof
US3201387A (en) 1963-09-18 1965-08-17 Heidelberger Charles 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same
US4357324A (en) 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
FR2538397A1 (fr) 1982-12-24 1984-06-29 Charbonnages Ste Chimique Procede continu de fabrication d'homopolymeres ou de copolymeres de l'ethylene
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5728575A (en) 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
IL137164A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Newbiotics Inc Enzyme catalyzed therapeutic agents
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
HK1053126A1 (zh) * 1999-07-22 2003-10-10 新生物生物公司 酶催化的治疗活化
EP1251836A2 (en) 1999-12-23 2002-10-30 NewBiotics, Inc. Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells
US20020147175A1 (en) 2000-11-16 2002-10-10 Shepard H. Michael Synergistic ECTA compositions
JP2004534830A (ja) 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
GB0129945D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
JP2005522443A (ja) 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
WO2004041203A2 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN102174038A (zh) * 2003-02-19 2011-09-07 耶鲁大学 用于治疗病毒感染的抗病毒核苷
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
SI3150616T1 (sl) 2012-11-16 2017-08-31 University College Cardiff Consultants Limited Mešanica rp/sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
WO2015198059A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Nucana Biomed Limited Formulation comprising a gemcitabine-prodrug
ES2830784T3 (es) 2014-07-22 2021-06-04 NuCana plc Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
GB201417644D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
SMT201800303T1 (it) 2015-05-14 2018-07-17 NuCana plc Trattamenti per il cancro
PH12018500691B1 (en) 2015-10-05 2022-08-10 NuCana plc Combination therapy
RS62593B1 (sr) 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives

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