ES2928385T3 - Proceso para la preparación del carmín de índigo - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de 5,5'-indigosulfonato disódico, siendo la materia prima el índigo, comprendiendo este proceso las siguientes etapas: i) se somete el índigo a un tratamiento de sulfonación dando como resultado una mezcla que contiene ácido 5,5'-indigosulfónico, siendo este proceso caracterizado porque: ii) a la mezcla obtenida en la etapa i) se le aplica un tratamiento de reducción y opcionalmente una etapa de purificación, de manera de obtener una composición que comprende ácido leuco-5,5'-indigosulfónico, iii) el leuco-5, El ácido 5'-indigosulfónico se aísla de la composición resultante del paso ii), iv) el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico resultante del paso iii) se oxida para dar 5,5'-indigosulfonato disódico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación del carmín de índigo
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de la molécula de carmín de índigo, donde este proceso hace posible lograr un alto grado de pureza, al mismo tiempo que es muy simple de implementar y presenta altos rendimientos.
Estado de la técnica anterior
El carmín de índigo, también conocido bajo el nombre de 5,5'-indigosulfonato disódico y de 3.3'-dioxo-2.2'-bisindoliden-5,5'-disulfonato disódico (número CAS 860-22-0), se conoce por sus usos como colorante, en los campos alimentario, farmacéutico y cosmético, pero también en el campo de la impresión y la fotografía (R. W. Sabnis, Handbook of Biological Dyes and Stains, 2010, Wiley and Sons, p. 239). En el sector alimentario, el carmín de índigo está sujeto a especificaciones que se informan en la revista EFSA Journal 2014; 12(7): 3768. En el campo farmacéutico, se utiliza en particular para la tinción de tejidos, para la detección de determinadas células tumorales. El 5,5'-indigosulfonato disódico generalmente se obtiene a partir de índigo o 2-(1.3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1.2-dihidro-3H-indol-3-ona (número CAS: 482-89-3), siguiendo una reacción resumida en el esquema 1 que figura a continuación:
Esquema 1
Sin embargo, durante esta reacción, en general se forman otros compuestos mono-, di- o tetrasulfonados, predominantemente en las posiciones 5, 5', 7, 7'.
5,5'-indigosulfonato disódico
Los isómeros disulfonados están presentes en cantidades importantes, y sus propiedades fisicoquímicas son muy similares a las del carmín de índigo. La proximidad estructural de las moléculas disulfonadas hace que su separación sea tediosa. La presencia de isómeros disulfonados presenta el inconveniente, para aplicaciones médicas o de diagnóstico, de introducir en el cuerpo del paciente contaminantes no deseados. Sung-Hoon Kim et al., Korean J. Anesthesiol. Noviembre de 2011; 61(5): 435-438, han descrito casos de hipotensión en pacientes a los que se les ha administrado un carmín de índigo que contiene impurezas. Estos efectos secundarios se han atribuido a las impurezas.
El objeto de la invención era, por lo tanto, desarrollar un proceso para la preparación de 5,5'-indigosulfonato disódico sustancialmente libre de impurezas, en especial de impurezas disulfonadas. Se han hecho intentos para desarrollar un proceso que proporcione acceso a un 5,5'-indigosulfonato disódico acuerdo con los requisitos de la EFSA en la industria alimentaria y la norma ICH en el campo farmacéutico (International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use; ICH harmonised tripartite guideline -Impurities in new drug substances - Q3A(R2), Versión de la etapa 4, 25 de octubre de 2006). La norma ICH especifica que un ingrediente activo no debe contener impurezas no identificadas en un contenido mayor o igual al 0.10% en relación con el ingrediente activo. Se ha buscado desarrollar un proceso que sea rápido, económico, eficaz, con altos rendimientos y que pueda extrapolarse fácilmente en escala industrial.
Compendio de la invención
La invención se refiere a un proceso para la preparación de 5,5'-indigosulfonato disódico, siendo el material de partida índigo, en donde el proceso comprende las siguientes etapas:
i) El índigo se somete a un tratamiento de sulfonación que conduce a una mezcla que contiene ácido 5,5'indigosulfónico,
en donde este proceso se caracteriza porque:
ii) se aplica un tratamiento de reducción a la mezcla obtenida en la etapa i), y opcionalmente una etapa de purificación, para obtener una composición que comprende ácido leuco-5,5'-indigosulfónico,
iii) el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se aísla de la composición resultante de la etapa ii),
iv) el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico de la etapa iii) se oxida a 5,5'-indigosulfonato disódico.
De acuerdo con una realización preferida, el tratamiento de reducción de la etapa i) se lleva a cabo por medio de ditionito de sodio en medio acuoso.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se precipita en el medio de reacción al final de la etapa ii).
Según una realización preferida, la etapa iii) comprende al menos una etapa que consiste en:
iiia) una filtración de la composición resultante de la etapa ii),
iiib) la recuperación del sólido retenido en el filtro.
Ventajosamente, la etapa iii) comprende, además, después de la etapa iiib), al menos una etapa iiic) que consiste en lavar el sólido con un medio acuoso.
Ventajosamente, la etapa iiic) se aplica de una a cinco veces.
De acuerdo con una realización preferida, la composición obtenida después de la etapa iii) comprende al menos el 90 % en moles de ácido leuco-5,5'-indigosulfónico con respecto al número total de moles de la composición.
De acuerdo con una realización preferida, la etapa iv) comprende al menos una etapa iva) que consiste en un tratamiento con una base en un medio alcohólico en presencia de un agente oxidante.
Ventajosamente, la etapa iva) consiste en un tratamiento con etanolato de sodio en etanol, en presencia de un agente oxidante.
Ventajosamente, el agente oxidante es el oxígeno gaseoso.
Según una realización preferida, el proceso comprende, además, después de la etapa iva), al menos una etapa ivb) que consiste en uno o más lavados con uno o más disolventes alcohólicos y/o hidroalcohólicos.
La invención también se refiere al uso del proceso definido anteriormente para producir una composición que comprende al menos el 99,5% de 5,5'-indigosulfonato disódico, donde el % se mide por cromatografía en fase líquida a alta presión con una detección a 290 nm.
La invención también se refiere al uso del proceso como se definió anteriormente para producir una composición en la que no hay impureza presente en una cantidad superior al 0,10 %, donde el % se mide por cromatografía en fase líquida a alta presión con una detección a 290 nm.
La invención también se refiere a un proceso de fabricación de un medicamento o de un producto de diagnóstico que comprende 5,5'-indigosulfonato disódico, que comprende la fabricación de 5,5'-indigosulfonato disódico mediante el proceso descrito anteriormente y detallado a continuación, y la introducción de 5,5'-indigosulfonato disódico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un proceso de fabricación de una composición alimenticia que comprende 5,5'-indigosulfonato disódico, que comprende la fabricación de 5,5'-indigosulfonato disódico por el proceso descrito anteriormente y detallado a continuación, y la introducción de 5,5'-indigosulfonato disódico en un vehículo compatible con una aplicación alimentaria.
Por ejemplo, el último proceso puede referirse a la fabricación de una composición de colorante alimenticio, o una composición alimenticia coloreada.
Los inventores han observado sorprendentemente que el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se puede separar fácilmente de sus isómeros disulfonados, obtenidos por sulfonación del índigo y aplicación de un tratamiento de reducción, mientras que las mezclas de ácido 5,5'-indigosulfónico y sus isómeros disulfonados, en forma ácida o en forma de disales de sodio, son difíciles de separar.
Ácido leuco-5,5'-indigosulfónico
De hecho, la reducción se realizó en un medio de reacción en el que el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico es poco soluble, mientras que sus contaminantes, en especial los isómeros disulfonados, son solubles en este medio.
El paso a través de estos productos intermedios en estado reducido permite una separación efectiva, con altos rendimientos. Así se recupera el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico. El producto aislado puede someterse luego a un tratamiento de oxidación para formar un 5,5'-indigosulfonato disódico que presenta un alto nivel de pureza.
Descripción detallada
Etapa i): sulfonación del índigo
El material de partida es índigo o 2-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1,2-dihidro-3H-indol-3-ona (CAS: 482-89-3). El índigo se somete a un tratamiento de sulfonación de acuerdo con el esquema 2 a continuación:
Esquema 2: reacción de sulfonación del índigo
Esta reacción conocida generalmente se lleva a cabo por tratamiento con ácido sulfúrico. Por ejemplo, se puede hacer referencia a las siguientes publicaciones: US-647280; Tudora Baltac et al., Revista de Chimie (Bucarest, Rumania) (2012), 63(6), 618-620; Iqbal T. Shadi et al., Chemical Communications (Cambridge, Reino Unido) (2004), (12), 1436-1437; Capron, F. (1863), Blues and carmines of indigo: a practical treatise on the fabrication of every commercial product derived from indigo; Philadelphia: H. C. Baird (https://catalog.hathitrust.org/Record/006218585); Vanessa Bianda et al., Bulgarian Journal of Science Education, Volume 22, Number 1, 2013; Charles E. Carraher et al., Journal of Macromolecular Science, Volume 15, Issue 5 1981, pages 773-785; R.W. Sabnis, Handbook of Biological Dyes and Stains, 2010, Wiley and Sons, p. 239.
Sin embargo, el proceso de la invención no se limita al producto de esta reacción y puede aplicarse a cualquier composición que comprenda ácido 5,5'-indigosulfónico e isómeros disulfonados de ácido 5,5'-indigosulfónico, sea cual sea su proceso de obtención.
Cuando la composición de partida se deriva de la sulfonación del índigo, también puede comprender, además del ácido 5,5'-indigosulfónico y los isómeros disulfonados: derivados del índigo, monosulfonados, trisulfonados y tetrasulfonados, así como otros productos secundarios de esta reacción. Sin embargo, estos otros derivados generalmente se eliminan por medio de un método conocido, tal como, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión (HPLC).
Cuando la composición de partida se deriva de la sulfonación del índigo, comprende aproximadamente del 60 al 95 % del ácido 5,5'-indigosulfónico y del 5 al 40 % de isómeros disulfonados, preferiblemente del 75 al 80 % de ácido 5,5'-indigosulfónico y del 20 al 25% de isómeros disulfonados, donde los porcentajes se dan en número de
moles en relación con la suma de los números de moles de todas las moléculas disulfonadas. Sin embargo, el proceso de la invención se puede aplicar a una composición que comprende una mezcla de isómeros en todas las proporciones.
Ventajosamente, para una implementación en el proceso de la invención, se usa una composición de partida en la que el ácido 5,5'-indigosulfónico y sus isómeros disulfonados representan al menos el 90 % en moles con respecto al número total de moles de la composición de partida, aún más preferiblemente al menos el 95 %, y más preferiblemente al menos el 98 %.
Por “isómeros disulfonados” de ácido 5,5'-indigosulfónico se entiende cualquier molécula que tenga la estructura del índigo, o 2-(1,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1,2-dihidro-3H-indol-3-ona, que lleva una sustitución con una función de ácido sulfónico o sulfonato en cada uno de los grupos indol. El ácido 5,7'-indigosulfónico es un ejemplo de isómero disulfonado del ácido 5,5'-indigosulfónico.
Etapa ii): Reducción de la mezcla resultante de la etapa i)
En una primera etapa, la mezcla resultante de la etapa i) que comprende ácido 5,5'-indigosulfónico se somete a un tratamiento de reducción que conduce a una mezcla de ácido leuco-5,5'-indigosulfónico y otros compuestos.
Ventajosamente, este tratamiento de reducción se lleva a cabo utilizando ditionito de sodio como reactivo reductor. Alternativamente, podría usarse uno de los siguientes agentes reductores: una mezcla de sesquisulfuro de arsénico e hidrógeno-sulfito de sodio, sulfato de hierro (II), zinc o se podría realizar una reducción por electrólisis.
Preferiblemente, el tratamiento de reducción se lleva a cabo en un medio acuoso.
Ventajosamente, el tratamiento de reducción se lleva a cabo aplicando calentamiento a una temperatura que oscila entre 40 y 60 °C, ventajosamente entre 45 y 55 °C.
Preferiblemente, la duración total del tratamiento es de 1/2 a 6 horas, ventajosamente de 1 a 4 horas.
Preferiblemente, después del tratamiento de reducción, la composición obtenida se purifica en condiciones que permiten aumentar el contenido de ácido leuco-5,5'-indigosulfónico. En particular, el medio se extrae con un disolvente orgánico para eliminar ciertos contaminantes como, por ejemplo, el índigo reducido. La extracción se puede realizar con acetato de etilo o cualquier otro disolvente adecuado para extraer componentes no sulfonados. Etapa iii): separación de ácido leuco-5,5'-¡nd¡gosulfón¡co
En una segunda etapa, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se separa del medio de reacción. Ventajosamente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se separa del medio de reacción por precipitación del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico, seguido de filtración y recuperación del sólido.
Preferiblemente, la etapa ii) se ha llevado a cabo en un disolvente en el que precipita el isómero del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico. Preferiblemente, el isómero del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se separa de una composición acuosa que lo comprende. Ventajosamente, la separación se lleva a cabo directamente en el medio de reacción resultante de la etapa ii), opcionalmente después de una primera purificación, tal como, por ejemplo, una extracción por medio de un disolvente orgánico. Preferiblemente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se precipita en el medio de reacción al final de la etapa ii).
Alternativamente, si la reacción de la etapa ii) se llevó a cabo en un medio en el que el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico es soluble, entonces se podría proceder a agregar agua al medio de reacción o a un intercambio de disolventes, para precipitar el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico.
Preferiblemente, la separación se lleva a cabo pasando el medio de reacción de la etapa ii) sobre un medio de filtración. Por ejemplo, se puede filtrar el medio de reacción resultante de la etapa ii) en un filtro de tipo: embudo de filtración de porosidad 3 o tela filtrante multifilamento de polipropileno. Ventajosamente, el medio de reacción resultante de la etapa ii) se filtra mientras está caliente, preferiblemente a una temperatura que varía de 40 a 60 °C, ventajosamente de 45 a 55 °C.
En estas condiciones, el isómero sólido del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico es retenido por el filtro, mientras que los otros componentes del medio de reacción, solubles en el medio de reacción de la etapa ii), son arrastrados por la fase acuosa durante la filtración.
Ventajosamente, esta filtración se puede completar mediante un tratamiento que consiste en impregnar el sólido en un disolvente orgánico como, por ejemplo, THF, y filtrar la pasta así formada. Esta impregnación permite mejorar el grado de pureza del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico.
De acuerdo con la invención, es ventajoso completar la etapa de separación del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico mediante purificación adicional tal como lavado con agua, por ejemplo, tomando la fase sólida que comprende ácido leuco-5,5'-indigosulfónico, en agua, que se calienta a una temperatura que varía de 40 a 60 °C, preferiblemente de
45 a 55 °C, y luego se filtra la suspensión así preparada. El sólido recuperado en el filtro es ácido leuco-5,5'-indigosulfónico. Su grado de pureza se mejora con esta etapa de purificación adicional.
Ventajosamente, la operación de lavado con agua del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se aplica de una a cinco veces, más ventajosamente de dos a cuatro veces.
Ventajosamente, este lavado puede completarse mediante un tratamiento que consiste en impregnar el sólido en un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, THF, y filtrar la pasta así formada. Esta impregnación permite mejorar el grado de pureza del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico.
Ventajosamente, los tratamientos de purificación se repiten hasta obtener un ácido leuco-5,5'-indigosulfónico con el nivel de pureza esperado. Preferiblemente, los tratamientos de purificación se repiten hasta que se obtiene una composición que comprende al menos el 99% en moles de ácido leuco-5,5'-indigosulfónico, en relación con el número de moles de la composición.
El ácido leuco-5,5'-indigosulfónico es un intermedio esencial para la implementación del proceso de la invención. Se podrían usar otras técnicas como, por ejemplo, la cromatografía líquida a alta presión (HPLC), para separar el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico del medio de reacción de la etapa ii). Sin embargo, la filtración presenta la ventaja de ser un método práctico, eficaz y muy fácil de extrapolar a escala industrial.
Etapa iv): oxidación del ácido leuco-5,5'-¡nd¡gosulfón¡co
En una cuarta etapa, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se convierte en 5,5'-indigosulfonato de sodio por un tratamiento de oxidación apropiado, de acuerdo con el siguiente esquema 3:
Ventajosamente, este tratamiento consiste en un tratamiento con una base en un medio alcohólico en presencia de un agente oxidante. Preferiblemente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se trata con alcoholato de sodio en un medio de alcohol y en presencia de un agente oxidante.
Preferiblemente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se trata con etanolato de sodio en un medio de etanol en presencia de un agente oxidante. Preferiblemente, el tratamiento se realiza en caliente, ventajosamente a una temperatura que oscila entre 40 y 60 °C, incluso más ventajosamente, entre 45 y 55 °C. Preferiblemente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se trata con 0,5 a 2,5 equivalentes molares de alcoholato de sodio, preferiblemente 0,8 a 1,5 equivalentes molares de alcoholato de sodio, en presencia de un agente oxidante. Incluso más preferiblemente, el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se trata con 0,5 a 2,5 equivalentes molares de etanolato de sodio, preferiblemente 0,8 a 1,5 equivalentes molares de etanolato de sodio, en presencia de un agente oxidante. Ventajosamente, el agente oxidante se elige entre O2, H2O2, KHSO5, FeCh.
Preferiblemente, el agente oxidante es oxígeno gaseoso, que se puede usar puro o en mezcla con otros gases, como el oxígeno del aire. Preferiblemente, la duración del tratamiento es de 0,5 h a 10 h, incluso más preferiblemente, de 1 h a 8 h, y ventajosamente de 2 h a 6 h.
Preferiblemente, el tratamiento de la etapa iv) es seguido por uno o más lavados con uno o más disolventes orgánicos. Preferiblemente, el tratamiento de la etapa iv) es seguido por uno o más lavados con uno o más disolventes alcohólicos y/o hidroalcohólicos, en particular un lavado con etanol y/o un lavado con metanol y/o un lavado con una mezcla de agua y metanol y/o un lavado con una mezcla de agua y etanol.
Usos:
La invención se refiere, además, al uso del proceso descrito anteriormente para producir carmín de índigo o 5,5-indigosulfonato disódico que tiene un alto nivel de pureza. En particular, la invención se refiere al uso del proceso descrito anteriormente para producir una composición que comprende al menos el 99,5%, más preferiblemente al menos el 99,7 % de carmín de índigo o 5,5'-indigosulfonato disódico. Para la evaluación de la cantidad de carmín de índigo en la composición del material, el % se mide por cromatografía en fase líquida a alta presión (HPLC) con una detección a 290 nm, en una columna C18 de 5 pm a 150 * 4,6, con una elución en gradiente de tampón de fosfato de sodio 10 mM (pH 3,0) TBACl/MeOH 1 mM (70/30 ^ 10/90).
La invención se refiere al uso del proceso descrito anteriormente para producir una composición en la que no está presente ninguna impureza en una cantidad superior al 0,10%, más preferiblemente no está presente ninguna impureza en una cantidad superior al 0,05 %. La evaluación de la cantidad de impurezas se lleva a cabo utilizando el mismo método que el utilizado para la evaluación de la cantidad de carmín de índigo.
La invención se refiere, además, al uso del proceso descrito anteriormente para producir un fármaco o un producto de diagnóstico que comprende carmín de índigo o 5,5-indigosulfonato disódico. Dicho medicamento o producto de diagnóstico puede adaptarse en cualquier forma a su uso en estas aplicaciones. En particular, se pueden mencionar: en forma de comprimido o cápsula que comprende de 1 a 1000 mg de carmín de índigo; en forma de una solución acuosa que comprende carmín de índigo a una concentración que oscila entre el 0,1 % y el 10 % en peso. Tales composiciones incluyen, además de carmín de índigo, excipientes bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, ácido cítrico y/o citratos, un tampón fosfato, polímeros, derivados celulósicos, lípidos. Las formulaciones que comprenden carmín de índigo se ilustran en particular en los documentos WO2011107945 y WO2010018723. En aplicaciones médicas y de diagnóstico, el carmín de índigo obtenido por el proceso de la invención tiene la ventaja de una alta pureza, que evita la introducción en el organismo de materiales sin utilidad para la aplicación.
La invención se refiere, además, al uso del método descrito anteriormente para producir un colorante alimentario que comprende carmín de índigo o 5,5'-indigosulfonato disódico. Dicho colorante alimentario puede estar en cualquier forma adaptada para su uso en estas aplicaciones, especialmente en forma de polvo o solución acuosa. El alto nivel de pureza del carmín de índigo obtenido por el proceso de la invención permite garantizar su inocuidad.
La eficacia del proceso de la invención permite acceder a un producto que presenta costos reducidos.
Parte experimental:
I- Materiales y métodos:
1- Materias primas y equipos:
El índigo se compró a la empresa Fisher Scientific con el nombre comercial de 21213. Pureza: 94,8 % según las especificaciones del proveedor.
Tela (filtración): referencia comercial V-05-6-475 K disponible de la empresa SEFAR.
Filtro nucha: diámetro 280 mm, 35 l, disponible de la empresa BUCHI.
2- Métodos de análisis:
Aparato: Agilent 1100®
Columna: KROMASIL C18® 150 x 4,6-5|jm
Detección: a 290 nm
Concentración de la muestra: 1000 ppm
Disolvente de disolución de la muestra: H2O/MeOH 90/10
Disolvente de elución: tampón de fosfato de sodio 10 mM (pH 3,0) TBACl/MeOH 1 mM
II- Protocolos:
1- Transformación del índigo en ácido 5,5'-¡nd¡gosulfónico:
En un reactor de 10 litros, se cargan 1,5 kg de índigo (5.72 moles) al que se agregan, con agitación, y a temperatura ambiente, 6 litros de una solución acuosa de H2SO4 con una concentración del 96 %. La mezcla se calienta a 70 °C durante 3 horas, todavía bajo agitación. La mezcla se enfría luego a 5 °C. La mezcla se agrega lentamente a un reactor de 60 litros que contiene 15 litros de agua enfriada a 5 °C. La adición de la mezcla se realiza en 1 h 15 min. A la mezcla se añaden 90 ml de octanol, y la mezcla se calienta a 50 °C. Se obtiene un sólido en suspensión en el medio de reacción que es una mezcla que comprende ácido 5,5'-indigosulfónico.
2- Reducción de la mezcla que comprende el ácido 5.5'-¡nd¡gosulfón¡co:
Se prepara una solución acuosa de ditionito de sodio a partir de 15 litros de agua y 3,51 kg de solución de ditionito de sodio al 85 %. La solución acuosa así preparada se coloca en un embudo de goteo bajo nitrógeno. En la mezcla de reacción resultante de la etapa 1, se agrega la solución acuosa de ditionito de sodio, bajo agitación, mientras se mantiene el medio a 50 °C. La adición de la solución acuosa de ditionito de sodio se lleva a cabo en 1 hora. La mezcla luego se mantiene bajo agitación a 50 °C durante aproximadamente 1 hora. Luego se agregan a la mezcla 7,5 litros de acetato de etilo y la mezcla se agita a 50 °C durante 20 minutos. El medio todavía está en forma de una suspensión que comprende ácido leuco-5,5'-indigosulfónico.
3- Separación del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico:
El medio de reacción resultante de la etapa 2 se filtra luego en un filtro Nutsche, equipado con una tela V-05-6-475 K.
El sólido que permanece en el filtro se impregna con 4,5 litros de tetrahidrofurano (THF) y el líquido se filtra.
4- Lavado del ácido leuco-5,5'-¡nd¡gosulfón¡co:
El producto que queda en el filtro al final de la etapa 3 se recoge en 30 litros de agua en un reactor de 60 litros. El conjunto se calienta a 50 °C durante 30 minutos y luego se filtra sobre el filtro Nutsche, equipado con una tela V-05-6-475 K.
El sólido que permanece en el filtro se impregna con 4.5 litros de tetrahidrofurano (THF) y el líquido se filtra.
Este lavado se repite para dar como resultado un total de tres lavados en las mismas condiciones. Se obtienen 1,8 kg de un producto húmedo. Masa seca estimada: 1,3 kg.
5- Transformación del ácido leuco-5,5'-indigosulfónico disódico en 5.5'-¡nd¡gosulfonato disódico
En un reactor de 60 litros, los 1,8 kg de producto obtenidos en la etapa 4 se suspenden en 26 litros de etanol. Se añaden 1143 ml de una solución al 21 % en peso de etanolato de sodio (EtONa) en etanol. La mezcla se lleva a 50 °C y se burbujea aire en el medio de reacción durante 4 horas, manteniéndola a 50 °C.
Al final de este tiempo, el medio de reacción se filtra sobre la frita; a la filtración le sigue un lavado con 5,2 litros de etanol.
6- Lavado del 5.5'-¡nd¡gosulfonato disódico
El sólido húmedo se recoge en 26 litros de metanol, el conjunto se calienta durante 30 minutos a 40 °C y luego se filtra sobre una frita, a la filtración le sigue un lavado con 5,2 litros de metanol.
Este lavado se repite una vez.
Luego, el sólido húmedo se recoge en una mezcla de 13 litros de agua y 13 litros de metanol, el conjunto se calienta durante 30 minutos a 60 °C, luego se filtra sobre una frita, seguido de un lavado con 3,9 litros de metanol.
El sólido se seca en un horno ventilado.
Se obtienen 1,05 kg de 5,5'-indigosulfonato disódico, el rendimiento es del 39 % en relación con la cantidad total de índigo utilizada en el proceso.
III- Resultados:
El producto obtenido se analiza por HPLC utilizando el método descrito anteriormente. La pureza se evalúa del 99,85 al 99,95 %, según las pruebas (3 pruebas realizadas).
Se puede ver que el proceso de la invención hace posible obtener un producto de alta pureza, con buenos rendimientos, mediante la aplicación de un protocolo simple y económico que se puede extrapolar fácilmente a gran escala y con resultados reproducibles desde el punto de vista de la calidad (pureza) del producto obtenido.
Claims (15)
1. Proceso de preparación de 5,5'-indigosulfonato disódico, cuyo material de partida es el índigo, que comprende las siguientes etapas:
i) el índigo se somete a un tratamiento de sulfonación que conduce a una mezcla que contiene ácido 5,5'-indigosulfónico,
en donde este proceso se caracteriza porque:
ii) se aplica un tratamiento de reducción a la mezcla obtenida en la etapa i), y opcionalmente una etapa de purificación, para obtener una composición que comprende ácido leuco-5,5'-indigosulfónico,
iii) el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se aísla de la composición resultante de la etapa ii),
iv) el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico de la etapa iii) se oxida a 5,5'-indigosulfonato de sodio.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de reducción de la etapa ii) se lleva a cabo por medio de ditionito de sodio en un medio acuoso.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el ácido leuco-5,5'-indigosulfónico se precipita en el medio de reacción al final de la etapa ii).
4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la etapa iii) comprende al menos una etapa que consiste en:
iiia) una filtración de la composición resultante de la etapa ii),
iiib) la recuperación del sólido retenido en el filtro.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la etapa iii) comprende, además, después de la etapa iiib), al menos una etapa iiic) que consiste en un lavado del sólido con un medio acuoso.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la etapa iiic) se aplica de una a cinco veces.
7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición obtenida al final de la etapa iii) comprende al menos el 90 % en moles de ácido leuco-5,5'-indigosulfónico referido al número total de moles de la composición.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la etapa iv) comprende al menos una etapa iva) que consiste en un tratamiento con una base en un medio alcohólico en presencia de un agente oxidante.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa iva) consiste en un tratamiento con etanolato de sodio en etanol en presencia de un agente oxidante.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el agente oxidante es oxígeno gaseoso.
11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende, además, después de la etapa iva), al menos una etapa ivb) que consiste en uno o más lavados con uno o más disolventes alcohólicos y/o hidroalcohólicos.
12. Uso del proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para producir una composición que comprende al menos el 99,5% de 5,5'-indigosulfonato disódico, donde el % se mide por cromatografía en fase líquida a alta presión con una detección a 290 nm.
13. Uso del proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para producir una composición en la que no hay impureza presente en una cantidad superior al 0,10 %, donde el % se mide por cromatografía en fase líquida a alta presión con una detección a 290 nm.
14. Proceso de fabricación de un medicamento o de un producto de diagnóstico que comprende 5,5'-indigosulfonato disódico, que comprende la fabricación de 5,5'-indigosulfonato disódico por el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y la introducción de 5,5'-indigosulfonato disódico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Proceso de fabricación de una composición alimenticia que comprende 5,5'-indigosulfonato disódico, que comprende la fabricación de 5,5'-indigosulfonato disódico por el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y la introducción de 5,5'-indigosulfonato disódico en un vehículo compatible con una aplicación alimentaria.
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