ES2929140T3 - Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat - Google Patents

Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat Download PDF

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Connor L Martin
Elizabeth G Fennema
David A Kummer
Rachel T Nishimura
Virginia M Tanis
Craig R Woods
Anne M Fourie
Xiaohua Xue
Steven Goldberg
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente invención comprende compuestos de fórmula I. Fórmula I en la que: R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Q1 y Q2 se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por ROR-γ-t, incluso cuando el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica y psoriasis. La invención también comprende un método para modular la actividad de RORγt en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORYt
LISTA DE SECUENCIAS
La presente solicitud contiene un Listado de Secuencias que ha sido presentado electrónicamente en formato ASCII. Dicha copia ASCII, creada el 11 de junio de 2019, se llama PRD3478WOPCT1.txt y tiene un tamaño de 8225 bytes.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención está dirigida a compuestos de imidazol sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORYt, composiciones farmacéuticas y el uso de los mismos. Más particularmente, los moduladores de RORYt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORYt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El receptor nuclear relacionado con el ácido retinoico gamma t (RORYt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunitario, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de células Th17. Las células Th17 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación y dependen de la estimulación de iL-23, a través del receptor de iL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células Th17 producen varias citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485­ 517.), que estimulan las células tisulares para producir un panel de quimiocinas, citoquinas y metaloproteasas inflamatorias, y promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, J.K. y A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1­ 9). Se ha demostrado que las células Th17 son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, incluyendo la artritis inducida por colágeno (CIA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificaron of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23). Los ratones deficientes en RORYt están sanos y se reproducen normalmente, pero han mostrado una diferenciación de células Th17 alterada in vitro, una población de células Th17 significativamente reducida in vivo y una susceptibilidad disminuida a la EAE (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Los ratones deficientes en IL-23, una citoquina requerida para la supervivencia de las células Th17, no producen células Th17 y son resistentes a la EAE, la CIA y la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). De acuerdo con estos descubrimientos, un anticuerpo monoclonal específico anti-IL23 bloquea el desarrollo de inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).
Los ratones deficientes en RORYt mostraron resistencia a la indefensión aprendida. El tratamiento con el inhibidor de RORYt SR1001 o los anticuerpos anti-interleucina-17A redujeron la indefensión aprendida dependiente de Th17 (Beurel, E., Harrington, L. E., Jope, R. S. (2013) "Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice." Biol Psychiatry 73(7): 622-30). En pacientes humanos con trastorno depresivo mayor, se descubrió que tanto la expresión de ARNm de RORYt de linfocitos de sangre periférica como las células Th17 periféricas estaban elevadas con respecto al grupo de control (Chen, Y., et al. (2011). "Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells." Psychiatry Research 188(2): 224-230).
La administración del agonista inverso de RORy SR1555 a ratones diabéticos obesos dio como resultado una reducción modesta en la ingesta de alimentos acompañada de una reducción significativa en la masa grasa, lo que resultó en una reducción del peso corporal y una sensibilidad a la insulina mejorada (Chang, M. R. et al. (2015) "Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORy." Mol Pharmacol. 88(1): 48-56). Además, los ratones Rory-/- están protegidos de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en estado de obesidad (Meissburger, B. et al. (2011) "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma." EMBO Mol Med. 3(11): 637-651).
En humanos, varias observaciones respaldan el papel de la vía de IL-23/Th17 en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. IL-17, la citoquina clave producida por las células Th17, se expresa en niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis" J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Además, estudios genéticos humanos han demostrado una asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de superficie celular de Th17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a la IBD, esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289­ 93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
El Ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto IL-12 como IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más) con psoriasis en placas de moderada a grave, que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, también están en desarrollo clínico para la psoriasis anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente solo a IL-23, para inhibir más selectivamente el subconjunto Th17 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), lo que implica además el importante papel de la vía de Th17 impulsada por IL-23 y RORYt en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos de fase II recientes respaldan firmemente esta hipótesis, ya que los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 y anti-receptor de IL-17 demostraron ambos altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Los anticuerpos Anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en ensayos tempranos en RA y uveítis (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Trans1 Med 2, 5272.).
Toda la evidencia anterior respalda la inhibición de la vía Th17 mediante la modulación de la actividad de RORYt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inmunomediadas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es -alquilo C(1-4), -NH2 , -NHalquilo C(1-4), -N(alquilo C(1-4))2, -NHC(O)NH2 , NHC(O)alquilo C(1-4), -NHC(O)H, o -NHC(O)NHalquilo C(1-4);
R2 es H, -OH o -NH2 ;
R3 es -H, -OH, -CN, -NH2 , -CONH2 , -CO2H, -CO2alquilo C(1-4), -CH2OH, -CH2NH2 , -CH2CN, -NHalquilo C(1-4), o -CONH alquilo C(1-4);
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000003_0002
; en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C (1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , o hasta seis átomos de flúor;
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -Cl, -OCD3 , -CN, -Oalquilo C(1-3) o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es -NA1A2 (incluyendo
Figure imgf000004_0001
-alquilo C(3-6) (incluyendo
Figure imgf000004_0002
) o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F, -CH3 , -CF3 , -OCF3 o -Cl;
A1 es -alquilo C(2-3), en donde dicho -alquilo C(2-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; A2 es H, o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno adjunto para formar
Figure imgf000004_0003
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000004_0004
en donde
R1 es -alquilo C(1-4), -NH2 , -NHalquilo C(1-4), -N(alquilo C(1-4))2, -NHC(O)NH2 , NHC(O)alquilo C(1-4), -NHC(O)H, o -NHC(O)NHalquilo C(1-4);
R2 es H, -OH o -NH2 ;
R3 es -H, -OH, -CN, -NH2 , -CONH2 , -CO2H, -CO2alquilo C(1-4), -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CN, -NHalquilo C(1-4), o -CONH alquilo C(1-4);
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(i-4), -F, -CN, -C(O)NH2 ,
Figure imgf000005_0001
; en donde dicho -alquilo C(i-4) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , o hasta seis átomos de flúor;
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -Cl, -OCD3 , -CN, -Oalquilo C(1-3) o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es -NA1A2 (incluyendo
Figure imgf000005_0002
-alquilo C(3-6) (incluyendo
Figure imgf000005_0003
) o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F, -CH3 , -CF3 , -OCF3 o -Cl;
A1 es -alquilo C(2-3), en donde dicho -alquilo C(2-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; A2 es H, o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar
Figure imgf000005_0004
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo
En otra realización de la invención:
R1 es -alquilo C(1-3), -NH2 , -NHalquilo C(1-2), -N(alquilo C(1-2))2 , -NHC(O)NH2 , NHC(O)alquilo C(1-2), -NHC(O)H, o -NHC(O)NHCH3;
R2 es H, -OH o -NH2 ;
R3 es -H, -OH, -CN, -NH2 , -CONH2 , -CO2H, -CO2CH2CH3 , o -CH2OH;
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 , “ 1“ = , o -CF3 ;
R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH o -OCH3 ;
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -Cl, -OCD3 , -CN, -Oalquilo C(1-3) o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es -NA1A2 (incluyendo
Figure imgf000006_0001
), -alquilo C(3-6) (incluyendo
Figure imgf000006_0002
) o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis flúor átomos, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F, -CH3 , -CF3 o -OCF3;
A1 es -alquilo C(2-3), en donde dicho -alquilo C(2-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; A2 es H;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización de la invención:
R1 es -alquilo C(1-3), -NH2 , -NHalquilo C(1-2) o -N(alquilo C(1-2))2 ;
R2 es -H o -OH;
R3 es -H, -OH, -CN o -NH2 ;
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 ,
Figure imgf000006_0003
, o -CF3 ;
R5 es -alquilo C(1-4);
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -OCD3 , -Oalquilo C(1-3), o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es
Figure imgf000006_0004
, -alquilo C(3-6) (incluyendo
Figure imgf000007_0001
) o -Oalquilo C(i-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis flúor átomos, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F o -CH3 ;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención:
R1 es -alquilo C(1-2), -NH2 , -NHalquilo c(1-2) o -N(alquilo C(1-2)) 2 ;
R2 es -H o -OH;
R3 es -H, -OH, -CN o -NH2 ;
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000007_0002
R5 es -alquilo C(1-4);
Q1 es N o CRc;
2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -OCH3 , -OCD3 , -OCHF2 , -OCF3 , o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor átomos;
Rb es
Figure imgf000007_0003
, o -alquilo C(3-6) (incluyendo
Figure imgf000007_0004
), donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar sustituido adicionalmente con hasta seis átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 o -F;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención:
R1 es -CH3, -NH2 , -NHCH3 o -N(CH3)2;
R2 es -H o -OH;
R3 es -H, -OH o -CN;
R4 es -H, -Cl, -CH3 , -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000008_0001
R5 es -alquilo C(i-4);
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -OCH3 , -OCD3 , -OCHF2 , -OCF3 o -alquilo C(1-2);
Rb es
Figure imgf000008_0002
o -alquilo C(3-6), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -H o -F;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
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Figure imgf000009_0001
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización de la invención comprende un compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjertos de órganos, pulmón fibroide, fibrosis cística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus eritematoso sistémico, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, miocardiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia crónica cardíaca, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello, una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrofílica que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a esteroides que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es depresión que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I para su uso en métodos de modular la actividad de RORYt en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
Otra realización de la invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un método de inhibir la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I.
DEFINICIONES
El término "administrar" significa un método para prevenir, tratar o mejorar terapéutica o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en la presente usando un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Tales métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma, composición o medicamento del compuesto en diferentes momentos durante el curso de una terapia o concurrentemente en forma de combinación. Se entiende que la invención abarca todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.
El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, típicamente un mamífero, típicamente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que está asociada con la expresión aberrante de RORYt o la sobreexpresión de RORYt, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión aberrante de RORYt o sobreexpresión de RORYt.
El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando.
Como se usa en la presente, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "alquilo" se refiere a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3 , un OH o hasta dos átomos de flúor.
El término "C(aV (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C(1-4) indica un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término "oxo" se refiere a un sustituyente en un grupo alquilo, en donde dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono han sido reemplazados por un solo átomo de oxígeno. Dicho átomo de oxígeno tiene un enlace doble con dicho átomo de carbono, reemplazando el par de enlaces simples con átomos de hidrógeno.
SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES
Las sales aniónicas/ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético
Las sales catiónicas/básicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a, aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3 , NH4OH, W-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
MÉTODOS DE USO
La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORYt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
Como RORYt es una isoforma W-terminal de RORy, se reconoce que es probable que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORYt también sean moduladores de RORy. Por lo tanto, se pretende que la descripción mecánica "moduladores RORYt" abarque también los moduladores RORY.
Cuando se emplean como moduladores de RORYt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosificación administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las dosificaciones óptimas que se administrarán y que variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por tanto, ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales casos están dentro del alcance de la invención
Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido. Los portadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente, medio de dispersión, recurbrimiento, agente antibacteriano y antifúngico y agente isotónico adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos como arginina. Además, pueden cuaternizarse grupos básicos que contienen nitrógeno, por ejemplo, con haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención también abarca un método para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas elaboradas mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
POLIMORFOS Y SOLVATOS
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa en la presente, el término " solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solventes. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solventes en la red cristalina del sólido cristalino. Se pretende que el término "solvato" abarque tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. El término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en la presente con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se divulguen específicamente.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto como se describe en la Fórmula I para su uso como medicamento.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad de RORYt elevada o aberrante.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. El término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no haberse divulgado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sean de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de la tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Debe entenderse que todos estos confórmeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un estereocentro, pueden existir en consecuencia como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, como el ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una HPLC o SFC de vial de columna quiral. En algunos casos pueden existir rotámeros de compuestos que son observables por 1H NMR que lleva a multipletes complejos e integración de picos en el espectro de 1H NMR.
Los centros quirales, cuyas configuraciones absolutas se conocen, se marcan con los prefijos R y S, asignados por el procedimiento de regla de secuencia estándar y precedidos, cuando es necesario, por los localizadores apropiados. Los centros quirales, de los cuales se conocen las configuraciones relativas pero no las absolutas, se marcan arbitrariamente con los prefijos R* y S*, precedidos cuando sea necesario por los localizadores apropiados. Estos prefijos son asignados por el procedimiento de regla de secuencia estándar en la suposición arbitraria de que el centro de quiralidad con el localizador más bajo tiene quiralidad R. Cuando un compuesto contiene centros quirales con configuraciones absolutas conocidas y un conjunto de centros quirales estéricamente no relacionados con configuraciones relativas conocidas pero configuraciones absolutas desconocidas, entonces se usan R* y S* para designar a estos últimos. (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30). Los racematos que contienen un solo centro quiral se marcan como RS o no se marcan. Para racematos con más de un centro quiral, el centro quiral con el localizador más bajo se marca RS y los demás se marcan RS o SR de acuerdo con si son R o S cuando el centro quiral con el localizador más bajo es R. Los centros estereogénicos pseudoasimétricos se tratan de la misma manera que los centros quirales, pero se les dan símbolos en minúsculas, r o s (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583).
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
ABREVIATURAS
Ac acetilo
9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
Boc ferc-butiloxicarbonilo
br amplio
Bu butilo
Cbz carboxibencilo
6 desplazamiento químico de NMR en partes por millón campo abajo desde
Figure imgf000033_0001
d doblete
DABSO aducto de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano bis(dióxido de azufre)
DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
Deoxo-Fluor® trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
DIPEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)
DMA N,N -dimetilacetamida
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMEN N,N -dimetiletilendiamina
DMF N,N -dimetilformamida
DMI 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
dtbpf 1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno
EDCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
ESI ionización por electropulverización
Et etilo
g gramo(s)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
Hz hercios
i iso
IPA isopropanol
J constante de acoplamiento (espectroscopia NMR)
l litro(s)
LAH hidruro de litio y aluminio
LC cromatografía líquida
LDA diisopropilamida de litio
m mili o multiplete
m/z relación masa-carga
M+ ion molecular original
M molar (moles/litro) o mega
mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico
Me metilo
MeCN acetonitrilo
min minuto(s)
M micro
MS espectrometría de masas
MTBE éter metílico de tere-butilo
n normal (prefijo de nomenclatura química)
n nano
N normal (concentración equivalente)
NBS W-bromosuccinimida
NCS W-clorosuccinimida
NFSI W-fluorobencenosulfonimida
NIS W-yodosuccinimida
NMO W-óxido de 4-metilmorfolina
NMR resonancia magnética nuclear
Pd/C paladio sobre carbono
PEPPSI-IPr Dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(N) Ph fenilo
Pr propilo
Pt/C platino sobre carbono
q cuarteto
ta temperatura ambiente
RuPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
RuPhos G1 cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) RuPhos G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) s singlete
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
t tere
t triplete
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TMS trimetilsililo
TosMIC isocianuro de p -toluenosulfonilmetilo
Ts p-toluenosulfonilo
T3P anhídrido de ácido propanofosfónico
v/v relación volumen a volumen
% en peso porcentaje de peso
p/p relación peso a peso
ESQUEMAS GENERALES:
Los compuestos de Fórmula I en la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas de reacción únicamente representen ejemplos de la invención y de ninguna manera se pretende que sean un límite de la invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararSE de acuerdo con el Esquema 1. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio de haloarenos A-I (Y = alquilo, X = Cl o Br) con C- o N- nucleófilos (por ejemplo, reactivos de organoboro, reactivos de organozinc o aminas) puede dar ésteres de imidazol A-II. Si A-lI son ésteres de metilo o etilo, la hidrólisis del éster usando una solución acuosa de hidróxido en un cosolvente como 1,4-dioxano o THF puede dar ácidos carboxílicos imidazol A-III. Si A-II son ésteres de tere-butilo, la desalquilación del éster usando un ácido como TFA en un solvente como DCE puede dar A-III. Las amidas de Fórmula I pueden formarse por reacción de A-III con aminas o sales de amina promovidas por un reactivo como HATU o EDCI y una base como DIPEA en un solvente como DMF, MeCN o DCM. Las amidas de Fórmula I (R4 = Cl) pueden someterse a una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con reactivos de organoboro como la trimetilboroxina usando una combinación de precatalizador y ligando de paladio como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K2CO3 en un solvente como como 1,4-dioxano para dar amidas de Fórmula I (R4 = alquilo).
Esquema 1
htdro isis de ester acoplamiento cruzado
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catalizado por Pd
Figure imgf000035_0002
desalquilaclon
(Y — alquilo, X - C1 o Br)
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0005
En el Esquema 2 se describe una síntesis alternativa de ácidos carboxílicos de imidazol A-III. Los haloarenos A-I (Y = alquilo, X = Br) pueden someterse a hidrólisis de éster usando una solución acuosa de hidróxido en un cosolvente como 1,4-dioxano o THF para dar ácidos carboxílicos de haloareno B-l. El tratamiento de B-I con n-BuLi en un solvente etéreo como THF, seguido por el atrapamiento del producto intermedio de aril-litio resultante con oxiranos B-II (Z = alquilo) puede dar A-III (Rb = CH2C(OH)Z2).
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En el Esquema 3 se describe una síntesis alternativa de ésteres de imidazol A-II. Los ésteres de piridil imidazol C-I pueden someterse a desalquilación concurrente de éter y éster y usando un reactivo como clorhidrato de piridina fundido a 160° C para dar ácidos carboxílicos de piridil imidazol C-II. La esterificación de C-II por calentamiento en solución etanólica de HCl, seguido de difluorometilación usando un reactivo como clorodifluoroacetato de sodio y una base como Cs2CO3 en un solvente como DMF puede dar ésteres de piridil imidazol C-III. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio de C-III con nucleófilos C (por ejemplo, reactivos de organoboro o reactivos de organozinc) pueden dar ésteres de imidazol A-IIa.
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Figure imgf000036_0002
El grupo de éster etílico de
Figure imgf000036_0003
sformarse en un grupo éster terc-butílico de acuerdo con el Esquema 4. LA hidrólisis del éster A-I (Y = Et, X = Br) usando una solución acuosa de hidróxido en un cosolvente como 1,4-dioxano o THF puede dar los ácidos carboxílicos correspondientes. La alquilación de los ácidos carboxílicos usando Boc2O y un catalizador nucleófilo como DMAP en un solvente como benceno puede dar haloarenos A-I (Y = t-Bu, X = Br).
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De acuerdo con el Esquema 5 puede introducirse un sustituyente alquilo en la posición 5 del anillo de imidazol de los haloarenos A-II. Los haloarenos A-II (R4 = Cl) pueden someterse a una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con reactivos de organoboro como la trimetilboroxina usando una combinación de ligando y precatalizador de paladio como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K2CO3 en un solvente como como 1,4-dioxano para dar haloarenos A-II (R4 = alquilo).
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Los sustituyentes pueden introducir en la posición 5 del anillo de imidazol de los haloarenos A-I de acuerdo con el Esquema 6. La cloración electrofílica de A-I (Y = alquilo, X = Cl o Br, R4 = H) usando un reactivo como NCS en un solvente como DMF puede dar 5-cloroimidazoles AI (R4 = Cl). La desprotonación de A-I (Y = alquilo, X = Cl o Br, R4 = H) usando una base como LDA, seguido de la reacción con un reactivo de fluoración electrofílico como NFSI puede dar 5-fluoroimidazoles A-I (R4 = F). LA desprotonación de A-I (Y = alquilo, X = Cl o Br, R4= H) usando una base como TMPMgChLiCl, seguido de la reacción con un reactivo de cianación electrofílico como TsCN puede dar 5-cianoimidazoles A-I (R4 = CN). La yodación electrofílica de A-I (Y = alquilo, X = Cl o Br, R4 = H) usando NIS en un solvente como AcOH, seguido del acoplamiento de Sonogashira de los 5-yodoimidazoles resultantes con acetilenos puede dar A-I (R4 = alquinilo).
Esquema 6
cloracion
(Y - alquilo, X = C1 o Br, R4 = Cl)
NFS . base
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(Y = alquilo,
Figure imgf000037_0001
TsCN. base
(Y - alquilo, X - Cl o Br, R4 - H
(Y - alquilo, X - Cl o Br. R 4 = CN)
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plamiento de Sonogashira
( i - alquilo, X - Cl o Br, R4 - alquimlo)
Los haloarenos A-I con sustituyentes metilo o flúor en la posición 5 del anillo de imidazol pueden construirse de acuerdo con el Esquema 7. La ciclocondensación de amidinas D-I (X = Br) con 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo usando una base de carbonato como NaHCO3 en un solvente alcohólico como /-PrOH puede dar A-I (Y = Et, X = Br, R4 = Me). La ciclocondensación de amidinas D-I (X = Br) con 2,3-dibromo-3,3-difluoropropanoato de metilo usando una base de carbonato como Cs2CO3 en un solvente como DMF puede dar A-I (Y = Me, X = Br, R4 = F).
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Los haloarenos A-I sin sustituyentes en la posición 5 del anillo de imidazol pueden construirse de acuerdo con el Esquema 8. La ciclocondensación de amidinas D-I (X = Cl o Br) con 2-bromoacrilato de etilo usando una base de carbonato como NaHCO3 o Cs2CO3 en un solvente como EtOH o DMF puede dar productos intermedios de éster de imidazolina. Estos productos intermedios pueden oxidarse usando reactivos o combinaciones de reactivos como Pb(OAc)4 en THF, BrCCb y DBU en DCM, o CCl4 y DBU en piridina/MeCN para dar A-I (Y = Et, X = Cl o Br, R4 = H). Una preparación alternativa comienza con la condensación de aminoarenos E-I (X = Br) con 3,3-dietoxi-2-nitropropanoato de etilo en un solvente como AcOH para dar enaminas E-II. La reducción del grupo nitro puede lograrse usando condiciones de hidrogenación catalizadas por Pt/C o usando agentes reductores como hierro o zinc. La condensación de las diaminas resultantes con ortoformiatos puede lograrse in situ durante el paso de hidrogenación o en un paso posterior para dar A-I (Y = Et, X = Br, R4 = H).
Esquema 8
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Las amidinas D-I (X = Cl o Br) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 9. La reacción de aminoarenos E-I (X = Cl o Br) con nitrilos de alquilo promovidos por ácidos de Lewis como AlMe3 o SnCl4 en un solvente de hidrocarburo como tolueno puede dar amidinas D-I (X = Cl o Br). Una preparación alternativa comienza con la reacción de E-I (X = Cl o Br) con cloruros de ácido alifático para dar las amidas correspondientes. El tratamiento de las amidas con PCl5 en un solvente como DCM, seguido de la reacción de los cloruros de imidoilo resultantes con amoniaco puede dar DI (X = Cl o Br).
Figure imgf000038_0001
Los aminoarenos E1 pueden adquirirse de proveedores comerciales o prepararse como se describe en el Esquema 10. La reacción de 3-metilpiridin-2-amina (FI) con Boc2O en un solvente como EtOAc/hexanos puede dar (3-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (F-II). La litiación de F-II usando n-BuLi en un solvente como THF, seguido de la captura del producto intermedio de organolitio con MeI puede dar (3-etilpiridin-2-il)carbamato de tercbutilo (F-III). El tratamiento de F-III con un ácido fuerte como HCl en un solvente como EtOAc, seguido de la bromación del producto intermedio de aminopiridina resultante con NBS en una mezcla de solventes como 1,4-dioxano/agua puede dar 5-bromo-3-etilpiridin-2-amina (E-Ia, Q1 = N, Q2 = CH, X = Br, Ra = Et). La 5-bromo-3-metilpiridin-2-amina (E-Ia; Q1 = N, Q2 = CH, X = Br, Ra = Me) puede prepararse por bromación de 3-metilpiridin-2-amina (F -IV) usando bromo molecular en un solvente como d Cm . La 4-bromo-2-(metoxi-d3)anilina (E-Ia; Q1 = Q2 = CH, X = Br, Ra = OCD3) puede prepararse alquilando primero 5-bromo-2-nitrofenol (F-V) usando CD3 I y una base como K2CO3 en un solvente como DMF. La reducción del grupo nitro con un reductor como SnC^2H2O en un solvente como EtOAc puede dar E-Ia (Q1 = Q2 = CH, X = Br, Ra = OCD3).
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El 2-bromoacrilato de etilo (G-II), el 2,3-dibromo-3,3-difluoropropanoato de metilo (G-IV) y el 3-bromo-2-oxobutanoato de etilo (G-VI) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 11. El tratamiento de una solución de 2,3-dibromopropanoato de etilo (G-I) con una base como TEA en una mezcla de solventes como Et2O/hexanos puede dar G-1I. El tratamiento de 3,3-difluoroacrilato de metilo (G-III) con bromo en un solvente como DCM puede dar G-IV. El tratamiento de 2-oxobutanoato de etilo (G-V) con bromo en un solvente como DCM puede dar G-VI.
Figure imgf000039_0002
Los reactivos, o precursores de reactivos, para su uso en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 12. Los alquenos H-I pueden someterse a una reacción de hidroboración con 9-BBN para dar reactivos de borano H-II. Los ácidos carboxílicos H-III pueden someterse a una reducción promovida por LAH en un solvente etéreo para dar alcoholes primarios H-IV. Estos alcoholes pueden convertirse en yoduros H-V calentándolos con fosfito de trifenilo y yodometano o calentándolos con una combinación de reactivos como yodo, trifenilfosfina e imidazol en un solvente como NMP. Los yoduros enantioenriquecidos quirales pueden prepararse mediante hidrogenación enantioselectiva de acrilato H-VI, seguido opcionalmente por la resolución clásica de los ácidos carboxílicos H-VII resultantes. La reducción de H-VII con LAH en un solvente etéreo seguido del tratamiento de los productos intermedios de alcohol resultantes con una combinación de reactivos como yodo, trifenilfosfina e imidazol puede dar yoduros enantioenriquecidos H-VIII.
Esquema 12
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1. hidrogenacion
enantiose ectiva
1 LAH
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H-VI (ViH-VII (S)-H -V lll
(Jí)-ll-V ll (nomostrado) (S)-H-Vlll(no mostrado)
El clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol ((s,s)-I-VI) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 13. La reducción de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (II) con un reactivo como NaBH4, seguido de la mesilación del alcohol secundario resultante puede dar mesilato de ciclohexano I-II. La reacción de I-II con tiometóxido de sodio en un solvente polar aprótico, seguido de la escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano promovida por un ácido acuoso como HCl puede dar sulfuro de ciclohexanona I-III. La oxidación del sulfuro con un reactivo como mCPBA puede dar ciclohexanona sulfona I-IV. La cianosilación de I-IV usando TMSCN y TEA puede dar nitrilo I-V. La reducción de I-V con borano seguido de inactivación con HCl puede dar una mezcla diastereoisómera de sales de HCl de alcohol de amino, I-VI. El equilibrio de la mezcla isomérica puede promoverse calentando con una base de alcóxido, como t-BuONa, en THF/t-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero s, s. Una vez que se alcanza la relación termodinámica, la mezcla puede someterse a reacción con Boc2O, y el producto resultante puede triturarse con EtOA c/n-heptano para proporcionar el carbamato de hidroxi estereoquímicamente puro (s,s)-I-VII. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina (s,s) -I-VI.
Esquema 13
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El clorhidrato de ((1r,4r)-4-(met//su/fon//)ciclohexil)metanamina (trans-J -IIIHCl) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 14. La cianación reductora de sulfuro de ciclohexanona I-III usando TosMlC con una base de alcóxido, como t-BuONa, en un solvente etéreo puede dar sulfuro de cianociclohexano J-I. La oxidación de J-I con un sistema de reactivos como Oxone® en acetona/agua puede dar cianociclohexano sulfona J-II. La reducción de J-II con LAH en un solvente etéreo puede dar la amina J-III como una mezcla de isómeros c/s y trans. El producto intermedio de carbamato de Boc correspondiente, J-IV, puede prepararse si no se aísla J-III, pero en su lugar se añade Boc2O a la solución generada después de inactivar y filtrar la mezcla de la reacción de reducción de LAH. El aislamiento de J-IV seguido de trituraciones secuenciales usando IPA/n-heptanos y luego EtOAc/n-heptanos puede proporcionar trans-J-IV estereoquímicamente puro. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina trans -J-III- HCl.
Figure imgf000041_0002
El clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-4-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol ((1R*,2R*,4R*)-K-III) y el clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclobexano-1,2-diol ((1S*,2s*,4S*)-K-IIl) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 15. La reacción entre ciclohexanona sulfona I-IV y el nitrometano catalizado por DMEN puede dar nitro ciclohexeno K-I. La reducción de K-I usando metal de zinc en AcOH, seguido de la reacción del producto intermedio de sal de amina resultante con Boc2O en una mezcla de solventes que contiene THF y NaHCO3 acuoso puede dar ciclohexeno carbamato K-II. La dihidroxilación de K-II usando un catalizador como K2OSO4^2H2O y un reductor terminal como NMO en acetona/agua puede dar un producto intermedio de diol, que puede someterse a escisión del grupo Boc promovida por TFA, seguido de tratamiento con HCl para dar la sal de HCl de aminodiol (1RS,2RS)-K-III como una mezcla de epímeros C4. El equilibrio de la mezcla isomérica puede promoverse calentando con una base de alcóxido, como t-BuOK, en t-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero 1RS,2RS,4RS. La reacción de esta mezcla equilibrada con CbzCl en solución acuosa de NaHCO3, seguido de la trituración del producto con EtOAc/hexanos puede dar (1RS,2RS,4RS)-K-IV como un diastereoisómero individual. La resolución de (1RS,2RS,4RS)-K-IV por SFC usando una fase estacionaria quiral puede dar (1R*,2R*,4R*)- K-IV y (1 S*,2S*,4S*)-K-IV en forma estereoquímicamente pura. La hidrogenólisis de los carbamatos de Cbz con hidrógeno gaseoso usando un catalizador como Pd/C, seguido del tratamiento de las aminas resultantes con HCl puede dar sales de amino diol (1R*,2R*,4R*)-K-III y (1S*,2S*,4S*)-K-III
Esquema 15
c h 3n o 2 1. reducción nitro
at. NH2(CH2)2N{CH3)2
Figure imgf000042_0001
2. Boc20
1. dihidroxilación
de Upjohn 1. f-BuOK
Figure imgf000042_0002
2. TFA, HCi 2. CbzC
K-ll
Figure imgf000042_0003
1. resolución por SFC
enantioselectiva
2. i. P H2
Figure imgf000042_0004
Las sales de sulfonamida amina trans -L-VIII pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16. La cianación reductora de 1,4-dioxaespiro[4.5]decaL-8-ona (II) usando TosMIC con una base de alcóxido, como t-BuOK, en una mezcla de solventes como DME/t-BuOH puede dar cianociclohexano L-I. La reducción de L-I con LAH en un solvente etéreo puede dar la amina L-II. La reacción de L-II con isobenzofuraL-1,3-diona en presencia de una base de amina como TEA y un desecante como tamices moleculares puede dar ftalimida L-III. La escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano usando un ácido acuoso, como ácido fórmico acuoso, seguido de la reducción de la cetona resultante con NaBH3CN en AcOH puede dar ciclohexanol L-IV. La sulfonilación de L-IV usando TsCl con una base como piridina en un solvente como CHCl3 , seguido de la reacción del tosilato resultante con etanotioato de potasio puede dar etanotioato de ciclohexilo L-V. La oxidación de L-V con peróxido de hidrógeno acuoso en ácido fórmico, seguido del tratamiento del ácido sulfónico resultante con cloruro de tionilo puede dar el cloruro de sulfonilo L-VI correspondiente. La reacción de L-VI con soluciones de aminas en THF da mezclas diastereoisómeras de sulfonamidas L-VII, que pueden purificarse mediante HPLC para proporcionar las sulfonamidas estereoquímicamente puras, trans-L-VII. Estas sulfonamidas pueden someterse a escisión con ftalimida promovida por hidrato de hidracina en EtOH, seguido del tratamiento de la amina resultante con HCl para dar sales de amina de sulfonamida trans-L-VIII. Si trans-L-VII es una t-butilsulfonamida (R9 = H, R10 = t -Bu), el tratamiento con TFA puede proporcionar la sulfonamida primaria, trans-L-VII (R9 = R10 = H), que puede someterse a la misma escisión con ftalimida y el tratamiento posterior con HCl descrito anteriormente para proporcionar la sal de amina de sulfonamida primaria correspondiente trans-L-VIII (R9 = R10 = H).
Esquem a 16
Figure imgf000043_0001
El clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(am¡nomet¡l)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexano-1-carbon¡tr¡lo ((s,s)- M-VII) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 17. La ad¡c¡ón conjugada de metanosulf¡nato de sod¡o a 5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-ona (M-I) promov¡da por un ác¡do orgán¡co, como AcOH, en MeCN puede dar lactona sulfona M-II. La reducc¡ón de la lactona con LAH en un solvente etéreo, segu¡do de la transformac¡ón del d¡ol resultante en el d¡bromuro correspond¡ente usando PBr3 puede dar M-III. La reacc¡ón de M-III con c¡anoacetato de met¡lo promov¡do por una base de carbonato como Cs2CO3 en un solvente como DMF puede dar c¡clohexano M-IV. El tratam¡ento de M-IV con LAH en un solvente etéreo, segu¡do de la reacc¡ón del am¡noalcohol resultante con Boc2O puede dar alcohol carbamato M-V. La ox¡dac¡ón de Swern de este alcohol, segu¡do de la separac¡ón de los d¡astereómeros por cromatografía en gel de síl¡ce puede dar (s*,s*)-M-VI. La convers¡ón de (s*,s*)-M-VI en el n¡tr¡lo correspond¡ente por tratam¡ento con una comb¡nac¡ón de react¡vos como hidroxilamina^HCl, TEA y T3P en un solvente como DMF, segu¡do por el tratam¡ento del producto ¡ntermed¡o de n¡tr¡lo con TFA y luego HCl puede dar la sal de am¡non¡tr¡lo (s* s*)- M-VII
Esquema 17
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0005
El clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(am¡nomet¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexan-1-ol ((1RS,2SR,5RS)-N-II) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 18. La h¡droborac¡ón secuenc¡al y la ox¡dac¡ón del carbamato de c¡clohexeno K-II en THF usando pr¡mero BH3^THF y luego peróx¡do de h¡drógeno acuoso e h¡dróx¡do de sod¡o puede dar el alcohol secundado (1RS,2SR)-NI como una mezcla de epímeros C4. La separac¡ón cromatográf¡ca de los epímeros puede dar (1RS, 2SR,4SR)-NI. El tratam¡ento de (1RS,2SR,4SR)-N-1 con TFA y HCl puede dar la sal de am¡no alcohol (1 RS,2SR,5RS)-N-II.
Esquem a 18
Figure imgf000044_0002
Producto intermedio 1
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
Figure imgf000044_0003
Se anad¡ó boroh¡druro de sod¡o (83,4 g, 2,21 mol) en porc¡ones durante 2 h a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón a 0­ 5° C de 1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-ona (1150 g, 7,36 mol) y MeOH (7 l) a una tasa que mantuvo la temperatura ¡nterna por debajo de 5° C. Una vez se hubo completado la reacc¡ón, se anad¡ó agua y la mezcla se concentró. A cont¡nuac¡ón, el res¡duo se d¡luyó con DCM y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anh¡dro y luego se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título como un líquido ¡ncoloro (65,9% p/p).
Producto intermedio 2
Metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo
Figure imgf000044_0004
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1000 g, 8,790 mol) a una solución en agitación de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1722 g, 65,9% p/p, 7,17 mol, Producto intermedio 1) y TEA (2178 g, 21.52 mol) en DCM (10 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre 10 y 20° C. Una vez se hubo completado la reacción, se combinó con otra mezcla preparada de manera similar. La mezcla combinada se lavó con agua y luego se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano y EtOH (10:1 v/v) a temperatura ambiente y la suspensión se filtró. La torta de filtración se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Producto intermedio 3
8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
Figure imgf000045_0001
Se añadió tiometóxido de sodio (249 g, 3,56 mol) en cinco porciones a una solución agitada a 0-5° C de metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo (800 g, 3,39 mol, Producto intermedio 2) en DMF (4,8 l), y la mezcla de la reacción se dejó calentar a 15-20° C durante 24 h. Luego se añadió una porción adicional de NaSMe (23,7 g, 0,339 mol) y se continuó agitando hasta que se hubo completado la reacción. Luego se añadieron agua y MTBE y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se concentró y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 4
4-(metiltio)ciclohexan-1-ona
Figure imgf000045_0002
Se agitó a 20°C-25° C durante 30 min una mezcla de 8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (680 g, 3,61 mol, Producto intermedio 3), i-PrOAc (6,8 l) y HCl acuoso 3 N (680 ml). Transcurrido este tiempo, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 3 N (680 ml) como se ha descrito anteriormente ocho veces más. Durante el lavado final, la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 5
4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ona
Figure imgf000045_0003
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1151 g, 85% p/p, 5,668 mol) en porciones a una solución agitada de -5 a 5° C de 4-(metiltio)ciclohexan-1-ona (545 g, 3,78 mol, Producto intermedio 4) en DCM (11 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5° C. Una vez se hubo completado la adición, se continuó agitando durante 45 min antes de añadir una porción adicional de mCPBA (231 g, 85% p/p, 1,13 mol) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió una tercera porción de mCPBA (76,9 g, 85% p/p, 0,378 mol) y se continuó agitando entre -5 y 5° C durante 30 min. A continuación, la mezcla de la reacción se filtró. La torta de filtración se enjuagó con DCM y el filtrado y el enjuague combinados se concentraron. Luego, el concentrado se diluyó con MTBE y se agitó a 50° C durante 1 hora antes de dejarlo enfriar a ta y agitar durante 16 horas. Luego, se filtró la lechada, y la torta de filtración se enjuagó con MTBe y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 6
4-(metilsulfonil)-1-((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000046_0001
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (410 g, 4,13 mol) a una solución en agitación de 4-(metilsulfonil)ciclohexan-l-ona (560 g, 3,18 mol, Producto intermedio 5) y TEA (113 g, 1,11 mol) en DCM (5,6 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna de 25-30° C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se concentró. A continuación, se eliminó el DCM residual mediante dos ciclos de dilución secuencial con n-heptano y concentración. Luego, el concentrado se agitó como una lechada en nheptano a temperatura ambiente durante 16 horas antes de filtrarlo. La torta de filtración se enjuagó con n-heptano y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 7
Clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol
Figure imgf000046_0002
Se añadió gota a gota borano (1,74 l, 1,0 M en THF, 1,74 mol) a una solución en agitación a 60° C de 4-(metilsulfonil)-1 -((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1 -carbonitrilo (400 g, 1,45 mol, Producto intermedio 6) en THF (1,6 l), y la solución se agitó hasta que se hubo completado la reacción. Luego, la solución se enfrió en un baño de agua con hielo y se inactivó añadiendo cuidadosamente MeOH. Una vez se hubo completado la inactivación, la mezcla se acidificó con una solución de HCl etanólico al 33% (200 ml) y se agitó durante 30 min. Luego, se filtró la mezcla y la torta de filtración se enjuagó con MTBE y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 8
(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere -butilo
Figure imgf000046_0003
Se añadió terc-butóxido de sodio (118 g, 1,05 mol) en porciones a una solución en agitación de clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (170 g, 0,70 mol, Producto intermedio 7) en t-BuOH (850 ml) y THF (850 ml) a ta. Luego, la mezcla resultante se calentó a 60° C y se agitó hasta que los isómeros cis y trans alcanzaron el equilibrio según se determinó por análisis de HPLC. Luego, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a ta antes de añadir HCl acuoso 3 N (70 ml, 0,21 mol). Luego se añadió gota a gota una solución de Boc2O (159 g, 0,728 mol) en THF (510 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla resultante se combinó con otra mezcla preparada de manera similar en una escala similar. La mezcla combinada se filtró y la torta de filtración se enjuagó con DCM. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino, que se agitó como una suspensión en EtOAc/n-heptano (0,8 L, 1:1 v/v) a 60° C durante 1 h. La suspensión se dejó enfriar y luego se filtró. La torta de filtración se enjuagó con EtOAc/n-heptano (1:1 v/v) y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 9
Clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol
Figure imgf000046_0004
Se añadió gota a gota HCl etanólico (0,9 l, 33% en peso) a una solución de (((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (290 g, 0,94 mol, Producto intermedio 8) en EtOH (0,9 l), y la mezcla se agitó a ta. Una vez se hubo completado la reacción, se filtró la suspensión y se enjuagó la torta de filtración con EtOH. Luego, la torta de filtración se agitó como una lechada en EtOH a temperatura de reflujo durante 2 h antes de dejarla enfriar a ta. Luego se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó tres veces con EtOH. A continuación, la torta de filtración se secó al vacío a 50° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 10
4-(metiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0001
Se añadió terc-butóxido de sodio (655 g, 5,82 mol) en porciones a una mezcla en agitación a -38° C de 4-(metiltio)ciclohexan-1-ona (350 g, 2,43 mol, Producto intermedio 4), TosMIC(616 g, 3,15 mol) y EtOH (263 ml, 4,50 mol) en MTBE (7,0 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre -40 y -35° C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó calentar a 3° C y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y las capas de filtrado y lavado combinadas se separaron. Luego, la torta de filtración se suspendió en la capa acuosa y la mezcla resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con MTBE. Luego se separaron las capas del filtrado y del lavado combinadas, y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, y luego se concentraron. El concentrado se purificó por destilación al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 11
4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0002
Se añadió Oxone (2238 g, 3,640 mol) a una mezcla en agitación a -10° C de 4-(metiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo (255 g, 1,64 mol, Producto intermedio 10), acetona (2,5 l) y agua (2,5 l) durante 45 min a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 2° C, y la mezcla resultante se agitó durante 40 min. Luego, se filtró la mezcla de la reacción y la torta de filtración se lavó con acetona. El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte de la acetona y el residuo se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se agitó como una lechada en n-heptano a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró la suspensión. La torta de filtración se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 12
(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000047_0003
Se añadió gota a gota una solución de 4-(metilsulfonil)ciclobexano-1-carbonitrilo (200 g, 1,07 mol, Producto intermedio 11) en THF (3,0 l) a una suspensión en agitación de -10 a -5° C de LAH (123 g, 3,24 mol) en THF (1,0 l) durante 3 h a una tasa que mantuvo una temperatura interna de -10 a 10° C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Una vez se hubo completado la reacción, se añadieron secuencialmente una solución de THF y agua (246 g, 1:1 p/p), NaOH acuoso al 15% (123 g) y agua (369 g). Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con THF. Luego se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (245 g, 3,40 mol) al filtrado combinado y se enjuagó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró la mezcla. El residuo se diluyó con agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. Este concentrado se combinó con un concentrado adicional preparado de manera similar a una escala similar, se diluyó con i-PrOH (0,6 l) y se agitó a 85° C durante 30 min. Se añadió gota a gota n-heptano (1,2 l) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a 25° C y se continuó agitando durante 2 h. Luego,la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 45° C para dar un sólido incoloro. Este sólido se combinó con otro lote preparado de manera similar pero a escala de un cuarto, se disolvió en EtOAc (0,6 l) y se agitó a 60° C durante aproximadamente 2 h. Luego, se añadió gota a gota n-heptano (2,4 l) durante 2 h y se continuó agitando a 60° C durante 1 h. A continuación, la mezcla resultante se dejó enfriar a 25° C y se agitó durante 2 h. Luego se filtró la mezcla y la torta de filtración se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 40° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 13
Clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina
Figure imgf000048_0001
Se añadió gota a gota HCl etanólico (684 g, 33% en peso, 6,27 mol) a una solución de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (180 g, 0,62 mol, Producto intermedio 12) en EtOH (0,6 l), y la mezcla resultante se agitó a ta. Una vez se hubo completado la reacción, se añadió MTBE (2,5 l) y se filtró la suspensión. La torta de filtración se enjuagó con MTBE y luego se secó al vacío a 50° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 14
4-(metilsulfonil)-1-(nitrometil)ciclohex-1-eno
Figure imgf000048_0002
Se agitó a temperatura de reflujo durante 16 h en un reactor equipado con una trampa Dean-Stark una solución de 4-(metilsulfonil)ciclohexanona (15,27 g, 86,65 mmol, Producto intermedio 5), nitrometano (15 ml, 350 mmol) y DMEN (2,8 ml, 26 mmol) en benceno (220 ml). Transcurrido este tiempo, la solución se dejó enfriar y luego se diluyó con HCl acuoso 1 N (200 ml). Las capas de la mezcla resultante se mezclaron, luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 15
Clorhidrato de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metanamina
Figure imgf000048_0003
Se añadió gota a gota una solución caliente de 4-(metilsulfonil)-1-(nitrometil)ciclohex-1-eno (15,52 g, 70,78 mmol, Producto intermedio 14) en AcOH (80 ml) durante 1,5 h a una suspensión en agitación de zinc (50 g, 760 mmol) en AcOH (100 ml), la cual se sumergió en un baño a 70° C. La tasa de goteo se ajustó periódicamente para mantener la temperatura de reacción interna por debajo de 85° C. Una vez se hubo completado la adición, se continuó agitando a 70° C durante 4 h antes de dejar enfriar la mezcla de la reacción. Luego, la mezcla se diluyó con un volumen igual de EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró, se diluyó con IPA (300 ml) y se filtró. Luego el filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen original antes de añadir una solución de 1,4-dioxano de HCl (18 ml, 4,0 M, 72 mmol). La mezcla resultante se concentró, se diluyó con MeOH (200 ml) y se agitó hasta que los sólidos se habían dispersado bien. La suspensión resultante se concentró a la mitad del volumen original, se diluyó con un volumen igual de EtOAc y luego se filtró. La torta de filtración se secó por aspiración para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 16
((4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000049_0001
Se diluyó una solución de clorhidrato de (4-metilsulfonilciclohexen-1-il)metanamina (22,0 g, 97,5 mmol, Producto intermedio 15) en THF (100 ml) con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se añadió Boc2O (20,9 ml, 97,5 mmol), y luego la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.
Producto intermedio 17
(((1R S ,2R S )-1 ,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000049_0002
Se añadió osmato(VI) de potasio dihidrato (470 mg, 1,3 mmol) a una solución de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metil)carbamato de tere-butilo (17,55 g, 57,01 mmol, 94%, Producto intermedio 16) y NMO (8,7 g, 61 mmol) en acetona/agua (250 ml, 4:1 v/v), y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución de Na2S2O4 (3,1 g, 15 mmol) en agua (15 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen original. El concentrado se diluyó con EtOAc y suficientes hexanos para convertir la mezcla en bifásica. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH <4 con H2SO4 acuoso 10 M, y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc y luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una goma de color púrpura pálido.
Producto intermedio 18
Clorhidrato de (1RS, 2RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol
Figure imgf000049_0003
Se añadió ácido trifluoroacético (48 ml, 0,63 mol) a una solución de (((1RS,2RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (17,77 g, 94% p/p, 51,65 mmol, Producto intermedio 17) en DCM (180 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró, se añadió MeOH y la solución se concentró de nuevo. El concentrado se disolvió en MeOH (50 ml), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (14,2 ml, 4,0 M, 56,8 mmol) y la solución se concentró para dar un aceite marrón. Este aceite se disolvió en MeOH (50 ml) y luego se añadió EtOAc (200 ml) durante 30 min para inducir la cristalización. La lechada resultante se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado (dr = 1,6:1,0 de acuerdo con el análisis de NMR).
Producto intermedio 19
Clorhidrato de (1RS,2RS,4RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol
Figure imgf000049_0004
Se añadió ferc-butóxido de potasio (7,7 g, 68 mmol) a una suspensión de clorhidrato de (1RS,2RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (11,84 g, 45,58 mmol, Producto intermedio 18) en f-BuOH (120 ml), y la mezcla heterogénea espesa resultante se agitó a 60° C durante 65 h. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la mezcla y luego se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (18,2 ml, 4,0 M, 72,9 mmol). Luego, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (dr = 10:1,0 de acuerdo con el análisis de NMR).
Producto intermedio 20
(((1RS,2RS,4RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo
Figure imgf000050_0001
Se añadió cloroformiato de bencilo (16,6 ml, 112 mmol) a una mezcla a 0-5° C de clorhidrato de ('1RS,2RS,4RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (19,81 g, 56,05 mmol, Producto intermedio 19) y NaHCO3 (14,1 g, 168 mmol) en agua (160 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente y se dejó calentar gradualmente hasta ta durante 24 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua y luego se secó por aspiración. Los sólidos se diluyeron con hexanos y EtOAc (100 ml, 3:1 v/v) y se agitaron durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con hexanos y luego se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado claro (dr > 100:1 de acuerdo con el análisis de NMR).
Producto intermedio 21
(((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo
Figure imgf000050_0002
Producto intermedio 22
(((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-ilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo
Figure imgf000050_0003
El producto intermedio 20 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, CO2 al 60%, EtOH//-PrOH al 40% (1:1 v/v)) para dar un par de enantiómeros. El primer enantiómero eluido era el Producto intermedio 21, y el segundo enantiómero eluido era el Producto intermedio 22.
Producto intermedio 23
Clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-1-(Aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol
Figure imgf000050_0004
Se evacuó un recipiente que contenía (((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo (4,22 g, 11,8 mmol, Producto intermedio 22) y Pd/C(10% de Pd, 50% de agua, Degussa E101 NE/W) (2,5 g, 1,2 mmol Pd) y se rellenó tres veces con nitrógeno antes de añadir EtOH (130 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión se diluyó con agua suficiente para disolver el precipitado recién formado, se filtró a través de Celite® y luego se concentró. Este concentrado se disolvió en MeOH y agua (30 ml, 1:1 v/v) antes de añadir una solución de HCl en 1,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M, 12 mmol) y la mezcla resultante se concentró. El residuo oleoso se diluyó con EtOH y se concentró de nuevo para dar un sólido incoloro. Este sólido se suspendió en EtOAc y luego se aisló por filtración. La torta de filtración húmeda se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
[ a ] ¿°9 1.9, [ a ]43°s 5.2 , [ a ] 32605 10 (C 1 ,1 , MeOH).
Producto intermedio 24
Clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 23, usando (((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo (Producto intermedio 21) en lugar de (((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo.
2 a 2 H i _ 12 • 92' [ a 2436 _ 9 • 925 [ 21] [l]0] _ 9222 (c 1,7, MeOH).
Producto intermedio 25
1,4-dioxaespiro [4,5]decano-8-carbonitrilo
Figure imgf000051_0002
Se añadió gota a gota una solución de f-BuOK (147 g, 1,31 mol) en f-BuOH y DME (2,0 l, 1:1 v/v) a una solución a 0-5° C de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (100 g, 640 mmol) y TosMIC(131 g, 672 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,0 l), y la mezcla resultante se agitó a 0-5° C durante 1 h antes de dejarla calentar a ta durante 12 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se vertió en agua y luego se extrajo tres veces con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 26
(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metanamina
Figure imgf000051_0003
Se añadió gota a gota una solución de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (130 g, 0,777 mmol, Producto intermedio 25) en THF (500 ml) a una suspensión de La H a 0-5° C(44,3 g, 1,17 mol) en THF (2,0 l), y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante 12 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y se agitó durante otras 12 h. Luego, la mezcla se enfrió a 0-5° C antes de añadir gota a gota secuencialmente agua (45 ml) y NaOH acuoso al 15% (135 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 1 h con agitación antes de añadir MgSO4 anhidro y la suspensión se agitó durante otra 1 h a ta. Luego, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron y luego se purificaron por destilación para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Producto intermedio 27
2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)isoindolin-1,3-diona
Figure imgf000052_0001
Se agitó a 110° C durante 12 h una mezcla de isobenzofuran-1,3-diona (64,2 g, 433 mmol), 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilmetanamina (90,0 g, 433 mmol, Producto intermedio 26), TEA (52,6 g, 0,519 mol) y tamices moleculares de 4 A (90 g) en tolueno y DMF (990 ml, 10:1 v/v). Transcurrido este tiempo, la suspensión se dejó enfriar a ta y luego se filtró a través de una capa de Celite®. La almohadilla se lavó con EtOAc y el filtrado y el lavado se combinaron, se concentraron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (10^50% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 28
2-((4-oxociclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona
Figure imgf000052_0002
Se añadió agua (11,0 ml, 611 mmol) a una solución de 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)isoindolin-1,3-diona (122 g, 405 mmol, Producto intermedio 27) en ácido fórmico (900 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 29
2-((4-hidroxiciclohexil)metil)isoindolina-1,3-diona
Figure imgf000052_0003
Se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio (48,5 g, 772 mmol) a una solución de 2-((4-oxociclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona (100 g, 389 mmol, Producto intermedio 28) en AcOH (1,0 l), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y el concentrado se disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 30
4-metilbencenosulfonato de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo
Figure imgf000052_0004
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (199 g, 1,04 mol) a una solución a 0-5° C de 2-((4-hidroxiciclohexil)-metil)isoindolin-1,3-diona (135 g, 0,521 mol, Producto intermedio 29) y piridina (165 g, 2,08 mol) en CHCl3 (800 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 12 h con agitación. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y el concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl acuoso 2 N, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (5^25% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 31
Etanotioato de S-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo)
Figure imgf000053_0001
Se añadió etanotioato de potasio (27,6 g, 242 mmol) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo (40,0 g, 96,7 mmol, Producto intermedio 30) en DMF (600 ml), y la mezcla resultante se agitó a 75° C durante 12 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (5^-25% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Producto intermedio 32
Ácido 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfónico
Figure imgf000053_0002
Se añadió una solución de H2O2 en agua (20 ml, 30-34% p/p, 19 mmol) a ácido fórmico (200 ml) a 0-5° C, y la solución se mantuvo a 0-5° C. C durante 1 h. Luego se añadió una solución de etanotioato de S-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexilo) (10,0 g, 31,5 mmol, Producto intermedio 31) en ácido fórmico y DCM (100 ml, 1:1 v/v), la mezcla se dejó calentar a ta durante 12 h con agitación. Transcurrido este tiempo, la mezcla se enfrió a 0­ 5° C antes de añadir Na2SO3 sólido. La mezcla resultante se filtró, se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (5^-25% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 33
Cloruro de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonilo
Figure imgf000053_0003
Se añadieron cloruro de tionilo (44,2 g, 371 mmol) y DMF (1,0 ml, 13 mmol) a una solución de ácido 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfónico (24,0 g, 74,2 mmol, Producto intermedio 32) en CHCb (300 ml), y la mezcla resultante se agitó a 75° C durante 12 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se sometió a dos ciclos de dilución secuencial con tolueno y concentración para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 34
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-N,N-dimetilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000053_0004
Se añadió una mezcla de dimetilamina (161 ml, 2,0 M en THF, 321 mmol) y tamices moleculares de 4 A (20 g) en THF (300 ml) a una solución a 0-5° C de cloruro de 4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonilo (11 g, 32 mmol, Producto intermedio 33) en THF (300 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 12 h con agitación. Transcurrido este tiempo, la mezcla se filtró, se concentró y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (3^-25% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 35
(1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-N,N-dimetilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000054_0001
El Producto intermedio 34 se purificó mediante SFC (Chiralpak AD-3, i-PrOH al 5^40%/CO2 con Et2NH al 0,05%) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 36
(1r,4r)-4-(aminometil)-W,W-dimetilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000054_0002
Se suspendió (1r,4rM-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-W,W-dimetilciclohexano-1-sulfonamida (200 mg, 0,571 mmol, Producto intermedio 35) en EtOH (2,3 ml) antes de añadir hidrato de hidracina (0,090 ml, 65% p/p, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 14 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión espesa se dejó enfriar a ta y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 37
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-N-metilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando metilamina (2,0 M en THF) en lugar de solución de dimetilamina.
Producto intermedio 38
(1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-N-metilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000054_0004
El Producto intermedio 37 se purificó mediante SFC (Chiralpak IA, CO2 al 70%, MeOH al 30%) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 39
(1r,4r)-4-(aminometil)-W-metilciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000055_0004
Se combinaron (1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-N-metilciclohexano-1-sulfonamida (200 mg, 0,595 mmol, Producto intermedio 38) e hidrato de hidrazina (0,089 ml, 65% p/p, 1,2 mmol) con EtOH (4,8 ml), y la mezcla espesa resultante se agitó a 80° C durante 14 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla caliente se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH hirviendo. El filtrado y el lavado se combinaron, se dejaron enfriar y se volvieron a filtrar. La torta de filtración se lavó con EtOH y el filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 40
N-(ferc-butil)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando terc-butilamina pura en lugar de solución de dimetanamina.
Producto intermedio 41
4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000055_0002
Se añadió gota a gota ácido 2,2,2-trifluoroacético (10 ml, 130 mmol) a una solución a 0-5° C de N-(terc-butil)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida (2,0 g, 5,3 mmol, Producto intermedio 40) en DCM (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0-5° C durante 12 h antes de concentrarla. El concentrado se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Synergi Max-RP, 12% ^52% de MeCN/H2O, NH4HCO3 10 mM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 42
(1r,4r)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000055_0003
El Producto intermedio 41 se purificó mediante SFC (Chiralcel OJ-H, 80% de CO2 , 20% de MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 43
Clorhidrato de (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida
Figure imgf000056_0001
se suspendió (1r,4rM-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexano-1-sulfonamida (1,1 g, 3,4 mmol, Producto intermedio 42) en EtOH (20 ml), se añadió hidrato de hidracina (0,51 ml, 65% p/p, 6,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión espesa se dejó enfriar a ta y luego se concentró para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se suspendió en t Hf (20 ml), Boc2O (3,7 ml, 17 mmol) y suficiente agua para disolver los sólidos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se concentró para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se diluyó con acetona (15 ml), se mezcló y luego se filtró. Se descartó la torta de filtración. El filtrado se diluyó con suficientes hexanos para promover la formación de un precipitado y la suspensión resultante se agitó durante 10 min y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con hexanos y se secó por aspiración para proporcionar (((1 r,4r)-4-sulfamoilciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo como un sólido incoloro. Este sólido se diluyó con DCM (10 ml), se añadió TFA (2,6 ml, 34 mmol) y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró para dar un sólido incoloro. Este sólido se disolvió en MeOH, se añadió una solución en dioxano de HCl (0,77 ml, 4,0 M, 3,1 mmol) y luego se concentró la solución. El residuo sólido resultante se suspendió en EtOAc y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con EtOAc y se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 44
4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-2-ona
Figure imgf000056_0002
A una suspensión de metanosulfinato de sodio (23,1 g, 204 mmol) en MeCN (200 ml) se le añadieron ácido acético (11,2 ml, 196 mmol) y luego 5,6-dihidro-2h-piran-2-ona (15,0 ml, 157 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 70° C durante 48 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla templada se filtró. La torta de filtración se enjuagó con MeCN, y el filtrado y el enjuague combinados se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino. Este sólido se trituró brevemente con 20 ml de DCM hirviendo, se enfrió a 0° C durante 1 h y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con DCM y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Producto intermedio 45
3-(,etilsulfonil)pentano-1,5-diol
Figure imgf000056_0003
Se añadió en porciones 4-(metilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (10 g, 0,056 mol, Producto intermedio 44) durante 5 min a una suspensión a 0-5° C de LAH (6,4 g, 0,17 mol) en THF (170 ml) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 20° C. La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con THF (170 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron gota a gota agua (6,4 ml), NaOH acuoso al 15% (6,4 ml) y luego más agua (19 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 15 min. Luego se añadieron Celite® y MgSO4anhidro, y la mezcla se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Producto intermedio 46
1,5-dibromo-3-(metilsulfonil)pentano
Figure imgf000057_0001
Se añadió tribromuro de fósforo (6,8 ml, 72 mmol) a una mezcla de 3-(metilsulfonil)pentano-1,5-diol (6,25 g, 34,3 mmol, Producto intermedio 45) en benceno (11 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60° C durante 20 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en una mezcla de DCM y hielo en agitación. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 47
1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000057_0002
Se añadieron cianoacetato de metilo (14 g, 0,14 mol) y luego 1,5-dibromo-3-(metilsulfonil)pentano (36 g, 0,12 mol, Producto intermedio 46) a una suspensión de Cs2CO3 (115 g, 353 mmol) en DMF (800 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con DMF. Luego, el filtrado y el enjuague combinados se concentraron para proporcionar un sólido oleoso. Este residuo se diluyó con DCM, se trituró y luego se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Producto intermedio 48
((1-(hidroximetil)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000057_0003
Se añadió 1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexanocarboxilato de metilo (86 g, 0,35 mol, Producto intermedio 47) en THF (200 ml) a una suspensión a 0° C de LAH (53,2 g, 1,40 mol) en THF (800 ml) y la suspensión resultante se dejó calentar a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con THF (500 ml). Se añadieron gota a gota agua (53 ml), NaOH acuoso al 15% (53 ml) y luego más agua (160 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite®, se añadió Boc2O (76,5 g, 351 mmol) al filtrado y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Luego, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 49
(((1s*,4s*)-1-formil-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000057_0004
Se añadió gota a gota una solución de DMSO (2,2 ml, 31 mmol) en DCM (5 ml) a una solución a -78° C de cloruro de oxalilo (1,3 ml, 15 mmol) en DCM (25 ml), y esta solución se mantuvo a -78° C durante 15 min. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución de ((1-(hidroximetil)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de ferc-butilo (3,95 g, 12,3 mmol, Producto intermedio 48) en DCM (10 ml) y la mezcla opaca resultante se agitó durante 15 min adicionales. Transcurrido este tiempo, se añadió TEA (8,5 ml, 61 mmol) y la mezcla se dejó calentar a ta durante 30 min con agitación. Luego, la suspensión se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa de HCl 1 N, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50^-100% de EtOAc/hexanos) para dar un par separable de diastereoisómeros (dr = 3:1). El Producto intermedio 49 fue el diastereómero principal: 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 9.54 (s, 1H), 4.63 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H).
Producto intermedio 50
(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo
M b O cjS
Figure imgf000058_0001
Se añadió trietilamina (1,5 ml, 11 mmol) a una mezcla de (((1s*,4s*)-1-formil-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (1,06 g, 3,32 mmol, Producto intermedio 49) y clorhidrato de hidroxilamina (254 mg, 3,65 mmol) en DMF (5,3 ml), y la mezcla se agitó durante 5 min. Transcurrido este tiempo, se añadió T3P (2,2 ml, 3,7 mmol) y la mezcla se agitó a 100° C durante 4 h. Luego se añadió T3P adicional (1,0 ml, 1,7 mmol) y se continuó agitando durante 20 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se enfrió a 0° C y luego se filtró. La torta de filtración se enjuagó con EtOAc y el filtrado y el enjuague se combinaron y se concentraron. El concentrado se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3, y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50^100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 51
Clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000058_0002
Se mantuvo a ta durante 2 h una solución de (((1r*,4r*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (150 mg, 0,474 mmol, Producto intermedio 50) en DCM (1,6 ml) y TfA (0,41 ml, 5,4 mmol). Transcurrido este tiempo, la solución se concentró y luego se disolvió en suficiente DCM y MeOH (1:1 v/v) para elaborar una solución. Luego se añadió una solución de 1,4-dioxano de HCl (0,13 ml, 4,0 M, 0,52 mmol) y la suspensión resultante se concentró. El residuo sólido se suspendió en EtOAc, se filtró, se enjuagó con EtOAc adicional y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 52
(4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina
Figure imgf000058_0003
Se añadió en porciones 4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (5,29 g, 97% p/p, 27,3 mmol, Producto intermedio 11) durante 5 min a una solución de LAH a 0-5° C(82 ml, 1,0 M en THF, 82 mmol), y el sólido residual en las paredes del matraz que contenía nitrilo se lavó en la solución de reacción con THF (20 ml). La solución resultante se agitó a 0-5° C durante 10 min antes de dejarla calentar a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla heterogénea resultante se diluyó con THF (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron secuencialmente agua (3,3 ml), NaOH acuoso al 15% (3,3 ml) y más agua (9,9 ml) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 30° C, y luego la mezcla se dejó calentar a ta con agitación durante 20 min. Se añadió Celite®, y la mezcla se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que finalmente solidificó (trans:cis = 7,7:1,0).
Producto intermedio 53
(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000059_0001
Se añadió una solución de Bhb^THF en THF (30 ml, 1,0 M, 30 mmol) a una solución a 0-5° C de ((4-(metilsulfonil)ciclohex-l-en-1-il) metil)carbamato de terc-butilo (2,9 g, 10 mmol, Producto intermedio 16) en THF (30 ml), y la solución resultante se dejó calentar a ta durante 16 h con agitación. Transcurrido este tiempo, la mezcla resultante se enfrió a 0-5° C y luego se inactivó con gotas de agua. Cuando cesó el burbujeo, se añadieron NaOH acuoso al 10% (8,0 ml, 22 mmol) y luego H2O2 (2,5 ml, 50% p/p, 43 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con salmuera y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar una goma incolora. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (75^100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el primer diastereoisómero eluido como un sólido incoloro. Este sólido se purificó adicionalmente mediante cristalización en i-PrOAc hirviendo (12 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 54
Clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 51, usando (((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (Producto intermedio 53) en lugar de (((1r*,4r*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato dw terc-butilo.
Producto intermedio 55
3-bromo-2-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000059_0003
Se añadió gota a gota bromo (2,2 ml, 43 mmol) a una solución a 0-5° C de 2-oxobutanoato de etilo (4,8 ml, 46 mmol) en DCM (25 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 14 horas Transcurrido este tiempo, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 56
2-bromoacrilato de etilo
Figure imgf000059_0004
Se añadió una solución de TEA (33 ml, 240 mmol) en Et2O (50 ml) durante 30 min a una solución de 2,3dibromopropanoato de etilo (15,0 ml, 103 mmol) en hexanos (100 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con hexanos. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 57
2,3-dibromo-3,3-difluoropropanoato de metilo
Figure imgf000060_0001
Se añadió gota a gota bromo (1,4 ml, 28 mmol) a una solución de 3,3-difluoroacrilato de metilo (3,42 g, 28,0 mmol) en DCM (13 ml) y la solución resultante se mantuvo a ta durante 14 h. Luego, la solución se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja.
Producto intermedio 58
3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol
Figure imgf000060_0002
Se añadió gota a gota una solución de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (340 g, 2,18 mol) en Et2Ü (340 ml) a una suspensión de -15 a -5° C de LAH (108 g, 2,83 mol) en Et2Ü (3,1 l), y la mezcla se agitó durante 15 min. Transcurrido este tiempo, se añadió agua (108 ml), NaOH acuoso al 15% (108 ml) y más agua (324 ml) a una tasa que mantuvo la temperatura interna a 0-10° C. Luego se añadió MgSO4 anhidro y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con Et2O. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un líquido de color amarillo pálido.
Producto intermedio 59
1,1,1 -trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano
o < CF,
Se añadió yodo (536 g, 2,11 mol) en cinco porciones a una solución en agitación de PPh3 (554 g, 2,11 mol), 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol (200 g, 1,41 mol, Producto intermedio 58), e imidazol (144 g, 2.11 mol) en NMp (1,0 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre 45 y 50° C. Luego, la mezcla se calentó a 95-100° C y se agitó hasta que se hubo completado la reacción. Después, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a 50-65° C y se purificó por destilación para dar el compuesto del título como una solución en NMP (58% p/p, pe 50-65° C a 1-2 mmHg).
Producto intermedio 60
Ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico
H0Y ^ cf3
o
Se agitó una solución de ácido 2-(trifluorometil)acrílico (60,0 g, 0,429 mol), diciclohexilamina (77,6 g, 0,428 mol) y (R)-RuCl[(p-cimeno(BINAP)]Cl (3,96 g, 4,26 mmol) en MeOH (1,2 l) en una atmósfera de H2 (4-5 MPa) a 35­ 40° C durante 48 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se filtró y luego se concentró el filtrado. El concentrado se diluyó con MTBE y EtOAc (600 ml, 1:1 v/v), y la solución se lavó con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% (300 ml x 3), las fases acuosas se combinaron y el pH se ajustó a pH 2-4 con HCl acuoso. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo tres veces con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar un líquido amarillo (82,6% ee).
Se añadió gota a gota (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (14,6 g, 99,2 mmol) a una solución a 30° C de ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico del paso anterior (17,6 g, 0,124 mol) en MTBE (210 ml), y luego la mezcla se enfrió a 20° C y se agitó durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión se filtró y la torta de filtración se secó para dar sal de ácido (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico como un sólido incoloro (dr = 97.4:2.6).
Se añadió una solución acuosa de KHSO4 al 5% (400 ml) a una suspensión de sal de ácido (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico (26,7 g, 0,0924 mol) del paso anterior en m Tb E (260 ml), y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron los sólidos. Luego, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con una solución acuosa de KHSO4 al 5%, se lavaron con agua y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (95,0% ee).
Producto intermedio 61
(S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ol
Figure imgf000061_0001
Se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (15,0 g, 0,369 mol) a una solución en agitación de ácido (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico (34,6 g, 0,244 mol, Producto intermedio 6 0 ) en Et2O (350 ml), el cual se enfrió en baño de hielo, a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 15° C. Luego, la mezcla se dejó calentar a 20° C y se continuó agitando durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadió cuidadosamente agua (25 ml), y luego la mezcla se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró a presión atmosférica para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (95,8% ee).
Producto intermedio 62
(R*)-1,1,1 -trifluoro-3-yodo-2-metilpropano
Figure imgf000061_0002
Se añadió yodo (44,58 g, 175,6 mmol) en cinco porciones a una solución en agitación de (S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ol (15,0 g, 117 mmol, Producto intermedio 61), PPh3 (46,07 g, 175,6 mmol) e imidazol (11,96 g, 175,7 mmol) en NMP (75 ml) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre 40 y 50° C. Luego, la mezcla se calentó a 55-60° C y se agitó hasta que se hubo completado la reacción. Luego, la mezcla de la reacción se destiló directamente para proporcionar el compuesto del título como una solución en NMP (50,5% p/p, bp 50-65° C a 1-2 mm Hg).
Producto intermedio 63
(S*)-1,1,1 -trifluoro-3-yodo-2-metilpropano
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 62, usando (S)-RuCl[(p-cimeno(BINAP)]Cl y (S)-(-)-feniletilamina en lugar de (R)-RuCl[(p-cimeno(BINAP)]Cl y (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -amina.
Producto intermedio 64
9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF)
Figure imgf000061_0004
Se condensó 3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1-eno (6,5 g, 59 mmol) en un recipiente a presión a -78° C antes de añadir lentamente una solución de 9-BBN en THF (100 ml, 0,5 M, 50 mmol). Luego, el recipiente se selló y la suspensión se dejó calentar a ta durante 2 h. Luego, la solución resultante se mantuvo a 65° C durante 18 h antes de dejarla enfriar a ta, se roció con argón y luego se transfirió a un matraz Schlenk para su almacenamiento.
Producto intermedio 65
9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF)
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 64, usando 3,3,3-trifluoroprop-1-eno en lugar de 3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1-eno.
Producto intermedio 66
9-(4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M en THF)
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 64, usando 4,4,4-trifluorobut-1-eno en lugar de 3,3,3-trifluoro-2-metilprop-1-eno.
Producto intermedio 67
N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida
Figure imgf000062_0003
Se añadió trimetilaluminio (74 ml, 2,0 M en tolueno, 150 mmol) durante 15 min a una mezcla de 4-bromo-2-metoxianilina (30 g, 150 mmol) y propionitrilo (10,6 ml, 148 mmol) a una tasa que mantuvo la temperatura interna cercana a 70° C y la solución resultante se calentó a 110° C durante 5,5 h. Transcurrido este tiempo, la solución se dejó enfriar a ta, se diluyó con 70 ml de THF y se enfrió a 0-5° C en un baño de hielo. Se añadieron lentamente agua (5,7 ml), NaOH acuoso al 15% (5,7 ml) y luego más agua (17 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 30 min con agitación. Luego la mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró. El concentrado se diluyó con suficiente HCl acuoso 1 N para dar una solución con pH 1-2 y la solución resultante se lavó con EtOAc. Luego, la capa orgánica se separó y se descartó. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5-6 y la solución se lavó con EtOAc. La capa orgánica se separó de nuevo y se descartó. El pH de la capa acuosa se ajustó finalmente a pH 13-14 y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 68
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000062_0004
Se añadió 2-bromoacrilato de etilo (10 g, 56 mmol, Producto intermedio 56) a una mezcla a 65° C de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida (13 g, 51 mmol, Producto intermedio 67) y NaHCO3 (4,7 g, 56 mmol) en EtOH (250 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 48 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se diluyó con EtOAc y suficiente HCl acuoso 1 N para volver ácida la mezcla de acuerdo con el papel tornasol. La mezcla se agitó, las capas se separaron y la capa orgánica se descartó. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 13-14 y la mezcla resultante se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una goma marrón, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 69
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000063_0001
Se añadió tetraacetato de plomo (22,7 g, 51,4 mmol) en porciones durante 5 min a una solución a 60° C de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (15,2 g, 42,8 mol, Producto intermedio 68) en THF (210 ml), y la suspensión resultante se agitó a 60° C durante 1 hora. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar, se filtró y luego se concentró. El concentrado se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3, y la mezcla resultante se agitó y luego se filtró. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar un aceite marrón. Este aceite se disolvió en THF (100 ml), se añadió una solución acuosa saturada de EDTA (100 ml) y luego la mezcla se agitó a ta durante 15 h. Transcurrido este tiempo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón. Este residuo se cargó en una almohadilla de gel de sílice y la almohadilla se lavó minuciosamente usando EtOAc/hexanos (1:1 v/v). El lavado se concentró para proporcionar el compuesto del título como una goma ámbar, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 70
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000063_0002
Se añadió una solución de TMPMgChLiCl (0,60 ml, 1 M en THF, 0,60 mmol) a una solución a 0-5° C de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (192 mg, 0,544 mmol, Producto intermedio 69) en THF (0,6 ml) y la solución oscura resultante se mantuvo a 0-5° C durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se añadió cianuro de tosilo (120 mg, 0,65 mmol) y la solución resultante se dejó calentar a ta durante 45 min. Luego, la solución se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se añadió agua para permitir la filtración de la suspensión espesa resultante y luego se filtró. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una película incolora.
Producto intermedio 71
5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000063_0003
Se combinaron en un recipiente 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (119 mg, 0,252 mmol, Producto intermedio 70), K2CO3 (70 mg, 0,50 mmol), y Pd(dppf)^DCM (10 mg, 0,013 mmol), y el recipiente se evacuó y luego se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió una solución de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (1,5 ml, 0,5 M en THF, 0,75 mmol, Producto intermedio 64) y DMF (0,6 ml) y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante 1,5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 72
2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 69) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 73
(R*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0002
Producto intermedio 74
(S*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000064_0003
El Producto intermedio 72 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak Diacel AS, 96% de CO2 , 4% de i-PrOH con 0,2% de /-PrNH2) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Producto intermedio 73 y el segundo isómero eluido fue el Producto intermedio 74.
Producto intermedio 75, Paso a
W-(4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil)propionamida
Figure imgf000064_0004
Se añadió gota a gota durante 2 h cloruro de propionilo (6,0 ml, 69 mmol) en EtOAc (30 ml) a una mezcla que contenía 4-bromo-2-(difluorometoxi)anilina (15 g, 63 mmol) y NaHCO3 (8,0 g, 95 mmol) en EtOAc (120 ml) y agua (48 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Transcurrido este tiempo, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N, se lavó con NaOH acuoso 1 N, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 75, Paso b
N -(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)propionimidamida
Figure imgf000065_0001
Se añadió en porciones durante 3 pentacloruro de fósforo (12,3 g, 59,2 mmol) min a una solución de N-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)propionamida (17,4 g, 59,2 mmol, Producto intermedio 75, Paso a) en DCM (85 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 1 h antes de concentrarla. Luego, el concentrado se disolvió en THF (55 ml) y se añadió gota a gota durante 20 min a una solución de amoníaco (250 ml, 2,0 M en /-PrOH, 500 mmol). La temperatura interna se mantuvo por debajo de 28° C sumergiendo el reactor en un baño de hielo durante los últimos 5 min de la adición. Una vez se hubo completado la adición, la suspensión resultante se agitó a ta durante 2 h antes de filtrarla y luego concentrarla. El residuo se diluyó con un volumen pequeño de THF, se filtró de nuevo y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 76
N-(4-Bromo-2-metoxifenil)pivalimidamida
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 75, usando 4-bromo-2-metoxianilina y cloruro de pivaloílo en lugar de 4-bromo-2-(difluorometoxi)anilina y cloruro de propionilo.
Producto intermedio 77
N -(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)propionimidamida
Figure imgf000065_0003
Se añadió tolueno (8 ml) a una mezcla de 5-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (5,1 g, 25 mmol) y propionitrilo (3,3 ml, 28 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 80° C en un recipiente a presión de vidrio de paredes gruesas hasta que la mezcla se volvió homogénea. Luego, se añadió cuidadosamente cloruro de estaño (IV) (3,2 ml, 28 mmol) (PRECAUCIÓN: se observó una fuerte exotermia al comienzo de la adición) y esta adición fue seguida por la adición de más tolueno (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 110° C durante 15 h. Transcurrido este tiempo, se añadieron porciones adicionales de propionitrilo (0,5 ml, 4 mmol) y SnCU (0,5 ml, 4 mmol) y se continuó agitando a 110° C durante 6 h. A continuación, se dejó enfriar la mezcla de la reacción antes de diluirla con DCM y agua. La mezcla se basificó con NaOH acuoso al 10%, se añadió Celite® y luego se filtró la mezcla. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se basificó de nuevo con NaOH acuoso al 10% y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro y luego se concentraron. La torta de filtración se suspendió en DCM y la capa acuosa de la extracción anterior. La mezcla se basificó con NaOH acuoso al 10% y se agitó vigorosamente. Luego se filtró la mezcla y se separaron las capas del filtrado. La capa acuosa se ajustó a pH 13-14 y se extrajo con DCM. Este proceso de extracción y ajuste de pH se repitió una vez más, y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron, se combinaron con el concentrado de la primera extracción y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.
Producto intermedio 78
1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H- im idazo l -4-carboxilato de etilo
Figure imgf000066_0001
Se añadieron carbonato de cesio (16,8 g, 51,5 mmol) y 2-bromoacrilato de etilo (7,7 g, 43 mmol, Producto intermedio 56) a una solución de W-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)propionimidamida (12,0 g, 42,9 mmol, Producto intermedio 77) en DMF (165 ml) y la suspensión resultante se agitó a 65° C durante 14 h. Transcurrido este tiempo, se añadieron Cs2CO3 (2,8 g, 8,6 mmol) y 2-bromoacrilato de etilo (1,5 g, 8,6 mmol, Producto intermedio 56) adicionales, y la mezcla se agitó durante 8 h adicionales a 65° C. Luego se añadieron terceras porciones de Cs2CO3 (2,8 g, 8,6 mmol) y 2-bromoacrilato de etilo (1,5 g, 8,6 mmol, Producto intermedio 56) y la mezcla se agitó durante 20 h adicionales a 65° C. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar, se filtró y luego se concentró para dar un aceite marrón con algunos sólidos intercalados. Esta mezcla se diluyó con DCM, se filtró y luego se concentró de nuevo. Este concentrado se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 79
1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000066_0002
Se diluyó secuencialmente 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (15,3 g, 42,9 mmol, Producto intermedio 78) con 130 ml de MeCN, piridina (65 ml, 810 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (26 ml, 170 mmol) y CCL (6,2 ml, 64 mmol) y la solución resultante se mantuvo a 50° C durante 20 h. Se añadió CCL adicional (1,0 ml, 10 mmol) y se continuó agitando durante 40 h adicionales a 50° C. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se dejó enfriar y luego se concentró. El concentrado se disolvió en EtOAc y agua, y el pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5 con mezclado intermitente de las capas. Luego, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionarr un residuo marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30^60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 80
Ácido 1-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000066_0003
Se añadió 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (8,46 g, 23,9 mmol, Producto intermedio 79) a clorhidrato de piridina fundido a 160° C (42 g, 360 mmol), y la solución resultante se mantuvo a 160° C durante 3 h. La solución se dejó enfriar a ta, temperatura a la que se solidificó. Se añadió agua (100 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 20 min. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua, se secaron por aspiración y luego se secaron azeotrópicamente dos veces con EtOH para proporcionar un sólido de color tostado, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 81
1-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0001
Se añadió cloruro de acetilo (8,5 ml, 120 mmol) a EtOH (100 ml) a 0-5° C y la solución resultante se dejó calentar hasta ta. Luego se añadió ácido 1-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4 carboxílico (7,46 g, 23,9 mmol, Producto intermedio 80) y la solución resultante se mantuvo a 90° C en un tubo sellado durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se dejó enfriar y luego se concentró. El concentrado se disolvió en un volumen mínimo de EtOH y luego se añadió tampón de fosfato de pH 7 (150 ml). El pH de la mezcla se ajustó a pH 7 con NaOH acuoso 1 N y la suspensión resultante se agitó durante 20 min. Transcurrido este tiempo, los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado.
Producto intermedio 82
1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0002
Se diluyeron 1-(5-bromo-3-hidroxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (6,76 g, 19,9 mmol, Producto intermedio 81), clorodifluoroacetato de sodio (6,57 g, 43,1 mmol), y Cs2CO3 (19,4 g, 59,6 mmol) con DMF (40 ml), y la mezcla se agitó a 100° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una porción adicional de clorodifluoroacetato de sodio (0,8 g, 5,3 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. Luego, se dejó enfriar la mezcla de la reacción antes de diluirla con agua (100 ml) y se agitó durante 20 min. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con agua y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón.
Producto intermedio 83
1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0003
Se añadió W-clorosuccinimida (2,5 g, 19 mmol) a una suspensión de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (6,76 g, 17,3 mmol, Producto intermedio 82) en DMF (35 ml), y la mezcla se agitó a 60° C durante 20 h. Luego, la solución resultante se dejó enfriar a ta antes de diluirla con agua (80 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min antes de añadir Na2S2O3 (1,4 g, 8,7 mmol). La suspensión se agitó durante otros 5 min y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado.
Producto intermedio 84
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 83) y 9-(4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 6 6 ) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano de etilo-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano.
Producto intermedio 85
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0002
Se calentó bromuro de litio (2,3 g, 26 mmol) al vacío a 140° C durante 14 h. La sal seca se dejó enfriar antes de añadir DMI (13 ml) y THF (9,8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se volvió homogénea. En un recipiente separado, se añadió 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano (2,1 ml, 14 mmol, Producto intermedio 59) a una suspensión de zinc Rieke® en THF (17 ml, 0,05 g/ ml, 13 mmol) y la mezcla se agitó a 65° C durante 30 min. Transcurrido este tiempo, la solución de LiBr y luego la suspensión de organozinc se añadieron secuencialmente mediante transferencias de cánula a un recipiente que contenía 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (3,50 g, 8,24 mmol, Producto intermedio 83) y PEPPSI-IPr (112 mg, 0,165 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 6 5 ° C durante 20 h. Luego se dejó enfriar la mezcla de la reacción antes de diluirla con EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió agua para disolver las sales en la capa acuosa y se filtró la mezcla. Las capas del filtrado se mezclaron y luego se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar un aceite amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30^50% de EtoAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
Producto intermedio 86
5-bromo-3-metilpiridin-2-amina
Figure imgf000068_0003
Se añadió gota a gota bromo (0,50 ml, 9,8 mmol) a una solución de 0-5° C de 3-metilpiridin-2-amina (1,0 g, 9,2 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 h, tiempo durante el cual se dejó calentar a ta. Luego, la mezcla se diluyó con agua, se mezcló y el pH de la capa acuosa se ajustó a pH 9 con NaOH acuoso 2 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con una solución saturada de Na2SO3, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón.
Producto intermedio 87
1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 5-bromo-3-met¡lpir¡d¡n-2-am¡na (Producto intermedio 86) en lugar de 5-bromo-3-metoxipiridin-2-amina.
Producto intermedio 88
5-cloro-2-etil-1-(3-metil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H imidazol -4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 85, usando 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 111) en lugar de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 89
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0003
Se combinaron 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (60 mg, 0,13 mmol, Producto intermedio 85), RuPhos G1 (5 mg, 0,006 mmol), RuPhos (3 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (71 mg, 0,51 mmol) en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadieron sucesivamente dioxano (0,75 ml) y trimetilboroxina (0,050 ml, 0,36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (40^70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una película de color amarillo pálido.
Producto intermedio 90
1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etilo-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 84) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 91
4-Bromo-2-metoxi-cfe)-1-nitrobenceno
Figure imgf000070_0001
Se agitó una suspensión de 5-bromo-2-nitrofenol (22,6 g, 103 mmol), CD3 I (15,0 g, 103 mmol) y K2CO3 (21,5 g, 155 mmol) en DMF (150 ml) en un tubo sellado a 50° C durante 5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se vertió en agua con hielo. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua fría y luego se secó por aspiración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Producto intermedio 92
4-bromo-2-(metoxi-d 3 )anilina
Figure imgf000070_0002
Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (49,1 g, 259 mmol) a una solución de 4-bromo-2-(metoxi-d3)-1-nitrobenceno (15,2 g, 64,7 mmol, Producto intermedio 91) en EtOAc (500 ml), y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo hasta que se hubo completado la reacción. Luego, la mezcla se dejó enfriar a ta, se inactivó con agua (40 ml) y luego se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón.
Producto intermedio 93
1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando N-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)propionimidamida (Producto intermedio 98) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenilo).)propionimidamida.
Producto intermedio 94
1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000070_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 93) en lugar de 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 95
1-(4-bromo-2-(metoxi-d 3 )fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 70, usando 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 94) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 96
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0002
Se añadió N-clorosuccinimida (4,5 g, 33 mmol) a una solución del 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (12,5 g, 31,9 mmol, Producto intermedio 69) en DMF (90 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 24 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una porción adicional de NCS (0,50 g, 3,7 mmol) y la solución se mantuvo a ta durante otras 2 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una porción adicional de NCS (0,50 g, 3,7 mmol) y la solución se mantuvo a ta durante otras 6 h. Luego, la solución se diluyó con EtOAc y una solución acuosa de Na2S2O3, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Luego, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El concentrado se disolvió en EtOAc, se lavó dos veces con HCl acuoso 0,5 N, se lavó con NaOH acuoso 1 N, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar una goma marrón. Esta goma se disolvió en tolueno (25 ml) y se agitó mediante rotación durante 30 min, tiempo después del cual se formaron cristales. La mezcla se enfrió a 0-5° C durante 1 h y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con tolueno frío y luego se secó por aspiración para proporcionar cristales incoloros. Se obtuvo una segunda cosecha de cristales a partir del concentrado del filtrado y lavado combinados, que se cristalizó a partir de EtOAc caliente. Estos cristales se lavaron con una solución fría de EtOAc/hexanos (1:1 v/v), se secaron por aspiración y luego se combinaron con la primera cosecha para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 97
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0003
Se preparó una solución de LDA añadiendo una solución de n-BuLi en hexano (14,7 ml, 2,5 M, 36,7 mmol) a una solución a -78° C de /-Pr2NH (5,6 ml, 40 mmol) en THF (80 ml) y agitando durante 15 min. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución a -78° C del 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (10,8 g, 30,6 mmol, Producto intermedio 69) en THF (40 ml) y se continuó agitando a -78° C durante 30 min. Luego se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (12,5 g, 39,7 mmol) en THF (40 ml) y se continuó agitando a -78° C durante 1 h antes de inactivar la solución con una solución de AcOH (3,5 ml, 61 ml). mmol) en THF (3 ml) y se dejó calentar a ta. Luego, la mezcla se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3, y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma naranja.
Producto intermedio 98
N-(4-Bromo-2-(metoxi-rf 3 )fenil)propionimidamida
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 67, usando 4-bromo-2 -(metoxi-d3)anilina (Producto intermedio 92) en lugar de 4-bromo-2-metoxianilina.
Producto intermedio 99
1-(4-bromo-2-(metoxi-d 3 )fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000072_0002
Se añadió gota a gota 2,3-dibromo-3,3-difluoropropanoato de metilo (5,05 g, 17,9 mmol, Producto intermedio 57) a una mezcla de W-(4 -bromo-2 -(metoxi-d3)fenil)propionimidamida (4,24 g, 16,3 mmol, Producto intermedio 98) y Cs2CO3 (16,5 g, 50,5 mmol) en DMF (90 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con EtOAc y el filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron. El concentrado se diluyó con EtOAc y agua, y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar un residuo amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20^-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
Producto intermedio 100
2-etil-5-fluoro-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000072_0003
Se combinaron en un recipiente 1 -(4 -bromo-2 -(metoxi-d3)fenil)-2 -etil-5 -fluoro-1 H-imidazol-4 -carboxilato de metilo (273 mg, 0,758 mmol, Producto intermedio 99) y Pd(t-Bu3P)2 (39 mg, 0,076 mmol), y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió una suspensión madre de yoduro de (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)zinc(II) (1,6 ml, 0,7 M, 1,1 mmol), que se preparó haciendo reaccionar cantidades equimolares de 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano y zinc Rieke® (5 g/100 ml en THF), y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante 4 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4CL Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar un residuo marrón. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 101
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 83) y (R*)-1,1,1-trifluoro-3-yodo-2-metilpropano (Producto intermedio 62) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano.
Producto intermedio 102
5-ciano-2-etil-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 95) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 103
1-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando 4-bromo-3-metoxianilina en lugar de 4-bromo-2-metoxianilina.
Producto intermedio 104
1-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol -4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 103) en lugar de 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 105
1-(4-bromo-3-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 83, usando 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 104) en lugar de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato.
Producto intermedio 106
5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1- (4-bromo-3-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 105) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3) fenil)-2-etil-5-fluoro-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 107
2- etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 106) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 108
1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando N-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)propionimidamida (Producto intermedio 75, Paso b) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenilo).)propionimidamida.
Producto intermedio 109
1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 108) en lugar de 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 110
1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 70, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 109) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 111
1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 83, usando 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 87) en lugar de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 112
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 110) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 113
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 112, usando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de propionilo.
Producto intermedio 114
1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 99, usando N-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)propionimidamida (Producto intermedio 75, Paso b) en lugar de N-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)propionimidamida.
Producto intermedio 115
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 114) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 116
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000076_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 109) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 117
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-yodo-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000077_0001
Se añadió N-yodosuccinimida (400 mg, 1,78 mmol) a una solución de 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (510 mg, 1,2 mmol, Producto intermedio 116) en AcOH (3,5 ml), y la solución se mantuvo a 80° C durante 14 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla resultante se concentró y luego se diluyó con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se mezclaron y luego se separaron, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3, se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4 anhidro., se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30^60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 118
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000077_0002
Se combinaron en un recipiente 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-yodo-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (451 mg, 0,805 mmol, Producto intermedio 117), Cul (31 mg, 0,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,081 mmol), y el recipiente se evacuó y luego se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron DMF rociado con argón (3 ml), trimetilsililacetileno (0,171 ml, 1,21 mmol) y luego TEA (0,18 ml, 1,3 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 6 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar un residuo oscuro. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 119
Ácido 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-1H-imidazol-4-carboxflico
Figure imgf000077_0003
Se diluyó 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (220 mg, 0,415 mmol, Producto intermedio 118) con 1,4-dioxano (1 ml) y NaOH acuoso (1,0 ml, 1,0 M, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a 60° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se dejó enfriar y luego se lavó con hexanos. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 4 con HCl acuoso 1 N y luego la mezcla acuosa resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una película marrón.
Producto intermedio 120
1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0001
Se diluyó 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1tf-imidazol-4-carboxilato de etilo (700 mg, 1,65 mmol, Producto intermedio 83) con 1,4-dioxano (5 ml) y NaOH acuoso (5,0 ml, 1,0 M, 5,0 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 60° C durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la solución marrón resultante y se ajustó el pH a pH 4 con HCl acuoso 1 N. El sobrenadante se decantó de una pequeña cantidad de aceite marrón que precipitó y luego se asentó en el fondo de la mezcla. Se añadieron unas pocas gotas de NaOH acuoso 1 N al sobrenadante turbio para hacerlo homogéneo, y luego el pH se ajustó de nuevo a pH 4, momento en donde se formaron cristales. La mezcla se agitó durante 5 min y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y luego se secó por aspiración para proporcionar ácido 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico como un sólido incoloro.
Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,46 ml, 2,14 mmol) a una mezcla de ácido 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (424 mg, 1,07 mmol) y DMAP (26 mg, 0,21 mmol) en benceno (2,2 ml), y la mezcla resultante se agitó en un tubo sellado a 80° C durante 45 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y NaOH acuoso 1 N. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar un residuo de color amarillo pálido. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20^-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 121
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometN)propN)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000078_0002
Se añadió 2-(bromometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano (0,77 ml, 5,5 mmol) a una suspensión a 0-5° C de zinc Rieke® en THF (6,9 ml, 0,05 g/ml, 5,3 mmol), y la mezcla se dejó calentar a ta con agitación durante 1 h. Luego, esta suspensión negra se canuló en un recipiente que contenía 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de ferc-butilo (1,19 g, 2,63 mmol, Producto intermedio 120) y Pd(f-Bu3P)2 (67 mg, 0,13 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a 65° C durante 45 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se filtró y las capas del filtrado se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar un residuo amarillo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20^50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido.
Producto intermedio 122
Ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000078_0003
Se mantuvo una solución de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de ferc-butilo (144 mg, 0,254 mmol, Producto intermedio 121) en DCE y TFA (0,64 ml, 1:1 v/v) a 50° C durante 14 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se concentró y luego se diluyó con EtOAc y tampón fosfato acuoso con pH 4. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una película amarilla.
Producto intermedio 123
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000079_0001
Se combinaron en un recipiente 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,6 mmol, Producto intermedio 96), precatalizador RuPhos G1 (110 mg, 0,13 mmol, aducto de MTBE 1:1), RuPhos (61 mg, 0,13 mmol) y Cs2CO3 (2,5 g, 7,7 mmol), y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se diluyó con 1,4-dioxano (5 ml), luego se añadió R-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (0,48 ml, 5,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110° C durante 5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice (40^60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Producto intermedio 124
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0002
Se añadió 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (4,25 g, 21,8 mmol, Producto intermedio 55) a una mezcla de W-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida (2,8 g, 11 mmol, Producto intermedio 67) y NaHCO3 (1,8 g, 22 mmol) en /-PrOH (110 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar, se filtró y luego se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (20^70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 125
2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (Producto intermedio 124) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 126
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 124, usando 3-metilbutanonitrilo y bromopiruvato de etilo en lugar de propionitrilo y 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo.
Producto intermedio 127
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 96) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 128
(3-metilpiridin-2-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000080_0003
Se añadió gota a gota una solución de 3-metilpiridin-2-amina (10,0 g, 92,5 mmol) en EtOAc (10 ml) a una solución a 60° C de Boc2O (32,0 g, 147 mmol) en hexano (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60° C durante 2 h antes de dejarla enfriar a ta y verterla en agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% ^20% de EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 129
(3-etilpiridin-2-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000080_0004
Se añadió gota a gota n-butillitio (33,8 ml, 2,5 M en hexano, 84,5 mmol) a una solución a -40° C de (3-metilpiridin-2-il)carbamato de tere-butilo (8,0 g, 38 mmol, Producto intermedio 128) en THF (150 ml) y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a 0° C antes de enfriarla a -70° C. Luego, se añadió gota a gota una solución de Mel (2,5 ml, 40 mmol) en THF (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a -70° C durante 30 min antes de verterla en agua con hielo. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Producto intermedio 130
3-etilpiridin-2-amina
Figure imgf000081_0001
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (100 ml, 4,0 M, 400 mmol) a una solución a 0-5° C de (3-etilpiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (8,5 g, 38 mmol, Producto intermedio 129) en EtOAc (100 ml), y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y luego se diluyó con agua. La solución resultante se basificó (pH = 8) con NaHCO3 y se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron orgánicamente, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Producto intermedio 131
5-bromo-3-etilpiridin-2-amina
Figure imgf000081_0002
Se añadió en porciones W-bromosuccinimida (4,08 g, 22,9 mmol) a una solución a 0-5° C de 3-etilpiridin-2-amina (2,8 g, 23 mmol, Producto intermedio 130) en 1,4-dioxano y agua (120 ml, 3:1 v/v), y la mezcla resultante se agitó a 0-5° C durante 1,5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 132
3-((5-bromo-3-etilpiridin-2-il)amino)-2-nitroacrilato de etilo
Figure imgf000081_0003
Se agitó a 80°C durante 1,5 h una solución de 5-bromo-3-etilpiridin-2-amina (4,0 g, 20 mmol, Producto intermedio 131), 3-etoxi-2-nitroacrilato de etilo (6,0 g, 32 mmol) y AcOh (1,5 ml, 26 mmol) en etanol (20 ml). Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido naranja.
Producto intermedio 133
1-(5-bromo-3-etilpiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000081_0004
Se agitó en H2 (15 psi) a 70°C durante 2 h una mezcla de 3-((5-bromo-3-etilpiridin-2-il)amino)-2-nitroacrilato de etilo (7,0 g, 20 mmol, Producto intermedio 132), ortopropionato de trietilo (40 ml) y Pt/C (1,0 g, 5% en peso, 0,26 mmol). Transcurrido este tiempo, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10—^ 100% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color naranja.
Producto intermedio 134
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol- 4-carboxilato de etilo
Figure imgf000082_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 83) y (S*)-1,1,1-trifluoro-3-yodo-2-metilpropano (Producto intermedio 63) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo y 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano.
Producto intermedio 135
1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridina-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 134) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 136
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000082_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridina -2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo (Producto intermedio 121) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 137
Ácido 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000083_0001
A 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,387 mmol, Producto intermedio 136) en DCM (1 ml, 15,6 mmol) se le añadió HCl (0,25 ml, 4,0 M en 1,4-dioxano) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió HCl adicional (0,2 ml, 4 M en 1,4-dioxano) y la mezcla se calentó a 70° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la reacción se dejó enfriar a ta y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 138
N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propionimidamida
Figure imgf000083_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 67, usando 4-bromo-2,6-difluoroanilina en lugar de 4-bromo-2-metoxianilina.
Producto intermedio 139, Paso a
1-(4-bromo-2,6-difluorofenN)-2-etN-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxNato de etilo
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando N -(4-bromo-2,6-difluorofenil)propionimidamida (Producto intermedio 138) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida.
Producto intermedio 139, Paso b
1 -(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000083_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 139, Paso a) en lugar de 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 140
1-(4-bromo-2,6-difluoro1fenN)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 83, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 139, Paso b) en lugar del 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 141
Ácido 1-(4-bromo-2,6-difluoro1fenN)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxíNco
Figure imgf000084_0002
Se añadió NaOH acuoso (3,0 ml, 1,0 M, 3,0 mmol) a una solución de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (218 mg, 0,554 mmol, Producto intermedio 140) en 1,4-dioxano (6 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante 40 min. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se dejó enfriar a ta y se diluyó con agua. El pH de la solución se ajustó a pH 3-4 y luego se diluyó con 2-MeTHF (5 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 142
Ácido 5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000084_0003
Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi en hexanos (0,94 ml, 1,6 M, 1,5 mmol) a una solución en agitación de ácido 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (218 mg, 0,596 mmol, Producto intermedio 141) en THF (6 ml) a -78° C. Después de 15 min, se añadió gota a gota 2,2-bis(trifluorometil)oxirano (0,36 ml). Después de 5 min, la reacción se retiró del baño de refrigeración y se dejó calentar a ta durante 15 min, después de lo cual se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH en agua (6 ml). Después de 2 horas, se añadió EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporiconar el compuesto del título. Este material se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 143
1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)1fenN)-2-etN- 1H -imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000084_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 139, Paso b) en lugar del 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H -imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 144
5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 140) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 145
1 -(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 139, Paso b) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y ácido isobutilborónico en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2- metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y usando tolueno como solvente.
Producto intermedio 146
5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 140) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y ácido isobutilborónico en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)- 9-borabiciclo[3.3.1]nonano y usando tolueno como solvente.
Producto intermedio 147
5-cloro-2-etil-1-(4-isobutil-2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000085_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 96) en lugar de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y ácido isobutilborónico en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y usando tolueno como solvente.
Producto intermedio 148
5-ciano-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 163) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano.
Producto intermedio 149
N-(4-bromo-2-fluorofenil)propionimidamida
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 67, usando 4-bromo-2-fluoroanilina en lugar de 4-bromo-2-metoxianilina.
Producto intermedio 150
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando N-(4-bromo-2-fluorofenil)propionimidamida (Producto intermedio 149) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida.
Producto intermedio 151
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-etil-1H -imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000086_0004
Se añadió una solución de bromotriclorometano (34,5 g, 174 mmol) en DCM (50 ml) a una mezcla en agitación de DBU (44,1 g, 290 mmol) y 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (19,9 g, 58 mmol, Producto intermedio 150) en DCM (150 ml) a 0° C. La reacción se dejó calentar a ta. Después de 6 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 152
1-(4-bromo-2-fluoro1enil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 83, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 151) en lugar de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato y MeCN en lugar de DMF como solvente.
Producto intermedio 153
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 71, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 152) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(4,4,4-trifluorobutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 66) en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo [3.3.1]nonano.
Producto intermedio 154
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000087_0003
Una mezcla que contenía yoduro de (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)zinc(II) (1,6 ml, solución 0,73 M en THF), que se preparó haciendo reaccionar cantidades equimolares de 1,1,1 -trifluoro- 3-yodo-2,2-dimetilpropano y zinc Rieke® (5 g/100 ml en THF) se combinó con 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (302 mg, 0,804 mmol, Producto intermedio 152) y Pd(f-Bu3P)2(47 mg, 0,092 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 65° C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a ta, se añadió EtOAc y luego la solución se absorbió sobre Celite®. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc-DCM) proporcionó el compuesto del título.
Producto intermedio 155
N-(4-bromo-3-fluorofenil)propionimidamida
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 67, usando 4-bromo-3-fluoroanilina en lugar de 4-bromo-2-metoxianilina.
Producto intermedio 156
1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 68, usando N-(4-bromo-3-fluorofenil)propionimidamida (Producto intermedio 155) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida.
Producto intermedio 157
1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 79, usando 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 156) en lugar de 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 158
1-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0004
Se agitó a 55° C una mezcla que contiene 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (1,64 g, 4,81 mmol, Producto intermedio 157), NCS (708 mg, 5,30 mmol) y DMF (15 ml). Después de 3 h, la mezcla se enfrió a ta, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se absorbió sobre Celite®. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro.
Producto intermedio 159
5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H imidazol -4-carboxilato de etilo
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 154, usando 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H -imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 158) en lugar de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 160
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 85, usando 1,1,1-trifluoro-4-yodo-3,3-dimetilbutano en lugar de 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano.
Producto intermedio 161
1-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 158) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H -imidazol-4-carboxilato de etilo, clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina, y DCM en lugar de MeCN como solvente.
Producto intermedio 162, Paso a
W-(4-Bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)propionimidamida
Figure imgf000089_0004
Se añadió gota a gota trimetilaluminio (30 ml, 2 M en tolueno, 60 mmol) a una solución a 0° C de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)anilina (15,04 g, 58,745 mmol) y propionitrilo (4,5 ml, 63 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la reacción se calentó a 100° C bajo un condensador de reflujo y se agitó durante la noche. Transcurrido este tiempo, la solución se dejó enfriar a ta, luego se enfrió a 0° C en un baño de hielo y se diluyó con 50 ml de THF. Se añadieron lentamente agua (4,3 ml), NaOH acuoso al 15% (4,3 ml) y luego más agua (13 ml), y la mezcla resultante se dejó calentar a ta con agitación. Luego la mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró. El concentrado se diluyó con suficiente HCl acuoso 1 N para dar una solución con pH 1-2 y la solución se lavó con EtOAc. Luego, la capa orgánica se separó y se descartó. La capa acuosa se ajustó a pH 13-14 con NaOH 1 M y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 162, Paso b
1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000090_0001
Se añadió una solución de 2-bromoacrilato de etilo (10,5 g, 58,6 mmol, Producto intermedio 56) en EtOH (20 ml) a una mezcla de W-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)propionimidamida (15,395 g, 47,011 mmol, Producto intermedio 162, Paso a) y NaHCO3 (5,972 g, 71,09 mmol) en EtOH (220 ml). La mezcla resultante se calentó a 70° C en un condensador de reflujo y se agitó durante 19 horas en nitrógeno. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se diluyó con EtOAc y agua, y la capa acuosa se acidificó con HCl 1M a pH ~1. La mezcla se agitó, las capas se separaron y la capa orgánica se descartó. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 13-14 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 162, Paso c
1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000090_0002
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,6 ml, 10,7 mmol) a una solución de 1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (1,089 g, 2,395 mmol, Producto intermedio 162, Paso b), CCl4 (8 ml, 83 mmol), piridina (8 ml) y MeCN (16 ml). La reacción se agitó a ta durante la noche. Transcurrido este tiempo, la solución se diluyó con EtOAc, luego se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 162, Paso d
1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000090_0003
Se añadió gota a gota una solución de TMPMgChLiCl (7,5 ml, 1,0 M en THF/tolueno, 7,5 mmol) a una solución de 1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (2,014 g, 4,945 mmol, Producto intermedio 162, Paso c) en THF (16 ml) enfriado en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 horas, luego se añadió cianuro de p-toluenosulfonilo (1,157 g, 6,386 mmol) y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 163
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 162, Paso d, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 151) en lugar de 1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 164
5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000091_0002
Se combinaron en un recipiente 1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (544 mg, 1,26 mmol, Producto intermedio 162, Paso d) y Pd(t-Bu3P)2 (70, 2 mg, 0, 137 mmol), y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadió una suspensión madre de yoduro de (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)zinc(II) (3,4 ml, 0,73 M, 2,5 mmol), que se preparó haciendo reaccionar cantidades equimolares de 1,1,1 -trifluoro -3-yodo-2,2-dimetilpropano Producto intermedio 59) y zinc Rieke® (5 g/100 ml en THF) y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante 3 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^40% de EtOAc/hexanos) y luego HPLC preparativa (XBridge C18, 5^799% de MeCN/agua, NH4OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 165
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000091_0003
Se añadió NaOH acuoso (1,1 ml, 1,0 M, 1,1 mmol) a una solución de 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (174,6 mg, 0,366 mmol, Producto intermedio 164) en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a 60° C durante la noche. Transcurrido este tiempo, se añadió HCl 1 N para ajustar la mezcla a pH 2. Se añadió diclorometano, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Producto intermedio 166
5-ciano-2-etil-fluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000092_0001
Se combinaron en un recipiente 1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (504,8 mg, 1,168 mmol, Producto intermedio 162, Paso d), carbonato de potasio (355 mg, 2,57 mmol) y Pd(dppf)Cl2 'CH2Cl2 , y el recipiente se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Luego se añadió una solución madre de 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (4 ml, 0,5 M en THF, 2 mmol, Producto intermedio 65) y DMF (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante la noche. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 167
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 165, usando 5-ciano-2-etil-1-(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 166) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 168
N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)propionimidamida
Figure imgf000092_0003
Se añadió lentamente trimetilaluminio (7,6 ml, 2,0 M en tolueno, 15 mmol) a una mezcla a 0° C de 6-cloro-4-metoxipiridin-3-amina (2,4 g, 15 mmol) y propionitrilo (1,16 ml, 16,1 mmol). El matraz se retiró del baño de hielo, se dejó calentar a ta durante 5 min y luego se agitó a 105° C durante 17 horas. La mezcla se enfrió a 0° C y se añadió muy lentamente THF (15 ml), seguido de agua (1 ml), NaOH acuoso al 15% en peso (1 ml) y agua (3 ml), agitando durante 10 min después de cada adición. La mezcla resultante se dejó calentar a ta durante 30 min con agitación, luego se añadió Celite® y la mezcla se agitó durante 30 min adicionales. Luego la mezcla se filtró a través de Celite® con THF y se concentró. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a pH 1-2 mediante la adición de HCl acuoso 1 N. Luego, la solución se lavó dos veces con EtOAc y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 10-11 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. Luego, la solución acuosa se extrajo cuatro veces con DCM, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
Producto intermedio 169
1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Producto intermedio 68, usando N-(6-cloro-4-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)propion¡m¡dam¡da (Producto intermedio 168) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida.
Producto intermedio 170
1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0002
Se diluyó 1-(6-bromo-4-metoxipiridin-3-il)-2-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,2 mmol, Producto intermedio 169) secuencialmente con MeCN (9,8 ml), piridina (4,9 ml, 61 mmol), CCL (0,90 ml, 9,6 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,9 ml, 13 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0^7,5% de NH3} metanólico 2 M/DCM). Las fracciones enriquecidas en el compuesto del título se concentraron, se disolvieron en DCM y se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2CÜ3. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con d Cm , luego las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro.
Producto intermedio 171
2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000093_0003
Se combinaron en un recipiente 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (415 mg, 1,34 mmol, Producto intermedio 170), K2CO3 (370 mg, 2,68 mmol), y Pd(dppf)ChDCM (55 mg, 67 mmol), y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno. Luego se añadió una solución en THF de 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (5,4 ml, 0,5 M, 2,7 mmol, Producto intermedio 65) y DMF (3,3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 65° C durante 3 h. Se añadió una alícuota adicional de Pd(dppf)Ch^DCM (55 mg, 67 mmol) y la mezcla se agitó a 65° C durante 2 horas. Se añadió una alícuota adicional de 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (2,7 ml, 0,5 M en THF, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a 65° C durante 3 días. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0^5% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Producto intermedio 172
Ácido 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000093_0004
Se añadió NaOH acuoso (1,13 ml, 1,0 N, 1,13 mmol) a una solución de 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,22 mmol, Producto intermedio 171) en 1,4-dioxano (1,13 ml), y la mezcla se agitó a 50° C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se dejó enfriar a ta, se añadió agua y el pH se ajustó a pH 4,5 con HCl acuoso 1N. Luego, la fase acuosa se extrajo cuatro veces con DCM, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema.
Producto intermedio 173
5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000094_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 70, usando 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 171) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 174
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 173) en lugar de 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 175
1-5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000094_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 70, usando 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 79) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 176
5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000094_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 171, usando 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 175) en lugar del 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 177
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 176) en lugar de 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 178
5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000095_0002
Se añadió 1,1,1-trifluoro-3-yodo-2,2-dimetilpropano (0,22 ml, 1,48 mmol, Producto intermedio 59) a una suspensión de zinc Rieke® (1,8 ml, 0,05 g/ml, 1,3 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 60° C durante 1 hora. En un recipiente separado se combinaron 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,67 mmol, Producto intermedio 175) y Pd(f-Bu3P)2 (34 mg, 0,070 mmol), y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego, la suspensión de organozinc se añadió al recipiente que contenía el bromuro de arilo mediante transferencia con cánula, y la suspensión resultante se agitó a 65° C durante 6 horas, antes de dejarla enfriar a ta. Luego, la mezcla se diluyó con agua y la mezcla se agitó a ta durante 20 min, seguido de filtración a través de una capa de Celite®. La almohadilla se lavó con EtOAc y luego se combinó con salmuera y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y luego las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0—>15% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 179
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 178) en lugar de 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 180
Ácido 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 175) en lugar del 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 181
1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 83, usando 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 79) en lugar de 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato etilo.
Producto intermedio 182
5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 178, usando 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 181) en lugar del 1-(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 183
Ácido 5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000096_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 5-cloro-2-etil-1- (3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 182) en lugar de 2-etil-1 -(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-carboxilat de etilo.
Producto intermedio 184
2- etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 89, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-metox¡-5-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-im¡dazol-4-carbox¡lato de etilo (Producto intermedio 182) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 185
Ácido 2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000097_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 172, usando 2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 184) en lugar de 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 186
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000097_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 152) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y DCM en lugar de MeCN como solvente.
Producto intermedio 187
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000097_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 152) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina y DCM en lugar del MeCN como solvente.
Producto intermedio 188
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-W-((4-(metilsultbnil)ciclohexilo)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 123) y (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 52) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol.
Producto intermedio 189
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-W-((4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 127) y (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 52) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3),3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol.
Producto intermedio 190
2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifiuoro-2-metilpropil)fenil)-5-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (Producto intermedio 125) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4- (metilsulfonil)ciclohexanol.
Producto intermedio 191
5- cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-2-et¡l-1H imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminomet¡l)-5-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexan-1-ol (Producto intermedio 54) en lugar de 5-c¡ano-2-etil-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexanol.
Producto intermedio 192
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(3,3,3-tr¡fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l)p¡r¡din-2-¡l)-2-et¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co (Producto intermedio 122) y clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexan-1-ol (Producto intermedio 54) en lugar de ácido 5-c¡ano-2-etil-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexanol.
Producto intermedio 193
3-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)-2-nitroacrilato de etilo
Figure imgf000099_0003
Se combinaron 4-bromo-2-metoxianilina (5,07 g, 25,1 mmol), ortoformiato de trietilo (5,5 ml, 33 mmol), nitroacetato de etilo (4,08 g, 30,7 mmol) y AcOH (1,0 ml, 18 mmol) y se calentaron a 125° C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. El contenido se dejó enfriar a ta y luego se enfrió a 0° C en un baño de hielo. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se enjuagaron con EtOH frío y se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 194
Etil-2-amino-3-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)acrilato
Figure imgf000099_0004
Se añadió metal de zinc (12,4 g, 190 mmol) en tres porciones ¡guales durante 3 min a una mezcla de 3-((4-bromo-2-metoxifenil)am¡no)-2-n¡troacr¡lato de etilo (5,02 g, 14,5 mmol, Producto intermedio 193), NH4Cl (14 g, 200 mmol), acetona (150 ml) y agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se filtró a través de una capa de Celite® con lavado con EtOAc. El filtrado se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 195
1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000100_0001
Se combinaron 2-amino-3-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)acrilato de etilo (5,2 g, 13,2 mmol, Producto intermedio 194), ortoacetato de trietilo (100 ml, 545,5 mmol) y TsOH (230 mg, 1,33 mmol) y se calentaron a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de la reacción se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El material bruto se recogió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0^-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 196
1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 195) en lugar de 1- (4-bromo-2 -(metoxi-d3)fenilJ-2 -etil-5 -fluoro-1 H-imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 197
3,3-dietoxi-2-nitropropanoato de etilo
Figure imgf000100_0003
Se combinaron nitroacetato de etilo (10,0 g, 75,3 mmol), ortoformiato de trietilo (12,6 ml, 75,8 mmol) y tolueno (50 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 23 h en un recipiente equipado con una trampa Dean-Stark. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 198
3-((4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)amino)-2-nitroacrilato de etilo
Figure imgf000100_0004
Se combinaron 3,3-dietoxi-2-nitropropanoato de etilo (3,53 g, 18,7 mmol, Producto intermedio 197), 4-bromo-2-(difluorometoxi)anilina (5,03 g, 21,1 mmol) y EtOH (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego, la solución de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 199
1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000101_0001
Se combinaron 3-((4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)amino)-2-nitroacrilato de etilo (7,11 g, 18,7 mmol, Producto intermedio 198), AcOH (75 ml), ortoacetato de trietilo (18 ml, 98,2 mmol) y hierro (10,58 g, 189,4 mmol) y se calentaron a 100° C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró a través de Celite® con enjuague con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego con salmuera. Luego, la capa orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0^100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Producto intermedio 200
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 199) en lugar de 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3) fen//)-2-etil-5-fluoro- 1H -imidazol-4-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 201
Etil-3-((5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)amino)-2-nitroacrilato
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 198, usando 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-amina en lugar de 4-bromo-2-(difluorometoxi)anilina.
Producto intermedio 202
1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000101_0004
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 199, usando 3-((5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)amino)-2-nitroacrilato de etilo (Producto intermedio 201) en lugar de etil-3-((4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)amino)-2-nitroacrilato.
Producto intermedio 203
1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 158, usando 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 202) en lugar de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato.
Producto intermedio 204
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 100, usando 1-(5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-il)-5-cloro-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 203) en lugar de 1 -(4 -bromo-2 -(metoxi-d3)fenil/)-2 -etil-5 -fluoro-1 H-imidazol-4 -carboxilato de metilo.
Ejemplo 1, Paso a
Ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000102_0003
Se añadió NaOH acuoso (0,48 ml, 1,0 N, 0,48 mmol) a una solución de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,12 mmol, Producto intermedio 71) en 1,4-dioxano (0,48 ml), y la mezcla se agitó a 45° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se dejó enfriar y el pH se ajustó a pH 4 con HCl acuoso 1 N, momento en el que se formó un precipitado. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
Ejemplo 1, Paso b
5-ciano-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000102_0004
Se añadió HATU (28 mg, 0,073 mmol) a una suspensión de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1 H- imidazol-4-carboxílico (28 mg, 0,073 mmol, Ejemplo 1, Paso a), clorhidrato de (1s, 4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (18 mg, 0,073 mmol, Producto intermedio 9), y DIPEA (0,026 ml, 0,15 mmol) en DMF (0,3 ml), y la mezcla se agitó a 50° C durante 1 h. La solución resultante se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 10^100% de MeCN/agua, 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7.66 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.96­ 6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 3.09 (br s, OH), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.46 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.45 (td, J = 13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 571.2.
Ejemplo 2, Paso a
Ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, Paso a, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H imidazol-4-carboxilato de etilo (2,84 g, 6,05 mmol, Producto intermedio 85) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo 2, Paso b
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-((4-(metilsulfonil) ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000103_0002
Se disolvieron una mezcla de ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (300 mg, 0,679 mmol, Ejemplo 2, Paso a), Ed Ci (130 mg, 0,679 mmol) y HOBt (92 mg, 0,68 mmol) en MeCN (1,5 ml) antes de DIPEA (0,24 ml, 1,4 mmol) y luego se añadieron clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (155 mg, 0,679 mmol, Producto intermedio 13), y la mezcla se agitó durante 3,5 h a 50° C. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la mezcla de la reacción, se diluyó con agua y luego se eliminó el MeCN por evaporación rotatoria. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para dar una espuma amarilla. Este residuo se combinó con un segundo lote preparado de manera similar y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (70^100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. 1H NMR (500 MHz, CDCL) 6 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 71.7, 70.3 Hz, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.31­ 2.24 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.23-1.08 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 615.1.
Ejemplo 3
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)tenil)-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000103_0003
Ejemplo 4
5-cloro-2-etil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-W-(((1s,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000104_0001
El Producto intermedio 188 se purificó mediante HPLC preparativa (RP YMC Triart C18, 9:11 MeCN/agua, NH4Ac al 0,5%) para dar un par de diastereoisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 3, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 4. Ejemplo 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.6 , 2.2 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H), 1.00-0.89 (m, 2H), 0.99 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 565.2. Ejemplo 4: 1H NMR (400 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) 6 7.23 (t, J= 6 . 6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 6.30-6.28 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H de un rotámero), 3.73 (s, 3H de un rotámero), 3.44 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 565.2.
Ejemplo 5
5-cloro-2-etil-1-((1R*)-2-metoxi-4-(3,3,3-triftuoro-2-metilpropil)fenil)-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 6
5-cloro-2-etil-1-((1S*)-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-N-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000104_0003
El Producto intermedio 189 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IC, CO2 al 60%, EtOH al 40%) para dar un par de atropisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 5, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 6. Los isómeros derivados del diastereoisómero cis-ciclohexano no se aislaron. Ejemplo 5: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.25 (t, J = 6 . 8 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (t, J= 6 . 6 Hz, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.47­ 2.39 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 564.0. Ejemplo 6 : 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.25 (t, J = 6 . 8 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 564.0.
Ejemplo 7
2-etil-1-((1R)-2-metoxi-4-(3,3,3-trfiuoro-2-metilpropil)fenil)-5-metil-N-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 8
2-etil-1-((1S)-2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-5-metil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000105_0002
El Producto intermedio 190 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral ((S,S) Whelk O 2, 75% de CO2 , 25% de /-PrOH) para dar un par de atropisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 7, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 8. Ejemplo 7: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.32 (t, J= 6 . 6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 5H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 544.3. Ejemplo 8 : 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.32 (t, J= 6 . 6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 5H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 544.3.
Ejemplo 9
5-cloro-2-isobutil-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 188, usando 1- (4-bromo-2-metoxifenil)-2-isobutil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 126) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) ó 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.723 (s, 3H de un rotámero), 3.719 (s, 3H de un rotámero), 3.31 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 2.87­ 2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.12 (qd, J= 13.1, 3.5 Hz, 2H), 0.85 (d, J= 6.6 , 6 H de un rotámero), 0.84 (d, J= 6.6 , 6 H de un rotámero). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 593.3.
Ejemplo 10
2- (íerc-butil)-5-cloro-1 -(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-N-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 188, usando N-(4-bromo-2-metoxifenil)pivalimidamida (Producto intermedio 76) en lugar de N-(4-bromo-2-metoxifenil)propionimidamida y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (600 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) ó 8.32 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 6.30-6.28 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.76 (s, 3H de un rotámero), 3.76 (s, 3H de un rotámero), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.57 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.11 (qd, J= 13.0, 3.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 593.0.
Ejemplo 11
5-cloro-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-W (((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-propil- 1H -imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 188, usando butironitrilo en lugar de propionitrilo y clorhidrato de ((1r ,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 , mezcla de rotámeros) ó 8.21 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 4.14-1.03 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.766 (s, 3H de un rotámero), 3.762 (s, 3H de un rotámero), 3.32 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 579.2.
Ejemplo 12
2-etil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)fenil)-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 188, usando 1- (4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 97) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-cloro-2- etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y (4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (500 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) ó 8.25 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.38-6.33 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.795 (s, 3H de un rotámero), 3.790 (s, 3H de un rotámero), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.57 (qd, J= 13.0, 3.7 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.12 (qd, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 549.2.
Ejemplo 13
2-etil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)tenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsultbnil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 97), 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65), y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.73­ 1.62 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.15-1.06 (qd, J= 12.6, 3.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 534.0.
Ejemplo 14
2-etil-5-fluoro-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000107_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 97) y 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. 1H n Mr (500 MHz, CDCh) ó 8.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.41 (td, J = 13.9, 3.8 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 550.2.
Ejemplo 15
2-etil-5-fluoro-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonilo)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-etil-5-fluoro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 97) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.64 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.19-1.07 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 547.9.
Ejemplo 16
5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)1enil)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando clorhidrato de ((1r,4rM-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.30 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.44 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 555.2.
Ejemplo 17
2-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-metoxi-4-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando (R*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 73) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 9.14 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (br s, 1H), 3.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.17 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 6 H), 2.63 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.42 (td, J = 13.8, 3.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 546.3.
Ejemplo 18
2-etil-1-(2-metoxi-4-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-W-(((1r,4R)-4-(metilsul1bnilo)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000108_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando (R*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 73) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2- metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.62 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.10­ 2.02 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.57 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18-1.07 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 530.2.
Ejemplo 19
2-etil-W-(((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-metoxi-4-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando (S*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 74) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 9.14 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (br s, 1H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 6 H), 2.63 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.42 (td, J = 13.8, 3.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6 . 8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 546.2.
Ejemplo 20
2-etil-1-(2-metoxi-4-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-W-(((1/',4s)-4-(metilsulfonilo)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando (S*)-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 74) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.62 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.10­ 2.02 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.57 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18-1.07 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 530.3.
Ejemplo 21
5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifiuoropropil)fenil)-R-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60-2.42 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 541.2.
Ejemplo 22
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsultbnil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 152), 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65), y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonN)ciclohexN)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.38-7.30 (br m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 3.33 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 537.9.
Ejemplo 23
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 152) y 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3 -trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. 1H n Mr (500 MHz, CDCh) 6 7.56 (t, J = 6.2Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 3.45 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.99 (dd, J= 14.8, 10.6 Hz, 4H), 1.79 (br s, 1H), 1.41 (td, J = 13.8, 3.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 553.9.
Ejemplo 24
5-ciano-1 -(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)1fenil)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 112) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.51 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 73.1,70.4 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.03­ 1.93 (m, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.45 (td, J = 13.9, 3.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 621.3.
Ejemplo 25
5-ciano-1 -(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 110) y 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabicido[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.49 (dd, J= 73.2, 70.3 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (br s, 1H), 2.60-2.43 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03­ 1.92 (m, 4H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 593.2.
Ejemplo 26
5-ciano-1 -(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-2-etil-W-(((1/',4r)-4-(metilsul1fbnil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 110), 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65), y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo, 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 6.48 (dd, J= 73.4, 70.2 Hz, 1H), 3.36 (t, J= 6 . 6 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.60-2.43 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (qd, J = 13.1,3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 577.2.
Ejemplo 27
5-ciano-2-etil-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)tenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-2-etil-1-(2 -(metoxi-d3)-4 -(3 ,3 ,3 -trifluoro-2 ,2 )-dimetilpropil)fenil)-1 H-imidazol-4 -carboxilato de etilo (Producto intermedio 102) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)4- (metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCI3 , mezcla de rotámeros) 6 7.44 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6 . 8 8 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.59 (qd, J= 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.131 (s, 6 H de un rotámero), 1.127 (s, 6 H de un rotámero). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 572.2.
Ejemplo 28
5- ciano-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-2-etil-1-(2 -(metoxi-d3)-4 -(3 ,3 ,3 -trifluoro-2 ,2 )-dimetilpropil)fenil)-1 H-imidazol-4 -carboxilato de etilo (Producto intermedio 102) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 6 7.68 (br s, 1H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6 . 8 8 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.46 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.133 (s, 6 H de un rotámero), 1.129 (s, 6 H de un rotámero). MS (e S i) m/z: [M H]+ Encontrado 588.3.
Ejemplo 29
5-ciano-2-etil-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-5 -ciano-2 -etil-1 H-imidazol-4 -carboxilato de etilo (Producto intermedio 95), 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1H -imidazol-4-carboxilato de etilo, 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 6 7.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.41 (m, 4H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.59 (qd, J= 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 544.2.
Ejemplo 30
5-ciano-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(4-bromo-2-(metoxi-d3)fenil)-5-ciano-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 95) y 9-(3,3,3-trifluoropropil)-9borabiciclo[3.3.1]nonano (Producto intermedio 65) en lugar de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-5-ciano-2-etil-1tf-imidazol-4-carboxilato de etilo y 9-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.79 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.62-2.41 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.46 (td, J = 14.1,4.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 560.2.
Ejemplo 31
W-(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsul1bnil)ciclohexil)metil)-2-etil-5-fluoro-1 -(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-5-fluoro-1-(2 -(metoxi-d3)-4 -(3 ,3 ,3 -trifluoro-2 ,2 -dimetilpropil)fenil)-1 H-imidazol-4 -carboxilato de metilo (Producto intermedio 100) y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.38 (t, J = 6 . 6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.68 (appar d, J = 6 . 6 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.54 (td, J = 13.7, 3.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 6 H de un rotámero), 1.15 (s, 6 H de un rotámero). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 590.2.
Ejemplo 32
2-etil-5-fluoro-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-5-fluoro-1-(2 -(metoxi-d3)-4 -(3 ,3 ,3 -trifluoro-2 ,2 -dimetilpropil)fenil)-1 H-imidazol-4 -carboxilato de metilo (Producto intermedio 100) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 3.48 (appar d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.43 (td, J = 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 6 H de un rotámero), 1.15 (s, 6 H de un rotámero). Ms (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 581.3.
Ejemplo 33
2-etil-5-fluoro-1-(2-(metoxi-d 3 )-4-(3,3,3-trifiuoro-2,2-dimetilpropil)1enil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-5-fluoro-1-(2-(metoxi-d3)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (Producto intermedio 100) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 8.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 79 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.74-2.60 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.153 (s, 6 H de un rotámero), 1.149 (s, 6 H de un rotámero), 1.16­ 1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 565.3.
Ejemplo 34
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)tenil)-2-etil-5-fluoro-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-fluoro-1 N-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 115) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (appar t, J= 71.5 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 1.22-1.08 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 598.2.
Ejemplo 35
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)1fenil)-2-etil-5-fluoro-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000114_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-fluoro-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 115) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.05 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.47 (appat t, J = 71 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68­ 2.53 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.44 (td, J= 14.2, 4.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 614.2.
Ejemplo 36
5-ciano-1 -(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)tenil)-2-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etiMH-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 1l2) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.20 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 6.46 (dd, J= 73.3, 70.4 Hz, 1H), 3.36 (t, J= 6 . 6 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.60­ 2.45 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.13 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 605.2.
Ejemplo 37
5-ciano-W-(((1s*,4s*)-1 -ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 112) y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.60 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.48 (appar dd, J = 73.0, 70.4 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.88­ 2.80 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 630.3.
Ejemplo 38
W-(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-fluoro-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-fluoro-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 115) y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H Nm R (500 MHz, CDCh) 6 7.66 (t, J = 6 . 8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (appar dd, J= 72.2, 71.0 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.91 (qd, J= 13.3, 3.5 Hz, 2H), 1.56 (td, J = 13.7, 3.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 623.2.
Ejemplo 39
W-(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000115_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 119) y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 73.7, 70.8 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 628.9.
Ejemplo 40
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000116_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 119) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.14 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J= 72.7, 70.7 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.44 (td, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 619.9.
Ejemplo 41
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-W-(((1r,4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-etil-5-etinil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 119) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 72.7, 70.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.15 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 603.9.
Ejemplo 42
5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1r,4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000117_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 106) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonilo) ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J= 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.06 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 577.9.
Ejemplo 43
5- cloro-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato etilo (Producto intermedio 106) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H Nm R (500 MHz, CDCh) ó 8.23 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.44 (td, J = 14.3, 4.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 593.9.
Ejemplo 44
2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-5-metil-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000117_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 107) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonilo)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.57 (qd, J= 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.11 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 558.0.
Ejemplo 45
2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000118_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 2-etil-1-(3-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 106) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.87 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.42 (td, J = 13.8, 3.7 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 574.0.
Ejemplo 46
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000118_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2)-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.35 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.53 (t, J= 70.6 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 631.2.
Ejemplo 47
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000118_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etilo-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 84) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.53 (appar t, J= 71 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 6 H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 616.6.
Ejemplo 48
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000119_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 84) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonilo)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.52 (appart, J = 71 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65­ 2.52 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (qd, J = 13.1,3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 600.5.
Ejemplo 49
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-W-(((1r,4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 89) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (600 MHz, CDCh) ó 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.43 (t, J= 71.0 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 594.7.
Ejemplo 50
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000119_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2eti-5-metil-1H imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 89) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2)metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (600 MHz, CDCh) ó 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 71.0 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 610.6.
Ejemplo 51
1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-W-(((1/',4j/)-4-
(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-et¡l-5-metil-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo (Producto intermedio 90) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)c¡clohex¡l)metanam¡na (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡lo)c¡clohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 71.2 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 6 H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 581.3.
Ejemplo 52
1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluorobutil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-metil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-2-et¡l-5-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo (Producto intermedio 90) en lugar de 5-ciano-2-et¡l-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol -4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 71.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.42 (qd, J = 14.2, 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 6 H), 1.38 (tt, J = 14.3, 4.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 597.2.
Ejemplo 53
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2-(difluorometox¡)-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)fen¡l)-2-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 90) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfon¡l)c¡clohexil)metanam¡na (Producto intermedio 13) en lugar de 5-c¡ano-2-etil-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 73.0, 70.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 590.7.
Ejemplo 54
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2-(d¡fluorometox¡)-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)fen¡l)-2-met¡l-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 90) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenilo)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.48 (dd, J= 72.8, 70.5 Hz, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.46 (td, J = 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 606.7.
Ejemplo 55
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 90) y clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 54) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H n Mr (500 MHz, CDCl3 , mezcla de rotámeros) Ó 7.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.65-6.31 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H de un rotámero), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606.7.
Ejemplo 56
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1R*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000121_0003
Ejemplo 57
5-ciano-1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1S*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000122_0001
El ejemplo 55 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IC, 70% de CO2 , 30% de EtOH para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 56, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 57. Ejemplo 7: 1H NMR (500 m Hz , CDCb, mezcla de rotámeros) 57.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.65-6.31 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H de un rotámero), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 606.7. Ejemplo 57: 1H NMR (500 MHz, CDCla, mezcla de rotámeros) 57.45-7.39 (m, 1H), 7.33­ 7.30 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.65-6.31 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13­ 3.07 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H de un rotámero), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.14 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 606.7.
Ejemplo 58
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1R*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000122_0002
Ejemplo 59
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1S*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000122_0003
El Producto intermedio 191 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Lux Cellulose 2, 75% de CO2 , 25% de MeOH) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 58, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 59. Ejemplo 58: 1H NMR (500 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros) 5 8.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.67-6.32 (m, 1H), 5.06 (dd, J= 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.22­ 1.16 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 631.2. Ejemplo 59: 1H NMR (500 MHz, CDCla, mezcla de rotámeros) 5 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.67-6.32 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 631.2.
Ejemplo 60
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W-(((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 23) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.35 (s, 1H), 7.89 (appar q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.55 (td, J = 70.7, 15.3 Hz, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.65­ 3.58 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.84 (s, 3H de un rotámero), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 646.5.
Ejemplo 61
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y clorhidrato de (1 S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 23) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H Nm R (500 Mh z , CDCh) ó 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69-6.35 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.59 (td, J= 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J= 14.2, 6.2 Hz, 1H), 2.96 (br s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.55 (qd, J = 14.8, 14.2, 4.5 Hz, 1H), 1.22-1.17 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 646.5.
Ejemplo 62
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000123_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 122) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.66-6.36 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.36-3.25 (m, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 670.7.
Ejemplo 63
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 122) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1 -(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1 s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.65-6.35 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 5H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 655.1.
Ejemplo 64
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1R*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000124_0002
Ejemplo 65
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1S*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000124_0003
El Producto intermedio 192 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Lux Cellulose 2, 80% de CO2 , 20% de MeOH) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 64, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 65. Ejemplo 64: H NMR (400 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) ó 8.43 (d, J =2.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.72-6.30 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 3H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 3H). Ms (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 671.0. Ejemplo 65: 1H NMR (400 MHz, CDCh, mezcla de rotámeros) ó 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.72-6.30 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 3H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 671.0.
Ejemplo 66
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-W-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 122) y clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 23) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 m Hz , CDCh) ó 8.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 6.70-6.36 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59 (td, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.10 (dt, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (3H de un rotámero), 2.66 (br s, 2H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.55 (qd, J= 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.19 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 687.1.
Ejemplo 67
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-N-(((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1Himidazol-4-carboxamida
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-1H imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 122) y clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 23) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 m Hz , CDCh) ó 8.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 6.70-6.36 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.59 (td, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.10 (dt, J = 14.1,6.2 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H de un rotámero), 2.82 (s, 3H de un rotámero), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.28 (br s, 2OH), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.55 (qd, J= 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.19 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 687.1.
Ejemplo 68
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-N-(((1 r,4r)-4-(N-metilsulfamoil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y (1r,4r)-4-(aminometil)-N-metilciclohexano-1-sulfonamida (Producto intermedio 39) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67-6.37 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.22-1.16 (m, 9H), 1.10 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 630.3.
Ejemplo 69
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-N-(((1 r,4r)-4-sulfamoilciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y clorhidrato de (1r,4r)-4-(aminometil)ciclohexano-1-sulfonamida (Producto intermedio 43) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonilo)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67-6.36 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 12.9, 3.7
Ejemplo 70
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W-(((1r,4r)-4-(W,W-dimetilsulfamoil)ciclohexil)metil)-2-etil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) y (1r,4r)-4-(aminometil)-N,N-dimetilciclohexano-1-sulfonamida (Producto intermedio 36) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.72-6.31 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 9H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 3H), 1.25-1.01 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 644.2.
Ejemplo 71
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000126_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridi -2-il)-2-etil-1H imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 101) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro)-2-metilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.37 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.72-6.34 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.46 (qd, J = 14.1, 6.3 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 5H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 617.0.
Ejemplo 72
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((7r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000127_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridina-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 101) y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-\ carboxilato etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.37 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.70-6.32 (m, 1H), 3.32 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.18 (ddd, J= 14.3, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 14.1, 9.3 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.2, 3.7 Hz, 2H), 1.23-1.06 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 601.2.
Ejemplo 73
1-(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-W-(((1/',4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000127_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-N-(((7r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Ejemplo 72) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.44 (t, J = 71.0 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.17 (dd, J= 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.87­ 2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (dd, J= 14.2, 9.3 Hz, 1H), 2.61-2.39 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.13­ 2.05 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 3H), 1.22-1.08 (m, 8 H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 581.2.
Ejemplo 74
5-cloro-2-etil-1-(3-metil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W(((1r,4j/)-4-(metilsulfonil)ciclo|ohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000127_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-metil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 8 8 ) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4- (metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, J= 7.7 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.19-1.08 (m, 11H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 563.2.
Ejemplo 75
5- cloro-2-etil-1-(3-etil-5-(3,3,3-trifiuoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-N-(((1r,4/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000128_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 74, usando 1-(5-bromo-3-etilpiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 133) en lugar de 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.33 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.6 Hz, 2H), 1.21-1.08 (m, 14H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 577.2.
Ejemplo 76
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-metil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando ácido 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 137) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((7r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H n Mr (400 MHz, CDCh) ó 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.76 -7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6 . 6 6 - 6.25 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 650.8.
Ejemplo 77
1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-W-(((1/',4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando ácido 1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 137) en lugar de ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.65 - 6.23 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 5H), 2.88 - 2.76 (m, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 634.8.
Ejemplo 78
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro- 1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo. (Producto intermedio 134) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.37 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.73 - 6.32 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.61 -2.50 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 601.2.
Ejemplo 79
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridina-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 134) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3- trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.38 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 6.74 - 6.31 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 5H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 6H).MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 617.2.
Ejemplo 80 1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(3-(difluorometoxi)-5-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)piridin-2-il)-2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 135) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 -8.40 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 6.77 - 6.37 (m, 1H), 3.32 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 6H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 6H), 1.18 - 1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 581.3.
Ejemplo 81
1-(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-N-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1 -(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 145) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.02-7.93 (m, 1 H), 7.58 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.88 (m, 6H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 498.0.
Ejemplo 82
1-(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000130_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2,6-difluoro-4- isobutilfenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 145) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7.66-7.58 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.55 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.99­ 1.87 (m, 1 H), 1.76-1.51 (m, 3H), 1.29-1.21 (m, 3H), 1.21 -1.05 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 482.0.
Ejemplo 83
5- cloro-1 -(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-isobutilfenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 146) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.63­ 7.57 (m, 1 H), 6.94 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.16-1.91 (m, 8H, con agua), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 3H), 0.97 (d, J= 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z:
[M H]+ Encontrado 532.0.
Ejemplo 84
1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1 -(2,6-difluoro-4- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 143) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.59-7.48 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.65-2.47 (m, 4H), 2.13 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 552.0.
Ejemplo 85
5- cloro-1 -(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-W-(((1/',4/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 144) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.26-7.21 (m, 1H coincidente con CHCl3), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.66-2.43 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 3H coincidente con agua), 1.25-1.09 (m, 8H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 569.8.
Ejemplo 86
5-cloro-1 -(2,6-difluoro-4-((S*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-W-(((1/',4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0003
Ejemplo 87
5-cloro-1 -(2,6-difluoro-4-((R*)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000131_0004
El ejemplo 86 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 80% de CO2 , 20% de /-PrOH) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluido fue el Ejemplo 86, y el segundo enantiómero eluido fue el Ejemplo 87. Ejemplo 86: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.26-7.20 (m, 1H coincidente con CHCI3), 7.04-6.93 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.58­ 2.42 (m, 3H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1. 76-1.52 (m, 3H coincidente con agua), 1.27-1.08 (m, 8H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 570.0. Ejemplo 87: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.26-7.21 (m, 1H coincidente con CHCh), 7.02-6.95 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.68-2.44 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 3H coincidente con agua) 1.28-1.08 (m, 8H); MS (ESI) m/z:
[M H]+ Encontrado 570.0.
Ejemplo 88
5-cloro-1 -(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 144) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.57-7.47 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 3H), 1.14 (d, J= 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 585.9.
Ejemplo 89
5-cloro-2-etil-1-(4-isobutil-2-metoxifenil)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(4-isobutil-2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 147) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.26-7.21 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H coincidente con agua), 1.20-1.08 (m, 5H), 1.01-0.93 (m, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 510.3.
Ejemplo 90
5-cloro-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(4-isobutil-2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(4-isobutil-2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 147) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 67.547.48 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.84­ 2.81 (m, 3H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 5H), 1.43­ 1.34 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 3H), 0.98-0.94 (m, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 526.2.
Ejemplo 91
5-cloro-2-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -((S*)-4-isobutil-2-metoxifenilo)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000133_0001
Ejemplo 92
5-cloro-2-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -((R*)-4-isobutil-2-metoxifenilo)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000133_0002
El Ejemplo 90 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Lux 5 pm Celulosa-4, 50% de MeOH, 50% de CO2) para dar un par de atropisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 91, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 92. Ejemplo 91: H NMR (500 MHz, CDCh) 67.54-7.48 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 5H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 526.1. Ejemplo 92: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 7.53-7.49 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 5H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 526.2.
Ejemplo 93
5-ciano-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metilo)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000133_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 148) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-faminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.34-7.30 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 4H), 2.64-2.42 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H coincidente con agua), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 529.0.
Ejemplo 94
2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W4-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxamida
Figure imgf000134_0001
Este producto se aisló de la misma mezcla de la reacción que dio el Ejemplo 93. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) ó 10.93 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.98­ 2.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.67­ 1.57 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 5H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 547.2.
Ejemplo 95
5-ciano-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-ciano-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 148) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.51-7.47 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.85­ 2.77 (m, 4H), 2.64-2.42 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 545.1.
Ejemplo 96
2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-N4-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxamida
Figure imgf000134_0003
Este producto se aisló de la misma mezcla de la reacción que dio el Ejemplo 95. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 10.83 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99­ 2.92 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.52-2.41 (m, 4H), 2.19-1.93 (m, 6H coincidente con agua), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 563.1.
Ejemplo 97
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fenil)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 153) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.26-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 6H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.08 (dd, J= 14.2, 3.6 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 2H coincidente con agua), 1.22-1.09 (m, 5H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 552.1.
Ejemplo 98
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fenil)-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonilo)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 153) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H Nm R (500 MHz, CDCh) ó 7.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.45 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 6H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 568.0.
Ejemplo 99
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)cic|ohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000135_0003
Se añadió una suspensión de zinc Rieke® en THF (1 ml, 0,05 g/ml, 0,765 mmol) a una solución en agitación de 2-(bromometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano (0,11 ml) en THF (0,8 ml) a 0° C. Después de 45 min, se añadió una solución de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4- carboxamida (75 mg, 0,14 mmol, Producto intermedio 186) seguido de Pd(f-Bu3P)2 (17 mg, 0,033 mmol). La mezcla se calentó a 60° C. Después de 3 h, la mezcla se enfrió a ta y se repartió entre solución acuosa de cloruro de sodio y EtOAc; se separaron las capas. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se absorbió sobre Celite®. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título después de la liofilización como un polvo incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.28-7.19 (m, 4H coincidente con residual CHCh), 3.36-3.20 (m, 5H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H coincidente con agua), 1.22-1.09 (m, 5H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 606.0.
Ejemplo 100
5- cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometN)propN)fenil)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 99, usando 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((1 s,4 s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Producto intermedio 187) en lugar de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((7r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.54-7.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.23-1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 622.0.
Ejemplo 101
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 154) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y DCM en lugar de MeCN como solvente. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 6H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.28 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H coincidente con agua), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.09 (m, 8H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 566.2.
Ejemplo 102
5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. (Producto intermedio 154) en lugar de ácido 5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxílico, clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina y DCM en lugar de MeCN como solvente. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.54-7.50 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.22­ 1.18 (m, 3H), 1.14 (s, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 582.2.
Ejemplo 103
5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 159) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y DCM en lugar de MeCN como solvente. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.39-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 3.35-3.30 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.96-2.91 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.56-2.50 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 11H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 566.1.
Ejemplo 104
5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetNpropil)fenN)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000137_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 159) en lugar de 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1Himidazol-4-carboxilato de etilo, clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r) -4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina y DCM en lugar de MeCN como solvente. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 2.96-2.92 (s, 2H), 2.84­ 2.75 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H), 1.16­ 1.13 (s, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 582.2.
Ejemplo 105
5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000137_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 99, usando 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Producto intermedio 161) en lugar de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-cloro-2-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) ó 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.69-4.63 (s, 1H), 4.5 9-4.44 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.27-3.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.92-2.87 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 622.0.
Ejemplo 106
2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)1fenil)-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 89, usando 5-cloro-2-etil-1-(3-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Ejemplo 105) en lugar de 5-cloro-1-( 3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.78-7.60 (br s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.09-3.95 (br s, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 3.29-3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.37-2.30 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 602.1.
Ejemplo 107
5-cloro-1 -(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutil)piridin-2-il)-2-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 2, usando 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,4-trifluoro-2,2-dimetilbutil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 160) en lugar de ácido 5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico, clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina y DCM en lugar de MeCN como solvente. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.33-8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66-7.62 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.70-6.27 (m, 1H), 3.54­ 3.51 (s, 1H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 6H), 2.59-2.40 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 3H), 1.16-1.09 (s, 6H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 645.2.
Ejemplo 108
5-cloro-1 -(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)fenil)-2-etil-N-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-(2,6-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)fenil)-2-etil-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 142) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 8.37 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 3.82 (s, 1H, OH protón coincidente con agua), 3.37 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 3H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 656.0.
Ejemplo 109
2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-metil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0001
Se combinaron en un recipiente RuPhos G1 (2,8 mg, 0,0034 mmol), RuPhos (1,5 mg, 0,0032 mmol) y K2CO3 (29,9 mg, 0,216 mmol), y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadieron secuencialmente una solución de 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (32,6 mg, 0,0524 mmol, Ejemplo 100) en 1,4-dioxano (0,5 ml) y trimetilboroxina (0,02 ml, 0,14 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 110° C durante 1 hora y 15 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 5—99% de MeCN/agua, NH4OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 m Hz , CDCh) 67.56 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.44 (qd, J= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 601.9.
Ejemplo 110
2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-5-metil-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)cic|ohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 109, usando 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-N-(((1 r,4 r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida (Ejemplo 99) en lugar de 5-cloro-2-etil-1-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil)fenil)-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida. 1H NMR (500 MHz, Cd Cl ) 6 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.45 (qd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.19­ 1.08 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 586.1.
Ejemplo 111
5-ciano-2-etil-N(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2)-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000139_0003
Se añadió HATU (36 mg, 0,096 mmol) a una solución a 0° C de ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (36 mg, 0,081 mmol, Producto intermedio 165) en DMF (0,9 ml). Se añadieron clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (25 mg, 0,10 mmol, Producto intermedio 9) y luego DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50—100% de EtOAc/hexanos) y luego mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 10—>100% de MeCN/agua, TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.51-7.46 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 5H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 639.0.
Ejemplo 112
2-etil-N4-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo))-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4,5-dicarboxamida
Figure imgf000140_0001
El compuesto del título fue un producto secundario de la síntesis del Ejemplo 111. MS (ESI) m/z:
[M+H]+ Encontrado 657.2.
Ejemplo 113
5-ciano-2-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 111, usando clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metNsulfonil)ciclohexN)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 67.38-7.29 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 3.41­ 3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 4H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.29 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.08 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 623.2.
Ejemplo 114
5-ciano-2-etil-W(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3)-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000140_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 111, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 167) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.51-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 5H), 2.59-2.41 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610.9.
Ejemplo 115
5-ciano-2-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropilo)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 111, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-(trifluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 167) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de(clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-metilsulfonil)ciclohexan-1-ol. 1H n Mr (500 MHz, CDCh) ó 7.38-7.34 (m, 3H), 7.21 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.59-2.41 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 595.0.
Ejemplo 116
2-etiM-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-W-(((1/',4r)-4-(metilsul1fbnil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 172) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto purificado se convirtió en base libre repartiendo entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM, luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2 SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.35­ 3.30 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 517.2.
Ejemplo 117
5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 174) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto purificado se convirtió en base libre repartiendo entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM, luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2 SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.32 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.18-1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 542.2.
Ejemplo 118
5-ciano-2-etil-W(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropilo))piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(4-metoxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 174) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. El producto purificado se convirtió en base libre repartiendo entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM, luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.32 (s, 1H), 7.51­ 7.46 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 558.2.
Ejemplo 119
5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonilo)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 177) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2 O, 0,4% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H n Mr (500 MHz, CDCh) ó 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 3H), 1.19-1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 542.1.
Ejemplo 120
5-ciano-2-etil-W(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropilo))piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000142_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 177) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, NH4 OH al 0,4%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 58.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 558.1.
Ejemplo 121
5-ciano-W-(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 177) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, NH4H al 0,4%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 58.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 567.0.
Ejemplo 122
5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 179) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4- (metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, 0,4% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 58.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.17 (m, 1H), 1.16 (s, 6 H), 1.14-1.10 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 570.1.
Ejemplo 123
5- ciano-2-etil-W(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro)-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1tf-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 179) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, 0,4% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.63 (br s, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H), 1.17 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 586.1.
Ejemplo 124
5-ciano-W-(((1s*,4s*)-1 -ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-ciano-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 179) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s*4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, 0,4% de NH4 H) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 4H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.17 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 595.1.
Ejemplo 125
5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifiuoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 5-cloro-2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-1H- imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 183) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2 O, 0,4% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H n Mr (500 MHz, CDCh) 68.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.53­ 2.42 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 7H), 1.15­ 1.13 (m, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 579.0.
Ejemplo 126
2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000144_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H- imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 185) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, 0,4% de NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.48­ 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.15-1.11 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 559.1.
Ejemplo 127
2-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-7H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 185) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2 O, 0,4% NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 575.1.
Ejemplo 128
W-(((1s*,4s*)-1-ciano-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-etil-1 -(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, usando ácido 2-etil-1-(3-metoxi-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-5-metil-1H- imidazol-4-carboxílico (Producto intermedio 185) en lugar de ácido 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico y clorhidrato de (1s*,4s*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (Producto intermedio 51) en lugar de clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. El producto se purificó por HPLC preparativa (XBridge C18, MeCN/H2O, 0,4% de NH4 OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.16-1.13 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 584.1.
Ejemplo 129
1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-^-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 196) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500MHz, MeOD) ó = 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 5H), 2.26 - 2.18 (m, 5H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H). MS (ESI) m/z:
[M H]+ Encontrado 530.2.
Ejemplo 130
N-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000146_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-metox¡-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 196) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo. 1H Nm R (500 MHz, CDCla) ó 7.55 (br s, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61-3.39 (m, 3H), 2.88-2.77 (m, 6H), 2.25-2.16 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 1H), 1.13 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 546.3.
Ejemplo 131
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonilo)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000146_0003
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 200) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-ciano-2-etil-1-(2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 7.54 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.57-6.23 (m, 1H), 3.33 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 6H), 2.29-2.23 (m, 5H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 3H), 1.18-1.12 (m, 9H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 566.3.
Ejemplo 132
1-(2-(difluorometoxi)-4-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)fenil)-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000147_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 1-(2-(d¡fluorometox¡)-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)fen¡l)-2-met¡l-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 200) en lugar de 5-c¡ano-2-et¡l-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-metilprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 7.57 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.60-6.25 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.45 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.14­ 2.06 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.13 (s, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 582.2.
Ejemplo 133
5-cloro-1-(3-(difluorometoxi)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)piridin-2-il)-2-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000147_0002
El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 5-cloro-1-(3-(d¡fluorometox¡)-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-d¡met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo (Producto intermedio 204) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)c¡clohex¡l)metanam¡na (Producto intermedio 13) en lugar de 5-c¡ano-2-etil-1-(2-metox¡-4-(3,3,3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexanol. 1H NMR (600 MHz, CDCla) ó 8.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.64-6.37 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 600.8.
DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO
Ensayo ThermoFluor®
El ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión de ligandos midiendo el efecto de un ligando sobre la estabilidad térmica de la proteína (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, y Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas y es riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de unión de equilibrio (Kd).
En un experimento ThermoFluor® en donde se monitoriza la estabilidad de la proteína a medida que aumenta constantemente la temperatura, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición de despliegue (Tm) se produzca a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto puede compararse como un orden de rango de los valores de ATm en una concentración de compuestos individuales o en términos de valores de Kd, estimados a partir de las curvas de respuesta a la concentración.
Constructo de ensayo ThermoFluor® de RORvt
Para el constructo de RORyt usado en el ensayo ThermoFluor®, la numeración de las secuencias de nucleótidos se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, Registro de NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando de RORyt humano de tipo salvaje (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHIS1, un vector de expresión de E. coli de pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta His N-terminal en el marco y un sitio de escisión de proteasa de TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) en sentido ascendente de la secuencia del inserto clonada. La secuencia de aminoácidos para el constructo de RORYt usado en el ensayo Thermofluor® se muestra como SEQ ID NO:4.
Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo usando instrumentos propiedad de Janssen Research and Development, L.L.C. a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Se usó 1,8-ANS (Invitrogen) como colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas de PCR de polipropileno negras de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 pl, Fluka, tipo DC200) para evitar la evaporación.
Las placas de ensayo con código de barras se cargan robóticamente en un bloque térmico de tipo PCR controlado termostáticamente y luego se calientan a una tasa de rampa típica de 1° C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; punto de corte >6 OD). La emisión de fluorescencia de la placa de 384 pocillos completa se detectó midiendo la intensidad de la luz usando una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Se recogieron imágenes a cada temperatura y se registró la suma de la intensidad de los píxeles en un área dada de la placa de ensayo frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían RORYt sin compuestos y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:
0,065 mg/ml de RORYt
60 pM 1,8-ANS
Hepes 100 mM, pH 7,0
NaCl 10 mM
GSH 2,5 mM
0,002% de interpolación 20
Los compuestos del proyecto se dispusieron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-one) en donde los compuestos se diluyeron en serie en DMSO al 100% en una proporción de 1:2 a partir de una concentración alta de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pocillo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron robóticamente directamente en placas de ensayo (1x = 46 nl) usando un instrumento de manipulación de líquidos capilares Hummingbird (Digilab). Después de la dispensación del compuesto, se añadió proteína y colorante en tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 pl, seguido de 1 pl de aceite de silicona.
La afinidad de unión se estimó como se ha descrito con anterioridad (Matulis, D., Kranz, J.K., Salemme, F.R. y Todd, M.J. (2005) Thermodynamic Stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258- 66) usando los siguientes parámetros termodinámicos de despliegue de proteínas:
Tm de RORYt de referencia; 47,8° C
AH(Tm) =115 kcal/mol
ACp(TȒ) = 3 kcal/mol
DATOS BIOLÓGICOS BASADOS EN CÉLULAS
Ensayo de informador de RORYt (humano de longitud completa):
Para probar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORYt sobre la activación transcripcional impulsada por RORYt humano de longitud completa se han usado dos protocolos de ensayo de informador similares, que se muestran a continuación. Ambos proporcionan datos similares y pueden usarse indistintamente.
Condiciones A
Las células usadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión de dominio de unión de ADN de GAL4 (DBD)-RORYt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene N° 211342), y dos plásmidos informadores - el informador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor de GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el informador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORYt humana, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Se sembraron en placas células HEK293T a 35.000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo usando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN total/pocillo (50 ng de pCMV-BD-ROR más 20 ng de informador pFR-Luc y 0,5 ng de informador pRL-CMV más 100 ng de ADN transportador (Clontech N° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3% y DMSO al 0,1%. Después de la incubación durante la noche (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 50 pl de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 50 pl de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo se le añadieron 50 pl de reactivo Stop and Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, Los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las IC50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.
Condiciones B
Las células usadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión de dominio de unión de ADN GAL4 (DBD)-RORYt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene N° 211342), y dos plásmidos informadores - el informador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor de GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el informador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor de CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). Para RORYt humana se usó la secuencia de codificación de longitud completa, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Se sembraron en placas células HEK293T a 8750 células por pocillo en una placa de 384 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo usando una solución de PEI con 42,6 ng de ADN total/pocillo (12,5 ng de pCMV-BD-ROR más 5 ng de informador pFR-Luc y 0,125 ng de informador pRL-CMV más 25 ng de ADN transportador (Clontech N° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3% y DMSO al 0,1%. Después de la incubación durante la noche (de 16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 20 pl de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 20 pl de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo se le añadieron 20 pl de reactivo Stop and Glo y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, se normalizaron los valores de luciérnaga frente a los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las IC50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.
Ensayo de Th17 humano
El ensayo de Th17 humano prueba el efecto de los compuestos moduladores de RORYt sobre la producción de IL-17 por células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación de Th17. Las células T CD4+ totales se aislaron a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos usando un kit de aislamiento de células T CD4+ II, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se volvieron a suspender en un medio de RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino al 10%, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se añadieron a placas de 96 pocillos a 1,5 x 105 por 100 pl por pocillo. Se añadieron 50 pl de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2%. Las células se incubaron durante 1 hora, luego se añadieron 50 pl de medio de diferenciación de células Th17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en el medio de diferenciación fueron: 3x106/ml de perlas anti-CD3/CD28 (preparadas usando el kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 pg/ml de anti-IL4, 10 pg/ml anti-IFNy, 10 ng/ml de IL1p, 10 ng/ml de IL23, 50 ng/ml de IL6, 3 ng/ml de TGFp y 20 U/ml de IL2. Las células se cultivaron a 37° C y 5% de CO2 durante 3 días. Se recogieron los sobrenadantes y se midió la IL-17 acumulada en el cultivo usando placa de citoquinas MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se leyó usando Sector Imager 6000 y la concentración de IL-17 se extrapoló a partir de la curva estándar. Las IC50 se determinaron mediante GraphPad.
Figure imgf000150_0001
continuación
Figure imgf000151_0001

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000157_0001
en donde
R1 es -alquilo C(1-4), -NH2 , -NHalquilo C(1-4), -N(alquilo C(1-4))2, -NHC(O)NH2 , NHC(O)alquilo C(1-4), -NHC(O)H, o -NHC(O)NHalquilo C(1-4);
R2 es H, -OH o -NH2;
R3 es -H, -OH, -CN, -NH2 , -CONH2 , -CO2H, -CO2alquilo C(1-4), -CH2OH, -CH2NH2 , -CH2CN, -NHalquilo C(1-4), o -CONHalquilo C(1-4);
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000157_0002
; en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH3 , -OCF3 , o hasta seis átomos de flúor;
Q1 es N o CRc;
Q2 es N o CH; siempre que Q2 no sea N si Q1 es N;
Ra es -F, -Cl, -OCD3 , -Cn , -Oalquilo C(1-3) o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es -NA1A2, -alquilo C(3-6) o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F, -CH3 , -CF3 , -OCF3 o -Cl;
A1 es -alquilo C(2-3), en donde dicho -alquilo C(2-3) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; A2 es H, o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar
Figure imgf000157_0003
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R1 es -alquilo C(1-3), -NH2 , -NHalquilo C(1-2), -N(alquilo C(1-2))2 , -NHC(O)NH2 , NHC(O)alquilo C(1-2), -NHC(O)H, o -NHC(O)NHCH3;
R3 es -H, -OH, -CN, -NH2 , -CONH2 , -CO2H, -CO2CH2CH3 , o -CH2OH;
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 ,
Figure imgf000157_0004
, o -CF3 ;
R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH o -OCH3 ;
A2 es H;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde
R1 es -alquilo C(i-3), -NH2 , -NHalquilo C(i-2) o -N(alquilo C(i-2))2 ;
R2 es -H o -OH;
R3 es -H, -OH, -CN o -NH2 ;
R5 es -alquilo C(1-4);
Ra es -F, -OCD3 , -Oalquilo C(1-3), o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;
Rb es
Figure imgf000158_0001
, -alquilo C(3-6), o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis flúor átomos, y dicho -Oalquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 , -F o -CH3 ;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R1 es -alquilo C(1-2), -NH2 , -NHalquilo c(1-2) o -N(alquilo C(1-2)) 2 ;
R4 es -H, -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000158_0002
Ra es -F, -OCH3 , -OCD3 , -OCHF2 , -OCF3 , o -alquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor átomos;
Rb es
Figure imgf000158_0003
, o -alquilo C(3-6), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con -OH u oxo, y el -alquilo C(3-6) puede estar adicionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;
Rc es -H, -OCH3 o -F;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
R1 es -CH3, -NH2 , -NHCH3 o -N(CH3)2;
R3 es -H, -OH o -CN;
R4 es -H, -Cl, -CH3 , -F, -CN, -C(O)NH2 , o
Figure imgf000158_0004
Ra es -F, -OCH3 , -OCD3 , -OCHF2 , -OCF3 o -alquilo C(1-2);
Rb es
Figure imgf000158_0005
o -alquilo C(3-6), en donde dicho -alquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor; Rc es -H o -F;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.6
6. El compuesto de la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste de:
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
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Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es psoriasis.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es enfermedad de Crohn.
17. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple.
18. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es asma neutrofílica.
19. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es asma resistente a esteroides.
20. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es artritis psoriásica.
21. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es espondilitis anquilosante.
22. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es lupus eritematoso sistémico.
23. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico.
24. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad es depresión.
25. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad es síndrome metabólico.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para inhibir la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto.
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