ES2929406T3 - Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH - Google Patents

Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH Download PDF

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Francesco Casuscelli
Teresa Disingrini
Paola Magnaghi
Beatrice Malgesini
Ilaria Motto
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridona heterocondensados sustituidos de fórmula (I) que modulan la actividad de la isocitrato deshidrogenasa (IDH). Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por IDH1 mutado y/o enzima IDH2 mutado y/o enzima IDH1 de tipo salvaje, en particular cáncer, trastornos de proliferación celular y trastornos relacionados con el sistema inmunitario. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridonas heterocondensadas y su uso como inhibidores de IDH
La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridona heterocondensada sustituida que modulan la actividad de isocitrato deshidrogenasa (IDH). Los compuestos de esta invención por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por la enzima IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o la enzima IDH1 tipo natural. La presente invención también proporciona métodos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de estas composiciones farmacéuticas en métodos de tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
Las isocitrato deshidrogenasas (IDHs) representan una familia de oxidorreductasas metal-dependientes involucradas en el metabolismo celular. Estas enzimas catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a alfa-cetoglutarato generando dióxido de carbono y NADH o NADPH en el proceso.
Se han identificado tres miembros diferentes de esta familia: IDH1 e IDH2 que son homodímeros relacionados estructuralmente y que usan NADP+ como aceptor de electrón, y IDH3 que es un complejo heterotrimérico y que utiliza en cambio NAD+ como aceptor de electrón.
IDH1 se localiza en el citoplasma y los peroxisomas y representa una fuente importante de producción de NADPH para las células, mientras que iDH2 está localizado en la mitocondria como parte integral del ciclo de ácido tricarboxílico (ACT). El gen humano para IDH1 codifica una proteína de 414 aminoácidos cuya secuencia se puede encontrar como número de acceso O758874 de UniProtKB. El gen humano de IDH codifica una proteína de 452 aminoácidos cuya secuencia se puede encontrar como número de acceso P48735 de UniProtKB.
Se identificaron mutaciones heterozigóticas somáticas en isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) en aproximadamente el 80% de los gliomas de grado II-IN y en glioblastomas secundarios (ver Balss, J. Acta Neuropathol, 2008, 116, 597­ 602, Watanabe, T., Am. J. Pathol, 2009, 174, 1149-1153, Yan, H. N. Engl. J. Med. 2009, 360, 765-773). También se encontraron mutaciones de IDH1 en el 50% de los condrosarcomas (ver Amary MF, J. Pathol 2011,224, 334-43), en el 15%-20% de los colangiocarcinomas intrahepáticos (ver Borger DR, Oncol. 2012, 17, 72-9), y a una frecuencia más baja (<5%) en otros tumores sólidos (p.ej. glioblastomas, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer de vejiga, melanoma, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de pecho (ver Cerami E, Cancer Discov. 2012, 2, 401-4).
Se observaron las mutaciones de IDH1 e IDH2 en un cierto número de neoplasmas hematopoyéticos, más comúnmente un 10% -15% de las leucemias mieloides agudas (LMA) (ver, p.ej. Mardis ER, N Engl J. Med. 2009, 361, 1058-66, Gross S, J. Exp. Med. 2010, 207, 339-44, Marcucci G, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2348-55) y el 20% de linfomas de células T angio-inmunoblásticas (ver Cairns RA, Blood 2012, 119, 1901-3).
De manera interesante se identificaron las mismas mutaciones en IDH1 o IDH2 en la mayoría de los encondromas y hemangiomas de células fusiformes en pacientes con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffucci, trastornos esqueléticos no hereditarios (ver Amary et al., Nature Genetics, 2011, 1261-1265; and Pansuriya TC, Nat. Genet.
2011, 43, 1256-61).
Todas las mutaciones se han encontrado en heterocigosidad de forma mutuamente exclusiva y en tejidos específicos. Estas mutaciones residen en el dominio catalítico de la enzima responsable de la coordinación de 2-oxoglutarato e involucra principalmente Arg 132 (R132) en IDH1 y Arg 140 (R140) o Arg 172 (R172) en IDH2 que pueden mutar a diferentes aminoácidos. También se identificaron otras mutaciones en IDH1 aunque con una frecuencia muy baja (p.ej. Arg 100 y Gly 97; Nature, 2009, 462, 739-44). En todos estos casos, las mutaciones puntuales de Arg a Cys, His, Lys, Leu o Ser impiden la unión de magnesio y previenen la conversión de isocitrato a alfa-cetoglutarato. En cambio, las enzimas mutadas adquieren una actividad neomórfica que convierte el alfa-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (R-2-HG) (ver P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, resultando en la generación del enantiómero-D (también conocido como enantiómero-R o R-2-HG). Se mostró que R-(-)-2-hidroxiglutarato actúa como un oncometabolito, principalmente a través de la inhibición de muchas desmetilasas de ADN e histonas. La consecuencia a nivel celular es una reprogramación epigenética que lleva a una herramienta transcripcional diferente que induce desdiferenciación y tumorigénesis.
Se mostró que la sobreexpresión de IDH1 sostiene un estado de la célula tumoral menos diferenciado que promociona el crecimiento, acelerando la progresión del tumor y reduciendo la susceptibilidad a las terapias con diana RTK en glioblasomas (GBM) y otros modelos de cáncer sistémico y sólido. A nivel molecular, la actividad disminuida de IDH1 resulta en una producción reducida de D-cetoglutarato (D-CG) y NADPH, agotamiento de la glutationa reducida, incremento de niveles de especies de oxígeno reactivo (EOR), y metilación mejorada de histonas y expresión de marcadores de diferenciación. La inhibición farmacológica de IDH1 con una molécula pequeña reduce la carga del tumor GBM e incrementa la supervivencia de ratones PDX. Estos datos también sugieren que la regulación al alza de IDH1 en los cánceres asociados representa un mecanismo promotor del cáncer accionable (“drogable”) y proporciona la razón fundamental para la evaluación de inhibidores de IDH1 tipo natural como agentes antineoplásicos (ver Calvert et al., 2017, Cell Reports 19, 1858-1873).
La inhibición de la actividad de las enzimas IDH es, por lo tanto, una opción potencial de tratamiento terapéutico para tumores y otros trastornos relacionados con la IDH.
En consecuencia, existe una fuerte necesidad médica de agentes terapéuticos activos contra enfermedades causadas por y/o asociadas con las enzimas mutadas de IDH, y/o sobrefunción de IDH natural, y están en marcha numerosos esfuerzos para el desarrollo de inhibidores, particularmente inhibidores de moléculas pequeñas, de su actividad alfa hidroxilo neomórfica.
Ciertos derivados de pirido-piridin-7-ona que tienen actividad biológica como inhibidores de cinasas se describen en el documento WO2005/047284 a nombre de Hoffmann La Roche.
Otros compuestos de pirido-piridin-7-ona útiles como inhibidores de cinasa se describen en los documentos WO2007044813 y WO2008/021389, a nombre de Exelixis Inc., en WO98/33798, a nombre de Warner Lambert Co. y en el documento WO2008/034008 a nombre de Deciphera Pharmaceuticals Lcc.
Los inventores han encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I), descritos abajo, son inhibidores de las enzimas IDH1 mutada y/o IDH2 mutada y/o IDH1 tipo natural y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por un alto nivel de 2-HG, o causadas por sobrefunción de IDH natural.
En consecuencia, un primer objeto de la presente invención es un derivado de piridona sustituida heterocondensada de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
donde:
X es nitrógeno o -CH-
R1a es hidrógeno o un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R1b es un alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R1a y R1b pueden formar un cicloalquilo (C3-C6);
A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo;
R6a y R6b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (C-rCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R14 es hidrógeno o un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroaril- alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9;
donde:
R9 es hidrógeno, un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR10 o -COR11;
donde:
R10 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R11 es un alquilo (C3-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C3-C6);
R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6) - alquilo (C1- C6), arilo-alquilo (C1-C6) y heterociclilo- alquilo (C1-C6);
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6) - alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo;
donde:
R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -OR12, donde:
R12 es como se ha descrito anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2 , NH2 , NR13R13a, OR12, o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro o -OR12,
donde:
R12 es como se ha descrito anteriormente; y
R1a, R1b, A, X, R6a, R6b, R2 y R4 son como se ha descrito anteriormente.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
R6a y R6b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7, -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8; donde:
R7, R8 y R14 son como se definió anteriormente;
R5 es hidrógeno o fluoro; y
R1a, R1b, A, X, R2, R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los compuestos donde:
A es arilo o heteroarilo;
R3 es hidrógeno, ciano, CONH2 , NH2, NR13R13a, o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R13, R13a son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente; y
R1a, R1b, R6b, X, R2, R4 y R5 son como se definió anteriormente.
Compuestos específicos preferidos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son los que se listan a continuación:
4-{(1S)-1-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 1);
4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 2);
4-[(1s)-1-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 3);
4-{(lS)-1-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 4);
4-[(1s)-1-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 5);
4-[(1S)-1-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 6);
4-[(1S)-1-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 7);
4-[(1S)-1-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-dÍpirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 8); 4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 9);
4-[(1S)-1-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 10); 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 11);
2-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 12);
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 13);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 14);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 15);
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 16);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 17);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 18);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 19);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 20);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 21);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 22);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 23);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 24);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 25);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]metil}benzonitrilo (comp 27);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 28);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 29);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 30);
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 31);
2-{[(1s)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 32);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 33);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 34);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 35);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 36);
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (comp 37); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 38);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 39);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1s)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 40);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-fenilpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 41);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 42);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclobutil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 43);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-1[1-(triciclo[3.3.1.137]dec-1 -il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 44);
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 45);
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-{[(1s)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 46);
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 47);
4-[(1S)-1-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 48);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 49); 2-{[(1S)-1-(6-doro-2-oxo-quinolin-3-il)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 50); 8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 51);
8-bencil-2-({(lS)-1-[3-(4-dorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 52);
2-({(1S)-1-[3-(4-dorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 53);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 54); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 55);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]etil}bencil)piperazina-1-carboxílico (comp 56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 58);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]feml}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 60);
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 61); 8-[(2S)-butan-2-il]-2-([(1S)-1-(4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]feml}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 62);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo (comp 63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 65);
8-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 66);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 67);
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 68);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 69);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 70);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 71);
2-{[(1 S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 72);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 73);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida (comp 75) ;
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (comp 76) ;
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino }pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (comp 78);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 79);
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 80), N-ciclohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 81);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-([8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)benzamida (comp 82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 83);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida (comp 84);
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 86);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 87);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 88);
N-(4,4-difluorocidohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil] -2-fluorobenzamida (comp 89);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 90); 2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 91);
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 92);
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 93); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 94);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 95);
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 96);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 97); 8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 98);
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 99);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 100); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 101); 2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)feml]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 102);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 106);
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 108);
8-(ciclobutilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[ (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 109);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 110); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 111); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilbencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 112);
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 113) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 114) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 120);
ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1 S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoic (comp 121); 2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 122); N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 123);
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 124);
2.2- dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 125); N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 126); N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 127);
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 128);
2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 129); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 130); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 131);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 132); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 133);
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 134); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 135);
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 136); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 137);
Diclorhidrato de 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 143);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 144);
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 145);
Éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 146);
2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 148);
8-[(2R)-butan-2-N]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-N)metN]fenN}etN]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-3-fluorofenN)etN]amino}-8-[(2S)-3-metNbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 152);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 153);
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetN-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-Namino]-etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 154);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 155); 2-{(S)-1 -[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 156); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 158);
2-1(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 159) ;
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 160) ;
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 161);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 162);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 163);
2-{[(1 S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 164);
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 165);
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 166); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (comp 167);
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 170);
8-[(1S)-1-cidopropiletil]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 171);
2-{[(1S)-1-(6-doro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 172);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 173); 4-{4-[(1s)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (comp 174);
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 175);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 176); 2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 177); 4-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1- carboxilato de bencilo (comp 178);
2- ({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 179);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 180);
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 182); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 184); 4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bendl)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 186);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 187);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 188);
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (comp 189);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 190); 2-{[(1s )-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1 -il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 191);
N-(1-acriloi¡piperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino} etil]benzamida (comp192);
6-[(1 S)-1 -({8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-N}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (comp 193);
2-{[(1S)-1 -(1'-acrMoil-1',2',3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridin-6-M)etM]amino}-8-[(2S)-3-metMbutan-2-M]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 194);
2-({(1S)-1-[1'-(cidopropNcarbonil)-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-N]etN}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 195);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometN)-3,4'-bipiridin-6-N]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 196);
2-{[(1S)-1 -(2'-fluoro-3,4’-bipiridin-6-M)etM]amino}-8-[(2S)-3-metMbutan-2-M]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 197); 2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-N)metN]fenN}etil]amino}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-(8H)-ona (comp 199);
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetNpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-N]amino}etil]bencN}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 200);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-N)metN]fenN}etN]amino}-8-(2,2-dimetNpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 201);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 203);
2-{[(1s )-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1 -M)metM]fenM}etM]amino}-7-oxo-8-(propan-2-M)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp 204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloNpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 207) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 208) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 210);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 211);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 212);
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 215); 2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 217);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-cidopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 218);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 219);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 220);
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 221);
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}propil)fenil]etil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 222);
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 223);
2-{[(1s)-1-(4-{[(3s)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 224);
4-[(1 s )-1 -{4-[(1 S)-1 -{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225);
4-[(1 R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 227);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 230);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 231);
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico (comp 232);
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico (comp 233);
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)piperazina-1- carboxílico (comp 234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 235); 7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 237);
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (comp 238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 239); 2- {[(1 S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 240);
1- acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo (comp 241);
2- {[(1 S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 243);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 246);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}cidopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 250); y 7-{[(ls)-1-{4-[(ls)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,a-naftiridin-2(lH)-ona (comp 251).
Si un centro estereogénico u otra forma de un centro asimétrico está presente en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero óptico o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, tienen por objeto ser cubiertas aquí dentro. Los compuestos conteniendo un centro estereogénico pueden ser utilizados como mezcla racémica, como mezcla enriquecida enantioméricamente, o la mezcla racémica puede ser separada utilizando técnicas bien conocidas y poder utilizar un enantiómero individual. En los casos en que los compuestos contengan enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de la invención.
En casos donde los compuestos puedan existir como formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enólicos, cada forma tautomérica se contempla como incluida dentro de esta invención sea existiendo en equilibrio o predominantemente en una forma.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, p.ej. ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, fumárico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isotiónico y salicílico.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen las sales bases orgánicas o inorgánicas, p.ej. metales alcalinos o alcalino-térreos, especialmente sodio, potasio, calcio, amonio o hidróxidos magnésicos, carbonatos o bicarbonatos, aminas acíclicas o cíclicas.
Con el término “alquilo (Ci-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo (Ci-Ca) alifática, conteniendo únicamente enlaces sencillos carbono-carbono que pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Con el término “cicloalquilo (C3-Ca)”, se entiende, a menos que se provea de otra forma, anillos de 3- a 6- miembros monocíclicos cuyos átomos son todos carbono, los cuales pueden contener uno o más dobles enlaces pero no contiene un sistema conjugado completo de electrones-D. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-Ca), sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexanilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo. El anillo cicloalquilo (C3-Ca) opcionalmente se puede fusionar o ligar adicionalmente a anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no-aromáticos.
Con el término heterocíclico, se entiende un anillo carbocíclico de 3- a 7- miembros saturado o parcialmente insaturado donde uno o más átomos de carbono están sustituidos por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos son, por ejemplo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, 1,3-dioxalanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. El anillo heterocíclico opcionalmente se puede fusionar o ligar adicionalmente a anillos heterocíclicos aromáticos o no-aromáticos.
Con el término “alquenilo (C2-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo alifática (C2-Ca) lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1- o 2-butenilo y similares.
Con el término “alquinilo (C2-Ca)”, se entiende una cadena de hidrocarburo alifática (C2-Ca) lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados, a etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-o 2-butinilo y similares.
Con el término “alcoxi (Ci-Ca)”, se entiende cualquiera de los alquilos (Ci-Ca) definidos previamente ligados al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno (-O-).
El término “arilo” se refiere a un hidrocarburo mono-, bi-, o poli-carbocíclico con 1 a 4 sistemas de anillo, opcionalmente fusionados o ligados adicionalmente a cada uno mediante enlace sencillo, donde al menos uno de los anillos carbocíclicos es “aromático”, donde el término “aromático” se refiere un sistema de enlaces completamente conjugado de electrones-D. Ejemplos no limitantes de tales grupos arilo son fenilo, □- o D-naftilo, □- o □-tetrahidronaftalenilo, bifenilo y grupos indanilo.
El término “heteroarilo” se refiere anillos heterocíclicos aromáticos, típicamente heterociclos de 5- a 7-miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O S; el anillo de heteroarilo puede opcionalmente fusionarse o ligarse adicionalmente con anillos heterocíclicos y carbocíclicos no-aromáticos. Ejemplos no limitantes de tales grupos heteroarilo son, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiofenilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cinnolinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo, 2,3-dihidroquinoxalinilo y similares.
Con el término “halógeno” se entiende fluoro, cloro, bromo o yodo.
Con el término “alquilo (Ci-Ca) polifluorado” o “alcoxi (Ci-Ca) polifluorado”, se entiende cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca) o alcoxi (Ci-Ca) que están sustituidos por más de un átomo de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropilo, trifluorometoxi y similares.
Con el término “hidroxialquilo (Ci-Ca)” se entiende cualquiera de los grupos alquilo (Ci-Ca), soportando un grupo hidroxilo tales como, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares.
De acuerdo con la presente invención y a menos que se especifique de otra forma, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser sustituidos opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, por ejemplo i a a grupos, independientemente seleccionados de: hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-Ca), halógeno, nitro, grupo oxo (=O), ciano, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) polifluorado, alcoxi (Ci-Ca) polifluorado, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, arilalquilo (Ci­ Ca), alquil (Ci-Ca) arilo, arilalcoxi (Ci-Ca), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Ca), heteroarilalquilo (Ci-Ca), heterociclilo, heterociclilalquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)heterociclilo, alquil(Ci-Ca)heterociclilalquilo (Ci-Ca), trialquil(Ci-Ca)sililo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (Ci-Ca), ariloxi, heterocicliloxi, metilenedioxi, alquil(Ci-Ca)carboniloxi, arilcarboniloxi, dialquil(Ci-Ca)aminoheterociclilalquilo (Ci-Ca), cicloalqueniloxi (C3-C7), heterociclilcarboniloxi, alquiliden(Ci-Ca)aminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo (C3-C7), amino, heterocicliloalcoxicarbonilamino (Ci-Ca), ureido, alquilamino (Ci-Ca), aminoalquilo (Ci-Ca), dialquil(Ci-Ca)amino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino (Ci-Ca), arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (Ci-Ca), dialquilaminocarbonilo (Ci-Ca), arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo (Ci-Ca), cicloalquilaminocarbonilo (C3-C7), heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino (Ci-Ca), hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino (Ci-Ca), alquilsulfonilamino (Ci-Ca), arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo (Ci-Ca), arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C7), heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilo (Ci-Ca), alquilsulfonilo (Ci-Ca), alquilsulfonilo (Ci-Ca) polifluorado, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (Ci-Ca), dialquilaminosulfonilo (Ci-Ca), arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio (Ci-Ca); en su turno, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes puede ser sustituido adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados previamente.
De todo lo anterior, queda claro para el experto que cualquier grupo cuyo nombre es un nombre compuesto tales como, por ejemplo, “arilamino” tiene que ser entendido como se interpreta convencionalmente por las partes de las que se deriva, p.ej. por un grupo amino que está sustituido por arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
Del mismo modo, cualquiera de los términos tales como, por ejemplo, alquiltio (Ci-Ca), alquilamino (Ci-Ca), dialquilamino (Ci-Ca), alcoxicarbonilo (Ci-Ca), alcoxicarbonilamino (Ci-Ca), heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo (C3-C7) y similares, incluye los grupos donde alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), arilo, cicloalquilo (C3-C7) y fracciones de heterociclilo son como se definió anteriormente.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) como se definió previamente, mediante el uso de rutas de reacción y esquemas sintéticos descritos más adelante, empleando las técnicas disponibles en el arte y con productos de partida fácilmente disponibles. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los ejemplos que siguen, pero aquellos de habilidad ordinaria en el arte reconocerán que las preparaciones descritas pueden ser fácilmente adaptadas para la preparación de otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados, de acuerdo con la invención, pueden prepararse mediante modificaciones aparentes por aquellos experimentados en el arte, por ejemplo, mediante la protección adecuada de grupos que interfieran, mediante la sustitución de reactivos por otros adecuados conocidos en el arte, o mediante la modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Alternativamente,
i2
se reconocerán otras reacciones referidas aquí o conocidas en el arte con la adaptabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de productos de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. A menos que se indique de otra forma, los productos de partida son compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos de acuerdo con procedimientos ampliamente conocidos. Se apreciará que donde se describen condiciones de procedimiento típicas o preferidas (p.ej. temperatura de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones), diferentes condiciones de los procesos pueden ser utilizadas a menos que se indique de otra forma. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes utilizados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en el arte mediante procedimientos rutinarios de optimización.
El compuesto general de fórmula (I), como se definió anteriormente, se puede preparar de acuerdo con los procedimientos generales de síntesis descritos en el Esquema 1, partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (II):
Esquema 1
Figure imgf000013_0001
En consecuencia, un proceso de la presente invención comprende las etapas siguientes:
Etapa 1a) reacción de un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000013_0002
donde G es cloro, MeS(O)2-, o MeS(O)-; R2 es grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca), and heterociclil-alquilo (Ci-Ca); X es nitrógeno o -CH-, R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NRl3R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), arilo y heteroarilo; R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o ORi2, donde R i2 es alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Ri3, R i3a se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; con un compuesto de fórmula (III):
ib
Raa
Figure imgf000013_0003
NH 2
Rab (III)
donde R ia es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R ib es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al cual está ligado, R ia y R ib pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca); A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo; Raa y Rab se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(Ri4)OR7, y -CH(Ri4)NR7R8 donde R i4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, r 7 y R8 forman un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5- a 7-miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9; donde R9 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COORiO o -C O R ii; donde R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;Rii es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);
i3
para rendir un compuesto de fórmula (I) general, donde A, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5, R6a y R6b son como se definió anteriormente.
El compuesto de fórmula (II) puede ser preparado siguiendo el Esquema sintético 2 o 4 descritos más adelante: compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O)- puede ser preparado siguiendo el Esquema 2:
Esquema 2
Figure imgf000014_0001
Etapa 2a) sustituyen el cloro de un intermedio de reacción de fórmula (IV):
Figure imgf000014_0002
donde R3 es hidrógeno, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 2b) haciendo reaccionar un compuesto de formula (VI):
Figure imgf000014_0003
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 2c) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VII):
Figure imgf000014_0004
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un reactive oxidante apropiado;
Etapa 2d) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIII):
Figure imgf000015_0001
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX):
Figure imgf000015_0002
donde Y es un grupo saliente adecuado para la reacción de Wittig o Homer-Wadsworth-Emmons (reacción HWE) tales como trifenilfosforano o dietilfosfonato, y R5 es hidrógeno o fluoro, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 2e) ciclando un compuesto intermedio de fórmula (X):
Figure imgf000015_0003
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de formula (XI):
Etapa 2f) mezclando el intermedio resultante de formula (XI):
Figure imgf000015_0004
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante, para dar un compuesto de formula (II) donde G es MeS(O)2-, o MeS(O)- y R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
se pueden preparar alternativamente compuestos de fórmula (XI) siguiendo el Esquema 3 a continuación:
Esquema 3
X S
Figure imgf000016_0004
(XIV) R2
(XV) R2 (XVI) R2
(Xa) R2 (XI)
R2— X step 3a' (XIII)
Figure imgf000016_0001
Etapa 3a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000016_0002
donde R2, tal y como se definió anteriormente, y R3 es hidrógeno, cloro o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; con un compuesto de fórmula (IXa):
O
O
R5
(IXa)
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno o OR12 donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
o
Etapa 3a') alquilando el compuesto intermedio de fórmula (XII):
Figure imgf000016_0003
donde, R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un agente alquilante de fórmula R2-X (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMS, -OTs o hidroxi y R2 es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o
Etapa 3a'') haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
ia
Figure imgf000017_0001
donde, R3 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 3b) haciendo reaccionar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XV):
Figure imgf000017_0002
donde R3 y R2 son como se definió anteriormente, con un reactivo de halogenación;
Etapa 3c) haciendo reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (XVI):
Figure imgf000017_0003
con un compuesto de fórmula (XVIIa):
Figure imgf000017_0004
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y T es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 3d) ciclando un intermedio de fórmula (Xa):
Figure imgf000017_0005
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (XI), donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R2 y R3 son como se definió anteriormente.
Si se desea, convirtiendo un primer compuesto de fórmula (XI) en un segundo compuesto de fórmula (XI) operando de acuerdo con condiciones sintéticas ampliamente conocidas.
Ejemplos de posibles conversiones son las que se informan a continuación:
conv. A) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0001
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CN, mediante la reacción de una fuente de cianuro, siguiendo las condiciones conocidas en el arte para la cianuración de halógenos de arilo catalizada por paladio; conv. B) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0002
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NH2 , mediante la reacción con amoniaco: conv. C) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0003
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NR13R13a, mediante la reacción con una amina NR13R13a donde R13 y R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. D) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0004
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es OR12, mediante la reacción con un alcohol R12-OH donde R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. E) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0005
(XI) (XI)
donde R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CONH2 , mediante hidrólisis con reactivo adecuado; conv. F) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000018_0006
donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2OH, en un compuesto de fórmula (XI), donde R2 es un grupo de fórmula LCH2F donde L es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C6)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca), y heterociclil- alquilo(Ci-Ca), mediante la reacción con agente fluorante.
El compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, se puede preparar siguiendo el Esquema 4 a continuación:
Esquema 4
Figure imgf000019_0001
G = Cl
Etapa 4a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):
Figure imgf000019_0002
donde R3 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y Hal es preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4b) mezclando el compuesto intermedio obtenido de fórmula (XIX):
Figure imgf000019_0003
donde R2, R3 y Hal son como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula (XVIIb):
R4 o
O
R5 T
(XVIIb)
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 y T son hidrógeno; Etapa 4c) ciclando un compuesto intermedio de fórmula (Xb):
Figure imgf000020_0001
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente, con la adición de anhídrido acético, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (II) donde G es cloro, R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R2 y R3 son como se definió anteriormente.
Etapa 4d) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IVa):
Figure imgf000020_0002
donde X es N, o -CH, con un compuesto intermedio amina de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4e) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vía):
Figure imgf000020_0003
donde X es N, o -CH y R2 es como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 4f) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Víía):
N ^ X ^ O H
CV A X A . NH
R2
(Víía)
donde X es N, o -CH y R2 es como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 4g) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VíIIa):
Figure imgf000020_0004
donde R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IXa):
O
O
R5
(IXa)
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, R2 es como se definió anteriormente, R3 y R4 son hidrógeno y R5 es hidrógeno o OR12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; De acuerdo con la etapa 1a, la sustitución de un grupo saliente como metilsulfona, metilsulfóxido o cloro intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) se lleva a cabo usando una base orgánica tal como DIPEA, CsF como acelerador de reacción, en un disolvente adecuado como ACN, DMSO, y una temperatura que oscila entre 60 y 120°C bajo calentamiento convencional o irradiación con microondas, por un tiempo de 1 a 24 h; alternativamente, y más en particular cuando G es cloro, la reacción se puede lograr en condiciones bien conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, el haluro puede ser desplazado por una reacción de aminación de Buchwald-Hartwig con una fuente de paladio adecuada como pre-catalizador PEPPSI y una base como Cs2CO3, en un disolvente como tolueno o ACN, una temperatura que oscila entre 60 y 110 °C bajo calentamiento convencional o irradiación de microondas, y durante un tiempo que oscila de 1 a 24 h.
De acuerdo con la etapa 2a, la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (IV) con una amina de fórmula R2-NH2 (V) se puede llevar a cabo solo o en presencia de una base adecuada, tal y como Na2CO3 , K2CO3 , Cs2CO3 , TEA, DIPEA y similares, en un disolvente adecuado como DMF, DMA, ACN, DMSO y similares, a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y reflujo.
De acuerdo con la etapa 2b, la reducción de un éster de fórmula (VI), para obtener un compuesto de fórmula (VII) se puede llevar a cabo de diferentes formas y condiciones experimentales bien conocidas en el arte. Se puede utilizar un agente reductor como hidruro de litio-aluminio o similar, en un disolvente adecuado como THF a una temperatura oscilando entre 0°C y temperatura ambiente durante 2 a aproximadamente 24 h. Preferiblemente, se lleva a cabo convenientemente con hidruro de litio-aluminio en THF a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2c de los procesos, la oxidación de un intermedio de fórmula (VII) a aldehido de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en la presencia de dióxido de manganeso(II), clorocromato de piridinio, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), N-óxido de 4-metilmorfolina o hipoclorito de sodio TEMPO/Bu4NHSO4, en un disolvente como DCM, ACN, THF, AcOEt, acetona o cloroformo a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2d de los procesos, el aldehido de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un fosforano de fórmula (IX) en condiciones tales como de la reacción de Wittig, en presencia de una base como TEA, LiHMDS, KHMDS, NaH, KOtBu y similares, en un disolvente adecuado como THF, Et2O y similares, a una temperatura que oscila entre -20°C y temperatura ambiente, o alternativamente el aldehido de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula (IX) en las condiciones de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o reacción HWE) tales como la presencia de una base como LiOH, NaOH, TEA, NaH y similares, en un disolvente como THF a temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa 2e del proceso, la ciclación de un intermedio de fórmula (X) para dar un compuesto de fórmula (XI), se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como TEA, DBU, DABCO y similares, en un disolvente adecuado, tal y como DMF, DMA, DIPEA y similares, a una temperatura aproximadamente a reflujo durante un tiempo que oscila entre 1 y 24 h.
De acuerdo con la etapa 2f, la oxidación del grupo metiltio de un intermedio de fórmula (XI) para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O), se puede llevar a cabo en la presencia de un agente oxidante bien conocido para aquellos expertos en el arte, como por ejemplo, peroximonosulfato de potasio o ácido mcloroperbenzoico y similares, en un disolvente adecuado como DCM, o a temperatura ambiente por un tiempo que oscila entre 1 y 4 horas.
De acuerdo con la etapa 3a, la condensación de tipo Knoevenagel de un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IXa), se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3 , LiOH, Cs2CO3 , t-butóxido de potasio, LiHMDS, KHMDS y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DMA y similares a una temperatura que oscila entre 0°C y reflujo durante un tiempo que oscila entre 1 y 24 h en condiciones térmicas clásicas o en un aparato de microondas.
De acuerdo con la etapa 3a', la alquilación de un intermedio de fórmula (XII) con un intermedio de fórmula (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMs o -OTs, se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada, como Na2CO3, K2CO3 , LiOH, Cs2CO3, NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y reflujo. Cuando se utiliza un intermedio de fórmula (XIII), donde X es hidroxi, se lleva a cabo la reacción preferentemente bajo las condiciones de la alquilación Mitsunobu en presencia de un reactivo adecuado como, por ejemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), ditercbutilazodicarboxilato (DBAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y un reactivo fosfina como, por ejemplo, trimetilfosfina, tritercbutilfosfina, trifenilfosfina y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DCM, tolueno, benceno y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y 65°C.
De acuerdo con la etapa 3a” , la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (XIV) con una amina de fórmula (V) se puede llevar a cabo como se describe en la etapa 2a para obtener un compuesto de fórmula (XV).
De acuerdo con la etapa 3b, el intermedio de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente halogenante. Dicha reacción se lleva a cabo con un agente halogenante como NBS o NIS, en un disolvente adecuado como DCM o DMF, desde -10°C a temperatura ambiente en un periodo de tiempo que varía entre 2 a aproximadamente 18 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción bajo condiciones neutras en presencia de yodo y trifluoroacetato de plata, en DCM a una temperatura que oscila entre 0°C y temperatura ambiente y por un tiempo que puede variar entre 2 horas y toda una noche.
De acuerdo con la etapa 3c , el intermedio de fórmula (XVI) se hace reacciona con un derivado de fórmula (XVIIa) en una reacción tipo Heck, en presencia de un catalizador como Pd(OAc)2 y (+)BINAP, y en presencia de una base como TEA, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA y similares. Se calienta la reacción a 100°C durante aproximadamente una noche o menos según sea necesario para completar la reacción en condiciones térmicas clásicas o en un aparato de microondas. De acuerdo con la etapa 3d, el compuesto de fórmula (Xa) se cicla bajo las condiciones informadas en la etapa 2f para proporcionar el compuesto de fórmula (XI).
De acuerdo con conv. A del proceso, se puede hace reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y condiciones experimentales conocidas en el arte como sustitución nucleófila aromática con una fuente de cianuro como cianuro sódico, cianuro potásico o alternativamente utilizando ZnCN, CuCN o hexacianoferrato(II) de potasio como fuente de cianuro en presencia de acetato de paladio(II) como catalizador, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio como base, en un disolvente adecuado como DMF, N-metilpirrolidona o DMA, de 80°C a reflujo, durante un tiempo que oscila entre 4 y 24 horas (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510, Org. Lett., 2011, 13 (4), pp 648-651). De acuerdo con conv. B del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes formas y condiciones experimentales con hidróxido amónico (30%) en acetonitrilo a reflujo durante un tiempo que oscila entre 4 y 24 horas.
De acuerdo con conv. C del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con aminas de fórmula NR13R13a en un disolvente adecuado como acetonitrilo, DMF, DMA, desde t.a. a reflujo durante un tiempo que oscila de 2 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. D del proceso, se puede hacer reaccionar un cloruro de heteroarilo de fórmula (XI) de diferentes maneras y en diferentes condiciones experimentales con alcohol de fórmula OR12 en un disolvente adecuado como acetonitrilo, THF, en presencia de carbonato potásico, carbonato de cesio, desde t.a. a reflujo durante un tiempo que oscila de 2 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. E del proceso, se puede hacer reaccionar un heteroarilo de nitrilo de fórmula (XI) con acetamida en presencia de 1,4-dioxano, en presencia de Pd(OAc)2 , a reflujo durante un tiempo que oscila de 4 a 24 horas.
De acuerdo con la conv. F del proceso, se puede conseguir la conversión de un alcohol de fórmula (XI) en el correspondiente derivado fluoro de diferentes maneras y en condiciones experimentales bien conocidas en el arte. Preferiblemente, la transformación de un alcohol en un derivado fluoro-alifático se obtiene mediante la reacción con fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo y NEt3(HF)3 en acetonitrilo a 0°C durante 2h (ver, p.ej. Yin, J.; et al. Org. Lett.
2004, 1465-1468).
De acuerdo con la etapa 4a, se puede llevar a cabo la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (XVIII) con una amina de fórmula (V) como se describe en la etapa 2a anterior.
De acuerdo con la etapa 4b , se hace reaccionar el intermedio de fórmula (XIX) con un ácido crotónico o acrílico de fórmula (XVIIb) en una reacción tipo Heck, en presencia de un catalizador como diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) y tri-o-tolilfosfina, y en presencia de una base como TEA, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DMA y similares. Se calienta la reacción a aproximadamente 100°C en condiciones térmicas clásicas o en un aparato microondas durante aproximadamente una noche o menos según sea necesario para que se complete la reacción.
De acuerdo con la etapa 4c del proceso se puede llevar a cabo la ciclación de un intermedio de fórmula (Xb) en presencia de anhídrido acético y similares, en un disolvente adecuado como THF, DMF, DMA y similares a una temperatura aproximadamente de reflujo durante un tiempo que oscila de 1 a 24 h para dar un compuesto de fórmula (II), como se definió previamente.
De acuerdo con la etapa 4d del proceso se puede llevar a cabo la sustitución de cloro del compuesto de fórmula (IVa) con una amina de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (VIa) como se describe en la etapa 2a.
De acuerdo con la etapa 4e del proceso se puede llevar a cabo la reducción de un éster de fórmula (VIa) para obtener un compuesto de fórmula (VIIa) como se describió previamente en la etapa 2b.
De acuerdo con la etapa 4f del proceso se puede llevar a cabo la oxidación de un intermedio de fórmula (VIIa) a aldehido de fórmula (VIIIa) como se describió previamente en la etapa 2b.
De acuerdo con la etapa 4g , se cicla el compuesto de fórmula (VIIIa) bajo las condiciones informadas en la etapa 3a para proporcionar el compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-.
Un prim er com puesto de fórm ula general (I) se puede convertir convenientem ente en un segundo com puesto de fórm ula general (I) operando de acuerdo con condiciones sintéticas bien conocidas.
E jem plos de posibles conversiones son las que se reportan a continuación:
conv. 1) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
O / /
H : ~ / “ (:
R7-O HO
(I) (I)
donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O R7, R7 es un alquilo (C i -C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, en un com puesto de fórm ula (I) donde R6a es un grupo de fórm ula -C H 2OH, m ediante la reacción de un agente reductor adecuado;
conv. 2) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000023_0001
donde R6a es un grupo de fórm ula -C H 2OH, en un com puesto de fórm ula (I) donde R6a es un grupo -C H (R14)NR7R8 donde R14 es hidrógeno, m ediante la conversión prim ero del grupo -C H 2OH en el correspondiente a ldeh ido -C H O y entonces haciendo reaccionar el derivado resultante con un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), donde R6 y R7 son com o se definió anteriorm ente, bajo condiciones de aminación reductiva en presencia de un agente reductor adecuado;
conv. 3) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000023_0002
donde R6a es un grupo de fórm ula -COOR7, donde R7 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O H bajo condiciones ácidas o básicas;
conv. 4) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000023_0003
donde R6a es un grupo de fórm ula -CO O H, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un grupo de fórm ula -CO NR7R8, donde R7 y R8 son como se definió anteriorm ente, m ediante la reacción de un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), en la presencia de un agente de acoplam iento am ida adecuado;
conv. 5) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000023_0004
donde A es arilo o heteroarilo y R6a es cloro, brom o o yodo, en un com puesto de fórm ula (I), donde R6a es un alquilo (C i -C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, alquenilo (C2-C a), alquinilo (C 2-C a), cicloalquilo (C 3-C 7 ), heterociclilo, arilo, heteroarilo, m ediante la reacción con reactivo de fórm ula RaaQ (XXI), donde Raa es como se definió anterio rm ente y Q es un grupo seleccionado de ácido bórico, éster bórico y -S n[a lqu ilo(C i -C a)]3, bajo condiciones de acoplam iento cruzado catalizado por Pd;
conv. 6) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000024_0001
donde R6a es un grupo enlazador M de form ula -C H (R 14)N R 7R 8 o -C O N R 7R 8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, R7 y R8 jun to con el átom o de nitrógeno al cual están ligados, pueden form ar un grupo heterociclilo de 5 a 7 m iem bros conteniendo un grupo adicional com o N-R9, donde R9 es un grupo protector adecuado, en un com puesto de fórm ula (I), donde A es com o se definió anteriorm ente y R9 es hidrógeno, bajo condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 7) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000024_0002
donde R6a es un grupo enlazador M de fórm ula -CH (R14)NR7R8, o -CO N R 7R 8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, R7 y R8 jun to con el átom o de nitrógeno al cual están ligados, pueden form ar un grupo heterociclilo de 5 a 7 m iem bros conteniendo un grupo adicional com o N-R9, donde R9 es hidrógeno, en un com puesto de fórm ula (I) donde A, es com o se definió anteriorm ente y R9 es -CO R11, donde R11 es un alquilo (C rC a ) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, alquenilo (C 2-Ca) o alquinilo (C 2-Ca), m ediante la reacción con un reactivo de fórm ula R 11C O W (XXII), donde R11 es como se definió anteriorm ente y W es OH o Cl; conv. 8) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000024_0003
donde R2 es un grupo de fórm ula L-COO Alquilo donde L es un alquilo (C 1-C a) lineal o ram ificado opcionalm ente sustituido, c icloalquil(C 3-C a)-a lquilo(C 1-C a), aril-alquilo (C 1-Ca) y heterociclil-a lquilo (C 1-C a), en un com puesto de fórm ula (I) donde R2 es un grupo de fórm ula L-COOH, donde L es com o se definió anteriorm ente; bajo condiciones básicas o ácidas;
conv. 9) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000024_0004
donde R2 es un grupo de fórm ula L-COOH, donde L es com o se definió anteriorm ente, en un com puesto de fórm ula (I), donde R2 es un grupo de fórm ula L-CONR7R8, donde L, R7 y R8 son com o se definió anteriorm ente, m ediante la reacción con un com puesto de fórm ula R7R8NH (XX), en la presencia de agentes de acoplam iento amida; conv. 10) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000024_0005
donde R2 es un grupo de fórm ula L-CO NH 2 , donde L es com o se definió anteriorm ente, en un com puesto de fórm ula (I), donde R2 es un grupo de fórm ula L-CN, donde L es como se definió anteriorm ente, m ediane reacción con un agente deshidratante;
conv. 11) convirtiendo un com puesto de fórm ula (I):
Figure imgf000025_0001
donde A es arilo o heteroarilo y R6a es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6a es el grupo metilsulfonilo, bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado;
conv. 12) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0002
donde L es un grupo seleccionado de arilalquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, bajo condiciones de ácido Lewis fuerte;
conv. 13) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0003
donde R6a es un grupo fenólico, en un compuesto de fórmula (I) donde R6a es un grupo OR7 donde R7 es como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo de fórmula R7-X (XXIII), donde R7 es como se definió anteriormente y X es hidroxi, bromo, yodo, -OMs o -OTs;
conv. 14) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0004
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7 donde R7 es un grupo heterociclilo y P1 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R7 es heterociclilo, de acuerdo con el procedimiento bien conocido en el arte (ver p.ej. Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición) tales como, por ejemplo, bajo condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 15) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0005
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7 donde R7 es un grupo heterociclilo, en un compuesto de fórmula (I), donde A y R11 son como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII), donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl.
conv. 16) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000025_0006
donde L es un grupo seleccionado de arilalquilo (C-i-Ca) y heterociclil-alquilo (C-i-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, bajo la reacción Sonogashira.
De acuerdo con conv. 1 del proceso se puede hacer reaccionar un éster de fórmula (I) de diferentes formas y condiciones experimentales conocidas en el arte con un agente reductor para obtener el correspondiente compuesto alcohólico de fórmula (I). Por ejemplo, hidruro de litio aluminio o similar, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura que oscila entre 0°C y temperatura ambiente entre 2 y aproximadamente 24 h. Preferiblemente, la reacción se realiza convenientemente con hidruro de litio aluminio en t Hf a temperatura ambiente.
De acuerdo con conv. 2 del proceso se puede llevar a cabo en primer lugar la oxidación de un intermedio de fórmula (I) en la presencia de dióxido de manganeso (II), clorocromato de piridinio, ácido o-yodoxibenzoico (IBX), tetrapropilamonio perrutenato (TPAP), N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO), hipoclorito sódico/TEMPO/Bu4NHSO4 , en un disolvente como cloruro de metileno, ACN, THF, AcOEt, acetona o cloroformo a temperatura ambiente para proporcionar el aldehido de fórmula (I). Luego se hace reaccionar adicionalmente el intermedio aldehido en condiciones de aminación reductiva con un reactivo de fórmula (XX), en presencia de un agente reductor como NaBH4 , NaCNBH3 , NaBH(AcO)3 y similares, en un disolvente como MeOH, EtOH, 2,2,2-trifluoroetanol y similares, a una temperatura que oscila entre t.a. y 40°C y por un tiempo entre 1 y aproximadamente 12 h. Dicha reacción de reducción se puede llevar a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado como AcOH, TFA y similares.
De acuerdo con conv. 3, la reacción se lleva a cabo con soluciones acuosas alcalinas, como LiOH, NaOH o KOH acuosos, o en condiciones ácidas, por ejemplo, con AcOH, TFA o HCl, en un disolvente orgánico, como un alcohol inferior, THF, DMF, DCM o 1,4-dioxano o mezclas de estos, a una temperatura que oscila entre t.a. y aproximadamente 80 °C y durante un tiempo que oscila entre aproximadamente 1 y 12 h.
De acuerdo con conv. 4 , la amidación de un compuesto de fórmula (I), se lleva a cabo en presencia de una amina primaria o secundaria adecuada de fórmula (XX), en condiciones básicas, preferentemente con DIPEA o TEA, en un disolvente adecuado tal como DCM, DMF, THF, 1,4-dioxano o DMA, en presencia de un agente de condensación adecuado, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (DHBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazoliltetrametilisouronio (TBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10 °C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 h. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado como DMAP, o en presencia de otro reactivo de acoplamiento como N-hidroxibenzotriazol (HOBT); o alternativamente, se puede llevar a cabo la conversión, por ejemplo a través de un método de mezcla de anhídrido, mediante el uso de un cloroformato de alquilo como etilo, isopropilo, cloroformato de bencilo, en presencia de una amina terciaria como TEA, DIPEA o piridina, en un disolvente adecuado, como por ejemplo tolueno, DCM, THF, DMF y similares a t.a.; o alternativamente, el ácido carboxílico se convierte en primer lugar en el correspondiente cloruro de acilo mediante reacción con un agente activador como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico o 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (reactivo de Ghosez) puro o en un disolvente adecuado, como tolueno o DCM, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de DMF, a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 h. Entonces, dicho cloruro de acilo se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria adecuada de fórmula (XX), en un disolvente adecuado como DCM, cloroformo, THF, dietiléter, 1,4-dioxano, ACN, tolueno o DMF y similares a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96 h, en presencia de una base adecuada como TEA, DIPEA o piridina.
De acuerdo con conv. 5 , la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula general (XXI) se realiza en condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki usando un catalizador basado en Pd, tal como Pd(dppf)Ch, PdCl2(PPh3)2 y Pd(PPh3)4, con una base adecuada como Na2CO3, Cs2CO3 , K3PO4 , en un disolvente adecuado como 1,4-dioxano, 1,4-dioxano/agua, THF, DMF, tolueno y similares, a temperaturas que oscilan entre t.a. y 130°C, en condiciones térmicas clásicas, o en un aparato de microondas durante un período de tiempo que oscila entre 1 hora y 48 h.
De acuerdo con conv. 6, la desprotección de un compuesto de fórmula (I) se realiza en condiciones ácidas, como por ejemplo TFA, HCl y similares en un disolvente como DCM, 1,4-dioxano, o con una cantidad catalítica de CuCl en un disolvente adecuado como MeOH, EtOH o una mezcla de EtOH/agua a una temperatura que oscila entre t.a. y reflujo y durante un tiempo que oscila entre 1 y aproximadamente 12 h.
De acuerdo con conv. 7, convirtiendo un compuesto de fórmula (I), en el que está presente un grupo amina, en el correspondiente derivado de carboxamida, por reacción con un compuesto de fórmula (XXII). Está claro para el experto que esta reacción puede conseguirse en una variedad de formas y condiciones operativas, que son ampliamente conocidas en el arte para la preparación de carboxamidas (ver, p.ej., Scott, C.J. et al. J. Med. Chem. 2005,48, 1344­ 1358; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, volumen 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio). Como ejemplo, cuando se utiliza un cloruro de acilo, la reacción se realiza en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DCM, THF, 1,4-dioxano, ACN o DMF o similares a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a 96 horas. La reacción se lleva a cabo en presencia de un captador de protones oportuno tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina; o cuando está involucrado un ácido carboxílico, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propilmetil poliestireno o N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida a una temperatura que oscila entre aproximadamente -10°C y reflujo y durante un tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de otro agente de acoplamiento, como N-hidroxibenzotriazol.
De acuerdo con conv. 8 , se realiza la reacción como se describe en conv. 3.
De acuerdo con conv. 8 , se realiza la reacción como se describe en conv. 4.
De acuerdo con conv. 10 convirtiendo la amida de fórmula (I) en el correspondiente nitrilo mediante reacción con agente deshidratante como anhidrido trifluoroacético, utilizado como disolvente, a una temperatura que oscila entre t.a. y reflujo durante un periodo de tiempo que oscila entre 1 y 4 h.
De acuerdo con conv. 11, se realiza la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el correspondiente compuesto metilsulfonilo de fórmula (I), a través de cualquiera de las reacciones de acoplamiento cruzado para la formación de enlaces C-S (Org. Lett., 2002, 4, pp 4423-4425). Dichas reacciones, implican un acoplamiento con metansulfinato de sodio en presencia de CuI en un disolvente adecuado como DMSO y similares, a una temperatura que oscila entre 90°C y 130°C durante un tiempo que oscila entre 6 y 24 h.
De acuerdo con conv. 12 del proceso, se realiza la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el correspondiente derivado hidroxi de fórmula (I) mediante la reacción con un ácido de Lewis como BBr3 , AlCh o similares en un disolvente adecuado como DCM, a temperatura de 0°C durante un tiempo que oscila entre 1 y 4 h.
De acuerdo con conv. 13 del proceso, una reacción de un compuesto de fórmula (I) con un reactivo de fórmula (XXIII), donde X es bromo, yodo, -OMs o -OTs, se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada, como Na2CO3 , K2CO3, Cs2CO3 , NaH, KH y similares, en un disolvente adecuado, como DMF, DMA, ACN, acetona, THF y similares, a temperatura que oscila entre 0°C y reflujo. Cuando se utiliza un intermedio de fórmula (XXIII), en la que X es hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferentemente en condiciones de alquilación de Mitsunobu en presencia de un reactivo adecuado como, por ejemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), ditercbutilazodicarboxilato (DBAD), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) y un reactivo de fosfina como, por ejemplo, trimetilfosfina, tritercbutilfosfina, trifenilfosfina y similares, en un disolvente adecuado, como THF, DMF, DCM, tolueno , benceno y similares, a una temperatura que oscila entre 0°C y 65°C.
De acuerdo con conv. 14, la reacción se realiza como se describe para conv. 6.
De acuerdo con conv. 15, la reacción se realiza como se describe para conv. 7.
De todo lo anterior está claro para el experto que cualquier compuesto de fórmula (I) que tenga un grupo funcional que se pueda derivatizar adicionalmente a otro grupo funcional, trabajando de acuerdo con los métodos bien conocidos en el arte y por tanto llevar a otros compuestos de fórmula (I), está destinado a estar comprendido dentro del alcance de la presente invención.
Cuando se prepara los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las variantes del proceso anteriores, grupos funcionales opcionales dentro de los mismos productos de partida, los reactivos o los intermedios de los mismos, y que podrían dar lugar a reacciones secundarias indeseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente de acuerdo con técnicas convencionales (ver p.ej., Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. -Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999). Del mismo modo, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de cada fórmula general se pueden transformar adicionalmente en otros compuestos de la misma fórmula general de acuerdo con métodos bien conocidos en la literatura, como se informa en la sección experimental.
De acuerdo con cualquier variante del proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los productos de partida y cualquier otro reactivo son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar como se describe en los documentos WO2014141104A1 y WO2017/019429.
Los compuestos de fórmula (IV), (V), (VlIIa), (IX), (IXa), (IXb), (XII), (XIII), (XIV), (XVIIa), (XVIIb) y (XVIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar con métodos conocidos.
Los compuestos finales se pueden aislar y purificar utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo cromatografía y/o cristalización y formación de sal.
Los compuestos de fórmula general (I) tal y como se definieron anteriormente se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general (I) tal y como se definieron anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse posteriormente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una composición farmacéutica.
La síntesis de un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con los procesos sintéticos descritos anteriormente, se puede realizar por etapas, en los que cada intermedio se aísla y se purifica, si es necesario, mediante técnicas de purificación estándar, como, por ejemplo, cromatografía de columna, antes de llevar a cabo la siguiente reacción. Alternativamente, se pueden llevar a cabo dos o más etapas de la secuencia sintética en un procedimiento denominado "de un recipiente", como se conoce en el arte, en el que solo se aísla y purifica el compuesto resultante de dos o más etapas.
En los casos en los que un compuesto de fórmula general (I) contenga uno o más centros asimétricos, dicho compuesto se puede separar en los estereoisómeros individuales mediante procedimientos conocidos por los expertos en el arte. Tales procedimientos comprenden técnicas cromatográficas estándar, incluida la cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral o la cristalización. Los métodos generales para la separación de compuestos que contienen uno o más centros asimétricos se describen, por ejemplo, en Jacques, Jean; Collet, André; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., Nueva York (NY), 1981.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Adicionalmente, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
Preferiblemente, la enfermedad se selecciona del grupo consistente en cáncer, trastornos de proliferación celular, trastornos relacionados con el sistema inmunitario. Más preferiblemente, la enfermedad es cáncer.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
Otras enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, son trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas.
Més enfermedades preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas con un nivel elevado de 2-hidroxiglutarato son, por ejemplo, la enfermedad de Ollier o el síndrome de Mafucci.
Enfermedades adicionales preferidas causadas por y/o asociadas con enzimas IDH mutadas o sobrefunción de IDH natural, son trastornos relacionados con el sistema inmunitario que incluyen, entre otros: rechazo de trasplantes, trastornos de la piel como psoriasis, alergias, asma y enfermedades mediadas por autoinmunidad como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn y esclerosis lateral amiotrófica. Opcionalmente, los métodos de la presente invención comprenden ademés el tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con un régimen de radioterapia o quimioterapia.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso en un método para el tratamiento de un mamífero que lo necesite en combinación con radioterapia o en combinación con un régimen de quimioterapia.
En una realización, el régimen de quimioterapia comprende al menos un agente citostético o citotóxico.
Los agentes citostéticos o citotóxicos incluyen, pero no estén limitados, a agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej., inhibidores de la COX-2), inhibidores de la matriz metaloproteasa, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes antirreceptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p.ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de aromatasa, inhibidores de cinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, o fragmento de unión a antígeno de los mismos, que específicamente se une a PD-1 o PD-L1.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del rango de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p.ej. a los seres humanos, se puede administrar por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, las condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede oscilar entre aproximadamente 10 y 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p.ej. oralmente, en forma de pastillas, cépsulas, pastillas con cubierta de azúcar o de película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p.ej. por vía intramuscular, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
Las composiciones farmacéuticas conteniendo los compuestos de la invención se preparan habitualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener con el compuesto activo, diluyentes, p.ej. lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de patata o maíz; lubricantes, p.ej. sílice, talco, écido esteérico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, p.ej. almidones, goma arébiga, gelatina de metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, p.ej. almidón, écido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no-tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulado, comprimido, recubrimiento de azúcar o película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p.ej. siropes, emulsiones y suspensiones.
Como ejemplo, los siropes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplo de portadores, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p.ej. agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p.ej. propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden contener, como portador, agua estéril o pueden estar preferiblemente en forma de soluciones acuosas estériles, isotónicas y salinas o pueden contener propilenglicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p.ej. manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante éster polioxietilen sorbitan de ácido graso o lecitina.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula (I) comprendiendo de forma adicional uno o más agentes quimioterapéuticos. Agentes quimioterapéuticos incluidos, pero no limitados, son agentes citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (p.ej. Inhibidores-COX-2), inhibidores de la matriz metaloproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes antirreceptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p.ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks , agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de aromatasa, inhibidores de cinesinas, anticuerpos monoclonales terapéuticos, inhibidores de mTOR, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de respuesta hipóxica, antagonistas de PD-1, o fragmento de unión a antígeno de los mismos, que específicamente se une a PD-1 o PD-L1.
Además, la invención proporciona un método in vitro para la inhibición de la actividad de la proteína mutada de IDH que comprende contactar la dicha proteína con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) tal y como se definió anteriormente.
Adicionalmente, la invención proporciona un producto comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso en terapia anticáncer simultánea, separada o secuencial.
Incluso en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para su uso como medicamento.
Finalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento con actividad anticancerígena.
PARTE EXPERIMENTAL
Las formas cortas y abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados:
g gramo mg miligramo
mL mililitro |jL microlitro
mM milimolar mmol milimol
□ M (micromolar) MHz (Mega-Hertz)
h hora(s) Hz (Hertz)
mm (milímetros) min (minutos)
□ m (micra) M (molar)
BSA albumina de suero bovino DTT ditiotreitol
NADPH fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido Tr tiempo de retención
2-HG ácido 2-hidroxi glutárico KOtBu (terc-butóxido potásico)
ta (temperatura ambiente) TEA (trietilamina)
DMAP (4-dimetilaminopiridina) DME (1,2-dimetoxietano)
TFA (ácido trifluoroacético) Na2SO4 (sulfato sódico)
AcOH (ácido acético) ESI (ionización de electrospray) Na2CO3 (carbonato sódico) K2CO3 (carbonato potásico)
Cs2COa (carbonato de cesio) K3PO4 (fosfato potásico)
LiOH (hidróxido de litio) NaOH (hidróxido sódico)
KOH (hidróxido potásico) p-TsOH (ácido p-toluenosulfónico) EtOAc (acetato de etilo) LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) NMP (N-metil-2-pirrolidona) NaH (hidruro sódico)
DMA (N,N-dimetilacetamida) KH (hidruro potásico)
DMF (N,N-dimetilformamida) DCM (diclorometano)
DIPEA (N,N-diisopropil-N-etilamina) hex (hexano)
THF (tetrahidrofurano) DMSO (dimetilsulfóxido)
MeOH (metanol) ACN (acetonitrilo)
EtOH (etanol) Bn (bencilo)
-OMs (mesilato) -OTs (tosilato)
HOBT (N-hidroxi-benzotriazol) DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) NMR resonancia magnética nuclear MS espectroscopía de masas
m/z ratiomasa a carga LC cromatografía líquida
MgCl2 cloruro de magnesio
EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato)
TBTU (N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio-tetrafluoroborato)
RP-HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa)
Ensayo Bioquím ico
Ensayos in vitro para IDH1m (R132H o R132C) e inhibidores IDH2R172K
La actividad de la enzima mutada IDH convirtiendo alfa-cetoglutarato a ácido 2-hidroxiglutárico se mide utilizando un ensayo de disminución de NADPH. En el ensayo se mide el cofactor remanente al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente en proporción con la cantidad de NADPH restante. La enzima IDH1 tipo natural así como las isoformas mutadas de las enzimas IDH1R132H IDH1R132C, y IDH2R172K son proteínas disponibles comercialmente. (ver p.ej. Sino Biological, Abcam, Active Motif o Creative BioMart).
La enzima homodímera IDH1R132H se diluye a 8 nM, en 10 pl de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM pH 7,6, MgCl2 10 mM, Triton X-100 al 0,001%, p-mercaptoetanol 4 mM); Se añaden 0,2 pL del compuesto de ensayo, previamente diluido en serie de 1 a 3, >10 puntos experimentales a partir de 1 mM en DMSO, y se incuba la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia con la adición de 10 pL de mezcla sustrato (12pM NADPH, 3.4mM alfa-cetoglutarato en tampón de ensayo) y la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción finaliza con la adición de 5 pl de tampón de detección (diaforasa 100 pg/mL, resazurina 30 pM, en tampón de ensayo IX) y se incuba durante 15 minutos antes de la lectura en un ViewLux como lector de placas en Ex544/Em590.
Se ensaya la actividad de los compuestos frente a IDH1R132C siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH1R132C y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son 2 nM y 0,14 mM, respectivamente.
Los compuestos se analizan para determinar su actividad contra IDH2R172K siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: las concentraciones finales de IDH2R172K y alfa-cetoglutarato en el tampón de ensayo son 16 nM y 0,55 mM, respectivamente.
Ensayo enzimático para IDH1 tipo natural (WT)
La actividad enzimática de IDH1WT que convierte el ácido isocítrico en alfa-cetoglutarato se mide usando un ensayo de formación de NADPH. En el ensayo, el cofactor en formación se mide en continuo con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH en formación.
Los compuestos se pre-incubaron con la enzima, luego se inició la reacción mediante la adición de NADP+, isocitrato, diaforasa y un sustrato correspondiente, resazurina. La diaforasa reduce la resazurina a la resorufina altamente fluorescente con la oxidación concomitante de NADPH a NADP. Específicamente, se agregaron 0,2 pL del compuesto de prueba, previamente diluido en serie de 1 a 3, 10 puntos experimentales de 1 mM en DMSO, a la enzima IDH1WT 0,016 nM en 10 pL de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 7,6, 10 MgCh mM, Triton X - 100 al 0,001%, p-mercaptoetanol 4 mM); la mezcla se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia con la adición de 10 pL de mezcla sustrato (NADP+ 400 pM, isocitrato 40 pM, diaforasa 5 pg/mL y resazurina 7 pM en tampón de ensayo), la mezcla se incuba a temperatura ambiente y la reacción se lee en un ViewLux como lector de placas en Ex544/Em590 en continuo.
Actividad bioquímica
Las potencias bioquímicas en los mutantes IDH1R132H, IDH1R132C e IDH2R172K de compuestos representativos, que se determinaron de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente, se informan en la Tabla 1 como valores IC50 (-M), mientras que las potencias bioquímicas en la enzima IDH1 natural, determinadas de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente, se informan en la Tabla 2 como valores IC50 (-M).
Tabla 1
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Tabla 2
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Ensayos celulares para inhibidores de IDHm
Las líneas celulares HT-1080 (disponible comercialmente) y U87-MG-IDH1R132H (obtenidas de forma análoga al procedimiento informado en J. Mol. Neurosa 2013, 50, 165-71) se mantienen en E-MEM FCS al 10% y se incuban a 37°C en una atmósfera humidificada al 5% de CO2. Las líneas celulares U87-MG transfectadas de forma estable también se suplementaron con 500 pg/mL de G418.
Se siembran las células en placas negras de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de 500 células/pocillo en 100 pL de medio completo. Después de 24 horas, el medio se reemplaza con 200 pL de medio fresco y los compuestos (disueltos en DMSO) se administran a las células usando un dispensador digital D300E (Tecan).
Después de 72 h de incubación, se recogen 100 pL de cada pocillo y se utilizan para la cuantificación de 2-HG (R(-)-2-hidroxiglutarato).
Los niveles de 2-HG en medios de cultivo celular se determinan mediante LC-MS/MS. Los sobrenadantes celulares (100 pl/pocillo) se tratan con ácido tricloroacético acuoso 1 M que contiene 130 pM del estándar interno 2-HG-d3 (20 pl/pocillo) en una placa de 96 pocillos. Las placas se sellan, se agitan suavemente durante 60 minutos, se centrifugan a 4.000 RPM durante 15 minutos, se colocan en un automuestreador refrigerado con cuidado de no agitarlas y se inyectan directamente en el sistema cromatográfico alícuotas de la parte superior de las muestras. Los estándares de calibración se obtienen diluyendo diez veces las soluciones madre acuosas de 2-HG con medio de cultivo celular en blanco y se desnaturalizan exactamente de la misma manera que se describió anteriormente para las muestras. Las muestras y los estándares se analizan para 2-HG mediante cromatografía de fase reversa en una columna C18 eluida con ácido fórmico acuoso al 0,15% y se lava brevemente con metanol al 90% al final de la serie. El 2-HG se determina mediante ionización por electropulverización de iones negativos con el método estándar interno en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo que controla las transiciones MRM 147 > 129 (2-HG) y 150 > 132 (2-HG-d3).
La inhibición de 2-HG se calculó comparando los datos tratados con los de control utilizando el software Assay Explore (Symyx), con IC50 determinada usando un algoritmo de ajuste sigmoidal.
La Tabla 3 y la Tabla 4 informan de los valores IC50 (pM) de compuestos representativos sobre la inhibición de la producción de 2-HG en dos líneas celulares U87MG_IDH1 R132H y HT-1080 (IDH1R132C), determinados según el ensayo descrito anteriormente.
Tabla 3
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Tabla 4
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Cuando se ensayaron compuestos representativos de la invención en líneas celulares que tenían la forma mutada de IDH1 como se indica en la tabla 3 y la tabla 4, mostraron una inhibición de la producción celular de 2-HG con una potencia inferior a 5 pM dependiente de la dosis. Como era de esperar, los compuestos mostraron algún efecto sobre la proliferación celular incluso a la dosis más alta (10 pM).
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA (I)
Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, consulte la sección experimental y las reivindicaciones. En referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en este documento, u otros métodos, que son bien conocidos en el arte.
Con la intención de ilustrar mejor la presente invención, sin suponer ninguna limitación a la misma, se presentan los siguientes ejemplos.
Tal y como se usan aquí, los símbolos y convenciones utilizados en los procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
Los nombres de los compuestos son nombres IUPAC, generados usando ACD Name (por Advanced Chemistry Development, Inc.).
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, incluidos los disolventes anhidros como DMF, THF, DCM, se obtuvieron de proveedores comerciales de la mejor calidad y se usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones en las que intervinieron compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno o argón.
Purificación general y métodos analíticos
La cromatografía flash se realizó en gel de sílice (grado Merck 9395, 60A).
El equipo de HPLC consistió en un sistema Waters Alliance™ HT 2795 equipado con un detector Waters 996 PDA y Waters mod. ZQ 2000 espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo, equipado con una fuente de iones de electrospray (ESI). Los softwares Empower 2 y MassLynx 4.1 proporcionaron el control del instrumento, la adquisición de datos y el procesamiento de datos.
HPLC se llevó a cabo a 25 °C con un caudal de 1,2 mL/min utilizando una columna YMC-Triart C18 (4,6 x 50 mm, 3 |jm). La fase móvil B fue tampón de acetato de amonio 5 mM pH=5,2 con acetonitrilo (95:5), y la fase móvil C fue H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% C en 5 minutos y luego aumentó a 100% C en 0,1 minutos. El volumen de inyección fue de 10 jL . El espectrómetro de masas operó en modo de iones positivos y negativos, el voltaje capilar se estableció en 3,5 kV (ES+) y 2,8 kV (ES-); el voltaje de cono fue de 14 V (ES+) y 28 V (ES-); la temperatura de la fuente fue de 120°C; exploración completa, estableciendo un rango de masas de 100 a 800 amu.
El equipo de HPLC preparativa constaba de un sistema de HPLC Shimadzu equipado con un controlador de sistema SCL-8A, dos bombas LC-8A, un detector espectrofotométrico de UV SPD-6A y un sistema de inyección manual de Rheodyne. La adquisición de datos (señal analógica) y el procesamiento de datos fueron proporcionados por el software Empower 2. La purificación se llevó a cabo a 25 °C a un caudal de 15 mL/min utilizando una columna Waters X-Terra MS RP18 (150 x 30 mm, 10 jm ). La fase móvil A era TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo (95:5) o, alternativamente, la fase móvil A era NH3 al 0,05% en agua/acetonitrilo (95:5) y la fase móvil B era H2O/acetonitrilo (5:95); el gradiente fue de 10 a 90% en B en 15 minutos y luego aumentó a 100% en B en 0,1 minutos. Volumen de inyección máx. 500 jL .
Los espectros de 1H-RMN se registraron a una temperatura constante de 28 °C en un espectrómetro Varian INOVA 400 funcionando a 400,5 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta PFG de eje z 1H{15N-31P} de 5 mm y en un espectrómetro Varian INOVA 500 funcionando a 499,7 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta de triple resonancia 1H{13C-15N} de 5 mm. Los desplazamientos químicos se referenciaron con respecto a las señales del disolvente residual (DMSO-cfó: 2,50 ppm para 1H). Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico (8), multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, br. s = singulete ancho, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete), constantes de acoplamiento (J, Hz) y número de protones.
Como se informó anteriormente (M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511­ 517), los espectros de masas de alta resolución (HRMS) ESI(+) se obtuvieron en un Q-Tof Espectrómetro de masas Ultima (Waters, Manchester, Reino Unido) conectado directamente con un sistema micro-HPLC Agilent 1100 (Palo Alto, EE. UU.).
Preparación 1
Etapa 1: éster etílico del ácido 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = H] etapa 2a
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Se disolvió 4-doro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,59 mmol) en THF (20,0 mL) a lo que se añadió trietilamina (1,8 mL, 12,89 mmol) y neopentilamina (1,1 mL, 9,45 mmol) y se agitó durante 1 hora a reflujo. Se filtraron las sales precipitadas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en Et2Ü, se lavó con agua sódica, y se secó con Na2SÜ4. Se filtraron las sales, y se evaporó el disolvente al vacío para dar el producto (1,50 g, 62% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (d, J =6,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 7,86 min. HRMS(ESI) calculado para C13H21N3O2S [M+H]+ 284,1427 encontrado 284,1429.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando 1-amino-2-metilpropan-2-ol, se preparó el siguiente compuesto:
Éster etílico del ácido 4-(2-Hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = 2-Hidroxi-2-metil-propilamino, R3 = H]
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El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (64% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (s, 6 H). LCMS: m/z 286 [M+H]+ @ t.r. 5,64 min. HRMS(ESI) calculado para C12H19N3O3S [M+H]+ 286,1220 encontrado 286,1225;
Éster etílico del ácido 4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico [(VI), R2=(2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Figure imgf000041_0003
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (71% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 4,28 (dq, J = 1,14, 7,09 Hz, 2H), 4,18 (dqd, J = 5,11, 6,76, 8,30 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,79 - 1,92 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,14(d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 7,89 min. HRMS (ESI) calculado para C13H22N3O2S [M+H]+ 284,1427 encontrado 284,1430;
Éster etílico del ácido 4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carboxílico [(VI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Figure imgf000041_0004
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (56% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,23 -4,34 (m, 2H), 4,19 (qd, J = 6,77, 9,13 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r.
8,14 min. HRMS(ESI) calculado para C14H24N3O2S [M+H]+ 298,1584 encontrado 298,1583.
Éster etílico del ácido 2-(metilsulfanil)-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino)pirim idina-5-carboxílico [(VI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Figure imgf000042_0001
Chiral
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (56% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 8 = 8 , 6 6 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,17 - 5,36 (m, J = 7,27, 8,75 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,02 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS: m/z 310 [M+H]+ @ t.r. 7,22 min. HRMS(ESI) calculado para C11H15F3N3O2S [M+H]+ 310,0832 encontrado 310,0832.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-nicotínico [(VIa), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, X = CH]
Figure imgf000042_0002
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). LCMS: m/z 271 [M+H]+ @ t.r. 7,55 min.
HRMS (ESI) calculado para C13H20ClN2O2 [M+H]+ 271,1208 encontrado 271,1208.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-etilam ino-nicotínico [(VIa), R2 = etilo, X = CH]
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se obtuvo como un aceite de ligero amarillo (80% de rendimiento);
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,52 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 229 [M+H]+ @ t.r. 6,27 min.
HRMS (ESI) calculado para C1üH14ClN2O2 [M+H]+ 229,0739 encontrado 229,0745.
Éster etílico del ácido 6-cloro-4-isopropilam ino-nicotínico [(VIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
Figure imgf000042_0004
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 8,53 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 1,31 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,19(d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 243 [M+H]+ @ t.r. 6,72 min.
HRMS (ESI) calculado para CnH 16ClN2O2 [M+H]+ 243,0895 encontrado 243,0901.
Preparación 2
[4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-metanol [(VII), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = H] Etapa 2b
Figure imgf000042_0005
Se añadió LiAlH4 (11,1 mL, 10,58 mmol, 4% en THF) a una solución de éster etílico del ácido 4-(2,2-dimetilpropilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (1,5 g, 5,29 mmol) en THF (15 mL) a ~5 °C durante 15 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadió agua helada (0,40 mL) y NaOH acuoso al 15% (0,40 mL), seguido de agua helada adicional (1,2 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción sofocada se filtra y la torta del filtro se lava con AcOEt. Los lavados orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto (1,25 g, 98% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,80 (s, 1H), 6,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS: m/z 242 [M+H]+ @ t.r. 5,64 min. HRMS (ESI) calculado para C11H19N3OS [M+H]+ 242,1322 encontrado 242,1319.
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el mismo método de preparación:
1-(5-Hidroximetil-2-metilsulfanil-pirim idin-4-ilamino)-2-metil-propan-2-ol [(VII), R2 = metilo-propan-2-ol, R3 = H]
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (77% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,81 (s, 1H), 6,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,11 (s, 6 H). LCMS: m/z 244 [M+H]+ @ t.r. 3,83 min. HRMS (ESI) calculado para C10H17N3O2S [M+H]+ 244,1114 encontrado 244,1111.
[4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (65% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,79 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 4,00 -4,11 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,82 (qd, J = 6,71, 13,27 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,86 Hz, 3H). LCMS: m/z 242 [M+H]+ @ t.r. 5,63 min. HRMS (ESI) calculado para C11H20N3OS [M+H]+ 242,1322 encontrado 242,1320.
[4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (65% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,79 (s, 1H), 6,28 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 4,32 -4,42 (m, 2H), 4,16 (qd, J = 6,84, 9,07 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 256 [M+H]+@ t.r. 6,0 min. HRMS (ESI) calculado para C12H22N3OS [M+H]+ 256,1478 encontrado 256,1475.
[2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino}pirim idin-5-il]metanol [(VII), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (60% de rendimiento);
LCMS: m/z 268 [M+H]+ @ t.r. 5,45 min.
(6-Cloro-4-etilamino-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = etilo, X = CH]
Figure imgf000044_0002
1H RMN (DMSO-de) 8 = 7,77 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,11 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (qd, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 187 [M+H]+ @ t.r. 4,06 min. HRMS (ESI) calculado para CaH-^^OCl [M+H]+ 187,0633 encontrado 187,0638.
(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
Figure imgf000044_0003
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,76 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65 -3,77 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 201 [M+H]+@ t.r. 2,74 min. HRMS (ESI) calculado para CgH14N2OCl [M+H]+ 201,0789 encontrado 201,0787.
[6-Cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piridin-3-il)-metanol [(VIIa), R2 = 2,2-dimetil-propilo, X = CH]
Figure imgf000044_0004
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 7,73 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,08 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 229 [M+H]+ @ t.r. 5,59 min. HRMS (ESI) calculado para C^H-ia^OCl [M+H]+ 229,1102 encontrado 229,1105.
Preparación 3
4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = H] Etapa 2c
Figure imgf000044_0005
[4-(2,2-dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-metanol (1,25 g, 5,17 mmol) se disolvió en DCM (30 mL) al que se le añadió MnO2 (3,15 g, 36,19 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de una capa de Celite, que se lavó con más DCM. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto (1,17 g, 95% de rendimiento).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,77 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 240 [M+H]+ @ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H17N3OS [M+H]+ 240,1165 encontrado 240,1166.
De acuerdo con el mismo método se preparó el siguiente compuesto:
4-(2-Hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, R3 = H]
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento cuantitativo;
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,76 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,13 (s, 6 H). LCMS: m/z 242 [M+H]+@ t.r. 4,53 min. HRMS (ESI) calculado para C10H15N3O2S [M+H]+ 242,0958 encontrado 242,0957.
4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (90% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,79 - 1,93 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 240 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C11H18N3OS [M+H]+ 240,1165 encontrado 240,1168.
4-{[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = H]
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (92% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,76 (s, 1H), 8,70 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,21 (qd, J = 6,77, 9,28 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 7,07 min. HRMS (ESI) calculado para C12H20N3OS [M+H]+ 254,1322 encontrado 254,1324.
2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]amino}pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = H]
Chiral
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (90% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,82 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,19 - 5,39 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 6,13 min. HRMS (ESI) calculado para C9H11F3N3OS [M+H]+ 266,0570 encontrado 266,0572.
2-(metilsulfanil)-4-(propan-2-ilamino)pirimidina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = propan-2-ilo, R3 = H]
Figure imgf000045_0004
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (92% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,28 - 4,44 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). LCMS: m/z 212 [M+H]+ @ t.r. 5,9 min. HRMS (ESI) calculado para C9H14N3OS [M+H]+ 212,0852 encontrado 212,0856.
2-(metilsulfanil)-4-{[(2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-il]amino}pirim idina-5-carbaldehído [(VIII), R2 = (2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi, R3 = h ]
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (89% de rendimiento);
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 2,9, 4,27 Hz, 1H), 4,45 -4,56 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,69 - 3,77 (m, 2H), 3,39 - 3,50 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,40 - 1,73 (m, 6 H), 1,25 (d, J = 6,56 Hz, 6 H). LCMS: m/z 312 [M+H]+ @ t.r. 10,47 min. HRMS (ESI) calculado para C14H22N3O3S [M+H]+ 312,1377 encontrado 312,1375.
2-cloro-4-(propan-2-ilamino)pirim idina-5-carbaldehído [(VlIIa), R2 = propan-2-ilo, R3 = H]
Figure imgf000046_0002
LCMS: m/z 200 [M+H]+ @ t.r. 4,87 min.
6-cloro-4-etilamino-piridina-3-carbaldehído [(VlIIa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
Figure imgf000046_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 185 [M+H]+ @ t.r. 4,89 min. HRMS (ESI) calculado para CsH10N2OCl [M+H]+ 185,0476 encontrado 185,0481.
6-cloro-4-isopropilamino-piridina-3-carbaldehído [(Villa), R2 = propan-2-ilo, X = CH]
Figure imgf000046_0004
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,85 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,49 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (dt, J = 7,9, 6,5 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). LCMS: m/z 199 [M+H]+ @ t.r. 7,84 min. HRMS (ESI) calculado para C gH -^O C l [M+H]+ 199,0663 encontrado 199,0632.
6-cloro-4-(2,2-dimetil-propilamino)-piridina-3-carbaldehído [(Villa), R2 = 2,2-dimetil-propilo, X = CH]
Figure imgf000046_0005
1H RMN (DMSO-d6) 8 = 9,88 (s, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,94 (s, 9H). LCMS: m/z 279 [M+H]+ @ t.r. 6,46 min. HRMS (ESI) calculado para C11H16N2OCI [M+H]+ 227,0946 encontrado 227,0949.
Preparación 4
Éster metílico de ácido (E)-3-[4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirim idin-5-il]-acrílico [(X), R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2d
Figure imgf000047_0001
Se disolvió 4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (500,0 mg, 2,07 mmol) en THF (7 mL) al que se añadió (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (831,3 mg, 2,49 mmol). Se agitó la suspensión resultante a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se diluyó con AcOEt y se lavó con agua seguida de salmuera. Se separaron las fases orgánicas y se secaron con Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 a 70% AcOEt/Hexano) para dar el producto del título (498,7 mg, 81% de rendimiento).
1H RMN (DMSO-da) 8 = 8,37 (s, 1H), 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,52 (d, J = 15,7
Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,13 - 1,01 (m, 6H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r. 5,06 min. HRMS (ESI) calculado para C13H19N3O3S [M+H]+ 298,1220 encontrado 298,1217.
Preparación 5
8-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(XI), R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2e
Figure imgf000047_0002
Se disolvió éster metílico de ácido (E)-3-[4-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il]-acrílico (495,0 mg, 1,66 mmol) en DIPEA (7,0 mL) al cuál se añadió DBU (0,25 mL, 1,66 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua seguida de NH4CL Se separaron las fases orgánicas y se secaron con Na2SO4 , se filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título (350,7 mg, 79% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 1
H), 4,44 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,10 (s, 6 H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 4,50 min. HRMS (ESI) calculado para C12H15N3O2S [M+H]+ 266,0958 encontrado 266,0965.
8-[(2S)-butan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-butan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000047_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 6 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,59 (br. s., 1H), 5,39 (br. s., 1H), 2,59 (s, 3H), 2,23 (br. s., 1H), 1,90 (br. s., 1H), 1,52 (br. s., 3H), 0,73 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Preparación 6
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-fluoro-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(XI), R2 = 2,2-Dimetil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = F] etapa 3a
Figure imgf000048_0001
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (26,1 mg, 0,62 mmol) a una solución de (dietoxifosforil)(fluoro)acetato de etilo (0,10 mL, 0,50 mmol) y 4-(2,2-dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (100,0 mg, 0,41 mmol) en THF (5,0 mL). Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente, en estas condiciones tiene lugar una ciclación espontánea del intermedio éster acrílico al compuesto del título.
Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, y se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y concentraron en vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 30% AcOEt/Hexano) para dar el producto (50,2 mg, 43% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (br. s., 2H), 2,61 (s, 3H), 0,93 (s, 9H). LCMS: m/z 282 [M+H]+ @ t.r. 6,59 min. HRMS (ESI) calculado para C13H16FN3OS [M+H]+ 282,1071 encontrado 282,1069.
Preparación 7
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-metoxi-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(XI), R2 = 2,2-Dimetilpropilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe] etapa 3a
Figure imgf000048_0002
4-(2,2-Dimetil-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído (120,0 g, 0,50 mmol) y metoxiacetato de etilo (0,062 mL, 0,62 mmol) se agitaron en tolueno (4,0 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió gradualmente t-butóxido potásico (61,4 mg, 055 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, y luego a 65°C durante 48 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío y se trituró con AcOEt para eliminar el aldehído inicial remanente. El sólido restante se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 90% AcOEt/Hexano) para dar el producto del título (38,8 mg, 24% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,80 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,33 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 294 [M+H]+ @ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C14H19N3O2S [M+H]+ 294,1271 encontrado 294,1273.
Preparación 8
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 3a
Chiral
Figure imgf000048_0003
LiHMDS (4 mL de solución 1 M en THF, 4 mmol) se añadió a THF (15 mL) a -78°C y se trató con AcOEt (0,5 mL, 4,64 mmol). Se agitó la solución a -78°C durante 10 min, luego se añadió 4-{[(2S)-3-metilbutan-2-il]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbaldehído sólido (280 mg, 1,16 mmol) en una porción y se agitó la solución a -78°C durante 10 min, entonces se retiró el baño refrigerante y se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (2 x 1 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y concentró. Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino del compuesto del título (250 mg, 80% rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,87 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,45 -6,72 (m, 1H), 4,86 -5,45 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,37 - 1,65 (m, 3H), 1,03 (br. s., 3H), 0,59 (d, J = 13,42 Hz, 3H). LCMS: m/z 264 [M+H]+@ t.r. 6,26 min. HRMS (ESI) calculado para C13H18N3OS [M+H]+ 264,1165 encontrado 264,1174.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Figure imgf000049_0001
LCMS: m/z 278 [M+H]+ @ t.r. 7,02 min.
2-(metilsulfanil)-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000049_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,32 -6,46 (m, 1H), 6,05 -6,19 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,32 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 290 [M+H]+ @ t.r. 5,91 min. HRMS (ESI) calculado para C11H11F3N3OS [M+H]+ 290,0570 encontrado 290,0569.
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000049_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 6 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,68 (br. s., 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ t.r. 9,10 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
2-(metilsulfanil)-8-[(2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000049_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,87 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,59 (br. s., 1H), 5,40 -6,04 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,41 (br. s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,07 - 1,73 (m, 9H). LCMS: m/z 336 [M+H]+ @ t.r. 9,82 min. HRMS (ESI) calculado para C16H22N3O3S [M+H]+ 336,1377 encontrado 336,1372.
4-cloro-8-(2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = Cl, R4 = R5 = H]
Figure imgf000049_0005
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,99 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 4,30 (br. s., 2H), 2,62 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). LCMS: m/z 298 [M+H]+ @ t.r. 7,13 min. HRMS (ESI) calculado para C13H1/ClN3O3S [M+H]+ 298,0776 encontrado 298,0783.
7-Cloro-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000050_0001
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,74 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 209 [M+H]+ @ t.r. 4,28 min. HRMS (ESI) calculado para C10H10CIN2O [M+H]+ 209,0476 encontrado 209,0485.
7-Cloro-1-isopropil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000050_0002
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,71 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (br. s., 1H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). LCMS: m/z 223 [M+H]+@ t.r. 7,11 min. HRMS (ESI) calculado para C11H12CIN2O [M+H]+ 223,0633 encontrado 223,0633.
7-Cloro-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(II), G = Cl, X = CH, R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000050_0003
1H RMN (DMSO-de) 5 = 8,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,18 (br. s., 2H), 0,91 (s, 9H). LCMS: m/z 251 [M+H]+ @ t.r. 5,79 min. HRMS (ESI) calculado para C-iaH^Cl^O [M+H]+ 251,0946 encontrado 251,0949.
Preparación 9
2-cloro-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 4g
Figure imgf000050_0004
Se añadió LiHMDS ( 8 mL de solución 1 M en THF, 18 mmol) a THF (20 mL) a -78 °C y se trató con AcOEt (1,6 mL, 18,1 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 10 min, luego se añadió gota a gota una solución en THF (10 mL) de 2-cloro-4-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carbaldehído (0,9 g, 4,5 mmol) y se agitó la solución a -78°C durante 10 min, luego se retiró del baño refrigerante y se calentó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt (2 x 1 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino del compuesto del título ( 1 0 0 mg, 1 0 % de rendimiento).
LCMS: m/z 224 [M+H]+ @ t.r. 4,26 min.
Preparación 10
2-(metilsulfanil)-7-oxo-8-(2,2-dimetilpropil)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idina-4-carbonitrilo [(XI), R2 = 2,2-dim etilpropilo, R3 = CN, R4 = R5 = H] conv. A
Figure imgf000051_0001
Se disolvió 4-doro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (60 mg, 0,2 mmol) en DMSO (4,5 mL) al que se le añadió trietilamina (300 pL) y NaCN (18 mg, 0,2 mmol) y se agitó durante 1 hora a 50°C. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de S O con eluyente Hexano/AcOEt 8/2 para dar el producto (12 mg, 20% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,94 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 2,63 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LCMS: m/z 289 [M+H]+ @ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C14H17N4OS [M+H]+ 289,1118 encontrado 289,1122.
Preparación 11
4-amino-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = propan-2-ilo, R3 = NH2, R4 = R5 = H] conv. B
Figure imgf000051_0002
Se calentó 4-cloro-8-isopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (50 mg, 0,15 mmol) en NH4OH al 30% a 60°C durante 3 horas. El producto precipitó y se filtró con rendimiento cuantitativo. No se realizó ninguna purificación adicional.
LCMS: m/z 251 [M+H]+ @ t.r. 9,33 min. HRMS (ESI) calculado para C11H15N4OS [M+H]+ 251,0961 encontrado 251,0961.
Preparación 12
4-(metilamino)-2-(metilsulfanil)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 2,2-dim etilpropil, R3 = N(H)Me, R4 = R5 = H] conv. C
Figure imgf000051_0003
Se disolvió 4-cloro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (40 mg, 0,13 mmol) en THF (4 mL) a la que se le añadió metilamina 1,0 M en EtOH (100 pL) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de SiO2 DCM/MeOH 98/2 para dar el producto (33 mg, 85% de rendimiento).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,11 (q, J = 4,02 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 2H), 2,93 (d, J = 4,42 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H), 0,89 (s, 9H). LCMS: m/z 293 [M+H]+ @ t.r. 6,63 min. HRMS (ESI) calculado para C14H21N4OS [M+H]+ 293,1431 encontrado 293,1436.
Preparación 13
4-etoxi-2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 2,2-dimetilpropilo, R3 = EtO, R4 = R5 = H ]conv. D
Figure imgf000052_0001
Se disolvió 4-doro-8-(2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (50 mg, 0,17 mmol) en EtOH (4 mL) en presencia de K2CO3 (46 mg, 0,34 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se agregaron 10 mL de agua y se extrajo con AcOEt dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2SO4. Las sales se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El crudo del producto se purificó en columna cromatográfica de SiO2 DCM/MeOH 98/2 para dar el producto (40 mg, 76% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,86 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 4,29 (br. s., 2H), 2,59 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 308 [M+H]+ @ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C15H22N3O2S [M+H]+ 308,1427 encontrado 308,1428.
Preparación 14
8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. F
Chiral
N Y ^
" 'S ^ ''N ^ N ^ O -
O
Figure imgf000052_0002
A una solución de 8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,40 mmol) en MeCN (1,5 mL) se añadieron trietilamina (509 pl, 3,66 mmol) y fluoruro de perfluoro-1-butanosulfonilo (214,4 pl, 1,194 mmol) seguido de NEt3(HF)3 (198 pl, 1,213 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 6 mL) y se extrajo con DCM (3 x 6 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 6 mL), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto bruto. La cromatografía de columna flash (éter dietílico) dio 86,7 mg (8 6 %) del producto deseado.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,85 (br. s., 1H), 5,11 (td, J = 8,00, 48,00 Hz, 1H), 4,84 (ddd, J = 5,60, 8,70, 46,20 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 8,06 min. HRMS (ESI) calculado para C13H17FN3OS [M+H]+ 254,0758 encontrado 254,0762.
Preparación 15
8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = bencilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 3a'
Figure imgf000052_0003
Una mezcla de 2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,52 mmol), carbonato de cesio (337 mg, 1,04 mmol), y bromuro de bencilo (133 mg, 0,78 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó en un tubo sellado a 90°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El producto precipitado se filtró y se lavó con agua para rendir 8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) como un sólido amarillo (117 mg, 80% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,91 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 5H), 6,71 (d, J =
9,46 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 5,92 min. HRMS (ESI) calculado para C15H14N3OS [M+H]+ 284,0852 encontrado 284,0865.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando el reactivo alquilante adecuado, se prepararon los siguientes compuestos:
8-etil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = etilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (65% de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8 , 8 8 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 222 [M+H]+ @ t.r. 4,95 min. HRMS (ESI) calculado para C10H12N3OS [M+H]+ 222,0696 encontrado 222,07.
2-(metilsulfanil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = isopropilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarillo pálido (70% de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,85 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 5,69 (td, J = 6,93, 13,73 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,96 Hz, 6 H). LCMS: m/z 236 [M+H]+ @ t.r. 5,53 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3OS [M+H]+ 236,0852 encontrado 236,0861.
8-(4-bromo-2-fluorobencil)-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(XI), R2 = 4-bromo-2-fluorobencilo, R3 = R4 = R5 = H]:
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina (75% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,83, 9,91 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,68, 8,39 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS: m/z 379 [M+H]+ @ t.r. 6,71 min. HRMS (ESI) calculado para C ^H ^B rF ^O S [M+H]+ 379,9863 encontrado 379,9872.
Preparación 16
4-metil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(XI), R2 = H, R3 = Me, R4 = R5 = H]
Figure imgf000053_0001
Etapa 3a’’: a una mezcla de 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina (1 g, 5,7 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió una solución de hidróxido amónico 28% en agua. Se calentó la reacción a 120°C durante 72 h. Después de finalizar, se enfrío a t.a. y se diluyó con agua y se observó un precipitado. Se filtró el sólido y se secó al vacío para proporcionar 6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (0,76 g, 8 6 % de rendimiento).
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 6,75 (br. s., 2H), 5,96 (d, J = 0,46 Hz, 1H), 2,36 -2,38 (m, 3H), 2,13 (s, 3H).
Etapa 3b: a una solución de 6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (1,1 g, 7,06 mmol) en 7 mL de metanol se añadió monocloruro de yodo (1,5 g, 9,24 mmol) en pequeñas porciones a 0°C. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Después de evaporar el disolvente, se trituró el residuo con acetona y se recogió el producto 5-yodo-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina mediante filtración (1,32 g, 6 6 % de rendimiento).
LCMS: m/z 282 [M+H]+ @ t.r. 5,65 min.
Etapa 3c: a una solución de 5-yodo-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (1,49 g, 4,9 mmol) en DMA (10 mL) se añadió acrilato de etilo (1,06 mL, 9,8 mmol), Pd(AcO)2 (0,22 g, 0,98 mmol), (+)BINAP (0,61 g, 0,98 mmol) y TeA (2 mL, 14,7 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 100°C durante la noche. Después de evaporar el disolvente, se diluyó el residuo con agua y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente al vacío, rindiendo el intermedio deseado (2E)-3-[4-amino-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]prop-2-enoato de etilo (0,5 g, 2 1 % de rendimiento).
LCMS: m/z 254 [M+H]+ @ t.r. 6,53 min.
Etapa 3d: a una solución de (2E)-3-[4-amino-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]prop-2-enoato de etilo (0,5 g, 1,9 mmol) en DIPEA (2 mL), se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1 mL) a reflujo durante 15 horas. Después de evaporar los volátiles se trituró el residuo con acetona para proporcionar el producto deseado 4-metil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,14 g, 35% de rendimiento).1
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 12,30 (br. s., 1H), 8,05 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). LCMS: m/z 208 [M+H]+ @ t.r. 3,84 min. HRMS (ESI) calculado para C13H21N3O2S [M+H]+ 208,0539 encontrado 208,0545.
Preparación 17
8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = bencilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 2f
Figure imgf000054_0001
Se disolvió 8-bencil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (110 mg, 0,338 mmol) en 5 mL DCM. Se añadió m-CPBA (251 mg, 1,55 mmol) a la solución con agitación. Se dejó agitando la reacción durante 2 h a temperatura ambiente. LCMS indicó que la reacción se había completado. Se diluyó la muestra con 10 mL de DCM, se lavó dos veces con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se evaporó el disolvente para proporcionar 8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (105 mg, 8 6 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 19,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,36 -7,42 (m, 2H), 7,19 -7,34 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 8,91 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 5H), 6,71 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H). LCMS: m/z 316 [M+H]+@ t.r. 4,80 min. HRMS (ESI) calculado para C15H14N3O3S [M+H]+ 316,0751 encontrado 316,0760.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000054_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 1
H), 4,44 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,12 (s, 6 H). LCMS: m/z 320 [M+H]+ @ t.r. 3,35 min. HRMS (ESI) calculado para C12H15N3O4S [M+H]+ 320,0675 encontrado 320,0667.
8-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000054_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,83 (s, 6 H). LCMS: m/z 312 [M+H]+ @ t.r. 3,76 min. HRMS (ESI) calculado para C13H17N3O4S [M+H]+ 312,1013 encontrado 312,1016.
8-(2,2-Dimetil-propil)-6-fluoro-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = F]
Figure imgf000054_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,34 (br. s., 2H), 3,47 (s, 3H), 0,94
(s, 9H). LCMS: m/z 314 [M+H]+ @ t.r. 5,21 min. HRMS (ESI) calculado para C13H16N3O3FS [M+H]+ 314,0967 encontrado 314,0967.
8-(2,2-Dimetil-propil)-2-metansulfonil-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 2,2-dim etil-propilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe]
Figure imgf000055_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,35 (br. s., 2H), 3,92 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,16 (s, 0H), 0,92 (s, 9H). LCMS: m/z 326 [M+H]+ @ t.r. 4,91 min. HRMS (ESI) calculado para C14H19N3O4S [M+H]+ 326,1169 encontrado 326,1164.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Figure imgf000055_0002
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (250 mg, 95% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,71 -7,06 (m, 1H), 4,83 -5,43 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,41 -1,68 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,56 Hz, 3H), 0,59 (br. s., 3H). LCMS: m/z 296 [M+H]+ @ t.r. 4,92 min. HRMS (ESI) calculado para C13H18N3O3S [M+H]+ 296,1064 encontrado 296,1065.
8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)- 3,3-dimetilbutan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Figure imgf000055_0003
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (50 mg, 95% de rendimiento). LCMS: m/z 310 [M+H]+ @ t.r. 5,07 min.
2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = propan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000055_0004
Purificación con eluyente de columna cromatográfica Hex/AcOEt 8:2 para dar un sólido blanquecino como el compuesto del título (479 mg, 69% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,65 (spt, J = 6,80 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 6 H). LCMS: m/z 268 [M+H]+ @ t.r. 4,48 min. HRMS (ESI) calculado para C11H13N3O3S [M+H]+ 268,0751 encontrado 268,0746.
8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, R3 = r 4 = R5 = H]
Chiral
Figure imgf000055_0005
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,31 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,81 (br. s., 1H), 5,12 (td, J = 8,50, 47,90 Hz, 1H), 4,87 (ddd, J = 5,80, 9,30, 46,20 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 286 [M+H]+ @ t.r. 3,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H13FN3O3S [M+H]+ 286,0656 encontrado 286,0654.
8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H]
Chiral
Figure imgf000056_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 4,83 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 4,02 - 4,23 (m, 1H), 3,70 - 3,87 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 284 [M+H]+ @ t.r. 3,74 min. HRMS (ESI) calculado para C11H14N3O4S [M+H]+ 284,07 encontrado 284,0702.
8-(4-bromo-2-fluorobencil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(II), G = Me-S(O)2-, R2 = 4-bromo-2-fluorobencilo, R3 = R4 = R5 = H]
Figure imgf000056_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,83, 9,91 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,75, 8,31 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,31 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,37 (s, 3H). LCMS: m/z 411 [M+H]+ @ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C-i5H-i2BrFN3O3S [M+H]+ 411,9762 encontrado 411,9763.
Preparación 18
2-Cloro-8-(2,2-dimetil-propil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(II),G = Cl, R2 = 2,2-dimetil-propilo, R3 = H, R4 = Me, R5 = H] Etapas 4a, 4b y 4c
Figure imgf000056_0003
(XVIII) (XIX) (Xb) (Ilb)
Etapa 4a: se disolvió 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 4,38 mmol) en THF (20,0 mL) al cual se añadió trietilamina (0,94 mL, 6,57 mmol) y neopentilamina (0,45 mL, 5,25 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtraron las sales precipitadas y se evaporó el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en Et2O, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente al vacío para dar el producto (1,13 g, 70% de rendimiento) el cuál se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,24 (s, 1H), 7,46 (t, J = 6,25 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H). LCMS: m/z 278 [M+H]+ @ t.r. 6,98 min. HRMS (ESI) calculado para CgH-MBrCl^O [M+H]+ 278,0054 encontrado 278,0058.
Etapa 4b: Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 bocas con (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amina (200,0 mg, 0,72 mmol), ácido crotónico (154,4 mg , 1,79 mmol), DIPEA (0,50 mL, 2,94 mmol) y THF (2,5 mL). La mezcla se desgasificó aplicando 3 ciclos de vacío/argón y luego se añadieron tri-o-tolil-fosfina (4,4 mg, 0,014 mmol) y diclorobis(benzonitrilo)paladio(ll) (5,5 mg, 0,014 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente aplicando 3 ciclos de vacío/argón, luego se calentó a 75°C y se agitó bajo argón durante 20 h;
Etapa 4c: entonces, se añadió anhídrido acético (0,17 mL, 1,79 mmol) y se agitó la mezcla nuevamente a 75°C durante 2 h. Se inactivó la reacción con agua y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con Et2O y se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice ( 1 0 a 30% AcOEt/hexano) para dar el producto del título (90,8 mg, 48% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 9,04 (s, 1H), 6 , 6 6 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,47 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H). LCMS: m/z 266 [M+H]+ @ t.r. 6,50 min. HRMS (ESI) calculado para C-isH-^NsOCl [M+H]+ 266,1055 encontrado 266,1065.
Preparación 19
Preparación de éster bencílico de ácido 4-[4-((S)-1-amino-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico clorhidrato [(III), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico]
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: se disolvió 4-fluroacetofenona (0,691 g, 5,0 mmol) en DMF (10,0 mL) a la cual se añadió carbonato de cesio (3,26 g, 10,0 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina (2,01 g, 10,0 mmol) y se agitó durante 2 días a 100°C. Se filtró el carbonato de cesio y se diluyó la solución con éter y se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó con Na2SO4. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 70% AcOEt/hexano) para dar éster terc-butílico de ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (547,5 mg, 34% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,86 - 7,95 (m, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 4,71 (tt, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 3,61 - 3,71 (m, 2H), 3,19 (br. s., 2H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 1,46 - 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). LCMS: m/z 342 [M+H]+@ t.r. 6 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C1sH25NNaO4 [M+H]+ 342,1676 encontrado 342,1677.
Etapa 2: a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (250,0 mg) en dioxano (4,0 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,0 mL). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y entonces se concentró hasta sequedad para proporcionar un sólido blanco que se secó al vacío para dar el compuesto 1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona clorhidrato como un sólido blanco (220,0 mg).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,63 (br. s., 2H), 7,86 - 8,01 (m, 2H), 7,04 - 7,17 (m, 2H), 4,80 (tt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 2H), 3,09 (ddd, J = 12,7, 8 ,8 , 3,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,12 (ddq, J = 10,2, 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,76 - 1,90 (m, 2H). LCMS: m/z 220 [M+H]+ @ t.r. 3,32 min. HRMS (ESI) calculado para C13H1aClNO2 [M+H]+ 220,1332 encontrado 220,1338.
Etapa 3: se disolvió 1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etanona (215,0 mg, 0,841 mmol) en DCM (5,0 mL) a la cual se añadió TEA (0,35 mL, 2,522 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,27 mL, 1,009 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua seguida de salmuera. Las fases orgánicas se separaron y se secaron con Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 a 70% AcOEt/hexano) para dar éster bencílico de ácido 4-(4-acetilfenoxi)-piperidina-1-carboxílico (210,1 mg, 70% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 7,86 - 7,95 (m, 2H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,69 -4,79 (m, 1H), 3,65 -3,83 (m, 2H), 3,20 -3,41 (m, 2H), 2,51 (br. s., 3H), 1,96 (ddd, J = 9,4, 6,1, 2,8 Hz, 2H), 1,50 -1,65 (m, 2H). LCMS: m/z 376 [M+Na]+ @ t.r. 6 , 6 6 min. HRMS (ESI) calculado para C2-iH23NaNO4 [M+Na]+ 376,1519 encontrado 376,1526.
Etapa 4: una mezcla de tetraetoxititanio (0,237 mL, 1,132 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (68,2 mg, 0,566 mmol) y éster bencílico del ácido 4-(4-acetil-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (200,0 mg, 0,566 mmol) en THF (15,0 mL) se calentó a 80°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió NaBH4 (107,0 mg, 2,829 mmol) a 0°C. A continuación, la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente en aproximadamente 5 horas. Se añadió MeOH (3 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 y fue seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 10% de MeOH/DCM) para dar el éster bencílico del ácido 4-{4-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-etilo]-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico (185,6 mg, 72% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,30 - 7,42 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,55 (tt, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,30 (quin, J = 6 , 8 Hz, 1H), 3,61 - 3,84 (m, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 9,5, 6,2, 2,9 Hz, 2H), 1,46 - 1,61 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,93 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N2O4S [M+H]+ 459,2312 encontrado 459,2305.
Etapa 5: a una solución de éster bencílico de ácido 4-{4-[(S)-1-((S)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-etil]-fenoxi}-piperidina-1-carboxílico (150 mg) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla 6 mL de éter etílico y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (2 x 10 mL) y se secó al producto del título (rendimiento cuantitativo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,18 (br. s., 3H), 7,39 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,61 (tt, J = 7,8, 3,7 Hz, 1H), 4,34 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 1,74 - 1,98 (m, 2H), 1,54 (dtd, J = 12,8, 8 ,6 , 3,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS: m/z 377 [M+Na]+ @ t.r. 5,36 min. HRMS (ESI) calculado para C21H2/NaN2Oa [M+Na]+ 377,1835 encontrado 377,1835.
Preparación 20
Preparación de 4-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo clorhidrato [(III), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = NR7R8, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4- piperazina-1-carboxílico]
Figure imgf000058_0002
Etapa 1 Una mezcla de tetraetoxititanio (0,456 mL, 2 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (131 mg, 1 mmol), y 4-(4-acetil-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de bencilo (356,0 mg, 1 mmol) en THF (15,0 mL) se calentó a 80°C durante la noche y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla NaBH4 (185,0 mg, 4 mmol) a 0°C. Se calentó lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente en aproximadamente 5 horas. Se añadió MeOH (3 mL) para extinguir el exceso de NaBH4 seguida de la adición de agua. La mezcla resultante se filtró para eliminar sólidos y la fase acuosa se extrajo con AcOEt dos veces, se secó con Na2SO4 y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 10% de MeOH/DCM) para dar 4-{4-[(1S)-1-{[(S)-tercbutilsulfinil]amino}etil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (256 mg, 55% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,29 - 7,42 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 1,83, 13,88 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,75, 8,31 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,69 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 3,55 (br. s., 4H), 2,96 (t, J = 4,58 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+ @ t.r. 6,85 min. HRMS (ESI) calculado para C24H33FN3O3S [M+H]+ 462,2221 encontrado 462,2232.
Etapa 2 A una solución de 4-{4-[(1S)-1-{[(S)-terc-butilsulfinil]amino}etil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (250 mg) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (2 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a esta mezcla 6 mL de éter etílico y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (2 x 10 mL) y se secó al producto del título (rendimiento cuantitativo).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,29 (br. s., 3H), 7,28 - 7,43 (m, 6 H), 7,23 (dd, J = 1,98, 8,39 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,85 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,36 (quin, J = 5,91 Hz, 1H), 3,56 (br. s., 4H), 2,89 - 3,07 (m, J = 4,58 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 341 [M(-NHa) H]+ @ t.r. 5,4 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25FN3O2 [M(-NHa) H]+ 341,1160 encontrado 341,1164.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Preparación de 4-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo clorhidrato [(NI), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = NR7R8, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4- piperazina-1-carboxílico]
Figure imgf000058_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,19 (br. s., 3H), 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,69 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (spt, J = 6,30 Hz, 1H), 3,54 (br. s., 4H), 3,15 (d, J = 4,88 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 340 [M+H]+ @ t.r. 5,06 min. HRMS (ESI) calculado para C20H26N3O2 [M+H]+ 340,2020 encontrado 340,2018.
Preparación 21
4-{1-[4-(1-ammociclopropil)feml]-2-ciclopropiletil}piperazma-1-carboxilato de terc-butilo [(III), A = fenilo, R1a and R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = éster bencílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = ciclopropilm etilo]
Figure imgf000059_0001
Etapa 1. A una solución de 1-(4-bromofenil)cidopropanamina (1,0 g, 4,71 mmol) en ACN (6,5 mL) a 0°C se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (0,72 mL, 5,26 mmol, 1,1 eq.) en presencia de TEA (1,31 mL, 9,42 mmol, 2 eq.). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 min. Se retiró entonces el baño refrigerante y se dejó calentar a t.a. durante 1 hora. Se añadió una mezcla de agua (10 mL) y salmuera (5 mL) y se agitó la suspensión durante 15 min. El precipitado se filtró bajo vacío y se lavó el sólido con n-hexano y se secó en horno al vacío para obtener N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]-2,2,2-trifluoroacetamida como un sólido blanco (1,4 g, 96%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,22 (s, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 1,20 -1,31 (m, 4H).
Etapa 2. Se añadió gota a gota n-butillitio 1,6 M en hexano (5,67 mL, 9,07 mmol, 2 eq.) a una solución de N-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1,4 g , 4,54 mmol), en THF seco (45 mL) a -78°C y luego se agitó durante 40 min adicionales bajo Argón. A la solución se le añadió N-metoxi-N-metilciclopropanoacetamida (0,845 g, 5,90 mmol, 1,3 eq.) disuelta en THF (1 mL). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4, se filtró. y se concentró a presión reducida. El sólido se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y luego se añadió hexano por goteo (25 mL) con agitación vigorosa para dar un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de hexano y se secó al vacío para dar N-{1-[4-(ciclopropilacetil)fenil]ciclopropil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,915 g, 65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,27 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 1,29 -1,41 (m, 3H), 0,96 - 1,09 (m, 1H), 0,44 -0,53 (m, 2H), 0,11 -0,17 (m, 2H).
Etapa 3. Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (2,14 mL, 7,2 mmol, 5 eq.) a una solución de N-{1-[4-(ciclopropilacetil)fenil]ciclopropil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0,45 g, 1,44 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,644 g, 3,45 mmol, 2,4 eq.), en THF ( 8 mL) y se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MeOH (3 mL), seguido de la adición en porciones de cianoborohidruro sódico (0,18 g, 2,88 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se añadieron agua (15 mL) y MeOH (4 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos y los sólidos se enjuagaron con MeOH y agua. La mayoría de los volátiles se eliminaron y el residuo se extrajo con AcOEt (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de DCM/hexano/AcOEt de 300/300/0 a 300/300/100 para proporcionar 4-[2-ciclopropil-1-(4-{1-[(trifluoroacetil)amino]ciclopropil}fenil)etil]piperazina-1-carboxilato de tercbutilo como una espuma blanca (0,46 g, 6 6 %).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 10,15 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 5,72, 9,07 Hz, 1H), 3,16 - 3,31 (m, 4H), 2,22 (br. s., 4H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 1,50 - 1,60 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,21 - 1,29 (m, 4H), 0,25 - 0,44 (m, 3H), 0,11 - 0,03 (m, 2H).
Etapa 4. Se añadió KOH acuoso (2 M, 8 mL) a una solución de 4-[2-ciclopropil-1-(4-{1-[(trifluoroacetil)amino]cidopropil}fenil)etil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,46 g) en EtOH (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida y se añadió al residuo NaHCO3 acuoso saturado y se particionó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 , se filtraron y concentraron al vacío para dar 4-{1-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-2-ciclopropiletil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo viscoso (0,358 g, 97%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 5,49, 9,00 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 2,22 (br. s., 5H), 1,73 - 1,83 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,85 - 0,97 (m, 4H), 0,34 -0,45 (m, 1H), 0,25 - 0,32 (m, 2H), -0,02 (d, J = 18,76 Hz, 2H).
Ejemplo 1
4-{(1S)-1-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = Bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 1
Figure imgf000060_0001
A una solución del compuesto 8-bencil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,32 mmol) en ACN (2 mL) se le añadió 4-(1-aminoetil)benzoato de metilo de (S)-metilo ( 8 6 mg, 0,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (4 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) y proporcionó el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (100 mg, 76% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 14,04 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,96 Hz, 3H). LCMS: m/z 415 [M+H]+ @ t.r. 6,21 min. HRMS (ESI) calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ 415,1756 encontrado 415,177.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 2
Figure imgf000060_0002
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J =6 , 6 Hz, 1H), 7,85 -7,94 (m, 2H), 7,67 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J =9,2 Hz, 1H), 5,08 (quin, J =6,9 Hz, 1H), 4,15 (dq, J =12,7, 6 , 6 Hz, 1H), 3,90 - 4,06 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,49 (d, J =7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J =6 , 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 353 [M+H]+@ t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C19H21N4O3 [M+H]+ 353,1608 encontrado 353,1602.
4-[(1S)-1-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo [(I), X = N, R2 = metoximetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 3
Figure imgf000060_0003
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,14 (quin, J = 7,09 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 369 [M+H]+ @ t.r. 5,24 min. HRMS (ESI) calculado para C19H21N4O4 [M+H]+ 369,1558 encontrado 369,1567.
4-{(1S)-1-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = metilo, A = fenilo, R1a =H , R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 4
Chiral
Figure imgf000061_0001
O
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,96 (br. s., 1H), 8,05 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 5,25 - 5,46 (m, 1H), 3,92 (br. s., 3H), 3,82 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 339 [M+H]+ @ t.r. 5,67 min. HRMS (ESI) calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ 339,1452 encontrado 339,1443.
4-[(1S)-1-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 5
hiral
O
Figure imgf000061_0002
O
1H RMN (401 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 381 [M+H]+ @ t.r. 6,2 min. HRMS (ESI) calculado para C21H25N4O3 [M+H]+ 381,1921 encontrado 381,1915.
4-[(1S)-1-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 4-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 6
Figure imgf000061_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 433 [M+H]+ @ t.r. 6,29 min. HRMS (ESI) calculado para C24H22FN4O3 [M+H]+ 433,1671 encontrado 433,1685.
4-[(1S)-1-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 3,5-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 7
Figure imgf000061_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,47 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,18 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,81, 12,08 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 7,60, 12,00 Hz, 1H), 1,88 (tt, J = 6,74, 13,64 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,47 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 [M+H]+ @ t.r. 6,36 min. HRMS (ESI) calculado para C24H21F2N4O3 [M+H]+ 451,1576 encontrado 451,1584.
4-[(1S)-1-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 8
Figure imgf000062_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,44, 9,15 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,05 (dt, J = 2,29, 8,39 Hz, 1H), 6,24 -6,35 (m, 2H), 5,49 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,80 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,31 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 501 [M+H]+ @ t.r. 6,65 min. HRMS (ESI) calculado para C25H21F4N4O3 [M+H]+ 501,1545 encontrado 501,1541.
4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = isopropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 9
Chiral
Figure imgf000062_0002
O
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,63 (m, 1H), 8,22 - 8,49 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 5,39 -5,79 (m, 1H), 5,00 -5,33 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,97 - 1,39 (m, 6 H). LCMS: m/z 367 [M+H]+ @ t.r. 5,98 min. HRMS (ESI) calculado para C20H23N4O3 [M+H]+ 367,1765 encontrado 367,1757.
4-[(1S)-1-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 7-oxo-8-(3-metiloxetan-3-il), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 10
Figure imgf000062_0003
hiral
LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C22H25N4O4 [M+H]+ 409,1871 encontrado 409,1873.
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 11
hiral
O
Figure imgf000062_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,49 -7,56 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 4,01 -4,25 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,42 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 395 [M+H]+ @ t.r. 6,44 min. HRMS (ESI) calculado para C22H27N4O3 [M+H]+ 395,2078 encontrado 395,2077.
2-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = ciclohexilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 12
Figure imgf000063_0001
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,54 (s, 1H), 7,61 -7,75 (m, 2H), 6,21 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 4,12 -4,35 (m, 2H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 1,48-1,79 (m, 6 H), 0,90-1,25 (m, 11H). LCMS: m/z 301 [M+H]+ @ t.r. 6,94 min. HRMS (ESI) calculado para C17H25N4O [M+H]+ 301,2023 encontrado 301,2029.
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-metoxi, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 13
Figure imgf000063_0002
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 6,79 - 6,92 (m, 2H), 6,21 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 5,01 (quin, J = 7,42 Hz, 1H), 4,15 - 4,34 (m, 1H), 4,02 -4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 325 [M+H]+ @ t.r. 5,73 min. HRMS (ESl) calculado para C18H21N4O2 [M+H]+ 325,1659 encontrado 325,1663.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 14
Figure imgf000063_0003
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 4,87 - 5,14 (m, 2H), 4,14-4,26 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 6,77 Hz, 3H). LCMS: m/z 329 [M+H]+ @ t.r. 6,24 min. HRMS (ESl) calculado para C17H1sClN4O [M+H]+ 329,1164 encontrado 329,1167.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = pentan-3-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 15
Figure imgf000063_0004
1H RMN (401 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,33-7,48 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 5,11 -5,47 (m, 2H), 1,57 - 1,78 (m, 4H), 1,43 -1,51 (m, 3H), 0,77 -0,96 (m, 6 H). LCMS: m/z 371 [M+H]+ @ t.r. 7,78 min. HRMS (ESl) calculado para C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1663 encontrado 371,1642.
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = Bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 16
Figure imgf000063_0005
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,08 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,03 Hz, 1H), 4,99 - 5,07 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 391 [M+H]+ @ t.r. 6 , 8 6 min. HRMS (ESl) calculado para C22H20CIN4O [M+H]+ 391,132 encontrado 391,1324.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 17
Figure imgf000064_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,96 - 5,04 (m, 1H), 4,26-4,75 (m 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 347 [M+H]+ @ t.r. 6,03 min. HRMS (ESI) calculado para C17H17CFN 4O [M+H]+ 347,107 encontrado 347,1069.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2,2-trifluoroetilo , A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 18
Figure imgf000064_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 6,29 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,14 - 5,24 (m, 1H), 4,99-5,07 (m, 1H), 4,74 - 4,87 (m, 1H), 1,41 - 1,52 (m, 3H). LCMS: m/z 383 [M+H]+ @ t.r. 6,61 min. HRMS (ESI) calculado para C17H15CIF3N4O [M+H]+ 383,0881 encontrado 383,0893.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 19
Figure imgf000064_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 4H), 6,23 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 5,01 (quin, J = 6,87 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 7,51, 12,14 Hz, 1H), 3,68 -3,89 (m, 1H), 1,92 (spt, J = 6,60 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,08 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,62 (d, J = 6,59 Hz, 3H). LCMS: m/z 357 [M+H]+ @ t.r. 6 , 8 6 min. HRMS (ESI) calculado para C-isF^C l^O [M+H]+ 357,1477 encontrado 357,148.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclopropilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 20
Figure imgf000064_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,18 - 7,44 (m, 4H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,82 - 5,06 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 6 ,8 6 , 12,66 Hz, 1H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89 - 1,03 (m, 1H), 0,24 - 0,35 (m, 4H). LCMS: m/z 355 [M+H]+ @ t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C ^ ^ üC ^ O [M+H]+ 355,132 encontrado 357,1424.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-metoxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 21
Figure imgf000065_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 13,88 Hz, 1H), 5,05 -,14 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ @ t.r. 6,75 min. HRMS (ESI) calculado para C2aH22ClN4O2 [M+H]+ 421,1426 encontrado 357,1442.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X N, R2 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 22
Figure imgf000065_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,13 -8,52 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,24 -7,41 (m, 2H), 7,11 - 7,24 (m, 4H), 6,90 - 7,09 (m, 1H), 6,52 - 6,84 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,20 -5,32 (m, 1H), 4,82 - 4,95 (m, 1H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CFN 4O [M+H]+ 409,1226 encontrado 409,123.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pmmidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,4-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 23
Figure imgf000065_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,70 (m, 1H), 8,52 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 1H), 7,13 -7,30 (m, 4H), 6,97 -7,08 (m, 1H), 6,71 -6,87 (m, J = 5,03 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,34 -5,50 (m, 1H), 4,88 - 5,28 (m, 2H), 1,38 -1,51 (m, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+ @ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1137.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-(trifluorom etil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 24
Figure imgf000065_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,72 (m, 1H), 8,31 - 8,53 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,89 - 5,05 (m, 1H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 459 [M+H]+ @ t.r. 7,34 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19C F 3N4O [M+H]+ 459,1194 encontrado 459,1192.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,4-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 25
Figure imgf000066_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 - 8,73 (m, 1H), 8,49 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 1H), 7,13 - 7,28 (m, 4H), 6,53 - 7,00 (m, 2H), 6,30 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,64 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,80 -4,99 (m, 1H), 1,33 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+@ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1136.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-(trifluorometoxi)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 26
Figure imgf000066_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 - 8 , 6 8 (m, 1H), 8,27 - 8,54 (m, 1H), 7,64 - 7,80 (m, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 3H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,40 - 5,55 (m, 1H), 4,99 -5,28 (m, 2H), 1,38 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 475[M+H]+@ t.r. 7,46 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CIF3N4O2 [M+H]+ 475,1143 encontrado 475,114.
4-{[2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idm-8(7H)-il]metil}benzomtrilo [(I), X = N, R2 = 4-cianobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, r 3 = R4 = R5 = H] comp 27
Figure imgf000066_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,63 Hz, 4H), 6,29 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,92 (quin, J = 7,28 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 416 [M+H]+ @ t.r. 6,4 min. HRMS (ESI) calculado para C2aH1gClN4O [M+H]+ 416,1273 encontrado 416,129.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X N, R2 4-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 28
Figure imgf000066_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 5,80, 7,93 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,85 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,34 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 409 [M+H]+ @ t.r. 6,4 min. HRMS (ESI) calculado para C22H19CFN4O [M+H]+ 409,1226 encontrado 409,1228.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,5-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 29
Figure imgf000067_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,05 (tt, J = 2,30, 9,50 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,98 (quin, J = 7,10 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 427 [M+H]+ @ t.r. 6,99 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1139.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 3-metoxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 30
Figure imgf000067_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 - 8,69 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,13, 7,93 Hz, 1H), 6,70 (br. s., 1H), 6,61 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 14,34, 1H), 5,16 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 4,96 - 5,07 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 3H), 1,37 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ @ t.r. 6,79 min. HRMS (ESI) calculado para C23H22CIN4O2 [M+H]+ 421,1426 encontrado 421,1436.
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]ammo}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6­ difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 31
Figure imgf000067_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,09 - 8,47 (m, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,87 - 7,05 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,98 -5,05 (m, 1H), 1,32 -1,48 (m, 3H). LCMS: m/z 427[M+H]+@ t.r. 6,84 min. HRMS (ESI) calculado para C22H18C F 2N4O [M+H]+ 427,1132 encontrado 427,1135.
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2­ m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = Me, R4 = R5 = H] comp 32
Figure imgf000067_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,36 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,28 - 7,43 (m, 4H), 6,20 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 7,40, 11,97 Hz, 1H), 3,79 - 3,87 (m, J = 11,74 Hz, 1H), 1,79 -1,97 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 371 [M+H]+ @ t.r. 7,11 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24ClN4O [M+H]+ 371,1633 encontrado 371,1633.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2­ dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-MeO, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 33
Figure imgf000068_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,52 - 8,57 (m, 1H), 8,32 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,01 - 5,36 (dq, J = 7,6, 6,90, Hz, 1H), 3,87 - 4,44 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,58 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 367 [M+H]+ @ t.r. 6 , 6 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O2 [M+H]+ 367,2129 encontrado 367,2132.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Br, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 34
Figure imgf000068_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,96-4,25 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,75 (br. s., 9H). LCMS: m/z 415 [M+H]+ @ t.r. 7,21 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 encontrado 415,1135.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Br, R6b = H, R3 = r 4 = R5 = H] comp 35
Figure imgf000068_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,52 - 8,67 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,94 - 5,35 (m, J = 6,94, 6,94 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,01 - 4,28 (m, 2H), 3,06 (br. s., 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r. 6,25 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O2 [M+H]+ 431,1077 encontrado 431,1085.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 36
Figure imgf000068_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,76 - 7,92 (m, 4H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,45, 8,46 Hz, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,25 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 3,90 - 4,36 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,50 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 387 [M+H]+ @ t.r. 7,27 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4O [M+H]+ 387,218 encontrado 387,2178.
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo [(I), X = N, R2 = metilo-2,2-dimetil-3-propanoato, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 37
Figure imgf000068_0005
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,80 - 7,92 (m, 4H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,45, 8,46 Hz, 1H), 7,38 - 7,50 (m, 2H), 6,18 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 -5,32 (m, J = 7,17 Hz, 1H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,07 - 1,11 (m, 3H), 0,83 (s, 3H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r. 6,63 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27N4O3 [M+H]+ 431,2078 encontrado 431,2076.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 38
Figure imgf000069_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,79 - 7,92 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,37 - 7,52 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 - 5,47 (m, J = 7,32, 7,32 Hz, 1H), 4,50 -4,69 (m, 1H), 3,96 -4,40 (m, 2H), 3,00 -3,16 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 0,80-0,86 (m, 3H), 0,68-0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 403 [M+H]+ @ t.r. 6,34 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4O2 [M+H]+ 403,2129 encontrado 403,214.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 39
Figure imgf000069_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,60 (m, 1H), 8,05 - 8,43 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,01 - 5,30 (m, 1H), 3,79 - 4,33 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,66 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+@ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 40
Figure imgf000069_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 7,09 Hz, 1H), 3,98-4,28 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,77 (br. s., 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-fenilpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 41
Figure imgf000069_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (br. s., 1H), 8,15 (br. s., 1H), 7,64 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,73 (br. s., 2H), 1,71 (s, 6 H), 0,54 (br. s., 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a- R1b = ciclopropilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 42
Figure imgf000070_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,16 - 7,19 (m, 2H), 7,06 -7,13 (m, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,87 -4,29 (m, 2H), 1,23-1,38 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H), 0,61 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-femlddobutil)ammo]pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a- R1b = ciclobutilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 43
Figure imgf000070_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,88 (br. s., 2H), 1,90 - 2,13 (m, 4H), 0,9-0,94 (m, 2H), ,57 (s, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[1-(triddo[3.3.1.13,7]dec-1-N)etN]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = adamantanilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 44
Figure imgf000070_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 (s, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 1H), 7,17 - 7,56 (m, 1H), 6,07 - 6,29 (m, 1H), 4,20 (br. s., 2H), 3,84 -4,05 (m, 1H), 1,94 (br. s., 3H), 1,39 -1,71 (m, 12H), 1,05 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,86 -0,96 (m, 9H). LCMS: m/z 337 [M+H]+ @ t.r. 6,73 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O [M+H]+ 337,2023 encontrado 337,2025.
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (3-metiloxetan-3-il)metilo, A = 2-naftalenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 45
hiral
Figure imgf000070_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,78 - 7,91 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,39 - 7,52 (m, 3H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,46 (m, J = 6,63, Hz, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 1,49 -1,62 (m, 3H), 1,20 -1,43 (m, 3H). LCMS: m/z 401 [M+H]+@ t.r. 6,0min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O2 [M+H]+ 401,1972 encontrado 401,1973.
8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = r 4 = R5 = H] comp 46
Figure imgf000070_0005
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,29 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (br. s., 3H). LCMS: m/z 339 [M+H]+ @ t.r. 5,45 min. HRMS (ESI) calculado para C19H22N4O2 [M+H]+ 339,1816 encontrado 339,1812.
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2­ dim etil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = H, R5 = F] comp 47
Figure imgf000071_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 - 7,13 (m, 1H), 5,06 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 5,31 - 4,95 (m, 1H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 355 [M+H]+ @ t.r. 7,10 min. HRMS (ESI) calculado para C20H23FN4O [M+H]+ 355,1929 encontrado 355,1926.
Éster metílico de ácido 4-{(S)-1-[8-(2-hidroxi-2-metil-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-Nammo]-etil}-benzoico [(I), X = N, r 2 = 2-hidroxi-2-metil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -COOMe, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 48
Figure imgf000071_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,64 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,83 (br. s., 3H). LCMS: m/z 397 [M+H]+ @ t.r. 5,32 min. HRMS (ESI) calculado para C21H24N4O4 [M+H]+ 397,1871 encontrado 397,1868.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-fenoxi, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 49
Figure imgf000071_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,78 Hz, 4H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90-0,94 (m, 6 H), 0,74-0,81 (m, 3H). LCMS: m/z 429 [M+H]+ @ t.r. 7,66 min. HRMS (ESI) calculado para C26H29N4O2 [M+H]+ 429,2285 encontrado 429,2289.
Ejemplo 2
Preparación de 2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-qumolm-3-N)etN]ammo}-8-(2,2-dimetMpropN)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 2-oxo-quinolin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 6-cloro, R6b = H, r 3 = R4 = R5 = H] etapa 1a comp 50
Figure imgf000071_0004
Chiral
A una solución del compuesto 8-(2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg, 0,17 mmol) en ACN (1 mL) y DIPEA (123 □!, 0,68 mmol) se añadió 3-[(1S)-1-aminoetil]-6-cloroquinolin-2(1H)-ona clorhidrato (preparada como se indica en el documentos WO2016171755) (65 mg, 0,255 mmol). Se calentó la reacción a 90°C durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con AcOEt (4 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó en columna cromatográfica en gel de sílice (DCM/AcOEt/EtOH 7/2/1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino (44 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,61 - 7,75 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8,77, 2,21, Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,26 (quin, J = 6,94 Hz, 1H), 3,82 - 4,42 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 0,52 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ @ t.r. 5,88 min. HRMS (ESI) calculado para C23H25CIN5O2 [M+H]+ 438,1692 encontrado 438,1692.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = 1 H-benzimidazol-2-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6a = 5-cloro, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 51
Figure imgf000072_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,09 - 12,60 (m, 1H), 8,59 - 8,74 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,12 -7,18 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 6,86-7,05 (m, 3H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,28 - 5,51 (m, 2H), 5,08 - 5,16 (m, 1H), 1,55 - 1,65 (m, 3H). LCMS: m/z 431 [M+H]+ @ t.r.
5,57 min. HRMS (ESI) calculado para C23H20CIN6O [M+H]+ 431,1382 encontrado 431,139.
2-({(1S)-1-[3-(4-dorofeml)-1,2,4-oxadiazol-5-N]etN}ammo)-8-(2,2-dimetMpropN)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 3-(4-clorofenil), R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 52
Figure imgf000072_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,51 - 8,71 (m, 2H), 7,93 - 8,01 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,31 -5,59 (m, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85 -4,35 (m, 3H), 1,69 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,59 (m, 9H). LCMS: m/z 439 [M+H]+ @ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C22H24ClN6O2 [M+H]+ 439,1644 encontrado 439,164.
8-bencil-2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 3-(4-clorofenil), R6b = H, R3 = R4 = r 5 = H] comp 53
Figure imgf000072_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,96 - 7,17 (m, 5H), 6,35 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,39 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 13,79 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,28 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 7,08 Hz, 3H). LCMS: m/z 459 [M+H]+@ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C24H20CIN6O2 [M+H]+ 459,1331 encontrado 459,1336.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 54
Figure imgf000073_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,37 (br. s., 1H), 8,64 (s, 1H), 8,00 - 8,12 (m, 2H), 7,64 -7,79 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 3,90 - 4,07 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 405 [M+H]+@ t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C22H25N6O2 [M+H]+ 405,2034 encontrado 405,2041.
Ejemplo 3
Etapa 8: 2-{(S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 55
Figure imgf000073_0002
Se disolvió (S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina (preparada tal y como se informa en el documento WO2017019429) (13,5 mg, 0,053 mmol) en DMs O (5,0 mL). Se añadió secuencialmente a esta solución 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (15 mg, 0,048 mmol), CsF (8,0 mg, 0,053 mmol) y DIPEA (0,01 mL, 0,058 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 75°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua/salmuera. Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío. El sólido seco obtenido (16,1 mg, 69% de rendimiento) se utilizó sin purificación adicional.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 1H), 4,35 -3,88 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,04 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,91 (t, J = 13,3 Hz, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 - 0,31 (m, 6 H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ @ t.r. 6,22 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O2 [M+H]+ 486,2675 encontrado 486,2670.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 56
Figure imgf000073_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 4,37 -3,89 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 3.04 (br. s., 2H), 2.26 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,70 (br. s., 6 H).LCMS: m/z 551 [M+H]+ @ t.r. 6,42 min. HRMS (ESI) calculado para C30H43N6O4 [M+H]+ 551,3341 encontrado 551,3344;
2-{(S)-1-[4-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8,R6b = F, r 7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = H, R5 = F] comp 57
Figure imgf000073_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 -7,11 (m, 2H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39 -3,88 (m, 2H), 3,59 -3,44 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 2H), 2,36 (br. s., 2H), 1,83 (qd, J = 7,0, 13,5 Hz, 2H), 1,62 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,72 (br. s., 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,55 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2637;
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = H, R5 = OMe] comp 58
Figure imgf000074_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,01 (br. s., 1H), 4,38 -3,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,57 -2,43 (m, 4H), 1,90 -1,76 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 500 [M+H]+@ t.r. 7,21 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O2 [M+H]+ 500,2832 encontrado 500,2827;
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-Dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 59
Figure imgf000074_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 - 3,89 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 2,26 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 535 [M+H]+@ t.r.
7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C30H43N6O3 [M+H]+ 535,3391 encontrado 535,3387;
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-5-metil-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R5 = H, R4= Me] comp 60
Figure imgf000074_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,64 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,05 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,27 - 3,86 (m, 4H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 6,9, 13,6 Hz, 2H), 1,61 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 -0,47 (m, 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+ @ t.r. 7,48 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O [M+H]+ 484,2883 encontrado 484,2874;
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 61
Figure imgf000074_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (br. s., 1H), 8,08 - 8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,73 (m, 1H), 7,30 (br. s., 2H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 6,17 (br. s., 1H), 4,83 -5,46 (m, 2H), 3,44 -3,55 (m, 2H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,30 -2,41 (m, 2H), 1,74 1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 8 H), 0,30 - 1,21 (m, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,04 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2567;
8-[(2S)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoropiperidm-1-M)metM]feml}etM]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 62
Figure imgf000075_0001
Chiral
H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (br. s., 1H), 8,08 - 8,43 (m, 1H), 7,58 - 7,73 (m, 1H), 7,30 (br. s., 2H), 7,16 -7,25 (m, 2H), 6,17 (br. s., 1H), 4,83 -5,46 (m, 2H), 3,44 -3,55 (m, 2H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,30 -2,41 (m, 2H), 1,74 -1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 8 H), 0,30 - 1,21 (m, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,03 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2574;
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo [(I), X = N, R2 = etilo-2-propanoato, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 63
Figure imgf000075_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,59 - 8,65 (m, 1H), 8,45 - 8,57 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 3,36, 7,93 Hz, 2H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 6,24 (d, J = 13,95 Hz, 1H), 5,66 - 5,90 (m, 1H), 4,89 - 5,13 (m, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 4H), 2,32-2,39 (m, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 2H), 1,61 (br. s., 2H), 1,38 - 1,54 (m, 3H), 1,17 ( d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS: m/z 500[M+H]+@ t.r. 6 , 6 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32F2N5O4 [M+H]+ 500,2468 encontrado 500,2463;
2-[2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoropiperidm-1-M)metM]fenM}etN]ammo}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidm-8(7H)-il]propanonitrilo [(I), X = N, R2 = 2-propanonitrilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, r 7-r 8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 64
Figure imgf000075_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,60 - 8,73 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 6,23-6,53 (m, 2H), 5,08 - 5,34 (m, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 2H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 6 H). LCMS: m/z 453 [M+H]+@ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27F2N6O [M+H]+ 453,2209 encontrado 453,2198;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 65
Figure imgf000075_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,54-8,59 (m, 1H), 8,33 - 8,40 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 6,09- 6,23 (m, 1H), 4,97 - 5,09 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 1H), 3,50 (br. s. 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,32 - 2,39 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,57 - 1,65 (m, 2H), 1,44 - 1,53 (m, 3H), 0,99 -1,10 (m, 3H), 0,61-0,77 (m, 3H), 0,06-0,1 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ @ t.r. 7,22 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2721;
8-[(1S)-1-ciclohexiletil]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(1S)-1-ciclohexiletilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 66
Figure imgf000076_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53-8,59 (m, 1H), 8,35 - 8,40 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 6,08­ 6,23 (m, 1H), 5,10 -5,21 (m, 1H), 4,79-4,97 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 4H), 2,53 -2,61 (m, 2H), 2,32 -2,39 (m, 2H), 1,74 - 2,06 (m, 4H), 1,43 - 1,66 (m, 5H), 0,66 - 1,44 (m, 9H), 0,42 - 0,52 (m, 1H). LCMS: m/z 510 [M+H]+ @ t.r. 7,90 min. HRMS (ESI) calculado para C29H38F2N5O [M+H]+ 510,3039 encontrado 510,3040;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 67
Figure imgf000076_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53-8,61 (m, 1H), 8,34-8,42 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 6,10-6,24 (m, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,54 (br. s. 2H), 2,43-2,48 (m, 4H), 1,85 - 1,97 (m, 5H), 1,44-1,51 (m, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,59-0,76 (m, 3H), 0,06-0,1 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,16 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2639;
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 68
Figure imgf000076_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54-8,61 (m, 1H), 8,33-8,42 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,05 - 7,21 (m, 2H), 6,10-6,25 (m, 1H), 4,94 - 5,05 (m, 1H), 4,75-4,86 (m, 1H), 3,52 (br. s. 4H), 3,44 (br. s. 2H), 2,33 (br. s., 4H), 1,92 - 1,97 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,54-0,76 (m, 3H), 0,05-0,1 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 454 [M+H]+ @ t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N5O2 [M+H]+ 454,2613 encontrado 454,2612;
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 69
Figure imgf000076_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,41 (q, J = 7,02 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,15-1,22 (m, 3H), 0,98 (s, 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+@ t.r. 7,64 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36F2N5O [M+H]+ 484,2883 encontrado 484,2876;
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = etilo, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 70
Figure imgf000077_0001
hiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,76 - 5,09 (m, 1H), 3,96 - 4,32 (m, 2H), 1,65 - 1,93 (m, 2H), 0,85 - 0,98 (m, 3H), 0,80 (br. s., 9H). LCMS: m/z 351 [M+H]+ @ t.r. 7,16 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O [M+H]+ 351,2180 encontrado 351,2180;
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -2,2-dim etilpropilo, A = fenilo,
Figure imgf000077_0002
] comp 145
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,21 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,88 - 5,26 (m, 1H), 4,05 - 4,30 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (br. s., 9H). LCMS: m/z 353 [M+H]+ @ t.r. 5,78 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O2 [M+H]+ 353,1972 encontrado 353,1976;
éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxNico [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propil), A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -O-R7, R6b = H, R7 = éster bencílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 146
Figure imgf000077_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,62 (m, 1H), 8,23 - 8,37 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,42 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,77 - 5,33 (m, 4H), 4,51 (spt, J = 4,0 Hz, 1H), 3,68 (br. s., 2H), 3,26 (br. s., 2H), 1,40 - 2,11 (m, 8 H), 0,13 - 1,19 (m, 9H). LCMS: m/z 570 [M+H]+ @ t.r. 7,59 min. HRMS (ESI) calculado para C33H40N5O4 [M+H]+ 570,3075 encontrado 570,3100
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3-difluoroazetidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 147
Figure imgf000077_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,17 Hz, 1H), 3,93 -4,32 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,54 (t, J = 12,43 Hz, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,76 (br. s., 9H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2423.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3- difluoropirrolidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 148
Figure imgf000077_0005
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,87 -4,34 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,64 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,13 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2582.
8-[(2R)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2R)-butan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -(3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 149
Figure imgf000078_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,87 -4,34 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 2,64 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (br. s., 9H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ @ t.r. 7,02 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2568.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 150
Figure imgf000078_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,05-7,21 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 4,95-5,03 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,59 -2,67 (m, 4H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 1,48 (m, 3H), 0,95 - 1,08 (m, 9H), 0,73 (d, J = 6,25 Hz, 3H), 0,08 (d, J = 6,25 Hz, 3H). LCMS: m/z 482 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C27H37FN5O2 [M+H]+ 482,2926 encontrado 482,2931.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 151
Figure imgf000078_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,13 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,33 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 3,86 - 4,35 (m, 2H), 3,47 - 3,63 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 1,54 -1,71 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,25 Hz, 6 H), 0,70 (br. s., 9H). LCMS: m/z 482 [M+H]+ @ t.r. 7,08 min. HRMS (ESI) calculado para C27H37FN5O2 [M+H]+ 482,2926 encontrado 482,2931.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = 2-F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 152
Figure imgf000078_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,44 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 0,92, 7,93 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,35 (quin, J = 7,05 Hz, 1H), 3,92 -4,34 (m, 2H), 3,50 (d, J = 2,14 Hz, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,82 -2,02 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ @ t.r. 7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2637.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = 2-F, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 153
Figure imgf000079_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,07, 7,93 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,35 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,86 - 4,33 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4,35 Hz, 4H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,72 (br. s., 9H). LCMS: m/z 454 [M+H]+ @ t.r. 6,33 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33FN5O2 [M+H]+ 454,2613 encontrado 454,2603.
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = Br, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 163
Figure imgf000079_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 4,88-4,98 (m, 1H), 4,73-4,85 (m, 1H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,12 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 0,08 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 415 [M+H]+@ t.r. 7,14 min. HRMS (ESI) calculado para C20H24BrN4O [M+H]+ 415,1128 encontrado 415,1143.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = -(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 164
Figure imgf000079_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,20- 7,31 (m, 4H), 6,18 (d, J = 9,45 Hz, 1H), 6,01-6,10 (m, 1H), 4,79 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,51 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 2H), 1,87 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 1,56- 1,71 (m, 3H), 1,46 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,95 - 1,05 (m, 6 H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ @ t.r.
6,35 min. HRMS (ESI) calculado para C25H37F3N5O2 [M+H]+ 490,2425 encontrado 490,2415.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b =, R7-R8 = (3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 170
Figure imgf000079_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (br. s., 1H), 8,36 (d, J = 6,71Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,44 - 5,56 (br. s., 1H), 4,99 (m, 2H), 3,49 (br. s., 2H), 2,53 - 2,61 (m, 2H), 2,31 - 2,35 (m, 2H), 1,74 - 1,93 (m, J = 6,79, 13,46, 13,46 Hz, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,38 - 1,56 (m, 9H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ @ t.r. 6,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2418.
8-[(1S)-1-cidopropNetN]-2-£[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfolm-4-M]metM}-3-fluorofeml)etM]ammo}pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (1S)-1-ciclopropiletilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b =, R7-R8 = (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 171
Figure imgf000080_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,53-8,59 (br. s., 1H), 8,34-8,41 (br. s., 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19- 7,33 (m, 4H), 6,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,89 - 5,00 (br. m., 1H), 4,54 (br. m. 1H), 3,52 (br. s., 2H), 3,37 (s, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 4H), 1,80 (m, 1H) 1,41 -1,61 (m, 6 H), 0,97 (m, 6 H), 0,25 -0,64 (m, 4H). LCMS: m/z 462 [M+H]+@ t.r. 6,26 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N5O2 [M+H]+ 462,2864 encontrado 462,2872.
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = 2-oxo-quinolin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 6-cloro, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 172
Figure imgf000080_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 12,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,21, 8,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,93-5,08 (m, 1H), 4,71 (q, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,41 Hz, 3H), -0,24 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 5,68 min. HRMS (ESI) calculado para C23H24ClNsO2 [M+H]+ 438,1692 encontrado 438,1685.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 173
Figure imgf000080_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,16 ( d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,78 - 5,15 (br. m., 2H), 3,71 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 0,98 - 1,22 (m, 3H), 0,61 - 0,80 (m, 3H), 0,12 - 0,17 (m, 3H). LCMS: m/z 422 [M+H]+ t.r. 6,3 min. HRMS (ESI) calculado para C24H31N5O2 [M+H]+ 422,2551 encontrado 422,2545.
Bencil-4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil] fenil}piperazina-1-carboxilato [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = bencil-piperazina-1-carboxilato, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 174
Figure imgf000080_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,55 (br. s., 1H), 8,24 ( d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,77 - 4,97 (br. m., 2H), 3,51 (br. s., 4H), 3,04 (br. s., 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 1,16 - 1,21 (br. m. 3H), 0,55 0,75 (m, 3H), 0,13 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+ t.r. 7,38 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3092.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 176
Figure imgf000081_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,11 - 7,26 (m, 2H), 6,9 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,19 (m, 1H), 4,78 - 5,15 (br. m., 2H), 3,21 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 0,98 - 1,22 (m, 3H), 0,61 -0,80 (m, 3H), 0,12 - 0,17 (m, 3H). LCMS: m/z 421 [M+H]+ t.r. 4,98 min. HRMS (ESI) calculado para C24H33N6O [M+H]+ 421,2711 encontrado 421,2714.
2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-etilpiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 177
Figure imgf000081_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,56 (br. s., 1H), 8,25 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,75 - 5,19 (m, 2H), 3,05 (br. s., 4H), 2,46 (br. s., 4H), 2,34 (q, J = 7,10 Hz, 2H), 1,41 - 1,52 (m, 4H), 1,03 - 1,22 (m, 3H), 1,01 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 0,61 - 0,79 (m, 3H), 0,14 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 449 [M+H]+ t.r. 5,25 min. HRMS (ESI) calculado para C26H37N6O [M+H]+ 449,3024 encontrado 449,3021.
-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metMbutan-2-N]-7-oxo-7,8-dihidropiNdo[2,3-d]pirimidm-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = F, R7-R8 = bencil-piperazina-1-carboxilato, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 178
Figure imgf000081_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,59 (s, 1H), (8,29 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3,97, 9,00 Hz, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 6,95 - 7,15 (m, 3H), 6,05 - 6,30 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,53 (br. s., 4H), 2,91 (br. s., 4H), 1,95 (m,1H), 1,41 - 1,49 (m, 3H), 1,02 - 1,11 (m, 3H), 0,59 - 0,77 (m, 3H), 0,09 - 0,13 (m, 3H). LCMS: m/z 573 [M+H]+ t.r. 7,48 min. HRMS (ESI) calculado para C32H38FN6O [M+H]+ 573,2984 encontrado 573,3004.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A piridin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] etapa 1a, comp 180
Figure imgf000081_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,11 br,, s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,43 - 1,52 (m, 3H), 0,98 - 1,08 (m, 3H), 0,55 - 0,81 (m, 3H), 0,17 (d, J = 6,56 Hz, 1H). LCMS: m/z 422 [M+H]+ t.r. 4,63 min. HRMS (ESI) calculado para C23H32N7O [M+H]+ 422,266 encontrado 422,267.
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster tercbutílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 185
Figure imgf000082_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz,1H), 7,22 (d, J = 8,08 Hz,1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,01 - 4,21 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,38 - 3,47 (br. s., 8 H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,89 (m, 3H). LCMS: m/z 493 [M+H]+ t.r. 6,37 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N6O3 [M+H]+ 493,2922 encontrado 493,2921.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 188
Figure imgf000082_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 6,04 - 6,29 (m, 1H), 4,69 - 5,09 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,17 - 3,25 (m, J = 4,73 Hz, 2H), 2,91 (br. s., 2H), 2,78 (s, 3H), 2,58 (br. quin. J = 4,70 Hz, 2H), 1,44 - 1,54 (m, 4H), 0,99 - 1,09 (m, 3H), 0,58 -0,76 (m, 3H), 0,08 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 463 [M+H]+ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 463,2816 encontrado 463,2819.
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster tercbutílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] comp 189
Figure imgf000082_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,94 - 4,35 (m, 2H), 3,37 -3,62 (m, 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 5,78 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O4 [M+H]+ 507,2715 encontrado 507,2722.
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = CN, R4 = R5 = H] comp 200
Figure imgf000082_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,94 - 4,35 (m, 2H), 3,37 -3,62 (m, 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 560 [M+H]+ t.r. 10,34 min. HRMS (ESI) calculado para C31H41N7O3 [M+H]+ 560,3344 encontrado 560,3362.
4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]am ino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CHR14 NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 225
Figure imgf000083_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,48 (br. s. 1H), 5,00 (br. s., 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,36 (m, 1H), 2,30 (br. s., 4H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 6 H), 0,67 -0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+t.r. 8 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3085.
4-[(1R)-1-£4-[(1S)-1-£[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]am ino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CHR14 NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 226
Figure imgf000083_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,48 (br. s. 1H), 5,00 (br. s., 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,36 (m, 1H), 2,30 (br. s., 4H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 6 H), 0,67 -0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 555 [M+H]+t.r. 8 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C32H39N6O3 [M+H]+ 555,3078 encontrado 555,3085.
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = (2E)-pent-2-en-3-ilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 250
Figure imgf000083_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,51 - 8,60 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,42 - 5,82 (m, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 2.44 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.24 - 1.54 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LCMS: m/z 377 [M+H]+t.r. 13,71 min.
Ejemplo 4
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-Cl, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 13, comp 71
Figure imgf000083_0004
A una suspensión con agitación de 2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50 mg, 0 , 1 2 mmol) preparada como se describió en el ejemplo 1 , en diclorometano anhidro (5 mL) se añadió por goteo bajo argón una solución BBr3 1M (1 mL, 1 mmol) en DCM a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y luego con agua y salmuera. Después de secar con Na2SO4 se eliminó el disolvente para dar el crudo que se purificó mediante columna cromatográfica eluida con DCM/MeOH 95/5 para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 70% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,29 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 3H), 7,00 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,34 Hz, 1H), 4,97 - 5,07 (m, 1H), 1,38 - 1,46 (m, 4H). LCMS: m/z 407 [M+H]+ t.r.
6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 encontrado 407,1276.
De acuerdo con el mismo procedimiento se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-hidroxibencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CI, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 72
Figure imgf000084_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,10 - 9,70 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 -7,38 (m, 4H), 6,96 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,32 (d, J =13,88 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 14,03 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H).LCMS: m/z 407 [M+H]+t.r.
5,93 min. HRMS (ESI) calculado para C22H20ClN4O2 [M+H]+ 407,127 encontrado 407,1274.
Ejemplo 5
Ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoico [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-COOH, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 3, comp 73
Figure imgf000084_0002
Se añadió hidróxido de litio (0,022 g, 0,52 mmol) a una solución de 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo de metilo (0,030 g, 0,07 mmol) en THF:agua (1:1,2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente (THF) bajo presión reducida y se diluyó el residuo acuoso con agua. La fase acuosa se aciduló con ácido clorhídrico (1 M) hasta que ocurrió la precipitación, se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,029 g, 99% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 12,77 (br. s., 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,66 - 7,93 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 1H), 6,87 - 7,05 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 15,25 Hz,
1H), 5,28 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,98 - 5,15 (m, 1H), 1,38 - 1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 437 [M+H]+ t.r. 4,94 min. HRMS (ESI) calculado para C23H19F2N4O3 [M+H]+ 437,142 encontrado 437,1413.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzoico [(I), X = N, R2 = 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-COOH, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 74
Figure imgf000085_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 12,77 (br. s., 1H), 8,59 - 8,70 (m, 1H), 8,52 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 2H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 6,85 - 7,10 (m, 1H), 6,53 - 6,81 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,39 - 5,53 (m, 1H), 5,22 (d, J = 15,40 Hz, 1H), 4,85 - 5,04 (m, 1H), 1,37 - 1,47 (m, 3H). LCMS: m/z 419 [M+H]+t.r. 4,97 min. HRMS (ESI) calculado para C23H20FN4O3 [M+H]+419,1514 encontrado 419,1517.
Ejemplo 6
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencN)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-N]ammo}etM]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluorociclohexil, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 4, comp 75
Figure imgf000085_0002
Una solución de TBTU (12 mg, 0,04 mmol) en DCM (1 mL) se añadió a una solución de ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil benzoico (10 mg, 0,02 mmol), DIPEA (10 jl, 0,06 mmol) y 4,4-difluorociclohexilamina clorhidrato (6 , 8 mg, 0,04 mmol) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, se eliminaron los disolventes al vacío, se particionó el residuo entre DCM y agua y se secó la fase orgánica. Se purificó el crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/35/5) para rendir el compuesto del título (9,95 mg, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,98 - 5,12 (m, 1H), 3,88 - 4,02 (m, 1H), 1,80 -2,11 (m, 6 H), 1,61 (q, J = 12,15 Hz, 2H), 1,32 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 554 [M+H]+t.r. 4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C29H28F4N5O2 [M+H]+ 554,2174 encontrado 554,2181.
De acuerdo con la misma metodología, pero empleando derivados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = N-1-metilpiperidin-4-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 76
Figure imgf000085_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,40 Hz, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,92 (t, J = 10,90 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 11,59 Hz, 2H), 1,55 (tq, J = 3,70, 12,10 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 533 [M+H]+ t.r. 4,82 min. HRMS (ESI) calculado para C29H31F2N6O2 [M+H]+ 533,2471 encontrado 533,2473.
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 77
Figure imgf000086_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 6,92 - 7,01 (m, J = 8,08, 8,08 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 5,04 - 5,19 (m, 1H), 3,66 (br. s., 2H), 3,40 (br. s. 2H), 2,01 (br. s. 4H), 1,39 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 540 [M+H]+ t.r. 6,03 min. HRMS (ESI) calculado para C28H26F4N5O2 [M+H]+ 540,2017 encontrado 540,2028.
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = tetrahidro-2H-piran-4-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 78
Figure imgf000086_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,20 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 3,92 - 4,03 (m, 1H), 3,87 (d, J = 10,07 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 11,60 Hz, 2H), 1,73 (tdd, J = 2,02, 3,91, 12,64 Hz, 2H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 520 [M+H]+ t.r. 5,2 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F2N5O3 [M+H]+ 520,2155 encontrado 520,2153.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 79
Figure imgf000086_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,62 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 3,91-4,07 (m, 3H), 1,81-2,07 (m, 6 H), 1,55 - 1,67 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,67 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 498 [M+H]+ t.r. 6,27 min. HRMS (ESI) calculado para C27H34F2N5O2 [M+H]+ 498,2675 encontrado 498,269.
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = -ciclopentilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 80
Figure imgf000086_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,49 - 8 , 6 6 (m, 1H), 8,43 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 2H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 6,79 Hz, 1H), 3,84 -4,35 (m, 3H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,60 -1,71 (m, 2H), 1,42 - 1,57 (m, 7H), 0,62 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 498 [M+H]+ t.r. 6,21 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N5O2 [M+H]+ 448,2707 encontrado 448,2706.
N-ciclohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = ciclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 81
Figure imgf000087_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,63 (m, 1H), 8,12 - 8,46 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 2H), 7,59 -7,70 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,83 - 5,33 (m, 1H), 3,90 -4,35 (m, 2H), 3,73 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 1,78 (br. s., 2H), 1,71 (br. s., 2H), 1,54 - 1,65 (m, J = 11,74 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,21 - 1,35 (m, 4H), 1,04 - 1,16 (m, 1H), 0,60 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+ t.r. 6,51 min. HRMS (ESI) calculado para C27H36N5O2 [M+H]+ 462,2864 encontrado 462,2861.
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidm-2-il]amino}etil)benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = Cl, R7 = -4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 82
Figure imgf000087_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,64 (m, 1H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,14 - 8,37 (m, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,22 -7,41 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,97 - 5,30 (m, 1H), 3,74 -4,33 (m, 3H), 1,78 -2,09 (m, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,72 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 532 [M+H]+t.r. 6,47 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33CIN5O2 [M+H]+ 532,2286 encontrado 532,2276.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 83
Figure imgf000087_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,24 (br. s., 1H), 7,66 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,33 -7,41 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,17 (br. s., 1H), 3,90 -4,28 (m, 2H), 3,55 (br. s., 4H), 1,88 -2,10 (m, 4H), 1,51 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 484 [M+H]+t.r. 6,18 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32C F 2N5O2 [M+H]+ 484,2519 encontrado 484,2524.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = F, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 84
Figure imgf000087_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,64 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,94 - 5,29 (m, J = 7,17, 7,17 Hz, 1H), 3,81 - 4,30 (m, 3H), 1,77 - 2,08 (m, 6 H), 1,57 (d, J = 10,07 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 516 [M+H]+ t.r. 6,47 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33F3N5O2 [M+H]+ 516,2581 encontrado 516,2584.
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 3,3-difluorociclobutilo , R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 85
Figure imgf000088_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,71 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 8,47 - 8,63 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,26 - 7,57 (m, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,03 - 5,31 (m, 1H), 3,88 - 4,31 (m, 3H), 2,85 - 3,02 (m, 3H), 2,70 - 2,80 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,54 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29F2N5O2 [M+H]+ 470,2362 encontrado 470,2355.
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dim etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONH2, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 86
Figure imgf000088_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,81 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,38 (m, J = 7,09, 7,09 Hz, 1H), 3,81 -4,34 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,49 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 380 [M+H]+t.r. 5,03 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 encontrado 380,2093.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = 4-hidroxipiperidin-1-ilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 87
Figure imgf000088_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (quin, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 3,81 Hz, 1H), 3,91-4,25 (m, 2H), 3,71 (dq, J = 3,28, 7,85 Hz, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,04-3,22 (m, 2H), 1,61-1,79 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,21-1,39 (m, 2H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 464 [M+H]+t.r. 5,1 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N5O3 [M+H]+ 464,2656 encontrado 464,2658.
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = Cl, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 88
Figure imgf000088_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,09 (quin, J = 6,79 Hz, 1H), 3,97 -4,29 (m, 2H), 3,84 -3,97 (m, 1H), 1,88 -2,11 (m, 4H), 1,85 (d, J = 12,66 Hz, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,84 (br. s., 9H). LCMS: m/z 532 [M+H]+ t.r. 6,58 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33C F 2N5O3 [M+H]+ 532,2286 encontrado 532,2289.
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = F, R7 = 4,4-difluorociclohexilo, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 89
Figure imgf000089_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,64 (m, 1H), 8,44 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 1H), 7,07 - 7,34 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,30 (m, J = 6,48, 6,48 Hz, 1H), 3,84 - 4,31 (m, 3H), 1,78 - 2,07 (m, 6 H), 1,52 - 1,64 (m, J = 10,37 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,62 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 516 [M+H]+ t.r. 6,48 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33F3N5O3 [M+H]+ 516,2581 encontrado 516,2580.
Ejemplo 7
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = F, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 1, comp 90
Figure imgf000089_0002
Se disolvió 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzoato de metilo de metilo (100 mg, 0,24 mmol) en 5 mL de THF seco bajo atmósfera de argón a 0°C y se añadió LiAlH4 (1,0 mL de una solución 1 M). La reacción se completó en 30 min, se añadieron unas pocas gotas de NaHCO3 acuoso para formar un precipitado coloidal. Se diluyó la suspensión con AcOEt y se decantó para recoger la fracción orgánica. Las capas orgánicas agrupadas se secaron, filtraron y evaporaron para dar el producto deseado 8 -(2 ,2 -dimetilpropil)-2 -({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite amarillo fluorescente.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 5,72 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,91 - 4,32 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,77 (br. s., 9H). LCMS: m/z 385 [M+H]+ t.r. 5,63 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26FN4O2 [M+H]+ 385,2035 encontrado 385,2043.
Operando de forma análoga, pero empleando productos de partida sustituidos adecuadamente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-m etilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = H, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 91
Figure imgf000089_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 1H), 4,43 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 3,93 - 4,00 (m, 1H), 3,84 - 3,90 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 353 [M+H]+ t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O2 [M+H]+ 353,1972 encontrado 353,197.
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = H, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 92
Figure imgf000089_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 14,79 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,50 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 423 [M+H]+ t.r. 5,25 min. HRMS (ESI) calculado para C23H21F2N4O2 [M+H]+ 423,1627 encontrado 423,162.
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2OR7 , R6b = F, R7 = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 93
Figure imgf000090_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,38 -4,18 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 - 0,90 (m, 6 H). LCMS: m/z 369 [M+H]+t.r.
4,47 min. HRMS (ESI) calculado para C20H25N4O3 [M+H]+ 369,1921 encontrado 369,1921.
Ejemplo 8
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 2, comp 94
Figure imgf000090_0002
Etapa 1: Preparación de 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzaldehído
Se disolvió 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (75 mg, 0,2 mmol) en DCM (10 mL) en presencia de dióxido de manganeso (347 mg, 4,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la solución a través de una torta de celite y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado para dar el correspondiente aldehido utilizado en el siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título
Se hizo reaccionar 4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-2-fluorobenzaldehído (30 mg, 0,08 mmol) con 4,4-difluoropiperidina clorhidrato (25 mg, 0,16 mmol) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0,48 mmol) en THF durante 4 h. Cuando se completó la reacción se trató con NaHCO3 y AcOEt. Se evaporó la fase orgánica al vacío y se purificó el crudo mediante columna cromatográfica con (DCM/AcOEt/EtOH 7/2/1) para dar el compuesto del título.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,87 - 5,40 (m, J = 7,02, 7,02 Hz, 1H), 3,76 - 4,40 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,47 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,50 - 1,02 (m, 9H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ t.r.
7,15 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33F3N5O [M+H]+ 488,2632 encontrado 488,2636.
De acuerdo con el mismo método, pero empleando otras aminas, se prepararon los siguientes compuestos:
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 95
Figure imgf000091_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 3,81-4,06 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,84 - 2,00 (m, 5H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,56 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,9 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,257.
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7 -R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 96
Figure imgf000091_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,98 - 7,38 (m, 9H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,18 Hz, 1H), 4,94 - 5,12 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,39 - 2,46 (m, 4H), 1,83 -1,98 (m, 4H), 1,34 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 7,87 min. HRMS (ESI) calculado para C28H30F2N5O [M+H]+ 490,2413 encontrado 490,2403.
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 97
Figure imgf000091_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 - 8,67 (m, 1H), 8,07 - 8,47 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,19 - 7,36 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 6,54 -6,82 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,44 - 5,55 (m, 1H), 5,24 - 5,36 (m, 1H), 4,73 - 5,12 (m, 1H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 2,42 (br. s., 6 H), 1,83 -1,99 (m, 4H), 1,32 - 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z 508 [M+H]+ t.r. 8,2 min. HRMS (ESI) calculado para C28H29F3N5O [M+H]+ 508,2319 encontrado 508,2307.
8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 98
Figure imgf000091_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 4,99 - 5,13 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,42 (br. s., 4H), 1,86 - 1,97 (m, 4H), 1,31 - 1,50 (m, 3H). LCMS: m/z 526 [M+H]+ t.r. 8,03 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F4N5O [M+H]+ 526,2225 encontrado 526,2216.
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 99
Figure imgf000092_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,09 - 7,21 (m, 2H), 6,91 - 7,06 (m, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,99 - 5,28 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,34 (br. s., 1H), 2,42 (br. s., 4H), 1,86 - 1,97 (m, 4H), 1,34 - 1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 526 [M+H]+ t.r. 8,05 min. HRMS (ESI) calculado para C28H28F4N5O [M+H]+ 526,2225 encontrado 526,2215.
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil)ammo]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-fluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 100
Figure imgf000092_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 - 6,31 (m, 1H), 4,93 - 5,28 (m, 1H), 4,14-4,52 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 446 [M+H]+t.r. 5,76 min. HRMS (ESI) calculado para C28H27F3N5O [M+H]+ 446,2162 encontrado 446,2166.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 101
Figure imgf000092_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 - 6,31 (m, 1H), 4,93 - 5,28 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 2H), 3,47 (br. s., 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H). LCMS: m/z 442 [M+H]+ t.r. 6,58 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O [M+H]+ 442,2413 encontrado 442,2411.
2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = azepan-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 102
Figure imgf000092_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 - 5,32 (m, 1H), 3,85 - 4,21 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 2,54 (br. s., 4H), 1,53 (br. s., 8H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,17 -1,42 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,40 Hz, 3H). LCMS: m/z 420 [M+H]+ t.r. 4,95 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O [M+H]+ 420,2758 encontrado 420,2763.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7 -R8 = 4-acetilpiperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 103
Figure imgf000093_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,26 (m, 1H), 3,85 - 4,12 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 6 H), 2,17 - 2,33 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,46 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,40 Hz, 3H). LCMS: m/z 449 [M+H]+ t.r. 4,97 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N6O2 [M+H]+ 449,266 encontrado 449,2663.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4­ difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 104
Figure imgf000093_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,51 - 8,63 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,14 -6,29 (m, 1H), 4,97 - 5,30 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 7,40, 12,12 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 7,70, 12,28 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,83 - 1,96 (m, 5H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,89 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O [M+H]+ 456,257 encontrado 456,2564.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 105
Figure imgf000093_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,04 -5,11 (m, 1H), 3,96-4,26 (m, 2H), , 3,48 (s, 2H), 2,44 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 1,84 - 1,99 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,68-0,94 (m, 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2723.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2,2-trifluoroetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 106
Figure imgf000093_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 - 8 , 6 8 (m, 1H), 8,29 - 8,60 (m, 1H), 7,63 - 7,84 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,98 -5,11 (m, 2H), 4,64 -4,88 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,79 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 482 [M+H]+t.r. 6,64 min. HRMS (ESI) calculado para C23H25F5N5O [M+H]+ 482,1974 encontrado 482,1974.
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,3-difluoro-2-(fluorometil)propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 107
Figure imgf000094_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,66 (m, 1H), 8,49 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,16 -6,34 (m, 1H), 5,18-5,21 (m, 1H), 4,35-4,66 (m, 6H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,84 - 1,99 (m, 4H), 1,42 - 1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 510 [M+H]+t.r. 6,42 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29F5N5O [M+H]+ 510,2287 encontrado 510,228.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 108
Figure imgf000094_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,65 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 6,27 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,04 - 5,15 (m, 1H), 4,66 - 4,80 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 6,41, 13,88 Hz, 1H), 4,09 -4,29 (m, J = 8,08 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,85 - 1,98 (m, 4H), 1,44 -1,53 (m, 3H). LCMS: m/z 564 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C25H26F8N5O [M+H]+ 564,2004 encontrado 564,1195.
8-(cidobutilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclobutilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 109
Figure imgf000094_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J =7,93 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99 - 5,32 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 7,24, 12,43 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 7,70, 12,43 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 1H), 1,91 (t, J = 13,96 Hz, 4H), 1,66 - 1,76 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 468 [M+H]+ t.r. 6,96 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32F2N5O [M+H]+ 468,257 encontrado 468,2566.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = morfolin-4-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 110
Figure imgf000094_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J =7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,91 - 5,31 (m, J = 6,90 Hz, 1H), 3,89 - 4,30 (m, 2H), 3,53 (t, J = 4,42 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,30 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,47 - 0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 436 [M+H]+ t.r. 5,8 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O2 [M+H]+ 436,2707 encontrado 436,2716.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = -pirrolidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 111
Figure imgf000095_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,47 - 8 , 6 6 (m, 1H), 7,99 - 8,44 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 -5,35 (m, J = 7,17, 7,17 Hz, 1H), 3,83-4,30 (m, 2H), 3,51 (br. s., 2H), 2,32 - 2,43 (m, 4H), 1,66 (br. s., 4H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,56 - 1,00 (m, 9H). LCMS: m/z 420 [M+H]+ t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C25H34N5O [M+H]+ 420,2758 encontrado 420,2761.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(2-metilbencil)piNdo[2,3-d]pinmidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilbencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 112
Figure imgf000095_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,30 Hz, 1H) 8,47 - 7,23 (dd, J = 7,78, 7,23, Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,17 Hz, 1H), 7,0,3 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 7,47 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 4,82 (m, J = 7,32 Hz, 1H), 3,46 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 504 [M+H]+ t.r. 6,97 min. HRMS (ESI) calculado para C29H32F2N5O [M+H]+ 504,257 encontrado 504,2578.
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclohexilm etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 113
Figure imgf000095_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J =8,08 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,08 (quin, J = 7,17 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 7,40, 12,28 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 7,63, 12,35 Hz, 1H), 33,47 (s, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 4H), 1,84 - 1,96 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,48­ 1,55 (m, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89-1,43 m 6 H). LCMS: m/z 496 [M+H]+t.r. 7,52 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36F2N5O [M+H]+ 496,2883 encontrado 496,2885.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metoxietil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 114
Figure imgf000095_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,51 - 8,61 (m, 1H), 8,18 - 8,48 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,93 - 5,30 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,43 (br. s., 4H), 1,81 - 1,96 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 458 [M+H]+ t.r. 5,79 min. HRMS (ESI) calculado para C24H30F2N5O2 [M+H]+ 458,2362 encontrado 458,2368.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-fluoro-2-(trifluorometil)bencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 115
Figure imgf000096_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8 , 6 6 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,44, 9,00 Hz, 1H), 7,17 -7,25 (m, 1H), 6,93 (s, 4H), 6,55 (dd, J = 4,96, 8,31 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 4,79 (quin, J = 7,44 Hz, 1H), 3,38 m, 2H), 2,29 - 2,45 (m, 4H), 1,82 - 1,97 (m, 4H), 1,26 - 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z 576 [M+H]+ t.r. 7,37 min. HRMS (ESI) calculado para C29H28F6N5O [M+H]+ 576,2193 encontrado 576,21938.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 116
Figure imgf000096_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,02 - 5,29 (m, 1H), 4,31 - 4,55 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,43 (br. s., 4H), 1,85 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,79 - 1,17 (m, 6 H). LCMS: m/z 524 [M+H]+ t.r.
7,34 min. HRMS (ESI) calculado para C26H31F5N5O [M+H]+ 524,2444 encontrado 524,2455.
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 3,3-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 117
Figure imgf000096_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 3,93-4,23 (m, 2H), 3,46 -3,55 (m, 2H), 2,56 (d, J = 11,74 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,36 (br. s. 2H), 1,84 (spt, J = 6,80 Hz, 2H), 1,61 (quin, J = 5,83 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,71 (br. s., 9H). LCMS: m/z 470 [M+H]+t.r. 7,31 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,272.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-etilpropil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = Me, R4 = R5 = H] comp 118
Figure imgf000096_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,33 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 4,69 - 5,40 (m, 1H), 3,94 - 4,01 (m, 1H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (br. s., 4H), 1,83 - 1,97 (m, J = 13,88, 13,88 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 576 [M+H]+ t.r. 7,01 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34F2N5O [M+H]+ 470,2726 encontrado 470,2723.
2-{(S)-1-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2-hidroxi-2-metil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 119
Figure imgf000097_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,63 - 3,73 (m, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,44 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 1,98 - 1,79 (m, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 - 0,80 (m, 6H), LCMS: m/z 472 [M+H]+t.r.
6 , 8 6 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32F2N5O2 [M+H]+ 472,2519 encontrado 472,2520.
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-hidroxi-2-metilpentilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a =4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 120
Figure imgf000097_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (d, J = 3,97 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,11 - 7,28 (m, 2H), 6,26 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,05 - 5,38 (m, 1H), 4,15-4,48 (m, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,86 - 3,22 (m, 2H), 2,44 (br. s., 4H), 1,92 (t, J = 13,80 Hz, 4H), 1,47 (dd, J = 2,82, 6,94 Hz, 3H), 1,12-1,46 (m, 4H), 0,82-0,89 (m, 3H), 0,65-0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 514 [M+H]+ t.r. 6,99 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38F2N5O2 [M+H]+ 514,2988 encontrado 514,2994.
Ejemplo 9
Ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idin-8(7H)-il]propanoico [(I), X = N, R2 = ácido 2,2-dimetil-3-propanoico, A = naftalen-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 8, comp 121
Figure imgf000097_0003
Se añadió hidróxido de lito (0,022 g, 0,52 mmol) a una solución de 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (0,030 g, 0,07 mmol) en THF:agua (1:1, 2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el disolvente (THF) bajo presión reducida y se diluyó el residuo acuoso con agua. Se aciduló la fase acuosa con ácido clorhídrico (1 M) hasta que ocurrió una precipitación, se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,029 g, >99%).1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 12,08 (br. s. 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,81 - 7,94 (m, 4H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,22, 8,54 Hz, 1H), 7,37 - 7,51 (m, 2H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,19 - 5,35 (m, J = 7,02 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,96 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,81 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 4,74 min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O3 [M+H]+ 417,1921 encontrado 417,1924.
Ejemplo 10
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-3-propanamida, A = naftalen-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = R6b = H, r 8 =H, R3 = r 4 = R5 = H] conv. 9, comp 122
Figure imgf000098_0001
Se añadió a una solución de TBTU (32 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mL), ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoico (20 mg, 0,05 mmol), DIPEA (10 pl, 0,06 mmol) e hidrato amónico al 30% (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se eliminaron los disolventes al vacío, se particionó el residuo entre DCM y agua, y se secó la fase orgánica. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/30/10) para proporcionar el compuesto del título (18 g, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 - 7,90 (m, 3H), 7,55 - 7,69 (m, 2H), 7,40 -7,51 (m, 2H), 7,13 (br. s., 1H), 6,91 (br. s., 1H), 6,19 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 13,12 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,81 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 4,74 min. HRMS (ESI) calculado para C24H25N4O3 [M+H]+ 417,1921 encontrado 417,1924.
N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N,2,2-trimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 123
Figure imgf000098_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,49 - 8,61 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,68 - 7,98 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,23 - 7,47 (m, 4H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,22 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 4,17 - 4,37 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,88 -1,11 (m, 6 H). LCMS: m/z 380 [M+H]+t.r. 5,03 min. HRMS (ESI) calculado para C21H26N5O2 [M+H]+ 380,2081 encontrado 380,2086.
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N,N,2,2-tetrametil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 124
Figure imgf000098_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,52 - 8,63 (m, 1H), 8,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 2,79 - 3,12 (m, 6 H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90 - 1,17 (m, 6 H). LCMS: m/z 394 [M+H]+ t.r. 5,49 min. HRMS (ESI) calculado para C22H28N5O2 [M+H]+ 394,2238 encontrado 394,2246.
2,2-dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-N-(3-metilfenil) propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 125
Figure imgf000098_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 7,07 - 7,19 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 -5,19 (m, J = 7,24, 7,24 Hz, 1H), 4,13 -4,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,27 Hz, 3H), 1,02 -1,19 (m, 6 H). LCMS: m/z 456 [M+H]+ t.r. 6,61 min. HRMS (ESI) calculado para C27H30N5O2 [M+H]+ 456,2394 encontrado 456,2396.
N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il] propanamida [(I), X = N, R2 = N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 126
Figure imgf000099_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 3H), 7,10 - 7,22 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,13 - 5,29 (m, 1H), 4,57 (t, J = 5,57 Hz, 1H), 4,22 -4,38 (m, 2H), 2,97 -3,18 (m, 4H), 1,41 -1,52 (m, 3H), 1,01 - 1,06 (m, 3H), 0,93 -0,98 (m, 3H). LCMS: m/z 410 [M+H]+ t.r. 4,78 min. HRMS (ESI) calculado para C22H28N5O3 [M+H]+ 410,2187 encontrado 410,2186.
N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il] propanamida [(I), X = N, R2 = N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 127
Figure imgf000099_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,18 (q, J = 6,96 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,14 -5,36 (m, J = 4,42, 7,17, 7,17 Hz, 1H), 4,19 - 4,50 (m, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 2H), 1,38 - 1,60 (m, 5H), 0,94 - 1,10 (m, 6 H). LCMS: m/z 424 [M+H]+ t.r. 4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C23H30N5O3 [M+H]+ 424,2343 encontrado 424,2349.
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida [(I), X = N, R2 = N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-propanamida, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 128
Figure imgf000099_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,07 - 9,26 (m, 1H), 8,47 - 8,59 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,06 - 7,33 (m, 5H), 7,00 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,13 - 6,26 (m, 1H), 4,93 -5,27 (m, 1H), 4,54 -4,74 (m, 1H), 4,34 -4,49 (m, 2H), 1,26 - 1,33 (m, 6 H), 1,16 (br. s. 3H), 1,07 (br. s. 3H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ t.r. 5,71 min. HRMS (ESI) calculado para C28H32N5O3 [M+H]+ 486,25 encontrado 486,2493.
Ejemplo 11
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirim idin-8(7H)-il]propanonitrilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-3-propanonitrilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv.
10, comp 129
Figure imgf000099_0004
Una solución de 2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida ( 1 0 mg, 0 , 0 2 mmol) en 1 mL de anhídrido trifluoroacético se calentó a 1 0 0 °C durante 1 h. Se completó la reacción, se eliminó el disolvente al vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt/EtOH: 60/35/5) para proporcionar el compuesto del título (7,5 g, 90% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,23 - 8,70 (m, 2H), 7,81 - 7,94 (m, 4H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,34 - 7,53 (m, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,18 - 5,51 (m, J = 7,05, Hz, 1H), 4,20 - 4,57 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,04 - 1,49 (m, 6 H). LCMS: m/z 398 [M+H]+ t.r. 6,37 min. HRMS (ESI) calculado para C24H24N5O [M+H]+ 398,1976 encontrado 398,1985.
Ejemplo 12
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 5, comp 130
Figure imgf000100_0001
En un vial de microondas de 5 mL se burbujeó con N2 durante 3 min una solución de 2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,07 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (29 mg, 0,24 mmol), Cs2Co3 (46 mg, 0,14 mmol) en dioxano (2 mL) y luego se añadió ChPd(dppf)CH2Cl2 (5 mg, 0,007 mmol). Se calentó el tubo cerrado a 100°C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (10 mL) y se lavó con agua (10 mL). Después de separar, la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) para dar un sólido blanquecino (14,5 mg, 50% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,57 (s, 1H), 8,07 - 8,42 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 0,46 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 4,95 - 5,34 (m, J = 6,98, Hz, 1H), 3,99 - 4,29 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,65 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 417 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESl) calculado para C24H29N6O [M+H]+ 417,2398 encontrado 417,24.
De acuerdo con esta misma metodología se prepararon los siguientes compuestos:
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = piridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 131
Figure imgf000100_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,51 - 8,65 (m, 3H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,60 - 7,70 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,97 - 5,42 (m, 1H), 3,88 - 4,38 (m, 2H), 1,45 - 1,55 (m, 3H), 0,52 - 1,04 (m, 9H). LCMS: m/z 414 [M+H]+t.r. 6,05 min. HRMS (ESl) calculado para C25H28N5O [M+H]+414,2289 encontrado 414,2293.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, r 2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 2-fluoropiridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 132
Figure imgf000100_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,50 - 8,63 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,34 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,60 - 7,71 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,23 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,03 - 5,40 (m, 1H), 3,88 - 4,32 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,55 - 1,01 (m, 9H). LCMS: m/z 432 [M+H]+ t.r. 6,72 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 encontrado 432,2197.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = tiofen-3-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 133
Figure imgf000101_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,47 - 8 , 6 6 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,37, 2,90 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 3,05, 5,03 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,22, 5,03 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 6,25, 9,15 Hz, 1H), 4,85 -5,38 (m, 1H), 3,84 -4,33 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,60 -0,99 (m, 9H). LCMS: m/z 419 [M+H]+ t.r. 7,39 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N4OS [M+H]+ 419,19 encontrado 419,1909.
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -fenil-2-carbonitrilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 134
Figure imgf000101_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,76, 7,78 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 1,30, 7,74 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,54 (br. s. 4H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,17 (quin, J = 6,75 Hz, 1H), 3,93 - 4,33 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,44 - 1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 7,1 min. HRMS (ESI) calculado para C27H28N5O [M+H]+ 438,2289 encontrado 438,229.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 135
Figure imgf000101_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,51 -8,65 (m, 1H), 8,17 -8,46 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,89 - 5,37 (m, J = 7,24, 7,24 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 4,13 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,45 -0,94 (m, 6 H). LCMS: m/z 433 [M+H]+ t.r. 5,24 min. HRMS (ESI) calculado para C24H29N6O2 [M+H]+ 433,2347 encontrado 433,235.
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = tiofen-3-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 136
Figure imgf000101_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,53 - 8,69 (m, 1H), 8,14 -8,51 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 1,14, 2,82 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,25 - 7,48 (m, 2H), 6,20 - 6,32 (m, 1H), 5,15 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 4,51 - 4,71 (m, 1H), 4,05 - 4,33 (m, 2H), 3,08 (d, J = 5,34 Hz, 2H), 1,41 - 1,53 (m, 3H), 0,47 - 0,96 (m, 6 H). LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 6,52 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N6O2 [M+H]+ 435,1849 encontrado 435,1852.
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = -fenil-2-carbonitrilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 165
Figure imgf000102_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,76, 7,78 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 1,30, 7,74 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,54 (br. s. 4H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,17 (quin, J = 6,75 Hz, 1H), 3,93 - 4,33 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,44 - 1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 438 [M+H]+ t.r. 6,96 min. HRMS (ESI) calculado para C27H28N5O [M+H]+ 438,1849 encontrado 438,1852.
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 2-fluoropiridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 166
Figure imgf000102_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,61 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99- 5,07 (m, 1H), 4,87-4,96 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,0-1,08 (m, 3H), 0,59 -0,72 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 432 [M+H]+ t.r. 6 , 6 8 min. HRMS (ESI) calculado para C25H27FN5O [M+H]+ 432,2194 encontrado 432,2197.
4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-d ih idropirid ina-1 (2 H)-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1 a = H, R1 b = Me, R6 a = 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 167
Figure imgf000102_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 - 8,61 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,99- 5,07 (m, 1H), 4,87 - 4,96 (m, 1H), 4,73-4,80 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,0 -1,08 (m, 3H), 0,59 -0,72 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 518 [M+H]+ t.r. 7,75 min. HRMS (ESI) calculado para C30H40N5O3 [M+H]+ 518,3126 encontrado 518,3115.
6-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 193
Figure imgf000102_0004
Chiral
LCMS: m/z 519 [M+H]+ t.r. 6,82 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O3 [M+H]+ 519,3078 encontrado 519,3085.
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6a = 2-trifluorometilpiridm-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 196
Figure imgf000103_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 9,10 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,85 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 6,23 ( d, J = 9,30 Hz, 1H), 4,70 - 5,07 (m, 2H), 1,40 - 1,59 (m, 4H), 0,93 - 1,02 (m, 3H), 0,59 (d, J = 6,25 Hz, 3H), -0,01 (d, J = 6,25 Hz, 3H). LCMS: m/z 483 [M+H]+ t.r. 6,29 min. HRMS (ESI) calculado para C25H26F3N6O [M+H]+ 483,2115 encontrado 483,213.
2-{[(1S)-1-(2'-fluoro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, r 2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2 -ilo, R1 a = H, R1 b = Me, R6 a = 2-fluoro-piridin-4-ilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 197
Figure imgf000103_0002
Chiral
LCMS: m/z 433 [M+H]+ t.r. 5,77 min. HRMS (ESI) calculado para C24H26FN6O [M+H]+ 433,2147 encontrado 433,215.
Ejemplo 13
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = m etilosulfonilo, R6 b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] conv.
11, comp 137
Figure imgf000103_0003
A un vial para microondas de 5 mL se añadió una solución de 2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etN]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,07 mmol), metanosulfinato de sodio (22 mg, 0,21 mmol), Cul (41 mg, 0,21 mmol) en DMSO (2 mL). El tubo cerrado se calentó a 120°C durante 6 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (3 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó mediante columna cromatográfica en gel de sílice (DCM/AcOEt 8/2) para dar un sólido blanquecino (10 mg, 35% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,00 - 5,43 (m, J = 7,02, 7,02 Hz, 1H), 3,82 - 4,32 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,51 -0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 415 [M+H]+t.r. 5,51 min. HRMS (ESI) calculado para C21H27N4O3S [M+H]+ 415,1799 encontrado 415,1797.
Ejemplo 14
8-(2,2-Dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2 NR7R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6, comp 138
Figure imgf000104_0001
Se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,6 mL) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59) (65,0 mg, 0,122 mmol) en una mezcla de dioxano (3,0 mL) y MeOH (1,0 mL). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco que se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (57,0 mg, cuantitativo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 11,72 (br. s., 1H), 9,32 (br. s., 2H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,54 (br. s., 2H), 7,47 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,14 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,93 -4,54 (m, 5H), 3,28- 3,52 (m, 5H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS (HPLC método 1): m/z 435 [M+H]+ t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N4O3S [M+H]+ 415,1799 encontrado 415,1797.
Ejemplo 15
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 139
Figure imgf000104_0002
A una solución de 8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato (55,0 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) en DCM (1,0 mL) se añadió cloruro de alilo (0,01 mL, 0,13 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se extrajo la mezcla con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (37,5 mg, 6 6 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 -3,87 (m, 2H), 3,50 (d, J = 17,5 Hz, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 - 0,53 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 5,88 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2966.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
2-{(S)-1-[4-(4-Acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = 3-hidroxi-2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 140
Figure imgf000104_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 = 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,11 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 1H), 4,20 -4,00 (m, 2H), 3,51 (d, J = 14,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,03 (br. s., 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 0,93 -0,58 (m, 6 H). LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 5,01 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O3 [M+H]+ 505,2922 encontrado 505,2922.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 141
Figure imgf000105_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,29, 10,37 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 3,90 -4,33 (m, 2H), 3,43 - 3,60 (m, 6 H), 2,34 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,69 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 5,98 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O3 [M+H]+ 507,2879 encontrado 507,2874.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)carboml]-3-fluorofeml}etil]ammo}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, r 3 = R4 = R5 = H] comp 142
Figure imgf000105_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 6,63 - 6,91 (m, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,78 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,11 (quin, J = 6,67 Hz, 1H), 3,89 - 4,32 (m, 2H), 3,39 - 3,78 (m, 6 H), 3,22 (br. s., 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,93 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 521 [M+H]+ t.r. 5,44 min. HRMS (ESI) calculado para C28H34FN6O3 [M+H]+ 521,2671 encontrado 521,2672.
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil) pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propil, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = propenilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 143
Figure imgf000105_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,64 (qd, J = 6,90, 14,90 Hz, 1H), 6,46 (qd, J = 1,50, 14,95 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,20 Hz, 1H), 3,92 - 4,37 (m, 2H), 3,44 - 3,62 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,25-2,33 (m, 4H), 1,82 (dd, J = 1,68, 6 , 8 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 503 [M+H]+t.r.
6,11 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3117.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1 -il]m etil}feml)etil]am mo}pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-C(O)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 144
Figure imgf000105_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,15 (quin, J = 1,40 Hz, 1H), 5,07 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 4,92 (br. s. 1H), 3,89 -4,33 (m, 2H), 3,44 (br. s., 6 H), 2,30 (br. s., 4H), 1,81 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H), 0,73 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 503 [M+H]+t.r. 6,20 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3122.
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, r7 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-isopropilo, R3 = r4 = R5 = H] comp 157
Figure imgf000106_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 - 7,28 (m, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 3,86 - 4,34 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,43 (br. s., 4H), 2,82 (spt, J = 6,6 Hz, 1H), 2,32 (br. s., 2H), 2,25 (br. s., 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 0,74 (br. s., 9H). LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 6,28 min. HRMS (ESI) calculado para C29H41N6O2 [M+H]+ 505,3286 encontrado 505,3286.
2-{[(1S)-1-(4-[[4-(ciclopropilcarboml)piperazm-1-il]metil}feml)etil]ammo}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperazin-4-ilo, R11 = ciclopropilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 158
Figure imgf000106_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 3,89 -4,32 (m, 2H), 3,63 (br. s., 2H), 3,44 (s, 2H), 3,42 (br. s., 2H), 2,35 (br. s., 2H), 2,26 (br. s., 2H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (br. s., 9H), 0,57 - 0,74 (m, 4H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3137.
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, r 11 = vinilo, R3 = r 4 = R5 = H] comp 161
Figure imgf000106_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 16,6, 10,4 Hz, 1H), 6,10 -6,22 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 16,6, 2,3 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,4, 2,3 Hz, 1H), 4,78 -5,07 (m, 2H), 3,41 - 3,55 (m, 6H), 2,30 (br. s., 4H), 1,36 - 2,07 (m, 4H), 0,07 - 1,09 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 5,77 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2973.
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 162
Figure imgf000106_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,20 - 7,35 (m, 4H), 6,10 - 6,22 (m, 1H), 4,75 - 5,16 (m, 4H), 3,27 -3,47 (m, 6 H), 2,32 (br. s., 4H), 1,80 - 1,85 (m, 3H), 1,00 - 1,55 (m, 4H), 0,07 - 0,86 (m, 9H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r.
6,08 min. h Rm S (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3136.
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6b = H, R8 =H, R3 = R4 = R5 = H] comp 168
Figure imgf000107_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 4H), 6 , 8 8 (dd, J = 10,68, 18,30 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,04 - 6,16 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,29, 10,68 Hz, 1H), 4,95- 5,10 (m, 1H), 4,74-4,87 (m, 1H), 4,24 (br. s., 1H), 4,14 (br. s., 1H), 2,44 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,99-1,14 (m, 3H), 0,70 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 0,05 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 472 [M+H]+ t.r. 6,24 min. HRMS (ESI) calculado para C28H34N5O [M+H]+ 472,2707 encontrado 472,2700.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 169
Figure imgf000107_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,63 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,22- 7,35 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 10,37, 18,91 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,01-6,10 (m, 2H), 5,65 (dd, J = 2,29, 10,37 Hz, 1H), 4,79 (quin, J = 6,71 Hz, 1H), 3,42 -3,54 (m, 6 H), 2,27 -2,31 (m, 4H), 1,87 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 5,71 min. HRMS (ESI) calculado para C26H30F3N6O2 [M+H]+ 515,2377 encontrado 515,2363.
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 175
Figure imgf000107_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,69 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 10,45, 16,55 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,78 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,30, 10,50 Hz, 1H), 5,11 -5,22 (m, 1H), 4,76 -4,96 (m, 1H), 3,66 (d, J = 18,00 Hz, 4H), 3,06 (br. s., 4H), 1,39 -1,53 (m, 4H), 0,98 - 1,21 (m, 3H), 0,60 - 0,80 (m, 3H), 0,13 (d, J = 6,24 Hz, 3H). LCMS: m/z 475 [M+H]+ t.r. 5,96 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 475,2816 encontrado 475,2813.
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 179
Figure imgf000107_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,28 - 8,45 (m, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 6,92 - 7,18 (m, 3H), 6,83 (dd, J = 10,45, 16,40 Hz, 1H), 6,10 - 6,24 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,06, 10,45 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,68 (d, J = 16,93 Hz, 4H), 2,92 (br. s., 4H), 1,95 (m, 1H), 1,42 - 1,51 (m, 3H), 0,99 - 1,16 (m, 3H), 0,11 (d, J = 6,56 Hz, 3H). LCMS: m/z 493 [M+H]+t.r. 6,07 min. HRMS (ESI) calculado para C27H34FN6O2 [M+H]+493,2722 encontrado 493,2736.
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-3-ilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 181
Figure imgf000108_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (br,, s, 1H), 7,65 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,80 -6,87 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,70, 10,3 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,62 (d, J = 19,52 Hz, 4H), 3,44 (br. s., 4H), 2,10 (m, 1H), 1,44 - 1,51 (m, 3H); 0,99 - 1,07 (m, 3H); 0,55 - 0,65 (m, 3H), 0,17 (d, J = 6,41 Hz, 3H). LCMS: m/z 476 [M+H]+ t.r. 5,49 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 encontrado 476,2777.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2-azidoetilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 182
Figure imgf000108_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,17 - 7,37 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 10,22, 16,78 Hz, 1H), 6,12 - 6,29 (m, 2H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,17 -4,37 (m, 2H), 3,34 -3,71 (m, 6 H), 2,20 -2,34 (m, 4H), 1,41 -1,49 (m, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H30N9O2 [M+H]+ 488,22517 encontrado 488,2525.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 183
Figure imgf000108_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 1,83, 16,47 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,98, 10,37 Hz, 1H), 5,49 (br. m., 1H), 4,99 (quin, J = 6,98 Hz, 1H), 3,49 (br. s. 6H), 2,31 (br. s., 4H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 9H). LCMS: m/z 479 [M+H]+ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 encontrado 479,2577.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4 -CH2NR7 R8 , R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 184
Figure imgf000108_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 1,98, 16,62 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,98, 10,52 Hz, 1H), 5,50 (br,, s, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,42 (br. s., 2H), 2,28 (br. s., 4H), 1,44 - 1,52 (m, 9H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,29 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2661.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH2NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 186
Figure imgf000109_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,62 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,21, 10,52 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,05 Hz, 1H), 3,49 (m, 6 H), 3,42 (s, 2H), 2,29 (br. s., 4H), 1,47 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 447 [M+H]+ t.r. 4,92 min. HRMS (ESI) calculado para C25H31N6O2 [M+H]+ 447,2503 encontrado 447,2518.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona
[(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, r 11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 187
Figure imgf000109_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,98, 17,54 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 1,98, 17,54 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,98 Hz, 1H), 5,44 (br,, s, 1H), 4,98 (br. s. 1H), 3,40 - 3,52 (br. m., 4H), 3,222-3,26 (m, 1H), 2,28 (br. s., 4H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,61 -1,67 (m, 1H), 1,44 - 1,52 (m, 9H), 0,65 -0,72 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,09 min. HRMS (ESI) calculado para C25H31N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2981.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CONR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 190
Figure imgf000109_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,61 - 6,95 (m, 1H), 6,22 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 - 4,27 (m, 2H), 3,57 (br. s., 8 H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,63 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 4,58 min. HRMS (ESI) calculado para C25H29N6O3 [M+H]+ 461,2296 encontrado 461,2306.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CONR7R8, R6 b = F, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 191
Figure imgf000109_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,25 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 2H), 6 , 6 8 - 6 , 8 6 (m, 1H), 6,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,66 -5,73 (m, 1H), 5,01 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 -4,99 (m, 1H), 3,45 -3,69 (m, 6 H), 3,18 -3,25 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 0,12 (d, J = 5,80 Hz, 3H). LCMS: m/z 521 [M+H]+ t.r. 5,44 min. HRMS (ESI) calculado para C28H33FN6O3 [M+H]+ 521,2671 encontrado 521,2684.
N-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida [(I), X = N, r2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R ía = H, R1b = Me, R6a = 4-CONR7R8, R6b = H, R7 = H, R8 = 4-piperidin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 192
Figure imgf000110_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,76 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 5,54 (br. s., 1H), 5,06 (quin, J = 7,00 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 3,92 -4,01 (m, 2H), 3,18 (t, J = 11,90 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 11,74 Hz, 1H), 1,82 (br. s., 2H), 1,51 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,36 (br. s., 6 H). LCMS: m/z 506 [M+H]+t.r. 9,44 min. HRMS (ESI) calculado para C27H32FN6O3 [M+H]+ 506,2515 encontrado 506,2528.
2-{[(1S)-1-(1'-acriloil-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4 -(íacriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 194
Figure imgf000110_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,25 Hz, 1H), 7,62 - 7,80 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 10,37, 16,93 Hz, 1H), 6,09 - 6,23 (m, 3H), 5,70 (dd, J = 2,29, 16,93 Hz, 1H), 4,97 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 4,70 -4,77 (m, 1H), 4,27 (br. m., 1H), 4,15 -4,27 (br. m., 1H), 3,71 - 3,79 (m, 2H), 2,52 - 2,55 (m, 2H), 1,48 - 1,60 (m, 4H), 0,97 - 1,03 (m, 3H), 0,57 - 0,63 (m, 3H), 0,01 (d, J = 6,71 Hz, 3H). LCMS: m/z 473 [M+H]+ t.r. 5,28 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33N6O2 [M+H]+ 473,266 encontrado 473,2667.
2-({(íS)-í-[í'-(ciclopropMcarbonM)-í',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-N]etM}amino)-8-[(2S)-3-metMbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-3-metilbutan-2-ilo, A = piridin-2-ilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4-(1-ciclopropilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 195
Figure imgf000110_0003
LCMS: m/z 487 [M+H]+ t.r. 5,52 min. HRMS (ESI) calculado para C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 encontrado 487,2813.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-1-fluoropropan-2-ilo, A = fenilo, R ía = H, R íb = Me, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp í98
Figure imgf000110_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 6,75 (dd, J = 10,29, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,21, 10,29 Hz, 1H), 4,91 (td, J = 6,48, 12,96 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,38 - 3,60 (m, 8 H), 2,30 (br. s., 4H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,05 (dd, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 479 [M+H]+ t.r. 5,94 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32FN6O2 [M+H]+ 479,2566 encontrado 479,2572.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 199
Figure imgf000111_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,19 - 7,49 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 10,52, 16,78 Hz, 1H), 6,04 -6,22 (br. m., 2H), 5,61 -5,77 (br. m., 1H), 5,27 (br. s. 1H), 5,01 (m, 1H), 4,68 -4,79 (br. m., 1H), 4,42 -4,52 (br. m., 1H), 4,17 -4-37 (br. m., 2H), 3,39 -3,60 (m, 6 H), 2,29 (m, 4H), 1,36 -1,51 (m, 6 H). LCMS: m/z 477 [M+H]+ t.r. 4,37 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32N6O3 [M+H]+ 477,2609 encontrado 477,2605.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = OEtilo, R4 = R5 = H] comp 201
Figure imgf000111_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,19 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 10,29, 16,70 Hz, 1H), 6,05 - 6,10 (m, 2H), 5,64 - 5,68 (m, 1H), 4,98 - 5,23 (m, 1H), 4,28 - 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd J = 7,17, 15,56 Hz, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 4H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 2,31 (br. s., 4H), 1,42 - 1,49 (m, 6 H), 1,37 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,73 (br. m., 6 H). LCMS: m/z 533 [M+H]+ t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C30H41N6O3 [M+H]+ 533,3235 encontrado 533,3249.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetilpropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = N-metilo, R4 = R5 = H] comp 202
Figure imgf000111_0004
l
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,72 - 7,89 (m, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 6,76 (ddd, J = 4,27, 10,49, 16,66 Hz, 1H), 6,03 -6,18 (m, 1H), 5,99 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,60 -5,71 (m, 1H), 4,88 (dq J = 7,32, 7,63 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,19 Hz, 2H), 3,51 (br. s., 4H), 3,44 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 4,27 Hz, 3H), 2,32 (br. s., 4H), 1,31 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,90 (br. s. 3H), 0,73 (br. s. 6 H). LCMS: m/z 518 [M+H]+t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C29H40N7O2 [M+H]+ 518,3238 encontrado 518,3239.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(i), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = N,N-dimetilo, R4 = R5 = H] comp 203
Figure imgf000111_0003
Chiral
LCMS: m/z 505 [M+H]+ t.r. 6,05 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N7O2 [M+H]+ 505,3082 encontrado 505,3095.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-4-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6b = H, R3 = CN, R4 = R5 = H] comp 204
Figure imgf000112_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,92 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 3,50 (br. s., 4H), 3,43 (s, 2H), 2,28 (br. s., 4H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H). LCMS: m/z 486 [M+H]+ t.r. 6,18 min. HRMS (ESI) calculado para C27H32N7O2 [M+H]+ 486,2612 encontrado 486,2614.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]feml}etil]ammo}-4-[(2,4-dimetoxibencil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = (2,4-dimetoxibencil)amino, R4 = R5 = H] comp 205
Figure imgf000112_0004
LCMS: m/z 626 [M+H]+ t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C35H43N7O4 [M+H]+ 626,345 encontrado 626,3475.
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = NH2, R4 = R5 = H] comp 206
Figure imgf000112_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 7,82 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,91 (br. s., 1H), 4,98 (d, J = 13,88 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,56 Hz, 6 H), 2,29 (br. s., 4H), 1,17 -1,58 (m, 9H). LCMS: m/z 476 [M+H]+ t.r. 10,12 min. HRMS (ESI) calculado para C26H34N7O2 [M+H]+ 476,2769 encontrado 476,2777.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 207
Figure imgf000112_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,63 -6,90 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 - 6,14 (m, 1H), 5,57 - 5,71 (m, 1H), 5,01 (quin, J = 6,30 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,25, 10,68 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 6,81 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,13 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O3 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2656.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(3R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin -1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 208
Figure imgf000113_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,63 -6,90 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 - 6,14 (m, 1H), 5,57 - 5,71 (m, 1H), 5,01 (quin, J = 6,30 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,03 (dd, J = 6,25, 10,68 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 6,81 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C27H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2655.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazm-1-il]metil}feml)etil]ammo}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R ía = H, R1 b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-(propan-2-il)piperazin -1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 209
Figure imgf000113_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,59 - 6,85 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 16,62 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 11,29, 19,37 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,14-4,28 (m, 3H), 3,95-4,08 (m, 4H), 3,71- 3,80 (m, 2H), 3,08- 3,20 (m, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,74 - 1,08 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r.
6,25 min. HRm S (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,298.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 210
Figure imgf000113_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,65 -6,87 (m, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 17,23 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 8,70 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 6,83 Hz, 1H), 4,00 - 4,28 (m, 3H), 3,63- 3,92 (m, 5H), 3,08- 3,26 (m, 2H), 1,95 - 2,04 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,98 - 1,10 (m, 3H), 0,90 (t, J = 6,33 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,14 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2675.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-(3R)-(4- acriloil-2-metilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 211
Figure imgf000113_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 10,60, 16,70 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 16,32 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 1,37, 10,22 Hz, 1H), 5,02 (quin, J = 7,32 Hz, 1H), 4,00 - 4,29 (m, 5H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 2,61 (br. s. 2H), (1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 7,10 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+t.r. 5,61 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,2679.
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-(2R)-(4- acriloil-2-(propan-2-il)piperazin -1-il)metilo, R6b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 212
Figure imgf000114_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,21, 16,70 Hz, 1H), 5,56 -5,73 (m, 1H), 5,01 (t, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,66 -4,29 (m, 6 H), 2,87 -3,28 (m, 3H), 2,66 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 2,01 - 2,09 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,78 - 0,98 (m, 9H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 6,13 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2977.
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazm-1-il)metil]piridm-3-il}etil]ammo}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = piridin-3-ilo, R1a = H, R lb = Me, R6 a = 6-(4-acriloilpiperazm-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] comp 213
Figure imgf000114_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 8,42 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 1,91, 16,85 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 1,75, 10,75 Hz, 1H), 5,20 - 5,58 (m, 1H), 5,04 (br. s., 1H), 3,56 (br. s., 2H), 3,51 (m, 4H), 2,22 -2,44 (m, 4H), 1,51 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 9H). LCMS: m/z 462 [M+H]+t.r. 4,57 min. HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O2 [M+H]+ 462,2612 encontrado 462,2606.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 214
Figure imgf000114_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,42 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,60, 16,55 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 16,78 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 4,90 - 5,38 (m, 1H), 3,90 - 4,35 (m, 2H), 3,44 (br. s. 4H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 2,23 (br. s., 4H), 1,84 (qd, J = 6 ,6 6 , 13,27 Hz, 1H), 1,56 - 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,82 (td, J = 7,02, 10,37 Hz, 3H), 0,57 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 475 [M+H]+ t.r. 5,4 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35N6O2 [M+H]+ 475,2816 encontrado 475,2824.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = metilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 215
Figure imgf000114_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,18 -6,28 (m, 1H), 6,02 (d, J = 16,78 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 1,98, 10,37 Hz, 1H), 5,13 (quin, J = 6,90 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 17,54 Hz, 4H), 3,37 (d, J = 3,51 Hz, 3H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 2,26 (br. s., 4H), 1,79 - 1,92 (m, 1H), 1,66 (dt, J = 7,32, 14,41 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,71 Hz, 3H), 0,55 - 0,91 (m, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C26H33N6O2 [M+H]+ 461,266 encontrado 461,265.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)propil]feml}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 2,6-difluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 216
Figure imgf000115_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,59 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,39 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 8,08 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,59 -5,65 (m, 1H), 5,55 (dd, J = 6,90, 14,9 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 14,95 Hz, 1H), 5,10 (quin, J = 7,55 Hz, 1H), 3,47 (br. s., 4H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 2,25 (br. s., 4H), 1,75 - 1,93 (m, J = 6,71, 12,66 Hz, 1H), 1,56 - 1,72 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,60 -0,77 (m, 3H). LCMS: m/z 461 [M+H]+ t.r. 6,17 min. HRMS (ESI) calculado para C32H34F2N6O2 [M+H]+ 573,2784 encontrado 573,2791.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = ciclopropilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 218
Figure imgf000115_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,53 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,75, 16,85 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,55 - 5,67 (m, 1H), 5,08 - 5,39 (m, 1H), 3,40 - 3,58 (m, 4H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,26 (br. s., 4H), 1,59 - 1,94 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,01-1,06 (m, 1H), 0,79- 0,86 (m, 1H), 0,70 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 0,61 (br, s 1H), 0,32 (br, s 1H). LCMS: m/z 487 [M+H]+ t.r. 6,25 min. HRMS (ESI) calculado para C28H35N6O2 [M+H]+ 487,2816 encontrado 487,2829.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 219
Figure imgf000115_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,03 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,11 - 7,44 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 10,83, 16,32 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 16,32 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 3,95 -4,41 (m, 2H), 3,43 -3,62 (m, 4H), 2,28 (br. s., 4H), 1,55 - 1,85 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 3H), 0,71 - 1,04 (m, 3H), 0,18 - 0,51 (m, 4H), -0,13 - 0,10 (m, 2H). LCMS: m/z 501 [M+H]+ t.r. 7,27 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,2973 encontrado 501,2978.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1 -il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 220
Figure imgf000115_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,54 - 1,84 (m, 2H), 1,22 - 1,52 (m, 7H), -0,18 - 0,50 (m, 6 H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 9,75 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,3143.
2-{[(1S)-1-(4-[1-[4-(2-metilacriloil)piperazm-1-il]propil}feml)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-l-ilo, R11 = 2-metilvinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 221
Figure imgf000116_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,39 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,23 -7,42 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,21 - 5,56 (m, 1H), 5,07 - 5,17 (m, 1H), 4,92 - 5,04 (m, 1H), 4,74 - 4,89 (m, 1H), 3,36 - 3,48 (m, 4H), 3,18 -3,28 (m, 1H), 2,14 -2,35 (m, 4H), 1,81 - 1,91 (m, 1H), 1,71 - 1,81 (m, 3H), 1,58 -1,69 (m, 1H), 1,21 - 1,56 (m, 9H), 0,61 - 0,74 (m, 3H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 7,49 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3141.
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1 -il}propil)feml]etil}ammo)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = (2E)-propen-2-ilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 222
Figure imgf000116_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,13 -8,38 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,27 -7,37 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 6,51 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,32 -6,47 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,36 -5,76 (m, 1H), 4,89 - 5,32 (m, 1H), 3,38 - 3,58 (m, 4H), 3,16 - 3,29 (m, 1H), 2,21 (br. s., 4H), 1,81 - 1,91 (m, 1H), 1,73 - 1,80 (m, 3H), 1,60 - 1,71 (m, 1H), 1,25 - 1,57 (m, 9H), 0,62 - 0,77 (m, 3H). LCMS: m/z 503 [M+H]+ t.r. 7,45 min. HRMS (ESI) calculado para C29H39N6O2 [M+H]+ 503,3129 encontrado 503,3132.
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 227
Figure imgf000116_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,48 - 8,59 (m, 1H), 8,35 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,22, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,94 - 6,09 (m, 1H), 5,59 (d, J = 10,22 Hz, 1H), 5,39- 5,52 (br,, s, 1H), 4,95 - 5,03 (m, 1H), 3,40 - 3,57 (m, 4H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 2,16 -2,32 (m, 4H), 1,80 - 1,91 (m, 1H), 1,58 - 1,74 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,62 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,12 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2982.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 228
Figure imgf000117_0001
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,11 -8,38 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 -7,37 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 1,98, 16,47 Hz, 1H), 5,55 - 5,66 (m, 1H), 5,39- 5,52 (br,, s, 1H), 4,87 - 5,32 (m, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 4H), 3,25 (dd, J = 6,25, 7,93 Hz, 1H), 2,23 (br. s., 4H), 1,60 - 1,91 (m, 2H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,62 - 0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 7,12 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2975.
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 229
Figure imgf000117_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,10 -7,19 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 10,37, 16,62 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 5,97 -6,08 (m, 1H), 5,59 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 5,42-5,52 (br,, s, 1H), 4,90 -5,06 (m, 1H), 3,41 -3,56 (m, 4H), 3,20 -3,29 (m, 1H), 2,14 -2,34 (m, 4H), 1,80 - 1,92 (m, 1H), 1,59 - 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,20 - 1,43 (m, 6 H), 0,63 - 0,75 (m, 6 H). LCMS: m/z 489 [M+H]+ t.r. 6,74 min. HRMS (ESI) calculado para C28H37N6O2 [M+H]+ 489,2973 encontrado 489,2978.
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 230
Figure imgf000117_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,52, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,68 Hz, 1H), 5,37 - 5,49 (br,, 1H), 4,98 (t, J = 6,56 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,54 - 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 10H), 0,25 - 0,37 (m, 2H), -0,09- 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 7,97 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,314.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 231
Figure imgf000117_0002
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,37 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,27 -7,40 (m, 2H), 7,11 - 7,23 (m, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,37, 16,47 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 16,47 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,37 Hz, 1H), 5,39 - 5,51 (m, 1H),4,93 - 5,30 (m, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 5H), 2,23 (br. s., 4H), 1,53 - 1,81 (m, 3H), 0,95 - 1,50 (m, 9H), 0,24 - 0,45 (m, 3H), -0,12 - 0,05 (m, 2H). LCMS: m/z 515 [M+H]+ t.r. 7,65 min. HRMS (ESI) calculado para C30H39N6O2 [M+H]+ 515,3129 encontrado 515,315.
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1 -il)propil]feml}etil]ammo}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = etilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 240
Figure imgf000118_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,39 - 5,72 (m, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 3,34 (br.s., 4H), 3,18 - 3,26 (m, 1H), 2,11 -2,31 (m, 6 H), 1,77 - 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 7,70, 13,50 Hz, 1H), 1,00 - 1,56 (m, 9H), 0,89 (dt, J = 2,14, 7,40 Hz, 3H), 0,59 - 0,73 (m, 3H). LCMS: m/z 491 [M+H]+ t.r. 5,64 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O2 [M+H]+ 491,3129 encontrado 491,313.
1-acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirim idin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = piperidina-4-carbonitrilo, R6 b = H, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 241
Figure imgf000118_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,50 - 8,58 (m, 1H), 8,19 - 8,43 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,37 - 7,53 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,05 - 6,18 (m, 2H), 5,66 - 5,73 (m, 1H), 5,39 - 5,57 (m, 1H), 4,94 - 5,30 (m, 1H), 4,61 (d, J = 12,22 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,20 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12,89 Hz, 1H), 2,05 - 2,22 (m, 2H), 1,80 - 2,02 (m, 2H), 1,12 - 1,62 (m, 9H). LCMS: m/z 471 [M+H]+ t.r. 10,25 min. HRMS (ESI) calculado para C28H31N6O2 [M+H]+ 471,2503 encontrado 471,25.
2-{[(1S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-cloroetilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 242
Figure imgf000118_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,40 - 5,55 (br.s.,, 1H), 4,91 - 5,02 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 5H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 - 2,33 (m, 4H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 1,21 - 1,57 (m, 10H), 0,24 -0,37 (m, 3H), -0,11 -0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 551 [M+H]+t.r. 7,8 min. HRMS (ESI) calculado para C30H40ClN6O2 [M+H]+ 551,2896 encontrado 551,2897.
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = 2-hidroxietilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 243
Figure imgf000118_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,12 -8,39 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,28 -7,38 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 5,39 - 5,77 (m, 1H), 4,92 - 5,32 (m, 1H), 3,88 -4,01 (m, 2H), 3,17 - 3,30 (m, 5H), 2,09-2,32 (m, 6 H), 1,59 - 1,90 (m, 3H), 1,48 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 1,03 -1,14 (m, 6 H), 0,62 -0,75 (m, 3H). LCMS: m/z 507 [M+H]+ t.r. 7,43 min. HRMS (ESI) calculado para C28H39N6O3 [M+H]+ 507,3078 encontrado 507,3083.
Ejemplo 16
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidm-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = -O-R7, R6 b = H, R7 = éster terc-butílico de ácido 4-piperidina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] conv. 13, comp 154
Figure imgf000119_0001
Se disolvió 8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (20,0 mg, 0,057 mmol) en DMF (2,0 mL) al cuál se añadió carbonato de cesio (37,0 mg, 0,113 mmol) y éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (19,0 mg, 0,068 mmol) y se agitó durante 5 horas a 100°C. Se filtró el carbonato de cesio y se diluyó la solución con AcOEt y se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó con Na2SO4. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (AcOEt) para dar el producto del título (11,5 mg, 38% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,48 (tt, J = 7,8, 3,7 Hz, 1H), 3,93 -4,31 (m, 2H), 3,53 - 3,69 (m, 2H), 3,15 (br. s., 2H), 1,78 - 1,91 (m, 2H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS: m/z 536 [M+H]+ t.r. 7,78 min. HRMS (ESI) calculado para C30H42N5O4 [M+H]+ 536,3232 encontrado 536,3243.
Ejemplo 17
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, r 2 = (S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = -O-r 7, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 14, comp 155
Figure imgf000119_0002
A una solución agitada de éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}-fenoxi)-piperidina-1-carboxílico (40,0 mg, 0,070 mmol) en etanol absoluto (1,0 mL) se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, Pd/C 10% (1:1 catalizador/sustrato en peso) seguido de ciclohexadieno (0,066 mL, 0,702 mmol). Se agitó la suspensión a 60°C durante 1 hora. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de una capa de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad al vacío para dar el producto del título (22,2 mg, 73% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,55 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 -7,33 (m, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18 - 5,34 (m, 3H), 2,03 - 3,01 (m, 4H), 1,13 -1,95 (m, 7H), 0,09 -1,12 (m, 9H). LCMS: m/z 436 [M+H]+t.r. 5,17 min. HRMS (ESI) calculado para C25H33N5O2 [M+H]+ 436,2707 encontrado 436,2719.
Ejemplo 18
2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = 2,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = O-R7, R6 b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 15, comp 156
Figure imgf000119_0003
A una solución de 8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona clorhidrato (50,0 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) en CH2CI2 (1,0 mL) se añadió cloruro de acriloilo ( 8 |jl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. La mezcla se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (32 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 16,6, 2,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (tt, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 3,76 -3,90 (m, 2H), 3,28 - 3,37 (m, 2H), 1,90 (br. s., 2H), 1,53 (br. s., 2H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79 (br. s., 9H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 6,31 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O3 [M+H]+ 490,2813 encontrado 490,2813.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, Rl1 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 159
Figure imgf000120_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,50 - 8,60 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,10 -6,22 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,77 -5,20 (m, 2H), 4,56 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 3,35 -3,80 (m, 4H), 1,02 -2,11 (m, 8 H), 0,10 -0,89 (m, 9H). LCMS: m/z 490 [M+H]+ t.r. 6,20 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O3 [M+H]+ 490,2813 encontrado 490,2813.
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona [(I), X = N, R2 = -(S)-1,2-dimetil-propilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = 4-piperidin-4-ilo, R11 = i-propilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 160
Figure imgf000120_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,54 - 8,57 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,11 -6,22 (m, 1H), 4,82 - 5,31 (m, 2H), 4,44 -4,63 (m, 1H), 3,19 - 3,72 (m, 4H), 2,87 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,11 - 2,12 (m, 5H), 0,13 - 1,07 (m, 12H). LCMS: m/z 506 [M+H]+ t.r. 6,60 min. HRMS (ESI) calculado para C29H40N5O3 [M+H]+ 506,3126 encontrado 506,3130.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = pirrolidin-3-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 223
Figure imgf000120_0003
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,57 (s, 1H), 8,14 - 8,44 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6 , 8 8 (dd, J = 3,36, 8,69 Hz, 2H), 6,46 - 6 , 6 8 (m, 1H), 6,21 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,07 - 6,15 (m, 1H), 5,58 - 5,71 (m, 1H), 4,88 - 5,27 (m, 2H), 4,03 - 4,30 (m, 2H), 3,37 - 3,89 (m, 4H), 1,98 - 2,22 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,94 - 1,19 (m, 3H). LCMS: m/z 434 [M+H]+ t.r. 5,13 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 encontrado 434,2191.
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = etilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = O-R7, R6b = H, R7 = pirrolidin-3-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 224
Figure imgf000121_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,56 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,98, 8,69 Hz, 2H), 6,80 - 6,93 (m, 2H), 6,47 - 6 , 6 6 (m, 1H), 6,19 - 6,25 (m, 1H), 6,07 - 6,17 (m, 1H), 5,59 - 5,71 (m, 1H), 4,89 - 5,28 (m, 2H), 4,03 - 4,33 (m, 2H), 3,45 - 3,90 (m, 4H), 2,00 - 2,25 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 0,87 -1,08 (m, 3H). LCMS: m/z 434 [M+H]+ t.r. 5,12 min. HRMS (ESI) calculado para C24H27N5O3 [M+H]+ 434,2187 encontrado 434,2191.
Ejemplo 19
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(piperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6 ,
Figure imgf000121_0002
A una solución 4-[(1S)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225) (155,0 mg, 0,279 mmol) en una mezcla de ipropanol (4,0 mL) se añadió NaOH (1,0 mL, 12,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 8 horas a 80 y se concentró luego a sequedad. Se disolvió el crudo en DCM y agua, se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se eliminaron los volátiles al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo para dar (140,0 mg, cuantitativo).
LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 4,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N6O [M+H]+ 435,5770 encontrado 435,5765.
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente mediante el método del Ejemplo 19.
2-{[(1S)-1-{4-[(1R)-1-(piperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 6 ,
Figure imgf000121_0003
LCMS: m/z 435 [M+H]+ t.r. 4,12 min. HRMS (ESI) calculado para C25H35N6O [M+H]+ 435,5770 encontrado 435,5771.
Ejemplo 20
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = 4-etinil-2-fluorobencilo, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = O-R7, R6 b = H, R6 a = 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)metilo, R6 b = H, R3 = R4 = R5 = H] conv. 16, comp 217.
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Etapa 1 conv. 16, se burbujeó nitrógeno a través de una solución de 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,2 mmol) y TEA (195 pl, 1,4 mmol) en DMF (2,8 mL) durante 30 minutos. Se añadió dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (28 mg, 0,04 mmol, 20% mol) y Cul ( 8 mg, 0,04 mmol, 20% mol) y se continuó desgasificando durante 5 minutos. Se añadió trimetilsililacetileno (166 pl, 1,2 mmol) mientras se desgasificaba durante 10 segundos adicionales. Se calentó la reacción a 70°C durante 2,5 horas y entonces se retiró el calor. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró para dar el producto crudo que se purificó mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de H2O/ACN 7/3 a 0/10 para obtener 93 mg de 4-(4-{(1S)-1-[(8-{2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]bencil}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,46 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 10,68 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 0,76, 8,39 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 4,88 (quin, J = 7,21 Hz, 1H), 3,30 (br. s., 2H), 3,28 (br. s., 4H), 2,18 -2,33 (m, 4H), 1,37 (s, 12H), 0,23 (s, 9H). LCMS: m/z 669 [M+H]+t.r. 8,71 min. HRMS (ESI) calculado para C37H46FN6O3Si [M+H]+ 669,3379 encontrado 669,3397.
Etapa 2 se colocaron en un matraz 4-(4-{(1S)-1-[(8-{2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]bencil}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo ( 8 8 mg, 0,131 mmol) y K2CO3 (18 mg, 0,131 mmol) y MeOH (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se diluyó la mezcla con AcOEt y agua. Se separaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). Se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto deseado 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-etinil-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (74 mg Y = 95%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10,83 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,61 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 7,13 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,28 (br. s., 4H), 2,24 (br. s., 4H), 1,37 (s, 9H). LCMS: m/z 597 [M+H]+ t.r. 7,30 min. HRMS (ESI) calculado para C34H38FN6O3 [M+H]+ 597,2984 encontrado 597,3001.
Etapa 3 conv. 6 , se disolvió 4-{4-[(1S)-1-{[8-(4-etinil-2-fluorobencil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (5 mL) en un matraz y se añadió HCl 4 M en dioxano (2 mL). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminaron los volátiles al vacío y se disolvió el residuo en DCM y se diluyó con solución saturada de NaHCO3 hasta llegar a pH 9. La fase orgánica se extrajo y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo contenía el compuesto 8-(4-etinil-2-fluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite amarillo pálido (60 mg, Y = 98%).
Etapa 4 conv. 7, a una solución de 8-(4-etinil-2-fluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (60,0 mg, 0 , 1 2 mmol) en CH2Ch (1 , 0 mL) se añadió cloruro de acriloilo (10 pl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se particionó la mezcla con DCM y solución saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanquecina (40 mg, 60% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 10,68 Hz, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 3H), 6,76 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 2,36, 16,70 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 2,40, 10,50 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 15,71 Hz, 1H), 4,90 (quin, J = 7,02 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,51 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 3,38 (br. s. 2H), 2,29 (br. s., 4H), 1,37 (d, J = 7,02 Hz, 3H). LCMS: m/z 551 [M+H]+ t.r. 5,94 min. HRMS (ESI) calculado para C32H32FN6O2 [M+H]+ 551,2526 encontrado 551,258.
Ejemplo 21
2-[(1-{4-[1-(4-acrMoNpiperazm-1-N)-2-dclopropNetN]feml}dclopropN)ammo]-8-(propan-2-M)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etilo] comp 244
Figure imgf000123_0001
Etapa a. (Etapa1a) se disolvió 4-{1-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-2-ciclopropiletil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg, 0921 mmol, 1,1 eq) en DMSO (11 mL). Se añadió secuencialmente a esta solución 2-(metilsulfonil)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (223,7 mg, 0,837 mmol), CsF (140 mg, 0920 mmol) y DIPEA (0,175 mL, 0,1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 75°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se vertió lentamente la mezcla de reacción en agua/salmuera. Se filtraron los precipitados sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío. El sólido seco obtenido 4-{2-ciclopropil-1-[4-({[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}ciclopropil)fenil]etil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (105 mg, 22%) se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,58 - 8,63 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,14 (m, 4H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 5,33 (br. s., 1H), 3,38 -3,42 (m, 1H), 3,21 (br. s., 4H), 2,04 -2,27 (m, 4H), 1,73 - 1,84 (m, 1H), 0,21 -0,43 (m, 4H), -0,14 -0,06 (m, 2H).
Etapa b. conv. 6 se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 mL) a una solución de 4-{2-ciclopropil-1-[4-({[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}ciclopropil)fenil]etil}piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,174 mmol) en una mezcla de dioxano (4,0 mL) y MeOH (1,0 mL). Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles al vacío, se disolvió el residuo en DCM y se diluyó con solución saturada de NaHCO3 hasta alcanzar pH 9. Se extrajo la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo contenía el compuesto 2-[(1-{4-[2-ciclopropil-1-(piperazin-1-il)etil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como un aceite viscoso amarillo (95 mg, cuantitativo).
LCMS (Método 1 HPLC): m/z 435 [M+H]+t.r. 5,17 min.
Etapa c. conv. 7 se añadió cloruro de acriloilo (0,014 mL, 0,174 mmol, 1 eq) a 0°C, a una solución de 2-[(1-{4-[2-ciclopropil-1 -(piperazin-1-il)etil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (95 mg, 0,174 mmol) en DCM (3,5 mL). Después de 10 minutos, se extinguió la reacción con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 5% EtOH/DCM) para dar el producto del título como una espuma blanca (56 mg, 61% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,57 - 8,64 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,36, 10,45 Hz, 1H), 5,13 - 5,39 (m, 1H), 3,37 - 3,54 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,80 (br. s., 1H), 1,43 - 1,69 (m, 1H), 0,95 - 1,35 (br. m. 10 H), 0,13 -0,42 (m, 3H), -0,03 (dd, J = 4,96, 15,33 Hz, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3135.
El siguiente compuesto se preparó esencialmente mediante el método del Ejemplo 21.
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazm-1-il)propil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etil] comp 247
LCMS (Método 1 HPLC): m/z 501 [M+H]+ t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6355.
Figure imgf000124_0001
Ejemplo 22
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazm-1-il)-2-ciclopropiletil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)Nr 7r 8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = cic lopropilm etilo] comp 245 Isómero 1
Figure imgf000124_0002
y 2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(r 14)Nr 7r 8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = ciclopropilm etil] comp 246 Isómero 2
Figure imgf000124_0003
Se disolvió 2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (30 mg, 0,057 mmol) en MeOH (1 mL) y se resolvió mediante HPLC quiral utilizando las siguientes condiciones: columna Chiralpak AD-H 5x50cm; eluyente Hexano/i-prOH 60/40 caudal 50 mL/min; detección a longitud de onda 334 nm; temperatura de columna 25°C. Se aisló el Isómero 1 como el primer pico eluido (7 mg, 0,013 mmol).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,02 - 7,16 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,29, 10,52 Hz, 1H), 5,18 - 5,42 (m, 1H), 3,37 - 3,53 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,80 (br. s., 1H), 1,40 - 1,61 (m, 1H), 1,20 - 1,36 (m, 6 H), 0,97 -1,15 (m, 4H), 0,34 (d, J = 4,73 Hz, 1H), 0,17 -0,29 (m, 2H), -0,11 -0,05 (m, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3133.
El Isómero 2 se aisló como el segundo pico eluido ( 8 mg, 1,52 mmol).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,61 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,00 - 7,16 (m, 4H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,45, 16,70 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,29, 16,62 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 2,21, 10,45 Hz, 1H), 5,20 - 5,36 (m, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 5H), 2,20 (br. s., 4H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,48 - 1,57 (m, 1H), 1,20 - 1,36 (m, 6 H), 0,97 -1,15 (m, 4H), 0,31 -0,40 (m, 1H), 0,17 -0,28 (m, 3H), -0,16 -0,03 (m, 2H). LCMS: m/z 527 [M+H]+t.r. 7,54 min. HRMS (ESI) calculado para C31H39N6O2 [M+H]+ 527,3129 encontrado 527,3129.
Los siguientes compuestos se obtuvieron siguiendo esencialmente el método del Ejemplo 22.
El isómero 1 se aisló como el primer pico eluido
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazm-1 -il)propil]feml}ciclopropil)ammo]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidm-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6a = 4-CH(R14)NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 248
LCMS: m/z 501 [M+H]+t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6353.
Chiral
Figure imgf000125_0001
El isómero 2 se aisló como el segundo pico eluido
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirim idin-7(8H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, A = fenilo, R1a-R1b = ciclopropilo, R6 a = 4-CH(R14)NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R3 = R4 = R5 = H, R14 = etilo] comp 249
Figure imgf000125_0002
Chiral
LCMS: m/z 501 [M+H]+t.r. 7,23 min. HRMS (ESI) calculado para C29H37N6O2 [M+H]+ 501,6351 encontrado 501,6354.
Ejemplo 21
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilammo)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH2NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R3 = R4 = R5 = H] Etapa 1a, comp 232
Figure imgf000125_0003
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-((S)-1-amino-etil)-bencil]-piperazina-1-carboxílico (0,30 g, 0,94 mmol), 7-cloro-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (0,25 g, 1,17 mmol) y carbonato de cesio (0,76 g, 2,35 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió bajo nitrógeno dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(II) (0,08 g, 0,12 mmol) y se calentó la mezcla a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (0 a 20%) Acetona/AcOEt.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 0H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,18 (br. s., 1H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,08 (dq, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,27 (br. s., 4H), 2,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,00 (br. s., 3H). LCMS: m/z 492 [M+H]+ t.r. 6,16 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N5O3 [M+H]+ 492,2969 encontrado 492,2974.
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilammo)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster terc-butílico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 233
Figure imgf000125_0004
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 = 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,96 (br. s., 1H), 4,02 - 4,17 (m, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H), 3,85 (br. s., 1H), 3,11 - 3,30 (m, 5H), 2,19 (br. s., 4H), 1,75 - 1,92 (m, 1H), 1,65 (tq, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 3,7 Hz, 9H), 0,94 (br. s., 3H), 0,68 (td, J = 7,2, 2,9 Hz, 3H). LCMS: m/z 520 [M+H]+t.r. 6,67 min. HRMS (ESI) calculado para C30H42N5O3 [M+H]+ 520,3282 encontrado 520,3284.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridm-7-ilamino)-etil]-feml}-propil)-piperazina-1-carboxílico [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = éster fenólico de ácido 4-piperazina-1-carboxílico, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] comp 234
Figure imgf000126_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,32 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,40 (m, 5H), 7,16 -7,22 (m, 3H), 7,01 -7,08 (m, 2H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,00 (br. s., 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,86 (br. s., 1H), 3,36 - 3,59 (m, 3H), 2,25 - 2,36 (m, 4H), 1,82 - 1,94 (m, 1H), 1,59 - 1,76 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (br. s., 3H), 0,67 - 0,73 (m, 3H).
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6] naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X= CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CH2NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-(3,3-Difluoropiperidin-1-il), R3 = R4 = R5 = H] comp 235
Figure imgf000126_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,28 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,24 (br. s., 9H), 6,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,92 -5,00 (m, 1H), 3,50 -3,80 (m, 4H), 2,36 -2,58 (m, 4H), 1,77 -1,91 (m, 2H), 1,58 -1,66 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,78 (br. s., 9H). LCMS: m/z 469 [M+H]+ t.r. 7,05 min. HRMS (ESI) calculado para C27H35F2N4O [M+H]+ 469,2774 encontrado 469,2765.
Ejemplo 22
7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 236
Figure imgf000126_0003
A una solución de 1-etil-7-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-1,6-naftiridin-2-ona (47,0 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,0 mL) se añadió cloruro de acriloilo (10 jl, 0,12 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se extinguió la reacción con agua. Se particionó la mezcla con DCM y solución saturada de NaHCO3 , se secó con Na2SO4, se filtró y concentró para rendir un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 a 10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (38 mg, 71% de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 = 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6 , 6 6 -6,82 (m, 1H), 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 5,00 (br. s., 1H), 4,09 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,81 -3,97 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,30 (br. s., 4H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,00 (br. s. 2H). LCMS: m/z 446 [M+H]+ t.r. 4,76 min. HRMS (ESI) calculado para C26H32N5O2 [M+H]+ 446,2551 encontrado 446,2555.
De acuerdo con el mismo método se prepararon los siguientes compuestos:
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)-propil]-fenil}-etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6a = 4-CHR14NR7R8, R6b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H], comp 237
Figure imgf000127_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,12 -7,19 (m, 2H), 6,70 (ddd, J = 16,7, 10,4, 1,9 Hz, 1H), 6,07 - 6,22 (m, 2H), 6,02 (dt, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,56 - 5,64 (m, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 4,04 -4,12 (m, 1H), 3,78 -3,93 (m, 1H), 3,41 -3,55 (m, 4H), 3,21 -3,30 (m, 1H), 2,25 (br. s., 4H), 1,58 - 1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 - 1,06 (m, 3H), 0,64 - 0,76 (m, 3H). LCMS: m/z 474 [M+H]+ t.r.
4,65 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O2 [M+H]+ 474,2864 encontrado 474,2864.
7-((S)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)-propil]-fenil}-etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona [(I), X = N, R2 = etilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 238
Figure imgf000127_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.00 -4.16 (m, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 4H), 3.21 -3.29 (m, 1H), 2.24 (br. s., 4H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.59 - 1.73 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.64 -0.73 (m, 3H). LCMS: m/z 474 [M+H]+t.r. 4,27 min. HRMS (ESI) calculado para C28H36N5O2 [M+H]+ 474,2864 encontrado 474,2861.
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 239
Figure imgf000127_0003
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,29 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 10,52, 16,62 Hz, 1H), 6,31 (br. s., 1H), 6,10 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 2,44, 16,62 Hz, 1H), 5,58 -5,63 (m, 1H), 5,20 (br. s., 1H), 4,94 (br. s., 1H), 3,41 -3,56 (m, 4H), 3,20 -3,30 (m, 1H), 2,25 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 1,78 - 1,93 (m, 1H), 1,58 - 1,73 (m, 1H), 1,09 - 1,52 (m, 9H), 0,69 (t, J = 7,32 Hz, 3H). LCMS: m/z 488 [M+H]+ t.r. 4,27 min. HRMS (ESI) calculado para C28H38N5O2 [M+H]+ 488,3020 encontrado 488,3015.
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona [(I), X = N, R2 = propan-2-ilo, X = CH, A = fenilo, R1a = H, R1b = Me, R6 a = 4-CHR14NR7R8, R6 b = H, R7-R8 = 4-piperazin-1-ilo, R11 = vinilo, R14 = ciclopropilm etilo, R3 = R4 = R5 = H] conv. 7, comp 251
Figure imgf000127_0004
Chiral
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 = 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6 , 8 6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 7,28 - 7,39 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 6 , 6 8 (dd, J = 10,50, 16,70 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 2,06, 16,70 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 1,98, 10,68 Hz, 1H), 5,38 - 5,47 (br. s., 1H), 4,96 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 5H), 2,24 (br. s., 4H), 1,54 - 1,83 (m, 2H), 1,47 (m, 10H), 0,27 - 0,36 (m, 2H), -0,09- 0,02 (m, 2H). LCMS: m/z 514 [M+H]+ t.r.
4,85 min. HRMS (ESI) calculado para C31H40N5O2 [M+H]+ 514,6736 encontrado 514,6732.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000128_0001
donde:
X es nitrógeno o -CH-R1a es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R1b es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R1a y R1b pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca);
A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo;
R6 a y R6 b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9;
donde:
R9 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COOR10 o -COR11;
donde:
R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R i i es un alquilo (C3-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C3-Ca);
R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), aril-alquilo (Ci-Ca) y heterociclilo-alquilo (Ci-Ca);
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2 , NH2 , NRi3R i3a, ORi2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca), arilo y heteroarilo; donde:
R i2 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R i3, R i3a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -ORi2, donde:
R i2 es como se ha descrito anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
i28
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
R5 es hidrógeno, fluoro o -OR12,
donde:
R12 es como se describió anteriormente; y
R1a, R1b, A, X, R6 a, R6 b, R2 y R4 son como se definió en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
R6 a y R6 b son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, (C2-Ca)alquenilo, (C2-Ca)alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7, -CONR7R8, -CH(R14)OR7 y -CH(R14)NR7R8;
donde:
R7, R8 y R14 son como se definió en la reivindicación 1;
R5 es hidrógeno o fluoro; y
R1a, R1b, A, X, R2, R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 2.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
A es arilo o heteroarilo;
R3 es hidrógeno, ciano, CONH2, NH2, NR13R13a, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
donde:
R13, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; y
R1a, R1b, R6 a, R6 b, X, R2, R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 3.
5. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en:
4-{(iS)-i-[(8-bencil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp i);
4-{(iS)-i-[(8-etil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 2);
4-[(is)-i-{[8-(metoximetil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 3);
4-{(iS)-i-[(8-metil-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoato de metilo (comp 4);
4-[(is)-i-{[8-(2-metilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 5);
4-[(iS)-i-{[8-(4-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp a);
4-[(iS)-i-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 7);
4-[(iS)-i-({8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp 8 ); 4-[(iS)-i-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 9);
4-[(iS)-i-({8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]benzoato de metilo (comp i0); 4-[(iS)-i-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp i i ) ;
i29
2-{[(1S)-1-cidohexiletil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 12);
8-etil-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 13);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 14);
2-{[(lS)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(pentan-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 15);
8-bencil-2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 16);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 17);
2-{[(1s)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 18);
2-{[(1s)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 19);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(cidopropilmetil)pirido[2,3-d]pinmidin-7(8H)-ona (comp 20);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(4-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 21);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 22);
2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 23);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-[3-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 24);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(2,4-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 25);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-[4-(trifluorometoxi)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 26);
4-{[2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]metil}benzonitrilo (comp 27);
2-{[(1S)-1-(4-dorofeml)etil]amino}-8-(4-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 28);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3,5-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 29);
2-{[(1 S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(3-metoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 30);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 31);
2-{[(1S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 32);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 33);
2-{[(1S)-1-(4-bromofeml)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 34);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 35);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pinmidin-7(8H)-ona (comp 36);
2,2-dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopindoÍ2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de metilo (comp 37); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 38);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 39);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 40);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(2-femlpropan-2-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 41);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclopropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 42);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-[(1-fenilciclobutil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 43);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-1[1-(triciclo[3.3.1.13 7]dec-1 -il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 44);
8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 45);
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 46);
8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-2-((S)-1-fenil-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 47);
4-[(1S)-1-{[8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoato de metilo (comp 48);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 49);
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-quinolin-3-il)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 50); 8-bencil-2-{[(1S)-1-(5-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 51);
8-bencil-2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 52);
2-({(1S)-1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 53);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 54); 2-{[(1S)-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 55);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]etil}bencil)piperazina-1-carboxílico (comp 56);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-fluoro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 57);
2-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-6-metoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 58);
éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-etil}bencil)-piperazina-1-carboxílico (comp 59);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 60);
8-(butan-2-il)-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 61); 8-[(2S)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 62);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoato de etilo (comp 63);
2-[2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 64);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 65);
8-[(1S)-1-cidohexiletil]-2-[[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 6 6 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 67);
2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 6 8 );
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 69);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-fenilpropil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 70);
2-{[(1S)-1-(4-clorofeml)etil]amino}-8-(3-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 71);
2-{[(l S)-1-(4-dorofenil)etil]amino}-8-(4-hidroxibencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 72);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzoico (comp 73);
ácido 4-[(1S)-1-{[8-(2-fluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etilÍbenzoico (comp 74);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]ammo}etil]-N-(4,4-difluorociclohexil)benzamida (comp 75) ;
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida (comp 76) ;
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino }pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 77);
4-[(1S)-1-{[8-(2,6-difluorobencil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (comp 78);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 79);
N-ciclopentil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 80), N-cidohexil-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 81);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)benzamida (comp 82);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 83);
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil)-2-fluorobenzamida (comp 84);
N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 85);
4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 8 6 );
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 87);
2-cloro-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp 8 8 );
N-(4,4-difluorociclohexil)-4-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil] -2-fluorobenzamida (comp 89);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 90); 2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 91);
8-(2,6-difluorobencil)-2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 92);
2-({(1S)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 93); 2-{[(1s )-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 94);
2-{[(1s )-1 -{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 95);
8-bencil-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 96);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 97); 8-(2,6-difluorobencil)-2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 98);
8-(2,6-difluorobencil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 99);
2-[(1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil)amino]-8-(2-fluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 100); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 0 1 ); 2-({(1S)-1-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]etil}amino)-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 0 2 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-propilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 103);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 104);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 105);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 106);
8-[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 107);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluorometil)propil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 108);
8-(cidobutilmetil)-2-{[(1s)-1-{4-[ (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 109);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 110); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 111); 2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metilbencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 1 2 );
8-(ciclohexilmetil)-2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 113) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 114) ;
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 115);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 116);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 117);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-metil-8-(2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 118);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 119);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[2-(hidroximetil)-2-metilpentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 1 2 0 );
ácido 2,2-dimetil-3-[2-{[(1 S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanoic (comp 121); 2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopindo[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 122); N,2,2-trimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 123);
N,N,2,2-tetrametil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 124);
2.2- dimetil-N-(3-metilfenil)-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 125); N-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 126); N-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 127);
N-[3-(1-hidroxietil)fenil]-2,2-dimetil-3-[7-oxo-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanamida (comp 128);
2.2- dimetil-3-[2-{[(1S)-1-(naftalen-2-il)etil]amino}-7-oxopirido[2,3-d]pirimidin-8(7H)-il]propanonitrilo (comp 129); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 130); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 131);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 132); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 133);
4'-[(1S)-1-{[8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 134); 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 135);
8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(tiofen-3-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 136); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 137);
Diclorhidrato de 8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 138);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 139);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 140);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 141);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 142);
2-({(1S)-1-[4-({4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}metil)fenil]etil}amino)-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 143);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 144);
8-(2,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-etilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 145);
Éster bencílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-((S)-1,2-dimetil-propil)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 146);
2-{[(1S)-1 -{4-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 147);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 148);
8-[(2R)-butan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 149);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}-3-fluorofeml)etN]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-N]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 150);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-2-fluorofenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 151);
2-{[(1S)-1-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-2-fluorofenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 152);
8-(2,2-dimetilpropil)-2-({(1S)-1-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 153);
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-{(S)-1-[8-(2,2-dimetil-propN)-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-Namino]-etil}fenoxi)piperidina-1-carboxílico (comp 154);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-[(S)-1-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 155); 2-{(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8-(2,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 156); 8-(2,2-dimetilpropil)-2-{[(1S)-1-(4-{[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 157);
2-{[(1S)-1-(4-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 158);
2-1(S)-1-[4-(1-acriloil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-etilamino-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 159) ;
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-{(S)-1-[4-(1-isobutiril-piperidin-4-iloxi)fenil]etilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 160) ;
2-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-8-((S)-1,2-dimetil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 161);
8-((S)-1,2-dimetil-propil)-2-((S)-1-{4-[4-(2-metil-acriloil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (comp 162);
2-{[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 163);
2-{[(1 S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNn-4-N]metN}feml)etN]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 164);
4'-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]bifenil-2-carbonitrilo (comp 165);
2-({(1S)-1-[4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 166); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (comp 167);
2-({(1S)-1-[4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (comp 168);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 169);
2-{[(1S)-1-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 170);
8-[(1S)-1-ciclopropiletil]-2-{[(1S)-1-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-fluorofenil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 171);
2-{[(1S)-1-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 172);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(morfolin-4-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 173); 4-{4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1-carboxilato de bencilo (comp 174);
2-({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 175);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[4-(piperazin-1-il)fenil]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 176); 2-({(1S)-1-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 177); 4-{2-fluoro-4-[(1S)-1-({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]fenil}piperazina-1- carboxilato de bencilo (comp 178);
2- ({(1S)-1-[4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 179);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 180);
2-({(1S)-1-[6-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 181);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2-azidoetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 182); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 183);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 184); 4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 185);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 186); 2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 187);
8-[(2s)-3-metilbutan-2-il]-2-{[(1S)-1-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 188);
4-(4-{(1S)-1-[(8-etil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]etil}benzoil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (comp 189);
2-{[(1S)-1 -{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 190); 2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)carbonil]-3-fluorofenil}etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 191);
N-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-fluoro-4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]benzamida (comp192);
6-[(1 S)-1 -({8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)etil]-3',6'-dihidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (comp 193);
2-{[(1S)-1 -(1'-acriloil-1',2',3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 194);
2-({(1S)-1-[1'-(ciclopropilcarbonil)-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 195);
8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-2-({(1S)-1-[2'-(trifluorometil)-3,4'-bipiridin-6-il]etil}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 196);
2-{[(1S)-1-(2'-fluoro-3,4'-bipiridin-6-il)etil]amino}-8-[(2S)-3-metilbutan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 197); 2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 198);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]pirido[2,3-d]pirimidin-(8H)-ona (comp 199);
4-{4-[(1S)-1-{[4-ciano-8-(2,2-dimetilpropil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]bencil}piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (comp 2 0 0 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-etoxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 0 1 );
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(2,2-dimetilpropil)-4-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 202);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-(dimetilamino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 203);
2-{[(1s)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (comp 204);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 205);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-4-amino-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 206);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 207) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 208) ;
2-{[(1S)-1-(4-{[(2R)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 209);
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 0 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 1 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 1 2 );
2-{[(1S)-1-{6-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]piridin-3-il}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 213);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 214);
2-{[(1S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 215); 2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(2,6-difluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 216);
2-{[(1S)-1-{4-[(4-acriloilpiperazin-1-il)metil]fenil}etil]amino}-8-(4-etinil-2-fluorobencil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 217);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 218);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 219);
2-{[(1 S)-1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 0 );
2-{[(1S)-1-(4-{1-[4-(2-metilacriloil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 1 );
2-({(1S)-1-[4-(1-{4-[(2E)-but-2-enoil]piperazin-1-il}propil)fenil]etil}amino)-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 2 2 2 );
2-{[(1S)-1-(4-{[(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 223);
2-{[(1s)-1-(4-{[(3s)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}fenil)etil]amino}-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 224);
4-[(1 s )-1 -{4-[(1 S)-1 -{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 225);
4-[(1 R)-1-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}propil]-piperazina-1-carboxilato de fenilo (comp 226);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 227);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 228);
2-{[(1R)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 229);
2-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 230);
2-{[(1 S)-1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 231);
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-bencil}-piperazina-1-carboxílico (comp 232);
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-{4-[(S)-1-(1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)-piperazina-1-carboxílico (comp 233);
Éster fenólico de ácido 4-((S)-1-{4-[(S)-1-(1-Etil-2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-7-ilamino)-etil]-fenil}-propil)piperazina-1- carboxílico (comp 234);
7-{(S)-1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-(2,2-dimetil-propil)-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 235); 7-{(S)-1-[4-(4-acriloil-piperazin-1-ilmetil)fenil]etilamino}-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 236);
7-((S)-1-{4-[1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1,6]naftiridin-2-ona (comp 237);
7-((s)-1-{4-[(S)-1-(4-acriloil-piperazin-1-il)propil]fenil}etilamino)-1-etil-1H-[1 ,6]naftiridin-2-ona (comp 238);
7-{[(1S)-1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 239); 2- {[(1 S)-1-{4-[1-(4-propanoilpiperazin-1-il)propil]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 240);
1- acriloil-4-{4-[(1S)-1-{[7-oxo-8-(propan-2-il)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}etil]fenil}piperidina-4-carbonitrilo (comp 241);
2- {[(1 S)-1-(4-{(1S)-1-[4-(3-cloropropanoil)piperazin-1-il]-2-ciclopropiletil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 242);
2-{[(1S)-1-(4-{(1R)-1-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]propil}fenil)etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 243);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 244);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 245);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 246);
2-[(1-{4-[1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 247);
2-[(1-{4-[(1R)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 248);
2-[(1-{4-[(1S)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)propil]fenil}ciclopropil)amino]-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 249);
2-{[(1S)-1-{4-[(2E)-pent-2-en-3-il]fenil}etil]amino}-8-(propan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (comp 250); y 7-{[(1s)-1-{4-[(1s)-1-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletil]fenil}etil]amino}-1-(propan-2-il)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (comp 251).
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , dicho proceso comprende las etapas siguientes:
Etapa 1a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000135_0001
donde G es cloro, MeS(O)2-, o MeS(O)-; R2 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6)- alquilo (C1-C6), arilo- alquilo (C1-C6) y heterociclilo- alquilo (C1-C6); X es nitrógeno o -CH-, R3 es hidrógeno, cloro, ciano, CONH2, NH2 , NR13R13a, OR12, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6)- alquilo(Ci-C6), arilo y heteroarilo; R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o -OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Ri3, R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
con un compuesto de fórmula (III):
Rib
Ria
Raa
Figure imgf000136_0001
donde R ia es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R ib es un alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, o junto con el átomo al que está ligado, R ia y R ib pueden formar un cicloalquilo (C3-Ca); A es un cicloalquilo (C3-Ca), arilo o heteroarilo; Raa y Rab son seleccionados, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, ciano, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un cicloalquilo (C3-Ca), cicloalquil-alquilo, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7, NR7R8, -COOR7, -SO2R7 , -CONR7R8, -CH(Ri4)OR7 y -CH(Ri4)NR7R8 donde R i4 es R i4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R7 y R8 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, cicloalquilo (C3-Ca), arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-C(O)-alquilo, heterociclil-C(O)-alquenilo, heterociclil-C(O)-alquinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligado, R7 y R8 forman un grupo heteroarilo de 5- a 7- miembros conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR9; donde R9 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -COORiO o -C O R ii; donde R i0 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; R i i es un alquilo (C3-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C3-Ca);
para rendir un compuesto de fórmula general (I);
el compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2- o MeS(O)- se puede preparar de acuerdo con las etapas siguientes:
Etapa 2a) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IV):
Figure imgf000136_0002
donde R3 es hidrógeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con una compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 2b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000136_0003
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 2c) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VII):
i3a
Figure imgf000137_0001
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 2d) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIII):
Figure imgf000137_0002
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IX):
Figure imgf000137_0003
donde Y es un grupo saliente adecuado para las reacciones de Wittig o Horner-Wadsworth-Emmons (o reacción HWE) tales como trifenilfosforano o dietilfosfonato, y R5 es hidrógeno o flúor, o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Etapa 2e) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (X):
Figure imgf000137_0004
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de fórmula (XI);
Etapa 2f) mezclar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XI):
Figure imgf000137_0005
donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un agente oxidante, para dar un compuesto de fórmula (II) donde G es MeS(O)2-, o MeS(O)- y R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente; alternativamente, compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados de acuerdo con las etapas siguientes: Etapa 3a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000137_0006
donde R2 es como se definió anteriormente y R3 es hidrógeno, cloro o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (IX) donde R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno o OR12 donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
o
Etapa 3a') alquilando un compuesto intermedio de fórmula (XII):
Figure imgf000138_0001
donde R3 y R4 son como se definió anteriormente y R5 es hidrógeno, fluoro, ciano o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido o OR12, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, con un agente alquilante de fórmula R2-X (XIII), donde X es bromo, yodo, -OMs, -OTs o hidroxi y R2 es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XI) donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente;
o
Etapa 3a") haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
Figure imgf000138_0002
donde R3 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 3b) haciendo reaccionar el compuesto intermedio resultante de fórmula (XV):
Figure imgf000138_0003
donde R2 y R3 son como se definió anteriormente, con un agente halogenante;
Etapa 3c) haciendo reaccionar un compuesto intermedio de reacción de fórmula (XVI):
Figure imgf000138_0004
con un compuesto de fórmula (XVIIa):
Figure imgf000138_0005
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y T es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado;
Etapa 3d) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (Xa):
Figure imgf000139_0001
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente en condiciones básicas, para obtener un compuesto intermedio de fórmula (XI), donde R4 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno, R2 y R3 son como se definió anteriormente;
si se desea, convirtiendo un primer compuesto de fórmula (XI) en un segundo compuesto de fórmula (XI) operando de acuerdo con cualquiera de las condiciones sintéticas a continuación:
conv. A) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000139_0002
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es CN, mediante la reacción con una fuente de cianuro, siguiendo la condición conocida en el arte para la cianuración catalizada por paladio de haluro arilos; conv. B) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000139_0003
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI), donde R3 es NH2 mediante la reacción con amoníaco; conv. C) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000139_0004
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es NR13R13a, mediante la reacción con una amina NR13R13a donde R13 y R13a se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. D) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000139_0005
(XI) (XI)
donde R3 es cloro, en un compuesto de fórmula (XI) donde R3 es OR12, mediante la reacción con un alcohol R12-OH, donde R12 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
conv. E) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000140_0001
(XI) (XI)
donde R3 es ciano, en un compuesto de fórmula (XI), donde R3 es CONH2 , mediante hidrólisis con agente adecuado;
conv. F) convirtiendo un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000140_0002
donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2OH, en un compuesto de fórmula (XI), donde R2 es un grupo de fórmula L-CH2F donde L es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-C6)- alquilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heterociclil-alquilo (C1-C6), mediante la reacción con un agente fluorante;
el compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, puede ser preparado de acuerdo con las etapas siguientes:
Etapa 4a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII):
Figure imgf000140_0003
donde R3 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y Hal es preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4b) mezclando el compuesto intermedio obtenido de fórmula (XIX):
Figure imgf000140_0004
donde R2, R3 y Hal son como se definió anteriormente, con un agente de fórmula (XVIIb):
Figure imgf000140_0005
donde R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 y T son hidrógeno; Etapa 4c) ciclar un compuesto intermedio de fórmula (Xb):
Figure imgf000141_0001
donde R2, R3, R4, R5 y T son como se definió anteriormente, con la adición de anhídrido acético, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (II), donde G es cloro, R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno, R2 y R3 son como se definió anteriormente;
Etapa 4d) sustituyendo el cloro de un compuesto intermedio de fórmula (IVa):
Figure imgf000141_0002
donde X es N o -CH-, con una compuesto amina intermedio de fórmula (V):
R2— NH2
(V)
donde R2 es como se definió anteriormente;
Etapa 4e) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIa):
Figure imgf000141_0003
donde X es N o -CH- y R2 es como se definió anteriormente, con un agente reductor;
Etapa 4f) haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula (VIIa):
Figure imgf000141_0004
donde X es N o -CH- y R2 es como se definió anteriormente, con un agente oxidante apropiado;
Etapa 4g) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIa):
Figure imgf000141_0005
donde R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (IXa):
Figure imgf000141_0006
donde R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, para rendir un compuesto de fórmula (II) donde G es cloro y X es nitrógeno o -CH-, R2 es como se definió anteriormente, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es hidrógeno o OR12, donde R12 es un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido; un primer compuesto de fórmula general (I) puede ser convertido convenientemente en un segundo compuesto de fórmula general (I) operando de acuerdo con cualquiera de las siguientes condiciones sintéticas:
conv. 1) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000142_0001
donde R6 a es un grupo de fórmula -COOR7, R7 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en un compuesto de fórmula (I) donde R6 a es un grupo de fórmula -CH2OH, mediante la reacción con un agente reductor adecuado;
conv. 2) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000142_0002
donde R6 a es un grupo de fórmula -CH2OH, en un compuesto de fórmula (I) donde R6 a es un grupo -CH(R14)NR7R8 donde R14 es hidrógeno, mediante la conversión del grupo -CH2OH en el correspondiente aldehido, luego haciendo reaccionar el derivado resultante con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX), donde R6 y R7 son como se definió anteriormente, en las condiciones de aminación reductiva en presencia de un agente reductor adecuado;
conv. 3) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000142_0003
donde R6 a es un grupo de -COOR7, donde R7 es un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un grupo de fórmula -COOH en condiciones ácidas o básicas;
conv. 4) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000142_0004
donde R6 a es un grupo de fórmula -COOH, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un grupo de fórmula -CONR7R8, donde r 7 y R8 son como se definió anteriormente mediante la reacción con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX), en presencia de agentes de acoplamiento amida adecuados;
conv. 5) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000142_0005
donde A es arilo o heteroarilo y R6 a es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6 a es un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R6 aQ (XXI), donde R6 a es como se definió anteriormente y Q es un grupo seleccionado de entre ácido bórico, éster bórico y -Sn[alquilo (Ci-C6)]3, en las condiciones para el acoplamiento cruzado catalizado por Pd;
conv. 6) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000143_0001
donde R6 a es un grupo M ligando de fórmula -CH(R14)NR7R8 o -CONR7R8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (C-i-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros conteniendo opcionalmente un grupo adicional como N-R9, donde R9 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R9 es hidrógeno, en condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 7) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000143_0002
donde R6 a es un grupo M ligando de fórmula -CH(R14)NR7R8 o -CONR7R8 o NR7R8 donde R14 es hidrógeno o un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros conteniendo opcionalmente un grupo adicional como N-R9, donde R9 es hidrógeno, en un compuesto de fórmula (I) donde A es como se definió anteriormente y R9 es -COR11, donde R11 es un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca), mediante la reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII), donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl;
conv. 8 ) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000143_0003
donde R2 es un grupo de fórmula L-COOAlquilo donde L es un alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, cicloalquil(C3-Ca)-alquilo (C1-Ca), aril-alquilo (C1-Ca) y heterociclil- alquilo (C1-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un grupo de fórmula L-COOH, donde L es como se definió anteriormente, en condiciones básicas o ácidas;
conv. 9) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000143_0004
donde R2 es un grupo de fórmula L-COOH, donde L es como se definió anteriormente, en un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un grupo de fórmula L-CONR7R8, donde L, R7 y R8 son como se definió anteriormente, mediante la reacción con un compuesto de fórmula R7R8NH (XX) en presencia de agentes de acoplamiento amida;
conv. 10) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000143_0005
donde R2 es un grupo de fórmula L-CONH2 donde L es como se definió anteriormente, en un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un grupo de fórmula L-CN, donde L es como se definió anteriormente, mediante la reacción con un agente deshidratante;
conv. 11) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0001
donde A es arilo o heteroarilo y R6 es cloro, bromo o yodo, en un compuesto de fórmula (I), donde R6a es un grupo metilsulfonilo, en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado;
conv. 12) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0002
donde L es un grupo seleccionado de entre aril-alquilo (C1-C6) y heterociclil- alquilo (C1-C6), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente, en condiciones de ácido de Lewis fuerte;
conv. 13) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0003
donde R6a es un grupo fenólico, en un compuesto de fórmula (I) donde R6a es un grupo OR7, donde R7 es como se definió anteriormente, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R7-X (XXIII), donde R7 es como se definió anteriormente y X es hidroxilo, bromo, yodo, -OMS o -OTs;
conv. 14) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0004
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7, donde R7 es un grupo heterociclilo y P1 es un grupo protector adecuado, en un compuesto de fórmula (I), donde A es como se definió anteriormente y R7 es heterociclilo, operando, p.ej. en condiciones básicas o ácidas de hidrogenación;
conv. 15) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0005
donde A es como se definió anteriormente y R6a es un grupo -OR7, donde R7 es un grupo heterociclilo, en un compuesto de fórmula (I), donde A y R11 son como se definió anteriormente, mediante la reacción con un reactivo de fórmula R11COW (XXII) donde R11 es como se definió anteriormente y W es OH o Cl;
conv. 16) convirtiendo un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000144_0006
donde L es un grupo seleccionado de entre aril-alquilo (C-i-Ca) y heterociclil-alquilo (C-i-Ca), en un compuesto de fórmula (I) donde L es como se definió anteriormente en las condiciones de la reacción de Sonogashira;
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con un nivel elevado de 2 -hidroxiglutarato, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con las enzimas mutadas de IDH, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con la sobrefunción de IDH natural, que comprende la administración a mamíferos que lo necesiten, preferiblemente humanos, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1.
10. Un compuesto para su utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde la enfermedad se selecciona de un grupo consistente en cáncer, trastornos de proliferación celular y trastornos relacionados con el sistema inmunitario.
11. Un compuesto para su utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el cáncer se selecciona de un grupo consistente en: carcinomas, como el de vejiga, mama, riñón, hígado, colon, pulmón, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, próstata y piel, incluido el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, oligodendroglioma, paraglioma, neuroblastoma y schwannomas; y otros tumores, incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cánceres de tiroides, como carcinoma papilar de tiroides y carcinoma medular de tiroides, sarcoma de Kaposi, condrosarcoma y colangiocarcinoma.
12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , para su utilización como un medicamento.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , en asociación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, comprendiendo además uno o varios agentes quimioterapéuticos.
15. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1 , y uno o varios agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena.
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