ES2929523T3 - Métodos de prevención de la progresión a diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona composiciones y métodos para retrasar o prevenir la progresión a diabetes mellitus tipo 2 en individuos con prediabetes y síndrome metabólico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de prevención de la progresión a diabetes mellitus tipo 2
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto a, y el beneficio de, la solicitud de patente provisional estadounidense con n.° de serie 61/888.490, presentada el 8 de octubre 2013.
Campo de la invención
La divulgación se refiere a formas de dosificación para su uso en métodos para prevenir la progresión a diabetes mellitus tipo 2 en individuos con prediabetes y síndrome metabólico. Los individuos se tratan con una combinación de fentermina y topiramato de liberación prolongada (PHEN/TPM ER), que se ha mostrado que induce pérdida de peso y mejora la glucemia en sujetos con sobrepeso y sujetos obesos con una o más comorbilidades relacionadas con el peso. El tratamiento con PHEN/TPM ER da como resultado una progresión notablemente reducida a diabetes tipo 2 en pacientes con sobrepeso u obesos con prediabetes y/o síndrome metabólico y da como resultado mejoras en múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiometabólica.
Antecedentes de la invención
La prevalencia aumentada de la diabetes mellitus tipo 2 (también denominada en el presente documento T2DM o diabetes tipo 2), junto con su carga de sufrimiento del paciente y los costes sociales, enfatiza la importancia de encontrarse estrategias efectivas tanto para el tratamiento como para la prevención. La T2DM está caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre provocados por una falta de insulina o a incapacidad del cuerpo para usar de manera eficiente la insulina. Dos constructos clínicos para identificar individuos que corren una alto riesgo de T2DM futura son la prediabetes y el síndrome metabólico (MetS). La prediabetes es un estado de disglucemia caracterizado por una glucosa en ayunas alterada (GAA) y/o tolerancia a la glucosa alterada (TGA). Puede hacerse un diagnóstico de prediabetes si la glucosa de un individuo es mayor de lo normal, pero no suficientemente alta para diagnosticarse como diabetes. Se estima que 79 millones de americanos de 20 años de edad o mayores tienen prediabetes, con el 25% progresando a T2DM en el plazo de 3-5 años (Nathan, et al. Diabetes Care. 2007;30(3):753-759). La ENREF4 T2DM está asociada con la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina (se establecieron criterios diagnósticos por el Panel de Tratamiento Avanzado III del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol). Hay varios factores de riesgo que aumentan el riesgo de un individuo para T2DM incluyendo, por ejemplo, tener más de 45 años de edad, tener sobrepeso o ser obeso, tener un progenitor, hermano o hermana con diabetes, un origen familiar que sea afroamericano, nativo de Alaska, indio americano, asiático americano, hispano/latino o de las Islas del Pacífico, tener un historial de diabetes gestacional, dar a luz a un bebé que pese más de 9 libras, tensión arterial de 130/85 o 140/90 o superior, HDL menor de 35 o menor de 40 (para hombres) o menor de 50 para mujeres o un nivel de triglicéridos por encima de 150 o por encima de 250, un estilo de vida inactivo, síndrome del ovario poliquístico, un diagnóstico previo de prediabetes, por ejemplo, un nivel de HbAlc del 5,7 al 6,4%, glucosa en ayunas alterada (GAA) o tolerancia a la glucosa alterada (TGA), otros estados clínicos asociados con resistencia a la insulina, tal como un estado denominado acantosis nigricans, caracterizado por un sarpullido oscuro, aterciopelado, alrededor de mi cuello o las axiales, o un historial de enfermedad cardiovascular. Cuanto más de estos factores de riesgo estén presentes en un paciente, mayor será el riesgo del paciente de desarrollar T2DM. HbAlc se refiere a hemoglobina glicada (A1c), que identifica la concentración de glucosa en plasma promedio y puede usarse para obtener una imagen general de cuáles han sido los niveles de azúcar en sangre promedio de un individuo a lo largo de un periodo de tiempo.
El MetS es un grupo de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular que incluyen los siguientes factores de riesgo (1) una cintura grande (al menos 102 cm o 40 pulgadas para hombres y al menos 88 cm o 35 pulgadas para mujeres), también denominada obesidad abdominal, (2) altos niveles de triglicéridos (mayores de 150 o 250) o usar medicina para tratar triglicéridos altos, (3) bajos niveles de colesterol HDL (menores de 35 o menores de 40 (para hombres) o menores de 50 para mujeres) o usar medicina para tratar colesterol HDL bajo, (4) hipertensión arterial (por encima de 130/85 o por encima de 140/90) o usar medicina para tratar hipertensión arterial, y (5) azúcar en sangre en ayunas alto (también denominado glucosa en ayunas alterada (GAA)) o usar medicina para tratar azúcar en sangre alto ((véase Alberti KG, et al., Circulation 2009;120(16):1640-1645; Bakris G, et al., Diabetes Obes Metab.
2009;11 (3):177-187; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, JAMA 2001 ;285(19):2486-2497; y Grundy SM, et al. Circulation 2005;112(17):2735-2752). Un diagnóstico de MetS requería generalmente un diagnóstico de al menos tres de los cinco factores de riesgo metabólicos enumerados anteriormente. Los individuos con MetS corren un riesgo 5 veces aumentado de desarrollar T2DM (Alberti KG, et al. 2009). Dado que la GAA es uno de los rasgos usados para identificar el MetS, existe solapamiento con los criterios para la prediabetes, y el riesgo de progresión a T2DM está aumentado adicionalmente en individuos que satisfacen los criterios tanto para MetS como para prediabetes. Lorenzo C, et al., Diabetes Care. 2003;26(11):3153-3159. Por tanto, un tratamiento efectivos de estos individuos que corren riesgo es importante para la prevención de T2DM.
La pérdida sostenida del 5% al 10% de peso corporal en pacientes obesos y con sobrepeso ha demostrado ser efectiva en la prevención de la progresión de prediabetes y MetS a T2DM y también mejora el proceso de enfermedad
cardiometabólica, tal como se muestra mediante un aumento en la sensibilidad a la insulina y una reducción en los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, conseguir una pérdida de peso sostenida a un nivel clínicamente significativo suficiente para reducir el riesgo sigue siendo un reto para muchos pacientes. El enfoque primario para tratar la obesidad y sus complicaciones relacionadas implica modificaciones del estilo de vida, incluyendo reducciones en la ingesta calórica (en 500-1000 calorías/día) combinadas con aumentos en la actividad física. La cirugía bariátrica también puede ser un opción de pérdida de peso efectiva para pacientes que cumplen criterios específicos y puede reducir la incidencia de T2DM, Colquitt JL, et al., Cochrane Database Syst Rev.
2009;15(2):CD003641, Hussain SS, Bloom SR, Postgrad Med. 2011 ;123(1):34-44 y Carlsson LM, et al., N Engl J Med.
2012;367(8):695-704, pero el enfoque conlleva riesgos asociados con cirugía, deficiencias nutricionales y recuperación de peso en algunos pacientes. Kofman MD, et al., Obesity (Silver Spring). 2010;18(10):1938-1943.
En pacientes para los que los cambios del estilo de vida solos son insuficientes y la cirugía bariátrica no es una opción, pueden considerarse farmacoterapias. Se ha mostrado que la fentermina y el topiramato de liberación prolongada (PHEN/TPM ER; QSYMIA®; VIVUS, Inc., Mountain Vista, CA) induce una pérdida de peso significativa cuando se combina con una modificación del estilo de vida en adultos con sobrepeso/obesos. Véase, por ejemplo, Allison DB, et al., Obesity (Silver Spring), 2012;20(2):330-342. El estudio CONQUER evalúa la efectividad de PHEN/TPM ER para la pérdida de peso en adultos con sobrepeso/obesos con dos o más comorbilidades relacionadas con el peso a lo largo de 56 semanas (ClinicalTrials.gov, NCT00553787)(Gadde KM, et al., Lancet. 2011 ;377(9774):1341 -1352) y fue seguido por SEQUEL, un estudio de prolongación ciego de 52 semanas (ClinicalTrials.gov, NCT00796367)(Garvey WT, et al., Am J Clin Nutr. 2012;95(2):297-308). Con el fin de evaluar la capacidad de PHEN/TPM ER para reducir la progresión a T2DM y mejorar las manifestaciones de enfermedad cardiometabólica en pacientes que corren en alto riesgo de desarrollar T2DM, se analizó una subpoblación de pacientes que cumplían los criterios al inicio para prediabetes y/o MetS que escogieron inscribirse en SEQUEL.
Además de estar relacionada con la incidencia de diversas enfermedades, la obesidad puede aumentar el riesgo de muerte por hipertensión, dislipidemia, diabetes, tal como diabetes mellitus tipo II, enfermedad arterial coronaria, enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis, enfermedad del hígado y cánceres, tales como los cánceres endometrial, de mama, de próstata y de colon (véase, por ejemplo, Pi-Sunyer et al. Postgrad Med 2009:121 :21 -33).
Se ha informado del topiramato, un monosacárido sustituido con sulfamato con el nombre químico sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-p-D-fructopiranosa, para su uso en el tratamiento de la obesidad y la promoción de pérdida de peso, por ejemplo, en la publicación de patente estadounidense 2009/0304785, y también se comercializa para tratar cefaleas migrañosas y trastornos relacionados con convulsiones. Pueden usarse una variedad de dosificaciones de topiramato para estos propósitos, dependiendo del peso, la edad, el género y otras características del sujeto. Aunque es eficaz para estos propósitos, se sabe que el topiramato tiene efectos secundarios dañinos en algunos sujetos. Además, algunos sujetos no responden al tratamiento con topiramato para la obesidad. Por tanto, existe una necesidad de un régimen de dosificación para el topiramato que minimice la exposición de los sujetos al topiramato, al tiempo que proporcione una o más indicaciones de si un sujeto particular es probable que experimente efectos secundarios dañinos y/o responda al tratamiento con topiramato. Las realizaciones descritas en el presente documento pueden cumplir estas y otras necesidades.
Sumario de la invención
Cualquier referencia o divulgación en esta descripción relativa a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal debe considerarse como que se refiere a una forma de dosificación para un uso de este tipo.
Se dan a conocer métodos para retardar la progresión de pacientes que corren el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Los métodos comprenden administrar a un paciente que ha sido diagnosticado con prediabetes o MetS, o se ha identificado de otro modo como que corre un alto riesgo de desarrollar T2DM, una forma de dosificación oral de fentermina de liberación inmediata y topiramato de liberación controlada.
Las dosis diarias preferidas incluyen 3,75 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 23 mg de topiramato de liberación controlada (3,75/23), 7,5 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 46 mg de topiramato de liberación controlada (7,5/46), 11,25 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 69 mg de topiramato de liberación controlada (11,25/69) y 15 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 92 mg de topiramato de liberación controlada (15/92).
La combinación de fentermina y topiramato puede administrarse al paciente durante un periodo de semanas, meses o años, y los pacientes pueden aumentarse las dosis a lo largo del tiempo. En un aspecto, el paciente empieza con una dosis diaria de 3,75/23 durante de 1 a 2 semanas, entonces aumenta la dosis a 7,5/46. El paciente puede mantener esta dosis durante de 1 a 3 meses y entonces o bien permanecer en la dosis de 7,5/46 durante hasta 2 años o más o bien aumentar hasta la dosis de 15/92. Algunos pacientes, en vez de aumentar directamente a la dosis de 15/92 desde la dosis de 7,5/46 tomarán la dosis de 11,25/69 durante un periodo de 1 a 2 semanas antes de pasar a la dosis de 15/92.
En un aspecto preferido, el paciente se ha identificado como que corre un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y el tratamiento previene o retarda la aparición de la diabetes tipo 2. Para aquellos pacientes que experimentan entonces una aparición de diabetes tipo 2, el método de tratamiento antes de la aparición reduce la gravedad de los síntomas experimentados por el paciente tras la aparición de la diabetes tipo 2. Aunque en muchos casos el paciente que corre el riesgo tendrá sobrepeso (IMC mayor de 25) o será obeso (IMC de 30 o mayor), los pacientes que tiene un peso normal (IMC 25 o menor) que corren en riesgo de diabetes también pueden beneficiarse del método de tratamiento dado a conocer.
Los individuos, de las reivindicaciones, pueden diagnosticarse con prediabetes si tienen uno de los siguientes: (i) niveles de HbAlc que son de al menos el 5,7%, pero no mayores del 6,4%; (ii) niveles de glucosa en plasma de no más de 11 mmol/l (200 mg/dl), pero al menos 7,8 mmol/l (140 mg/dl) tal como se mide en una prueba de selección PTGO (tolerancia a la glucosa alterada); o (iii) niveles de glucosa en sangre de menos de o iguales a 7,0 mmol/l (126 mg/dl), pero mayores de 6,1 mmol/l (110 mg/dl) (glucosa en ayunas alterada).
Los individuos pueden diagnosticarse con MetS si tienen al menos 3 de los siguientes: (i) circunferencia de la cintura de al menos 102 cm si el paciente es hombre o al menos 88 cm si el paciente es mujer; (ii) nivel de triglicéridos de 150 mg/dl o mayor; (iii) niveles de colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl si el paciente es un hombre o por debajo de 50 mg/dl si el paciente es una mujer o tomar medicación hipolipemiante; (iv) presión sanguínea sistólica de 130 mm Hg o mayor, o presión sanguínea diastólica de 85 mm Hg o mayor o tomar medicación antihipertensiva; y (v) niveles de glucosa en sangre en ayunas de 100 mg/dl o mayores o tomar medicación para glucosa elevada. Los pacientes que se han diagnosticado con MetS pueden conseguirse remisión del MetS si ya no cumplen al menos 3 de los criterios identificados.
En algunos aspectos, el método puede usarse para disminuir los valores de hs-CRP (proteína reactiva C de alta sensibilidad) hasta 3,0 mg/l o menos (niveles mayores son indicativos de alto riesgo de enfermedad cardiovascular), disminuir los niveles de fibrinógeno hasta 400 mg/dl o menos, y aumentar las concentraciones de adiponectina desde los niveles de partida para el paciente antes del tratamiento, por ejemplo, hasta más de 20 mcg/ml para hombres y más de 22 mcg/ml para mujeres, en pacientes que corren el riesgo de desarrollar T2DM. El método de tratamiento puede conseguir además en pacientes diagnosticados con prediabetes o MetS una mejora en al menos uno de los siguientes: niveles de glucosa en ayunas, niveles de insulina en ayunas, niveles de glucosa 2 horas tras la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO), niveles de triglicéridos en ayunas y niveles de HDL-C.
Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento en la práctica o las pruebas de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el porcentaje de pérdida de peso desde el inicio hasta la semana 108 en la cohorte con prediabetes y/o síndrome metabólico al inicio evaluado usando el porcentaje medio de mínimos cuadrados de pérdida de peso en la población con intención de tratar (ITT) de sujetos con prediabetes y/o síndrome metabólico.
La Figura 2A muestra tasas de incidencia acumulada de diabetes tipo 2 al final del estudio (Kaplan-Meier) en la cohorte de prediabetes y/o síndrome metabólico del estudio SEQUEL desde el inicio hasta la semana 108 (ITT).
La Figura 2B muestra tasas de incidencia anualizada de diabetes tipo 2 al final del estudio en la cohorte de prediabetes y la cohorte de síndrome metabólico para el estudio SEQUEL (ITT).
La Figura 2C muestra la relación entre la pérdida de peso y la incidencia de diabetes tipo 2 al final del estudio en la cohorte de prediabetes y/o síndrome metabólico del estudio SEQUEL (ITT-MI).
La Figura 3A muestra el cambio de porcentaje medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la glucosa en sujetos en la cohorte de prediabetes y/o síndrome metabólico.
La Figura 3B muestra el cambio de porcentaje medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la insulina en la cohorte de prediabetes y/o síndrome metabólico.
La Figura 3C muestra el cambio de porcentaje medio de mínimos cuadrados desde el inicio en parámetros de lípidos en la cohorte de prediabetes y/o síndrome metabólico.
La Figura 4 muestra un diagrama del perfil de ensayo.
Descripción detallada
En esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” se usan a menudo por conveniencia. Sin embargo, debe entenderse que estas formas en singular incluyen el plural a menos que se especifique lo contrario.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos usados en esta solicitud deben recibir sus significados estándar y típicos en la técnica, y se usan como tales términos se usarían por un experto habitual en la técnica en el momento de la invención.
“Agente activo” tal como se usa en el presente documento abarca no solo la entidad molecular especificada, sino también sus análogos farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activos, incluyendo, pero sin limitarse a, sales, ésteres, amidas, profármacos, conjugados, metabolitos activos, y otros de tales derivados, análogos y compuestos relacionados tal como se discutirá más adelante. Por tanto, la referencia a “fentermina”, por ejemplo, abarca no solo fentermina en sí, sino también sales y otros derivados de fentermina, por ejemplo, hidrocloruro de fentermina. Debe entenderse que cuando se especifican cantidades o dosis, esas cantidades o dosis se refieren a la cantidad o dosis de agente activo en sí y no a una sal o similar. Por ejemplo, cuando se indica que una dosis o cantidad de fentermina es de 7,5 mg, eso correspondería a 9,84 de hidrocloruro de fentermina y no 7,5 de hidrocloruro de fentermina.
“Administrar” tal como se usa en el presente documento incluye cualquier vía de administración, por ejemplo, oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, intravenosa, interarterial, nasal, vaginal, sublingual, subungueal, etc. Administrar también puede incluir prescribir un fármaco que debe entregarse a un sujeto, por ejemplo, según un régimen de dosificación particular, o rellenar una prescripción para un fármaco que se prescribió para entregarse a un sujeto, por ejemplo, según un régimen de dosificación particular.
“Índice de masa corporal” o “IMC” tal como se usa en el presente documento es un índice de peso por altura que se usa comúnmente para clasificar el sobrepeso y la obesidad en adultos. El IMC puede calcularse multiplicando el peso de un individuo, en kilogramos, por la altura, en metros. Actualmente, los CDC y la OMS definen la obesidad como tener un IMC de 30 o mayor. Un IMC de entre 25 y 29,9 se considera sobrepeso. Un IMC por encima de 40 se caracteriza en ocasiones como obesidad mórbida. Los individuos que tiene un IMC de entre 30 y 35 también pueden denominarse moderadamente obesos, desde 35 hasta 40 gravemente obesos y por encima de 40 muy gravemente obesos.
Una “dosis diaria” de una material particular se refiere a la cantidad del material administrada en un día. Una dosis diaria puede administrarse como única dosis o como múltiples dosis. Cuando una dosis diaria se administra como múltiples dosis, la dosis diaria es la suma de la cantidad de material administrada en todas las dosis múltiples que se administran en el curso de un día. Por ejemplo, una dosis diaria de 12 mg puede administrarse en una única dosis de 12 mg una vez al día, en dosis de 6 mg administradas dos veces al día, en dosis de 4 mg administradas tres veces al día, en dosis de 2 mg administradas seis veces al día, etc. Las múltiples dosis pueden ser dosis iguales o diferentes del material, a menos que se especifique lo contrario. Cuando una dosis diaria se administra como múltiples dosis, las dosis múltiples pueden administrarse mediante la misma vía de administración o una diferente, a menos que se especifique lo contrario. Por tanto, una dosis diaria de 12 mg puede incluir, por ejemplo, una dosis intramuscular de 10 mg y una dosis oral de 2 mg administradas en el curso de un día.
El término “forma de dosificación” indica cualquier forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de agente activo suficiente para conseguir un efecto terapéutico con una única administración. Cuando la formulación es un comprimido o una cápsula, la forma de dosificación es habitualmente un comprimido o una cápsula de este tipo, aunque esto no se requiera a menos que se especifique lo contrario. La frecuencia de administración que proporcionará los resultados más efectivos de una manera eficiente sin sobredosificación variará con las características del agente activo particular, incluyendo tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tal como la hidrofilicidad.
El término “liberación controlada” se refiere a una formulación que contiene un fármaco o una fracción de la misma, en la que la liberación del fármaco no es inmediata, es decir, con una formulación de “liberación controlada”, la administración no da como resultado una liberación inmediata del fármaco en una reserva de absorción. El término se usa de manera intercambiable con “liberación no inmediata” tal como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995). En general, el término “liberación controlada” tal como se usa en el presente documento incluye formulaciones de liberación sostenida, liberación modificada y liberación retardada.
El término “liberación sostenida” (sinónimo de “liberación prolongada”) se usa en su sentido convencional para hacer referencia a una formulación de fármaco que proporciona una liberación gradual de un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y que preferiblemente, aunque no necesariamente, da como resultado niveles en sangre sustancialmente constantes de un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. El término “liberación retardada” se usa también en su sentido convencional, para hacer referencia a una formulación de fármaco que, tras la administración a un paciente, proporciona un retardo de tiempo medible antes de que el fármaco se libere de la formulación al cuerpo del paciente.
La administración de un compuesto “con” un segundo compuesto, tal como se usa en el presente documento, incluye, pero no se limita a, casos en los que los dos compuestos se administran simultáneamente o de manera sustancialmente simultánea. Por ejemplo, la administración de un primer compuesto con un segundo compuesto puede incluir administrar el primer compuesto por la mañana y administrar el segundo compuesto por la tarde, así como administrar los compuestos primero y segundo en la misma forma de dosificación o en dos formas de dosificación diferentes, esto al mismo tiempo o prácticamente el mismo tiempo.
“Topiramato” tal como se usa en el presente documento incluye no solo el compuesto químico sulfamato de 2,3:4,5-di-O-isopropiliden-p-D-fructopiranosa, sino también todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, del mismo, así como sales, sales mixtas, polimorfos, solvatos, incluyendo hidratos mixtos y solvatos mixtos, de uno o más estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros. La fórmula molecular es C12H21NO8S y su peso molecular es 339,4. El topiramato es un polvo cristalino de blanco a blanquecino con un sabor amargo. Es libremente soluble en metanol y acetona, escasamente soluble en disoluciones acuosas de pH 9 a pH 12 y ligeramente soluble en disoluciones acuosas de pH 1 a pH 8.
“Fentermina” tal como se usa en el presente documento incluye no solo el compuesto químico 2-metil-1-fenilpropan-2-amina, sino también todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, del mismo, así como sales, sales mixtas, polimorfos, solvatos, incluyendo hidratos mixtos y solvatos mixtos, de uno o más estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros. El nombre químico de hidrocloruro de fentermina es hidrocloruro de a,adimetilfenetilamina. La fórmula molecular es C10H15N • HCl y su peso molecular es 185,7 (sal de hidrocloruro) o 149,2 (base libre). Una dosificación de 3,75 mg de fentermina está preferiblemente en forma de 4,92 mg de hidrocloruro de fentermina y de manera similar una dosificación de 7,5 mg de fentermina está preferiblemente en forma de 9,84 mg de hidrocloruro de fentermina, una dosificación de 11,25 mg de fentermina está preferiblemente en forma de 14,76 mg de hidrocloruro de fentermina y una dosificación de 15 mg de fentermina está preferiblemente en forma de 19,68 mg de hidrocloruro de fentermina.
Un “sujeto” o múltiples “sujetos” pueden ser miembros de cualquier especie, normalmente humanos. Los sujetos de todos los experimentos y estudios discutidos en el presente documento fueron humanos, excepto cuando se indique lo contrario.
El término “liberación sostenida” (sinónimo de “liberación prolongada”) se usa en su sentido convencional para hacer referencia a una formulación de fármaco que proporciona una liberación gradual de un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y que preferiblemente, aunque no necesariamente, dado como resultado niveles en sangre sustancialmente constantes de un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. El término “liberación retardada” se usa también en su sentido convencional, para hacer referencia a una formulación de fármaco que, tras la administración a un paciente, proporciona un retardo de tiempo medible antes de que el fármaco se libere de la formulación al cuerpo del paciente.
El término “formas de dosificación unitarias” tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los individuos que deben tratarse. Es decir, las composiciones se formulan en unidades de dosificación discretas que contienen, cada una, una cantidad de “dosificación unitaria”, predeterminada, de un agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las especificaciones de formas de dosificación unitarias de la invención dependen de las características únicas del agente activo que debe entregarse. Las dosificaciones pueden determinarse adicionalmente mediante la referencia a la dosis y la manera de administración usuales de los componentes. Debe indicarse que, en algunos casos, dos o más unidades de dosificación individuales en combinación proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo, por ejemplo, dos comprimidos o cápsulas tomadas conjuntamente pueden proporcionar una dosificación terapéuticamente efectiva de topiramato, de modo que la dosificación unitaria en cada comprimido o cápsula es aproximadamente el 50% de la cantidad terapéutica efectiva.
Una dosis diaria adecuada de topiramato de liberación prolongada está en el intervalo de 10 mg a 150 mg. Por ejemplo, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg o similares se administran a un paciente como dosificación diaria. En otro ejemplo, 23 mg, 46 mg, 69 mg y 92 mg o similares se administran a un paciente como dosificación diaria. En determinadas realizaciones, la dosificación diaria de topiramato de liberación prolongada está en el intervalo de 10 mg a 100 mg. Cada una de las “dosificaciones diarias” mencionadas anteriormente se administra generalmente, aunque no necesariamente, como dosis diaria única.
Una dosis diaria adecuada de fentermina está en el intervalo de 3 mg a 30 mg. Por ejemplo, 3 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, o similares se administran a un paciente como dosificación diaria. En otro ejemplo, 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg y 15 mg o similares se administran a un paciente como dosificación diaria. Cada una de las “dosificaciones diarias” mencionadas anteriormente se administra generalmente, aunque no necesariamente, como dosis diaria única.
Las dosis diarias de PHEN/TPM ER que están disponibles incluyen 3,75 mg de fentermina con 23 mg de topiramato de liberación prolongada, 7,5 mg de fentermina con 46 mg de topiramato de liberación prolongada, 11,25 mg de
fentermina con 69 mg de topiramato de liberación prolongada y 15 mg de fentermina con 92 mg de topiramato de liberación prolongada.
El paciente puede recibir una dosificación específica de PHEN/TPM ER a lo largo de un periodo de semanas, meses o años, por ejemplo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años y similares. En algunas realizaciones, el paciente empieza a una dosis durante un periodo de tiempo y entonces aumenta las dosis tras un periodo.
En una realización, una dosis diaria de fentermina puede administrarse con una o más de la dosis diaria de aproximadamente 23 mg de topiramato, la dosis diaria de aproximadamente 46 mg de topiramato, la dosis diaria de aproximadamente 69 mg de topiramato y la dosis diaria de aproximadamente 92 mg de topiramato. En otra realización, una dosis diaria de aproximadamente 3,75 mg de fentermina puede administrarse con la dosis diaria de aproximadamente 23 mg de topiramato. En aún otra realización, una dosis diaria de aproximadamente 7,5 mg de fentermina puede administrarse con la dosis diaria de aproximadamente 46 mg de topiramato. En todavía otra realización, una dosis diaria de aproximadamente 11,25 mg de fentermina puede administrarse con la dosis diaria de aproximadamente 69 mg de topiramato. En una realización adicional, una dosis diaria de aproximadamente 15 mg de fentermina puede administrarse con la dosis diaria de aproximadamente 92 mg de topiramato.
En una realización particular, la fentermina puede administrarse en una forma de liberación inmediata. En una realización específica, el topiramato puede administrarse en una forma de liberación controlada. En otras realizaciones, la forma de liberación controlada es una perla recubierta con polímero. En una realización adicional, la fentermina puede administrarse en una forma de liberación inmediata y el topiramato puede administrarse en una forma de liberación controlada. En algunas realizaciones, la fentermina y el topiramato se administran en una única forma de dosificación unitaria que tiene una porción de topiramato de liberación controlada y una porción de fentermina de liberación inmediata.
El tratamiento con PHEN/TPM ER puede usarse como método para ralentizar la progresión, retardar la aparición de o tratar un trastorno metabólico; mejorar el control glicémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbAlc; prevenir, ralentizar, retardar o invertir la progresión de tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes mellitus tipo 2; prevenir, ralentizar la progresión, retardar o tratar complicaciones de diabetes mellitus; prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de secreción de insulina pancreática; o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina, administrando a un paciente una combinación de fentermina y topiramato.
Los pacientes con sobrepeso u obesos de alto riesgo con prediabetes y/o síndrome metabólico que tomaron PHEN/TPM ER a lo largo de un periodo de dos años experimentaron reducciones de hasta el 78,7% en la tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2, además de perder peso. La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos reconoce la obesidad y la prediabetes como factores de riesgo significativos para la progresión a diabetes y complicaciones asociadas.
Estos datos demuestran que el tratamiento con PHEN/TPM ER es altamente efectivo a la hora de prevenir la progresión a diabetes en una población que corre riesgo, y enfatiza la observación de que una pérdida de peso del 10% consigue efectos beneficiosos sobre el metabolismo y factores de riesgo en pacientes con prediabetes y síndrome metabólico.
El tratamiento con PHEN/TPM ER también puede reducir la gravedad de los síntomas en pacientes que sí progresan a diabetes a pesar del tratamiento con PHEN/TPM ER antes de la aparición de la diabetes. Los síntomas de diabetes que pueden reducirse mediante el tratamiento con PHEN/TPM ER incluyen, por ejemplo, polidipsia, polifagia, poliuria, visión borrosa, mareo, cansancio extremo, picor genital, náuseas y vómitos, infecciones por hongos frecuentes, psoriasis y curación lenta de heridas.
Los participantes en el estudio incluían 475 pacientes con sobrepeso u obesos de alto riesgo con prediabetes y/o síndrome metabólico al inicio del estudio SEQUEL de dos años, para su progresión a diabetes tipo 2 y sus cambios en parámetros cardiometabólicos. Tras 108 semanas, se observó que los pacientes que recibían PHEN/TPM ER, junto con modificaciones del estilo de vida, experimentaron una pérdida de peso significativa junto con una progresión notablemente reducida a diabetes tipo 2 y mejoras en múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiometabólica.
Los sujetos en los grupos de tratamiento de dosis recomendada de PHEN/TPM ER (7,5 mg/46 mg) y dosis superior (15 mg/92 mg) experimentaron reducciones del 70,5% y del 78,7% en la tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2, respectivamente, frente al placebo, lo que se relacionó con el grado de peso perdido (el 10,9% y el 12,1%, respectivamente, frente al 2,5% con placebo; ITT-MI; P<0,0001). La terapia con PHEN/TPM ER se toleró bien por este subgrupo a lo largo de dos años.
El análisis de subgrupos de pacientes que participaron en los estudios CONQUER y SEQUEL se realizó tal como se describe en el presente documento (véase también, Garvey et al., Diabetes Care 2014; 37(4):912-21). El análisis permitió la evaluación de la capacidad de PHEN/TPM ER para prevenir la progresión a diabetes tipo 2 en pacientes que corrían riesgo durante un periodo de 2 años. En pacientes con prediabetes y/o MetS, PHEN/TPM ER era altamente efectivo a la hora de inducir y sostener la pérdida de peso y tenía un efecto profundo sobre la prevención de diabetes tipo 2, tal como se mide mediante las tasas de incidencia acumulada y anualizada. Hubo una reducción del 71% y del 79% en la progresión a diabetes tipo 2 entre los pacientes tratados con 7,5/46 y 15/92 en comparación con placebo a lo largo de 108 semanas. La pérdida de peso asociada con el tratamiento con PHEN/TPM ER puede mantenerse más allá de 2 años y puede conducir a menores tasas sostenidas de progresión a diabetes tipo 2 en comparación con pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos de diabetes tipo 2 en pacientes tratados con PHEN/TPM ER ocurrió en el primer año del estudio, mientras que los casos continuaron acumulándose en el segundo año en el grupo de placebo (Figura 2A); por tanto, la diferencia en la incidencia acumulada entre los grupos de PHEN/TPM ER y placebo, y el grado relativo de prevención de diabetes tipo 2, pueden continuar aumentando a lo largo del tiempo.
La capacidad para prevenir la diabetes tipo 2 se correlacionaba con la magnitud de pérdida de peso, independientemente del grupo de aleatorización. La tasa de incidencia anualizada para diabetes tipo 2 se redujo progresivamente a medida que aumentaba la pérdida de peso, con el menor valor realizado a una pérdida de peso >15%, lo que sugiere que una mayor pérdida de peso está asociada con mayores beneficios. Estudios previos de intervención en el estilo de vida también han indicado que el grado de pérdida de peso era un factor determinante importante de la prevención de diabetes tipo 2 (Hamman RF, et al., Diabetes Care 2006;29(9):2102-2107). Los resultados discutidos en el presente documento concuerdan con demostrar que una mayor pérdida de peso conduce a mayores reducciones en la tasa de diabetes tipo 2. Todas las categorías con una pérdida de peso >5% experimentaron mayores reducciones en la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 en comparación con la categoría de pérdida de peso de <5%. Por tanto, aunque una pérdida de peso modesta de aproximadamente el 5%, tal como se recomienda por la ADA, es beneficiosa, mayores grados de pérdida de peso parecen conducir a una mayor prevención de diabetes tipo 2.
Aunque el presente estudio se limitó a 2 años, los estudios DPP, de diabetes finlandés, (Laaksonen DE, et al., Diabetes 2005;54(1):158-165) y de Da Qing demostraron todos que tras cambios en el o la interrupción del tratamiento activo, la incidencia de nuevos diagnósticos de diabetes tipo 2 seguía siendo reducida en comparación con placebo o el cuidado usual a lo largo de periodos mayores de seguimiento (Pan XR, et al., Diabetes Care 1997;20(4):537-544, Lindstrom J, et a l, Lancet 2006;368(9548):1673-1679, Christophi CA, et a l, Lancet 2009;374(9702):1677-1686 y Li G, et al., Lancet 2008;371(9626):1783-1789. Basándose en estos datos, deberían continuar observándose tasas reducidas de diabetes tipo 2 en las ramas de tratamiento con PHEN/TPM ER en comparación con placebo, incluso tras la interrupción del tratamiento farmacológico.
De manera importante, la pérdida de peso y la prevención de diabetes tipo 2 como consecuencia de la terapia con PHEN/TPM ER iban acompañadas por un aumento en la sensibilidad a la insulina, tal como se manifiesta mediante valores de glucosa e insulina reducidos, y mejoras en factores de riesgo cardiometabólicos (tensión arterial, circunferencia de la cintura, triglicéridos y HDL-C). Además, se redujo la inflamación sistémica, tal como se mide mediante hs-CRP y fibrinógeno en la semana 56, y aumentaron los niveles de la adipocitocina sensibilizadora a la insulina, adiponectina, en la semana 56. Dado que la resistencia a la insulina, dislipidemia, inflamación y secreción desregulada de adipocitocinas son todas marcas distintivas de enfermedad cardiometabólica, estos hallazgos son indicativos de la potencial inversión de este proceso fisiopatológico.
Debe indicarse que en ensayos clínicos que evalúan PHEN/TPM ER, todos los pacientes recibieron consejo sobre la modificación del estilo de vida, y los beneficios actuales reflejan la combinación de PHEN/TPM ER y el programa de estilo de vida (Gadde et al., Lancet 2011, Garvey et al., Am J Clin Nutr 2012; 95(2):297-308). El programa LEARN es similar a la intervención en el estilo de vida de d Pp porque enfatiza enormemente la modificación del comportamiento; sin embargo, el programa LEARN tiene un requisito de reducción de calorías menos estricto (disminución de 500 kcal frente a 750-1000 kcal en DPP) e incentiva un aumento progresivo en el ejercicio, en vez de especificar una cantidad mínima de actividad física, como en DPP. Aunque las diferencias entre la intervención en el estilo de vida sola (grupo placebo) y PHEN/TPM ER con intervención en el estilo de vida para promover la pérdida de peso y prevenir la diabetes tipo 2 eran relativamente pequeñas en el ensayo SEQUEL, el tratamiento con PHEN/TPM ER debe no obstante combinarse con una modificación del estilo de vida para implementar los beneficios clínicos completos demostrados en este estudio. Estos hallazgos tienen particular relevancia para decisiones de tratamiento en el mundo real, dado que mantener una pérdida de peso clínicamente significativa a través de cambios en el estilo de vida solo es un reto (Norris SL, et al., Cochrane Database Syst Rev 2005;18(2):CD005270). Por tanto, los robustos beneficios clínicos observados con un agente farmacológico efectivo combinado con una modificación del estilo de vida pueden conferir una ventaja significativa para mejorar los desenlaces en pacientes que corren un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
En general, PHEN/TPM ER se toleró bien, sin diferencias significativas de seguridad en la cohorte de prediabetes y/o MetS durante 108 semanas en comparación con la población SEQUEL global, y sin diferencias entre los años 1 y 2 (Garvey et al., Am J Clin Nutr 2012; 95(2):297-308). Dado el alto riesgo de la diabetes tipo 2, que conlleva un
sufrimiento del paciente extenso y altos costes sociales, la relación de beneficio:riesgo potencial del tratamiento de pérdida de peso podría ser particularmente favorable en pacientes con prediabetes y/o MetS.
El estudio SEQUEL se limitó a centros con alta inscripción con una alta retención de pacientes de CONQUER, de modo que no todos los pacientes eran eligibles para la prolongación (Garvey et al., Am J Clin Nutr 2012; 95(2):297-308). Los pacientes inscritos en sitios eligibles para participar en SEQUEL tenían una pérdida de peso ligeramente mayor (~1% entre las ramas de tratamiento) en el punto final de CONQUER que los pacientes en los sitios no de SEQUEL. Además, un mayor porcentaje de pacientes tratados con PHEN/TPM ER eligieron continuar en el estudio, de modo que no se mantuvo la relación de aleatorización de 2:1:2 original en el ensayo SEQUEL. La población inscrita global para el ensayo clínico SEQUEL era mayor que el subconjunto de pacientes evaluados en este subanálisis; aun así, la demografía inicial, la eficacia y la seguridad eran similares a las de la población global, lo que sugiere continuidad entre las poblaciones (Gadde et al., Lancet 2011, Garvey et al., Am J Clin Nutr 2012; 95(2):297-308). Dado que se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 2, hubo algunas diferencias significativas, en su mayor parte en parámetros glicémicos, entre la cohorte incluida en este análisis y aquellos que se excluyeron (tabla 4).
T l 4. D m r fí ini i l l i n in l i fr n l ll x l i l n li i
Además, dado que el estudio implicaba una gestión activa con respecto a los estándares de cuidado, es probable que cambios en medicaciones concomitantes para el tratamiento de hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia hayan afectado a variables del estudio relacionadas, a menudo estrechando el hueco entre los pacientes tratados con PHEN/TPM ER y aquellos que toman placebo. Sin embargo, la gestión activa se aplicó por médicos ciegos en cuanto al tratamiento entre los grupos de placebo y de tratamiento con PHEN/TPM ER. Aunque estos ajustes de medicación pueden afectar a algunos parámetros, esto también significa que el estudio es en gran medida representativo del tipo de cuidado proporcionado en la práctica clínica de rutina, lo que indica que los beneficios clínicos vistos en este caso también pueden conseguirse en un entorno del mundo real (3). En un análisis independiente de la población SEQUEL global, incluyendo aquellos con diabetes tipo 2, la pérdida de peso asociada con el tratamiento con PHEN/TPM ER indujo una mejora en los parámetros cardiometabólicos incluso a medida que el uso de medicaciones para tratar disglucemia, hipertensión y dislipidemia se redujo en comparación con el placebo (40). Esto sugiere que la pérdida de peso asociada con PHEN/TPM ER puede conducir a una carga de medicación reducida para el tratamiento de comorbilidades relacionadas con el peso. Por último, aunque 2 años es más tiempo que cualquier estudio de registro, sería beneficioso tener datos a más largo plazo aumentar nuestra comprensión de los beneficios y riesgos del uso de PHEN/TPM ER prolongado.
Este estudio demuestra que PHEN/TPM ER más una modificación del estilo de vida se toleraba generalmente bien y producía una pérdida de peso significativa a lo largo de 108 semanas en pacientes con prediabetes y/o MetS al inicio. La capacidad de PHEN/TPM ER para prevenir la progresión a diabetes tipo 2 era profunda, con ambos grupos de tratamiento de PHEN/TPM ER presentando reducciones estadísticamente significativas en la tasa de incidencia en estos individuos de alto riesgo con prediabetes y/o MetS, con una mayor pérdida de peso conduciendo a mayores reducciones en la progresión a diabetes tipo 2. También se vieron mejoras concomitantes en la homeostasis de glucosa, sensibilidad a la insulina y biomarcadores de enfermedad cardiometabólica. Estos datos indican que añadir PHEN/TPM ER a la modificación en el estilo de vida puede constituir un enfoque terapéutico nuevo y efectivo en pacientes con obesidad y enfermedad cardiometabólica, incluso como alternativa a la cirugía bariátrica, en virtud de la capacidad de PHEN/TPM ER para producir una pérdida de peso sustancial y para reducir el riesgo de progresión a diabetes tipo 2 en pacientes que corren alto riesgo.
De los 866 sujetos que completaron CONQUER en los sitios SEQUEL eligibles, 675 (el 77,9%) eligieron inscribirse en el estudio de prolongación SEQUEL (Garvey et al., Am J Clin Nutr 2012; 95:297-308). La cohorte SEQUEL incluía 145 (el 21,5%) sujetos con diabetes tipo 2 al inicio y 55 (el 8,1%) sujetos que no cumplían los criterios ni para prediabetes ni para MetS; estos individuos se excluyeron de los análisis actuales, dejando 475 (el 70,4%) de sujetos que corren riesgo tal como se define mediante los criterios o bien de prediabetes o bien de MetS, incluyendo 316 con prediabetes,
451 con MetS y 292 que cumplían los criterio tanto para prediabetes como para MetS. La demografía inicial y las características clínicas para los sujetos con prediabetes y/o MetS eran similares entre las ramas de (tabla 1).
Tabla 1. Demografía inicial y características clínicas de la cohorte con prediabetes y/o MetS al inicio (ITT) Característica demográfica o Placebo (n = 159) PHEN/TPM 7,5/46 (n = 115) PHEN/TPM 15/92 (n = clínica______________________________________________________________________________ 201)_______ Edad media, años (DE) 52,5 (9,7) 52,4 (10,9) 51,3 (10,5) Mujeres, n (%) 101 (63,5) 75 (65,2) 132 (65,7) Raza, n (%)
Caucásica 139 (87,4) 102 (88,7) 169 (84,1) Negra 19 (11,9) 11 (9,6) 27 (13,4) Otra 2 (1,3) 3 (2,6) 7 (3,5) Peso medio, kg (DE) 102,9 (19,0) 104,4 (18,3) 103,4 (17,8) IMC medio, kg/m2 (De ) 36,1 (4,5) 36,2 (4,5) 36,3 (4,4) Circunferencia de la cintura 113,7 (12,9) 113,4 (12,3) 113,1 (11,9) media, cm (DE)
Presión sanguínea media
(mmHg)
Sistólica (DE) 129,1 (14,4) 127,8 (12,0) 128,1 (13,0) Diastólica (DE) 80,9 (9,5) 80,5 (9,2) 80,5 (8,4) Frecuencia cardiaca media, lpm 70,4 (10,9) 72,8 (9,9) 72,5 (10,3) (DE)
Colesterol total medio, mg/dl 205,7 (41,9) 203,6 (35,6) 204,0 (40,4) (DE)
LDL-C medio, mmol/l (DE) 3,3 (0,9) 3,2 (0,8) 3,2 (0,9)
No HDL-C medio, mmol/l (DE) 4,1 (1,1) 4,0 (0,9) 4,1 (1,0) HDL-C medio, mmol/l (DE) 1,2 (0,3) 1,3 (0,3) 1,2 (0,28) Triglicéridos medios, mmol/l 1,8 (0,7) 1,8 (0,8) 1,8 (0,8) (DE)
Glucosa en ayunas media, 5,7 (0,7) 5,8 (0,7) 5,7 (0,8) mmol/l (DE)
Hemoglobina glicada media, % 5,7 (0,5) (39 [5,5]) 5,7 (0,4) (39 [4,4]) 5,7 (0,5) (39 [5,5]) (DE) (mmol/mol [DE])
Insulina en ayunas, pmol/l (DE) 122,2 (80,6) 122,2 (90,3) 119,5 (67,4) hs-CRP media, mg/l (DE) 5,4 (6,7) 6,6 (10,6) 6,2 (7,8)t Sujetos con uso de medicación 1 (0,6) 1 (0,9) 2 (1) antidiabetes, n (%)
Sujetos con uso de medicación 106 (66,7) 69 (60,0) 124 (61,7) antihipertensiva, n (%)
Sujetos con uso de medicación 64 (40,3) 49 (42,6) 81 (40,3) hipolipemiante, n (%)________________________________________________________________________________ LDL-C, colesterol LDL. *Definido como sujetos con prediabetes, MetS o ambos al inicio. t Hubo valores que faltaban para hs-CRP para un sujeto en el grupo de 15/92.
El tratamiento con PHEN/TPM ER indujo una pérdida de peso significativamente mayor frente al placebo en sujetos en la cohorte de prediabetes y/o MetS. Tras 108 semanas de tratamiento, esta cohorte perdió el 10,9% y el 12,1% de su peso corporal en las ramas de tratamiento de 7,5/46 y 15/92, respectivamente, frente al 2,5% en aquellos sujetos que recibieron placebo (ITT-MI; P < 0,0001), con resultados similares en el análisis de ITT-LOCF (Figura 1). El grado de pérdida de peso en las ramas de placebo y de tratamiento con PHEN/TPM ER era similar en sujetos con prediabetes o MetS al inicio y en la población SEQUEL global en la semana 108 (26). Ningún sujeto experimentó un IMC menor de 18,5 kg/m2 al final del estudio. Para la Figura 1, P < 0,0001 frente a placebo para todos los puntos de tiempo evaluados. LS, mínimos cuadrados; LOCF, última observación llevada a cabo: M1, imputación múltiple; PHEN/TPM ER, fentermina y topiramato de liberación prolongada.
Aunque a los sujetos en todas las ramas de tratamiento con prediabetes y/o MetS se les administró un programa de intervención en el estilo de vida moderado, las tasas de incidencia acumulada de diabetes tipo 2 (Figura 2A) se redujeron notablemente en los sujetos aleatorizados a PHEN/TPM ER en comparación con placebo a lo largo de 108 semanas. La tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2 en esta población era de 6,1, 1,8, y 1,3 para placebo, 7,5/46, y 15/92 (reducciones del 70,5% con 7,5/46 y del 78,7 con 15/92; P < 0,05 frente a placebo; ITT). La reducción del riesgo absoluta de progresión a diabetes tipo 2 era del 11,4%, del 3,5%, y del 2,5% para placebo, 7,5/46 (IC del 95%: el 1,8%, el 13,9% frente a placebo) y 15/92 (IC del 95%: el 3,5%, el 14,3% frente a placebo). En los sujetos que cumplían los criterios para prediabetes, los sujetos que recibieron 7,5/46 tenían una reducción del 48,6% en la tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2 y aquellos que recibieron 15/92 tenían una reducción del 88,6% frente a placebo (Figura 2B). Además, los sujetos con MetS que recibieron 7,5/46 tenían una reducción de 76,6% y aquellos que recibieron 15/92 tenían una reducción del 79,7% (Figura 2B). La magnitud del efecto para la prevención de diabetes tipo 2 se relacionó con el grado de pérdida de peso conseguido a las 108 semanas en la población ITT-MI
(Figura 2C). Las barras de error representan el IC del 95%. La tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2 se basó en la primera aparición de 2 GA consecutivas >7,0 mmol/l, 2 PTGO consecutivas >11,1 mmol/l, o tomar medicaciones antidiabéticas en el punto final. Una mayor pérdida de peso se asoció con una mayor reducción en la incidencia de diabetes tipo 2 independientemente del grupo de aleatorización. Los sujetos que consiguieron una pérdida de peso <5% tenían la mayor tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2: 6,3. La menos tasa de incidencia, 0,9, se observó con una pérdida de peso de >15%; una tasa de incidencia de diabetes tipo 2 intermedia de 1,3 se vio entre aquellos con una pérdida de peso de >5% a <10% o de >10% a <15% (ITT-MI; P < 0,05 frente a una pérdida de peso <5% para todas las comparaciones). En el análisis ITT-LOCF, la tasa de incidencia anualizada de diabetes tipo 2 era de 6,1 (DE: 1,3), 1,8 (DE: 0,9), 0,6 (DE: 0,6) y 1,3 (DE: 0,8) para los grupos de <5%, de >5% a <10%, de >10% a <15% y >15%, respectivamente. Para las Figuras 2A-2C *P = 0,0125 frente a placebo; f P = 0,0093 frente a placebo; fP = 0,0007 frente a placebo; §P < 0,05 frente a una pérdida de peso <5% para todas las comparaciones. ITT es intención de tratar; IC es intervalo de confianza; GA es glucosa en ayunas; PTGO es prueba de tolerancia a la glucosa oral; y PHEN/TPM ER es fentermina y topiramato de liberación prolongada.
PHEN/TPM ER también mejoró significativamente los factores de riesgo de enfermedad cardiometabólica frente a placebo en sujetos con prediabetes y/o MetS. Como se muestra en las Figuras 3A-C, que muestran parámetros glicémicos y lipídicos en la semana 108 en la cohorte con prediabetes y/o síndrome metabólico al inicio, en comparación con placebo, la glucosa en ayunas, la insulina en ayunas, la glucosa 2 horas tras la PTGO, los triglicéridos en ayunas y HDL-C se mejoraron todos en los grupos de PHEN/TPM ER a lo largo de 108 semanas (ITT-MI). Se observaron reducciones en PSS (mm Hg) de -3,9 (SE: 0,98), -5,0 (SE: 1,14), -5,1 (SE: 0,91) y reducciones en PSD de -3,7 (SE: 0,73), -3,6 (SE: 0,82) y -3,8 (SE: 0,61) con placebo, 7,5/46 y 15/92, respectivamente (no significativas frente a placebo; ITTMI; tabla 2). Los sujetos tratados con PHEN/TPM ER también tenían una circunferencia de la cintura reducida, HbAlc y modelo de homeostasis de evaluación de resistencia a la insulina y un índice de sensibilidad a la insulina de cuerpo completo aumentado frente a placebo en la semana 108 (ITT-MI; tabla 2). Los datos representan el cambio medio de mínimos cuadrados en sujetos con prediabetes o síndrome metabólico al inicio, intención de tratar con imputación múltiple. HOMA-IR es modelo de homeostasis de evaluación de resistencia a la insulina; WBISI es índice de sensibilidad a la insulina de cuerpo completo.
Tabla 2. Cambios desde el inicio hasta la semana 108 en puntos finales secundarios en la cohorte con prediabetes
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Se vieron resultados similares en el análisis ITT-LOCF (tabla 3). Entre aquellos con MetS al inicio, en la semana 108, un porcentaje significativamente mayor de sujetos tratados con 7,5/46 (el 22,4%) y 15/92 (el 27,6%) consiguió la remisión de MetS en comparación con placebo (el 9,2%; P = 0,0001 frente a placebo). Además, en la semana 56 en sujetos con prediabetes y/o MetS, PHEN/TPM ER se asoció con valores menores de hs-CRP (-1,7, -2,7 y -2,2 mg/dl en placebo, 7,5/46 y 15/92, respectivamente; P = no significativo frente a placebo; ITT-MI), niveles de fibrinógeno menores (-10,1, -11,3 y -15,2 mg/dl en placebo, 7,5/46 y 15/92; P = no significativo frente a placebo; ITT-MI) y concentraciones de adiponectina aumentadas (0,4, 2,2, y 2,9 Og/ml en placebo, 7,5/46 y 15/92; P < 0,0001 frente a placebo; ITT-MI). En las Figuras 3A-C, las barras de error representan el IC del 95%. *P = 0,0474; fP < 0,0001; fP = 0,0028; §P = 0,0126; ^P = 0,0012, #P = 0,0419; ||P = 0,0004; **P = 0,0262; f f P = 0,0009 frente a placebo para todas las comparaciones. ITT, intención de tratar; MI, imputación múltiple; IC, intervalo de confianza; PTGO, prueba de tolerancia a la glucosa oral; LS, mínimos cuadrados; PHEN/TPM ER, fentermina y topiramato de liberación prolongada; HDL, lipoproteína de alta densidad.
Tabla 3. Cambios desde el inicio hasta la semana 108 en los puntos finales secundarios en la cohorte con rediabetes /o síndrome metabólico al inicio ITT-LOCF .
La dosis diaria de fentermina puede ser cualquier dosis diaria apropiada. Por ejemplo, la dosis diaria del agente simpaticomimético, por ejemplo, fentermina, puede ser de desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 1.500 mg, por ejemplo, una dosis diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg. La dosis diaria del agente simpaticomimético puede aumentarse si y cuando se aumenta la dosis diaria de topiramato, aunque esto no se requiere a menos que se especifique lo contrario. La relación de topiramato con respecto a fentermina en las diferentes dosis diarias puede ser constante, por ejemplo, si la primera dosis diaria es de 23 mg de topiramato y de 3,75 mg de fentermina, para una relación en peso de fentermina con respecto a topiramato de aproximadamente el 16% (es decir el peso de la fentermina es aproximadamente el 16% del peso del topiramato), entonces una o más de las dosis diarias segunda, tercera y cuarta también pueden tener aproximadamente una relación en peso del 16% de fentermina con respecto a topiramato. También pueden usarse otras relaciones, por ejemplo, aproximadamente el 10-20%, aproximadamente el 13-17%. La relación puede mantenerse para una o más de las dosis segunda, tercera y cuarta. Por ejemplo, la segunda dosis diaria puede ser de aproximadamente 7,5 mg de fentermina y 46 mg de topiramato, la tercera puede ser de aproximadamente 11,25 mg de fentermina y aproximadamente 69 mg de topiramato y la cuarta de aproximadamente 15 mg de fentermina y aproximadamente 92 mg de topiramato, teniendo cada dosis diaria una relación de aproximadamente el 16% (siendo el peso de fentermina aproximadamente el 16% del peso de fentermina).
Los sujetos que son candidatos para mantener o bien la dosis diaria de 46 mg de topiramato con 7,5 mg de fentermina o bien la dosis diaria de 92 mg de topiramato con 15 mg de fentermina pueden mantener ese régimen. Los sujetos que responden a la dosis diaria de 7,5 mg de fentermina/46 mg de topiramato pueden continuar tomando esa dosis diaria tras el periodo de 3 meses durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo, durante 3, 6, 9, 12, 18, 24 o 36 meses adicionales o más.
La fentermina y el topiramato usados en los regímenes de dosificación y los métodos descritos en el presente documento pueden administrarse en cualquier forma de dosificación adecuada, dependiendo de la vía de administración deseada. Por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, elixires, jarabes, sobres, gránulos, polvos, microgránulos y perlas son todos adecuados para la administración oral. Las formas de dosificación para estas y otras vías y modos de administración se discuten, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of pharmacy, que se incorpora por la presente mediante referencia en su totalidad.
El topiramato puede estar presente en una forma de dosificación de liberación controlada, tal como una forma de liberación sostenida, una forma de liberación retardada o una forma de dosificación con liberación tanto retardada como sostenida. Las formas de liberación controlada pueden ser cualquier forma de liberación controlada, y pueden prepararse mediante cualquier método de preparación conocido en la técnica. Algunas formas de liberación controlada incluyen topiramato dispersado dentro de una matriz de uno o más polímeros de liberación controlada, por ejemplo, uno o más polímeros hidrolizables o degradables, tales como uno o más polímeros hidrófilos. Otras formas de liberación controlada incluyen una forma de dosificación que contiene topiramato recubierta con uno o más polímeros de liberación controlada. Los polímeros hidrófilos a modo de ejemplo útiles para este propósito incluyen polímeros de celulosa, tales como uno o más de hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa (METHOCEL®), etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica, polímeros y copolímeros acrílicos, tales como polímeros o copolímeros de uno o más de ácido (met)acrílico, (met)acrilato de metilo y (met)acrilato de etilo, polímeros y copolímeros de vinilo, tales como polímeros con uno o más de polivinilpirrolidona (POVIDONE® y POVIDONE® K30), poli(acetato de vinilo) y acetato de etilenvinilo.
Las formas de dosificación de liberación controlada, tales como formas de dosificación de liberación sostenida, también pueden incluir excipientes adicionales tales como uno o más aglutinantes, diluyentes, agentes de carga, deslizantes, lubricante, agentes modificadores del sabor, aromatizantes, colorantes y similares. Tales agentes pueden ser útiles en el proceso de fabricación de la forma de dosificación de liberación controlada, comercialmente beneficiosos, por ejemplo, para proporcionar un aspecto, sabor, o ambos, comercialmente deseables. Muchos ejemplos de tales excipientes se conocen en la técnica y se discuten, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of pharmacy, que se incorpora por la presente mediante referencia en su totalidad.
Los ejemplos específicos de formas de dosificación liberación controlada de topiramato incluyen matrices poliméricas que contienen el topiramato y un polímero de liberación controlada, comprimidos recubiertos con un polímero de liberación controlada, comprimidos osmóticos y perlas recubiertas con polímero. En un aspecto, las perlas de topiramato de liberación controlada se elaboran usando un proceso de esferonización por extrusión para producir un núcleo de matriz compuesto por topiramato, el 40,0% p/p; celulosa microcristalina (AVICEL® PH102), el 56,5% p/p; y METHOCEL™ A15 LV, el 3,5% p/p. Los núcleos de topiramato se recubren entonces con etilcelulosa, el 5,47% p/p, y Povidone K30, el 2,39% p/p. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos descritos en la publicación de patente estadounidense n° 2009/0304785, que se incorpora por la presente mediante referencia.
En un ejemplo, la composición de las perlas de topiramato puede ser el 36,85% p/p de topiramato, el 52,05% p/p de celulosa microcristalina, el 3,22% p/p de metilcelulosa, el 5,47% p/p de etilcelulosa y el 2,39% p/p de polivinilpirrolidona (PVP).
La fentermina puede estar presente en la misma forma de dosificación que el topiramato o en una forma de dosificación diferente. Cuando la fentermina está en una forma de dosificación diferente del topiramato, el tipo de forma de dosificación usado para la fentermina puede ser el mismo o diferente del tipo de forma de dosificación usado para el topiramato. Por ejemplo, el topiramato puede estar presente en una cápsula y la fentermina puede estar presente en una disolución. En ese ejemplo, el topiramato puede administrarse oralmente y la fentermina puede administrarse intramuscularmente. Como otro ejemplo, el topiramato y la fentermina pueden estar presentes en la misma forma de dosificación, tal como un polvo, perla o gránulo, o en la misma forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula o comprimido. Cuando están presentes en una forma de comprimido, el comprimido puede ser un comprimido multicapa, por ejemplo, un comprimido bicapa que tiene una porción de liberación inmediata que contiene la fentermina y una porción de liberación sostenida que contiene el topiramato. También puede usarse una formación de comprimido en comprimido, en la que el núcleo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato que está rodeado por una capa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de fentermina. El topiramato y la fentermina pueden estar en contacto directo o pueden separarse mediante una capa de barrera. El núcleo puede contener tanto topiramato como uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El comprimido puede estar recubierto con un recubrimiento o película de rápida disolución.
La fentermina puede administrarse en una forma de dosificación de forma de liberación inmediata. Una forma liberación inmediata a modo de ejemplo es una perla inerte, tal como una esfera única o de azúcar, recubierta con la fentermina, para formar una o más perlas recubiertas. También pueden estar presentes agentes de recubrimiento adicionales, tales como formadores de película, diluyentes, plastificantes, aglutinantes, adyuvantes de recubrimiento, adyuvantes de adhesión y similares, en el recubrimiento de las perlas recubiertas de fentermina. Además, pueden estar presentes capas de recubrimiento adicionales, tales como recubrimientos de película o recubrimientos superiores, o bien encima del recubrimiento de fentermina o bien entre la perla inerte y el recubrimiento de fentermina. Las perlas recubiertas de fentermina pueden, por ejemplo, mezclarse con uno o más excipientes de formación de comprimidos, tales como uno o más aglutinantes, lubricantes, deslizante, etc., y comprimirse para dar uno o más comprimidos. Las perlas recubiertas de fentermina también pueden prepararse como una o más cápsulas, por ejemplo, llenando una o más envueltas de cápsula, tales como envueltas de cápsula de gelatina, con las perlas recubiertas de fentermina. En un aspecto, se recubre hidrocloruro de fentermina sobre esferas de azúcar para proporcionar perlas de fentermina de liberación inmediata. Estas perlas se combinan con las perlas de topiramato descritas anteriormente
y entonces se encapsulan en cada una de una pluralidad de cápsulas, conteniendo cada cápsula 3,75 mg de fentermina (como 4,92 mg de HCl de fentermina) y 23 mg de topiramato o 7,5/46, 11,25/69 y 15/92.
Cuando la fentermina está en la misma forma de dosificación que el topiramato, tal como una forma de dosificación unitaria con topiramato y fentermina, la forma de dosificación unitaria puede contener una porción de liberación controlada de topiramato y una porción de liberación inmediata de fentermina. Por ejemplo, una o más perlas recubiertas con polímero que contienen topiramato y una o más perlas recubiertas con agente simpaticomimético pueden estar presentes en la misma forma de dosificación. En los principios activos puede incluir metilcelulosa, sacarosa, almidón, celulosa microcristalina, etilcelulosa, povidona, gelatina, talco y dióxido de titanio.
Una o más formas de dosificación de topiramato y fentermina, por ejemplo, para su uso en uno o más de los regímenes de dosificación o métodos descritos en el presente documento, tal como las formas de dosificación descritas en el presente documento, pueden envasarse en un envase conveniente para su entrega a o el uso por uno o más médicos, sujetos, enfermeros, profesionales sanitarios, etc. Tal envase puede incluir uno o más recipientes sellados, que contienen cada uno una o más formas de dosificación de topiramato, tal como las formas de dosificación descritas en el presente documento.
Tras la administración oral de una dosis de PHEN-TPM-ER 15 mg/92 mg, la concentración máxima de fentermina en plasma media resultante (Cmáx), el tiempo hasta Cmáx (T máx), el área bajo la curva de concentración desde el tiempo cero hasta el último tiempo con concentración medible (AUCo-t) y el área bajo la curva de concentración desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC^^) son 49,1 ng/ml, 6 h, 1990 ng h/ml, y 2000 ng h/ml, respectivamente. Una comida con alto contenido en grasas no afecta a la farmacocinética de la fentermina para PHEN/TPM ER 15 mg/92 mg. La farmacocinética de la fentermina es aproximadamente proporcional a la dosis desde PHEN/TPM ER 3,75 mg/23 mg hasta fentermina 15 mg/topiramato 100 mg. Tras dosificar una cápsula de combinación de fentermina/topiramato 15/100 mg de dosis fija hasta el estado estacionario, las relaciones de acumulación de fentermina medias para AUC y Cmáx son ambas de aproximadamente 2,5.
Tras la administración oral de una única Qsymia 15 mg/92 mg, la Cmáx de topiramato en plasma media resultante, Tmáx, AUCü-t y AUCü-~, son 1020 ng/ml, 9 h, 61600 ngh/ml y 68000 ngh/ml, respectivamente. Una comida con alto contenido en grasas no afecta a la farmacocinética del topiramato para PHEN/TPM ER 15 mg/92 mg. La farmacocinética del topiramato es aproximadamente proporcional a la dosis desde PHEN/TPM ER 3,75 mg/23 mg hasta fentermina 15 mg/topiramato 100 mg. Tras dosificar una cápsula de combinación de fentermina 15 mg/topiramato 100 mg de dosis fija hasta el estado estacionario, las relaciones de acumulación de topiramato medias para AUC y Cmáx are ambas de aproximadamente 4,0.
SEQUEL fue un ensayo CONQUER, de prolongación de 52 semanas de las 56 semanas, de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado por placebo (Gadde KM, et al., Lancet 2011; 377(9774):1341 -1352 y Garvey WT, et al. Am J Clin Nutr 2012;95(2):297-308.). El proceso de selección para los 36 sitios SeQu EL se basó en la alta inscripción de CONQUER inicial y la retención de sujetos. Los desenlaces y la aleatorización de los sujetos se mantuvieron ciegos durante este proceso. Todos los sujetos que completaron CONQUER con tratamiento en este subconjunto de 36 sitios eran eligibles para inscribirse en el estudio de prolongación SEQUEL (Garvey et al. 2012). Todos los sujetos que entraron en SEQUEL mantuvieron su asignación de tratamiento aleatorizada original de CONQUER (en una relación de 2:1:2, estratificada por género y estado diabético) de placebo, PHEN 7,5 mg/TPM ER 46 mg o PHEN 15 mg/TPM ER 92 mg oral una vez al día (placebo, 7,5/46 y 15/92, respectivamente), más asesoramiento de modificación del estado de vida basado en el programa LEARN (estilo de vida, ejercicio, actitudes, relaciones y nutrición) (Brownell K. The LEARN Program for Weight Management. Dallas, Texas, The Life Style Company 2000), durante 52 semanas adicionales, dando como resultado 108 semanas de tratamiento. Se usó un algoritmo generado por ordenador para aleatorizar los sujetos para el tratamiento del estudio al principio del estudio CONQUER.
Los investigadores y los sujetos permanecieron ciegos con respecto a la asignación de tratamiento. El cumplimiento farmacológico del estudio (evaluado mediante el recuento de cápsulas devueltas por el sujeto) y el asesoramiento de estilo de vida se abordaron en cada visita del estudio, realizada cada 4 semanas. Al inicio (CONQUER semana 0), los sujetos eran adultos con sobrepeso u obesos (con 18-70 años de edad), con índices de masa corporal de 27-45 kg/m2, y >2 de las siguientes comorbilidades relacionadas con el peso: adiposidad central, dislipidemia, hipertensión, o diabetes tipo 2. Los sujetos se gestionaron activamente con respecto al estándar de cuidado para sus comorbilidades, incluyendo la opción de añadir, interrumpir o ajustar la dosis de medicaciones. Los ensayos se aprobaron por el comité de revisión institucional de cada centro y se supervisó por un comité de revisión de seguridad de datos independiente. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito. El primer sujeto se inscribió en este estudio el 6 de diciembre de 2008, y el último sujeto completó el estudio el 8 de junio de 2010.
Los análisis de subgrupos presentados en este artículo se realizaron en el subconjunto de sujetos con prediabetes y/o MetS al inicio que eligieron inscribirse en el estudio SEQUEL. Los sujetos con un historial médico de diabetes tipo 2 al inicio se excluyeron de este análisis. Los criterios para prediabetes para el estudio eran tal como se definen por la Asociación Americana de la Diabetes: GAA (niveles de glucosa en ayunas 100-125 mg/dl [5,6-6,9 mmol/l]) o TGA (glucosa en sangre 140-199 mg/dl [7,8-11,0 mmol/l] 2 horas tras la carga de 75 g de glucosa durante una prueba de
tolerancia a la glucosa oral [PTGO]). El diagnóstico de MetS se hizo cuando se cumplían >3 de los siguientes 5 criterios: circunferencia de la cintura >102 cm en hombres o >88 cm en mujeres; triglicéridos >150 mg/dl (1,7 mmol/l) o tomar >1 medicación hipolipemiante; colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) <40 mg/dl (1,0 mmol/l) en hombres o <50 mg/dl (1,3 mmol/l) en mujeres o tomar >1 medicación hipolipemiante; presión sanguínea sistólica (PSS) >130 mm Hg o presión sanguínea diastólica (PSD) >85 mm Hg o tomar >1 medicación antihipertensiva; glucosa en ayunas >100 mg/dl (5,6 mmol/l) o tomar tratamiento farmacológico para glucosa elevada (Alberti et al., Circulation 2009; 120:1640-1645). El punto final primario era el porcentaje de pérdida de peso desde el inicio, que se evaluó tras 108 semanas (o terminación temprana) en el estudio SEQUEL. Los puntos finales secundarios especificados previamente se evaluaron al inicio, en la semana 56 y en la semana 108 (o terminación temprana) e incluían la tasa de incidencia anualizada de progresión a diabetes tipo 2 y cambios en glucemia, parámetros lipídicos, tensión arterial y circunferencia de la cintura (25,26). También se evaluó la remisión de MetS, es decir, no seguir cumpliendo los criterios diagnósticos tal como se evidencia al satisfacer solo <2 de estos criterios, en la semana 108. Finalmente, en la semana 56, se midieron proteína reactiva C de alta sensibilidad (hs-CRP) y fibrinógeno, ambos de los cuales son marcadores inflamatorios asociados con MetS, así como adiponectina, que está disminuida en sujetos con obesidad y enfermedad cardiometabólica (Sutherland JP, et al. Metab Syndr Relat Disord 2004;2(2):82-104).
Para los análisis de glucosa e insulina tal como se miden mediante PTGO (dosis de carga de 75 g), se calculó el cambio en cada parámetro desde la muestra previa a la dosis de carga de glucosa hasta la muestra obtenida 2 horas tras la dosis de carga de glucosa en cada visita aplicable. La PTGO se midió al inicio, en la semana 4, en la semana 56 y en la semana 108. La glucosa en sangre en ayunas se midió al inicio y en las semanas 4, 16, 28, 40, 56, 48, 96 y 108. Se consideró que los sujetos han progresado a diabetes tipo 2 si su glucosa en sangre era >126 mg/dl en condiciones de ayunas durante >2 mediciones consecutiva y/o >200 mg/dl a las 2 horas tras una PTGO.
Análisis estadístico. Los puntos finales primarios y secundarios se evaluaron en la población de intención de tratar (ITT) usando el análisis de covarianza (ANCOVA) con términos para el grupo de tratamiento y el valor inicial. Para acomodar los datos que faltan, se aplicó una imputación múltiple (MI) a todos los puntos de extremo en los que eran evidentes que faltaban usando, específicamente, un proceso de imputación de 2 etapas con m = 5 imputaciones por etapa (Elobeid MA, et al. PLoS ONE 2009;4(8):e6624.). En la primera etapa, se imputaron datos para crear un patrón de datos que faltan monótono usando un algoritmo Monte Carlo basado en cadena de Markov. En la segunda etapa, los datos que faltan restantes se imputaron usando el método de regresión de Rubin (Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. Wiley Series in Probability and Mathematical Statistics. Nueva York, John Wiley & Sons, 1987). Los conjuntos de datos imputados completos se analizaron entonces mediante ANCOVA tal como se describió anteriormente, y los resultados del análisis de los conjuntos de datos imputados separados se agruparon en estimaciones individuales y se sometieron a prueba tal como se describe por Schafer (Schafer JL. Analysis of Incomplete Multivariate Data. (Monographs on Statistics and Applied Probability 72) Londres, Chapman & Hall/CRC, 1997).
Aunque se han descrito en detalle diversas realizaciones con el fin de explicar la invención, no se pretende que tales realizaciones sean limitativas a menos que se especifique lo contrario. De hecho, un experto en la técnica reconocerá que pueden implementarse modificaciones, adiciones y sustituciones sin alterar el alcance de las reivindicaciones.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación oral que comprende fentermina de liberación inmediata y topiramato de liberación controlada para su uso en un método de retardo de la progresión de prediabetes a diabetes tipo 2 en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) identificar un sujeto que corre el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que comprende determinar que el sujeto tiene al menos uno de los siguientes:
(i) niveles de HbAlc que están entre el 5,7% y el 6,4%;
(ii) niveles de glucosa en plasma de entre 7,8 mmol/l y 11 mmol/l;
(iii) niveles de glucosa en sangre de entre 6,1 mmol/l y 7,0 mmol/l; y
(b) administrar la forma de dosificación oral al sujeto.
2. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral comprende: a) 3,75 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 23 mg de topiramato de liberación controlada, o
b) 7,5 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 46 mg de topiramato de liberación controlada, o
c) 11,25 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 69 mg de topiramato de liberación controlada, o
d) 15 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 92 mg de topiramato de liberación controlada.
3. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 2, en la que la forma de dosificación oral se administra al paciente durante al menos 3 meses.
4. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 1, en la que una primera forma de dosificación oral se administra al paciente durante de 1 a 2 semanas y una segunda forma de dosificación oral se administra al paciente durante 3 meses y en la que la primera forma de dosificación oral comprende 3,75 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 23 mg de topiramato de liberación controlada y la segunda forma de dosificación oral comprende 7,5 mg de fentermina de liberación inmediata en combinación con 46 mg de topiramato de liberación controlada.
5. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación oral retarda la aparición de la diabetes tipo 2, y en la que el paciente desarrolla diabetes tipo 2 y la forma de dosificación oral reduce la gravedad de los síntomas de diabetes tipo 2 en el paciente.
6. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación previene la aparición de la diabetes tipo 2 en el paciente durante los al menos 3 meses.
7. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 6, en la que se previene la aparición de la diabetes tipo 2 si el paciente tiene al menos uno de los siguientes tras los al menos 3 meses:
(i) niveles de HbAlc que son del 6,4% o menores;
(ii) niveles de glucosa en plasma que son de 11 mmol/l o menores; y
(iii) niveles de glucosa en sangre que son de 7,0 mmol/l o menores.
8. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación consigue en el paciente una mejora en al menos uno de los siguientes: niveles de glucosa en ayunas, niveles de insulina en ayunas, niveles de glucosa 2 horas tras la PTGO, niveles de triglicéridos en ayunas o niveles de HDL-C.
9. La forma de dosificación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el paciente tiene MetS.
10. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 9, en la que el paciente tiene al menos tres de los siguientes:
(i) circunferencia de la cintura de al menos 102 cm si el paciente es hombre o al menos 88 cm si el paciente es mujer;
(ii) un nivel de triglicéridos de 150 mg/dl o mayor;
(iii) niveles de colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl si el paciente es un hombre o por debajo de 50 mg/dl si el paciente es una mujer o tomar medicación hipolipemiante;
(iv) presión sanguínea sistólica de 130 mm Hg o mayor, o presión sanguínea diastólica de 85 mm Hg o mayor o tomar medicación antihipertensiva; y
(v) niveles de glucosa en sangre en ayunas de 100 mg/dl o mayores o tomar medicación para glucosa elevada.
11. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 9, en la que el paciente consigue la remisión de MetS.
12. La forma de dosificación para su uso según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación consigue en el paciente al menos uno de los siguientes: disminuir los valores de hs-CRP hasta menos de 3,0 mg/l, disminuir los niveles de fibrinógeno hasta al menos 400 mg/dl y aumentar las concentraciones de adiponectina hasta un nivel que es mayor que el nivel medido en el paciente antes de administrar la forma de dosificación oral al paciente.
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