ES2929737T3 - Moduladores del receptor beta 3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo - Google Patents

Moduladores del receptor beta 3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia) y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor beta-3 adrenérgico. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos están dirigidos a métodos útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor beta-3 adrenérgico, tal como insuficiencia cardiaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización en relación con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardiaca aguda; insuficiencia cardiaca aguda descompensada; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; daño a órganos asociado con insuficiencia cardíaca (p. ej., daño o insuficiencia renal, problemas de válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o daño hepático); insuficiencia cardiaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular tras infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II según el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III según el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV según el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); FEVI < 40% por ventriculografía con radionúclidos; FEVI <=35% por ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste; y las condiciones relacionadas con el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores del receptor beta 3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia) y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor beta 3 adrenérgico. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos están dirigidos a métodos útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico, tal como, insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 40 % según ventriculografía con radionúclidos; LVEF < 35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste; y afecciones relacionadas con ellos.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca aguda es una disminución rápida de la función cardíaca que puede provocar anoxia de los tejidos (particularmente del cerebro), lo que provoca la muerte. La insuficiencia cardíaca aguda puede producirse en personas previamente asintomáticas (por ejemplo, personas con edema pulmonar o choque cardiogénico) o en personas con una exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca crónica.
En el corazón sano, las acciones de los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos son dominantes y actúan a través de una ruta acoplada a Gs para aumentar la fuerza y la frecuencia de la contracción del miocardio, mientras que los receptores beta-3 adrenérgicos actúan a través de una ruta eNOS acoplada a Gi para ejercer efectos inotrópicos negativos débiles. En el corazón con insuficiencia, los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos están regulados negativamente o desensibilizados, mientras que los receptores beta-3 adrenérgicos están regulados positivamente, enfatizando de esta manera los efectos negativos del agonismo beta-3 sobre la contractilidad cardíaca. Morimoto, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286: H2425-H2433, 2004; Kulandavelu, J Am College Cardiology 59(22): 1988-90, 2012.
En personas que experimentan insuficiencia cardiaca aguda, el objetivo a corto plazo es aumentar la contractilidad y mejorar el estado hemodinámico. El tratamiento convencional actual para la insuficiencia cardíaca aguda incluye la administración de agentes inotrópicos que alteran la fuerza o la energía de las contracciones cardíacas. Estos agentes generalmente se administran en un entorno de cuidados intensivos mediante inyección continua. Algunos ejemplos de tales agentes incluyen adrenalina, dobutamina, dopamina, levosimendán y noradrenalina. Sin embargo, la mejora inicial de la contractilidad proporcionada por estos agentes puede estar seguida de una mortalidad acelerada. Katz AM y Konstam MA, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology and Clinical Management, Lippincott, Williams & Wilkins, 2a edición, 1999. La mortalidad excesiva que sigue a la administración de estos agentes se ha relacionado con un aumento de la taquicardia y del consumo miocárdico de oxígeno que conduce a arritmia e isquemia miocárdica. Francis et al., J Am College of Cardiology 63(20): 2069-2078, 2014.
El documento WO 2006/060122 A2 (Artesian Therapeutics; 08 de junio de 2006) describe diferentes compuestos cardiotónicos de la fórmula siguiente con actividad inhibidora contra receptores beta adrenérgicos y fosfodiesterasa:
Figure imgf000002_0001
El documento WO 01/43744 A1 (Sanofi Synthelabo; 21 de junio de 2001) describe diferentes fenoxi-propanol-aminas de la fórmula siguiente que tienen una actividad agonista con respecto a receptores beta 3 adrenérgicos:
Figure imgf000003_0001
El documento WO 99/65895 A1 (Sanofi Synthelabo; 23 de diciembre de 1999) describe diferentes fenoxi-propanolaminas de la fórmula siguiente que tienen una actividad agonista con respeto a receptores p3 adrenérgicos:
Figure imgf000003_0002
El documento WO 2010/058318 A1 (Pfizer; 27 de mayo de 2010) describe diferentes compuestos de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxamida de la fórmula siguiente con actividad amido hidrolasa de ácidos grasos (FAAH):
Figure imgf000003_0003
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención incluye algunos derivados de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il-aminopropaniléter seleccionados entre compuestos de fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000003_0004
en donde:
X es -SO2-, -C(=O)- o -CH2C(=O)-;
W está ausente o es alquileno C1-C3 ;
R1 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, -Y-cicloalquilo C3-C7 , -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo;
Y se selecciona independientemente entre: -O-, -NH- y -N-(alquilo C1-C4 )-;
Z se selecciona independientemente entre: hidroxilo, alcoxi C1-C6 , amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C2-C6; R2 se selecciona entre: alquenilo C2-C6 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y haloalquilo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, arilo, cicloalquilo C3-C7, ciano, halocicloalquilo C3-C7 , hidroxilo y oxo; y
R3a, R3b, R3c y R3a son cada uno independientemente H o halógeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a productos farmacéuticos seleccionados entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma farmacéutica unitaria y un kit; que comprende cada una un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden la etapa de mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a unpaciente hipotenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente hipotenso límite, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente normotenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente hipertenso, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente después de un infarto de miocardio, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipotenso.
También se describen en el presente documento de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente a un paciente hipotenso límite.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente normotenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipertenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar a un paciente hipotenso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar a un paciente hipotenso límite.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar a un paciente normotenso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar a un paciente hipertenso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico e selecciona entre la lista que consiste en: insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); LVEF < 40 % según ventriculografía con radionúclidos y LVEF < 35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es rendimiento cardíaco reducido en insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva grave.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia ventricular izquierda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es disfunción ventricular izquierda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 40 % según ventriculografía con radionúclidos según ventriculografía con radionúclidos.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
En el presente documento se describen antagonistas del receptor beta 3 adrenérgico que son útiles para estimular la contractilidad del corazón. Estos compuestos son selectivos para el receptor beta 3 adrenérgico y tienen un mecanismo de acción distinto que difiere del de los inotrópicos actualmente prescritos con efectos cardiotóxicos conocidos. Dado que se sabe que el aumento de la actividad del receptor beta 3 adrenérgico inhibe la contractilidad en la insuficiencia cardíaca, se han llevado a cabo estudios para evaluar el efecto de los antagonistas del receptor beta 3 adrenérgico en la función contráctil. Como se describe en el presente documento, estos estudios demuestran que la inhibición del receptor beta 3 adrenérgico por los antagonistas del receptor beta 3 adrenérgico mejora la función contráctil y la situación hemodinámica en la insuficiencia cardíaca. Existe la necesidad de nuevos agentes que aumentan la contractilidad cardíaca mientras evitan los efectos cardiotóxicos.
Estos y otros aspectos de la invención divulgados en el presente documento se expondrán con más detalle conforme continua la divulgación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muesta un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (la), en donde PG1 (es decir, grupo protector 1) puede ser diversos grupos protectores conocidos por el experto en la materia, tales como, un grupo benciloxi carbamato.
La figura 2 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (Ia), en donde PG1 (grupo protector 1) y PG2 (grupo protector 2) pueden ser diversos grupos protectores conocidos por el experto en la materia, tales como, un grupo benciloxi carbamato (Cbz) y un grupo ferc-butoxicarbonilo (BOC). En ciertos casos, PG1 y PG2 son diferentes y son grupos protectores ortogonales, tales como, PG1 es Cbz y PG2 es BOC.
La figura 3 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (Ia). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (Ia).
La figura 4 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (Ia).Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (Ia).PG1 y PG2 son grupos protectores tales como BOC (ferc-butiloxicarbonilo) y Cbz (carboxibencilo o como alternativa llamado benciloxi carbamato).
La figura 5 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (Ia). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (Ia).
La figura 6 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) utilizando un oxirano quiral.
La figura 7 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la) utilizando un oxirano quiral y una producto intermedio de amina quiral (véase la figura 2).
La figura 8 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la) utilizando un oxirano quiral y una producto intermedio de amina quiral (véase la figura 2).
La figura 9 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la) utilizando un oxirano quiral y una producto intermedio de amina quiral (véase la figura 2).
La figura 10 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la) utilizando un oxirano quiral y una producto intermedio de amina quiral (véase la figura 2).
La figura 11 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (la).
La figura 12 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (la).
La figura 13 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (la). Se entiende que se pueden usar uno o más productos intermedios quirales en el esquema para proporcionar compuestos quirales de fórmula (la).
La figura 14 muestra tres esquemas de síntesis generales para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde X es -SO2-, -C(=O)- y -CH2C(=O)-. Se entiende que los productos intermedios pueden ser quirales proporcionando compuestos quirales de fórmula (Ia).
La figura 15 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (la).
La figura 16 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (la).
La figura 17 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (la).
La figura 18 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos productos intermedios útiles para preparar los compuestos de fórmula (la).
La figura 19 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde R1 es -Ar1-Ar2 Se entiende que Ar1 y Ar2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La figura 20 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde R1 es -Ar1-Ar2. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -CH2OH o -CH2NH-alquilo C1-C6. Se entiende que Ar1 y Ar2 (excluyendo el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -CH2OH o -CH2NH-alquil C1-C6) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La figura 21 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde R1 es -Ar1-Ar2. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -CH2NH2. Se entiende que Ar1 y Ar2 (el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -CH2NH2 ) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La figura 22 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde R1 es -Ar1-Ar2. El esquema muestra de forma específica Ar2 sustituido con al menos -C(=O)H o -CH2NH-alquilo C1-C6. Se entiende que Ar1 y Ar2 (excluyendo el átomo del anillo para Ar2 que está unido a -C(=O)H o -CH2NH-alquilo C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se describe en el presente documento.
La figura 23 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de algunos compuestos de fórmula (la) en donde R1 es 4-hidroxi-quinolin-3-ilo (o un tautómero relacionado con el mismo, tal como, 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo) o 1 -(alquil C1-C6-)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, tal como, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo. Se entiende que R23a, R23b, R23c y R23d puede ser alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6, amino, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo y el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , -Y-cicloalquilo C3-C7 , -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6 , haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo, en donde Y y Z son como se definen en el presente documento.
La figura 24 muestra un esquema general de síntesis para introducir R2 en compuestos de fórmula (la) en donde W es un enlace.
La Figura 25 muestra el esquema para la administración de compuestos de la presente invención en ratas normales en el Ejemplo 4.
La Figura 26 muestra el esquema para la administración de compuestos de la presente invención en ratas con insuficiencia cardíaca en el Ejemplo 4.
La Figura 27 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en ratas normales tras la administración del Compuesto 123 (Ejemplo 4).
La Figura 28 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en ratas normales tras la administración del Compuesto 310 (Ejemplo 4).
La Figura 29 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en ratas normales tras la administración del Compuesto 163 (Ejemplo 4).
La Figura 30 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en ratas normales tras la administración del Compuesto 154 (Ejemplo 4).
La Figura 31 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en ratas normales tras la administración del Compuesto 88 (Ejemplo 4).
La Figura 32 muestra la inhibición de los efectos negativos de BRL sobre LVP en una rata normal tras la administración del Compuesto 88 (Ejemplo 4).
La Figura 33A muestra un ejemplo del efecto del Compuesto 88 en un perro antes de la insuficiencia cardíaca. La Figura 33B muestra un ejemplo del efecto del Compuesto 88 en un perro después de la insuficiencia cardíaca. La línea discontinua horizontal en los gráficos es la presión del LV de referencia que indica la presencia de insuficiencia cardíaca (compárense las presiones más bajas del LV en la Figura 33A y la presión basal del LV en la Figura 33B).
La Figura 34 muestra el efecto del Compuesto 88 sobre la hemodinámica y la contractilidad del LV en perros normales (n=4).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
Como se usa en el presente documento, "administrar" se refiere a proporcionar un compuesto de la invención u otra terapia, remedio o tratamiento al individuo que necesita tratamiento en una forma que se puede introducir en el cuerpo de ese individuo en una forma terapéuticamente útil y una cantidad terapéuticamente útil, incluyendo: formas farmacéuticas orales, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes y suspensiones; formas farmacéuticas inyectables, tales como IV, IM o IP; formas farmacéuticas transdérmicas, que incluyen cremas, geles, polvos o parches; formas farmacéuticas bucales; polvos para inhalación, pulverizaciones y suspensiones; y supositorios rectales. Un profesional del cuidado de la salud puede proporcionar directamente un compuesto a un individuo en la forma de una muestra o puede proporcionar indirectamente un compuesto a un individuo proporcionándole una prescripción oral o escrita para el compuesto. También, por ejemplo, un individuo puede obtener por sí mismo un compuesto sin la implicación de un profesional del cuidado de la salud. Cuando se administra el compuesto al individuo, el cuerpo es transformado de alguna manera por el compuesto. Cuando se proporciona un compuesto de la invención junto con uno o más agentes diferentes, se entiende que "administración" incluye el compuesto y otras sustancias que se administran a la misma vez o en momentos diferentes. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, estos pueden administrarse juntos en una composición única o pueden administrarse por separado.
El término "antagonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que se puede unir competitivamente al receptor p3 adrenérgico como un antagonista (por ejemplo, el ligando endógeno) pero que no activa o reduce sustancialmente la respuesta intracelular en comparación con un agonista y puede de este modo inhibir las respuestas intracelulares por un agonista o agonista parcial. Un "antagonista" no disminuye la respuesta intracelular inicial o lo hace a un nivel insignificante, en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El término "composición" se refiere a un compuesto o forma cristalina del mismo, incluyendo sales, solvatos e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente adicional, tal como, una composición obtenida/preparada durante la síntesis, preformulación y ensayo en proceso (es decir, muestras de TLC, HPLC, RMN).
El término "hidrato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
La expresión "que necesita tratamiento" y el término "que lo necesita" cuando se refiere a tratamiento, se usan de manera intercambiable para referirse a un juicio hecho por un cuidador (por ejemplo, médico, personal de enfermería, enfermera practicante, en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en diferentes factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individual" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones "individuo" se refiere a seres humanos.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición específica que comprende al menos un principio activo; incluyendo sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención, de modo que la composición sea susceptible de investigación para un resultado específico, eficaz, en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Los expertos habituales en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del experto.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos", cuando se refiere a un compuesto o compuestos como se describen en el presente documento incluye solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos, sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos, así como solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o compuestos. También se entiende que cuando la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se refiere a un compuesto o compuestos como se describen en el presente documento que son sales, abarca los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales. El experto en la materia también entiende que los hidratos son un subgénero de los solvatos.
El término "prescribir" se refiere a ordenar, autorizar o recomendar el uso de un fármaco u otra terapia, remedio o tratamiento. En algunas realizaciones, un profesional del cuidado de la salud aconseja, recomienda o autoriza de manera oral el uso de un compuesto, pauta posológica u otro tratamiento a un individuo. El profesional del cuidado de la salud puede proporcionar o no una prescripción escrita para el compuesto, pauta posológica o tratamiento. Además, el profesional del cuidado de la salud puede proporcionar o no el compuesto o tratamiento al individuo. Por ejemplo, el profesional del cuidado de la salud puede aconsejar al individuo dónde obtener el compuesto sin proporcionárselo. En algunas realizaciones, un profesional del cuidado de la salud puede proporcionar una prescripción escrita para el compuesto, pauta posológica o tratamiento al individuo. Una receta se puede escribir en papel o grabar en un medio electrónico. Además, se puede solicitar una receta a una farmacia o un dispensario mediante una llamada (oral) o un fax (escrito). En algunas realizaciones, se entrega al individuo una muestra del compuesto o tratamiento. Como se usa en el presente documento, entregar una muestra de un compuesto constituye una receta implícita del compuesto. Los diferentes sistemas de salud a lo largo del mundo usan métodos diferentes para prescribir y administrar compuestos o tratamientos y estos métodos están incluidos en la divulgación del presente documento.
Un profesional del cuidado de la salud puede incluir, por ejemplo, un médico, personal de enfermería, enfermera practicante u otro profesional del cuidado de la salud, que puede prescribir o administrar compuestos (fármacos) para los trastornos divulgados en el presente documento. Además, un profesional del cuidado de la salud puede incluir a cualquiera que puede recomendar, prescribir, administrar o prevenir a un individuo para recibir un compuesto o fármaco, incluyendo, por ejemplo, un proveedor de seguros.
Las expresiones "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a la eliminación o reducción de la aparición o inicio de uno o más síntomas asociados a un trastorno particular. Por ejemplo, las expresiones "prevenir", "que previene" y "prevención" se pueden referir a la administración de terapia sobre una base profiláctica o preventiva a un individuo que puede en última instancia manifestar al menos un síntoma de un trastorno pero que aún no lo ha hecho. Dichos individuos se pueden identificar basándose en factores de riesgo que se sabe están relacionados con la posterior aparición de la enfermedad, tales como la presencia de un biomarcador. Como alternativa, la terapia de prevención se puede administrar como medida profiláctica sin una identificación previa de un factor de riesgo. El retraso del inicio del al menos un episodio y/o síntoma de una enfermedad también se puede considerar prevención o profilaxis.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades insignificantes.
Las expresiones "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a la administración de terapia a un individuo que ya manifiesta o que ha manifestado previamente, al menos un síntoma de una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento. Por ejemplo, "que trata" puede incluir cualquiera de los siguientes con respecto a una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento: aliviar, remitir, mejorar, aumentar, inhibir (por ejemplo, detener el desarrollo), mitigar o causar regresión. "Que trata" también puede incluir que trata los síntomas, que previene otros síntomas, que previene las causas psicológicas subyacentes de los síntomas o que detiene los síntomas (ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente) de una enfermedad, trastorno, afección, dependencia o comportamiento. Por ejemplo, la expresión "que trata" en referencia a un trastorno significa una reducción en la gravedad de uno o más síntomas asociados a un trastorno particular. Por lo tanto, que trata un trastorno no significa necesariamente una reducción en la gravedad de todos los síntomas asociados a un trastorno y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados a un trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un individuo, investigador, veterinario, médico otro especialista o cuidador, que puede incluir una o más de las siguientes:
(1) prevenir el trastorno, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología relevante;
(2) inhibir el trastorno, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología relevante (es decir, detener el avance de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejorar el trastorno, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología relevante (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
GRUPO, RESTO O RADICAL QUÍMICO
El término "alquenilo C 2 -C 6 " representa un radical que contiene de 2 a 6 carbonos en donde está presente al menos un doble enlace carbono-carbono. Algunas realizaciones contienen de 2 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 2 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 2 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 2 carbonos (es decir, -CH=CH2 ). Ambos isómeros E y Z están incluidos en el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di- y tri-alquenilos.
Los términos "alquileno C 1 -C 6 " y "alquileno C 1 -C 4 " se refiere a un radical divalente, alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene el número definido de carbonos, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono respectivamente. Algunas realizaciones contienen de 1 a 2 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Algunas realizaciones contienen 1 átomo de carbono (es decir, -CH2-). Los ejemplos incluyen metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, s-butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, isopentileno, t-pentileno, neopentileno, 1-metilbutileno [es decir, -CH(CH3 )CH2CH2CH3], 2-metilbutileno [es decir, -CH2CH(CH3 )CH2CH3] y n-hexileno.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular que contiene de 6 a 12 átomos de carbono que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o dos anillos unidos por un enlace sencillo (es decir, bifenilo) y en donde el menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen fenilo, bifenilo, indanilo, tetrahidronaftalenilo y naftalenilo. Los ejemplos de bifenilo incluyen: [1,1'-bifenil]-2-ilo (es decir, bifenil-2-ilo), [1,1'-bifenil]-3-ilo (es decir, bifenil-3-ilo) o [1,1'-bifenil]-4-ilo (es decir, bifenil-4-ilo) con las estructuras siguientes respectivamente:
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Cuando un sustituyente está presente en el anillo arilo, el sustituyente se puede unir a cualquier carbono del anillo disponible.
El término "alcoxi C 1 -C 6 " se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido directamente a un átomo de oxígeno, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se ha encontrado en el presente documento. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos (es decir, alcoxi C1-C5 ). Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos (es decir, alcoxi C1-C4). Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos (es decir, alcoxi C1-C3). Algunas realizaciones contienen 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi y s-butoxi.
El término "alquilo C 1 -C 6 " se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos (es decir, alquilo C1-C5 ), algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos (es decir, alquilo C1-C4 ), algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos (es decir, alquilo C1-C3) y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3 )CH2CH3] y n-hexilo.
El término "alquilamino C 1 -C 6 " se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido a un grupo NH, en donde alquilo C1-C6 tiene el mismo significado que se ha descrito en el presente documento. Algunas realizaciones son "alquilamino C1-C2". Algunos ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, s-butilamino, isobutilamino y t-butilamino.
El término "alquilcarboxamida C 1 -C 6 " se refiere a un grupo alquilo C1-C6 individual unido al carbono o al nitrógeno de un grupo amida, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se ha encontrado en el presente documento. El grupo alquilcarboxamido C1-C6 se puede representar por los siguientes:
O |_|
%J L A lq u i l o Cr Cs v,N Alquilo Cr C6
-Y N * YO
Los ejemplos incluyen, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-isopropilcarboxamida, N-nbutilcarboxamida, N-s-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida y N-t-butilcarboxamida.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
La expesión "cicloalquilo C 3 -C 7 " se refiere a un radical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "dialquilamino C 2 -C 6 " se refiere a un radical que comprende un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes con la condición de que dos grupos alquilo no exceden de un total de 6 átomos de carbono entre los dos grupos alquilo. Algunas realizaciones son dialquilamino C2-C4. Algunos ejemplos incluyen dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilbutilamino, metilpentilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino y propilisopropilamino.
La expresión "haloalquilamino C 1 -C 6 " se refiere a un radical que comprende un grupo haloalquilo C1-C6 unido a un grupo NH, en donde haloalquilo C1-C6 tiene el mismo significado que se ha descrito en el presente documento. Algunas realizaciones son "haloalquilamino C1-C2". Algunos ejemplos incluyen 2-fluoroetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, (1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino, 3,3,3-trifluoropropilamino y 2,2,2-trifluoropropilamino.
La expresión "haloalquilo C 1 -C 6 " se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, en donde alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se ha encontrado en el presente documento. El haloalquilo C1-C6 puede estar completamente sustituido en cuyo caso se puede representar por la fórmula CnL2n+1, en donde L es un halógeno y "n" es 1,2, 3, 4, 5 o 6. Cuando está presente más de un halógeno, estos pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre: flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 5 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C5). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 4 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C4). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene de 1 a 3 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C3 ). En algunas realizaciones, haloalquilo contiene 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y 4,4,4-trifluorobutilo.
La expresión "halocicloalquilo C 3 -C 7 " se refiere a un radical que comprende un grupo cicloalquilo C3-C7 sustituido con uno o más halógenos, en donde cicloalquilo C3-C7 tiene la misma definición que se ha encontrado en el presente documento. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen 2,2-difluorociclopropilo, 1-fluorociclopropilo y 4,4-difluorociclohexilo.
El término "halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halógeno es flúor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, halógeno es flúor o cloro. En algunas realizaciones, halógeno es flúor.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados, dos anillos unidos por un enlace sencillo o tres anillos condensados y en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, tal como, O, S y N, en donde N está opcionalmente sustituido con H, acilo C1-C4 o alquilo C1-C4 y al menos un anillo es aromático. Cuando un grupo heteroarilo está sustituido con un grupo oxo, el grupo oxo puede estar en cualquier átomo del anillo disponible, por ejemplo, un carbono del anillo para formar un grupo carbonilo, un anillo de nitrógeno para formar un N-óxido y un anillo de azufre para formar un sulfóxido (es decir, -S(=O)-) o una sulfona (es decir, -S(=O)2-). Algunas realizaciones contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Algunas realizaciones contienen de 8 a 14 átomos en el anillo, por ejemplo quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzoimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Cuando el "heteroarilo" es un sistema anular que contiene dos anillos unidos por un enlace sencillo, se entiende que los dos anillos se pueden unir en cualquier carbono del anillo disponible o átomo de nitrógeno disponible. Algunas realizaciones incluyen 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 5 feniltiofen-2-ilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo y 4-(piridin-2-il)fenilo (correspondiente a las estructuras químicas siguientes).
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En algunas realizaciones, "heteroarilo" se selecciona entre el grupo: (1N-pirazolil)fenilo, (1N-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo. 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a] pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo. En algunas realizaciones, "heteroarilo" se selecciona entre el grupo: 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-£)]piridin-5-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5N-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y tiazol-4-ilo. Cuando se refiere a un grupo heteroarilo, se entiende que los términos tiofenilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo se refieren respectivamente a los grupos heteroarilo siguientes:
Figure imgf000012_0002
El término "heterocid ilo" se refiere a un radical anular no aromático que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde uno, dos o tres de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre, por ejemplo: O, S y N, en donde N está opcionalmente sustituido con H, acilo C1-C4 o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, "heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático que contiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde uno o dos de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre, por ejemplo: O, S y NH. Los ejemplos de un grupo heterociclilo incluyen aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, [1,4]oxazepanilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "alquilenhidroxilo C 1 -C 6 " se refiere a un radical que consiste en un grupo hidroxilo unido a un radical alquileno C1-C6 , en donde hidroxilo y alquileno C1-C6 tienen las mismas definiciones que se han descrito en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 1-hidroxietilo.
El término "oxo" se refiere al dirradical =O.
El término "sulfamoílo" se refiere al grupo -S(=O)2NH2.
COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la presente invención incluye, entre otros, algunos derivados de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilaminopropanil-éter seleccionados entre compuestos de fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000013_0001
en donde: R1 (así como Y y Z que están ambos relacionados con R1), X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3 mismas definiciones que se han descrito en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación. Se aprecia que determinadas características de la invención, que están, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. En cambio, diversas características de la invención, que están, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, X, W, R2, R3a,
R3b, R3c y R3d; así como R4, R5a, R5b, R5c y R5d) contenidos en las fórmulas químicas genéricas descritas en el presente documento, por ejemplo, fórmulas (la), (la1), (la2), (la3), (la4), (Ib), (Ic), (le), (Ig), (li) y las fórmulas divulgadas en las figuras, están específicamente incluidos en la presente invención tal y como si cada una y todas las combinaciones se hubieran mencionado individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones incluyen compuestos que dan como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos mencionados en las realizaciones que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de los usos e indicaciones médicas descritos en el presente documento, también están incluidos de manera específica en la presente invención tal y como si cada una y todas las subcombinaciones de los grupos químicos y las subcombinaciones de los usos y las indicaciones médicas se mencionaran de manera individual y explícita en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno, el sustituyente o grupo distinto de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está además sustituido con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en el presente documento está "sustituido", este puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes y un grupo naftilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes. Asímismo, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo sustituido con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, estos pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros cetoenólicos. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada. Se entiende que las diferentes formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Un ejemplo se refiere a compuestos que contienen el grupo descrito en el presente documento como 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, tales como el compuesto 326. Aunque se muestra un tautómero para un compuesto, tal como se muestra en la tabla A, se entiende que el compuesto incluye todos los tautómeros; a continuación hay dos tautómeros representativos de 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo:
Figure imgf000013_0002
Se entiende y aprecia que los compuestos de fórmula (la) y fórmulas relacionadas con la misma, pueden tener uno o
más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros y/o diaestereoisómeros. Se entiende que la invención se extiende a, e incluye todos estos enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la fórmula (la1):
Figure imgf000014_0001
en donde: R1, X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3d, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (R) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la fórmula (la2):
Figure imgf000014_0002
en donde: R1, X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3d, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (R) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (R).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la fórmula (la3):
Figure imgf000014_0003
en donde: R1, X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3d, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación, en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (S) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (S).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente pueden tener la siguiente estereoquímica definida como se muestra en la fórmula (la4):
Figure imgf000014_0004
en donde: R1, X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3d, tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuación y en donde el carbono designado como C(3) del grupo oxa-azaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno tiene la estereoquímica (S) y el carbono designado como C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo tiene la estereoquímica (R).
Se entiende que cualquier fórmula descrita en el presente documento para las que la estereoquímica no se muestra específicamente se puede escribir para que muestre específicamente la estereoquímica como (R) y (S), (R) y (R), (S) y (S) o (S) y (R) para C(3) y C(2) respectivamente, de una manera similar a como las fórmulas (la1), (la2), (la3) y (la4) muestan las estereoquímica respectiva de la fórmula (la), anterior. De manera similar, cualquier fórmula descrita en el presente documento para la que no se muestre de manera específica la estereoquímica se puede definir alternativamente usando el lenguaje como se describe para las fórmulas (la1), (la2), (la3) y (la4),anteriores, para definir la estereoquímica como (R) y (S), (R) y (R), (S) y (S) y (S) y (R) respectivamente.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R). En algunas realizaciones, la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S). En algunas realizaciones, la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
Se entiende que los compuestos de fórmula (la) y fórmulas usadas a lo largo de esta divulgación representan todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se muestre específicamente de otro modo.
El grupo X
En algunas realizaciones, X es -SO2-, -C(=O)- o -CH2C(=O)-.
En algunas realizaciones, X es -SO2-.
En algunas realizaciones, X es -C(=O)-.
En algunas realizaciones, X es -CH2C(=O)-.
Anillo W
En algunas realizaciones, W está ausente o es alquileno C1-C3.
En algunas realizaciones, W está ausente.
En algunas realizaciones, W es alquileno C1-C3.
En algunas realizaciones, W es -CH2-.
Los grupos Y y Z
Los grupos Y y Z están relacionados con ciertos sustituyentes en R1 donde el sustituyente se selecciona entre grupo alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 y cada uno puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en los siguientes que contienen o el grupo Y o ambos grupos Y y Z: -Y-cicloalquilo C3-C7 y -Y-alquilen C1-C6-Z.
En algunas realizaciones, Y se selecciona independientemente entre: -O-, -NH- y -N-(alquil C1-C4)-En algunas realizaciones, Z se selecciona independientemente entre: hidroxilo, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C2-C6.
Se entiende que cuando más de un grupo -Y-cicloalquilo C3-C7 y/o -Y-alquilen C1-C6-Z está presente, entonces Y y Z pueden ser iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, Y es -O-.
En algunas realizaciones, Y es -NH-.
En algunas realizaciones, Y es -N-(alquilo C1-C4)-.
En algunas realizaciones, Z se selecciona independientemente entre: alcoxi C1-C6, amino y alquilamino C1-C6.
En algunas realizaciones, Z es hidroxilo.
En algunas realizaciones, Z es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, Z es amino.
En algunas realizaciones, Z es alquilamino C1-C6.
En algunas realizaciones, Z es dialquilamino C2-C6.
El grupo R1 (Arilo y heteroarilo)
En algunas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , -Y-cicloalquilo C3-C7 , -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , -NH-cicloalquilo C3-C7 , -NH-alquilen C1-C6-NH2 , -NH-alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6 , -NH-alquilen C1-C6-NH-alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (1N-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1H-pirazolilo, H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo,2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2N-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, bifenilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metilpropan-2-ilo, amino, bromo, cloro, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, oxo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dicho 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2-ilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2,2-trifluoroetilamino, 2-aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-1-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, propilamino, terc-butilamino y terc-pentilamino.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (1N-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, bifenilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (terc-butilamino)metilo, (tercpentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2-ilo, 2-metoxietilo, amino, aminometilo, azetidin-1-ilmetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, oxo, propan-1-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5N-pirrolo[3,4-]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, naftalen-2-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a] pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y tiazol-4-ilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (terc-butilamino)metilo, (terc-pentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2- ilo, 2-metoxietilo, amino, aminometilo, azetidin-1-ilmetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, oxo, propan-1-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, (S)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etoxinaftalen-2-ilo, 1-etil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-2,3-dihidro-1N-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b] piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1N-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1N-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(4-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(5-metilpiridin-2-il)fenilo, 3- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3 -il)fenilo, 3-(6-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(6-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridin-6-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-bromo-2-metilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metil-3N-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 3-metil-3N-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((3-aminopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ciclobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((terc-butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4-terc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)bifenil-3- ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-4- etoxi-bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-6-metoxibifenil-3- ilo, 4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminopropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4- bromo-3-metilfenilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 4-metoxiquinolin-3-ilo, 4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 4'-metilbifenil-3-ilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-bromo-6-cloropiridin-3-ilo, 5-bromopiridin-3-ilo, 5-cloronaftalen-2-ilo, 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6-cloronaftalen-2-ilo, 6-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, m-tolilo, naftalen-2-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es (R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es (S)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1es 1-etoxinaftalen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 1-etil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1es 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-indazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-indol-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-indol-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-indol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-indol-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 1- metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2.3- dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2.3- dihidrobenzofuran-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2- aminotiazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 3- (1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 3-(4-metilpiridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 3-(5-metilpiridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-fluoropiridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(6-metilpiridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-3-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(piridin-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(pirimidin-5-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-(trifluorometil)fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-bromo-2-metilfenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-bromo-4-metoxifenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-bromofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-clorofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-cianofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-metoxifenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-aminoetilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((3-aminopropilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((ciclobutilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-((ferc-butilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-((ferc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)-2-metilbifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-(2-acetamidoetil)-4-etoxi-bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-acetamidoetil)-bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-aminoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-aminoetil)-6-metoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(2-aminopropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4-(piridin-2-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 4-(piridin-3-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 4-(piridin-4-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R1es 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1es 4-bromo-3-metilfenilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-hidroxiquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-metoxiquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo En algunas realizaciones, R1 es 4'-metilbifenil-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-bromo-6-cloropiridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-bromopiridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-cloronaftalen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es 5-feniltiofen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 6-cloronaftalen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 6-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es benzofuran-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es benzofuran-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es croman-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es croman-7-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es isoquinolin-5-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es m-tolilo.
En algunas realizaciones, R1 es naftalen-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es piridin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es piridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es quinolin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es quinolin-6-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es quinolin-7-ilo.
El grupo R1 (Arilo)
En algunas realizaciones, R1 es arilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6, -Y-cicloalquilo C3-C7, -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 , halógeno y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alquilcarboxamida C1-C6, -NH-cicloalquilo C3-C7 , -NH-alquilen C1-C6-NH2 , -NH-alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, bifenilo, naftalenilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metilpropan-2-ilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, propan-2-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dicho 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2-ilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2,2-trifluoroetilamino, 2-aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-1-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, metilamino, morfolino, propilamino, ferc-butilamino y ferc-pentilamino.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, bifenilo, naftalenilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (ferc-butilamino)metilo, (ferc-pentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2-ilo, aminometilo, azetidin-1-ilmetilo, bromo, cloro, ciano, etoxi, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, naftalen-2-ilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (ferc-butilamino)metilo, (ferc-pentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2-ilo, aminometilo, azetidin-1-ilmetilo, bromo, cloro, ciano, etoxi, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 1-etoxinaftalen-2-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-bromo-2-metilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4' ((3-aminopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((cidobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((terc-butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4’-((terc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)bifenil-3-ilo, 4'-(1-aminocidopropil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(1-aminocidopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(l-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(l-aminocidopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminocidopropil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-4-etoxi-bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminopropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-metilbifenil-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-cloronaftalen-2-ilo, 6-cloronaftalen-2-ilo, m-tolilo, naftalen-2-ilo y fenilo.
El grupo R1 (Heteroarilo)
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , -Y-cicloalquilo C3-C7 , -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo y oxo; y en donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino y alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-6]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1 H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-6]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-6]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-6]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a] pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, bromo, cloro, ciclopropilo, etilo, flúor, hidroxi, metoxi, metilo, oxo, propan-1-ilo y trifluorometilo; y en donde dicho etilo y metilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino y metoxi.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-6]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1 H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-6]piridinilo, 1 H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-6]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b] piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-6]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a] pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metoxietilo, amino, aminometilo, bromo, cloro, ciclopropilo, etilo, flúor, hidroxi, metoxi, metilo, oxo, propan-1-ilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-6]pirazin-7-ilo, 1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazolo[4,3-6]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-6][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]oxazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-6]piridin-5-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y tiazol-4-ilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metoxietilo, amino, aminometilo, bromo, cloro, ciclopropilo, etilo, flúor, hidroxi, metoxi, metilo, oxo, propan-1-ilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre: (R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, (S)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,6-dimetil-2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-propil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(4-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(5-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo, 3-(6-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(6-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4-hidroxi-6-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxi-8-metilquinolin-3-ilo, 4-hidroxiquinolin-3-ilo, 4-metoxiquinolin-3-ilo, 4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo, 4-metil-3.4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5-bromo-6-cloropiridin-3-ilo, 5-bromopiridin-3-ilo, 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, 6-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilo, 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, croman-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirrolo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo.
El grupo R2
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre: alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y haloalquilo C1-C6 ; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, arilo, cicloalquilo C3-C7 , ciano, halocicloalquilo C3-C7, hidroxilo y oxo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre: 1,1-difluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, azetidin-3-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, etilo, fluorometilo, isobutilo, isopentilo, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, propan-1-ilo, sec-butilo y vinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2-difluorociclopropilo, amino, ciano, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, oxo y fenilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre: (2,2-difluorociclopropil)metilo, 1 -(hidroximetil)ciclobutilo, 1-(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1-difluoro-2-hidroxietilo, 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilo, 1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo, 1 -fluoroetilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-aminoetilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-hidroxiciclobutilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, azetidin-3-ilo, bencilo, carboximetilo, cianometilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo, fluorometilo, isobutilo, isopentilo, isopropilo, metoximetilo, metilo, oxetan-3-ilo, propan-1-ilo, secbutilo y vinilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre: 1 -(hidroximetil)ciclobutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1-difluoro-2-hidroxietilo, 1 -fluoroetilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-hidroxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo, isobutilo, isopropilo, metoximetilo, metilo y propan-1-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es (2,2-difluorociclopropil)metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -(hidroximetil)ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -(hidroximetil)ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -fluoroetilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo
En algunas realizaciones, R2 es 2-amino-2-oxoetilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-aminoetilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R2 es 3,3,3-trifluoropropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 3-amino-3-oxopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 3-hidroxiciclobutilo.
En algunas realizaciones, R2 es 3-hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 3-metoxipropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 4,4,4-trifluorobutilo.
En algunas realizaciones, R2 es azetidin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es bencilo.
En algunas realizaciones, R2 es carboximetilo.
En algunas realizaciones, R2 es cianometilo.
En algunas realizaciones, R2 es s ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilmetilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclohexilmetilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilmetilo.
En algunas realizaciones, R2 es etilo.
En algunas realizaciones, R2 es fluorometilo.
En algunas realizaciones, R2 es isobutilo.
En algunas realizaciones, R2 es isopentilo.
En algunas realizaciones, R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es metoximetilo.
En algunas realizaciones, R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es oxetan-3-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es propan-1-ilo.
En algunas realizaciones, R2 es sec-butilo.
En algunas realizaciones, R2 es vinilo.
Los grupos R3a, R3b, R3c y R3d
En algunas realizaciones, R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno.
En algunas realizaciones, R3a es H o halógeno; R3b es H; R3c es H o halógeno y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a es halógeno; R3b es H; R3c es H o halógeno y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a es H; R3b es H; R3c es halógeno y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o F.
En algunas realizaciones, R3a es H o F; R3b es H; R3c es H o F y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a es F; R3b es H; R3c es H y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a es H; R3b es H; R3c es F y R3d es H.
En algunas realizaciones, R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
En algunas realizaciones, R3a es halógeno.
En algunas realizaciones, R3b es halógeno.
En algunas realizaciones, R3c es halógeno.
En algunas realizaciones, R3d es halógeno.
En algunas realizaciones, R3a es F.
En algunas realizaciones, R3b es F.
En algunas realizaciones, R3c es F.
En algunas realizaciones, R3d es F.
En algunas realizaciones, R3a es H.
En algunas realizaciones, R3b es H.
En algunas realizaciones, R3c es H.
En algunas realizaciones, R3d es H.
Algunas combinaciones
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000026_0001
en donde: R1 (así como Y y Z que están ambos relacionados con R1), X, W, R2, R3a, R3b, R3c y R3d tienen todos las mismas definiciones que se han descrito en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación. Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000027_0001
en donde:
W está ausente o es -CH2-;
R1 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , -NH-cicloalquilo C3-C7 , -NH-alquilen C1-C6-NH2, -NH-alquilen C1-C6-O-C1-alquilo Ca, -NH-alquilen C1-C6-NH-alquilo C i­ Ca, alquilamino Ci-Ca, haloalquilamino Ci-Ca y heterociclilo;
R2 se selecciona entre: alquenilo C2-Ca, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y haloalquilo Ci-Ca; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi Ci-Ca, alquilenhidroxilo Ci-Ca, amino, arilo, cicloalquilo C3-C7, ciano, halocicloalquilo C3-C7 , hidroxilo y oxo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000027_0002
en donde:
W está ausente o es -CH2-;
Ri se selecciona entre: (iH-pirazolil)fenilo, (iH-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, i,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, i,2-dihidroquinolinilo, i,4-dihidroquinolinilo, iH-benzo[d]imidazolilo, iH-indazolilo, iH-indolilo, iH-pirazolo[4,3-b]piridinilo, iH-pirazolilo, iH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, iH-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[i,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-i H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-i H-pirido[2,3-b][i,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-i H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][i,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][i,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,a,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,a,7,8-tetrahidroquinolinilo, a,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][i,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, bifenilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[i,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metilpropan-2-ilo, amino, bromo, cloro, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, oxo, propan-2-ilo, propan-i-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dicho 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2-ilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2,2-trifluoroetilamino, 2-aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-i-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, propilamino, ferc-butilamino y ferc-pentilamino;
R2 se selecciona entre: i,i-difluoroetilo, i-fluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, azetidin-3-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, etilo, fluorometilo, isobutilo, isopentilo, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, propan-i-ilo, sec-butilo y vinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2-difluorociclopropilo, amino, ciano, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, oxo y fenilo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o F.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000028_0001
en donde:
W está ausente o es -CH2-;
R1 se selecciona entre: (R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, (S)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,3,3-tnmet¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 1,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dropmdo[3,2-b]p¡raz¡n-7-¡lo, 1,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 1-et¡l-6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndol-2-¡lo, 1H-¡ndol-3-¡lo, 1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-¡ndol-6-¡lo, 1H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡nd¡n-3-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-met¡l-2.3- d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2-am¡not¡azol-4-¡lo, 2-oxo-2.3- d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-et¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-prop¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3- (6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4- (p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-metox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ndo[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-bromo-6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6-¡lo, croman-7-¡lo, ¡soqu¡nol¡n-5-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡rrolo[1,2-a]p¡nm¡d¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo y qu¡nol¡n-7-¡lo;
R2 se selecc¡ona entre: (2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡lo, 1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡lo, 1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lo, 1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lo, 1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo, 1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo, 1-fluoroet¡lo, 1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡lo, 2-am¡no-2-oxoet¡lo, 2-am¡noet¡lo, 2-h¡drox¡et¡lo, 3,3,3-tr¡fluoroprop¡lo, 3-am¡no-3-oxoprop¡lo, 3-h¡drox¡c¡clobut¡lo, 3-h¡drox¡prop¡lo, 3-metox¡prop¡lo, 4,4,4-tr¡fluorobut¡lo, azet¡d¡n-3-¡lo, benc¡lo, carbox¡met¡lo, c¡anomet¡lo, c¡clobut¡lo, c¡clobut¡lmet¡lo, c¡clohex¡lmet¡lo, c¡clopent¡lo, c¡cloprop¡lo, c¡cloprop¡lmet¡lo, et¡lo, fluoromet¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopent¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡met¡lo, met¡lo, oxetan-3-¡lo, propan-1-¡lo, secbut¡lo y v¡n¡lo; y R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno ¡ndepend¡entemente H o F.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a compuestos de fórmula (le) y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos e h¡dratos de los m¡smos:
Figure imgf000028_0002
en donde:
R1 es ar¡lo o heteroar¡lo, en donde cada uno está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: alcox¡ C1-C6, alqu¡lo C1-C6 , am¡no, c¡ano, c¡cloalqu¡lo C3-C7 , haloalqu¡lo C1-C6 , halógeno, h¡drox¡lo, oxo y sulfamoílo; y en donde d¡cho alqu¡lo C1-C6 y c¡cloalqu¡lo C3-C7 está cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: am¡no, alcox¡ C1-C6, alqu¡lcarboxam¡da C1-C6 , -NH-c¡cloalqu¡lo C3-C7 , -NH-alqu¡len C1-C6-NH2, -NH-alqu¡len C1-C6-alqu¡lo C1-C6, -NH-alqu¡len C1-C6-NH-alqu¡lo C1-C6, alqu¡lam¡no C1-C6, haloalqu¡lam¡no C1-C6 y heteroc¡cl¡lo;
R2 se selecc¡ona entre: alquen¡lo C2-C6 , alqu¡lo C1-C6 , c¡cloalqu¡lo C3-C7, heteroc¡cl¡lo y haloalqu¡lo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, arilo, cicloalquilo C3-C7, ciano, halocicloalquilo C3-C7 , hidroxilo y oxo; y
R3a y R3c son cada uno independientemente H o halógeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (le) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000029_0001
en donde:
R1 se selecciona entre: (1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, bifenilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, naftalenilo, fenilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metilpropan-2-ilo, amino, bromo, cloro, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, oxo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dicho 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2-ilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2,2-trifluoroetilamino, 2-aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-1-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, metoxi, metilamino, morfolino, propilamino, ferc-butilamino y ferc-pentilamino;
R2 se selecciona entre: 1,1 -difluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, azetidin-3-ilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, etilo, fluorometilo, isobutilo, isopentilo, isopropilo, metilo, oxetan-3-ilo, propan-1-ilo, sec-butilo y vinilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2,2-difluorociclopropilo, amino, ciano, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, oxo y fenilo; y
R3a y R3c son cada uno independientemente H o F.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (le) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000029_0002
en donde:
R1 se selecciona entre: (R)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, (S)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilo, 1,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1,8-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1 -etil-5-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-etil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-6-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1-etil-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilo, 1-metil-2.3- dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-oxo-2.3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1propil-1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(4-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(5-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo, 3-(6-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3- (6-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-£)]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[£)][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4- (piridin-4-il)fenilo, 4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-metox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[¿][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[£)][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-6][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-bromo-6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-£)]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6-¡lo, croman-7-¡lo, ¡soqu¡nol¡n-5-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡rrolo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6-¡lo y qu¡nol¡n-7-¡lo;
R2 se selecc¡ona entre: (2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)met¡lo, 1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡lo, 1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lo, 1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lo, 1-am¡no-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo, 1-etox¡-2-met¡l-1-oxopropan-2-¡lo, 1-fluoroet¡lo, 1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡lo, 2-am¡no-2-oxoet¡lo, 2-am¡noet¡lo, 2-h¡drox¡et¡lo, 3,3,3-tr¡fluoroprop¡lo, 3-am¡no-3-oxoprop¡lo, 3-h¡drox¡c¡clobut¡lo, 3-h¡drox¡prop¡lo, 3-metox¡prop¡lo, 4,4,4-tr¡fluorobut¡lo, azet¡d¡n-3-¡lo, benc¡lo, carbox¡met¡lo, c¡anomet¡lo, c¡clobut¡lo, c¡clobut¡lmet¡lo, c¡clohex¡lmet¡lo, c¡clopent¡lo, c¡cloprop¡lo, c¡cloprop¡lmet¡lo, et¡lo, fluoromet¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopent¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡met¡lo, met¡lo, oxetan-3-¡lo, propan-1-¡lo, sec-but¡lo y v¡n¡lo; y R3a y R3c son cada uno ¡ndepend¡entemente H o F.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a compuestos de fórmula (Ig) y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos e h¡dratos de los m¡smos:
Figure imgf000030_0001
en donde:
Ar1 y Ar2 son ¡ndepend¡entemente 1H-p¡razol¡lo, fen¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo y t¡ofen¡lo, en donde cada uno está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: alcox¡ C1-C6, alqu¡lo C1-C6, am¡no, c¡cloalqu¡lo C3-C7 , haloalqu¡lo C1-C6, halógeno y sulfamoílo; y en donde d¡cho alqu¡lo C1-C6 y c¡cloalqu¡lo C3-C7 está cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: am¡no, alqu¡lcarboxam¡da C1-C6 , -NH-c¡cloalqu¡lo C3-C7 , -NH-alqu¡len C1-C6-NH2 , -NH-alqu¡len Ci-C6-O-alqu¡lo C1-C6, alqu¡lam¡no C1-C6 , haloalqu¡lam¡no C1-C6 y heteroc¡cl¡lo; R2 se selecc¡ona entre: alqu¡lo C1-C6, c¡cloalqu¡lo C3-C7 y haloalqu¡lo C1-C6; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: alcox¡ C1-C6 , alqu¡lenh¡drox¡lo C1-C6 , am¡no, h¡drox¡lo y oxo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno ¡ndepend¡entemente H o halógeno.
Un aspecto de la presente ¡nvenc¡ón se ref¡ere a compuestos de fórmula (Ig) y sales farmacéut¡camente aceptables, solvatos e h¡dratos de los m¡smos:
Figure imgf000030_0002
en donde:
Ar1 y Ar2 juntos forman un grupo selecc¡onado entre: (1H-p¡razol¡l)fen¡lo, (1H-p¡razol¡l)p¡r¡d¡n¡lo, (fen¡l)p¡r¡d¡n¡lo, (p¡r¡d¡n¡l)fen¡lo, (p¡r¡m¡d¡n¡l)fen¡lo, b¡fen¡lo y fen¡lt¡ofen¡lo, en donde cada uno está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: 2-met¡lpropan-2-¡lo, am¡no, c¡cloprop¡lo, etox¡, et¡lo, flúor, ¡sopropox¡, metox¡, met¡lo, n-prop¡lo, propan-2-¡lo, sulfamoílo y tr¡fluoromet¡lo; y en donde d¡cho 2-met¡lpropan-2-¡lo, c¡cloprop¡lo, et¡lo, met¡lo y propan-2-¡lo está cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no, 2-am¡noet¡lam¡no, 2-metox¡et¡lam¡no, 3-am¡noprop¡lam¡no, acetam¡do, am¡no, azet¡d¡n-1 -¡lo, but¡lam¡no, c¡clobut¡lam¡no, et¡lam¡no, ¡sobut¡lam¡no, ¡soprop¡lam¡no, ¡soprop¡lam¡no, met¡lam¡no, morfol¡no, prop¡lam¡no, terc-but¡lam¡no y terc-pent¡lam¡no;
R2 se selecciona entre: 1,1-difluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo y metilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, hidroxi, hidroximetilo, metoxi y oxo; y R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ig) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000031_0001
en donde:
Ar1 y Ar2 juntos forman un grupo seleccionado entre: 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(fenil)piridin-3-ilo, 5-feniltiofen-2-ilo, bifenil-3-ilo y bifenil-4-ilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (ferc-butilamino)metilo, (ferc-pentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2-ilo, amino, aminometilo, azetidin-1-ilmetilo, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, propilo, sulfamoílo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre: 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metoximetilo y metilo; y R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Ig) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000031_0002
en donde:
Ar1 y Ar2 juntos forman un grupo seleccionado entre: 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(2-metilpiridin-4-il)fenilo, 3-(3-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(4-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(5-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenilo, 3-(6-aminopiridin-3-il)fenilo, 3-(6-fluoropiridin-2-il)fenilo, 3-(6-metilpiridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((3-aminopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ciclobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ferc-butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((fercpentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)bifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-4-etoxi-bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminopropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-metilbifenil-3-ilo, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo y 5-feniltiofen-2-ilo; R2 se selecciona entre: 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metoximetilo y metilo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (li) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0001
en donde:
R2 se selecciona entre: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y haloalquilo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6 e hidroxilo;
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno;
R4 es H o alquilo C1-C6 ; y
R5a, R5b, R5c y R5d son independientemente H, alquilo C1-C6 y halógeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (li) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0002
en donde:
R2 se selecciona entre: 1,1-difluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, 1-fluoroetilo, isopropilo y metilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, hidroximetilo y metoxi; R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H;
R4 se selecciona entre: H, metilo y etilo; y
R5a, R5b, R5c y R5d son independientemente H, metilo y flúor.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (li) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:
Figure imgf000032_0003
en donde:
R2 se selecciona entre: 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1-difluoro-2-hidroxietilo, 1-fluoroetilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metoximetilo y metilo;
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H;
R4 se selecciona entre: H, metilo y etilo;
R5a, R5b y R5c son independientemente H, metilo y flúor; y R5d es H.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos seleccionados entre el grupo siguiente mostrado en la tabla A.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001

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
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
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Figure imgf000043_0001
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos seleccionados entre el grupo siguiente, en donde el número del compuesto en negrita inmediatamente antes del nombre químico se usa en cualquier lugar en esta divulgación:
Compuesto 5: (2S)-1-(3-(2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 88 : (S)-1-(3-(2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 123: 2-(3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)fenilsulfonil)acetamida; Compuesto 136: (S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 154: (S)-1-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 161: (S)-1-((R)-8-(4’-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 163: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 169: (S)-1-((R)-8-(4’-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol;
Compuesto 199: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 210: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-aminoetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 211: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-aminoetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 217: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 220: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-4-etoxi-3’-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2- ol; Compuesto 225: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 227: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol;
Compuesto 229: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 230: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metoximetilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 232: (S)-1-((S)-8-(4’-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 234: (2S)-1-(3-(1-fluoroetilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3- ilamino)propan-2-ol; Compuesto 240: (S)-1-((S)-8-(4’-((ferc-butilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 241: (S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4’-((ferc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 243: (S)-1-((S)-8-(4’-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 244:
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4’-((propilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 245: (S)-1-((S)-8-(4’-((butilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 247:
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4’-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 296: 1-etil-3-((S)-3-((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona; Compuesto 297: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etilquinolin-4(1H)-ona; Compuesto 300: (S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 309: (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 310: 1-etil-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona; Compuesto 320: (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 321: (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 322: 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona;
Compuesto 326: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona; Compuesto 327: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-8-metilquinolin-4-ol; Compuesto 329: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-7-fluoroquinolin-4-ol y Compuesto 331: 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos seleccionados entre el grupo siguiente, en donde el número del compuesto en negrita inmediatamente antes del nombre químico se usa en cualquier lugar en esta divulgación:
Compuesto 1: (2S)-1-(3-(metilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 2: (2R)-1-(3-(metilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 3: (S)-1-(3-(metilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(naftalen-2ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 4: (S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 6 : (2S)-1-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(propilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 7: (25)-1-(3-(cidopropilmetilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol;
Compuesto 8 : (2S)-1-(3-(¡soprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 9: (2S)-1-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 10: (2S)-1-(3-(¡sobut¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 11: (2S)-1-(3-(¡sopent¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 12: 2-(3-((2S)-2-h¡drox¡-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)femlsulfoml)acetomtrilo; Compuesto 13: (2S)-1-(3-(cidobutilmetilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol;
Compuesto 14: (2S)-1-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(4,4,4-trifluorobutilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 15: (2S)-1-(3-(et¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 16: (2S)-1-(3-(cidohexilmetilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(na1:talen-2- ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 17: (2S)-1-(3-((2,2-difluorocidopropil)metilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 18: (2S)-1-(3-(ddobut¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 19: (2S)-1-(3-(ddopent¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 20: (2S)-1-(3-(bencilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 21: (2S)-1-(3-(azet¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 22: (2S)-1-(3-(2-aminoetilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 23: (R)-1-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 24: (2S)-1-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(oxetan-3-¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 25: (2S)-1-(3-(secbut¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 26: (S)-1-(3-(et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 27: (S)-1-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 28: (2S)-1-(8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 29: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 30: (2S)-1-(8-(7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 31: (2S)-1-(8-(3-dorofemlsulfornl)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 32: (2S)-1-(8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 33: (R)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 34: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2- ol; Compuesto 35: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfonN)fenox¡)-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 36: (2S)-1-(8-(3-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 37: (2S)-1-(8-(3-(1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 38: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(3-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 39:
(2S)-1-(8-(3-(1-ddoprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 40: (2S)-1-(8-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 41: (2S)-1-(8-(4'-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 42: 3'-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-sulfonam¡da; Compuesto 43: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 44: (2S)-1-(8-(3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 45: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 46: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 47:
(2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 48:
(2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(m-tol¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 49: (2S)-1-(8-(3-metox¡fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 50: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(3-(tr¡1luoromet¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 51: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(5-fen¡lt¡ofen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 52: (2S)-1-(8-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 53: 6-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona;
Compuesto 54: (2S)-1-(8-(3-fluorofemlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡¡sulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 55: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo; Compuesto 56: 2-(2-am¡not¡azol-4-¡l)-1-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)etanona; Compuesto 57: (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(naftalen-2-¡l)metanona; Compuesto 58: (2S)-1-(8-(1-et¡l-5-met¡MH-p¡razol-4-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 59: (2S)-1-(8-(5-doronaftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 60: (2S)-1-(8-(benzofuran-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 61: (2S)-1-(8-(benzofuran-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 62: (2S)-1-(8-(1H-¡ndol-5-¡lsulfon¡l)-1- oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 63: (2S)-1-(3-(metilsulfonil)fenoxi)-3-(8-(3-(piridin-3-il)fenilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 64: (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)metanona; Compuesto 65: (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(1H-¡ndol-2-¡l)metanona; Compuesto 66 : (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(1H-¡ndol-3-¡l)metanona; Compuesto 67: (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(1H-¡ndol-5-¡l)metanona; Compuesto 68 : (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(1H-¡ndol-6-¡l)metanona;
Compuesto 69: (2S)-1-(8-(3-bromofen¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 70: (2S)-1-(8-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 71: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 72: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 73:
(2S)-1-(8-(6-cloronaftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 74: (2S)-1-(8-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 75: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 76: (2S)-1-(8-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 77: (2S)-1-(8-(1H-¡ndazol-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 78: (2S)-1-(8-(4’-((met¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 79: (2S)-1-(8-(4’-((et¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 80: (2S)-1-(8-(4’-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 81: (2S)-1-(8-(4’-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 82: (2S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(4'-((2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 83: (S)-1-((R)-8-(croman-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 84: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 85: (S)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 86 : (2S)-1-(3-(fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 87: (S)-1-((R)-8-(croman-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 88 : (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 89: (S)-1-((R)-8-(5-(4-(am¡nomet¡l)feml)p¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 9o: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 91: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 92: (S)-1-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(v¡n¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 93: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 94: (2R)-1-(3-(met¡lsulfomlmet¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2- ¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 95: (S)-1-(3-(met¡lsulfon¡lmet¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 96: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(p¡nd¡n-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 97: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(p¡rid¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 98: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 99: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(4-(p¡nd¡n-3-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 100: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(p¡nd¡n-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 101: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4-(p¡rid¡n-4-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 102: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(4-(p¡rid¡n-2- ¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 103: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-4-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 104: (S)-1-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡lmet¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 105: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(¡soqu¡nol¡n-5-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 106: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol; Compuesto 107: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 108: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3- ((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)femlsulfoml)-2-met¡lpropanam¡da; Compuesto 109: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol; Compuesto 110: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 111: (S)-1-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 112: (S)-1-(3-(et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 113: (S)-1-(3-(¡soprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 114: (S)-1-(3-(ddobut¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 115: (S)-1-(3-(prop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 116: (S)-1-(3-(¡sobut¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 117: (S)-1-(3-(ddoprop¡lmet¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡noNn-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 118: (S)-1-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 119: (S)-1-(3-(¡soprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 120: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 121: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)femlsulfoml)propan-1-ol; Compuesto 122 : (S)-1-(3-(et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 123: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 124: (S)-1-(3-(¡sobut¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 125: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(6-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 126 : (S)-1-((R)-8-(3-(3-fluorop¡nd¡n-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 127: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(5-met¡lp¡nd¡n-2- ¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 128: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 129: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-(4-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 130: (S)-1-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 131: (S)-1-(3-(metox¡met¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 132: (S)-1-(3-(3-metox¡prop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 133: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)propanam¡da; Compuesto 134: (S)-1-((R)-8-(3-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 135:
3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)femlsulfoml)propan-1 -ol; Compuesto 136: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)d d oprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 137: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 138: (S)-1-(3-(c¡clobut¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-aza-esp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 139: (S)-1-(3-(prop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 140: (S)-1-(3-(d d oprop¡lmet¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 141: (S)-1-(3-(metox¡met¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 142: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)propanam¡da; Compuesto 143: (S)-1-(3-(d d oprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 144: (S)-1-(3-(d d oprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 145: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropanoato de et¡lo; Compuesto 146: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)femlsulfoml)d d obutanol; Compuesto 147: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)d d oprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡noln-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 148: (S)-1-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 149: (S)-1-(3-(3-metox¡prop¡lsulfornl)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 150: 3-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)propan-1-ol; Compuesto 151: (S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡ndo[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 152:
(S)-1-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 153: (S)-1-(3-(¡soprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 154: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 155: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 156: (S)-1-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 157: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 158: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 159: 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 160: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 161: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfbml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 162: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-fluorob¡feml-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol;
Compuesto 163: (S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 164: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 165: (S)-1-((R)-8-(4-etox¡-4’-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 166: (S)-1-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-¡sopropox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 167: (S)-1- ((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(ddoprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 168: (S)-1-((S)-8-(4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 169: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-fluorob¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 170: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-met¡lb¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 171: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-¡sopropox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 172: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 173: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 174: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 175: N-(2-(4’-etox¡-3’-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)b¡feml-4-¡l)et¡l)acetam¡da; Compuesto 176: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 177: N-(2-(4’-etox¡-3’-((S)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)et¡l)acetam¡da; Compuesto 178: 2-(3-((S)-3-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 179: 2-(3-((S)-3-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 180: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)b¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 181: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 182: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-3’-fluorob¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2- ol; Compuesto 183: ác¡do 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acét¡co; Compuesto 184: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 185: (S)-1-((R)-8-(5-bromop¡nd¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 186: (S)-1-((S)-8-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 187: 2-(3-((S)-3- ((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol; Compuesto 188: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-4-etox¡b¡fernl-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 189: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 190: N-(2-(3’-((S)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(l-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)et¡l)acetam¡da; Compuesto 191: N-(2-(3’-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)et¡l)acetam¡da; Compuesto 192: (S)-1-((R)-8-(3-bromo-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1- oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 193: (S)-1-((R)-8-(3-bromo-4-metox¡femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 194: (S)-1-((R)-8-(4-bromo-3-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 195: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 196: (S)-1-((S)-8-(4-bromo-3-met¡lfemlsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 197: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2- ol; Compuesto 198: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-2-met¡lb¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 199: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-6-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 200: (S)-1-((S)-8-(3-bromo-2-met¡lfen¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 201: (S)-1-((S)-8-(3-bromo-4-metox¡femlsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 202: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 203: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 204: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡noc¡doprop¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan2- ol; Compuesto 205: 2-(3-((S)-3-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)femlsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 206: 2-(3-((S)-3-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-2-metox¡b¡feml-3- ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-2-hidroxipropoxi)fenilsulfonil)acetamida; Compuesto 207: (S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol; Compuesto 208: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-metox¡b¡feml-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol;
Compuesto 209: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(2-fluoro-3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 210: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-ammoet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 211: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-ammoet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 212: (S)-1-((R)-8-(4’-(2-ammoet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 213:
(S)-1-((R)-8-(4’-(2-ammoet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 214: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-ammoet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 215: (S)-1-((S)-8-(4’-(2-am¡noet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 216: (S)-1-((R)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-fluorob¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 217: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-fluorob¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 218: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-fluorob¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2- ol; Compuesto 219: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-fluorob¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 220: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡-3’-fluorob¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 221: (S)-1-((R)-8-(5-bromo-6-dorop¡r¡d¡n-3-¡lsulfoml)-1- oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 222:
(S)-1-((R)-8-(1,4-d¡meí¡M,2,3,4-tetrah¡dropmdo[3,2-b]p¡raz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 223: 2-(3-((S)-3-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol; Compuesto 224: 2-(3-((S)-3-((S)-8-(4’-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol; Compuesto 225: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-6-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 226: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 227: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 228: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-2-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 229: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-5-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 230: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(metox¡met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 231: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 232: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 233: (2S)-1-(3-(l-fluoroet¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 234: (2S)-1-(3-(1-fluoroet¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 235: (25)-1-(3-(1-fluoroet¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 236: 6-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-4-met¡lqu¡nol¡n-2(1H)-ona; Compuesto 237: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 238: (S)-1-((S)-8-(4’-(am¡nomet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2- ol; Compuesto 239: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 240: (S)-1-((S)-8-(4’-((ferc-but¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 241: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((S)-8-(4’-((terc-pent¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 242: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((S)-8-(4’-((2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 243: (S)-1-((S)-8-(4’-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 244: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(4’-((prop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3- ¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 245: (S)-1-((S)-8-(4’-((but¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 246: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((S)-8-(4’-(morfol¡nomet¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 247: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((S)-8-(4’-((2-metox¡et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 248: (S)-1(3-fluoro-5-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 249: (S)-1-(3-fluoro-5-(2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(qumol¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 250: (S)-1-((S)-8-(1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 251: (S)-1-((S)-8-(4'-(2-am¡nopropan-2-¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2- ol; Compuesto 252: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 253: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 254: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 255: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 256: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 257: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-ammoddoprop¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 258: (S)-1-((R)-8-(4’-(1-am¡noc¡doprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 259: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 260: (S)-1-((R)-8-(1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 261: (S)-1-((S)-8-(4’-(1-am¡noddoprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(et¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 262: (S)-1-((R)-8-(4’-((ferc-but¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 263: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-((terc-pent¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 264: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-((2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 265: (S)-1-((R)-8-(4’-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 266: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-(morfol¡nomet¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 267: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-((2-metox¡et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 268: (S)-1-((R)-8-(4’-((et¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 269: (S)-1-((R)-8-(4’-((ddobut¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 270: (S)-1-((R)-8-(4’-((2-am¡noet¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 271: (S)-1-((R)-8-(4’-((3-am¡noprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 272: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4’-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 273: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-et¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)propan-2-ol; Compuesto 274:
(S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-((S)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 275: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 276: 2-(3-((S)-3-((R)-8-(1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 277: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((S)-8-((S)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 278: 2-(3-((S)-3-((R)-8-((S)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-2-h¡drox¡propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da; Compuesto 279: (S)-1-(3 -(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 280: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-aza-esp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; Compuesto 281: 6-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona; Compuesto 282: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 283: (S)-1-((R)-8-((R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 284: (S)-1-((R)-8-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 285: (S)-1-((R)-8-(2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 286: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 287: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 288: (5)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1,3,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 289: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 290: (5)1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡ndo[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol; Compuesto 291: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡nd¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 292: 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)qumol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 293: 1-et¡l-3-((S)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 294: 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 295: 3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1-met¡lqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 297: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1-et¡lqu¡nol¡n-4(lH)-ona; Compuesto 298: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1-et¡lqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 299: 1-et¡l-3-((3R)-3-((2S)-3-(3-(1-fluoroet¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 300: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 301: (S)-1-((R)-8-(1-etox¡naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 302: (S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(p¡rrolo[1,2-a]p¡rim¡d¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 303: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 304: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-3-((R)-8-(1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-lH-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 305: (S)-1-(3-(ddoprop¡lsulfornl)fenox¡)-3-((R)-8-((R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][l,4]oxaz¡n-7-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol;
Compuesto 306: 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(metox¡met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(lH)-ona; Compuesto 307: (S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 308: (S)-1-((R)-8-(1H-¡ndol-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 309: (S)-1-(R)-8-(lH-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-6-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 310: 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 311: (S)-1-((R)-8-(1H-¡ndol-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol;
Compuesto 312: (S)-1-((R)-8-(1H-¡ndol-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(metox¡met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 313: 5-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1H-p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-2(3H)-ona; Compuesto 314: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1-et¡l-6-fluoroqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 315: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)-1-et¡l-8-met¡lqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 316: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-et¡l-7-fluoroqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 317: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-et¡l-6-met¡lqu¡nol¡n-4(lH)-ona; Compuesto 318: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-et¡l-7-met¡lqu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 319: (S)-1-((R)-8-(lH-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 320: (S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 321: (5)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol; Compuesto 322: 1-et¡l-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 323: 8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4-ol; Compuesto 324: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-6-met¡lqu¡nol¡n-4-ol; Compuesto 325: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-6-fluoroqu¡nol¡n-4-ol; Compuesto 326: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1- oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 327: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-8-met¡lqu¡nol¡n-4-ol;
Compuesto 328: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-8-fluoroqu¡nol¡n-4-ol; Compuesto 329: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-7-fluoroqu¡nol¡n-4-ol; Compuesto 330: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-7-met¡lqu¡nol¡n-4-ol;
Compuesto 331: 1-et¡l-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 332: 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona; Compuesto 333: 3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡doprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-et¡l-8-fluoroqu¡nol¡n-4(1 H)-ona; Compuesto 334: (2S)-1-(4-(met¡lsulfoml)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 335: (2S)-1-(3-(met¡lsulfomlmet¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 336: (S)-1-(3-(met¡lsulfon¡lmet¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol; Compuesto 337: 1-et¡l-3-((R)-3-((R)-2- h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona y Compuesto 338: 1-etil-3-((S)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona.
Además, los géneros químicos de la presente invención y los compuestos individuales, por ejemplo, los compuestos que se encuentran en la lista anterior y la tabla A, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros de los mismos, incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos.
Los compuestos de fórmula (la) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la bibliografía publicada pertinente que usa un experto en la materia. Los reactivo y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección se pueden llevar a cabo por procedimientos generalmente conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente invención incluye cada isómero, cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas divulgadas en el presente documento, como si cada una se hubiera divulgado individualmente con la designación estereoquímica de cada carbono quiral. Los isómeros y enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis selectiva, tal como, por síntesis enantiomérica selectiva; o se pueden obtener usando técnicas de separación que conocen bien los facultativos de la materia, tales como, por HPLC (incluyendo, de fase normal, de fase inversa y quiral) y técnicas de recristalización (es decir, mezclas diastereoisoméricas).
Trastornos y métodos de tratamiento
Los compuestos divulgados en el presente documento son útiles en el tratamiento o prevención de varias enfermedades, trastornos, afecciones y/o indicaciones (que se denominan en conjunto "trastornos"). Un experto en la materia reconocerá que cuando el trastorno o un método de tratamiento o prevención, se divulga en el presente documento, dicha divulgación incluye segundos usos médicos (por ejemplo, un compuesto para su uso en el tratamiento del trastorno, el uso de un compuesto para el tratamiento del trastorno y el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno).
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un subtipo de trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un síntoma de un trastorno.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para la prevención de un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención.
También se describen en el presente documento métodos para tratar a un paciente hipotenso o a un paciente hipotenso límite, que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención. También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la insuficiencia cardíaca en un individuo.
También se describen en el presente documento usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipotenso o a un paciente hipotenso límite.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente normotenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente hipertenso.
También se describen en el presente documento los usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; un producto farmacéutico de la presente invención o una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describen en el presente documento compuestos de la presente invención; productos farmacéuticos de la presente invención o composiciones farmacéuticas de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico e selecciona entre la lista que consiste en: insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco reducido en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; una afección después de infarto de miocardio; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); LVEF < 40 % según ventriculografía con radionúclidos y LVEF < 35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es rendimiento cardíaco reducido en insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardiaca congestiva grave.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmo cardíaco y/o lesión hepática).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es posterior a infarto de miocardio.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia ventricular izquierda. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es disfunción ventricular izquierda. Los médicos pueden clasificar la insuficiencia cardíaca del paciente de acuerdo con la gravedad de sus síntomas. La tabla siguiente describe el sistema de clasificación más comúnmente usado, la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA). Esta clasifica los pacientes en cuatro categorías basándose en cuánto están limitados durante la actividad física.
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Por consiguiente, en algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es LVEF < 40 % según ventriculografía con radionúclidos.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por receptor beta 3 adrenérgico es LVEF < 35 % según ecocardiografía o angiopatía ventricular con contraste.
Polimorfos y pseudopolimorfos
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir en forma de dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de polimorfos monocompetente, los fármacos pueden existir también como sales y otras fases cristalinas multicomponente. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales pueden mostrar también polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos se pueden formar con bastante facilidad.
A modo de ejemplo, Stahly publicó un cribado de polimorfos de 245 compuestos que consiste en una "amplia variedad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de ellos exhibían múltiples formas sólidas. En general, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60 % formaron cocristales distintos a hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Isótopos
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos proporcionados en el presente documento. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Se entiende que algunas características de la invención o invenciones incluyen cada combinación de uno o más átomos en los compuestos proporcionados en el presente documento que están reemplazados con un átomo que tiene el mismo número atómico pero diferente número másico. Uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los compuestos proporcionados en el presente documento con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 2H o 3H (sustituyendo a 1H) o 11C, 13C o 14C (sustituyendo a 12C). Un compuesto en donde se produce dicha sustitución normalmente se denomina isotópicamente marcada. El marcado isotópico de los compuestos presentes se puede realizar usando uno cualquiera de varios métodos de síntesis diferentes conocidos por los expertos en la materia y bien acreditados con conocimientos de los métodos de síntesis y reactivo disponibles necesarios para realizar dicho marcado isotópico. A modo de ejemplo general, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I e 131I. También se proporcionan composiciones, tales como, las preparadas durante la síntesis y preformulación, y composiciones farmacéuticas, tales como, aquellas preparadas con la intención de utilizar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, en las que la distribución que se produce naturalmente de los isótopos en la composición está perturbada. También se proporcionan en el presente documento composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención como se describen en el presente documento, en donde la sal está enriquecida en una o más posiciones con un isótopo distinto al isótopo más abundante en la naturaleza. Están fácilmente disponibles los métodos para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tales como, espectrometría de masas y están disponibles otros métodos para isótopos que son radioisótopos, tales como, radiodetectores utilizados junto con HPLC o GC.
Un desafío en el desarrollo del fármaco es mejorar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET) mientras se mantiene el perfil farmacológico deseado. Los cambios estructurales para mejorar las propiedades ADMET a menudo alteran la farmacología de un compuesto principal. Dado que los efectos de la sustitución con deuterio en las propiedades ADMET son impredecibles, en casos seleccionados el deuterio puede mejorar las propiedades ADMET de un compuesto con una perturbación mínima de su farmacología. Dos ejemplos donde el deuterio ha hecho posible mejoras en las entidades terapéuticas son: CTP-347 y CTP-354. CTP-347 es una versión deuterada de la paroxetina con una posibilidad reducida de inactivación basada en el mecanismo de CYP2D6 que se observa clínicamente con la paroxetina. CTP-354 es una versión deuterada de un modulador preclínico prometedor (L-838417) del receptor A de ácido gammaaminobutírico (GABAA) que no se desarrolló debido a pobres propiedades farmacocinéticas (PK). En ambos casos, la sustitución con deuterio dio como resultado perfiles ADMET mejorados que proporcionan el potencial de seguridad, eficacia y/o tolerabilidad mejoradas sin alterar de manera significativa la potencia bioquímica y la selectividad frente a los compuestos totalmente de hidrógeno. Se proporcionan compuestos de la presente invención sustituidos con deuterio con perfiles ADMET mejorados y sustancialmente potencia bioquímica y selectividad similares frente a los compuestos totalmente de hidrógeno correspondientes.
OTRAS UTILIDADES
Otro objetivo de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que podrían ser útiles no solamente en la formación de radioimágenes pero también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar los receptores beta 3 adrenérgicos en muestras de tejidos, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos del receptor beta 3 adrenérgico mediante unión por inhibición de un compuesto radiomarcado. Otro objetivo de esta invención es desarrollar nuevos ensayos de receptor beta 3 adrenérgico que comprendan dichos compuestos radiomarcados.
La presente divulgación incluye todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos, productos intermedios, sale y formas cristalinas de los mismos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se reemplazan con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. Uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 1H o 12C, encontrado en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante en la naturaleza, tal como 2H o 3H (sustituyendo a 1H) o 11C, 13C o 14C (sustituyendo a 12C). Un compuesto en donde ha tenido lugar dicha sustitución normalmente se denomina compuesto isotópicamente marcado. El marcado isotópico de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos se puede realizar usando una cualquiera de varios métodos de síntesis diferentes conocidos por los expertos en la materia y bien acreditados con conocimientos de los métodos de síntesis y reactivos disponibles necesarios para realizar dicho marcado isotópico. A modo de ejemplo general, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I e 131I. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tales como, las preparadas durante la síntesis y preformulación, y composiciones farmacéuticas, tales como, aquellas preparadas con la intención de utilizar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, en las que la distribución que se produce naturalmente de los isótopos en la composición está perturbada. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los descritos en el presente documento en donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo distinto del isótopo más abundante en la naturaleza. Están fácilmente disponibles los métodos para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tales como, espectrometría de masas y están disponibles otros métodos para isótopos que son radioisótopos, tales como, radiodetectores utilizados junto con HPLC o GC.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. En algunas realizaciones los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención normalmente pueden prepararse por los procedimientos siguientes, análogos a los divulgados en los dibujos y ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos. A continuación se analizan otros métodos de síntesis que son útiles. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o el isótopo más común de dichos átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Los métodos de síntesis a modo de representación para incorporar niveles de actividad de tritio en las moléculas diana incluyen, por ejemplo:
A. Reducción catalítica con gas tritio: Este procedimiento normalmente proporciona productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro sódico [3H]: Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas y ésteres.
C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos en actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas y ésteres.
D. Etiquetado por exposición a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. W-metilación usando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metilo o W-metil (3H) tratando los precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad específica (3H). Este método en genera permite mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos de síntesis para incorporar los niveles de actividad de 125I en las moléculas diana incluyen:
A. Reacción de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una aril amina o una heteroaril amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y, posteriormente, en un compuesto marcado con 125I usando Na125I. Un procedimiento representado se presentó en Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de enoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol como se presenta en Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: Normalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al producto intermedio de trialquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3 )3SnSn(CH3)3]. Se presenta un procedimiento a modo de representación en Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Se puede usar un compuesto receptor beta 3 adrenérgico radiomarcado de fórmula (la) en un ensayo de cribado para identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, se puede evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) para su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de fórmula (la)" al receptor beta 3 adrenérgico. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radiomarcado de fórmula (Ia)" para la unión al receptor beta 3 adrenérgico directamente se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Ciertos compuestos marcados de la presente invención se unen a ciertos receptores beta 3 adrenérgicos. En una realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 500 pM, en otra realización el compuesto marcado tiene un CI50 de menos de aproximadamente 100 pM, en otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 menor de aproximadamente 10 pM, en otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 menor de aproximadamente 1 pM y en aún otra realización más el compuesto marcado tiene un CI50 menor de aproximadamente 0,1 pM.
Composiciones y formulaciones
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método apropiado, habitualmente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si fuera necesario, formando la mezcla resultante en una forma deseada.
Excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formación de comprimidos y disgregantes se pueden usar en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes se pueden añadir a las preparaciones líquidas. Las formas farmacéuticas parenterales se pueden preparar disolviendo el compuesto proporcionado en el presente documento en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtrado la solución antes de llenar y cerrar herméticamente un vial o ampolla apropiado. Estos son solo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas farmacéuticas.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, además de los mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et. al.).
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto proporcionado en el presente documento puede, en un uso alternativo, administrarse en forma de un producto químico a granel o puro, es preferible de todos modos presentar el compuesto o principio activo en forma de una formulación farmacéutica o composición que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o por parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco por absorción de una manera eficaz con una degradación mínima del fármaco. Habitualmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sencillo sensible a la presión y una capa protectora desechable con un forro antiadherente. Un experto habitual en la materia entenderá y apreciará que las técnicas apropiadas para fabricar los parches transdérmicos eficaces deseados basándose en las necesidades del experto.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden por lo tanto formarse en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y en dicha forma se pueden emplear en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellena con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principio activos adicionales y dichas formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz de principio activo proporcional al intervalo de dosificación diaria que se pretende emplear.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también se puede administrar por inyección en forma de una composición en donde, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua se pueden usar en forma de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos proporcionados en el presente documento o una sal, solvato o hidrato del mismo se pueden usar como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptor beta 3 adrenérgico. La expresión "principio activo", definida en el contexto de una "composición farmacéutica", se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocerá generalmente que no proporciona ningún beneficio terapéutico.
La dosis cuando se usan los compuestos proporcionaos en el presente documento pueden variar dentro de amplios límites y como es habitual y es conocido por el médico u otro profesional, se debe adaptar a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, del compuesto empleado o de si se trata una patología aguda o crónica, o de la profilaxis llevada a cabo o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos proporcionados en el presente documento. Las dosis representativas incluyen de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Se pueden administrar múltiples dosis a lo largo del día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según considere apropiado el profesional del cuidado de la salud, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis prescritas en el presente documento.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para su uso en tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y afección del paciente, y quedará en última instancia a discreción de un médico o clínico asistente. En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan varios factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, o si se está tratando una patología aguda o crónica o se lleva a cabo profilaxis o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos proporcionados en el presente documento y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una afección con los compuestos y/o composiciones proporcionados en el presente documento se selecciona de acuerdo con diversos factores según se ha citado anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la materia reconocerá que se pueden probar la dosificación y el régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, se pueden usar en los métodos proporcionados en el presente documento.
La dosis deseada se puede presentar de manera conveniente en una única dosis o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias, por ejemplo, dos, tres o cuatro administraciones parciales. Si resulta apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una gran diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será evidente para los expertos en la materia que las formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, tanto un compuesto proporcionado en el presente documento como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de un compuesto proporcionado en el presente documento.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos proporcionados en el presente documento, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componentes activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo dando la capacidad de unión necesaria en las proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener porcentajes variables de cantidades del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto en la materia sabrá cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. El término "preparación" se refiere a la formulación del compuesto activo con material de encapsulado como vehículo proporcionando una cápsula en la que el compuesto activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera está asociado al anterior. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar se pueden usar como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en él, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo dichos vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular en forma de soluciones en solución acuosa de poletilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, habitualmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden por lo tanto formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringuillas precargadas, recipientes de infusión de pequeños volúmenes o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de una solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena, estéril, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes de solubilización.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden formulas en forma de pomadas, cremas o lociones, o en forma de un parche transdérmico.
Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse por la administración al paciente de un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización de atomización medidora.
La administración al tracto respiratorio también se puede conseguir mediante una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos proporcionados en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran en forma de aerosoles, por ejemplo, en forma de aerosoles nasales o por inhalación, esta se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato inhalador, un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento en forma de un aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos por el experto en la materia. Para su preparación, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos proporcionados en el presente documento en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas se pueden emplear usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si se considera apropiado, propulsores habituales, por ejemplo incluyen dióxido de carbono, CFC, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano y diclorotetrafluoroetano. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante la provisión de una válvula medidora.
En las formulaciones destinadas a administración al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá normalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del principio activo.
Los principios activos alternativamente se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede estar presente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases de tipo blíster a partir de los cuales el polvo se puede administrar mediante un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, una oblea o una pastilla para chupar o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento opcionalmente pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos a modo de representación incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico y p-toluenosulfónico. Ciertos compuestos proporcionados en el presente documento que contienen un grupo funcional ácido carboxílico pueden existir opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes metálicos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. En algunas realizaciones el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen benzatina (W1,^ 2-dibenciletan-1,2-diamina), (2-(dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato) de cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentaol) y (2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoato) de procaína. Algunas sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar usando métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden convertir en "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y, cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto precursor. Por lo tanto, los profármacos se pueden considerar como compuestos proporcionados en el presente documento que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados, usados de manera transitoria para alterar o para eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque del "profármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones incluyen un método para producir una composición farmacéutica para la "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se señala que cuando los moduladores de receptor beta 3 adrenérgico se utilizan como principios activos en composiciones farmacéuticas, estos no se pretenden solamente para su uso en seres humanos, sino también en mamíferos no humanos. Recientes avances en el área de los cuidados sanitarios animales consideran que debe tenerse en cuenta el uso de principios activos, tales como los moduladores de receptor beta 3 adrenérgico, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado al receptor beta 3 adrenérgico en los animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros) y en animales de ganado (por ejemplo, caballos, vacas).Los expertos habituales en la materia están bien acreditados con los conocimientos sobre la utilidad de dichos compuestos en dichos escenarios.
Otros usos de los receptores y los métodos divulgados serán evidentes para los expertos en la materia basándose en, entre otros, una revisión de esta divulgación.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no se necesitan realizar en un número de veces particular o en ninguna secuencia particular. Otros objetos, ventajas y nuevas características de esta invención serán evidentes para los expertos en la materia después del examen de los ejemplos siguientes de los mismos, que se pretende sean ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos divulgados en el presente documento y sus síntesis se ilustran con más detalle en los ejemplos siguientes. En las figuras 1 a 24 se ilustran otras síntesis para compuestos de la presente invención, donde los símbolos tienen las mismas definiciones que se han usado a lo largo de la presente divulgación. Los ejemplos siguientes se proporcionan para definir más la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los aspectos concretos de dichos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se nombran de acuerdo con el programa AutoNom versión 2.2, CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7 o ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076. En algunos casos se utilizan los nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Química: Los espectros de la resonancia magnética nuclear (1H RMN) se registraron en un Bruker Avance III-400 equipado con una sonda BBFO de 5 mm. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) usando el disolvente residual como referencia. Las abreviaturas de la RMN se usan como sigue: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, dddd = doblete de doblete de doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, sa = singlete ancho, sxt = sextete. Las irradiaciones con microondas se realizaron usando un Initiator+™ (Biotage®). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa fina preparativa (TLC prep) se realizó en placas PK6 F de gel de sílice 60 A de 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite® 545 para la filtración de paladio.
Espec. LCMS: HPLC-Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD:G1315B; automuestreador: G1367B; espectrómetro de masas Agilent G1956A; fuente de ionización: ESI; velocidad del gas de secado: 10 l/min; presión del nebulizador: 40 psig; temperatura del gas de secado: 350 °C; voltaje capilar: 2500 V) programa informático: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.
Ejemplo 1.1: Preparación de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
Etapa A: Preparación de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
A una mezcla de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (51 g, 218,6 mmol) en THF (36,44 ml) se le añadió 3-bromoprop-1-eno (54,72 ml, 655,92 mmol) y solución acuosa saturada de NH4Cl (114 ml, 218,6 mmol). Después se añadió cinc en polvo (31,59 g, 483,1 mmol) en porciones mientras la temperatura de reacción interna se mantuvo por debajo de 40 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, se inactivó con H2SO4 (10 %, 225 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con MTBE (1 l). La capa acuosa se extrajo con MTBE (2x) y EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (62,39 g, 104 % de rendimiento). Este material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 276,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,55-1,63 (m, 5H), 2,24 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 3,25 (s a, 2H), 3,93 (s a, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,21 (td, J = 9,54; 1,89 Hz, 1H), 5,79-5,93 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 5,18, 3,41 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 4H).
Etapa B: Preparación de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
Una mezcla de K3Fe(CN)6 (62,64 g, 190,3 mmol), K2CO3 (26,29 g, 190,3 mmol), quinuclidina (0,25 g, 2,25 mmol), K2OSO2(OH)4 (0,20 g, 0,53 mmol) se disolvió en H2O (354,0 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. (Nota: no todas las sales se disolvieron en agua). Se preparó una solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (14,72 g, 53,44 mmol) en t-BuOH (354 ml), después se añadió en una solución salina acuosa mediante un embudo de adición, en porciones, a temperatura ambiente. (Nota: todas las sales entraron en la solución a medida que se añadía solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.) Después se añadió metano sulfonamida (5,08 g, 53,44 mmol). La mezcla de reacción cambió de color de rojizo a verde y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se interrumpió con Na2SO3 (51,5 g). La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (19 g, 115 % de rendimiento) en forma de un aceite que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 310,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,47 (dd, J = 14,65, 2,27 Hz, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,72 (dd, J = 14,65, 11,12 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 1,88 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,16-3,23 (m, 1H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 10,86, 6,95, 5,68 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 10,80, 4,61, 3,54 Hz, 1H), 3,92 (s a, 2H), 4,14 (s a, 1H), 4,68 (s a, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H).
Etapa C: Preparación de 3-hidroxi-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato. de bencilo.
A una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (17,80 g, 57,55 mmol) en CH2Ch (16 ml) y piridina (8,90 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió W,W-dimetilpiridin-4-amina (1,41 g, 11,51 mmol) y cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (12,07 g, 63,30 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (5x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 M de HCl, agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (12,5 g, 75 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z = 292,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,53-1,60 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 13,52, 1,26, 1,14 Hz, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 13,52, 6,44 Hz, 1H), 3,41 (s a, 2H), 3,67 (dd, J = 12,51, 6,44 Hz, 2H), 3,74 (ddd, J = 9,60, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,60, 4,55 Hz, 1H), 4,39-4,48 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H).
Etapa D: Preparación de 3-azido-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
Se disolvió 3-hidroxi-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (10 g, 34,31 mmol) en piridina (22 ml) en atmósfera de nitrógeno, después se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,76 ml, 113,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. (Nota: se formó precipitación.). Después de que la reacción se completara, se diluyó con EtOAc. después se lavó con H2O (40 ml), HCl (1N, 30 ml) y salmuera (30 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo en forma de un aceite de color pardo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 370,0 [M+H]+.
Se disolvió 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo de la etapa anterior en DMF (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió azida sódica (5,13 g, 78,91 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (10,02 g, 92 % de rendimiento). LCMS m/z = 317,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,56-1,70 (m, 3H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 13,64, 7,07 Hz, 1H), 3,29-3,41 (m, 2H), 3,72­ 3,83 (m, 2H), 3,85 (ddd, J = 9,98, 3,16, 1,01 Hz, 1H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,15-4,21 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H).
Etapa E: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)ammo)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-azido-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (13,11 g, 41,43 mmol) en THF (220 ml) se le añadió ácido acético (16,59 ml, 290,0 mmol) y polvo de cinc (10,84 g, 165,7 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. Después de que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO3 a pH 7. La mezcla se pasó a través de un lecho de celite® y se lavó con EtOAc e IPA/DCM (30 %). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x). (Nota: El producto aún se mantenía en la capa acuosa que se volvió a extraer después con IPA/DCM (30 %). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, en forma de un sólido gomoso de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 291,2 [M+H]+.
El 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato bencilo de la etapa anterior se disolvió en CH2Ch (220 ml) seguido de la adición de DIEA (14,43 ml, 82,86 mmol) y (BOC)2O (13,56 g, 62,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, el disolvente se eliminó, después se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (11,55 g, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 391,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,44 (s, 9H), 1,50-1,54 (m, 1H), 1,58-1,74 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,32-3,43 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,67-3,79 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 8,97, 6,19 Hz, 1H), 4,21-4,43 (m, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H).
Etapa F: Resolución por HPLC quiral de los enantiómeros de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
El 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo racémico (11,55 g, 29,58 mmol) se resolvió para dar dos enantiómeros por HPLC preparativa quiral de fase normal en las siguientes condiciones:
Columna: Chiralcel OD, 5 cm x 50 cm DI, tamaño de partícula de 20 pm
Eluyente: EtOH/Hex (10 %) con TEA (0,1 %)
Inyección: 800 mg/ 6 ml por inyección
Gradiente: isocrático
Caudal: 60 ml/min
Detector: 250 nm
Tiempo de retención: 1er enantiómero 28,98 min, 2° enantiómero 39,38 min
El 1er enantiómero (28,98 min en la columna Chiralcel OD) y el 2° enantiómero (39,38 min en la columna Chiralcel OD) se comprobaron por HPLC preparativa quiral analítica de fase normal en las siguientes condiciones:
Columna: ChiralPak IC, 250 x 20 mm ID, tamaño de partícula de 5 pm
Eluyente: EtOH/Hex (10 %) con TEA (0,1 %)
Inyección: 2 mg/ml por inyección
Gradiente: isocrático
Caudal: 1 ml/min
Detector: 250 nm
Tiempo de retención del 1er enantiómero (28,97 min en Chiralcel OD) y % de ee: 31,13 min; 100 % de ee.
Tiempo de retención del 2° enantiómero (39,382 min en Chiralcel OD) y % de ee: 28,14 min; 100 % de ee.
3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (1er enantiómero, 5,14 g, 45 % de rendimiento, 100 % de ee). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,43 (s, 9H), 1,49-1,59 (m, 1H), 1,59-1,75 (m, 4H), 2,10 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,33-3,46 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6 , 8 6 (s a, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H).
3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (2° enantiómero, 4,86 g, 42 % de rendimiento, 100 % de ee): RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,43 (s, 9H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,10 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 3,33-3,46 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6 , 8 6 (s a, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H).
La estereoquímica se elucidó usando una amida Mosher como se muestra en el ejemplo 1.2 y ejemplo 1.3, respectivamente.
Ejemplo 1.2: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida y (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
Etapa A: Preparación de un enantiómero de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (del 1er enantiómero).
El 1er enantiómero de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (1,13 g, 2,89 mmol) de la HPLC quiral en el ejemplo 1.1 se disolvió en MeOH (10 ml). Se aplicaron paladio/C (30,72 mg, 0,289 mmol) y un globo de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, el globo de H2 se retiró. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con EtOAc y MeOH y se concentró para dar un enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,64 g, 8 6 % de rendimiento) en forma de una goma incolora que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 257,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,37 (s, 9H), 1,39-1,42 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,95 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,17 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 3,93-4,10 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,56 Hz, 1H).
El enantiómero obtenido anteriormente de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (0,64 g, 2,49 mmol) se disolvió en CH2Ch (12 ml). Se añadió DIEA (1,00 ml, 5,77 mmol), después la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada se le añadió cloruro de naftalen-2-sulfonilo (0,92 g, 4,04 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,12 g, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 447,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,34 (s, 9H), 1,52 (dd, J = 13,01, 6,44 Hz, 1H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 8,97, 6,44 Hz, 1H), 3,87-3,99 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,66-7,78 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de un enantiómero de 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
A una solución de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,12 g, 2,50 mmol) obtenido en la etapa A anterior en CH2Ch (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl 4 N (en dioxano, 6.25 ml, 25,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que la reacción se completara, se concentró para dar el compuesto del título (1,19 g, 125 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 347,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,52-1,72 (m, 3H), 1,73-1,90 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,53-2,70 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 9,60, 4,29 Hz, 1H), 3,69-3,82 (m, 2H), 7,64-7,83 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,13-8,27 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 |jmol) y DIEA (7,54 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol), después se agitó durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con agua, después se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (12 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LCMS m/z = 563,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,53-1,64 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,79 (cd, J = 5,68, 3,41 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 1,52 Hz, 3H), 3,49 (td, J = 11,62; 8,59 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 9,73, 3,41 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,27 Hz, 2H), 7,64 (cd, J = 7,71, 7,45 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((S)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 jm ol) y DIEA (6 , 8 2 j l, 39,17 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se inactivó con agua, después se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título ( 12 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LCMS m/z = 563,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,64-1,80 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,33 (d, J = 1.26 Hz, 3H), 3,47-3,60 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 9,85, 5,56 Hz, 1H), 4,48 (dc, J = 5,24, 3,81 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,78 Hz, 3H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,64 (cd, J = 7,71, 7,45 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Ejemplo 1.3: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida y (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
Etapa A: Preparación de un enantiómero de (8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (del 2° enantiómero).
El 2° enantiómero de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (1,14 g, 2,92 mmol) de la HPLC quiral del ejemplo 1.1 se disolvió en MeOH (10 ml). A la solución resultante se le aplicó paladio/C (31,07 mg, 0,29 mmol) y un globo de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al día siguiente, el globo de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con EtOAc y MeOH y se concentró para dar un enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo (pico 2, 735 mg, 98 % de rendimiento) en forma de una goma incolora que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 257,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,34-1,45 (m, 11H), 1,52 (dd, J = 6,69, 3,41 Hz, 4H), 1,96 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 8,59, 6,82 Hz, 1H), 3,91-4,07 (m, 1H), 6,99 (s a, 1H).
El enantiómero de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de ferc-butilo obtenido anteriormente se volvió a disolver en CH2Ch (12 ml)m seguido de la adición de DIEA (1,02 ml, 5,84 mmol). La reacción se enfrió en un baño de hielo, después se añadió cloruro de naftalen-2-sulfonilo (0,93 g, 4,09 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (1,07 g, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 447,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,34 (s, 9H), 1,52 (dd, J = 12,88, 6,32 Hz, 1H), 1,56-1,62 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 8,72, 6,44 Hz, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,67-7,78 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de un enantiómero de 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
A una solución de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,07 g, 2,39 mmol) obtenido en la etapa A anterior en DCM a temperatura ambiente se le añadió HCl (4 N en dioxano, 5,97 ml, 23,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que la reacción se completara, se concentró para dar el compuesto del título (934 mg, 102 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 347,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,53-1,72 (m, 3H), 1,80 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,54-2,73 (m, 6 H), 3,39 (d, J = 15,41 Hz, 3H), 3,57 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,66-7,80 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-N-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 |jmol) y DIEA (7,54 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto del título (11 mg, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LCMS m/z = 563,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 5 ppm 1,65-1,80 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,13 (dd, J = 13,64, 7,58 Hz, 1H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,33 (d, J = 1,52 Hz, 3H), 3,48-3,60 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-W-((R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)-2-fenilpropanamida.
A una solución de la 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina obtenida anteriormente (10 mg, 26.12 jm ol) y DIEA (7,54 jl, 43,30 jm ol) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoílo (7,92 mg, 31,34 jmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (12 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. La estereoquímica del compuesto del título se elucidó por RMN. LCMS m/z = 563,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1,54-1,66 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 3H), 2,06 (dd, J = 13,52, 7,45 Hz, 1H), 2,73-2,85 (m, 2H), 3,39 (d, J =1,52 Hz, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 9,60, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,73, 5,43 Hz, 1H), 4,41-4,52 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,60-7,71 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 1.4: Preparación de 3-((ferc-butoxicarbonM)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
Etapa A: Preparación de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
A una mezcla enfriada en hielo de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (900,00 g, 3,86 mol), 3-bromoprop-1-eno (1,17 kg, 9,65 mol) y NH4Cl (3,30 l) en THF (750,00 ml) se le añadió Zn (630,74 g, 9,65 mol) en porciones a 5-10 °C. Después de la adición, la mezcla se mantuvo a 30 °C durante 3 h. Después de que se consumiera el 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo, la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 l x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 2 ), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (1 , 02 kg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 5 ppm 1,45-1,75 (m, 4H), 2,22 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,23 (s a, 1H), 3,92 (s a, 2H), 5,05-5,25 (m, 4H), 5,75-5,95 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Etapa B: Preparación de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo.
A una solución de 4-alil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (1,16 kg, 4,21 mol) en THF (2,20 l), acetona (2,20 l) y H2O (2,20 l) se le añadió K2OsO42 H2O (7,76 g, 21,05 mmol) y NMO (1,04 kg, 8,84 mol, 933,08 ml). Después, la reacción se agitó a 30 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de Na2SO3 (5 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 l x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino sin más purificación (1,10 kg, 83,14 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,40-1,60 (m, 6 H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3,65-3,86 (m, 3H), 4,52-4,62 (m, 2H), 4,67-4,74 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H).
Etapa C: Preparación de 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (1,34 kg, 4,33 mol), DMAP (158,75 g, 1,30 mol) y piridina (1,03 kg, 12,99 mol, 1,05 l) en DCM (5,36 l) se le añadió MsCl (1,13 kg, 9,86 mol, 763,51 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 40 °C durante 12 h. Después, a la mezcla se le añadió más MsCl (319,00 g, 2,78 mol, 215,54 ml) a 25 °C y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM (5 l), se lavó con HCl 1 N (4 l) y salmuera (4 l) en secuencia. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,55 kg) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente para la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,38-1,75 (m, 6 H), 1,96-2,20 (m, 2H), 3,12-3,41 (m, 5H), 3,50-3,67 (m, 2H), 3,94-3,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 7,25-7,44 (m, 5H).
Etapa D: Preparación de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo.
A una solución de 3-((metilsulfonil)oxi)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (300,00 g, 812,06 mmol) en DMF (1,50 l) se le añadió N aN (61,00 g, 938,32 mmol, 32,97 ml) en H2O (150,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadió PPh3 (425,99 g, 1,62 mol, 2,00 equiv.) en porciones a 70 °C (Precaución: generación de gas). La mezcla se agitó a 70 °C durante otras 2 h. Después de enfriar a 15 °C, se añadió agua ( 6 l) y la mezcla se basificó a pH = 10 con Na2CO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 l x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (3 l x 3). La fase acuosa combinada se basificó a pH = 10 con NaOH, se extrajo con acetato de etilo (3 l x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (153,00 g, 58,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 5 ppm 1,37 (s, 1H), 1,42-1,85 (m, 5H), 2,05 (dd, J = 12,8 Hz, 5,4 Hz, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,45­ 3,56 (m, 1H), 3,57-3,80 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 6,4 Hz, 5,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,24-7,42 (m, 5H).
Etapa E: Preparación de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (126 g, 434 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (2,5 l) se le añadió ácido di-p-toluoil-D-tartárico (37 g, 95,5 mmol, 0,44 equiv.) y la mezcla se calentó a 78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración y el sólido se lavó con MeOH (500 ml). La torta de filtro se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (500 ml) y se extrajo con DCM (1 l x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (54 g) que se analizó por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (AD-3S_4_253ML; Columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvil: isopropanol al 25 % (DEA al 0,05 %) en CO2; Caudal: 3 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) para tener un valor de ee del 93 %. El material anterior (42 g, 145 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió con MeOH (800 ml), seguido de la adición de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (27 g, 69 mmol, 0,96 equiv.). La mezcla se calentó a 78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con EtOH (500 ml). La torta se añadió a NaHCO3 acuoso (500 ml) y se extrajo con DCM (1 l x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (36 g, 97,5 % de ee) en forma de un aceite incoloro.
Etapa F: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (36 g, 124 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (600 ml) se le añadió TEA (25 g, 248 mmol, 2,0 equiv.) y BoC2O (30 g, 136 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a 20 °C durante 6 h. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de HCl (1 N, 200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo para dar el compuesto del título (44 g, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 335,1 (M-tBu H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,38 (s, 9H), 1,44-1,64 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,53-3,55 (m, 3H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H).
Análisis SFC: (AD-3S_5_40_3ML; Columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvil: etanol al 40 % (DEA al 0,05 %) en CO2 ; Caudal: 3 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) 100 % de ee.
Ejemplo 1.5: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
Etapa A: Preparación de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (97 g, 0,334 mol, 1,0 equiv.) en MeOH (2,5 l) se le añadió ácido di-p-toluoil-L-tartárico (40 g, 104 mmol, 0,62 equiv.) y la mezcla se calentó a 78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración y el sólido se lavó con MeOH (250 ml). La torta de filtro se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con DCM (500 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el residuo (45 g) que se analizó por SFC (AD-3S_4_25_3ML; Columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvil: isopropanol al 25 % (DEA al 0,05 %) en CO2; Caudal: 3 ml/min, longitud de onda: 220 nm) para tener un valor de ee del 95 %. El material anterior (45 g, 150 mmol, 1,0 equiv.) se disolvió con MeOH (1,2 l), seguido de la adición de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (28 g, 72 mmol, 0,96 equiv.) y la mezcla se calentó a 78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 5 h, la mezcla se enfrió a 25 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con EtOH (500 ml). La torta se añadió a solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con DCM (500 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (40 g, 97,5 % de ee) en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: Preparación de 3-((íerc-butoxicarbonM)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxMato de (S)-bencilo.
A una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (40 g, 138 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (600 ml) se le añadió TEA (28 g, 276 mmol, 2,0 equiv.) y Boc2O (33 g, 152 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a 20 °C durante 6 h. La mezcla se lavó con HCl ac. frío (1 N, 200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo para dar el compuesto del título (51 g, 131 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCm S m/z = 335,1 (M-tBu H); RMN 1H (400 MHz DMSO-cfe) 8 1,38 (s, 9H), 1,48-1,62 (m, 5H), 1,96-2,07 (m, 1H), 3,19-3,36 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 3H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,04­ 4,11 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,10-7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H).
Análisis SFC: (AD-3S_5_40_3ML; Columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvil: etanol al 40 % (DEA al 0,05 %) en CO2 ; Caudal: 3 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) 100 % de ee.
Ejemplo 1.6: Preparación de (S)-2-((3-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenoxi)metil)oxirano (Método BB1).
Etapa A: Preparación de 3-metoxibencenosulfinato sódico (Método BB1A).
A una solución de sulfito sódico (3,56 g, 28,26 mmol) y carbonato sódico (3 g, 28,26 mmol) en H2O (18,84 ml) se le añadió cloruro de 3-metoxibencen-1-sulfonilo (2 ml, 14,13 mmol) y EtOH (9,42 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se concentró y se azeotropó con tolueno (2x) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 170,8 [M-H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,75 (s, 3H), 6,77 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,71 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 1-((ciclopropilmetil)sulfonil)-3-metoxibenceno (Método BB1B).
A una solución de 3-metoxibencenosulfinato sódico (300 mg, 1,55 mmol) en DMF (6,0 ml) se le añadió (bromometil)ciclopropano (0,63 g, 1,55 mmol). La reacción se calentó con irradiación con microondas durante 1,5 h a 120 °C. Después, se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (289 mg, 83 % de rendimiento). LCMS m/z = 227,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,17 (c, J = 5,31 Hz, 2H), 0,59 (td, J = 7,20; 5,05 Hz, 2H), 1,02 (tt, J = 8,08, 4,80 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (ddd, J = 8,15, 2,59, 1,14 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,53 (dt, J = 8,00, 1,39 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de 3-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenol (Método BB1C).
A una solución de 1-((ciclopropilmetil)sulfonil)-3-metoxibenceno (290 mg, 1,28 mmol) en DCM (6,4 ml) a -20 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió tribromuro de boro (176 pl, 2,56 mmol) en DCM (2,6 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con MeOH y se neutralizó con NH37 N en MeOH. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite® para eliminar la sal NH4Br; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (229 mg, 72 % de rendimiento). LCMS m/z = 212,8 [M]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,12-0,24 (m, 2H), 0,52-0,65 (m, 2H), 0,95-1,07 (m, 1H), 3,05 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,15 (ddd, J = 7,83, 2,40, 1,39 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H).
Etapa D: Preparación de (S)-2-((3-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenoxi)metil)oxirano. (Método BB1D).
En un vial para microondas de 5 ml se añadieron 3-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenol (100 mg, 0,47 mmol), carbonato potásico (195 mg, 1,41 mmol) y acetona (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (122 mg, 0,47 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (121 mg, 87 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 269,0 [M+H]+.
Ejemplo 1.7: Preparación de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol. (Método BB2)
Etapa A: Preparación de 3-((2-hidroxietil)tio)fenol.
A una solución de 3-mercaptofenol (14,6 g, 115,7 mmol) en DCM (400 ml) que contenía DIEA (40,31 ml, 231,4 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de 2-bromoetanol (17,35 g, 138,9 mmol) en DCM (75 ml) mediante un embudo de adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, se neutralizó con solución acuosa de HCl (0,5 N) a pH 6 , después la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (21,65 g, 62 % de rendimiento). LCMS m/z = 171,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,97 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 4,91 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,72, 1,39, 1,26 Hz, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 3-((2-hidroxietil)sulfonil)fenol.
A una solución de 3-((2-hidroxietil)tio)fenol (21,65 g, 78,9 mmol) en MeOH (217,5 ml) y H2O (54,38 ml) a 0 °C se le añadió peroximonosulfato potásico, Oxone® (72,95 g, 157,7 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con MeOH y se concentró. El residuo se diluyó en agua, después se ajustó el pH a pH 8-9 usando NaHCO3. La solución acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x) y salmuera (1x), después se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (14,02 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 203,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 8 ppm 3,39 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,15, 2,46, 1,01 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,97, 1,39 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol.
A una mezcla de 3-((2-hidroxietil)sulfonil)fenol (14,02 g, 45,76 mmol) y carbonato potásico (18,97 g, 137,3 mmol) en acetona (91,51 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (11,86 g, 45,76 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante una noche. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con acetona, después se concentró. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaOH (1 N), agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (15,23 g, 85 % de rendimiento). LCMS m/z = 259,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 2,74 (dd, J = 5,05, 2,53 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 4,29 Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,46 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,63-3,70 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 11,37, 2,53 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,27, 1,29 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,96 Hz, 1H).
Ejemplo 1.8: Preparación de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (Método BB3).
Etapa A: Preparación de 3-(metilsulfonil)fenol (Método BB3A).
A una solución de 1-metoxi-3-(metilsulfonil)benceno (2,58 g, 13,86 mmol) en CH2Ch (12 ml) por debajo de -20 °C se le añadió lentamente una solución de tribromuro de boro (2,63 ml, 27,72 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción cambió de color amarillo claro a color rojo. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se enfrió a -20 °C, después se inactivó con MeOH y después se diluyó con CH2Ch. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 añadiéndola lentamente en la solución acuosa saturada de NaHCO3 , seguido de la adición de NaHCO3 sólido. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Ch. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,46 g, 103 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 173,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 3,09 (s, 3H), 7,15 (ddd, J = 7,83, 2,53, 1,52 Hz, 1H), 7,41-7,53 (m, 3H).
Etapa B: Preparación de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano.
A una solución de 3-(metilsulfonil)fenol (2,46 g, 14,29 mmol) en acetona (70 ml) se le añadió carbonato potásico (3,95 g, 28,57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (3,70 g, 14,29 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con acetona y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,03 g, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 229,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2,79 (dd, J = 4,80, 2,78 Hz, 1H), 2,94 (t, = 4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 11,12, 6,06 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,21, 2,65, 1,01 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H).
Ejemplo 1.9: Preparación de (S)-2-((3-(cidopropMsulfoml)fenoxi)metM)oxirano (Método BB4).
Etapa A: Preparación de 3-(cidopropiltio)fenol.
A una suspensión en agitación de terc-butóxido de potasio (8,00 g, 71,33 mmol) en DMSO (70 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 3-mercaptofenol (5 g, 39,63 mmol) a 0 °C; la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió bromociclopropano (5,72 ml, 71,33 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a 90 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara, se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de NH4Cl (2x) y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,19 g, 85 % de rendimiento). LCMS m/z = 167,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,68-0,74 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,60 (dt, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 7,83, 1,64, 0,88 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,96 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano.
A un matraz de fondo redondo que contenía AhO3 (56 g) se le añadió agua (71 ml). A esta mezcla se le añadió una solución de 3-(ciclopropiltio)fenol (6,19 g, 33,60 mmol) en CCl4 (170 ml), seguido de la adición de peroximonosulfato de potasio (Oxone®) (31,09 g, 67,21 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 8 h; después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con CH2Ch. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 3-(ciclopropilsulfonil)fenol (7,07 g, 106 % de rendimiento) en forma de un sólido. Este material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 199,2 [M+H]+; r Mn 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,02-1,10 (m, 2H), 1,33-1,39 (m, 2H), 2,49 (tt, J = 8,05, 4,83 Hz, 1H), 6,18 (s a, 1H), 7,13 (dt, J = 6,51, 2,56 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 3H).
A una solución de 3-(ciclopropilsulfonil)fenol en acetona (170,0 ml) se le añadió carbonato potásico (9,29 g, 67,21 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (8,71 g, 33,60 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con acetona y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (7,63 g, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z = 255,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,01-1,08 (m, 2H), 1,33-1,39 (m, 2H), 2,47 (tt, J = 7,99, 4,89 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 4,80, 2,53 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 4,29 Hz, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 11,12, 5,81 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,02, 2,59, 1,26 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H).
Ejemplo 1.10: Preparación de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)acetamida (Método BB5).
Etapa A: Preparación de 2-((3-hidroxifenil)tio)acetamida (Método BB5A).
A una solución de hidróxido sódico (4,82 g, 123,6 mmol) en MeOH (120 ml) a 0 °C se le añadió una solución de 3-mercaptofenol (10,51 ml, 103,0 mmol) en MeOH (20 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 2-bromoacetamida (31,28 g, 226,6 mmol) en MeOH (100 ml) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, después se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, después el residuo se volvió a disolver en agua y se extrajo con IPA/DCM (10 %, 2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con DCM/Hex (proporción 2:1) para dar el compuesto del título (17,19 g, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. LCMS m/z = 184,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,59 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 8,15, 2,34, 0,88 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,83 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-((3-hidroxifenil)sulfonil)acetamida (Método BB5B).
A una solución de 2-((3-hidroxifenil)tio)acetamida (18,04 g, 98,46 mmol) en MeOH (272 ml) y H2O ( 68 ml) a 0 °C se le añadió una solución de peroximonosulfato de potasio (Oxone®) (91,09 g, 196,9 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con MeOH y después se concentró. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 8. (Nota: La capa acuosa cambió de color a rosa claro.) La capa acuosa se extrajo con IPA/DCM (10 %). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (15,11 g, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 216,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,10 (s, 2H), 7,11 (ddd, J = 7,83, 2,53, 1,26 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,58 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)acetamida.
A una solución de 2-((3-hidroxifenil)sulfonil)acetamida (24,35 g, 70,2 mmol) en acetona (351 ml) se le añadió carbonato potásico (19,39 g, 140,3 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (28,5 g, 104,4 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 23 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con acetona y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (13,9 g, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 272,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2,78 (dd, J = 4,80, 2,78 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 4,04 Hz, 1H), 3,38 (dddd, J = 6,13, 3,85, 2,91, 2,78 Hz, 1H), 3,96-4,04 (m, 3H), 4,36 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 6,72 (s a, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,47 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H).
Ejemplo 1.11: Preparación de (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol (Método BB6).
Etapa A: Preparación de 3-((3-cloropropil)tio)fenol.
A una solución de 3-mercaptofenol (4,5 g, 35,66 mmol) en CH2Ch (60 ml, 0,6 M) se le añadió trietilamina (9,94 ml, 71,33 mmol) a 0 °C con agitación vigorosa. A la suspensión resultante se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (6,74 g, 42,80 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le añadió DCM (100 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un líquido espeso de color amarillento sin más purificación.
Etapa B: Preparación de 3-((3-cloropropil)sulfonil)fenol.
El 3-((3-cloropropil)tio)fenol en bruto de la etapa A anterior se disolvió en dioxano y agua (4:1, 100 ml). A esta solución se le añadió Oxone® (65,78 g, 107,0 mmol) en porciones. La suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. La solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (7,77 g, 89,7 % de rendimiento). LCMS m/z = 235,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 2,18-2,25 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,61 (t, J = 6,20 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 3H).
Etapa C: Preparación de 3-(ciclopropilsulfonil)fenol.
A una solución de 3-((3-cloropropil)sulfonil)fenol (5,0 g, 21,30 mmol) en THF (150 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en MTBE, 46,87 ml, 46,87 mmol) a -78 °C, lo que dio como resultado una suspensión espesa. La reacción se agitó vigorosamente durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con HCl 2 N (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con 5 % de MeOH/EtOAc (3x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,6 g, 85,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 199,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,03-1,09 (m, 2H), 1,33-1,38 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H).
Etapa D: Preparación de 1-((3-((etoxicarbonil)oxi)fenil)sulfonil)ciclopropancarboxilato de etilo.
A una solución de 3-(ciclopropilsulfonil)fenol (3,6 g, 18,16 mmol) en THF (100 ml) se le añadió n-butillitio (18,75 ml, 46,87 mmol) gota a gota a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después se añadió cloroformiato de etilo (5,27 ml, 55,39 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar up a temperatura ambiente y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (6,4 g, 87,7 % de rendimiento) sin más purificación. LCMS m/z = 343,2 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de 3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenol (Método BB6E).
A una solución de 1-((3-((etoxicarbonil)oxi)fenil)sulfonil)ciclopropanocarboxilato de etilo (6,4 g, 18,69 mmol) en THF (20 ml) se le añadió solución 2,0 M de hidruro de litio y aluminio (23,43 ml, 46,87 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, después se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con NaOH 1 N a 0 °C para producir una suspensión espesa. A la suspensión se le añadió EtOAc (150 ml) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La capa de EtOAc se decantó de la suspensión. Se añadió HCl 6 N (100 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h para dar una capa transparente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,74 g, 76,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 229,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,04-1,07 (m, 2H), 1,58-1,61 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 1,41, 7,70 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).
Etapa F: Preparación de (S)-(1-((3-(oxiran-2-Mmetoxi)fenM)sulfonM)cidopropM)metanol.
A una mezcla de 3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenol (2,0 g, 8,76 mmol) y carbonato potásico (3,63 g, 26,29 mmol) en acetona (30 ml) se le añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (2,50 g, 9,638 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y se lavó con acetona (2 x 10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,55 g, 90,5 % de rendimiento) en forma de un líquido amarillento. LCMS m/z = 285,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,05-1,08 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 2,64­ 2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 2,69, 4,94 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 4,19, 4,79 Hz, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,66 (s a, 2H), 3,98 (dd, J = 6,08, 11,60 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 2,76, 11,05 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,44-7,45 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H).
Ejemplo 1.12: Preparación de (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil) etanol (Método BB7).
Etapa A: Preparación de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)tio)acetato de etilo.
A una suspensión de hidruro sódico (0,28 g, 6,99 mmol,) en THF a 0 °C se le añadió 3-metoxibencenotiol (0,7 g, 4,99 mmol) en THF (2 ml) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió una solución de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0,70 ml, 5,49 mmol) en THF (0,5 ml) gota a gota. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se inactivó con hielo. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,26 g, 82 % de rendimiento). LCMS m/z = 263,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,27 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,26 (c, J = 7,15 Hz, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,14-7,15 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,29 (c, J = 7,86 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)sulfonil)acetato de etilo.
A una solución de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)tio)acetato de etilo (1,26 g, 4,09 mmol) en DCM (75 ml) a 0 °C se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (3,36 g, 14,98 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, después se lavó con DCM. Al filtrado se le añadió NaHCO3, después se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite®. El filtrado se lavó una vez con solución acuosa saturada de NaHCO3 , salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1 , 01 g, 69% de rendimiento). LCMS m/z = 295,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)sulfonil)etanol.
A una solución de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)sulfonil)acetato de etilo (261 mg, 0,887 mmol) a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,0 M, 0,375 ml, 0,750 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 1 N a 0 °C. A la suspensión se le añadió 10 % de MeOH en DCM y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con 10 % de MeOH en DCM (3x). La capa acuosa se extrajo con 10 % de MeOH en DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,201 g, 89 % de rendimiento). LCMS m/z = 253,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 3,89 (s, 3H), 4,29 (t, J = 12,70 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H).
Etapa D: Preparación de 3-((1,1-difluoro-2-hidroxietil)sulfonil)fenol.
A una solución de 2,2-difluoro-2-((3-metoxifenil)sulfonil)etanol (0,201 g, 0,668 mmol) en DCM (2 ml) a -78 °C en atmósfera de N2 se le añadió una solución de tribromuro de boro (0,142 ml, 1,501 mmol) lentamente. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se enfrió a -20 °C, después se inactivó con PrOH. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 a pH 7, después se extrajo con 20 % de PrOH en DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título sin más purificación. LCMS m/z = 239,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 4,29 (t, J = 12,72 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H).
Etapa E: Preparación de (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol.
A una mezcla de 3-((1,1-difluoro-2-hidroxietil)sulfonil)fenol (0,132 g, 0,555 mmol) y carbonato potásico (0,207 g, 1,501 mmol) en acetona (15 ml) se le añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (0,214 g, 0,826 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetona (2 x 5 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,205 g, 69 % de rendimiento). LCMS m/z = 295,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2,47 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 2,18, 4,79 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 4,04 Hz, 1H), 3,36-3,40 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 11,24, 5,94 Hz, 1H), 4,22-4,33 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H).
Ejemplo 1.13: Preparación de cloruro de quinolin-6-sulfonilo.
Etapa A: Preparación de 3-(quinolin-6-ilsulfonil)propanoato de metilo.
A un vial para microondas de 5 ml se le añadió 6 -bromoquinolina (200 mg, 0,96 mmol), 3-metoxi-3-oxopropan-1-sulfinato sódico (0,84 g, 4,81 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,92 g, 4,81 mmol) seguido de DMSO (2 ml). La reacción se desgasificó (2x) con nitrógeno, después se calentó a 110 °C durante una noche. Después de la reacción se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con EtOAc y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (95 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z = 280,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 2,77 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,65 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,46, 4,42 Hz, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,61 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de cloruro de quinolin-6-sulfonilo.
A una solución de 3-(quinolin-6-ilsulfonil)propanoato de metilo (425 mg, 1,52 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico (0,35 pl, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se concentró para dar quinolin-6 -sulfonato de metilo en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 266,0 [M+H]+.
El quinolin-6 -sulfonato de metilo obtenido anteriormente se disolvió en CH2Ch (15,00 ml) a 0 °C. Después se añadió NCS (0,20 g, 1,52 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con salmuera, después se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (199 mg, 57 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. LCMS m/z = 228,2 [M+H]+; r Mn 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,78 (dd, J = 8,59, 4,29 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,52 Hz, 2H), 8,69 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1H), 8 , 86 (s, 1H), 9,14 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).
Ejemplo 1.14: Preparación de 6-(clorosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo.
Etapa A: Preparación de 6-(benciltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
A una mezcla de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,970 g, 10 mmol), fenilmetanotiol (1,291 ml, 11,00 mmol), DIEA (3,484 ml, 20,00 mmol) y Pd2(dba)3 (0,458 g, 0,500 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,579 g, 1,000 mmol). La reacción se calentó a 150 °C durante 2 h con irradiación con microondas. Después que enfriar la reacción a temperatura ambiente, se recogió en EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO3(3 x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,31 g, 96,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. LCMS m/z = 241,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 4,05 (s, 2H), 6,55 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,56 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 6-(benciltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo.
A una solución de 6-(benciltio)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,304 g, 9,587 mmol) y piridina (1,551 ml, 19,17 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (BOC)2O (2,511 g, 11,50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,59 g, 79,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 341,4 [M+H]+; RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 8 ppm 1,65 (s, 9H), 4,10 (s, 2H), 6,73 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 5H), 7,79 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,45 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de 6-(clorosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (Método BB8C).
A una solución de 6-(benc¡lt¡o)-1H-p¡rrolo[3,2-b]pir¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (2,583 g, 7,587 mmol) en AcOH (10 ml)/H2O (3,333 ml) se le añadió NCS (3,039 g, 22,76 mmol). La reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,54 0 g, 22,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 317,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,72 (s, 9H), 6,94 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 9,02 (s a, 1H), 9,16 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Ejemplo 1.15: Preparación de cloruro de 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo (Método BB9).
Etapa A: Preparación de 7-(benciltio)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A partir de 7-bromo-1-metil-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡na, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.14, etapa A. Lc Ms m/z = 272,8 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de cloruro de 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo.
A partir de 7-(benc¡lt¡o)-1-met¡l-2,3-dih¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡na, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.14, etapa C. lCm S m/z = 249,2 [M+H]+; RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 8 ppm 3,00 (s, 3H), 3,39-3,42 (m, 2H), 4,54-4,57 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.16: Preparación de cloruro de 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonilo (Método BB10).
Etapa A: Preparación de 5-(benciltio)-N2-metilpiridin-2,3-diamina.
A partir de 5-bromo-W2-metilp¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.14, etapa A. LCMS m/z = 246,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,80 (d, J = 4,55 Hz, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,79 (c, J = 4,55 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)
Etapa B: Preparación de 6-(benciltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
A una solución de 5-(bencilt¡o)-N2-met¡lp¡r¡d¡n-2,3-d¡amina (0,195 g, 0,795 mmol) en THF (5 ml) se le añadió trimetoximetano (4 ml, 36,56 mol) seguido de la adición de unas gotas de TFA. La reacción se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:1 de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (1,74 g, 87,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LCMS m/z = 256,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm 3,91 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,14-7,26 (m, 5H), 8,03 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,35 (d, 1H).
Etapa C: Preparación de cloruro de 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonilo.
A partir de 6-(benc¡lt¡o)-3-metil-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.14, etapa C. LCMS m/z = 232,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 4,02 (s, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.17: Preparación de cloruro de 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo (Método BB11).
Etapa A: Preparación de 7-bromo-1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A una solución de 7-bromo-2,3-dih¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡na (0,430 g, 2 mmol) en DMF se le añadió hidruro sódico (0,120 g, 3,000 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (0,207 ml, 2,200 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,451 g, 82,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 273,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 3,36 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 4H), 3,58 (t, J = 5,43 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 7-(benciltio)-1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A partir de 7-bromo-1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡hidro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡na, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.14, etapa A. lCm S m/z = 317,0 [M+H]+; RMN 1H (400 m Hz , CDCh) 8 ppm 3,29 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,35 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de cloruro de 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfomlo.
A partir de 7-(benc¡lt¡o)-1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡na, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo 1.14, etapa C. LCMS m/z = 292,8 [M+H]+; RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 8 ppm 3,36 (s, 3H), 3,52-3,56 (m, 4H), 3,63 (t, J = 5,05 Hz, 2H), 4,46-4,50 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.18: Preparación de cloruro de 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo (Método BB12).
A ác¡do sulfoclorhídr¡co (10,71 g, 91,9 mmol, 30 equ¡v.) a 0 °C se le añad¡ó 7-fluoroqu¡nol¡n-4-ol (500 mg, 3,06 mmol, 1 . 0 equ¡v.) en atmósfera de N2. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 90 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó sobre h¡elo gota a gota. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con CH3CN/H2O (2:1), el f¡ltrado se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (550 mg, 65 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS m/z = 261,9 [M+H]+; RMN de 1H (400 Mh z , DMSO-cfe): 8 ppm 6,90 (s a, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H).
Ejemplo 1.19: Preparación de cloruro de 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-sulfonilo (Método BB13).
A ác¡do sulfuroclorhídr¡co (10,98 g, 94,2 mmol) a 0 °C se le añad¡ó 7-met¡lqu¡nol¡n-4-ol (500 mg, 3,14 mmol) en atmósfera de N2. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó sobre h¡elo gota a gota. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y la torta de f¡ltro se lavó con CH3CN/H2O (3:1), el f¡ltrado se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (250 mg, 17 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, más pur¡f¡cac¡ón no pudo mejorar la pureza. LCMS m/z = 258,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 ppm 2,57 (s, 3H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,07-9,15 (m, 1H).
Ejemplo 1.20: Preparación de cloruro de 1H-indol-3-sulfonilo (Método BB14).
Etapa A: Preparación de ácido 1H-indol-sulfónico.
Una soluc¡ón de 1H-¡ndol (2,0 g, 17,07 mmol) y complejo de tr¡óx¡do de azufre y p¡r¡d¡na (2,72 g, 17,07 mmol) en p¡r¡d¡na (10 ml) se calentó a reflujo con ag¡tac¡ón durante 2 h y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (20 ml) y se lavó con éter d¡etíl¡co (2 x 20 ml). La fase acuosa se concentró para dar el compuesto del título que se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa B: Preparación de cloruro de 1H-indol-3-sulfonilo.
La sal p¡r¡d¡n¡o del ác¡do 1H-¡ndol-sulfón¡co de la etapa anter¡or se d¡solv¡ó en 40 ml de una mezcla 1:1 de sulfolano (20 ml)-MeCN (20 ml). La soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó tr¡cloruro de fosfor¡lo ( 6 ml, 64,57 mmol) gota a gota con ag¡tac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 2 h y después se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó agua fría (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacc¡ón. El prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua y se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (1,7 g, 40 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color pardo. LCMS m/z = 216.0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, acetona-cfe) 8 ppm 7,38-7,46 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 11,77 (s a, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparación de 3-((3-metoxifenil)sulfonil)ciclobutanol.
A una soluc¡ón de 1-metox¡-3-(met¡lsulfon¡l)benceno (200 mg, 1,074 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añad¡ó gota a gota n-but¡ll¡t¡o (2,5 M en hexano, 0,86 ml, 2,15 mmol), dando como resultado la formac¡ón de una suspens¡ón de color amar¡llento y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 1 h a 0 °C. Después se añad¡ó 2-(cloromet¡l)ox¡rano (99,37 mg, 1,07 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche y se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de NH4CL La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (0,248 g, 86 % de rend¡m¡ento) en forma de un líqu¡do espeso. LCMS m/z = 243,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 2,40-2,52 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 2H), 3,36 (qu¡nt., J = 8,21 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,20 (qu¡nt., J = 7,70 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 7,14, 2,37 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H).
Ejemplo 1.22: Preparación de 2-((3-fluoro-5-metoxifenil)tio)etanol.
Una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-5-metox¡benceno (0,5 g, 2,44 mmol), 2-mercaptoetanol (0,210 g, 2,683 mmol), DIEA (0,94 ml, 5,37 mmol), Pd2(dba) 3 (0,22 g, 0,24 mmol) y (9,9-d¡met¡l-9H-xanten-4,5-d¡¡l)b¡s(d¡fen¡lfosf¡na) (0,14 g, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con EtOAc y agua. La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró para dar el compuesto del título s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Ejemplo 1.23: Preparación de 7-(benciltio)-1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina.
Etapa A: Preparación de 2-((5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il)oxi)acetato de etilo.
A una solución de 5-bromo-2-doro-4-metil-3-nitro-piridina (5,00 g, 19,9 mmol) en 2-hidroxiacetato de etilo (12,42 g, 119 mmol) a temperatura ambiente se le añadió DBU (9,08 g, 59,7 mmol) gota a gota. El color de la mezcla de reacción cambió del amarillo a morado oscuro. La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,0 g, 29 % de rendimiento, 91 % de pureza) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa B: Preparación de 7-bromo-8-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona.
A una solución de 2-((5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il)oxi)acetato de etilo (2,00 g, 5,70 mmol, 91 % de pureza 1,0 equiv.) en EtOH (4 ml) y AcOH (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió polvo de cinc (2,05 g, 31,4 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (20 ml) y el pH se ajustó a 9 con amoniaco. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,40 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa C: Preparación de 7-bromo-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina.
A la solución de 7-bromo-8-metil-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazin-2(3H)-ona (1,40 g en bruto, 5,76 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió BHâ THF (23 ml, solución 1 M en THF, 23 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C en atmósfera de N2. Después, la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió añadiendo 3 ml de H2O y 3 ml de MeOH. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (800 mg, 54 % de rendimiento, 89 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de 7-bromo-1,8-dimetN-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazma.
A una solución de 7-bromo-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-8][1,4]oxazina (800 mg, 3,11 mmol, 89 % de pureza) en DMF ( 6 ml) en atmósfera de N2 se le añadió NaH (167,60 mg, 60 % de pureza, 4,19 mmol) y después se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la solución anterior se le añadió yodometano (13,00 g, 91,4 mmol) a 0 °C y después se agitó a 20 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (4 ml), se diluyó con H2O (4 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml).La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (690 mg, 65 % de rendimiento, 80 % de pureza) en forma de un aceite de color blanco.
Etapa E: Preparación de 7-(benciltio)-1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazma.
A un tubo para microondas se le añadió fenilmetanotiol (1,46 g, 11,7 mmol, 3,0 equiv.), 7-bromo-1,8-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazina (950 mg, 3,91 mmol), dioxano (6,00 ml), Pd(dppf)C^CH2^Cl2 (1,43 g, 1,96 mmol, 0,50 equiv.), tri-íerc-butilfosfina (791 mg, 3,91 mmol, 1,0 equiv.) y DIEA (2,02 g, 15,6 mmol, 4,0 equiv.) en atmósfera de N2. El tubo cerrado herméticamente se calentó a 150 °C durante 6 horas con irradiación con microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición básica) para dar el compuesto del título (500 mg, 44 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. LCMS m/z = 287,4 [M+H]+; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 ppm 2,17 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,31-4,38 (m, 2H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,94 (s, 1H).
Ejemplo 1.24: Preparación de (R)-7-(bencNtio)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazma.
Etapa A: Preparación de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)propanoato de (R)-metilo.
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (8,00 g, 33,7 mmol, 1,0 equiv.), (2R)-2-hidroxipropanoato de metilo (10,52 g, 101 mmol, 3,0 equiv.) en MeCN (250 ml) se le añadió K2CO3 (18,63 g, 135 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se agitó a 75 °C durante 15 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (4,84 g, 47 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de (R)-7-bromo-3-metM-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazm-2(3H)-ona.
A una solución de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)propanoato de (R)-metilo (4,80 g, 15,7 mmol) en AcOH (250 ml) se le añadió polvo de Fe (4,39 g, 78,7 mmol) y después la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título ( 10 g) sin más purificación.
Etapa C: Preparación de (R)-7-bromo-1,3-dimetiMH-pirido[2,3-6][1,4]oxazin-2(3W)-ona.
A una solución de (R)-7-bromo-3-metil-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazin-2(3H)-ona (4,81 g en bruto, 19,8 mmol) en acetona (80 ml) se le añadió Mel (3,98 g, 28,0 mmol) y K2CO3 (2,74 g, 19,8 mmol). La mezcla se agitó a 50-70 °C durante 15 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,24 g, 24 % de rendimiento, 88 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 256,9 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (R)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina.
A una solución de (R)-7-bromo-1,3-dimetil-1 H-pirido[2,3-8][1,4]oxazin-2(3H)-ona (400 mg, 1,37 mmol, 88 % de pureza) en THF (40 ml) se le añadió BHâ THF (15,6 ml, solución 1 M en THF, 15,6 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N2. Después, la mezcla se agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (4 ml) a 0 °C y después se añadió HCl 1 M para ajustar a pH < 7. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, se añadió solución acuosa 1 M de NaOH para ajustar a pH > 7. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml).La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (269 mg, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI): m/z = 242,9 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (R)-7-(bencMtio)-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina.
A partir de (R)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.23, etapa E. lCm S m/z = 287,1 [M+H]+; RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 ppm 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,48 (dqd, J = 8,5, 6,3, 2,6 Hz, 1H), 6 , 6 6 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.25: Preparación de (3S)-7-bencilsulfaml-1,3-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-¿][1,4]oxazina.
Etapa A: Preparación de (2S)-2-[(5-bromo-3-nitro-2-piridil)oxi]propanoato de metilo.
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (8,00 g, 33,7 mmol), (2S)-2-hidroxipropanoato de metilo (10,52 g, 101 mmol) en MeCN ( 10 0 ml) se le añadió K2CO3 (18,63 g, 135 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 15 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (6,10 g, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa B: Preparación de (3S)-7-bromo-3-metil-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazin-2-ona.
A una solución de 2-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)propanoato de (S)-metilo (5,00 g, 16,4 mmol) en AcOH (50 ml) se le añadió polvo de Fe (4,58 g, 82,0 mmol) y después la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por resina básica para dar el compuesto del título (3,58 g, 90 % de rendimiento) sin más purificación.
Etapa C: Preparación de (3S)-7-bromo-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-6][1,4]oxazina.
A una solución de (3S)-7-bromo-3-metil-1H-pirido[2,3-8][1,4]oxazin-2-ona (2,20 g, 9,05 mmol) en THF (100 ml) se le añadió BHâ THF (90,5 ml, solución 1 M en THF, 90,5 mmol) a 0 °C. Después, la reacción se agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (4,0 ml) a 0 °C y después se añadió HCl (1 M, 2,0 ml) para ajustar a pH < 7. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 4,0 ml) para llegar a pH > 7. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 acuoso, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (679 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D: Preparación de (3S)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-6][1,4]oxazina.
A una solución de (3S)-7-bromo-3-metil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (100 mg, 411 pmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (104 mg, 2,59 mmol, 60 % de pureza) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 h antes de inactivar con agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera ( 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (80 mg, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparación de (3S)-7-benc¡lsulfaml-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazma.
A partir de (3S)-7-bromo-1,3-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazina, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.23, etapa E. Lc Ms m/z = 287,1 [M+H]+; RMN 1H (CDCI3 , 4 O0 MHz): 8 ppm 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,43­ 4,53 (m, 1H), 6,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.26: Preparac¡ón de 7-benc¡lsulfamM,3,3-tr¡met¡l-2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazma.
Etapa A: Preparac¡ón de 2-bromo-N-(5-bromo-2-h¡drox¡p¡r¡dm-3-¡l)-2-met¡lpropanam¡da.
A una solución de 3-amino-5-bromopiridin-2-ol (4,00 g, 21,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF (40 ml) se le añadió TEA (6,42 g, 63,5 mmol) y bromuro de 2-bromo-2-metil-propanoílo (5,35 g, 23,3 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 17 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (6,30 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanco sin más purificación. LCMS: m/z = 336,9.
[M+H]+.
Etapa B: Preparac¡ón de 7-bromo-3,3-d¡met¡l-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazm-2(3H)-ona.
A una solución de 2-bromo-A/-(5-bromo-2-h¡drox¡p¡rid¡n-3-¡l)-2-met¡lpropanam¡da (5,30 g, 15,7 mmol) en DMF (130 ml) se le añadió K2CO3 (6,50 g, 47,0 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 8 h en atmósfera de N2. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,70 g, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa C: Preparac¡ón de 7-bromo-3,3-d¡met¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazma.
A una solución de 7-bromo-3,3-dimetil-1H-pirido[2,3-8][1,4]oxazin-2(3H)-ona (2,70 g, 10,5 mmol) en THF (20 ml) se le añadió BH3^THF (31,5 ml, solución 1 M en THF, 31,5 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H2O (3 ml) y MeOH (3 ml). La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,80 g, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 243,0 [M+H]+.
Etapa D: Preparac¡ón de 7-bromo-1,3,3-tr¡met¡l-2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazma.
A una solución de 7-bromo-3,3-dimetil-1,2-dihidropirido[2,3-£)][1,4]oxazina (2,80 g, 11,5 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió NaH (691 mg, 17,3 mmol, 60 % de pureza) a 0 °C durante 30 minutos en atmósfera de N2. Después se añadió yodometano (2,45 g, 17,3 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 15 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E: Preparac¡ón de 7-benc¡lsulfaml-1,3,3-tr¡met¡l-2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazma.
A partir de 7-bromo-1,3,3-trimetil-2H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.23, etapa E. lCm S m/z = 301,1 [M+H]+; RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 ppm 1,38 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.27: Preparac¡ón de 7-benc¡lsulfan¡l-1-met¡l-esp¡ro[2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-3,1'-c¡clopropano].
Etapa A: Preparac¡ón de 1-[(5-bromo-3-n¡tro-2-p¡r¡d¡l)ox¡]c¡clopropanocarbox¡lato de met¡lo.
A una mezcla de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de metilo (3,00 g, 25,82 mmol) en THF (100 ml) se le añadió NaH (1,55 g, 38,7 mmol, 60 %de pureza) en porciones a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (6,13 g, 25,8 mmol) en THF (20 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La solución se inactivó con agua (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (5,35 g, 6 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color rojo. LCMS m/z = 316,9 [M+H]+.
Etapa B: Preparac¡ón de 7-bromoesp¡ro[1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazm-3,1'-c¡clopropan]-2-ona.
A una mezcla de 1-[(5-bromo-3-nitro-2-piridil)oxi]ciclopropanocarboxilato de metilo (2,00 g, 6,31 mmol) en AcOH (8 ml) y EtOH (3 ml) se le añadió polvo de cinc (2,10 g, 32,1 mmol). Después, la reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,20 g) en forma de un sólido de color amarillo sin más purificación. LCMS m/z = 255,0 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de 7-bromoesp¡ro[1,2-d¡h¡dropir¡do[2,3-6][1,4]oxazm-3,1'-c¡clopropano].
A una solución de 7-bromoespiro[1H-pirido[2,3-8][1,4]oxazin-3,1’-ciclopropano]-2-ona (3,00 g, 10,2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió borano;tetrahidrofurano (40,9 ml, solución 1 M en THF, 40,9 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. Después, la reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a 20 °C, se añadió metanol (10 ml) y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se concentró después al vacío para dar el compuesto del título (1,50 g, 28 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z = 240,9 [M+H]+.
Etapa D: Preparac¡ón de 7-bromo-1-met¡l-esp¡ro[2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazm-3,1'-c¡clopropano].
A una solución de 7-bromoespiro[1,2-dihidropirido[2,3-£)][1,4]oxazin-3,1-ciclopropano] (1,00 g, 1,91 mmol, 46 % de pureza, 1,0 equiv.) en DMF (25 ml) se le añadió NaH (60 mg, 2,48 mmol, 60 % de pureza, 0,78 equiv.) a 0 °C, después de agitar durante 5 minutos, se añadió yodometano (542 mg, 3,82 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas y después se inactivó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (400 mg, 6 6 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS m/z = 255,0 [M+H]+; r Mn 1H (300 MHz, CDCh): 8 ppm 0,71-0,79 (m, 2H), 1,13-1,22 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa E: Preparac¡ón de 7-benc¡lsulfaml-1-met¡l-esp¡ro[2H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxazm-3,1'-c¡clopropano].
A partir de 7-bromo-1-metil-espiro[2H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazin-3,1’-ciclopropano], el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.23, etapa E (excepto por condición de HPLC ácida). LCMS m/z = 299,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,72-0,82 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.28: Preparac¡ón de (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡l)metanol.
Etapa A: Preparac¡ón de 1-((3-metox¡fen¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo.
A una solución de 3-metoxibencenotiol (0,88 ml, 7,13 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (0,44 g, 7,85 mmol), seguido de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (1,63 g, 7,85 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y se aclaró con EtOH (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,7 g, 90 % de rendimiento) sin más purificación. LCMS m/z = 267,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,21 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,14-2,32 (m, 3H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,34, 2,53 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,08 Hz, 1H).
Etapa B: Preparac¡ón de 1-((3-metox¡fen¡l)sulfon¡l)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo.
A una solución de 1-((3-metoxifenil)tio)ciclobutanocarboxilato de etilo (0,60 g, 2,25 mmol) en dioxano/H2O (20 ml/5 ml, 4:1) se le añadieron varias porciones de Oxone® (4,15 g, 6,76 mmol). La suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido de color blanco se separó por filtración y se lavó con dioxano (20 ml). El filtrado se concentró y la solución acuosa resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 , salmuera y se secaron sobre Na2SO4, después se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0,6 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido sin más purificación. LCMS m/z = 299,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,17 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,05-2,19 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 2H), 2,98 (ddd, J = 13,89, 9,98, 7,71 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,12 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J = 6,95, 2,53, 2,40 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,01 Hz, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H).
Etapa C: Preparac¡ón de (1-((3-metox¡fen¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡l)metanol.
A una solución de 1-((3-metoxifenil)sulfonil)ciclobutanocarboxilato de etilo (0,6 g, 1,99 mmol) en THF a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,0 M, 1,13 ml, 2,25 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se interrumpió con NaOH 1 N a 0 °C. A la suspensión se le añadió MeOH/DCM (10 %) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con MeOH/DCM (10 %, 3x). La capa acuosa se extrajo con MeOH/DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0,55 g, 92 % de rendimiento) sin más purificación. LCMS m/z = 257,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,94-2,10 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,21 (dt, J = 7,52, 1,17 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H).
Etapa D: Preparación de 3-((1-(hidroximetM)ciclobutM)sulfonM)fenol.
A una solución de (1-((3-metoxifenil)sulfonil)cidobutil)metanol (0,55 g, 2,08 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a -78 °C se le añadió una solución de tribromuro de boro (0,43 ml, 4,51 mmol) lentamente en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 5 hm después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió a -20 °C y se inactivó con PrOH. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 a pH 7. La mezcla resultante se extrajo con PrOH/DCM (20 %). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, después se concentraron para dar el compuesto del título (0,49 g, 84 % de rendimiento) sin más purificación. LCMS m/z = 243,0 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclobutil)metanol.
A una mezcla de 3-((1-(hidroximetil)ciclobutil)sulfonil)fenol (280 mg, 1,16 mmol) y carbonato potásico (0,48 g, 3,47 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (0,30 g, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material sólido se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con acetona (2 x 5 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,30 g, 84 % de rendimiento). LCMS m/z = 299,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,91-2,09 (m, 4H), 2,67-2,76 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 4,80, 2,53 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,83 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 11,12, 6,06 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,24, 2,65 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H).
Ejemplo 1.29: Preparación de (S)-2-metil-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)propan-1-ol.
Etapa A: Preparación de 2-((3-hidroxifenil)tio)-2-metilpropanoato de etilo.
A una solución de 3-mercaptofenol (1,0 g, 7,93 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió hidróxido sódico acuosos 1,0 N (8,72 ml, 8,72 mmol) gota a gota durante un periodo de 30 min a -5 °C. La reacción se agitó a -5 °C durante 1 h. Una solución de 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (1,70 g, 8,72 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió a -5 °C durante un periodo de 15 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró. El residuo se trató con 25 ml de agua y 100 ml de TBME. Después de la extracción y la fase de separación, la fase orgánica se lavó con 50 ml de NaHCO3 saturado y 50 ml de salmuera. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,47 g, 77 % de rendimiento). LCMS m/z = 241,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,23 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,51 (s, 6 H), 4,13 (c, J = 7,24 Hz, 2H), 6,85 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 7,64, 1,36 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,83 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-((3-hidroxifenil)sulfonil)-2-metilpropanoato de etilo.
A una solución de 2-((3-hidroxifenil)tio)-2-metilpropanoato de etilo (500 mg, 2,08 mmol) en dioxano/agua (4:1, 30 ml) se le añadieron varias porciones de Oxone® (3,84 g, 6,24 mmol). La suspensión de color blanco se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con dioxano (20 ml) y el filtrado se concentró. La solución acuosa resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,54 g, 91 % de rendimiento). LCMS m/z = 273,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,17 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,64 (s, 6 H), 4,13 (c, J = 7,16 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H).
Etapa C: Preparación de 3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenol.
A una solución de 2-((3-hidroxifenil)sulfonil)-2-metilpropanoato de etilo (500 mg, 1,84 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 1,10 ml, 2,20 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se interrumpió con agua y HCl acuoso (6,0 M) a 0 °C, después se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió PrOH/DCM (20 %), después se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con PrOH/DCM (20 %, 3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (411 mg, 97 % de rendimiento) sin más purificación. LCMS m/z = 231,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,29 (s, 6 H), 3,65 (s, 2H), 7,12 (ddd, J = 8,15, 2,46, 1,01 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,96 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (S)-2-metil-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)propan-1-ol.
A una mezcla de 3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenol (411 mg, 1,79 mmol) y carbonato potásico (0,76 g, 5,51 mmol) en acetona (30 ml) se le añadió 3-nitrobencenosulfonato de (S)-oxiran-2-ilmetilo (0,52 g, 2,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con acetona (2 x 10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,50 g, 95 % de rendimiento) en forma de un líquido espeso. LCMS m/z = 287,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,31 (s, 6 H), 2,78 (dd, J = 4,80, 2,78 Hz, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,74 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 11,24, 5,94 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41 (t, J = 1,01 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H).
Ejemplo 1.30: Preparación de (R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
Etapa A: Preparación de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo.
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método B, etapa A.
Etapa B: Preparación de (8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo.
A partir de cloruro de 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazin-7-sulfonilo y 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método B, etapa B. LCMS m/z = 469,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,42 (s, 9H), 1,59-1,83 (m, 5H), 2,05 (dd, J = 13,14, 8,08 Hz, 1H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 5H), 3,51 (dd, J = 9,09, 5,56 Hz, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,51 (t, J = 4,55 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
A una solución de (8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (189,0 mg, 0,40 mmol) en CH2Ch (10 ml) se le añadió HCl (1,01 ml, 4,03 mmol) en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se observó una precipitación de color blanco. La reacción se interrumpió con agua, después se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La solución resultante se extrajo con PrOH/DCM (20 %, 2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (149 mg, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color claro. LCMS m/z = 369,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,50 (dd, J = 13,01, 6,19 Hz, 1H), 1,60-1,78 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 12,88, 7,58 Hz, 1H), 2,74-2,87 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,33-3,46 (m, 6 H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 8,84, 5,81 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Ejemplo 1.31: Preparación de (R)-8-(quinolm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amma.
Etapa A: Preparación de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo.
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método B, etapa A.
Etapa B: Preparación de (8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo.
A partir de cloruro de quinolin-6 -sulfonilo y 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (Rí-terc-butilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método B, etapa B. LCMS m/z = 448,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,40 (s, 9H), 1,59 (dd, J = 13,14, 6,06 Hz, 1H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 3H), 3,84 (dd, J = 9,22, 6,19 Hz, 1H), 4,01-4,12 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina.
A una solución de (8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (398 mg, 0,89 mmol) en DCM (12 ml) a temperatura ambiente se le añadió TFA (0,68 ml, 8,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, después se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La solución resultante se extrajo con ¡PrOH/DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró, después se concentró para dar el compuesto del título que se usó en la etapa siguiente sin purificación (350 mg, 106 % de rendimiento). LCMS m/z = 348,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,58 (dd, J = 13,64, 5,31 Hz, 1H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76 (dt, J = 17,43, 14,15 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 7,45, 4,42 Hz, 2H), 2,13 (dd, J = 13,52, 7,96 Hz, 1H), 2,76-2,90 (m, 2H), 3,45-3,56 (m, 3H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 9,73, 5,68 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 9,04 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).
Ejemplo 1.32: Preparación de otros productos intermedios de la presente invención.
Los productos químicos siguientes se prepararon usando métodos similares a los descritos en los ejemplos anteriores a partir de un producto o productos intermedios obtenidos de fuentes comerciales o sintetizados de acuerdo con las preparaciones en la bibliografía. El método o métodos específicos aplicables se enumeran en la tabla siguiente:
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
continuación
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continuación
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(S)-2-((3-((fluorometil)sulfonil)fenoxi)metil)oxirano (Bloque de construcción n.° C20): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2,74 (dd, J = 5,05, 2,78 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 5,05, 4,29 Hz, 1H), 3,36 (dddd, J = 6 ,6 6 , 4,39, 2,53, 2,34 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 11,37, 2,53 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 45,73 Hz, 2H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 7,71, 1,26, 1,14 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,58 Hz, 1H).
(S)-2-((3-((metilsulfonil)metil)fenoxi)metil)oxirano (Bloque de construcción n.° C21): RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 8 ppm 2,75-2,79 (m, 4H), 2,92 (dd, J = 4,8; 4,28 Hz, 1H), 3,36 (dddd, J = 5,78, 4,20, 2,91,2,78 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,12, 5,81 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,08 Hz, 1H).
Ejemplo 1.33: Preparación de 1-etil-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)quinolm-4(1H)-ona (Compuesto 310) en forma de la sal de ácido mesílico. (Método A)
Etapa A: Preparación de (R)-bencilo 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
En una solución de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (11,26 g, 49,32 mmol) y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (28,64 g, 98,63 mmol) en EtOH (978 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 1 h. La reacción se calentó a 70 °C durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (500 ml) y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa de EtOAc se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc (1x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (22,17 g, 87 % de rendimiento). LCMS m/z = 519,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,48-1,58 (m, 1H), 1,58-1,77 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 12,88, 7,58 Hz, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 3H), 3,96-4,14 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una solución de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (23,20 g, 44,73 mmol) en CH2Ch (300 ml) se le añadió DIEA (23,37 ml, 134,2 mmol) y (BOC)2O (29,29 g, 134,2 mmol). La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, agua y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (25,21 g, 91 % de rendimiento). LCMS m/z = 619,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,46 (s, 9H), 1,48-1,57 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 3H), 1,89 (dd, J = 12,76, 8,21 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,53, 4,42 Hz, 1H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 3H), 4,13-4,23 (m, 1H), 4,48-4,61 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 6 H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (20,8 g, 33,62 mmol) en MeOH (336,2 ml) en globo de H2 se le añadió paladio/C (3,59 g, 3,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, después se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (15,43 g, 88 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 485,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,38 (s, 9H), 1,41 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,66 (dd, J = 12,38, 8,59 Hz, 1H), 2,01 (dd, J = 12,38, 8,34 Hz, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 14,27, 4,17 Hz, 1H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,92-4,11 (m, 3H), 4,44 (s a, 1H), 5,25 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,96 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de 1-etilquinolin-4(1H)-ona.
A una solución de quinolin-4-ol (25 g, 172,2 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato potásico (47,61 g, 344,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió bromoetano (17,87 ml, 241,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara y se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (13,65 g, 46 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 174,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 4,28 (c, J = 7,16 Hz, 2H), 6,05 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,96, 4,93, 3,03 Hz, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Etapa E: Preparación de cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo.
Se añadió ácido sulfoclorhídrico recién destilado (9,21 ml, 138,6 mmol) gota a gota en atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 3 bocas que contenía 1-etilquinolin-4(1H)-ona (4 g, 23,09 mmol) hasta que las burbujas se ralentizaron. (Nota: se formó mucho humo y desprendimiento de gas.) La solución transparente de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 100 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió lentamente en hielo picado en un vaso de precipitados de 500 ml con agitación vigorosa. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría para dar el compuesto del título (3,86 g, 54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. LCMS m/z = 271,8 [M]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej 5 ppm 1.46 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 4,76 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 7,79 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 15,66, 1,52 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
Etapa F: Preparación de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroqumolm-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (15,51 g, 32,01 mmol) en C ^ C h (160 ml) se le añadió DIEA (12.94 ml, 74.18 mmol) y cloruro de 1 -etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo (85,4 % puro, 12,07 g, 37,94 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se inactivó con agua y se lavó con 10 % de IPA/DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con IPA/DCM (10 %). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 1 , 2 g, 82 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 720,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (s, 9H), 1,37­ 1,42 (m, 3H), 1,47-1,57 (m, 1H), 1,58-1,76 (m, 4H), 2,98-3,17 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14,27, 3,92 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 3,89-4,06 (m, 4H), 4,45 (c, J = 7,07 Hz, 3H), 5,22 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 6,82, 1,52, 1,26 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,86 (d, J = 1,26 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Etapa G: Preparación de 1-etil-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metMsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 310) en forma de la sal de ácido mesílico.
Una solución de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (17,42 g, 24,19 mmol) en acetona (78,81 ml) se preparó en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador y un septo de salida de aguja para dar una solución transparente de color amarillo claro. La solución resultante se calentó a 60 °C. Se añadió ácido metanosulfónico (2,02 ml, 31,45 mmol) gota a gota en la solución de reacción en agitación vigorosa. Después de 1 h de agitación, se formó un precipitado de color blanco; se añadió un cristal semilla de sal mesilato del compuesto del título (15 mg) a la mezcla de reacción. Después de añadir el cristal semilla, se formó más precipitación durante 20 minutos. Se detuvo la barra de agitación. La torta de precipitado se rompió con una espátula y se añadió más acetona (84 ml). El calentamiento continuó durante una noche con agitación. El calentamiento se apagó al día siguiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, la reacción se volvió a calentar a 60 °C con agitación durante 1 h, después se recogió el precipitado por filtración al vacío mientras todavía estaba caliente. La torta se lavó con acetona (3 x 100 ml) a temperatura ambiente y se secó con calor en un horno de vacío a 50 °C para dar el compuesto del título (15,24 g, 88 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 620,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 13,26, 8,21 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,46 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 5,91 (s a, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,15, 2,46, 0,76 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,82-7,91 (m, 2H), 8,25 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,76 (s a, 2 H). RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 14,30, 35,68, 36,35, 42,54, 43,10, 43,21, 43,35, 48,09, 50,44, 58,11, 67,65, 70,45, 71,00, 78,90, 112,31, 117,02, 117,43, 118,81, 120,05, 125,12, 126,17, 127,71, 130,58, 133,31, 138,91, 142,03, 147,53, 158,91, 171,53.
Ejemplo 1.34: Preparación de (S)-1-(3-(2-hidroxietMsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(qumolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 88). (Método B)
Etapa A: Preparación de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-tere-butilo.
A una solución de 3-((tere-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (39,8 g, 101,9 mmol) en MeoH (254,8 ml) en un globo de H2 se le añadió paladio/C (10,85 g, 10,19 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con MeOH y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc/Hex (10 %) para dar el compuesto del título (21,02 g, 80 % de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo. LCMS m/z = 257,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej 5 ppm 1,37 (s, 9H), 1,41 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 1,52 (dd, J = 6,69, 3,41 Hz, 3H), 1,96 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,52-2,58 (m, 2H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 8,59, 6,82 Hz, 1H), 3,92-4,08 (m, 1H), 6,99 (s a, 1H).
Etapa B: Preparación de (8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (R)-tere-butilo.
A una solución de 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-tere-butilo (21,02 g, 82,00 mmol) en CH2Ch (370 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió DIEA (14,28 ml, 82,00 mmol) a 0 °C seguido de la adición de una solución de cloruro de quinolin-3-sulfonilo (20,54 g, 90,20 mmol) en CH2Ch mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se lavó con agua y después salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título (42,31 g, 112 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 448,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,34 (s, 9H), 1,53 (dd, J = 13,01, 6,44 Hz, 1H), 1,62 (t, J = 4,29 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 1,91 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,65­ 2,83 (m, 2H), 3,31-3,39 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 8,84, 6,57 Hz, 1H), 3,87-4,01 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,81 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,15, 7,01, 1,01 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,46, 6,95, 1,52 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de (R)-8-(qumolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amma.
A una solución de (8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de (Rí-ferc-butilo (42,52 g, 95,01 mmol) en CH2Ch (237,5 ml) se le añadió lentamente TFA (79 ml, 1,032 mol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo oleoso de color pardo rojizo se trituró con MTBE para dar el compuesto del título (30,34 g, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo claro. LCMS m/z = 348,2 [M+h ]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,45 (dd, J = 13,01, 5,68 Hz, 1H), 1,53-1,67 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,94 (dd, J = 13,01, 7,71 Hz, 1H), 2,65-2,80 (m, 2H), 3,16­ 3,45 (m, 3H), 3,53 (dc, J = 7,71, 5,68 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,58, 1,01 Hz, 1H), 8,00 (td, J= 8,46, 6,95, 1,52 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (S)-1-(3-(2-hidroxietMsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(qumolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 88). (Método BD)
Una solución de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol (15,23 g, 38,91 mmol) y (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina (27,04 g, 77,82 mmol) en EtOH (160 ml) se calentó a 70 °C durante 24 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones se combinaron y se neutralizaron con solución acuosa saturada de NaHCO3. La volátil se evaporó y después la capa acuosa se extrajo con IPA/CH2Ch (10 %). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (9,70 g, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 606,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 1,46 (dd, J = 12,63 5,31 Hz, 1H), 1,60 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 1,65-1,81 (m, 2H), 1,88 (dd, J = 12,25, 7,20 Hz, 1H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,68-2,79 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 3H), 3,44 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,62-3,73 (m, 3H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 5,02 (s a, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,21, 2,53, 0,88 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,15, 7,01, 1,01 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,46, 6,95, 1,52 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,46, 0,88 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Ejemplo 1.35: Preparación de (2S)-1-(4-(metMsulfoml)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-Nsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 334). (Método C).
Etapa A: Preparación de (8-(naftalen-2-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
Se disolvió 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo (4,1 g, 10,50 mmol) en MeOH (15 ml). Se aplicaron paladio/C (0,11 g, 1,05 mmol) y un globo doble de hidrógeno (gas). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se completó. La reacción se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se eliminó por completo. El aceite viscoso resultante se volvió a disolver en CH2Ch (30 ml). Se añadió DIEA (2,74 ml, 15,75 mmol), seguido de cloruro de naftalen-2-sulfonilo (2,62 g, 11,55 mmol) (tuvo lugar una reacción ligeramente exotérmica y burbujeo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después de este tiempo, la reacción se completó. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (4,5 g, 95,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 447,6 [M+H] r Mn +1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,34 (s, 9H), 1,48-1,56 (m, 1H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 3,25-3,33 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (8-(naftalen-2-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-oxiran-2-ilmetil)carbamato de tere-butilo.
Se disolvió (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (2,0 g, 4,48 mmol) en DMF ( 6 ml; la solución permaneció ligeramente turbia). Se añadió hidruro sódico (0,32 g, 13,44 mmol) a temperatura ambiente (se observó burbujeo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. A continuación, se añadió (S)-2-(clorometil)oxirano (2,07 g, 22,39 mmol) a la solución en agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de este tiempo, la reacción se completó en alrededor del 50 % según análisis por TLC. La reacción se calentó en un baño de aceite a 40 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Después de este tiempo, el material de partida se consumió. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (20 ml). La reacción se vertió en un embudo de decantación con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,47 g, 2,63 mmol, 58,8 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso de color blanco. LCMS m/z = 503,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (s, 9H), 1,50-1,81 (m, 5H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,57-2,75 (m, 3H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,23-3,43 (m, 3H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 4,35­ 4,51 (m, 1H), 7,66-7,79 (m, 3H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de (2S)-1-(4-(metMsulfoml)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 334).
(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-oxiran-2-ilmetil)carbamato de ferc-butilo (10 mg, 19,90 pmol), 4-(metilsulfonil)fenol (4,11 mg, 23,87 pmol) y carbonato potásico (8,25 mg, 59,69 pmol) se disolvieron/suspendieron en DMF (0,2 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite®. El filtrado se concentró y se purificó por LC/MS prep para dar ((S)-2-hidroxi-3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo. Después de liofilizar, el material se disolvió en ACN (1,5 ml). se añadió Hcl 4 N en dioxano (100 pl, 0,400 mmol) y la reacción se dejó en reposo hasta que el grupo Boc se escindió por completo. Los disolventes se retiraron totalmente y el material resultante se disolvió en ACN (0,2 ml) y H2O (0,5 ml), se congeló y se liofilizó otra vez para dar la sal HCl del compuesto del título. Debido a la presencia de una impureza observada en la LC/MS después de la etapa de liofilizado, el material se purificó otra vez por LC/MS prep. para dar el compuesto del título (3,3 mg, 23,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco (sal de TfA). LCMS m/z = 575,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.36: Preparación de (2S)-1-(3-(etNsulfonM)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 15).
Etapa A: Preparación de (8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-N)((S)-oxiran-2-ilmetil)carbamato de tere-butilo.
(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 3,36 mmol)) se disolvió DMF anhidra (12 ml) en atmósfera de N2 para dar una solución transparente incolora. Se añadió hidruro sódico (0,61 g, 15,12 mmol). La suspensión de color grisáceo se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, seguido de la adición de (S)-2-(clorometil)oxirano (1,32 ml, 16,80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua, después se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice hasta el compuesto del título (323 mg, 22 % de rendimiento). LCMS m/z = 503,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,44 (s, 9H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 4H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,50 (dt, J = 4,80, 2,40 Hz, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,78, 1,89 Hz, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 4,49 (s a, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (2S)-1-(3-(etNsulfonM)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 15).
Una solución de (8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-oxiran-2-ilmetil)carbamato de fercbutilo (15 mg, 29,84 pmol) en DMF (0,2 ml) se añadió en un vial de centelleo de 5 ml que contenía 3-(etilsulfonil)fenol (10,28 mg, 59,69 pmol) y K2CO3 (12,37 mg, 89,53 pmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, después se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. dirigida a masas para dar ((S)-2-hidroxi-3-(3-(etilsulfonil)fenoxi)propil)(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo. LCMS m/z = 689,4 [M+H]+.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(etilsulfonil)fenoxi)propil)(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo en ACN (2 ml) se le añadió HCl 4 N (en dioxano, 75 pl, 0,30 mmol). La reacción se agitó suavemente durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. dirigida a masas para dar el compuesto del título (8,1 mg, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 589,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,20 (t, J = 8,00 Hz, 3H), 1,67 (dd, J = 10,86, 4,29 Hz, 1H), 1,75­ 1,96 (m, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,58, 8,02, 2,40 Hz, 1H), 2,73-2,90 (m, 2H), 3,06-3,29 (m, 4H), 3,49 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 2H), 4,18-4,27 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,26 Hz, 1H), 7 , 4 4 (t, J = 4,00 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,55 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,68 (cd, J = 8,25, 8,08 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Ejemplo 1.37: Preparación de (2S)-1-(3-(metMsulfoml)fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 1). (Método D)
(S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (20 mg, 87,62 pmol) y 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina (33,39 mg, 96,38 pmol, preparados a partir de 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.2, etapa A y B) se disolvieron en EtOH (2,5 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara y se enfriara a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por HPLC prep. dirigida a masas para dar el compuesto del título (7 mg, 12 % de rendimiento). LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,31-1,38 (m, 1H), 1,61­ 1,72 (m, 1H), 1,77-1,96 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,74-2,91 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 4H), 3,79-3,87 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,09 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 4,20-4,29 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,62-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 1.38: Preparación de (S)-1-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazm-7-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilammo)propan-2-ol (Compuesto 154). (Método E)
Etapa A: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
Una solución de (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (7,63 g, 30,00 mmol) y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (17,42 g, 60,01 mmol) en EtOH (150 ml) se calentó a 70 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3-(((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (6,34 g, 61 % de rendimiento). Lc Ms m/z = 545,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,00-1,09 (m, 2H), 1,32-1,39 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 13,14, 5,81 Hz, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,48 (tt, J = 7,96, 4,93 Hz, 1H), 2,92-3,09 (m, 2H), 3,35 (c, J = 10,78 Hz, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 3H), 4,21-4,31 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,17 (ddd, J = 7,89, 2,46, 1,26 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,40-7,55 (m, 3H).
A una solución de 3-(((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (6,34 g, 11,63 mmol) en C ^ C h (150,0 ml) se le añadió DIEA (3,7 ml, 21,2 mmol) y (BOC)2O (4,4 g, 20,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5,81 g). LCMS m/z = 645,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,00-1,08 (m, 2H), 1,31­ 1,39 (m, 2H), 1,50 (s, 10H), 1,63-1,76 (m, 3H), 1,82 (dd, J = 13,01, 8,21 Hz, 1H), 2,09 (dd, J = 12,88, 8,59 Hz, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 3,27-3,54 (m, 4H), 3,66-3,79 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,92-4,07 (m, 3H), 4,11-4,20 (m, 1H), 4,57­ 4,69 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,16 (ddd, J = 8,02, 2,59, 1,26 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,42 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,45­ 7,54 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de 3-((ferc-butoxicarbonil)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (5,80 g, 9,00 mmol) en MeOH (45 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió paladio/C (0,96 g, 0,90 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en globos de H2. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (4,6 g, 100 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco LCMS m/z = 511,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,00-1,09 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,56-1,80 (m, 6 H), 2,13 (dd, J = 12,88, 8,84 Hz, 1H), 2,46 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 2,71-2,81 (m, 2H), 2,93-3,07 (m, 2H), 3,38-3,56 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,93-4,07 (m, 3H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,59-4,71 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 7,83, 2,53, 1,52 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,96 g, 3,84 mmol) en CH2Ch (19,18 ml) se le añadió D iEa (0,80 ml, 4,60 mmol) y cloruro de 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo (1,10 g, 4,41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,5 g, 90 % de rendimiento). LCMS m/z = 723,6 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (S)-1-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 154).
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (2,5 g, 3,46 mmol) en DCM (19 ml) se le añadió TFA (7 ml, 91,41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , después se extrajo con IPA/DCM (10 %). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (2,1 g, 88 % de rendimiento) en forma de una espuma.
LCMS m/z = 623,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,00-1,07 (m, 2H), 1,09-1,13 (m, 2H), 1,47 (dd, J = 12,76, 5,43 Hz, 1H), 1,56-1,61 (m, 2H), 1,67 (dd, J = 10,61, 4,29 Hz, 1H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,89 (dd, J = 12,76, 7,45 Hz, 1H), 2,53-2,68 (m, 4H), 2,87 (dd, J = 12,63, 3,03 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 10,74, 5,94 Hz, 2H), 3,33-3,43 (m, 4H), 3,75 (dd, J = 8,59, 5,81 Hz, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,45 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,96-5,06 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,02 Hz, 1H). RMN 13C (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 6,51, 25,39, 33,55, 35,28, 36,97, 38,42, 41,06, 44,42, 44,81,48,12, 50,51,59,71,66,69, 67,80, 68,45, 71,71, 80,99, 114,62, 117,44, 121,12, 121,26, 129,23, 131,54, 132,03, 135,13, 143,44, 154,96, 160,46.
Ejemplo 1.39: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)-1-etilquinolm-4(1H)-ona (Compuesto 297).
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (294 mg, 0,58 mmol) en CH2Ch (5 ml) se le añad¡ó DlEA (0,22 ml, 1,26 mmol), segu¡do de cloruro de 1 -et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-sulfon¡lo (0,27 g, 0,98 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 746,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)-1-etilquinolm-4(1H)-ona (Compuesto 297).
((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (de la etapa anter¡or) se ag¡tó en TFA/DCM (14 %, 5 ml) a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. Las fracc¡ones comb¡nadas se neutral¡zaron con NaHCO3 acuoso, después se el¡m¡nó el MeCN con pres¡ón. La capa acuosa se extrajo con IPA/DCM (10 %, 2 x 150 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en ACN (14 ml), después se añad¡ó HCl (4 N en d¡oxano, 2,3 equ¡v.). La soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h, segu¡do de la ad¡c¡ón de agua (21 ml). La mezcla se l¡of¡l¡zó después para dar el compuesto del título (356 mg, 86 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 646,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 1,00-1,08 (m, 2H), 1,08-1,15 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,51-1,60 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 13,39, 8,08 Hz, 1H), 2,87 (tt, J = 7,80, 4,83 Hz, 1H), 2,93­ 3,04 (m, 1H), 3,05-3,22 (m, 3H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,87-3,99 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,14-4,23 (m, 1H), 4,46 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 7,96, 6,32, 1,64 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,82-7,92 (m, 2H), 8,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,96 (s a, 1H), 9,09 (s a, 1H).
Ejemplo 1.40: Preparación de 2-(3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)fenilsulfonil)acetamida (Compuesto 123). (Método E2)
Etapa A: Preparación de 3-(((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
Una soluc¡ón de (S)-2-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da (14,75 g, 54,38 mmol) y 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo (62,5 g, 98,8 mmol) en EtOH (550 ml) se calentó a 70 °C durante 40 h. Después de que la reacc¡ón se completara y se enfr¡ara a temperatura amb¡ente, la mezcla se concentró. El res¡duo se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón. LCMS m/z = 562,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-(((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)(terebutoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
3-(((S)-3-(3-((2-am¡no-2-oxoet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo de la etapa anter¡or se d¡solv¡ó en CH2Ch (550 ml), después se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡eron DIEA (37,89 ml, 217,5 mmol) y (BOC)2O (71,21 g, 326,3 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (22,1 g, 61 % de rend¡m¡ento) en forma de una espuma de color amar¡llo. LCMS m/z = 662,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,50 (s, 10H), 1,64-1,85 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 13,14, 8,84 Hz, 1H), 3,29-3,55 (m, 4H), 3,68­ 3,87 (m, 3H), 3,92-4,01 (m, 4H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,61-4,71 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,58-5,93 (m, 1H), 6,62-6,73 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,83, 2,53, 1,52 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,43 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A una solución de 3-(((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)(terc-butoxicaibonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo (22,1 g, 32,40 mmol) en MeOH (324 ml) en atmósfera de N2 se le añadió paladio/C (3,45 g, 3,24 mmol). La reacción se agitó durante una noche en globos de H2. La mezcla se pasó a través de un lecho de celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (17,6 g, 103 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin purificación. LCMS m/z = 528,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,50 (s, 9H), 1,54-1,69 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 3H), 2,10 (dd, J = 13,01, 8,97 Hz, 1H), 2,72-2,88 (m, 2H), 3,00 (dddd, J = 17,27, 8,56, 8,40, 4,17 Hz, 2H), 3,38-3,56 (m, 2H), 3,66-3,85 (m, 1H), 3,92-4,09 (m, 5H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,58-4,73 (m, 1H), 6,19-6,51 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 7,22 (dd, J = 7,58, 2,53 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H).
Etapa D: Preparación de ((S)-3-(3-((2-ammo-2-oxoet¡l)sulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-(qumolm-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-but¡lo.
A una solución de ((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (15,93 g, 30,20 mmol) en CH2Ch (151 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió DIEA (7,89 ml, 45,29 mmol) y cloruro de quinolin-3-sulfonilo (8,25 g, 36,23 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (18,89 g, 87 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo claro. LCMS m/z = 719,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,47 (s, 9H), 1,56-1,73 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 13,14, 8,84 Hz, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 3,56­ 3,76 (m, 3H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 3H), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,58 (quint., J = 7,52 Hz, 1H), 5,81 (s a, 1H), 6,75 (s a, 1H), 7,18 (ddd, J = 7,83, 2,65, 1,39 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,71 (ddd, J = 8,15, 7,01, 1,26 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,53, 7,01, 1,39 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa E: Preparac¡ón de 2-(3-((S)-2-h¡drox¡-3-((R)-8-(qumolm-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propox¡)fen¡lsulfon¡l)acetam¡da (Compuesto 123).
((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo de la etapa anterior (18,89 g, 26,28 mmol) se disolvió en dioxano (100 ml) para dar una solución transparente de color amarillo a 0 °C. HCl 4 N (en dioxano, 35 ml, 140 mmol) se añadió lentamente con agitación vigorosa. Se formó un grumo de color amarillo; el matraz de reacción se retiró del baño de hielo; después se sonicó para romper el grumo, después se continuó agitando a temperatura ambiente. Se formó un sólido de color blanco y se recogió para dar el compuesto del título (16,18 g, 87 % de rendimiento). LCMS m/z = 619,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,57-1,74 (m, 2H), 1,74-1,86 (m, 3H), 2,16 (dd, J = 13,39, 8,08 Hz, 1H), 2,68-2,82 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,04-3,15 (m, 1H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,82-3,93 (m, 2H), 4,04 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,71 (s a, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,39 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,81 (td, J = 7,58; 1,01 Hz, 1H), 8,01 (ddd, J = 8,46, 6,95, 1,52 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,00 (s a, 1H), 9,11-9,21 (m, 2H). RMN 13C (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 35,09, 37,00, 41,12, 44,33, 44,76, 50,34, 59,77, 62,50, 66,61, 68,35, 71,57, 80,99, 115,36, 122,02, 122,29, 128,33, 129,58, 130,06, 130,84, 131,61, 131,82, 134,46, 139,42, 141,86, 148,02, 149,86, 160,26, 166,00.
Ejemplo 1.41: Preparac¡ón de (S)-1-((S)-8-(4'-(ammomet¡l)-4-etox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 163). (Método F)
Etapa A: Preparac¡ón de 3-(((5)-2-h¡drox¡-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo.
(S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol (380 mg, 1,34 mmol) y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (0,70 g, 2,41 mmol) se disolvieron en EtOH (10 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título que se usó directamente en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 575,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparac¡ón de 3-((íerc-butox¡carboml)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo.
A una solución de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo en CH2Ch (20 ml) se le añadió D iEa (1,397 ml, 8,019 mmol) y (BOC)2O (1,167 g, 5,346 mmol) a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, controlada por TLC, la reacción se interrumpió con agua. La capa de agua se extrajo con CH2Ch (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (720 mg, 72,1 % de rendimiento). LCMS m/z = 675,2 [M+H]+; RMN 1H (400 M Hz, CDCh) 8 ppm 1,04-1,08 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,61 1,64 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 4H), 1,77-1,84 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 8,85, 12,87 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,44-3,51(t, J = 4,20 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 5,63, 9,65 Hz, 1H), 3,91-4,06 (m, 3H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,62 (t, J = 6,98 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,41-7,42 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfoml)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
Se recogió paladio/C (0,142 g, 1,336 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con un septo y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con argón. A esto se le añadió MeOH (20 ml) seguido de 3-((ferc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)cidopropil)sulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (720 mg, 0,963 mmol) en MeOH (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 min, se lavó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (620 mg, 85,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 541,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 2,95-3,08 (m, 2H), 3,25­ 3,36 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 5,22, 15,09 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,83 (dd, J = 7,55, 9,29 Hz, 1H), 3,94-4,05 (m, 2H), 4,05­ 4,11 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 4,52 (quint., J = 7,58 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,39 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H).
Etapa D: Preparación de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifeml)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (380 mg, 0,703 mmol) en C ^ C h (3,0 ml) se le añadió D iEa (0,122 ml, 0,703 mmol) seguido de la adición de cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo (0,211 g, 0,703 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0,521 g, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 803,4 [M+H]+; RMN 1H (400 M Hz, CDCh) 8 ppm 1,05-1,08 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,58-1,65 (m, 3H), 1,71-1,86 (m, 5H), 2,07 (dd, J = 8,62, 12,93 Hz, 1H), 3,04-3,14 (m, 2H), 3,46 (d, J = 3,72 Hz, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (dd, J = 6,03, 9,48 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 6,90, 9,48 Hz, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,09-4,15 (m, 3H), 4,55-4,62 (m, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 2,31, 7,17 Hz, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 2,54, 8,80 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,52 Hz, 1H).
Etapa E: Preparación de ((S)-8-((4'-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-4-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfoml)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (0,521 g, 0,604 mmol) en EtOH/H2O (4,5 ml, proporción 2:1) se le añadió carbonato potásico (97,14 mg, 0,703 mmol), complejo de Pd(dppf)2 con DCM (0,578 g, 0,703 mmol) y ácido (4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico (0,176 g, 0,703 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3x) y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (440 mg, 61,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 930,6 [M+H]+.
Etapa F: Preparación de (S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi) propan-2-ol (Compuesto 163).
Se disolvió ((S)-8-((4'-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (380 mg, 0,409 mmol) en MeOH (1 , 0 ml) seguido de la adición de HCl (4 N en dioxano, 1,5 ml, 6,128 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que los grupos Boc se escindieron (~30 min). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones combinadas se concentraron y el residuo se disolvió en agua y se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (pH ~8 ). La capa acuosa se extrajo con 5 % de MeOH/CH2Cl2 (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml) y se añadió HCl (4 N en dioxano, 1,532 ml, 6,128 mmol). La solución reposó durante 1 hora, se concentró, después se liofilizó para dar el compuesto del título (263 mg, 80,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) 8 ppm 1,07-1,10 (m, 2H), 1,48 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 1,49-1,51 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 4H), 2,36 (dd, J = 8,09, 13,75 Hz, 1H), 3,08-3,21 (m, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,94 (dd, J = 4,05, 9,71 Hz, 1H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 2,32, 8,71 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,36 Hz, 1H).
Ejemplo 1.42: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etil-8-fluoroquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 333). (Método G)
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (50 mg, 97,92 pmol) en CH2Ch (3,26 ml) en atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó DIEA (34,11 pl, 0,20 mmol) y cloruro de 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-sulfon¡lo (28,18 mg, 0,11 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que se completó. Después se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (76 mg, 95 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS m/z = 736,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,01-1,09 (m, 2H), 1,18-1,23 (m, 2H), 1,32-1,36 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,57-1,65 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,79 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 12,63, 8,08 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,63, 8,59 Hz, 1H), 2,66 (tt, J = 7,83, 4,80 Hz, 1H), 3,21-3,28 (m, 3H), 3,42-3,56 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,94-4,08 (m, 3H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 13,89, 7,07 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,15, 2,59, 1,14 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,60 (ddd, J = 10,80, 7,89, 1,26 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A una soluc¡ón de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbarnato de ferc-but¡lo (76 mg, 0,10 mmol) en DMF (1,5 ml) en atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó DIEA (44,98 pl, 0,258 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Después se añad¡ó bromoetano (43,3 pl, 0,77 mmol). La reacc¡ón se calentó con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas a 110 °C durante 4 h. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC sem¡prep. para dar el compuesto del título (44 mg, 56 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS m/z = 764,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,01-1,08 (m, 2H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,52 (t, J = 6,57 Hz, 3H), 1,61 (ddd, J = 13,39, 9,73, 3,92 Hz, 1H), 1,73 (ddd, J = 13,52, 4,04, 3,92 Hz, 1H), 1,79 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 12,76, 8,21 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,63, 8,59 Hz, 1H), 2,66 (tt, J = 7,86, 4,77 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,41-3,57 (m, 3H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,94-4,08 (m, 3H), 4,11­ 4,21 (m, 1H), 4,45-4,61 (m, 3H), 7,27 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,65 (ddd, J = 14,91, 8,08, 1,52 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,08, 1,01 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)-1-etil-8-fluoroqumolm-4(1H)-ona (Compuesto 333).
A una soluc¡ón de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (33 mg, 44,85 pmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó HCl (2 N en d¡oxano, 1 ml, 2,0 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó DCM (2 ml) para mejorar la solub¡l¡dad y se añad¡ó más de HCl 2 N (en d¡oxano, 0,5 ml). Después de que la reacc¡ón se completara, la mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el compuesto del título (26,3 mg, 87 % de rend¡m¡ento) que después se conv¡rt¡ó en su sal HCl. LCMS m/z = 664,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,02-1,10 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,52 (t, J = 6,57 Hz, 3H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,35 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,67 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 3,17-3,30 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 3H), 4,21-4,30 (m, 1H), 4,55 (cd, J = 7,07, 3,03 Hz, 2H), 7,30 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,39 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 3H), 7,67 (ddd, J = 14,91, 8,08, 1,52 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). RMN 13C (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 6,42, 33,52, 35,72, 37,66, 41,14, 44,25, 44,68, 50,39, 59,86, 66,71, 68,37, 71,62, 81,65, 114,53, 119,17, 119,33, 120,17, 121,10, 121,38, 122,44, 122,48, 126,61, 126,68, 130,19, 130,57, 130,71, 132,02, 143,59, 145,09, 152,63, 155,12, 160,48, 174,52, 174,55.
Ejemplo 1.43: Preparación de (S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(qumolm-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 130).
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-((1,1-difluoro-2-hidroxietil)sulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-(qumolm-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
(S)-2,2-d¡fluoro-2-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)etanol (20 mg, 67,96 pmol) y (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na (37,78 mg, 0,109 mmol) se d¡solv¡eron en EtOH (0,5 ml). La reacc¡ón se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.
Etapa B: Preparación de (S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 130).
((S)-3-(3-((1,1-d¡fluoro-2-h¡drox¡et¡l)sulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo se d¡solv¡ó en HCl (4 N en d¡oxano, 0,34 ml, 1,36 mmol) y reposó durante 2 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (25,5 mg, 50,5 % de rend¡m¡ento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 642,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CD 3 OD) 5 ppm 1,68-1,75 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 7,24, 13,45 Hz, 1H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 5H), 3,72-3,75 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,09-4,12 (m, 1H), 4,14 (t, J = 13,97 Hz, 2H), 4,24-4,29 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 9,21 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H).
Ejemplo 1.44: Preparación de (S)-1-(3-(metMsulfonM)fenoxi)-3-((R)-8-(naftalen-2-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 3).
(S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (8 mg, 35,05 jmol) y (R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina (24,28 mg, 70,09 jmol) se disolvieron en EtOH (1,5 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara y se enfriara a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por HPLC prep. dirigida a masas para dar el compuesto del título (15,1 mg, 62 % de rendimiento). LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,60-1,71 (m, 1H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 12,88, 3,03 Hz, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,80­ 3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,56 Hz, 2H), 7,68 (cd, J = 8,25, 8,08 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,38 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Ejemplo 1.45: Preparación de (S)-1-(3-(metilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 4).
(S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (50 mg, 0,22 mmol) y clorhidrato de (S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina (0,17 g, 0,44 mmol) se disolvieron en EtOH (3 ml), seguido de la adición de DIEA (83,94 |jl, 0,482 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y después se purificó por HPLC prep. dirigida a masas. La sal de TFA obtenida se liofilizó y se volvió a disolver en MeOH. La solución se pasó a través de un cartucho SCX y se lavó con NH 3 2 N en MeOH. Al filtrado se le añadió HCl (4 N en dioxano, 400 jl) y se concentró para dar el compuesto del título (27 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,61-1,71 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,27 (dd, J = 12,88, 3,03 Hz, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Ejemplo 1.46: Preparación de (2S)-1-(8-(4'-((metNammo)metM)bifeml-3-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 78). (Método H)
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metMsulfoml)fenoxi)propM)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A partir de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método A, etapa A, B y C.
Etapa B: Preparación de (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro [4.5]decan-3-il)((5)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo (243 mg, 0,50 mmol) en THF (7 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió DIEA (0,18 ml, 1,00 mmol) y cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo (0,17 g, 0,65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (313 mg, 89 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 705,3 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 1,57-1,67 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,77 (ddd, J = 15,03, 11,87, 11,75 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,34-3,41 (m, 3H), 3,53 (dd, J = 14,65, 4,55 Hz, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,93-4,10 (m, 3H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,43­ 4,51 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 5,87, 3,00 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,77 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A un vial de microondas de 20 ml que contenía una barra de agitación magnética se le añadió Pd(dppf) 2 , DCM (0,54 g, 0,65 mmol) y ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico (59,34 mg, 0,39 mmol). Una solución de (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (229 mg, 0,33 mmol) y una solución de carbonato sódico (0,358 ml, 0,716 mmol) se añadieron después al vial de reacción. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara, se diluyó en EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (209 mg, 87 % de rendimiento). LCMS m/z = 731,5 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,43 (s, 9H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,74-2,85 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,70-4,07 (m, 4H), 4,09-4,18 (m, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,21-7,31 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 5H), 7,63-7,72 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,92-8,00 (m, 3H).
Etapa D: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metMsulfonN)fenoxi)propM)(8-((4'-((metNamino)metM)-[1,1'-bifenM]-3-il)sulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-N)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (10 mg, 13,68 pmol) en dioxano (1 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (9,53 pl, 123,15 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se añadió metanamina (637,4 pg, 20,52 pmol) y la reacción se agitó durante una noche. Después de que la reacción se completara, se inactivó con agua y se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas. Después las fracciones apropiadas se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 744,4 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de (2S)-1-(8-(4'-((metNamino)metN)bifenN-3-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 78).
La sal de TFA de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-((metilamino)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo se disolvió en ACN (2 ml) y se añadió HCl (4 N en dioxano, 51,31 pl, 0,21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (4,8 mg, 46 % de rendimiento). LCMS m/z = 644,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,68 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,77, 8,21, 2,02 Hz, 1H), 2,69­ 2,85 (m, 5H), 3,11 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,49 (t, J = 1,25 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8,34 Hz, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 7,94-8,01 (m, 2H).
Ejemplo 1.47: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 320).
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-N)sulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-N)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (30 mg, 61,91 pmol) en C ^C h (5 ml) se le añadió DlEA (12,94 pl, 74,29 pmol) y cloruro de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-sulfonilo (16,09 mg, 74,29 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (14 mg, 34 % de rendimiento). LCMS m/z = 665,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 320).
((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (14 mg, 21,1 pmol) se disolvió en DCM (3 ml), seguido de la adición de HCl (4 N en dioxano, 0,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se concentró para dar un sólido de color blanco que después se trituró con MeCN para dar el compuesto del título (11,2 mg, 28 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS m/z = 565,4 [M+H]+; Rm N 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,56-1,87 (m, 5H), 2,15 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,57-2,73 (m, 2H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,64-3,98 (m, 4H), 4,06 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,95 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 12,05 (s a, 1H).
Ejemplo 1.48: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 321). (Método E3)
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((1H-pirrolo[3,2-b]piridm-6-N)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A partir de (S)-2-((3-(isopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo y 6-(clorosulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método E, etapa A, B y C. LCMS m/z = 793,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1H-pirrolo[3,2-b]piridm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3- ilamino)-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 321).
A partir de ((R)-8-((1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-but¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, Etapa C. LCMS m/z = 593,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,24 (d, J = 6,82 Hz, 6 H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,83-1,99 (m, 4H), 2,36 (dd, J = 13,64, 7,83 Hz, 1H), 2,83-2,99 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,63, 9,85 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 2H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H), 7,04 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,05 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Ejemplo 1.49: Preparación de 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 322).
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((8-fluoro-4-hidroxiquinolm-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A part¡r de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (40,0 mg, 82,54 jmol) y cloruro de 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-sulfon¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, Etapa A. LCMS m/z = 710,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,45 (s, 9H), 1,61 (ddd, J = 13,39, 5,18, 4,93 Hz, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 12,63, 8,08 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,22-3,29 (m, 3H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,96-4,08 (m, 3H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,47-4,57 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 7,39, 2,24 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 4H), 7,61 (ddd, J = 10,80, 8,02, 1,14 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 322).
A una soluc¡ón de ((R)-8-((8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo (48 mg, 67,62 jmol) en DMF (2 ml) se le añad¡ó yodoetano (81,13 |jl, 1,01 mmol) y DIEA (0,18 ml, 1,01 mmol). La reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 2,5 h. Después de que la reacc¡ón se completara, se d¡luyó en EtOAc, después se lavó con agua (2X) y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na 2 SO 4 , se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar ((R)-8-((1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo. LCMS m/z = 738,6 [M+H]+.
((R)-8-((1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo de la etapa anter¡or se d¡solv¡ó en EtOAc (2 ml) segu¡do de la ad¡c¡ón de HCl (4 N en d¡oxano, 0,4 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que se completó. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC para dar la sal de FTA del compuesto del título. La sal de TFA se l¡of¡l¡zó, después se neutral¡zó. El mater¡al obten¡do se d¡solv¡ó en EtOAc (2 ml) y se trató con HCl (4 N en d¡oxano, 0,1 ml). La mezcla se concentró para dar la sal de HCl del compuesto del título (36,2 mg, 75 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS m/z = 638,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,40 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 13,26, 7,96 Hz, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,87-3,99 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 5,91 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 15,03, 7,96, 1,52 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 8,98 (s a, 1H).
Ejemplo 1.50: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropMsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 326) en forma de la sal de HCl.
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((4-hidroxiquinolm-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A part¡r de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo y cloruro de 4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-sulfon¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, etapa A. LCMS m/z = 718,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,00-1,09 (m, 2H), 1,18-1,23 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,80 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 12,88, 8,34 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 3H), 3,38-3,57 (m, 4H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 3H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,44-4,56 (m, 1H), 7,26 (dt, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,47­ 7,54 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 8,08, 1,01 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropMsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 326) en forma de la sal de HCl.
A una solución de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-but¡lo (17 mg, 23,68 pmol) en THF/DCM (proporc¡ón 1:1,4 ml) se le añad¡ó HCl (4 N en d¡oxano, 1 ml, 1,0 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que se completó. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se l¡of¡l¡zó y se conv¡rt¡ó en la sal de HCl del compuesto del título (12,1 mg, 78,1 % de rend¡m¡ento). LCMS m/z = 618,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,02-1,10 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,31-1,34 (m, 1H), 1,56-1,72 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 3H), 3,50-3,63 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 1H), 3,98­ 4,06 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 3H), 4,22-4,29 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,39 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,40, 7,01, 1,52 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,08, 1,01 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 1.51: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(cclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-8-metilquinolin-4-ol. (Compuesto 327).
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((4-hidroxi-8-metilqumolm-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A part¡r de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo y cloruro de 4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-sulfon¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, etapa A. LCMS m/z = 732,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,01-1,10 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,66 (dd, J = 11,24, 4,17 Hz, 1H), 1,75-1,92 (m, 5H), 2,04 (dd, J = 13,01, 8,72 Hz, 1H), 2,47 (tt, J = 7,93, 4,71 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 2H), 3,36 (s a, 1H), 3,43-3,55 (m, 3H), 3,73-3,86 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,09-4,18 (m, 1H), 4,51-4,64 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 6 ,88 , 2,49 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,82 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,63 (s a, 1H).
Etapa B: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(cclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-8-metilquinolin-4-ol. (Compuesto 327).
A part¡r de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((4-h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, etapa C. LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,02-1,10 (m, 2H), 1.18- 1,25 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,80-1,98 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,67 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 2,71-2,87 (m, 5H), 3,15 (dd, J = 12,76, 9,73 Hz, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,49-3,61 (m, 2H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,02, 2,46, 1,39 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 2H), 8,09 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Ejemplo 1.52: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-7-fluoroquinolin-4-ol (Compuesto 329).
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A part¡r de ((S)-3-(3-(ddoprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo y cloruro de 7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-sulfon¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método G, etapa A. LCMS m/z = 736,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,00-1,09 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 3H), 1,86 (dd, J = 12,76, 8,21 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,88, 8,59 Hz, 1H), 2,67 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 14,53, 4,67 Hz, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 3H), 4,11-4,20 (m, 1H), 4,45-4,58 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-7-fluoroquinolin-4-ol (Compuesto 329).
A part¡r de ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-8-((7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo, el compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el método E, etapa D. LCMS m/z = 636,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,03-1,11 (m, 2H), 1.18- 1,26 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 4H), 2,35 (dd, J = 13,89, 8,34 Hz, 1H), 2,67 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 3,16-3,30 (m, 3H), 3,51-3,62 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 3H), 4,26 (td, J = 4,80; 3,03 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,46 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 9,09, 5,81 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 1.53: Preparación de 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 331).
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nolm-3-¡l)sulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo.
A partir de (S)-2-((3-(isopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo y cloruro de 8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método E, etapa A, B y C. LCMS m/z = 738,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,23 (d, J =
6,82 Hz, 6 H), 1,45 (s, 9H), 1,61 (ddd, J = 13,64, 9,85, 4,04 Hz, 1H), 1,73 (ddd, J = 13,52, 4,04, 3,92 Hz, 1H), 1,79 (t, J
= 5,81 Hz, 2H), 1,86 (dd, J = 12,76, 8,21 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 1H), 3,20-3,29 (m, 4H), 3,42-3,57 (m,
3H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 2H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 15,66, 8,34 Hz, 1H),
7,29 (ddd, J = 8,34, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,96
Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 10,86, 8,08, 1,26 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de ((R)-8-((1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nolm-3-¡l)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de tere-butilo.
A partir de ((R)-8-((8-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo y yoduro de etilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método G, etapa B. lCMs m/z = 766,6 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de 1-et¡l-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)qu¡nolm-4(1H)-ona (Compuesto 331).
A partir de ((R)-8-((1-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método E, etapa D. LCMS m/z = 666,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm
1,25 (d, J = 7,07 Hz, 6 H), 1,52 (t, J = 6,57 Hz, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,35 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz,
1H), 3,16-3,29 (m, 4H), 3,53-3,69 (m, 3H), 3,91-3,97 (m, 1H), 3,99-4,15 (m, 4H), 4,26 (dddd, J = 9,60, 4,99, 4,86, 3,28
Hz, 1H), 4,55 (cd, J = 7,12, 2,91 Hz, 2H), 7,33 (ddd, J = 8,15, 2,59, 0,88 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,47-7,51
(m, 1H), 7,53 (dt, J = 8,02, 3,95 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 14,91, 7,83, 1,52 Hz, 1H), 8,22 (d, J
= 8,08 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 1.54: Preparación de 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)qumol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 332).
Etapa A: Preparación de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A partir de (S)-2-((3-(isopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método A, etapa A, B y C.
Etapa B: Preparación de 1-etil-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-¡lsulfoml)qumol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 332).
A partir de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terebutilo y cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo se preparó usando un método similar al descrito en el método A, etapa F.
A partir de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo, el compuesto del título se preparó con un método similar al descrito en el método G, Etapa C. LCMS m/z = 648,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,25 (d, J = 6,82
Hz, 6 H), 1,52 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,35 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 3,14-3,30 (m, 4H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 3H), 4,19-4,30 (m, 1H), 4,48 (c, J =
7,07 Hz, 2H), 7,33 (ddd, J = 8,27, 2,59, 1,01 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,00, 1,26 Hz, 1H), 7,54­ 7,61 (m, 2H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.55: Preparación de (S)-1-((R)-8-(4'-(ammometil)bifeml-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilam¡no)-3-(3-(c¡clopropilsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 189).
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro [4.5] decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2 -hidroxipropil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (81 mg, 0,16 mmol) en C ^C h (5 ml) se le añadió DIEA (69,07 pl, 0,40 mmol) y cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo (48,64 mg, 0,19 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (88 mg, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 729,6 [M]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,03-1,09 (m, 2H), 1,19-1,26 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,57-1,68 (m, 1H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,61-2,85 (m, 3H), 3,18­ 3,28 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 14,65, 4,55 Hz, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,91-4,19 (m, 5H), 4,44-4,53 (m, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,14 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,75 (ddd, J = 7,83, 1,77, 1,01 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 7,89, 1,96, 1,01 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,77 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (S)-1-((R)-8-(4'-(ammometM)bifeml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-Mammo)-3-(3-(cidopropMsulfoml)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 189).
Una solución de ((R)-8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (32 mg, 43,85 jmol), Pd(dppf) 2 , DCM (5,41 mg, 6,6 jmol), carbonato sódico (48,24 |jl, 96,48 jmol) y ácido (4-(((fercbutoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico (13,21 mg, 52,62 jmol) en dioxano (4 ml) se desgasificó con N 2 durante 10 min, después se calentó a 100 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara y se enfriara a temperatura ambiente, se añadió Na 2 SO 4 sólido. La mezcla se agitó durante 2 h y se filtró a través de un lecho de celite® y Na 2 SO 4 . El filtrado se lavó con DCM/MeOH (5 %) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar ((R)-8-((4’-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo. LCMS m/z = 857,8 [M+H]+.
A una solución de ((R)-8-((4’-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo de la etapa anterior en MeCN (4,0 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. A las fracciones recogidas se les añadió HCl (4 N en dioxano, 200 jl) y se liofilizaron para dar el compuesto del título (24 mg, 74 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS m/z = 656,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,03-1,10 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 1H), 1,79-1,94 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,38, 9,35 Hz, 1H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,56-3,77 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 5,18, 2,91 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,22-4,29 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,39 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,50-7,63 (m, 4H), 7,70-7,83 (m, 4H), 7,95-8,00 (m, 2H).
Ejemplo 1.56: Preparación de (S)-1-((S)-8-(4'-(ammometil)-4-etoxibifeml-3-Nsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilammo)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfoml)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 209). (Método I)
Etapa A: Preparación de 3-(((S)-3-(3-bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil)(ferc-butoxicarboml)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
Una solución de 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (0,65 g, 2,23 mmol) y (S)-2-((3-bromo-2-fluorofenoxi)metil)oxirano (0,28 g, 1,12 mmol) en EtOH (15 ml) se calentó a 70 °C durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró para dar 3-(((S)-3-(3-bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (0,55 g, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo sin más purificación. LCMS m/z = 537,2 [M]+.
A una solución de 3-(((S)-3-(3-bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo de la etapa anterior (0,55 g, 1,02 mmol) en CH 2 Ch (15 ml) se le añadió (b0 c ) 2 O (0,49 g, 2,23 mmol) y DIEA (0,20 ml, 1,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (565 mg, 79 % de rendimiento) en forma de una goma transparente. LCMS m/z = 637,4 [M]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,42-1,54 (m, 11H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,56 (dd, J = 14,53, 4,67 Hz, 1H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 8,84, 7,33 Hz, 1H), 3,93-4,11 (m, 3H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,03 (td, J = 8,21; 1,64 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,45; 1,64 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 7,89, 6,00, 1,52 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Etapa B: Preparación de 3-((ferc-butoxicarboml)((S)-3-(2-fluoro-3-(metMsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropM)ammo)-1-oxa-8-azaespiro [4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
A un vial de microondas de 5 ml se le añadió 3-(((S)-3-(3-bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidrox¡prop¡l)(fercbutoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (150 mg, 0,24 mmol), metanosulfinato (108,06 mg, 0,71 mmol), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I)-benceno (26,06 mg, 70,56 jmol), y N- i ,N 2 -dimetiletan-1,2-diamina (12,45 mg, 141,22 jmol) en atmósfera de N 2 , seguido de DMSO (4 ml). La reacción se calentó a 110 °C durante 4 h con irradiación con microondas. La mezcla se diluyó en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (96 mg, 64 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 637,8 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,46 (s, 9H), 1,47-1,55 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 14,65, 4,55 Hz, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 8,84, 7,33 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 8,97, 7,71 Hz, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 4,16-4,23 (m, 1H), 4,51-4,58 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,27-7,38 (m, 6 H), 7,43-7,53 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((S)-3-(2-fluoro-3-(metMsulfonM)fenoxi)-2-hidroxipropN)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo.
A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)((S)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (96 mg, 0,15 mmol) en MeOH (10 ml) en atmósfera de N 2 se le añadió paladio/C (16,05 mg, 15,08 pmol) seguido de la adición de un globo de H 2 . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con MeOH y se concentró para dar el compuesto del título (76 mg, 100 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 503,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifenN)sulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-N)((S)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo.
A una solución de ((S)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo y DIEA (65,85 pl, 0,38 mmol) en CH 2 Ch (10 ml) se le añadió cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo (70,78 mg, 0,23 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (55 mg, 48 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 767,4 [M+2H]+; RMN 1 H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,42-1,52 (m, 12H), 1,60-1,89 (m, 6 H), 2,04-2,12 (m, 1H), 3,03-3,16 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 13,01, 4,42 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 9,60, 6,57 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 9,47, 7,45 Hz, 1H), 3,98-4,05 (m, 1H), 4,05-4,19 (m, 4H), 4,48-4,67 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 11,87, 9,35 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Etapa E: Preparación de (S)-1-((S)-8-(4'-(ammometN)-4-etoxibifenN-3-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 209) en forma de la sal de di-HCl.
Una mezcla de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (55 mg, 71,83 pmol), ácido (4-((( tercbutoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico (27,05 mg, 108 pmol), carbonato de sodio, Pd(dppf) 2 , DCM (11,82 mg, 14,34 pmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con N 2 durante 5 min. La reacción se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió Na 2 SO 4 sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y Na 2 SO 4 , se lavó con DCM, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar ((S)-8-((4’-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)-4-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo. LCMS m/z = 892,6 [M+H]+.
((S)-8-((4’-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-etoxi-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(2-fluoro-3-(metilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo de la etapa anterior se disolvió en DCM (5 ml). Después se añadió HCl (4 N en dioxano, 180 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. A las fracciones combinadas se les añadió HCl (4 N en dioxano, 200 pl) y se liofilizaron para dar el compuesto del título (27,5 mg, 50 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 692,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,49 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,60­ 1,70 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,37 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 3,07-3,22 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 10,11, 4,04 Hz, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,09-4,33 (m, 8H), 7,30 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,08; 1,52 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Ejemplo 1.57: Preparación de (2S)-1-(8-(croman-6-NsulfonM)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-Nammo)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 28). (Método J)
Etapa A: Preparación de (2S)-1-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol.
A partir de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método A, etapa A y C. LCMS m/z = 385,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de (2S)-1-(8-(croman-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 28).
A una solución de (2S)-1-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (10 mg, 26,01 pmol) y DIEA (9,060 pl, 52,02 pmol) en dioxano (0,4 ml) se le añadió cloruro de croman-6-sulfonilo (7,26 mg, 31,21 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua, después se purificó por HPLC prep. dirigida a masas. Las fracciones recogidas se liofilizaron para dar el compuesto del título (9,1 mg, 50 % de rendimiento). LCMS m/z = 581,2 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,66 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,76-1,90 (m, 4H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,31 (ddd, J = 13,83, 8,27, 2,40 Hz, 1H), 2,63-2,78 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,13-3,20 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 3H), 3,89 (td, J = 8,59; 5,81 Hz, 1H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 1,64 Hz, 2H), 4,21-4,30 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H).
Ejemplo 1.58: Preparación de (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡lammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-¡l)(4-met¡l-3,4-dih¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxazm-7-¡l)metanona (Compuesto 64). (Método K)
Etapa A: Preparac¡ón de ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)propil)(8-(4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-carbon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de tere-butilo.
((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (15 mg, 30,95 jmol), ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carboxílico (7,18 mg, 37,14 |jmol), HATU (14,12 mg, 37,14 |jmol) y trietilamina en solución en DMF (1 M, 61,91 jl, 61,91 jmol) se añadieron a un vial de centelleo de 5 ml seguido de la adición de DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC prep. dirigida a masas. Las fracciones recogidas se liofilizaron para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 660,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparac¡ón de (3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(metilsulfoml)fenox¡)prop¡lammo)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)(4-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxazm-7-¡l)metanona (Compuesto 64) en la forma de la sal de HCl.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-carbonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo en ACN (3 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 100 jl). La reacción se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar el compuesto del título (11 mg, 60 % de rendimiento). LCMS m/z = 560,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,61 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 1,69-1,86 (m, 3H), 1,91 (dt, J = 13,58, 5,72 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J = 13,64, 8,21, 2,15 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,19 (dt, J = 12,82, 9,25 Hz, 1H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,95-4,20 (m, 6 H), 4,22-4,33 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 3,73; 1,89 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,31 Hz, 2H).
Ejemplo 1.59: Preparac¡ón de (2S)-1-(3-(fluoromet¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-(8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol (Compuesto 86 ).
A una solución de 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina (14,07 mg, 40,61 jmol) disuelta en EtOH (0,6 ml) se le añadió (S)-2-((3-((fluorometil)sulfonil)fenoxi)metil)oxirano (5 mg, 20,30 jmol), previamente disuelto en EtOH (0,3 ml). La reacción se agitó a 90 °C durante una noche. Al día siguiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó por LC/MS prep. para dar el compuesto del título (6,2 mg, 8,7 jmol, 42,8 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS m/z = 593,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,55-1,65 (m, 1H), 1,66-1,85 (m, 4H), 2,07­ 2,19 (m, 1H), 2,58-2,75 (m, 2H), 2,86-3,02 (m, 1H), 3,03-3,16 (m, 1H), 3,27-3,43 (m, 3H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,67-7,80 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,73 (s a, 2H).
Ejemplo 1.60: Preparac¡ón de (S)-1-((R)-8-(4'-(1-ammoc¡cloprop¡l)-6-metox¡b¡feml-3-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lammo)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)cicloprop¡lsulfoml)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 199).
Etapa A: Preparac¡ón de ((R)-8-((3-bromo-4-metoxifeml)sulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de tere-butilo.
A partir de ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo y cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, el compuesto del título se preparó con un métodos similar al descrito en el método F, Etapa D. LCMS m/z = 789,4/791,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparac¡ón de ((R)-8-((4'-(1-((tere-butox¡carboml)ammo)cicloprop¡l)-6-metox¡-[1,1'-b¡feml]-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de tere-butilo.
A partir de ((R)-8-((3-bromo-4-metoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo y ácido (4-(1-((fercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, el compuesto del título se preparó con un métodos similar al descrito en el método F, etapa E. LCMS m/z = 942,6 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de (S)-1-((R)-8-(4'-(1-ammociclopropil)-6-metoxibifeml-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(1-(hidrox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 199).
A partir de ((R)-8-((4'-(1-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)-6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)cidopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo, el compuesto del título se preparó con un métodos similar al descrito en el método F, etapa F. LCMS m/z = 742,8 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,10 (m, 2H), 1,33-1,37 (m, 2H), 1,40-1,44 (m, 2H), 1,48-1,51 (c, J = 3,77 Hz, 2H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 8,13, 13,55 Hz, 1H), 2,69-2,80 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 9,75, 13,00 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 2,96 Hz, 1H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 4,25-4,30 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 7H), 7,63 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,52, 9,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.61: Preparación de (S)-1-((R)-8-(4-etoxi-4'-((isopropilammo)metil)bifeml-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilammo)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfoml)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 165). (Método l)
Etapa A: Preparación de ((R)-8-((5-bromo-2-etoxifeml)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfoml)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A partir de (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo y cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método F, etapa A, B, C y D.
Etapa B: Preparación de ((R)-8-((4-etoxi-4'-formil-[1,1'-bifeml]-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((R)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (25 mg, 31,10 jmol) en EtOH (0,6 ml)/H 2 O (0,300 ml) se le añadió carbonato potásico (9,457 mg, 68,43 jmol), Pd(dppf)2, DCM (255,9 |jg, 0,311 jmol) y ácido (4-formilfenil)borónico (6,529 mg, 43,54 jmol). La reacción se desgasificó durante 5 min antes de calentar a 80 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (21 mg, 78,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 829,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CDCh) 8 ppm 1.03- 1,09 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,52 (spt, 3H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,08 (dd, J = 13,01, 8,72 Hz, 1H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,99 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,22 (c, J = 6,99 Hz, 2H), 4,56-4,65 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H)
Etapa C: Preparación de ((R)-8-((4-etoxi-4'-((isopropilammo)metil)-[1,1'-bifeml]-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((R)-8-((4-etoxi-4’-formil-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (21 mg, 24,32 jmol, 78,2 %) en dicloroetano (1 ml) se le añadió ácido acético (8,894 jl, 0,156 mmol), isopropilamina (12,73 jl, 0,156 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (13,18 mg, 62,21 jmol) en una porción y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se filtró, se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc para dar el compuesto del título (18,28 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 872,8 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,03-1,08 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,32 Hz, 6 H), 1,20-1,36 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,49 (t, J = 6,82 Hz, 3H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,71-1,77 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 12,88, 8,84 Hz, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3.04- 3,16 (m, 2H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,87-3,92 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,09-4,23 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,54-4,65 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 7,01,2,43 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,44-7,54 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de (S)-1-((R)-8-(4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 165).
A una solución de ((R)-8-((4-etoxi-4’-((isopropilamino)metil)-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (18,28 mg, 20,84 jmol) en MeOH (1 ml) se le añadió HCl en dioxano (0,156 ml, 0,622 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente hasta que se escindió el grupo Boc. Después el disolvente se eliminó y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título (12 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 772,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,57 Hz, 6 H), 1,49 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,76-1,93 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 3,06-3,23 (m, 3H), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,75 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,23-4,31 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Ejemplo 1.62: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1,4-dimetiM,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5] decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 222).
Etapa A: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A partir de (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)metanol y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el
método F, etapa A, B, C.
Etapa B: Preparación de ((R)-8-((5-bromo-6-cloropiridin-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil) fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,370 mmol) en C ^C h (3,0 ml) se le añadió DIEA (0,155 ml, 0,888 mmol), seguido de la adición de cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (0,129 g, 0,444 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (230 mg, 73,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 796,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ((R)-8-((1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazm-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo
A una mezcla de ((R)-8-((5-bromo-6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil) fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (25 mg, 31,44 pmol), carbonato potásico (13,04 mg, 94,32 pmol) en d Mf (0,8 ml) se le añadió N 1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (3,326 mg, 37,73 pmol) en un vial de microondas. La reacción se calentó a 160 °C durante 15 min con irradiación con microondas. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (21 mg, 83,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 766,6 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (S)-1-((R)-8-(1,4-dimetiM,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin-7-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 222).
A una solución de ((R)-8-((1,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)sulfonil)fenoxi)propil)carbamato de tere-butilo (21 mg, 26,10 pmol, 83,0 %) disuelta en MeOH (0,2 ml) se le añadió HCl en dioxano (0,118 ml, 0,472 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente hasta que se escindió el grupo Boc (~ 30 min). La mezcla se concentró y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título (19 mg, 25,49 pmol, 81,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 666,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,09-1,13 (m, 2H), 1,50­ 1,54 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 4H), 2,39 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 2H), 4,11-4,19 (m, 2H), 4,26-4,34 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,83, 2,53, 1,52 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Ejemplo 1.63: Preparación de (S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifeml-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 160). (Método M)
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A partir de (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, el compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el método A, etapa A, B y C.
Etapa B: Preparación de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2 -hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de tere-butilo (177 mg, 0,35 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió DIeA (0,17 ml, 0,98 mmol) y cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo (0,14 g, 0,45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (233 mg, 87 % de rendimiento) en forma de un cristal incoloro. LCMS m/z = 773,6 [M]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,03-1,10 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,43-1,47 (m, 12H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,71 (ddd, J = 13,39, 3,92, 3,66 Hz, 1H), 1,81 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,06­ 3,22 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 14,65, 4,80 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,84, 7,33 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,11-4,22 (m, 3H), 4,49 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,02, 2,59, 1,26 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,0, 1,39 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de ((S)-8-((4'-(((íerc-butoxicarboml)ammo)metil)-4-etoxi-[1,1'-bifeml]-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de íerc-butilo.
Una solución de ((S)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de íerc-butilo (233 mg, 0,30 mmol), Pd(dppf) 2 , DCM (24,77 mg, 30,11 |jmol), carbonato sódico (0,33 ml, 0,66 mmol) y ácido (4-(((íerc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico (90,73 mg, 0,36 mmol) en dioxano (12 ml) se desgasificó con N 2 durante 10 min. La reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con IPA/DCM (20 %) y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con IPA/d Cm (20 %, 2x). La capa orgánica combinada se secó con Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (126 mg, 47 % de rendimiento). LCMS m/z = 900,8 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de (S)-1-((S)-8-(4'-(ammometil)-4-etoxibifeml-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 160).
A una solución de ((S)-8-((4'-(((íerc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)carbamato de íerc-butilo (126 mg, 0,16 mmol) en ACN (4 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 0,3 ml, 1,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar la sal de TFA del compuesto del título. La sal de TFA se convirtió en la sal de HCl del compuesto del título (68,7 mg, 30 % de rendimiento). LCMS m/z = 700,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,03-1,10 (m, 2H), 1.19- 1,25 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,68 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1H), 3,06-3,23 (m, 3H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,09-4,15 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,22-4,33 (m, 3H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,46 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Ejemplo 1.64: Preparación de (S)-1-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 279). (Método N)
Etapa A: Preparación de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de íerc-butilo.
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de íerc-butilo (20 mg, 39,17 jmol) en THF (4 ml) se le añadió D iEa (13,64 jl, 78,33 jmol), seguido de la adición de cloruro de 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonilo (10,89 mg, 47,00 jmol). La reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco. LCMS m/z = 706,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CD 3 OD) 5 ppm 1,02-1,08 (m, 2H), 1,18-1,24 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,73-1,88 (m, 4H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,95­ 3,97 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,01-4,04 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,42-4,50 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 7,96, 1,49 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,80 (d, J = 1,96 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de (S)-1-(3-(ciclopropilsulfoml)fenoxi)-3-((R)-8-(3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 279) en forma de la sal de di-HCl.
A una solución de ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de íerc-butilo (13 mg, 18,42 jmol) en EtOAc (10 ml) se le añadió HCl (671,5 jg, 18,42 jmol). La reacción se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 606,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 M Hz, CD 3 OD) 5 ppm 1,03­ 1,09 (m, 2H), 1,19-1,24 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 7,39, 12,94 Hz, 1H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,16 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,00 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 3,42, 4,95 Hz, 2H), 4.20- 4,26 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 1,67, 2,39 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 1,56, 7,81 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,92 Hz, 1H).
Ejemplo 1.65: Preparación de 1-etil-3-((5)-3-((5)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 338).
Etapa A: Preparación de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8 -carboxilato de (S)-bencilo.
Una solución de (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (0,10 g, 0,44 mmol) y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (0,25 g, 0,88 mmol) en EtOH (8,76 ml) se calentó a 70 °C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 519,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-((terc-butoxicarboml)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo.
A una solución de 3-(((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de(S)-bencilo (de la etapa anterior) en DCM (8 ml) se le añadió DIEA (0,23 ml, 1,31 mmol) y (Boc) 2 O (0,29 g, 1,31 mmol). La reacción se agitó temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (174,0 mg, 64,2 %). LCMS m/z = 619,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,47 (s, 9H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,40 (s a, 2H), 3,57 (dd, J = 14,65, 4,80 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 13,01 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 8,97, 7,20 Hz, 1H), 3,93-4,12 (m, 4H), 4,16 (ddd, J = 7,26, 4,80, 4,61 Hz, 1H), 4,47-4,59 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 4H), 7,48-7,58 (m, 3H).
Etapa C: Preparación de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
3-((ferc-butoxicarbonil)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (162 mg, 0,26 mmol) se disolvió en MeOH (8 ml) en atmósfera de N 2 seguido de la adición de Pd/C (30 mg, 28,12 umol). La reacción se puso en un globo de H 2 y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con MeOH, después se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, 88,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 485,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,50 (s, 9H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 3H), 1,80 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,38-2,56 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 11,12, 5,81 Hz, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,49 (d, J = 2,53 Hz, 2H), 3,80 (ddd, J = 9,54, 6,25, 3,16 Hz, 1H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,12 (t, J = 3,54 Hz, 1H), 4,56-4,69 (m, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H).
Etapa D: Preparación de ((S)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroqumolm-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,25 mmol) en CH 2 Cl 2 (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió DiEa (86,26 pl, 0,50 mmol), después cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo (0,10 g, 0,37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (92 mg, 51,6 %) en forma de una goma de color amarillo. LCMS m/z = 720,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,45 (s, 9H), 1,52 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,72 (dt, = 13,58, 4,33 Hz, 1H), 1,83 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 3H), 3,39-3,57 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 8,84, 7,07 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 3,97-4,09 (m, 2H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,48 (c, J = 7,16 Hz, 3H), 7,27 (dt, J = 7,39, 2,24 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,56 (ddd, J = 8,15, 4,99, 3,03 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,39 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H).
Etapa E: Preparación de 1-etil-3-((S)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 338).
((S)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo (92 mg, 0,13 mmol) se agitó en TFA/DCM (1:3, 2 ml) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC prep. El material obtenido se disolvió en agua y se neutralizó con NaHCO 3 saturado, después se extrajo con IPA/DCM (10 %, 2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. La base libre se disolvió en acetona y se añadió HCl (4 N, 0,2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h, después se concentró para dar el compuesto del título (63,5 mg, 75,1 %). LCMS m/z = 620,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,72-1,86 (m, 3H), 2,18 (dd, J = 13,01, 8,46 Hz, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,77-3,83 (m, 1H), 3,87-4,00 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,46 (c, J = 6,82 Hz, 2H), 5,91 (s a, 1H), 7,30 (dd, J = 7,71,2,15 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,85 (s a, 1H), 9,02 (s a, 1H).
Ejemplo 1.66: Preparación de 1-etil-3-((S)-3-((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 296).
Etapa A: Preparación de ('R)-2-((3-(met¡lsulfoml)fenox¡)met¡l)ox¡rano.
A una solución de 3-(metilsulfonil)fenol (1,34 g, 6,98 mmol) en acetona (34,87 ml) se le añadió carbonato potásico (1,93 g, 13,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, seguido de la adición de 3-nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (1,90 g, 6,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con acetona, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,43 g, 88,0 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, después se solidificó después de reposar a temperatura ambiente. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2,79 (dd, J = 4,93, 2,65 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 4,04 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 10,99, 5,94 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,12, 2,78 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,54­ 7,58 (m, 1H).
Etapa B: Preparación de 3-(((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡l)ammo)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8 -carboxilato de (S)-bencNo.
Una solución de (R)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano (100 mg, 0,44 mmol) y 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (0,25 g, 0,88 mmol) en EtOH (8,8 ml) se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se volvió a disolver en DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título que se usó directamente en la etapa siguiente. LCMS m/z = 519,6 [M+H]+.
Etapa C: Preparac¡ón de 3-((ferc-butox¡carboml)((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡l)ammo)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo.
A una solución de 3-(((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (326 mg, 0,63 mmol) en DCM (8,8 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) y (Boc) 2 O (0,19 g, 0,88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (176 mg, 64,9 %) en forma de una espuma de color blanco. LCMS m/z = 619,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,40-1,52 (m, 11H), 1,59-1,74 (m, 3H), 1,80 (dd, J = 12,88, 8,08 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,17-3,29 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 14,65, 3,79 Hz, 1H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,89-4,00 (m, 4H), 4,49-4,60 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,18 (ddd, J = 6,69, 2,65, 2,53 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,42 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H).
Etapa D: Preparac¡ón de ((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡l)((S)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butNo.
A una solución de 3-((ferc-butoxicarbonil)((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo (176 mg, 0,28 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió paladio/C (30,27 mg, 28,44 |jmol). La reacción se puso en un globo de H 2 y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (137 mg, 68,9 %) en forma de una espuma de color amarillo. Este material se usará en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 485,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,47 (s, 9H), 1,52-1,81 (m, 4H), 1,86 (dd, J = 12,63, 8,34 Hz, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,38-2,56 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,91-3,03 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,56 (ddd, J = 14,53, 4,55, 1,89 Hz, 1H), 3,89-3,97 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 3H), 4,15­ 4,22 (m, 1H), 4,55 (dc, J = 7,71, 7,54 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H).
Etapa E: Preparac¡ón de ((S)-8-((1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqumolm-3-¡l)sulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc-butílo.
A una solución de ((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (73 mg, 0,15 mmol) en C ^C h (2 ml) se le añadió DIeA (89,21 jl, 0,51 mmol) y cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo (82,27 mg, 0,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se añadieron más ((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo (23 mg, 0,05 mmol) y DIEA (30 ul°, 0,17 mmol). La reacción se agitó durante otras 5 h, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (67 mg, 61,8 %) en forma de un cristal transparente. LCMS m/z = 720,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,45 (s, 9H), 1,52 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,69-1,77 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 2H), 1,85 (dd, J = 12,76, 8,21 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 12,88, 8,59 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 7,58, 1,77 Hz, 1H), 3,95-4,02 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,44-4,56 (m, 3H), 7,27 (ddd, J = 7,64, 2,08, 1,89 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,39 (dt, J = 7,89, 0,85 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H).
Etapa F: Preparación de 1-etil-3-((S)-3-((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 296).
A una solución de ((S)-8-((1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-but¡lo (67 mg, 93,07 |jmol) en CH 2 Ch (1,50 ml) se le añad¡ó TFA (0,5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de la sal de TFA, que se conv¡rt¡ó después en la sal de HCl (53,5 mg, 87,6 %) en forma de un sólido. LCMS m/z = 620,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 3H), 2,20 (dd, J = 12,88, 7,83 Hz, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,26-3,42 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,46 (c, J = 7,24 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,82-7,91 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,88 (s a, 2H).
Ejemplo 1.67: Preparación de 1-etil-3-((R)-3-((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 337).
Etapa A: Preparación de 3-(((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8 -carboxilato de (R)-bencilo.
Una soluc¡ón de (R)-2-((3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)met¡l)ox¡rano (100 mg, 0,44 mmol) y 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo (0,25 g, 0,88 mmol) en EtOH (8,8 ml) se calentó a 70 °C durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se concentró. Al res¡duo se le añad¡ó acetato de et¡lo, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre Na 2 SO 4 , se f¡ltró y se concentró para dar el compuesto del título que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. LCMS m/z = 519,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de 3-((terc-butoxicarboml)((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)ammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo.
A una soluc¡ón de 3-(((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo (176 mg, 0,34 mmol) en DCM (8,8 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) y (Boc) 2 O (0,19 g, 0,88 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se d¡luyó con DCM, después se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na 2 SO 4 , se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (166 mg, 61,2 %) en forma de un sól¡do espumoso de color blanco. LCMS m/z = 619,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,46 (s, 9H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 3H), 3,84 (dd, J = 8,84, 7,07 Hz, 1H), 3,94-4,11 (m, 3H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,27-7,37 (m, 6 H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de ((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo.
A una soluc¡ón de 3-((terc-butox¡carbon¡l)((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo (187 mg, 0,30 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó palad¡o/C (32,16 mg, 30,22 pmol) en atmósfera de n¡trógeno. La reacc¡ón se puso en un globo de H 2 y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te®, después se lavó con MeOH. El f¡ltrado se concentró para dar el compuesto del título (137 mg, 93,5 %) en forma de una espuma de color blanco. Este mater¡al se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LCMS m/z = 485,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,47 (s, 9H), 1,49-1,84 (m, 4H), 2,08 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 2,37-2,66 (m, 2H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,57 (ddd, J = 14,65, 4,80, 1,52 Hz, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 3,95 (ddd, J = 8,78, 7,64, 5,56 Hz, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 4,13-4,21 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 1H), 7,30 (dt, J = 7,01, 2,43 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H).
Etapa D: Preparación de ((R)-8-((1-etil-4-oxo-1,4-dihidroqumolm-3-il)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((R)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfoml)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo.
A una soluc¡ón de ((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo (137 mg, 0,28 mmol) en CH 2 Ch (3 ml) se le añad¡ó DlEA (0,17 ml, 0,96 mmol) y cloruro de 1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-sulfon¡lo (0,13 g, 0,28 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche, después se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con IPA/DCM (10 %, 2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na 2 SO 4 , después se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do espumoso de color blanco (116 mg, 57,0 %). LCMS m/z = 720,6 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8 ppm 1,32-1,37 (m, 13H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 1H), 3,04-3,22 (m, 7H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,63 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 3H), 4,34-4,50 (m, 3H), 5,20 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,08, 2,27 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Etapa E: Preparación de 1-etil-3-((R)-3-((R)-2-hidroxi-3-(3-(metMsulfoml)fenoxi)propilammo)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfoml)qumolm-4(1H)-ona (Compuesto 337).
Una solución de ((R)-8-((1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droquinol¡n-3-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((R)-2-h¡drox¡-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (116 mg, 0,16 mmol) en TFA (0,5 ml, 6,529 mmol) y CH 2 Cl 2 (1,50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (74,3 mg, 70,3 %). LCMS m/z = 620,4 [M+H]+; RMN 1 H (400 MHz, D 2 O) 8 ppm 1,54 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,39 (dd, J = 13,39, 7,58 Hz, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,20­ 3,24 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,87-4,02 (m, 2H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,27-4,33 (m, 1H), 4,52 (c, J = 7,24 Hz, 2H), 7,37 (dt, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 8,36 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 1.68: Preparación de otros compuestos de la presente invención.
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos similares a los descritos en los ejemplos anteriores a partir de un producto o productos intermedios procedentes de fuentes comerciales o sintetizados como se describe anteriormente o de acuerdo con una preparación de la bibliografía. A continuación se proporcionan el método o métodos específicos usados para preparar los compuestos y la LCMS [M+H]+ para cada compuesto:
Compuesto 2, productos intermedios usados: (R)-2-(clorometil)oxirano, 3-(metilsulfonil)fenol, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, método C, LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; Compuesto 5, productos intermedios usados: 3-(metilsulfonil)fenol, 3-((2-hidroxiet¡l)sulfon¡l)fenol, método C, LCMS m/z = 605,4 [M+H]+; Compuesto 6 , productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C1, método D, LCMS m/z = 603,4 [M+H]+; Compuesto 7, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C2, método D, LCMS m/z = 615 [M+H]+; Compuesto 8 , productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-amina, C3, método D, LCMS m/z = 603,4 [M+H]+; Compuesto 9, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-am¡na, C4, método D, LCMS m/z = 657,4 [M+H]+; Compuesto 10, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C5, método D, LCMS m/z = 617,4 [M+H]+; Compuesto 11, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C6 , método D, LCMS m/z = 631,6 [M+H]+; Compuesto 12, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C7, método C, LCMS m/z = 600,4 [M+H]+; Compuesto 13, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1- oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C8 , método C, LCMS m/z = 629,4 [M+H]+; Compuesto 14, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C9, método C, LCMS m/z = 671,4 [M+H]+; Compuesto 16, productos intermedios usados: (8-(naftalen-2-ilsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡l)((5)-ox¡ran-2- ¡lmetil)carbamato de terc-butilo, C11, método C, LCMS m/z = 657,6 [M+H]+; Compuesto 17, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C12, método D, LCMS m/z = 651,6 [M+H]+; Compuesto 18, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbon¡l)amino)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C62, método C, LCMS m/z = 615,4 [M+H]+; Compuesto 19, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C14, método C, LCMS m/z = 629,6 [M+H]+; Compuesto 20, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C15, método C, LCMS m/z = 651,2 [M+H]+; Compuesto 21, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C16, método C, LCMS m/z = 616,2 [M+H]+; Compuesto 22, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)am¡no)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, C17, método C, LCMS m/z = 604 [M+H]+; Compuesto 23, productos intermedios usados: (R)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-amina, (R)-2-((3-(metilsulfon¡l)fenox¡)met¡l)ox¡rano, método D, LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; Compuesto 24, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2-((3-yodofenoxi)metil)oxirano, oxetan-3-sulfinato sódico, métodos B: etapa D e I: etapa B, LCMS m/z = 617,4 [M+H]+; Compuesto 25, productos intermedios usados: 8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C19, método D, LCMS m/z = 617,4 [M+H]+; Compuesto 26, productos intermedios usados: (S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C10, método D, LCMS m/z = 589,4 [M+H]+; Compuesto 27, productos intermedios usados: (R)-8-(naftalen-2-¡lsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-am¡na, C10, método D, LCMS m/z = 589,2 [M+H]+; Compuesto 29, productos intermedios usados: (2S)-1-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(metilsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol, cloruro 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonilo, método J, LCMs m/z = 579,8 [M+H]+; Compuesto 30, productos intermedios usados: (2S)-1-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(metilsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol, cloruro de 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilo, método J, LCMS m/z = 601,4 [M+H]+; Compuesto 31, productos intermedios usados: ((S)-2-hidrox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo, cloruro de 3-clorobencen-1-sulfonilo, método E: (etapa C, D), LCMS m/z = 559 [M+H]+; Compuesto 32, productos intermedios usados: (2S)-1-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(metilsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol, cloruro de 4-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-sulfon¡lo, método J, LCMS m/z = 556,4 [M+H]+; Compuesto 33, productos intermedios usados: (S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (R)-2-((3-(metilsulfonil)fenox¡)met¡l)ox¡rano, método D, LCMS m/z = 575,4 [M+H]+; Compuesto 34, productos intermedios usados: (S)-8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 606,4 [M+H]+; Compuesto 35, productos intermedios usados: (R)-8-(naftalen-2-¡lsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-amma, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 605,6 [M+H]+; Compuesto 36, productos intermedios usados: ^-(^-bromofemOsulfomO-l-oxa^-azaespiro^^decan^-ilX^^-hidroxi^-^-(metilsulfomlfenoxOpropî carbamato de ferc-butilo, ácido (l-etiMH-pirazoM-i^borómco, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 619,4 [M+H]+; Compuesto 37, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfoml)-1-oxa-8-azaespiro^^decan^-ilX^^-hidroxi^-^metilsulfonNXenoxOpropi^carbamato de ferc-butilo, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de ferc-butilo, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 591,2 [M+H]+; Compuesto 38, productos intermedios usados: ^-(^-bromofemOsulfomlXI-oxa^-azaespiro^^decan^-ilX^)-?-hidroxi^-^metilsulfonNfenoxOpropi^carbamato de ferc-butilo, l-propiM-^^^^-tetrametil-l^^-dioxaborolan^-il)-1H-pirazol, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 633,6 [M+H]+; Compuesto 39, productos intermedios usados: (8-((3-bromofemOsulfomlXI-oxa^-azaespiro^^decan^-ilX^^-hidroxi^-^XmetilsulfomlfenoxOpropiOcarbamato de fercbutilo, 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5 etil-l^^-dioxaborolan^-ilXIH-pirazol, método H: (etapa C, E), Lc MS m/z = 631,4 [M+H]+; Compuesto 40, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc-butilo, ácido (l-metil-IH-pirazoW-i^borómco, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 6o5,6 [M+H]+; Compuesto 41, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo, ácido (4-(((ferc-butoxicarboml)ammo)metil)feml)borómco, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 630 [M+H]+; Compuesto 42, productos intermedios usados: ^-(^-bromofemOsulfornlXI-oxa^-azaespiro^^decan^-ilX^)-?-hidroxi^-^metilsulfomlfenoxOpropi^carbamato de ferc-butilo, ácido (4-sulfamoilfeml)borómco, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 680,4 [M+H]+; Compuesto 43, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro^^decan^-ilX^^-hidroxi^-^metilsulfomlfenoxOpropiOcarbamato de ferc-butilo, ácido piridin-4-ilborónico, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 602,2 [M+H]+; Compuesto 44, productos intermedios usados: (8-((3-bromofemOsulfonNXI-oxa^-azaespiro^^decan^-ilX^^-hidroxi^-^XmetilsulfomlfenoxOpropiOcarbamato de fercbutilo, ácido p-metilpiridin^-i^borómco, método H: etapa, C, E, LCMS m/z = 617,4 [M+H]+; Compuesto 45, productos intermedios usados: (8-((3-bromofen¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(metilsulfomlfenoxOpropî carbamato de ferc-butilo, 2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na, método H: (etapa C, E), Lc Ms m/z = 602,4 [M+H]+; Compuesto 46, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de piridin-3-sulfonilo, método H: (etapa B, E), lCm S m/z = 526,6 [M+H]+; Compuesto 47, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de bencenosulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 525,6 [M+H]+; Compuesto 48, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-metilbencen-1-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 539,4 [M+H]+; Compuesto 49, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-metoxibencen-1-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 555,6 [M+H]+; Compuesto 50, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-(trifluorometil)bencen-1-sulfonilo, método H: (etapa B, E), lCm S m/z = 593,4 [M+H]+; Compuesto 51, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-fen¡lt¡ofen-2-sulfon¡lo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 607,6 [M+H]+; Compuesto 52, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 544,4 [M+H]+; Compuesto 53, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonilo, método H: (etapa B, E), Lc MS m/z = 596,4 [M+H]+; Compuesto 54, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-fluorobencen-1-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 543,4 [M+H]+; Compuesto 55, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-cianobencen-1-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 550,4 [M+H]+; Compuesto 56, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 2-(2-am¡not¡azol-4-¡l)acét¡co, método K, Lc Ms m/z = 525,6 [M+H]+; Compuesto 57, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 2-naftoico, método K, LCMS m/z = 539,4 [M+H]+; Compuesto 58, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 1 -etil-5-metil-1 W-pirazol-4-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 557,4 [M+H]+; Compuesto 59, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-cloronaftalen-2-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 609,5 [M+H]+; Compuesto 60, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de benzofuran-2-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 565,4 [M+H]+; Compuesto 61, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de benzofuran-5-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 565,4 [M+H]+; Compuesto 62, productos intermedios usados: ((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)(1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 1H-indol-5-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 565,2 [M+H]+; Compuesto 63, productos intermedios usados: (8-((3-bromofen¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡l)carbamato de ferc- butilo, ácido piridin-3-ilborónico, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 602,4 [M+H]+; Compuesto 65, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 1H-indol-2-carboxílico, método K, LCMS m/z = 528,6 [M+H]+; Compuesto 66 , productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 1H-indol-3-carboxílico, método K, LCMS m/z = 528,4 [M+H]+; Compuesto 67, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 1H-indol-5-carboxílico, método K, LCMS m/z = 528,5 [M+H]+; Compuesto 68 , productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, ácido 1H-indol-6-carboxílico, método K, LCMS m/z = 528,4 [M+H]+; Compuesto 69, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo, método H: etapa E, LCMS m/z = 603,2 [M+H]+; Compuesto 70, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina, método H: (etapa C, E), Lc MS m/z = 617,3 [M+H]+; Compuesto 71, productos intermedios usados: (8-((3-bromofenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)((5)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)carbamato de ferc-butilo, ácido pirimidin-5-ilborónico, método H: (etapa C, E), LCMS m/z = 603,4 [M+H]+; Compuesto 72, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de piridin-2-sulfonilo, método H: (etapa B, E), lCm S m/z = 526,6 [M+H]+; Compuesto 73, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 6-cloronaftalen-2-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 609,6 [M+H]+; Compuesto 74, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 567,4 [M+H]+; Compuesto 75, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de quinolin-6 -sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 576,2 [M+H]+; Compuesto 76, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C35, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 565,4 [M+H]+; Compuesto 77, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 1H-indazol-5-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 565,5 [M+H]+; Compuesto 79, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, etanamina, método H: etapa D, E, LCMS m/z = 658.4 [M+H]+; Compuesto 80, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, propan-2-amina, método H: etapa D, E, lCm S m/z = 672,4 [M+H]+; Compuesto 81, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, 2-metilpropan-1-amina, método H: etapa D, E, LCMS m/z = 686,6 [M+H]+; Compuesto 82, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)(8-((4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, 2,2,2-trifluoroetanamina, método H: etapa D, E, LCMS m/z = 712.4 [M+h ]+; Compuesto 83, productos intermedios usados: 3-amino1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de croman-6 -sulfonilo, método E, LCMS m/z = 611,6 [M+H]+; Compuesto 84, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 626,4 [M+H]+; Compuesto 85, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de quinolin-3-sulfonilo, método H: (etapa B, E), LCMS m/z = 576,4 [M+H]+; Compuesto 87, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de croman-7-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 611,4 [M+H]+; Compuesto 89, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo, ácido (4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 661,6 [M+H]+; Compuesto 90, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,5-bromopiridin-3-sulfonilo, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 636,7 [M+H]+; Compuesto 91, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 660,7 [M+H]+; Compuesto 92, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de quinolin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 588,5 [M+H]+; Compuesto 93, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de quinolin-6 -sulfonilo, método E, LCMS m/z = 606,8 [M+H]+; Compuesto 94, productos intermedios usados: (R)-2-(clorometil)oxirano, 3-((metilsulfonil)metil)fenol, método C, LCMS m/z = 589,4 [M+H]+; Compuesto 95, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C21, método B: etapa D, LCMS m/z = 590,4 [M+H]+; Compuesto 96, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido piridin-4-ilborónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 97, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido piridin-3-ilborónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 98, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de quinolin-7-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 606,7 [M+H]+; Compuesto 99, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 4-bromobencen-1-sulfonilo, ácido piridin-3-ilborónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,7 [M+H]+; Compuesto 100, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,3-bromobencen-1-sulfonilo, 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 101, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 4-bromobencen-1-sulfonilo, ácido piridin-4-ilborónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,7 [M+H]+; Compuesto 102, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 4-bromobencen-1-sulfonilo, compuesto de piridin-2-ilboronato de diisopropilo con 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1:1), métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 103, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,4-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 660,8 [M+H]+; Compuesto 104, productos intermedios usados: (R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C21, método B: etapa D, LCMS m/z = 611,6 [M+H]+; Compuesto 105, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 606,8 [M+H]+; Compuesto 106, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C22, método B: etapa D, LCMS m/z = 634,8 [M+H]+; Compuesto 107, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C23, método B: etapa D, LCMS m/z = 646,2 [M+H]+; Compuesto 108, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C24, método B: etapa D, LCMS m/z = 647,6 [M+H]+; Compuesto 109, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C22, método B: etapa D, LCMS m/z = 634,6 [M+H]+; Compuesto 110, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C23, método B: etapa D, LCMS m/z = 646,4 [M+H]+; Compuesto 111, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, método B: etapa D, LCMS m/z = 576,6 [M+H]+; Compuesto 112, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C10, método B: etapa D, LCMS m/z = 590,2 [M+H]+; Compuesto 113, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C3, método B: etapa D, LCMS m/z = 604,6 [M+H]+; Compuesto 114, productos intermedios usados: (R)-8-(quinoln-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C13, método B: etapa D, LCMS m/z = 616,4 [M+H]+; Compuesto 115, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C1, método B: etapa D, LCMS m/z = 604,4 [M+H]+; Compuesto 116, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C5, método B: etapa D, LCMS m/z = 618,4 [M+H]+; Compuesto 117, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C2, método B: etapa D, LCMS m/z = 616,2 [M+H]+; Compuesto 118, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, método B: etapa D, LCMS m/z = 576,4 [M+H]+; Compuesto 119, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C3, método B: etapa D, LCMS m/z = 604,4 [M+H]+; Compuesto 120, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (3-metilpiridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 646,2 [M+H]+; Compuesto 121 , productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C25, método B: etapa D, LCMS m/z = 620,4 [M+H]+; Compuesto 122, productos intermedios usados: RJ-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C10, método B: etapa D, LCMS m/z = [M+H]+; Compuesto 124, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C5, método B: etapa D, LCMS m/z = 618,4 [M+H]+; Compuesto 125, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (6-(trifluorometil)piridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, c ) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 700,6 [M+H]+; Compuesto 126, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol,3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (3-fluoropiridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M, LCMS m/z = 650,6 [M+H]+; Compuesto 127, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (5-metilpiridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 646,2 [M+H]+; Compuesto 128, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (6-metilpiridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 646,4 [M+H]+; Compuesto 129, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-metilpiridin-2-il)borónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 646,4 [M+H]+; Compuesto 131, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C26, método B: etapa D, LCMS m/z = 606,6 [M+H]+; Compuesto 132, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C27, método B: etapa D, LCMS m/z = 634,6 [M+H]+; Compuesto 133, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-6-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C28, método B: etapa D, LCMS m/z = 633,6 [M+H]+; Compuesto 134, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de (S^-^^oxiran^-ilmetoxifemOsulfom^etanol^-bromobencen-1-sulfonilo, ácido ^-fluoropiridin^-iOborónico, métodos A: (etapa A, B, C) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 650,6 [M+H]+; Compuesto 135, productos intermedios usados: (R)-8-(qumolin-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C26, método B: etapa D, LCMS m/z = 620,2 [M+H]+; Compuesto 136, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxifemOsulfom^cidopropiOmetanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 632,8 [M+H]+; Compuesto 137, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxifem^sulfomOacetamida, método B: etapa D, LCMS m/z = 619,4 [M+H]+; Compuesto 138, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C13, método B: etapa D, LCMS m/z = 616,4 [M+H]+; Compuesto 139, productos intermedios usados: (R)-8-(qumolin-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C1, método B: etapa D, LCMS m/z = 604,6 [M+H]+; Compuesto 140, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C2, método B: etapa D, LCMS m/z = 616,4 [M+H]+; Compuesto 141, productos intermedios usados: (R)-8-(qumoNn-3-ilsulfoml)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C26, método B: etapa D, LCMS m/z = 606,6 [M+H]+; Compuesto 142, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C28, método B: etapa D, LCMS m/z = 633,6 [M+H]+; Compuesto 143, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, ^^-(^-(ciclopropilsulfonilfenoxOmeti^oxirano, método B: etapa D, LCMS m/z = 602,6 [M+H]+; Compuesto 144, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-amina, ( S )-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, método B: etapa D, LCMS m/z = 602,4 [M+H]+; Compuesto 145, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C29, método B: etapa D, LCMS m/z = 676,6 [M+H]+; Compuesto 146, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C30, método B: etapa D, LCMS m/z = 632,4 [M+H]+; Compuesto 147, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxifemOsulfomOciclopropi^metanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 632,4 [M+H]+; Compuesto 148, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxifemOsulfom^etanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 642,4 [M+H]+; Compuesto 149, productos intermedios usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C27, método B: etapa D, LCMS m/z = 634,6 [M+H]+; Compuesto 150, productos intermedios usados: (R)-8-((1-met¡l-2,3-d¡l^¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C25, método B: etapa D, LCMS m/z = 641,4 [M+H]+; Compuesto 151, productos intermedios usados: (R)-8-((1-met¡l-2,3-d¡l^¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, (S^-^^oxiran^-ilmetoxifeniOsulfoniOetanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 627,6 [M+H]+; Compuesto 152, productos intermedios usados: (R)-8-((1-met¡l-2,3-d¡l^¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S^-^^metilsulfonilfenoxOmeti^oxirano, método B: etapa D, LCMS m/z = 597,4 [M+H]+; Compuesto 153, productos intermedios usados: (R)-8-((1 -metil-2,3-dihidro-1 W-pirido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, C3, método B: etapa D, LCMS m/z = 625,4 [M+H]+;
Compuesto 155, productos intermedios usados: (R)-8-((1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, (SH^^-^xiran^-NmetoxifemOsulfomOciclopropiOmetanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 653,6 [M+H]+; Compuesto 156, productos intermedios usados: (R)-8-((1 -metil-2,3-dihidro-1 W-pirido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxifemOsulfom êtanol, método B: etapa D, LCMS m/z = 663,4 [M+H]+; Compuesto 157, productos intermedios usados: 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido ^ -(((ferc-butoxicarbom^aminô etilfem^borómco, método F, LCMS m/z = 686,4 [M+H]+; Compuesto 158, productos intermedios usados: (R)-8-((5-bromo-2-etox¡fen¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-(1-((3-(oxiran^-ilmetoxifemOsulfom^ciclopropiOmetanol, ácido ^-(((ferc-butoxicarbom^amino^etilfem^borómco, método M, LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; Compuesto 159, productos intermedios usados: (R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)sulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxifem^sulfomOacetamida, método B: etapa D, LCMS m/z = 640,4 [M+H]+; Compuesto 161, productos intermedios usados: (S^^-difluoro^-^^oxiran^-ilmetoxifemOsulfom^etanol, (R)-8-((5-bromo-2-etoxifenil)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-((((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)borón¡co, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 740,4 [M+H]+; Compuesto 162, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((S)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-bromo-2-fluorobencen-1-sulfonilo, ácido ^-(((ferc-butoxicarbom^amino êtilfem^borómco, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 704,4 [M+H]+; Compuesto 164, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((S)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido ^-(((ferc-butoxicarbom^amino^etilfem^borómco, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 686,2 [M+H]+; Compuesto 166, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((5)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-bromo-2-isopropoxibencen-1-sulfonilo, ácido ^-(((ferc-butoxicarboniOammo^etilfem^borómco, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 714,6 [M+H]+; Compuesto 167, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)sulfon¡l)fenox¡)prop¡l)((S)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido ^-(((ferc-butoxicarbom^amino^etilfem^borómco, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 700,6 [M+H]+; Compuesto 168, productos intermedios usados: (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxifeniOsulfomOetanol, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((ferc- butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 740,4 [M+H]+; Compuesto 169, productos intermedios usados: (R)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfoml)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 5-bromo-2-fluorobencen-1- sulfonilo, ác¡do (4-(((terc-butox¡carboml)am¡no)met¡l)feml)borómco, método F, LCMS m/z = 704,4 [M+H]+; Compuesto 170, productos ¡ntermed¡os usados: 1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lcarbamato de R)-terc-but¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-((((benc¡lox¡)carbon-¡l)am¡no)met¡l)feml)borómco, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡doprop¡l)metanol, métodos B: (etapa A, B), M: (etapa C, D), E: (etapa A, B) y F: etapa F, LCMS m/z = 671,6 [M+H]+; Compuesto 171, productos ¡ntermed¡os usados: ((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfoml)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo, cloruro de 5-bromo-2-¡sopropox¡becen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(((terc-butox¡carboml)am¡no)met¡l)feml)borómco, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 714,8 [M+H]+; Compuesto 172, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bezen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(1-((terc-butox¡carboml)am¡no)c¡cloprop¡l)feml)borómco, método F, LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 173, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(1-((tercbutox¡carbon¡l)am¡no)c¡cloprop¡l)fen¡l)borón¡co, método F, LCMS m/z = 712,4 [M+H]+; Compuesto 174, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)fen¡l)borón¡co, método F, LCMS m/z = 772,6 [M+H]+; Compuesto 175, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bezen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(2-acetam¡doet¡l)fen¡l)borón¡co, método F, LCMS m/z = 786,8 [M+H]+; Compuesto 176, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bezen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)fen¡l)borón¡co, método F, LCMS m/z = 772,6 [M+H]+; Compuesto 177, productos ¡ntermed¡os usados: 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bezen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(2-acetam¡doet¡l)fen¡l)borón¡co, método F, LCMS m/z = 786,6 [M+H]+; Compuesto 178, productos ¡ntermed¡os usados: ((S)-3-(3-((2-am¡no-2-oxoet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bencen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)borón¡co, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 673,4 [M+H]+; Compuesto 179, productos ¡ntermed¡os usados: ((S)-3-(3-((2-am¡no-2- oxoet¡l)sulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡l)((R)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bencen-1-sulfon¡lo, ác¡do (4-(((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)borón¡co, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 717,6 [M+H]+; Compuesto 180, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 728,6 [M+H]+; Compuesto 181, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 728,6 [M+H]+; Compuesto 182, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(am¡nomet¡l)-3-fluorofen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), Lc Ms m/z = 704,6 [M+H]+; Compuesto 183, productos ¡ntermed¡os usados: (R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-am¡na, (S)-2-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da, método B: etapa D, LCMS m/z = 620,2 [M+H]+; Compuesto 184, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(1-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)c¡cloprop¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 712,6 [M+H]+; Compuesto 185, productos ¡ntermed¡os usados: (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, cloruro de 5-bromop¡r¡d¡n-3-sulfon¡lo, método E, LCMS m/z = 662,6 [M+H]+; Compuesto 186, productos ¡ntermed¡os usados: (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 5-bromop¡r¡d¡n-3-sulfon¡lo, método E, LCMS m/z = 660,6 [M+H]+; Compuesto 187, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bencen-1-sulfon¡lo, (S)-2-met¡l-2-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)propan-1-ol, ác¡do (4-(((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), Lc MS m/z = 732,8 [M+H]+; Compuesto 188, productos ¡ntermed¡os usados: 3-(Ytercbutox¡carboml)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 5-bromo-2-etox¡bencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(1-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)c¡cloprop¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 190, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (S)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(2-acetam¡doet¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 742,6 [M+H]+; Compuesto 191, productos ¡ntermed¡os usados: 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfon¡lo, (5)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, ác¡do (4-(2-acetam¡doet¡l)fen¡l)borón¡co, método B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 742,4 [M+H]+; Compuesto 192, productos ¡ntermed¡os usados: (S)-(1-((3-(ox¡ran-2-¡lmetox¡)fen¡l)sulfon¡l)c¡cloprop¡l)metanol, 3-am¡no-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-carbox¡lato de (R)-benc¡lo, cloruro de 3-bromo-2-met¡lbencen-1-sulfon¡lo, método E, LCMS m/z = 673,2 [M+H]+; Compuesto 193, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 691,4 [M+H]+; Compuesto 194, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 4-bromo-3-metilbencen-1-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 675,4 [M+H]+; Compuesto 195, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de piridin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 582,6 [M+H]+; Compuesto 196, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 4-bromo-3-metilbencen-1-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 675,4 [M+H]+; Compuesto 197, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 700,6 [M+H]+; Compuesto 198, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 726,4 [M+H]+; Compuesto 200, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 675,2 [M+H]+; Compuesto 201, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 691,4 [M+H]+; Compuesto 202, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de piridin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 582,4 [M+H]+; Compuesto 203, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 700,4 [M+H]+; Compuesto 204, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metilbencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 726,6 [M+H]+; Compuesto 205, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)acetamida, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos E: (etapa A, B) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 717,4 [M+H]+; Compuesto 206, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)acetamida, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-2-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos E: (etapa A, B) y M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 703,2 [M+H]+; Compuesto 207, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 716,6 [M+H]+; Compuesto 208, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 716,8 [M+H]+; Compuesto 210, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, ácido (4-(aminometil)-3-fluorofenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), Lc Ms m/z = 710,4 [M+H]+; Compuesto 211, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, ácido (4-(aminometil)-3-fluorofenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 700,6 [M+H]+; Compuesto 212, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, ácido (4-(aminometil)-3-fluorofenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 700,4 [M+H]+; Compuesto 213, productos intermedios usados: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, ácido (4-(aminometil)-3-fluorofenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 710,4 [M+H]+; Compuesto 214, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 744,8 [M+H]+; Compuesto 215, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; Compuesto 216, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 704,6 [M+H]+; Compuesto 217, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; Compuesto 218, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 704,4 [M+H]+; Compuesto 219, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-fluorobencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; Compuesto 220, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(aminometil)-3-fluorofenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 748,6 [M+H]+; Compuesto 221, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 696,4 [M+H]+; Compuesto 223, productos intermedios usados: (S)-2-metil-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)propan-1-ol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 718,6 [M+H]+; Compuesto 224, productos intermedios usados: (S)-2-metil-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)propan-1-ol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 744,8 [M+H]+; Compuesto 225, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 742,8 [M+H]+; Compuesto 226, productos intermedios usados: C10, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 688,6 [M+H]+; Compuesto 227, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 686,6 [M+H]+; Compuesto 228, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo, cloruro de 3-bromo-2-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 686,4 [M+H]+; Compuesto 229, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((S)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo, cloruro de 3-bromo-5-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 686,6 [M+H]+; Compuesto 230, productos intermedios usados: C26, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 704,4 [M+H]+; Compuesto 231, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(metilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 674,4 [M+H]+; Compuesto 232, productos intermedios usados: C3, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método M: (etapa B, C, D), LCMS m/z = 702,4 [M+H]+; Compuesto 233, productos intermedios usados: C33, (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, método B: etapa D, LCMS m/z = 608,6 [M+H]+; Compuesto 234, productos intermedios usados: C33, (R)-8-(quinolin-6 -ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, método B: etapa D, LCMS m/z = 608,6 [M+H]+; Compuesto 235, productos intermedios usados: C33(R)-8-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, método B: etapa D, LCMS m/z = 629,4 [M+H]+; Compuesto 236, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 662,6 [M+H]+; Compuesto 237, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 730,6 [M+H]+; Compuesto 238, productos intermedios usados: (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 726,4 [M+H]+; Compuesto 239, productos intermedios usados: (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, métodos B: (etapa A, B, C) y F: (etapa A, B, E, F), LCMS m/z = 752,2 [M+H]+; Compuesto 240, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metilpropan-2-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 742,8 [M+H]+; Compuesto 241, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metilbutan-2-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 242, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (SJ-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2,2,2-trifluoroetanamina, métodos B y L, LCMS m/z = 768,6 [M+H]+; Compuesto 243, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc- butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, azetidina, métodos B y L, LCMS m/z = 726,2 [M+H]+; Compuesto 244, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)metanol, 1- oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, propan-1-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 728,6 [M+H]+; Compuesto 245, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, butan-1-amina, métodos B y L, lCm S m/z = 742,8 [M+H]+; Compuesto 246, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, morfolina, métodos B y L, LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 247, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metoxietanamina, métodos B y L, LCMS m/z = 744,6 [M+H]+; Compuesto 248, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C34, método B: etapa D, LCMS m/z = 624,4 [M+H]+; Compuesto 249, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C34, método B: etapa D, LCMS m/z = 624,4 [M+H]+; Compuesto 250, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, C36, método E, Lc Ms m/z = 667,2 [M+H]+; Compuesto 251, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)propan-2-il)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 758,4 [M+H]+; Compuesto 252, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 726,4 [M+H]+; Compuesto 253, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 712,6 [M+H]+; Compuesto 254, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 726,4 [M+H]+; Compuesto 255, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (RJ-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 712,6 [M+H]+; Compuesto 256, productos intermedios usados: C10, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 714,6 [M+H]+; Compuesto 257, productos intermedios usados: C10, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxiiato de (R)-bencilo, cloruro de 5-bromo-2-etoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 714,6 [M+H]+; Compuesto 258, productos intermedios usados: C10, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 700,4 [M+H]+; Compuesto 259, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de terc-butilo, C37, método E, LCMS m/z = 637,6 [M+H]+; Compuesto 260, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C36, método E, lCm S m/z = 667,4 [M+H]+; Compuesto 261, productos intermedios usados: C10, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 3-bromo-4-metoxibencen-1-sulfonilo, ácido (4-(1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)fenil)borónico, método F, LCMS m/z = 700,6 [M+H]+; Compuesto 262, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metilpropan-2-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 742,8 [M+H]+; Compuesto 263, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2- ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metilbutan-2-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 264, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-tercbutilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2,2,2-trifluoroetanamina, métodos B y L, LCMS m/z = 768,6 [M+H]+; Compuesto 265, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, azetidina, métodos B y L, LCMS m/z = 726,4 [M+H]+; Compuesto 266, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, morfolina, métodos B y L, LCMS m/z = 756,6 [M+H]+; Compuesto 267, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenN)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metoxietanamina, métodos B y L, LCMS m/z = 744,8 [M+H]+; Compuesto 268, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-terc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, etanamina, métodos B y L, Lc MS m/z = 714,6 [M+H]+; Compuesto 269, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo, cloruro de 3- bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, ciclobutanamina, métodos B y L, LCMS m/z = 740,6 [M+H]+; Compuesto 270, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-ferc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, (2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo, métodos B y L, LCMS m/z = 729,6 [M+H]+; Compuesto 271, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (R)-ferc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, (3-aminopropil)carbamato de ferc-butilo, métodos B y L, LCMS m/z = 743,8 [M+H]+; Compuesto 272, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilcarbamato de (RJ-ferc-butilo, cloruro de 3-bromobencen-1-sulfonilo, ácido (4-formilfenil)borónico, 2-metilpropan-1-amina, métodos B y L, LCMS m/z = 742,6 [M+H]+; Compuesto 273, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C38, método E, LCMS m/z = 651,6 [M+H]+; Compuesto 274, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de fercbutilo, c 48, método E, lCm S m/z = 637,6 [M+H]+; Compuesto 275, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C36, método E, LCMS m/z = 637,6 [M+H]+; Compuesto 276, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C36, método E2, LCMS m/z = 654,6 [M+H]+; Compuesto 277, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, C48, método E, LCMS m/z = 637,6 [M+H]+; Compuesto 278, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-((2-amino-2-oxoetil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C48, método E2 , LCMS m/z = 654,6 [M+H]+; Compuesto 280, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5-oxo-6,7-dihidro-5R-pirrolo[3,4-b]piridin-3-sulfonilo, método N, LCMS m/z = 607,6 [M+H]+; Compuesto 281, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1 W-imidazo[4,5-b]piridin-6-sulfonilo, método N, Lc MS m/z = 608,4 [M+H]+; Compuesto 282, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-sulfonilo, método N, LCMS m/z = 606,6 [M+H]+; Compuesto 283, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C48, método E, LCMS m/z = 667,2 [M+H]+; Compuesto 284, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C43, método E, LCMS m/z = 638,6 [M+H]+; Compuesto 285, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C44, método E, LCMS m/z = 640,2 [M+H]+; Compuesto 286, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C45, método E, LCMS m/z = 653,4 [M+H]+; Compuesto 287, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 636,6 [M+H]+; Compuesto 288, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C46, método E, Lc Ms m/z = 681,4 [M+H]+; Compuesto 289, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonilo, método N, LCMS m/z = 610,6 [M+H]+; Compuesto 290, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 4-metil-3,4-dihidro-2R-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo, método N, LCMS m/z = 623,6 [M+H]+; Compuesto 291, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-sulfonilo, método N, lCm S m/z = 608,8 [M+H]+; Compuesto 292, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 676,4 [M+H]+; Compuesto 293, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 676,4 [M+H]+; Compuesto 294, productos intermedios usados: (S)-2-metil-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)propan-1-ol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 678,4 [M+H]+; Compuesto 295, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C63, método E, LCMS m/z = 662,6 [M+H]+; Compuesto 296, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (S)-bencilo, C63, método E, lCm S m/z = 662,6 [M+H]+; Compuesto 298, productos intermedios usados: (S)-2,2-difluoro-2-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)etanol, 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método B, LCMS m/z = 686,4 [M+H]+; Compuesto 299, productos intermedios usados: C33, 3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método B, LCMS m/z = 652,6 [M+H]+; Compuesto 300, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de naftalen-2-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 631,6 [M+H]+; Compuesto 301, productos intermedios usados: (S)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)cidopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C56, método E, LCMS m/z = 675,4 [M+H]+;
Compuesto 302, productos intermedios usados: (5)-(1-((3-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)sulfonil)ciclopropil)metanol, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C57, método E, LCMS m/z = 621,6 [M+H]+;
Compuesto 303, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, c 47, método E, LCMS m/z = 609,6 [M+H]+; Compuesto 304, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-(2-metoxietil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 667,4 [M+H]+; Compuesto 305, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C42, método E, LCMS m/z = 637,6 [M+H]+; Compuesto 306, productos intermedios usados: C26, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 650,6 [M+H]+; Compuesto 307, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C49, método E, Lc Ms m/z = 591,4 [M+H]+; Compuesto 308, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1H-indol-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 590,6 [M+H]+; Compuesto 309, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C31, método E, LCMS m/z = 591,4 [M+H]+; Compuesto 311, productos intermedios usados: ((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 1H-indol-3-sulfonilo, método A: etapa F, G, LCMS m/z = 564,4 [M+H]+; Compuesto 312, productos intermedios usados: C26, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 1H-indol-3-sulfonilo, método E, LCMS m/z = 594,6 [M+H]+; Compuesto 313, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C50, método E, LCMS m/z = 607,6 [M+H]+;
Compuesto 314, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, c 61, bromoetano, método G, LCMS m/z = 664,6 [M+H]+;
Compuesto 315, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C53, yodoetano, método G, LCMS m/z = 660,6 [M+H]+; Compuesto 316, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruroyodoetano de 7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo, método G, LCMS m/z = 664,6 [M+H]+; Compuesto 317, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, C60, yodoetano, método G, LCMS m/z = 660,6 [M+H]+; Compuesto 318, productos intermedios usados: ((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)((R)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-il)carbamato de ferc-butilo, cloruro de 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-sulfonilo, yodoetano, método G, LCMS m/z = 660,6 [M+H]+; Compuesto 319, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C51, método E, LCMS m/z = 592,4 [M+H]+; Compuesto 323, productos intermedios usados: C3, C52, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, método E3, LCMS m/z = 638,6 [M+H]+; Compuesto 324, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C60, método E3, LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 325, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C61, método E3, LCMS m/z = 636,6 [m +H]+; Compuesto 328, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, C52, método E3, LCMS m/z = 636,6 [M+H]+; Compuesto 330, productos intermedios usados: (S)-2-((3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)metil)oxirano, 3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de (R)-bencilo, cloruro de 4-hidroxi-7-metilquinolin-3-sulfonilo, método E3, LCMS m/z = 632,6 [M+H]+; Compuesto 335, productos intermedios usados: cloruro de naftalen-2-sulfonilo, 3-((metilsulfonil)metil)fenol, método C, LCMS m/z = 589,2 [M+H]+ y compuesto 336, productos intermedios usados: (R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-amina, C21, método B: etapa D, LCMS m/z = 590,4 [M+H]+.
Los datos de RMN siguientes son para los compuestos seleccionados entre los anteriores:
Compuesto 2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,37 (s, 9H), 1,47-1,81 (m, 5H), 1,84-2,01 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,57-2,76 (m, 3H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,27-3,39 (m, 3H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,32-4,54 (m, 1H), 7,66-7,80 (m, 3H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H).
Compuesto 6 , RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,59-1,72 (m, 3H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,28 (dd, J = 12,63, 7,33 Hz, 1H), 2,71-2,89 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 3H), 3,26 (t, J = 9,98 Hz, 1H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,79­ 3,89 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,03-4,12 (m, 2H), 4,23 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,62-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H).
Compuesto 7, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,09-0,17 (m, 2H), 0,46-0,55 (m, 2H), 0,86-0,99 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,75-1,94 (m, 4H), 2,28 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,73-2,90 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 3H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,49 (t, J = 11,49 Hz, 2H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,08 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 8,46, 3,41 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 3,16 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
Compuesto 8 , RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,23 (d, J = 6,57 Hz, 6 H), 1,66 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,28 (dd, J = 12,76, 7,71 Hz, 1H), 2,72-2,90 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,48 (t, J = 12,38 Hz, 2H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,08 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 8,97, 3,66 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H).
Compuesto 9, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,67 (td, J = 10,74, 4,17 Hz, 1H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,58, 8,15, 2,53 Hz, 1H), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,73-2,90 (m, 2H), 3,12 (dt, J = 12,82, 9,51 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3.42- 3,54 (m, 4H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 2H), 4,10 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,39, 2,34, 2,15 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 11, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,86 (dd, J = 6,57, 1,01 Hz, 6 H), 1,46-1,55 (m, 2H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,64, 8,08, 2,53 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,25 (dt, J = 12,82, 2,81 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 12,76 Hz, 2H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,26 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 15,28, 7,83, 7,71 Hz, 2H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 12, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,59-1,70 (m, 1H), 1,71-1,93 (m, 4H), 2,14-2,32 (m, 1H), 2,32­ 2,53 (m, 1H), 2,73-2,88 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,08-3,26 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,87-4,04 (m, 2H), 7,14-7,57 (m, 4H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
Compuesto 13, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,74 (m, 1H), 1,74-1,95 (m, 8 H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 12,88, 3,03 Hz, 1H), 3.43- 3,54 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,18-4,27 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,52 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,68 (cd, J = 7,96, 7,71 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Compuesto 14, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,68 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,76-1,95 (m, 6 H), 2,23-2,38 (m, 3H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,49 (t, J = 12,88 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,26 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 15,66, 7,83 Hz, 2H), 7,68 (cd, J = 8,25, 8,08 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 16, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,08 (c, J = 12,29 Hz, 2H), 1,14-1,31 (m, 3H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,75-1,93 (m, 7H), 2,29 (ddd, J = 13,77, 7,96, 2,02 Hz, 1H), 2,73-2,90 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 5,94, 1,89 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 9,22 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 1H), 3,42-3,57 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4.18- 4,27 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,89, 2,59, 1,39 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 17, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,16 (dddd, J = 11,81, 7,83, 7,64, 3,79 Hz, 1H), 1,52-1,70 (m, 2H), 1,77-1,95 (m, 5H), 2,28 (ddd, J = 13,64, 8,21,2,40 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,12 (dt, J = 12,82, 9,51 Hz, 1H), 3,21­ 3,29 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,49 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 2H), 4.19- 4,27 (m, 1H), 7,32 (dt, J = 7,33, 2,27 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,68 (cd, J = 8,25, 8,08 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Compuesto 18, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,68 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,76-2,08 (m, 6 H), 2,11-2,22 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,77, 8,08, 2,15 Hz, 1H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,26 (ddd, J = 12,82, 9,66, 3,03 Hz, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 3H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 6,57, 1,77 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,77 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,71, 1,26, 1,14 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 19, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,56-1,76 (m, 5H), 1,76-1,92 (m, 6 H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,28 (ddd, J = 13,58, 8,15, 2,27 Hz, 1H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,67 (dc, J = 8,65, 7,14 Hz, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,22 (sxt, J = 3,79 Hz, 1H) 7,29 (ddd, J = 8,02, 2,59, 1,01 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 16,42, 8,08, 7,83 Hz, 2H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 20, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,66 (dd, J = 10,86, 4,29 Hz, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,83, 8,15, 1,77 Hz, 1H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 12,69, 9,54, 3,03 Hz, 1H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,82 (td, J = 8,97; 3,03 Hz, 1H), 3,90-4,02 (m, 4H), 4,17 (td, J = 9,09; 5,56 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 1,26 Hz, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,24 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,45 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 21, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 10,74, 3,92 Hz, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,73-2,88 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 8,21,6,19 Hz, 1H) 3,93­ 4,03 (m, 2H), 4,09 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 8,72, 3,92 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 7,58 Hz, 4H), 4,53 (c, J = 7,24 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 15,16, 7,58 Hz, 2H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
Compuesto 22, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 11,12, 4,29 Hz, 1H), 1,76-1,93 (m, 4H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 2H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 3H), 3,46-3,53 (m, 3H), 3,58 (td, J = 6,76; 1,64 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 4,10 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,01 Hz, 1H).
Compuesto 23, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,67 (td, J = 10,74, 4,17 Hz, 1H), 1,76-1,92 (m, 4H), 2,28 (dd, J = 13,89, 8,34 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m, 2H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,28 (dd, J = 12,76, 3,16 Hz, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,77­ 3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 4,93, 1,64 Hz, 2H), 4,23 (dddd, J = 9,60, 4,99, 4,86, 3,03 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Compuesto 24, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 10,86, 4,29 Hz, 1H), 1,76-1,95 (m, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,71, 8,15, 2,40 Hz, 1H), 2,74-2,90 (m, 2H), 3,12 (dt, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,26 (ddd, J = 12,88, 9,98, 3,16 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 12,51 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,08 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,66­ 4,75 (m, 1H), 4,76-4,89 (m, 4H), 7,32 (ddd, J = 8,08, 2,65, 1,14 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8 , 1,26 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,83 Hz, 1H), 7,68 (cd, J = 8,25, 8,08 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Compuesto 25, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,48 (m, 1H), 1,67 (td, J = 10,86; 3,79 Hz, 1H), 1,76-1,98 (m, 5H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 2H), 3,12 (ddd, J = 12,51, 9,60, 9,47 Hz, 2H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,49 (t, J = 12,76 Hz, 1H), 3,78-3,89 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,08 (d, J = 4,29 Hz, 2H), 4,18-4,27 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,59, 1,52 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H).
Compuesto 26, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,20 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,68 (dt, J = 10,99, 4,42 Hz, 1H), 1,75­ 1,97 (m, 4H), 2,28 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 1H), 3,20 (c, J = 7,33 Hz, 2H), 3,24­ 3,29 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 5,05, 1,52 Hz, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,01 Hz, 1H), 7,44 (t, J = J=2,27 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,21, 1,39 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 27, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,20 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 1,68 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,75­ 1,97 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,81 (dc, J = 14,43, 11,27 Hz, 2H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,56-3,77 (m, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,91-4,02 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 5,18, 1,64 Hz, 2H), 4,17­ 4,26 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,08, 2,65, 1,14 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,53 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,08, 1,39 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 29, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,60-1,69 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 8 H), 2,31 (ddd, J = 13,71, 8,27, 2.27 Hz, 1H), 2,63-2,77 (m, 2H), 2,85 (s a, 4H), 3,11 (s, 3H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 2H), 3,88 (td, J = 8,72, 3,03 Hz, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 4,25 (td, J = 9,22, 3,41 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,51 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H).
Compuesto 30, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,59-1,71 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,33 (ddd, J = 7,83, 6,06 2.27 Hz, 1H), 3,01-3,20 (m, 6 H), 3,28 (dd, J = 9,22, 3,16 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 13,52 Hz, 2H), 3,89 (td, J = 8,08, 6,06 Hz, 1H), 3,96-4,15 (m, 4H), 4,25 (dt, J = 9,09, 3,79 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 4,67, 2,53 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,58 Hz, 1H).
Compuesto 31, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 12,63, 4,80 Hz, 1H), 1,79-1,98 (m, 5H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,66-2,83 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 4H), 3,27 (s a, 1H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,89 (td, J = 8,65, 2,40 Hz, 1H), 3,97-4,08 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,25 (s a, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,77 (t, J = 1,77 Hz, 1H).
Compuesto 32, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,65 (td, J = 10,74, 3,92 Hz, 1H), 1,76-1,90 (m, 4H), 2,30 (ddd, J = 13,52, 8,21, 2,27 Hz, 1H), 2,66-2,83 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,34­ 3,40 (m, 2H), 3,90 (td, J = 9,22, 3,79 Hz, 1H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,26 (dt, J = 9,35, 3,28 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 4,55 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H).
Compuesto 33, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,60-1,71 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,74-2,89 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,15 (d, J = 9,85 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 12,76, 3,16 Hz, 1H), 3,42-3,56 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,04-4,13 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,63-7,73 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 34, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,61-1,71 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,81 (ct, J = 12,25, 3,03 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,85 (t, J = 6,19 Hz, 3H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 6,25, 2,97, 2,65 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,62-7,74 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
Compuesto 36, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,50 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,68 (dd, J = 11,24, 4,17 Hz, 1H), 1,77­ 1,95 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 7,96, 6,32, 5,94 Hz, 1H), 2,69-2,86 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 4H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,40­ 3,53 (m, 2H), 3,87 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,24 (c, J = 7,33 Hz, 3H), 7,30 (td, J = 4,61, 2,65 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,83-7,94 (m, 3H), 8,14 (s, 1H).
Compuesto 37, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,77, 8,21, 1,77 Hz, 1H), 2,70-2,87 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 4H), 3,27 (ddd, J = 9,98, 3,03, 2,91 Hz, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,87 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,94-4,05 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 5,05, 2,27 Hz, 2H), 4,20-4,29 (m, 1H), 7,25­ 7,33 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,07 (s, 2H).
Compuesto 38, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0,94 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,68 (td, J = 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,78­ 1,97 (m, 6 H), 2,31 (ddd, J = 13,77, 8,21, 1,77 Hz, 1H), 2,70-2,86 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 4H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,38­ 3,53 (m, 2H), 3,87 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,94-4,06 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 4,24 (dt, J = 9,09, 3,54 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,84­ 7,93 (m, 3H), 8,14 (s, 1H).
Compuesto 39, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,11 (m, 2H), 1,11-1,18 (m, 2H), 1,68 (td, J = 10,99, 4,42 Hz, 1H), 1,77-1,96 (m, 4H), 2,31 (dd, J = 13,52, 7,96 Hz, 1H), 2,69-2,86 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 4H), 3,24-3,29 (m, 2H), 3,39-3,52 (m, 2H), 3,66-3,76 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 3,94-4,05 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 4,80, 2,53 Hz, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,54 (s a, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,84­ 7,94 (m, 3H), 8,18 (s, 1H).
Compuesto 40, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68 (td, J = 10,86, 4,04 Hz, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,77, 8,21, 1,77 Hz, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,09-3,18 (m, 4H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,46 (t, J = 12,76 Hz, 2H), 3,87 (td, J = 8,72, 3,03 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,24 (dt, J = 9,09, 3,54 Hz, 1H), 7,26­ 7,33 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 3H), 8,09 (s, 1H).
Compuesto 41, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,69 (td, J = 11,12, 4,04 Hz, 1H), 1,77-1,97 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,71, 8,27, 2,27 Hz, 1H), 2,78 (cd, J = 11,94, 2,91 Hz, 2H), 3,09-3,19 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,88 (td, J = 8,59, 5,81 Hz, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,22-4,29 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,49 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,69-7,82 (m, 4H), 7,93-8,01 (m, 2H).
Compuesto 42, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,69 (td, J = 11,24, 4,42 Hz, 1H), 1,79-1,98 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,77, 8,21, 1,77 Hz, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 4H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,87 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,10 (dd, = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,19-4,28 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 3H), 7,98-8,06 (m, 4H).
Compuesto 44, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,63-1,74 (m, 1H), 1,80-1,99 (m, 4H), 2,33 (ddd, J = 7,26, 5,46, 1,77 Hz, 5H), 2,70-2,85 (m, 4H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,19-4,28 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,49 (t, J = 1,01 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 8,08, 1,26, 1,01 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,81 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 1,64 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 6,06 Hz, 1H).
Compuesto 45, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,62-1,73 (m, 1H), 1,78-1,97 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,77, 8,21, 2.02 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, 1H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 7,83, 1,39 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,27 (dt, J = 7,83, 1,39 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 1,64 Hz, 1H), 8,70 (dt, J = 4,86, 1,36 Hz, 1H).
Compuesto 46, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,72 (m, 1H), 1,79-1,96 (m, 4H), 2,33 (ddd, J = 13,89, 8,34, 2.02 Hz, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 4H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,44-3,60 (m, 2H), 3,84-3,94 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,08, 4,80 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,21, 1,89 Hz, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,94 (s a, 1H).
Compuesto 47, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,59-1,70 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 4H), 2,30 (ddd, J = 13,77, 8,21, 2,27 Hz, 1H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,47 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 9,47, 3,16 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3,88 (td, J = 8,72, 5,94 Hz, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 4,93, 1,89 Hz, 2H), 4,25 (dt, J = 9,09, 3,54 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,74-7,81 (m, 2H).
Compuesto 48, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,58-1,70 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,83, 8,27, 2.15 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,67-2,79 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,47 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,42 (t, J = 12.76 Hz, 2H), 3,88 (td, J = 8,59, 6,06 Hz, 1H), 3,94-4,07 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,15 Hz, 2H), 4,25 (dt, J = 9,22, 3,41 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,53-7,63 (m, 4H).
Compuesto 49, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,59-1,71 (m, 1H), 1,78-1,94 (m, 4H), 2,31 (ddd, J = 13,83, 8,27, 2.15 Hz, 1H), 2,68-2,84 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,47 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,43 (t, J = 13,01 Hz, 2H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,96-4,07 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,15 Hz, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, 4H).
Compuesto 50, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,62-1,71 (m, 1H), 1,78-1,96 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,83, 8,27, 1.89 Hz, 1H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16 (t, J = 9,22 Hz, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,25 (dt, J = 8,84, 3,54 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,77 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,85 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,06 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Compuesto 51, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,65-1,76 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 4H), 2,34 (ddd, J = 13,64, 8,21, 2.15 Hz, 1H), 2,81-2,97 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,17 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,26-3,30 (m, 1H), 3,47 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3.91 (td, J = 9,16, 3,92 Hz, 1H), 3,98-4,14 (m, 4H), 4,25 (dt, J = 9,22, 3,41 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,37-7,52 (m, 5H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H).
Compuesto 52, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,62-1,72 (m, 1H), 1,82-1,94 (m, 4H), 2,31-2,41 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,87-3,03 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 12,38, 9,35, 9,09 Hz, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,00-4,17 (m, 4H), 4,23-4,32 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,51 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H).
Compuesto 53, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,71 (m, 1H), 1,78-1,95 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,83, 8,27, 2.15 Hz, 1H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,17 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,26-3,30 (m, 1H), 3,41 (t, J = 12,76 Hz, 2H), 3.89 (td, J = 8,34, 5,81 Hz, 1H), 3,97-4,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,40 Hz, 2H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H).
Compuesto 54, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,58-1,71 (m, 1H), 1,77-1,95 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,77, 8,34, 2.15 Hz, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,17 (t, J = 9,35 Hz, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,89 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 2,15 Hz, 2H), 4,25 (dt, J = 9,09, 3,28 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,57 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,59-7,69 (m, 2H).
Compuesto 55, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,60-1,72 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 13,77, 8,34, 2.15 Hz, 1H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,17 (t, J = 9,47 Hz, 1H), 3,26-3,30 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,89 (td, J = 8,46, 5,94 Hz, 1H), 3,96-4,07 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 5,05, 2,27 Hz, 2H), 4,26 (dt, J = 9,09, 3,54 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,26 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 8,05 (dddd, J = 11,05, 7,96, 1,33, 1.14 Hz, 2H), 8,15 (t, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 63, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,71 (td, J = 11,24, 4,17 Hz, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,34 (ddd, J = 13,39, 7,96, 1,64 Hz, 1H), 2,70-2,89 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, 4H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 4,93, 1,89 Hz, 2H), 4,26 (s a, 1H), 7,23-7,37 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,18-8,28 (m, 2H), 8.92 (s a, 1H), 8,98 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 9,29 (s a, 1H).
Compuesto 106, RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,30 (s, 6H), 1,56 (dd, J = 13,01, 5,18 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 7,58, 4,04 Hz, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,00 (dd, J = 13,14, 7,33 Hz, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 3H), 3,40 (dd, J = 7,07, 5,56 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,22, 4,93 Hz, 1H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 9,22, 5,68 Hz, 1H), 3,97-4,04 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,53, 7,01, 1,39 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2.27 Hz, 1H).
Compuesto 107, RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 8 ppm 1,56 (dd, J = 13,01, 5,18 Hz, 1H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 6 H), 2,64-2,76 (m, 3H), 2,76-2,87 (m, 3H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 9,09, 4,80 Hz, 1H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 3H), 3,96-4,04 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,65­ 7,73 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,53, 7,01, 1,39 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 108, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,29 (s, 6 H), 1,31-1,37 (m, 1H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,90 (dd, J = 12,88, 7,58 Hz, 1H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,99 (s a, 4H), 4,55 (s, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,08, 2,53, 1,26 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,74-7,82 (m, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,53, 7,01, 1,39 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,60 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 109, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,28 (s, 6 H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,77-1,95 (m, 4H), 2,30 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 4,20-4,28 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 9,07 (s a, 1H).
Compuesto 110, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,71 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 4H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,05­ 2,15 (m, 2H), 2,30 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,60-2,74 (m, 2H), 2,76-2,91 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,76, 9,73 Hz, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,19­ 4,28 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,29, 1,26 Hz, 1H).
Compuesto 120, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,62-1,73 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,73-2,88 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 3H), 3,96-4,06 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,52­ 7,61 (m, 3H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 2H), 8,04 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,29 Hz, 1H).
Compuesto 125, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,69 (dd, J = 11,12, 4,29 Hz, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,76, 2,91 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,32 Hz, 3H), 3,92-3,99 (m, 1H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,15 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,39-8,44 (m, 1H), 8,49-8,52 (m, 1H).
Compuesto 126, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,58-1,70 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 2,09 (dd, J = 13,14, 7,83 Hz, 1H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 4H), 3,53 (quint., J = 5,81 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,22, 5,43 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 9,35, 6,06 Hz, 1H), 3,98-4,12 (m, 3H), 7,28 (ddd, J = 5,18, 2,53, 2,40 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 6,82, 5,05 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,88­ 7,92 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,78 Hz, 1H).
Compuesto 127, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,81-1,86 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 13,26, 7,71 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,77-2,88 (m, 3H), 2,92-2,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,44­ 7,47 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 8,24 (ddd, J = 7,71, 1,52, 1,39 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 1,64 Hz, 1H).
Compuesto 128, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61 (dd, J = 13,01, 5,94 Hz, 1H), 1,67 (dd, J = 10,48, 4,17 Hz, 1H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,09 (dd, J = 13,14, 7,58 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 9,22, 5,94 Hz, 1H), 4,00­ 4,10 (m, 3H), 7,27 (dt, J = 7,14, 2,37 Hz, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), 8,23 (dt, J = 7,77, 1,42 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2.27 Hz, 1H).
Compuesto 129, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,61-1,70 (m, 2H), 1,73-1,79 (m, 1H), 1,80-1,85 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 13,26, 7,45 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 3H), 2,92-2,97 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,41-3,45 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), 8,24 (dt, J = 7,83, 1,39 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,64 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,05 Hz, 1H).
Compuesto 134, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,58 (dd, J = 13,01, 6,19 Hz, 1H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,78-1,86 (m, 2H), 2,07 (dd, J = 13,01, 7,71 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 12,13, 7,33 Hz, 1H), 2,76-2,88 (m, 3H), 3,36-3,43 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,45-3,53 (m, 1H), 3,57 (t, J = 4,55 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 9,22, 5,94 Hz, 1H), 3,98-4,08 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,08, 2,53 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,39, 2,34, 2,15 Hz, 1H), 7 ,4 4 -7 , 4 7 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,08, 1,39, 1,14 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,58, 2,27 Hz, 1H), 8,04 (c, J = 8,08 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 7,83, 1,39 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1,64 Hz, 1H).
Compuesto 136, RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 5 ppm 1,03-1,08 (m, 2H), 1,55-1,63 (m, 3H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,82­ 1,89 (m, 2H), 2,01 (dd, J = 13,01, 7,45 Hz, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 3H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 9,22, 4,93 Hz, 1H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 9,09, 5,81 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,46, 6,95, 1,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 146, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,68-1,78 (m, 1H), 1,82-2,01 (m, 2H), 2,24-2,47 (m, 5H), 2,89­ 3,06 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,63 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 3H), 4,22-4,31 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,35 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 9,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Compuesto 147, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,12 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,79­ 1,98 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,89, 7,83 Hz, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,16 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,53­ 3,65 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,05-4,14 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 7,28 (ddd, J = 7,77, 2,59, 1,52 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,46, 4,93 Hz, 1H), 8,27-8,33 (m, 1H), 8,34-8,40 (m, 1H), 8,72 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 1,01 Hz, 1H).
Compuesto 148, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,64-1,74 (m, 1H), 1,80-1,98 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,89, 7,83 Hz, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 13,01, 9,73 Hz, 1H), 3,24-3,29 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 4,06-4,11 (m, 2H), 4,11-4,19 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 9,47, 3,16 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,77, 2,05 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 8,46, 5,18 Hz, 1H), 8,33-8,43 (m, 2H), 8,78 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 9,31 (dd, J = 5,05, 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 155, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,13 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,82­ 1,94 (m, 4H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,76-2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,49 (s a, 4H), 3,59 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 4,00-4,17 (m, 4H), 4,28 (s a, 1H), 4,63 (s a, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,83 (s a, 1H).
Compuesto 156, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,63-1,73 (m, 1H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,35 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,41-3,53 (m, 2H), 3,56­ 3,61 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,98-4,10 (m, 2H), 4,10-4,19 (m, 3H), 4,28 (td, J = 4,74, 3,16 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,55 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,81 (s a, 1H).
Compuesto 157, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,81­ 1,96 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 3H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 4,93, 2,15 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,23-4,30 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 8,53, 1,55 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,69-7,82 (m, 4H), 7,94-7,99 (m, 2H).
Compuesto 158, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,51­ 3,62 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,23-4,28 (m, 2H), 4,26-4,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 4H), 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Compuesto 161, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,48 (t, J = 6,82 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,77-1,91 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,26, 7,71 Hz, 1H), 3,08-3,23 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 4H), 3,72­ 3,76 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,25 (c, J = 6,99 Hz, 2H), 4,29-4,35 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 162, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,67 (t, J = 10,23 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13,89 Hz, 1H), 1,89-1,95 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,95-3,09 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,38, 9.85 Hz, 1H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 4,12 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,27-4,33 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,97 (ddd, J = 8,46, 4,42, 2,27 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,32, 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 164, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,10 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,80­ 1,98 (m, 3H), 2,31 (dd, J = 13,89, 7,83 Hz, 1H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 12,13, 10,36 Hz, 1H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,87 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,07-4,14 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,23-4,30 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,95-7,99 (m, 2H).
Compuesto 168, RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 1,39 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,56 (ddd, J = 13,83, 10,29, 3,92 Hz, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 12,76, 6,95 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 13,01, 8,21 Hz, 1H), 2,92­ 3,10 (m, 3H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 3H), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,23 (c, J = 6,82 Hz, 2H), 4,61 (s a, 1H), 5,95 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 6,57 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,21, 1,89 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,36 (s a, 2H), 8,98 (s a, 1H), 9,34 (s a, 1H).
Compuesto 169, RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 1,04-1,10 (m, 2H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,57-1,74 (m, 2H), 1,77­ 1,90 (m, 2H), 2,21 (dd, J = 13,39, 7,83 Hz, 1H), 2,82-3,04 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,65-3,73 (m, 3H), 3,82-3,99 (m, 3H), 4,03-4,11 (m, 1H), 4,08 (t, J = 5,05 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 8,72, 3,66 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,89 Hz, 1H), 7,35-7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6,57, 2,27 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,59, 4,55, 2,53 Hz, 1H), 8,47 (s a, 2H), 9,15 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H).
Compuesto 170, RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 ppm 1,03-1,09 (m, 2H), 1,33-1,37 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,66­ 1,74 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 3H), 2,16 (dd, J = 13,26, 7,96 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 3,04-3,17 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 3,62 (d, J = 2,78 Hz, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,75-3,82 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,05 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,84-4,96 (m, 1H), 5,91 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 4H), 7,42­ 7,47 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,01 (dt, J = 7,01, 1,80 Hz, 1H), 9,02 (s a, 1H), 9,19 (s a, 1H).
Compuesto 172, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,05-1,12 (m, 2H), 1,31-1,36 (m, 2H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,46­ 1,52 (m, 3H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 3H), 2,36 (s a, 1H), 3,08-3,23 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,59 (c, J = 4,72 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,70-3,76 (m, 3H), 3,98 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 4,03-4,18 (m, 4H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,30 (s a, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Compuesto 174, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,12 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 5H), 1,64 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 1,85-1,92 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,64, 7,83 Hz, 1H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 7H), 3,71-3,77 (m, 3H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,06 (s a, 1H), 4,08-4,16 (m, 3H), 4,25 (c, J = 6,82 Hz, 2H), 4,28-4,33 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,59 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 175, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,05-1,12 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,57 Hz, 5H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,77-1,92 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,36 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,06-3,22 (m, 3H), 3,51 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 3H), 3,94-4,00 (m, 1H), 4,01­ 4,06 (m, 1H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,23 (c, J = 6,91 Hz, 2H), 4,27-4,33 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 4H), 7,82 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 176, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 9H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,77­ 1,95 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 3,06-3,20 (m, 3H), 3,55-3,60 (m, 4H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 4H), 3,94 (dd, J = 10,11, 4,29 Hz, 1H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 3H), 4,22-4,28 (m, 2H), 4,26-4,32 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 177, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 5H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,80 (d, J = 13,89 Hz, 1H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,36 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,06­ 3,21 (m, 3H), 3,47 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 3H), 3,94 (dd, J = 10,11, 4,29 Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,23 (c, J = 6,99 Hz, 2H), 4,26-4,31 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Compuesto 180, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,04-1,12 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,26, 7,71 Hz, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,41-3,53 (m, 2H), 3,59 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,23­ 4,30 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,69-7,79 (m, 4H), 7,93-7,99 (m, 2H).
Compuesto 181, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,05-1,12 (m, 2H), 1,49-1,50 (m, 6H), 1,68 (t, J = 11,12 Hz, 1H), 1,80-1,96 (m, 4H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,07-4,14 (m, 2H), 4,27 (s a, 1H), 7,29 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,44-7,56 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,68-7,78 (m, 4H), 7,94-7,98 (m, 2H).
Compuesto 182, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 1H), 1,80­ 1,98 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,39, 7,83 Hz, 1H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,25-4,30 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,44-7,56 (m, 3H), 7,57-7,68 (m, 3H), 7,74 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,96-8,01 (m, 2H).
Compuesto 184, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,05-1,11 (m, 2H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,40-1,44 (m, 2H), 1,46­ 1,52 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 12.63, 9,60 Hz, 1H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,08­ 4,14 (m, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,71, 2,53, 1,64 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,69­ 7,81 (m, 4H), 7,94-7,98 (m, 2H).
Compuesto 185, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,09 (dd, J = 12,13, 1,01 Hz, 1H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 3H), 2,34 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,72-2,90 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 12,88, 9,60 Hz, 1H), 3,46-3,60 (m, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,98-4,14 (m, 4H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 8,59, 1,64 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 8,37 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 8,89 (s a, 1H), 8,96 (s a, 1H).
Compuesto 186, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,12 (m, 2H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,67 (ddd, J = 13,89, 10,99, 4,17 Hz, 1H), 1,79-1,95 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,66 (d, J = 5,31 Hz, 3H), 3,70-3,77 (m, 4H), 3,86-3,92 (m, 1H), 3,98-4,14 (m, 4H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,30 (dt, J = 7,64, 2,12 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 8,37 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
Compuesto 187, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,29 (s, 6 H), 1,49 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,78­ 1,84 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 3,06-3,22 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 3H), 3,65-3,76 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 10,23, 4,42 Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,22-4,31 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 6,95, 1,39 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Compuesto 188, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,05-1,11 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,39-1,43 (m, 2H), 1,45­ 1,53 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,06 Hz, 3H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,36 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 3,05­ 3,22 (m, 3H), 3,50-3,62 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 3H), 3,71-3,77 (m, 4H), 3,94 (dd, J = 9,98, 4,17 Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 3H), 4,20-4,31 (m, 1H), 4,25 (c, J = 6,82 Hz, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 190, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,08 (d, J = 2,02 Hz, 2H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,30 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,70-2,83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 12,00, 10,48 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 3,43-3,52 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,83­ 3,88 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7 ,43-7,47 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H).
Compuesto 191, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,05-1,10 (m, 2H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,79­ 1,90 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 2,31 (dd, J = 13,89, 8,08 Hz, 1H), 2,70-2,83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 12.63, 9,60 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 12,76, 3,16 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,85­ 3,90 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,06-4,12 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 7,28 (ddd, J = 5,31,2,53, 2,27 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H).
Compuesto 192, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,12 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,78­ 1,93 (m, 4H), 2,37 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 3,03-3,23 (m, 3H), 3,39-3,51 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 3H), 4,23-4,30 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Compuesto 193, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,79­ 1,94 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,64-2,80 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 1H), 3,27 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,36­ 3,46 (m, 2H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 7,64, 2,12 Hz, 1H), 7,45­ 7,57 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 194, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,77­ 1,94 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 13,89, 8,08 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,13-3,20 (m, 1H), 3,27 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,38-3,49 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,87-3,92 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 7,52, 2,05 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 4H), 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Compuesto 195, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,81­ 1,96 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 13,64, 7,83 Hz, 1H), 2,85-2,99 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 3H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,08-4,16 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 8,72, 2,91 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,44-7,58 (m, 3H), 8,06 (dd, J = 7,58, 5,56 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,02 (s a, 1H), 9,18 (s a, 1H).
Compuesto 196, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,79­ 1,95 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,37­ 3,50 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 8,59, 1,64 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 4H), 7,68 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Compuesto 197, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,12 (m, 2H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,78­ 1,97 (m, 4H), 2,39 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,09-3,25 (m, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,71,2,53, 1,39 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,92-7,97 (m, 1H).
Compuesto 198, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,33-1,39 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,47­ 1,52 (m, 2H), 1,67 (t, J = 10,23 Hz, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,35-2,43 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,10-3,24 (m, 3H), 3,33­ 3,38 (m, 1H), 3,48 (t, J = 13,39 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 9,98, 3,92 Hz, 1H), 4,07 (s a, 1H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,27-4,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,92-7,99 (m, 1H).
Compuesto 200, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,48-1,53 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,79­ 1,91 (m, 4H), 2,37 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 3,04-3,20 (m, 3H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3.56- 3,60 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 2H), 4,24-4,30 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,87 (dd, J = 8,08, 1,01 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 1H).
Compuesto 201, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,65 (dd, J = 13,64, 6,82 Hz, 1H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,46­ 7,50 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 202, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,83­ 1,97 (m, 4H), 2,36 (s a, 1H), 2,84-2,99 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,92 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 4,01-4,17 (m, 3H), 4,29 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 3H), 8,10 (s a, 1H), 8,69 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 9,06 (s a, 1H), 9,22 (s a, 1H).
Compuesto 203, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,12 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79­ 1,95 (m, 3H), 2,40 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3.56- 3,60 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,25-4,32 (m, 1H), 7,31 (dt, J = 7,83, 2,02 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 4H), 7,92-7,98 (m, 1H).
Compuesto 204, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,11 (m, 2H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,48­ 1,53 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 3H), 2,40 (dd, J = 13,89, 8,34 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,10-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 3H), 4,25-4,31 (m, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,77, 2,59, 1,52 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,43­ 7,46 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 4,29 Hz, 1H).
Compuesto 207, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,48-1,51 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,79­ 1,96 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,68-2,81 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,32-3,34 (m, 1H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,88 (t, J = 3,03 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,97-4,07 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,24-4,30 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 4H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H).
Compuesto 208, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,80­ 1,96 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,67-2,83 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,22-4,29 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,32 (d, J = 0,84 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 4H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H).
Compuesto 210, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79-1,98 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,64, 8,08 Hz, 1H), 2,70-2,86 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 3,28­ 3,30 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,85-3,89 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,14 (t, J = 14,40 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,56 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,83, 1,39 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H).
Compuesto 211, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79­ 1,97 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,69-2,85 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,23-4,29 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 8,59, 1,64 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H).
Compuesto 212, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,78­ 1,96 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,77, 8,21 Hz, 1H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 12,76, 9,73 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,97­ 4,05 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 1H), 7,29 (dt, J = 6,88, 1,74 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,45­ 7,48 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,74­ 7,79 (m, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H).
Compuesto 213, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,63-1,72 (m, 1H), 1,79-1,96 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 13,89, 8,08 Hz, 1H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,87-3,92 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,09-4,13 (m, 2H), 4,14 (t, J = 14,40 Hz, 2H), 4,22-4,30 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,75 (dt, J = 8,08, 1,39 Hz, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H).
Compuesto 214, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,48 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 4H), 2,36 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,07-3,24 (m, 5H), 3,35 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,94 (dd, J = 10,23, 4,17 Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 4,08­ 4,15 (m, 2H), 4,25 (c, J = 6,99 Hz, 2H), 4,25-4,31 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 215, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,07-1,10 (m, 2H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,68 (dd, J = 11,12, 4,04 Hz, 1H), 1,79-1,96 (m, 4H), 2,32 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,23-4,30 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,46-7,57 (m, 5H), 7,62 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H).
Compuesto 216, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,10 (m, 2H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,80­ 1,97 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,52, 7,96 Hz, 1H), 2,71-2,87 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 12,51, 9,73 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,92 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,27 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,59­ 7,63 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,82-7,90 (m, 2H).
Compuesto 217, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,47­ 1,52 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,64, 7,58 Hz, 1H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 12,51, 9,73 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 3,39-3,54 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,22-4,31 (m, 1H), 7,30 (dt, J = 7,77, 1,93 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H).
Compuesto 218, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,46-1,52 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 1H), 1,81­ 1,98 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,39, 8,08 Hz, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,76, 9,47 Hz, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,92 (m, 1H), 3,97-4,09 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,23-4,31 (m, 1H), 7,30 (td, J = 7,77, 2,59, 1,52 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,81-7,90 (m, 2H).
Compuesto 219, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 8 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,47­ 1,52 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,79-1,97 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,77, 6,69 Hz, 1H), 2,66-2,86 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,09-4,16 (m, 2H), 4,23­ 4,31 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H).
Compuesto 220, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,11 (m, 2H), 1,46-1,53 (m, 5H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,82 (d, J = 14,15 Hz, 1H), 1,85-1,93 (m, 3H), 2,37 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 3,07-3,22 (m, 3H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,63­ 3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 3H), 4,21-4,32 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,46-7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Compuesto 221, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,07-1,12 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,80­ 1,98 (m, 4H), 2,35 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,28 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,64, 2,59, 1,64 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Compuesto 223, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,31 (s, 6H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 4H), 2,33 (d, J = 13,39 Hz, 1H), 2,69-2,83 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,38, 9,60 Hz, 1H), 3,34-3,36 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 3H), 3,68-3,70 (m, 1H), 3,87-3,92 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,99-4,10 (m, 2H), 4,09-4,16 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H), 7,30­ 7,37 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,52-7,63 (m, 5H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H).
Compuesto 224, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,31 (s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,81-1,98 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,39, 8,08 Hz, 1H), 2,68-2,84 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,99-4,10 (m, 2H), 4,10­ 4,16 (m, 2H), 4,26-4,33 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 5H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H).
Compuesto 225, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,06-1,12 (m, 2H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,39-1,45 (m, 2H), 1,47­ 1,52 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,79-1,96 (m, 4H), 2,33 (dd, J = 13,52, 8,21 Hz, 1H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,63, 9,60 Hz, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,86-3,89 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,23-4,32 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,49-7,60 (m, 6H), 7,63 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H).
Compuesto 233, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,58-1,67 (m, 3H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,88-3,01 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 12,88, 9,60 Hz, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 1H), 5,45-5,62 (m, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,08, 2.53, 1,01 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 8,18 (ddd, J = 8,59, 7,07, 1,52 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 2.02 Hz, 1H).
Compuesto 234, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,58-1,67 (m, 3H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,82-2,00 (m, 4H), 2,34 (dd, J = 13,77, 7,96 Hz, 1H), 2,88-3,01 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 12,88, 9,60 Hz, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 4,22-4,30 (m, 1H), 5,45-5,62 (m, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,08, 2.53, 1,01 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 8,18 (ddd, J = 8,59, 7,07, 1,52 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 2.02 Hz, 1H).
Compuesto 235, RMN 1 H (400 MHz, CD 3 OD) 5 ppm 1,64 (dd, J = 23,75, 6,57 Hz, 3H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 4H), 2,38 (dd, J = 13,52, 7,96 Hz, 1H), 2,84-2,99 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 3,44­ 3,54 (m, 2H), 3,59 (t, J = 4,42 Hz, 2H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,10-4,17 (m, 2H), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,75 (t, J = 4,42 Hz, 2H), 5,49 (dc, J = 47,49, 6,32 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Determinaciones de CI50 en ensayos homogéneos de antagonista de AMPc de fluorescencia resuelta en el tiempo (HTRF®).
Los ensayos de AMPc HTRF se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Cisbio, cAMP Dynamic 2 Assay Kit; n.° 62AM4PEJ). Se recogieron células CHO-K1 que expresaban de forma estable el receptor recombinante y se suspendieron en PBS tibio para hacer una solución madre de 300.000 células/ml. Esta suspensión de células se dispensó en placas de ensayo de 384 pocillos (PerkinElmer Proxi Plate n.° 6008280) a razón de 5 pl por pocillo (1500 células/pocillo) junto con una curva patrón de AMPc.
Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie (5 veces) en DMSO para generar una solución madre de respuesta a la dosis de 10 puntos. A continuación, la solución madre se diluyó 100 veces en tampón de ensayo (PBS que contenía IBMX 1 mM) antes de añadir un volumen de 2,5 pl a las células (la concentración final superior del compuesto en la respuesta a la dosis es normalmente de 10 o 100 pM). Después de una breve incubación, 2,5 pl de solución madre de isoproterenol, preparada a una concentración 4 veces su CE 90 en el receptor de interés, se añadió a los pocillos. La CE 90 para isoproterenol, un agonista beta-adrenérgico, se determinó en experimentos separados usando métodos convencionales para medir las potencias agonistas.
Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 |jl de reactivo AMPc-D2 diluido en tampón de lisis a cada pocilio seguido de 5 jl de reactivo Criptato. Las placas se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la lectura. Las mediciones de fluorescencia resueltas en el tiempo se recogieron en un lector de placas compatible con HTRF adecuado.
Los recuentos del lector de placas se ajustaron a la curva patrón de AMPc en la placa de ensayo para determinar las concentraciones de AMPc en cada pocillo y estos valores se usaron para construir curvas de respuesta a la dosis para obtener los valores de CI 50 .
Tabla B
Valores de CI50 del rece tor beta-3 adrenér ico
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Se observó que cada uno de los compuestos descritos específicamente en el presente documento tiene un valor de CI 50 del receptor beta-3 adrenérgico en el intervalo de aproximadamente 3,0 nM a aproximadamente 2,0 jM.
Los valores de CI 50 específicos para ciertos compuestos se proporcionan a continuación, donde el número que precede directamente al valor de CI 50 se refiere al número compuesto (por ejemplo, 1: 4,42 nM se refiere al Compuesto 1 con un valor de CI 50 de 4,42 nM):
1: 4,42 nM; 2: 44,79 nM; 3: 5,47 nM; 4: 4,45 nM; 6: 16,46 nM; 7: 34,24 nM; 8: 12,08 nM; 9: 24,25 nM; 10: 25,05 nM; 11: 35,52 nM; 12: 130,50 nM; 13: 97,85 nM; 14: 56,71 nM; 15: 5,70 nM; 16: 132,70 nM; 17: 38,76 nM; 18: 48,93 nM; 19: 66,74 nM; 20: 76,21 nM; 21: 252,30 nM; 22: 302,00 nM; 23: 242,00 nM; 24: 23,63 nM; 25: 54,56 nM; 26: 5,25 nM; 27: 19,33 nM; 28: 18,52 nM; 29: 16,09 nM; 30: 34,28 nM; 31: 49,26 nM; 32: 21,06 nM; 33: 189,20 nM; 34: 31,24 nM; 35: 20,26 nM; 36: 21,51 nM; 37: 9,37 nM; 38: 3,99 nM; 39: 70,81 nM; 40: 20,33 nM; 41: 13,68 nM; 42: 18,68 nM; 43: 32,42 nM; 44: 21,51 nM; 45: 23,64 nM; 46: 87,03 nM; 47: 82,09 nM; 48: 46,11 nM; 49: 33,13 nM; 50: 42,23 nM; 51: 17,36 nM; 52: 61,20 nM; 53: 23,93 nM; 54: 45,94 nM; 55: 30,55 nM; 56: 1988,00 nM; 57: 486,90 nM; 58: 109,30 nM; 59: 12,30 nM; 60: 17,37 nM; 61: 29,81 nM; 62: 24,46 nM; 63: 17,20 nM; 64: 921,70 nM; 65: 710,50 nM; 66: 981,60 nM; 67: 821,90 nM; 68: 493,60 nM; 69: 21,25 nM; 70: 24,43 nM; 71: 38,95 nM; 72: 328,70 nM; 73: 23,95 nM; 74: 37,97 nM; 75: 26,70 nM; 76: 35,91 nM; 77: 35,08 nM; 78: 41,93 nM; 79: 42,20 nM; 80: 38,10 nM; 81: 27,79 nM; 82: 43,23 nM; 83: 53,47 nM; 84: 54,69 nM; 85: 17,84 nM; 86: 9,10 nM; 87: 41,12 nM; 89: 110,10 nM; 90: 354,30 nM; 91: 37,14 nM; 92: 26,93 nM; 93: 75,04 nM; 94: 113,50 nM; 95: 21,09 nM; 96: 410,60 nM; 97: 212,10 nM; 98: 89,00 nM; 99: 287.30 nM; 100: 92,16 nM; 101: 466,20 nM; 102: 113,80 nM; 103: 1195,00 nM; 104: 36,50 nM; 105: 277,40 nM; 106: 36,24 nM; 107: 25,73 nM; 108: 325,30 nM; 109: 144,60 nM; 110: 68,65 nM; 111: 31,07 nM; 112: 39,47 nM; 113: 26,79 nM; 114: 51,96 nM; 115: 120,50 nM; 116: 319,70 nM; 117: 171,60 nM; 118: 10,44 nM; 119: 11,64 nM; 120: 177.30 nM; 121: 562,40 nM; 122: 7,81 nM; 124: 78,20 nM; 125: 48,81 nM; 126: 126,50 nM; 127: 156,60 nM; 128: 108,50 nM; 129: 485,00 nM; 130: 12,00 nM; 131: 23,72 nM; 132: 739,30 nM; 133: 443,00 nM; 134: 55,13 nM; 135: 88,77 nM; 137: 349,50 nM; 138: 20,41 nM; 139: 36,18 nM; 140: 45,89 nM; 141: 11,63 nM; 142: 106,00 nM; 143: 13,23 nM; 144: 7,77 nM; 145: 81,89 nM; 146: 103,60 nM; 147: 53,32 nM; 148: 21,76 nM; 149: 97,26 nM; 150: 226.60 nM; 151: 40,85 nM; 152: 24,68 nM; 153: 18,80 nM; 155: 48,24 nM; 156: 24,78 nM; 157: 25,73 nM; 158: 27,29 nM; 159: 177,90 nM; 160: 11,58 nM; 162: 29,51 nM; 164: 27,73 nM; 165: 64,38 nM; 166: 51,18 nM; 167: 15,79 nM; 168: 15,38 nM; 170: 416,40 nM; 171: 25,03 nM; 172: 50,34 nM; 173: 31,25 nM; 174: 699,30 nM; 175: 715.60 nM; 176: 58,42 nM; 177: 50,59 nM; 178: 84,61 nM; 179: 49,11 nM; 180: 30,67 nM; 181: 179,70 nM; 182: 24,74 nM; 183: 1600,00 nM; 184: 26,72 nM; 185: 257,80 nM; 186: 78,60 nM; 187: 33,40 nM; 188: 35,02 nM; 189: 10.31 nM; 190: 31,27 nM; 191: 439,90 nM; 192: 298,30 nM; 193: 26,90 nM; 194: 13,65 nM; 195: 1530,00 nM; 196: 34.61 nM; 197: 84,99 nM; 198: 62,23 nM; 200: 72,38 nM; 201: 41,80 nM; 202: 345,90 nM; 203: 1111,00 nM; 204: 503,80 nM; 205: 92,19 nM; 206: 402,80 nM; 207: 51,11 nM; 208: 34,76 nM; 209: 8,79 nM; 212: 25,96 nM; 213: 18.62 nM; 214: 36,66 nM; 215: 38,42 nM; 216: 26,42 nM; 218: 29,32 nM; 219: 21,59 nM; 220: 27,50 nM; 221: 20,57 nM; 222: 47,57 nM; 223: 83,59 nM; 224: 73,16 nM; 226: 12,46 nM; 228: 29,07 nM; 231: 19,61 nM; 233: 9,72 nM; 235: 14,97 nM; 236: 368,60 nM; 237: 81,97 nM; 238: 22,84 nM; 239: 30,94 nM; 242: 35,50 nM; 246: 48,29 nM; 248: 72,39 nM; 249: 224,40 nM; 250: 335,70 nM; 251: 51,62 nM; 252: 29,26 nM; 253: 29,15 nM; 254: 41,77 nM; 255: 27,94 nM; 256: 32,64 nM; 257: 37,84 nM; 258: 27,73 nM; 259: 158,30 nM; 260: 177,90 nM; 261: 38,77 nM; 262: 981,90 nM; 263: 754,60 nM; 264: 979,70 nM; 265: 374,30 nM; 266: 1291,00 nM; 267: 442,30 nM; 268: 138,30 nM; 269: 399,70 nM; 270: 92,31 nM; 271: 205,50 nM; 272: 566,10 nM; 273: 29,35 nM; 274: 38,43 nM; 275: 62,29 nM; 276: 1808.00 nM; 277: 16,46 nM; 278: 585,90 nM; 279: 39,75 nM; 280: 96,39 nM; 281: 57,87 nM; 282: 23,74 nM; 283: 68,93 nM; 284: 106,40 nM; 285: 303,30 nM; 286: 56,94 nM; 287: 150,50 nM; 288: 176,50 nM; 289: 65,82 nM; 290: 34.18 nM; 291: 69,80 nM; 292: 90,25 nM; 293: 130,20 nM; 294: 109,80 nM; 295: 143,20 nM; 298: 82,52 nM; 299: 44.31 nM; 301: 357,00 nM; 302: 696,00 nM; 303: 17,11 nM; 304: 69,02 nM; 305: 17,11 nM; 306: 62,90 nM; 307: 59.18 nM; 308: 34,50 nM; 311: 43,50 nM; 312: 31,55 nM; 313: 141,50 nM; 314: 269,70 nM; 315: 23,94 nM; 316: 63,76 nM; 317: 104,00 nM; 318: 95,17 nM; 319: 16,51 nM; 323: 49,56 nM; 324: 22,46 nM; 325: 34,05 nM; 328: 35,37 nM; 330: 70,08 nM; 332: 42,26 nM; 333: 16,28 nM; 334: 79,94 nM; 335: 14,45 nM; 336: 101,70 nM; 337: 1689.00 nM; y 338: 32,15 nM.
Ejemplo 3: Determinación de Ki por unión de radioligandos.
Los ensayos de unión de radioligandos se realizan usando el agonista del receptor adrenérgico disponible en el mercado [ 125 I]Cianopindolol como radioligando y unión no específica se determina en presencia de L-748.337 sin marcar a una concentración de saturación de 10 pM. Para el receptor beta-3 adrenérgico, el radioligando se usa en el ensayo a una concentración final de 0,4 nM. Los sedimentos de membrana preparados a partir de células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores beta-3 adrenérgicos recombinantes se preparan usando métodos convencionales y se almacenan a -80 °C. Las membranas se descongelan en hielo y se resuspenden en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM) por homogeneización de rebote. Los experimentos de competición consisten en la adición de 145 pl de membranas, 50 pl de solución madre de radioligando y 5 pl de compuesto de prueba diluido en DMSO en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las placas se incuban durante una hora a temperatura ambiente y el ensayo se termina mediante filtración rápida a través de filtración Perkin Elmer GF/C, placas pretratadas con 0,5 % de PEI, a presión de vacío utilizando un aparato de filtración Packard de 96 pocillos. Las placas se lavan rápidamente varias veces con tampón de ensayo enfriado con hielo y después se secan durante la noche a 45 °C. Finalmente, se añaden 25 pl de cóctel de centelleo BetaScint a cada pocillo y se cuentan las placas en un contador de centelleo Packard TopCount. En cada estudio de competición, los compuestos de prueba se dosifican en ocho a diez concentraciones con determinaciones por triplicado en cada concentración de prueba. Un compuesto de referencia, normalmente isoproterenol, se incluye en cada experimento con fines de control de calidad.
Los recuentos sin procesar de los contadores de centelleo se ajustan a un programa de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineales para obtener los valores de CI 50 . Los valores de Ki se determinan a partir de los valores de CI 50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff y el radioligando Kd. Los valores medios de Ki y los intervalos de confianza del 95 % se calculan a partir del valor medio de log(Ki).
Ejemplo 4: Antagonistas de los receptores beta-3 adrenérgicos en modelos de insuficiencia cardíaca normal y crónica.
Se evaluaron los efectos de los antagonistas de los receptores beta-3 adrenérgicos sobre la contractilidad cardíaca en ratas normales y con insuficiencia cardíaca crónica (CHF). Debido a que la expresión del receptor beta-3 adrenérgico es débil en el corazón de rata normal, se evaluó la capacidad de los compuestos de atenuar los efectos contráctiles negativos del agonista del receptor beta-3 adrenérgico BRL 37344 (Tocris Bioscience, Bristol, RU) en las ratas normales. Debido a que la expresión del receptor beta-3 adrenérgico es mayor en el corazón de rata con CHF, se evaluó la capacidad de un compuesto de mejorar la contractilidad en comparación con el valor inicial en este modelo de rata CHF.
Se indujo infarto de miocardio en ratas macho Sprague-Dawley mediante ligadura de la arteria coronaria descendente izquierda. Las ratas fueron anestesiadas usando un vaporizador de isoflurano (Summit Medical; inducción al 5 % y 2­ 3 % durante la cirugía), se intubaron y se colocaron en un ventilador (n.° de Cat. 55-0000, Harvard Apparatus, Holliston, MA) suministrando isoflurano al 2-3 % en oxígeno a un volumen tidal de 2,5 ml/golpe a una velocidad de 70 golpes por minuto. Se realizó una incisión de 2 cm para abrir el tórax con una pinza hemostática. La arteria coronaria descendente izquierda se ligó con una sutura de Prolene 7-0 a 3 mm del origen de la arteria coronaria descendente izquierda. A continuación, se cerró el tórax con sutura de seda 4-0 (n.° de cat. 1677G, Ethicon, Somerville, NJ), y las ratas se retiraron del ventilador y se colocaron en una jaula doméstica después de la respiración espontánea.
La insuficiencia cardíaca se evaluó semanalmente después de la cirugía mediante la evaluación de la función ventricular izquierda alterada mediante ecocardiografía. El volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) y el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV) se midieron durante al menos tres ciclos cardíacos consecutivos en imágenes de vista de eje largo. La fracción de eyección (EF%) se calculó usando la siguiente fórmula: EF% = (LVEDV-LVESV)/LVEDV. Se usó una fracción de eyección < 30 % en el punto de corte para la insuficiencia cardíaca.
Se usó una determinación directa de la función del ventrículo izquierdo para todas las ratas para evaluar los efectos de los compuestos sobre la contractilidad del ventrículo izquierdo. Se usó el cateterismo de la arteria carótida derecha para medir la contractilidad. Las ratas fueron anestesiadas con una inyección intraperitoneal de INACTIN® (N.° de cat T-133, Sigma, St. Louis, MO) (100 mg/kg de peso corporal) y un catéter de presión Millar MIKRO-TIP® (N.° de cat. SPR-320NR, Millar, Inc., Houston, TX) se pasó a través de la arteria carótida al ventrículo izquierdo. La presión ventricular izquierda (PVI) se monitorizó por LabChart con el Sistema de Adquisición de Datos POWERLAB® (ADInstruments, Sydney, Australia).
Se usó cateterismo de la vena yugular para la administración del compuesto. Un catéter silástico (N.° de cat 427411, BD, Franklin Lakes, NJ) se introdujo en la vena yugular y se conectó un catéter venoso derecho a un sistema automatizado de administración de medicamentos (bomba de jeringa 11 Plus, Harvard Apparatus, Holliston, MA).
En las ratas normales, se administraron 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg o 60 mg/kg de compuestos de prueba comenzando 30-45 minutos después de la implantación del catéter. Se administró una inyección en bolo de BRL 37344 (3 pg/kg) a través de la vena yugular izquierda 15-20 minutos después de comenzar la infusión del compuesto de prueba y cinco minutos antes de detener la infusión del compuesto. Una muestra de sangre (800 ml) se extrajo del catéter venoso izquierdo cinco minutos después de la inyección en bolo de BRL 37344 (Figura 25).
El desarrollo de CHF se monitorizó mediante ecocardiografía en ratas después del infarto de miocardio inducido quirúrgicamente. Cuando el EF% cayó por debajo del 30 % (normalmente 3-5 meses después de la ligadura de la arteria), cada animal se preparó para la prueba farmacológica. El vehículo se administró durante 10 minutos después de la estabilización. Después se administró el compuesto de prueba durante 10 minutos a 10 mg/kg, seguido de 10 minutos a 30 mg/kg. Después se tomó una muestra de sangre (800 microlitros de sangre completa) del catéter venoso izquierdo inmediatamente después de cada infusión de fármaco de 10 minutos para monitorizar las concentraciones plasmáticas del compuesto de prueba (Figura 26).
El Compuesto 123 (Figura 27), el Compuesto 310 (Figura 28), el Compuesto 163 (Figura 29), el Compuesto 154 (Figura 30) y el Compuesto 88 (Figura 31) inhibieron de forma dependiente de la dosis el efecto negativo del agonista del receptor beta-3 adrenérgico BRL en LVP en ratas normales. Además, el Compuesto 88 demostró una tendencia hacia una mejor contractilidad con dosis aumentadas en una rata con CHF (Figura 32).

Claims (56)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (Ia) y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000136_0001
en la que:
X es -SO2-, -C(=O)- o -CH2C(=O)-;
W está ausente o es alquileno C1-C3 ;
R1 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 , amino, ciano, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, oxo y sulfamoílo; y en donde dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están, cada uno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alcoxi C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, -Y-cicloalquilo C3-C7 , -Y-alquilen C1-C6-Z, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo;
Y se selecciona independientemente entre: -O-, -NH- y -N-(alquilo C1-C4 )-;
Z se selecciona independientemente entre: hidroxilo, alcoxi C1-C6 , amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C2-C6; R2 se selecciona entre: alquenilo C2-C6 , alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7, heterociclilo y haloalquilo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, arilo, cicloalquilo C3-C7, ciano, halocicloalquilo C3-C7 , hidroxilo y oxo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -SO2-.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde W está ausente.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es -NH-.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z es alcoxi C1-C6.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:
R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , ciano, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno y sulfamoílo; y en donde dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están, cada uno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alquilcarboxamida C1-C6, -NH-cicloalquilo C3-C7 , -NH-alquilen C1-C6-NH2 , -NH-alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6 , alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:
R1 se selecciona entre: 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, bifenilo, naftalenilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
2 -metilpropan-2 -ilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, propan-2 -ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dichos 2 -metilpropan-2 -ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2 -ilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino, 2 -aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-1-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, metilamino, morfolino, propilamino, ferc-butilamino y ferc-pentilamino.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:
R1 se selecciona entre: 5,6,7,
8-tetrahidronaftalenilo, bifenilo, naftalenilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
(2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (ciclobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (ferc-butilamino)metilo, (ferc-pentilamino)metilo, 1 -amino-2 -metilpropan-2 -ilo, 1 -aminociclopropilo, 2 -acetamidoetilo, 2 -aminoetilo, 2 -aminopropan-2 -ilo, aminometilo, azetidin-1 -ilmetilo, bromo, cloro, ciano, etoxi, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:
R1 se selecciona entre: 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, bifenil-3-ilo, bifenil-4-ilo, naftalen-2-ilo y fenilo; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
(2,2,2-trifluoroetilamino)metilo, (2-aminoetilamino)metilo, (2-metoxietilamino)metilo, (3-aminopropilamino)metilo, (butilamino)metilo, (cidobutilamino)metilo, (etilamino)metilo, (isobutilamino)metilo, (isopropilamino)metilo, (metilamino)metilo, (propilamino)metilo, (ferc-butilamino)metilo, (ferc-pentilamino)metilo, 1-amino-2-metilpropan-2-ilo, 1-aminociclopropilo, 2-acetamidoetilo, 2-aminoetilo, 2-aminopropan-2-ilo, aminometilo, azetidin-1 -ilmetilo, bromo, cloro, ciano, etoxi, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, morfolinometilo, sulfamoílo y trifluorometilo.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R 1 se selecciona entre: 1- etoxinaftalen-2-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-bromo-2-metilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4'-((2,2,2-trifluoroetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-aminoetilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((3-aminopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ciclobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((etilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isobutilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((metilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ferc-butilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-((ferc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-amino-2-metilpropan-2-il)bifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-2-metilbifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-aminociclopropil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-acetamidoetil)-bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilo, 4'-(2-aminopropan-2-il)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-2- metilbifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-metilbifenil-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-cloronaftalen-2-ilo, 6-cloronaftalen-2-ilo, m-tolilo, naftalen-2-ilo y fenilo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R 1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C 1 -C 6 , alquilo C 1 -C 6 , amino, cicloalquilo C 3 -C 7 , haloalquilo C 1 -C 6 , halógeno, hidroxilo y oxo; y en donde dicho alquilo C 1 -C 6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino y alcoxi C 1 -C 6 .
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R 1 se selecciona entre:
(1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-£)]pirazinilo, 1.2- dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-6]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-£)]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-£)]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[£)][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-£)]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-£)]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo;
en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, bromo, cloro, ciclopropilo, etilo, flúor, hidroxi, metoxi, metilo, oxo, propan-1-ilo y trifluorometilo; y en donde dichos etilo y metilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino y metoxi.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R 1 se selecciona entre:
(1H-pirazolil)fenilo, (1H-pirazolil)piridinilo, (piridinil)fenilo, (pirimidinil)fenilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-£)]pirazinilo, 1.2- dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-indazolilo, 1H-indolilo, 1H-pirazolo[4,3-6]piridinilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolo[2,3-6]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-£)]piridinilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-£)][1,4]oxazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-£)]piridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[£)][1,4]oxazinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridinilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazinilo, 3H-imidazo[4,5-£)]piridinilo, (fenil)piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-£)]piridin-3-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzofuranilo, cromanilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, feniltiofenilo, piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, quinolinilo y tiazolilo;
en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2-metoxietilo, amino, aminometilo, bromo, cloro, ciclopropilo, etilo, flúor, hidroxi, metoxi, metilo, oxo, propan-1-ilo y trifluorometilo.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R 1 se selecciona entre:
1,2,3,4-tetrahidropirido[3,2-6]pirazin-7-ilo, 1,2-dihidroquinolin-6-ilo, 1,4-dihidroquinolin-3-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1w-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 2.3- dihidro-1H-imidazo[4,5-6]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(piridin-2-il)fenilo, 3-(piridin-3-il)fenilo, 3-(piridin-4-il)fenilo, 3-(pirimidin-5-il)fenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 5-(lH-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, benzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, benzofuran-2 -¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6 -¡lo, croman-7-¡lo, ¡soqu¡nol¡n-5-¡lo, ¡soxazol-4-¡lo, p¡r¡d¡n-2 -¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡rrolo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6 -¡lo, qu¡nol¡n-7-¡lo y t¡azol-4-¡lo;
en donde cada uno está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: 2 -metox¡et¡lo, am¡no, am¡nomet¡lo, bromo, cloro, c¡cloprop¡lo, et¡lo, flúor, h¡drox¡, metox¡, met¡lo, oxo, propan-1 -¡lo y tr¡fluoromet¡lo.
15. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 5, en donde R1 se selecc¡ona entre: (R)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, (S)-1,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-(2-metox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,3,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 1,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡drop¡r¡do[3,2-b]p¡raz¡n-7-¡lo, 1,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1,8-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-et¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo, 1-et¡l-6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-6-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-fluoro-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1-et¡l-8-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡lo, 1H-¡ndazol-5-¡lo, 1H-¡ndol-2-¡lo, 1H-¡ndol-3-¡lo, 1H-¡ndol-5-¡lo, 1H-¡ndol-6-¡lo, 1H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 1-met¡l-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡lo, 2-am¡not¡azol-4-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(1-prop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fen¡lo, 3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-¡lo, 3-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡lo, 3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 4-h¡drox¡-6-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡-7-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4- h¡drox¡-8-met¡lqu¡nol¡n-3-¡lo, 4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-metox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 4-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lo, 4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-(4-(am¡nomet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡lo, 5-bromo-6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-bromop¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡lo, 5-fen¡lt¡ofen-2-¡lo, 6-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 7-clorobenzo[c][1,2,5]oxad¡azol-4-¡lo, 7-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, 8-fluoro-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-3-¡lo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-5-¡lo, croman-6 -¡lo, croman-7-¡lo, ¡soqu¡nol¡n-5-¡lo, p¡r¡d¡n-2-¡lo, p¡r¡d¡n-3-¡lo, p¡rrolo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-3-¡lo, qu¡nol¡n-6 -¡lo y qu¡nol¡n-7-¡lo.
16. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 15, R2 se selecc¡ona entre:
1,1 -d¡fluoroet¡lo, 1-fluoroet¡lo, 2-met¡lpropan-2-¡lo, 3,3,3-tr¡fluoroprop¡lo, 4,4,4-tr¡fluorobut¡lo, azet¡d¡n-3-¡lo, c¡clobut¡lo, c¡clopent¡lo, c¡cloprop¡lo, et¡lo, fluoromet¡lo, ¡sobut¡lo, ¡sopent¡lo, ¡soprop¡lo, met¡lo, oxetan-3-¡lo, propan-1-¡lo, sec-but¡lo y v¡n¡lo; cada uno opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados entre: 2 ,2 -d¡fluoroc¡cloprop¡lo, am¡no, c¡ano, c¡clobut¡lo, c¡clohex¡lo, c¡cloprop¡lo, etox¡, h¡drox¡, h¡drox¡met¡lo, metox¡, oxo y fen¡lo.
17. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 15, en donde R2 se selecc¡ona entre: 1 - (h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡lo, 1 -(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lo, 1 ,1 -d¡fluoro-2 -h¡drox¡et¡lo, 1 -fluoroet¡lo, 1 -h¡drox¡-2 -met¡lpropan-2 - ¡lo, 2 -am¡no-2 -oxoet¡lo, 2 -h¡drox¡et¡lo, 3-am¡no-3-oxoprop¡lo, 3-h¡drox¡prop¡lo, 3-metox¡prop¡lo, c¡clobut¡lo, c¡cloprop¡lo, c¡cloprop¡lmet¡lo, et¡lo, ¡sobut¡lo, ¡soprop¡lo, metox¡met¡lo, met¡lo y propan-1 -¡lo.
18. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 17, en donde R3a, R3b, R3cy R3d son cada uno ¡ndepend¡entemente H o F.
19. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 17, en donde R3a, R3b, R3cy R3d son cada uno H.
20. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre los compuestos de fórmula (Ig) y las sales, los solvatos y los h¡dratos del m¡smo farmacéut¡camente aceptables:
Figure imgf000138_0001
en la que:
Ar1 y Ar2 son independientemente 1H-pirazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo y tiofenilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, amino, cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , halógeno y sulfamoílo; y en donde dichos alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 están, cada uno, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, alquilcarboxamida C1-C6, -NH-cicloalquilo C3-C7, -NH-alquilen C1-C6-NH2, -NH-alquilen C1-C6-O-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, haloalquilamino C1-C6 y heterociclilo;
R2 se selecciona entre: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y haloalquilo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6, amino, hidroxilo y oxo; y R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de fórmula (Ig) y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000139_0001
en la que:
Ar1 y Ar2 juntos forman un grupo seleccionado entre: (IH-pirazolil)fenilo, (IH-pirazoli^piridinilo, (feni^piridinilo, (piridinilfenilo, (pirimidinilfenilo, bifenilo y feniltiofenilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: 2 -metilpropan-2 -ilo, amino, ciclopropilo, etoxi, etilo, flúor, isopropoxi, metoxi, metilo, n-propilo, propan-2 -ilo, sulfamoílo y trifluorometilo; y en donde dichos 2 -metilpropan-2 -ilo, ciclopropilo, etilo, metilo y propan-2 -ilo están, cada uno, opcionalmente sustituidos con 2 ,2 ,2 -trifluoroetilamino, 2 -aminoetilamino, 2-metoxietilamino, 3-aminopropilamino, acetamido, amino, azetidin-1-ilo, butilamino, ciclobutilamino, etilamino, isobutilamino, isopropilamino, isopropilamino, metilamino, morfolino, propilamino, terc-butilamino y terc-pentilamino;
R2 se selecciona entre: 1,1 -difluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo y metilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: amino, hidroxi, hidroximetilo, metoxi y oxo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de fórmula (Ig) y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000139_0002
en la que:
Ar1 y Ar2 juntos forman un grupo seleccionado entre:
3- (1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenilo, 3-(1-propil-1 H-pirazol-4-il)fenilo, 3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)fenilo, 3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(6-fluoropiridin^-ilfenilo, 3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡d¡n-4-¡l)fen¡lo, 3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡lo, 4'-((2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((2-am¡noet¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((2-metoxietilamino^eti^bifeml^-ilo, 4'-((3-am¡noprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((but¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((c¡clobut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((et¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((met¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((prop¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((tercbut¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-((terc-pent¡lam¡no)met¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-ilo, 4'-(1-am¡no-2-met¡lpropan-2-¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(1-aminociclopropil)-4-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-6-fluorob¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(1-am¡noc¡cloprop¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-acetam¡doet¡l)-4-etox¡-b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-acetam¡doet¡l)-b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-am¡noet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-am¡noet¡l)-6-metox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-am¡noet¡l)b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(2-aminopropan-2-¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(am¡nomet¡l)-2-metox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(am¡nomet¡l)-2-met¡lb¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(aminometil)-3'-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡-3'-fluorob¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(am¡nomet¡l)-4-etox¡b¡fen¡l-3-¡lo, 4'-(aminometil)-4 fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-4-isopropoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-etoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-fluorobifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-3-ilo, 4'-(aminometil)bifenil-4-ilo, 4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilo, 4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilo, 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(piridin-4-il)fenilo, 4'-(sulfamoil)bifenil-3-ilo, 4-etoxi-4'-((isopropilamino)metil)bifenil-3-ilo, 4'-metilbifenil-3-ilo, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ilo, 5-(4-(aminometil)fenil)piridin-3-ilo y 5-feniltiofen-2-ilo;
R2 se selecciona entre: 1-(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 2-amino-2-oxoetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, metoximetilo y metilo; y
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de fórmula (li) y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000140_0001
en la que:
R2 se selecciona entre: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y haloalquilo C1-C6; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alcoxi C1-C6, alquilenhidroxilo C1-C6 e hidroxilo;
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente H o halógeno;
R4 es H o alquilo C1-C6 ; y
R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente entre: H, alquilo C1-C6 y halógeno.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de fórmula (li) y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000140_0002
en la que:
R2 se selecciona entre: 1,1-difluoroetilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, etilo, 1 -fluoroetilo, isopropilo y metilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxi, hidroximetilo y metoxi;
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H;
R4 se selecciona entre: H, metilo y etilo; y
R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan independientemente entre: H, metilo y flúor.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de fórmula (li) y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000140_0003
en la que:
R2 se selecciona entre: 1 -(hidroximetil)ciclopropilo, 1,1-difluoro-2-hidroxietilo, 1 -fluoroetilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metoximetilo y metilo;
R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno H;
R4 se selecciona entre: H, metilo y etilo;
R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente entre: H, metilo y flúor; y
R5d es H.
26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S).
27. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la estereoquímica del carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (R) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (S).
29. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la estereoquímica para el carbono C(3) del grupo oxaazaespiro[4.5]decanilo unido al nitrógeno es (S) y la estereoquímica para el carbono C(2) del grupo propilo unido al grupo hidroxilo es (R).
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
(2S)-1-(3-(2-hidroxietilsulfonil) fenoxi)-3-(8-(naftalen-2-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 5);
(S)-1-(3-(2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 88);
2-(3-((S)-2-hidroxi-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propoxi)fenilsulfonil)acetamida (Compuesto 123);
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 136);
(S)-1-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 154);
(S)-1 -( (R)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 161);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 163);
(s)-1-((R)-8-(4'-(aminometil)-4-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 169);
(S)-1-((R)-8-(4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 199);
(S)-1-((S)-8-(4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1,1-difluoro-2-hidroxietilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 210);
(S)-1-((S)-8-(4'-(2-aminoetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 211);
(S)-1-((R)-8-(4'-(1-aminociclopropil)-6-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 217);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxi-3'-fluorobifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 220);
(S)-1-( (S)-8-(4'-(1-aminociclopropil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 225);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-6-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 227);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-5-metoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 229);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(metoximetilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 230);
(S)-1-((S)-8-(4'-(aminometil)-4-etoxibifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(isopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 232);
(2S)-1-(3-(1-fluoroetilsulfonil)fenoxi)-3-((R)-8-(quinolin-6-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 234);
(S)-1-((S)-8-(4'-((ferc-butilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 240);
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4'-((ferc-pentilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 241);
(S)-1-((S)-8-(4'-(azetidin-1-ilmetil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(hidroximetil)ciclopropilsulfonil)fenoxi)propan-2-ol (Compuesto 243);
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4'-((propilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 244);
(S)-1-((S)-8-(4'-((butilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)-3-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 245);
(S)-1-(3-(1-(hidroximetil)cidopropilsulfonil)fenoxi)-3-((S)-8-(4'-((2-metoxietilamino)metil)bifenil-3-ilsulfonil)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-3-ilamino)propan-2-ol (Compuesto 247);
3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-etilquinolin-4(1 H)-ona (Compuesto 297);
(S)-1-(3-(1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(naftalen-2-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol (Compuesto 300);
(S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 309);
1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 310);
(S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 320);
(S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 321);
1-et¡l-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 322);
3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 326);
3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-8-met¡lqu¡nol¡n-4-ol (Compuesto 327);
3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-7-fluoroqu¡nol¡n-4-ol (Compuesto 329) y
1-et¡l-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 331).
31. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre el compuesto s¡gu¡ente y las sales, los solvatos y los h¡dratos del m¡smo farmacéut¡camente aceptables:
(S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol (Compuesto 88).
32. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
(S)-1-(3-(2-h¡drox¡et¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(qu¡nol¡n-3-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol (Compuesto 88).
33. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
(S)-1-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-3-((R)-8-(1-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)propan-2-ol (Compuesto 154).
34. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre el compuesto s¡gu¡ente y las sales, los solvatos y los h¡dratos del m¡smo farmacéut¡camente aceptables:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)-2-h¡drox¡prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-1-et¡lqu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 297).
35. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre el compuesto s¡gu¡ente y las sales, los solvatos y los h¡dratos del m¡smo farmacéut¡camente aceptables:
(S)-1-((R)-8-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-¡lsulfon¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡lam¡no)-3-(3-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)fenox¡)propan-2-ol (Compuesto 309).
36. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre el compuesto s¡gu¡ente y las sales, los solvatos y los h¡dratos del m¡smo farmacéut¡camente aceptables:
1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 310).
37. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 310).
38. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
la sal del ác¡do metanosulfón¡co de 1-et¡l-3-((R)-3-((S)-2-h¡drox¡-3-(3-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)prop¡lam¡no)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)qu¡nol¡n-4(1H)-ona (Compuesto 310).
39. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, selecc¡onado entre el compuesto s¡gu¡ente y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etil-8-metilquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 315).
40. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cadón 1, en donde el compuesto es:
1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 322).
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
la sal del ácido clorhídrico de 1-etil-8-fluoro-3-((R)-3-((S)-2-hidroxi-3-(3-(metilsulfonil)fenoxi)propilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1 H)-ona (Compuesto 322).
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el compuesto siguiente y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1w)-ona (Compuesto 326).
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1H)-ona (Compuesto 326).
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
la sal del ácido clorhídrico de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)quinolin-4(1 H)-ona (Compuesto 326).
45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el compuesto siguiente y las sales, los solvatos y los hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etil-8-fluoroquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 333).
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etil-8-fluoroquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 333).
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
la sal del ácido clorhídrico de 3-((R)-3-((S)-3-(3-(ciclopropilsulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-ilsulfonil)-1-etil-8-fluoroquinolin-4(1H)-ona (Compuesto 333).
48. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma farmacéutica unitaria y un kit; comprendiendo cada uno un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47.
49. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
50. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
51. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
52. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por un receptor beta-3 adrenérgico en un individuo, en donde dicho trastorno mediado por un receptor beta-3 adrenérgico se selecciona entre la lista que consiste en:
insuficiencia cardíaca; rendimiento cardíaco en insuficiencia cardíaca; mortalidad, reinfarto y/u hospitalización relacionados con insuficiencia cardíaca; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca descompensada aguda; insuficiencia cardíaca congestiva; insuficiencia cardíaca congestiva grave; lesión en los órganos asociada a insuficiencia cardíaca (por ejemplo, lesión o fallo renal, problemas de las válvulas cardíacas, problemas del ritmos cardíaco, lesión hepática); insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal; mortalidad cardiovascular después de infarto de miocardio; mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda o disfunción ventricular izquierda; insuficiencia ventricular izquierda; disfunción ventricular izquierda; insuficiencia cardíaca de clase II usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase III usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); insuficiencia cardíaca de clase IV usando el sistema de clasificación de la New York Heart Association (NYHA); LVEF < 40 % según ventriculografía con radionúclidos; y LVEF < 35 % según ecocardiografía o angiografía ventricular con contraste.
53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método para tratar a un paciente hipotenso.
54. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método para tratar a un paciente hipotenso límite.
55. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método para tratar a un paciente hipertenso.
56. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47;
un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 48; o
una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 49;
para su uso en un método para tratar a un paciente después de infarto de miocardio.
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