ES2930009T3

ES2930009T3 - Métodos para el cáncer e inmunoterapia con análogos de glutamina, comprendiendo deoxinivalenol DON incluido

Info

Publication number: ES2930009T3
Application number: ES16833638T
Authority: ES
Inventors: Barbara Slusher; Jonathan Powell; Judson Englert; Robert Leone; Lukas Tenora; Pavel Majer; Andrej Jancarik
Original assignee: Johns Hopkins University
Current assignee: Johns Hopkins University
Priority date: 2015-07-31
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2022-12-05
Anticipated expiration: 2036-07-29
Also published as: DK3328375T3

Abstract

La divulgación proporciona métodos para tratar el cáncer en un sujeto o prevenir una recaída o reducir la incidencia de recaída de cáncer en un sujeto en remisión, que comprende administrar al sujeto: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inmunoterapéutico, p. terapia de bloqueo de puntos de control, una terapia celular adoptiva, linfocitos infiltrantes de médula, un inhibidor de adenosina A2aR o un anticuerpo; y (b) un compuesto que tiene la fórmula (I): y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2, R2' y X se definen como se establece en la memoria descriptiva. Los compuestos que tienen la fórmula (I) son profármacos que liberan análogos de glutamina, por ejemplo, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON).

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para el cáncer e inmunoterapia con análogos de glutamina, comprendiendo deoxinivalenol DON incluido

ANTECEDENTES

[0001] Las células bajo ciertas condiciones pueden experimentar un cambio metabólico de un perfil metabólico que requiere menos actividad de ciertas rutas metabólicas para cumplir con las demandas de energía de la célula a un perfil metabólico que requiere una mayor actividad de esas rutas metabólicas o una mayor actividad de otras rutas metabólicas. para satisfacer sus demandas energéticas. Por ejemplo, las células bajo ciertas condiciones pueden sufrir un cambio hacia un aumento de la glucólisis y alejarse de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Si bien la glucólisis proporciona menos trifosfato de adenosina (ATP) que la fosforilación oxidativa, se ha propuesto que la glucólisis aeróbica permite la generación de los sustratos necesarios para la generación de aminoácidos, ácidos nucleicos y lípidos, todos los cuales son cruciales para la proliferación (Vander Heiden et al. (2009) Science 324 (5930): 1029-1033). Este uso de la glucólisis en presencia de oxígeno fue descrito por primera vez por Otto Warburg en células cancerosas (Warburg (1956) Science 124 (3215):269-270) y posteriormente se descubrió que era importante en las células T activadas (Warburg et al. (1958) [Metabolism of leukocytes]. Zeitschriftfur Naturforschung. Teil B: Chemie, Biochemie, Biophysik, Biologie 13B (8): 515 516). Estas células metabólicamente reprogramadas dependen del aumento de la actividad de ciertas vías metabólicas, como las vías implicadas en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos. Sin embargo, los inhibidores específicos de enzimas individuales en estas vías metabólicas por sí solas no han demostrado ser efectivos porque múltiples puntos dentro de cada vía metabólica se modulan a medida que el metabolismo de una célula se reprograma para satisfacer las demandas de energía extraordinariamente grandes del estado anormal, dañino o insalubre.

[0002] WO 2014/160071, a nombre de St. Jude Children's Research Hospital, describe inhibidores de glutaminasa como DON, azaserina o acivicina en combinación con al menos un inhibidor proapoptótico de Bcl-2 en el tratamiento del cáncer. El documento WO 2014/148391, a nombre de la Universidad Johns Hopkins, describe inhibidores del metabolismo de la glutamina como DON, acivicina o azaserina para su uso en el tratamiento del cáncer. EP 0123170, a nombre de Amiercan Cyanamid Co, describe un compuesto que tiene una estructura similar a la de DON para uso en el tratamiento de leucemia y tumores. El documento WO 2004/113363 describe los derivados del inhibidor de la transglutaminasa DON obtenidos por reacción de un aminoácido N-alfa protegido con 6-diazo-5-oxo-L-norleucina. Dichos derivados no incluyen un grupo diazo. Alan Ramsay, en "Inmunoterapia de bloqueo del punto de control inmunitario para activar la inmunidad de células T antitumorales", British Journal of Haematology, vol. 162, núm. 3, 21 de mayo de 2013, páginas 313 - 325, describe el uso de inmunoterapia en el tratamiento del cáncer y propone su uso en combinación con agentes dirigidos adicionales. Este documento no sugiere una combinación con un inhibidor de glutaminasa.

RESUMEN

[0003] La práctica de la presente invención empleará típicamente, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología transgénica, microbiología, tecnología de ácido nucleico recombinante (por ejemplo, ADN), inmunología y ARN de interferencia. (iARN) que están dentro de la experiencia en la técnica. En las siguientes publicaciones se encuentran descripciones no limitativas de algunas de estas técnicas: Ausubel, F., et al., (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols in Immunology, Current Protocols in Protein Science and Current Protocols in Cell Biology, todos John Wiley & Sons, NY, edición de diciembre de 2008; Sambrook, Russell y Sambrook, Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2001; Harlow, E. y Lane, D., Antibodies-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1988; Freshney, RI, "Culture of Animal Cells, A Manual of Basic Technique", 5a Ed., John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2005. Se encuentra información ilimitada sobre agentes terapéuticos y enfermedades humanas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a Ed., McGraw Hill, 2005, Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange 10a Ed. (2006) o 11a edición (julio de 2009). Se encuentra información no limitativa sobre genes y trastornos genéticos en McKusick, V. A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (12a edición) o la base de datos en línea más reciente: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM™. Instituto McKusick-Nathans de Medicina Genética, Universidad Johns Hopkins (Baltimore, Md.) y Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina (Bethesda, Md.), al 1 de mayo de 2010, URL de World Wide Web: http:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ y en Online Mendelian Inheritance in Animals (OMIA), una base de datos de genes, trastornos heredados y rasgos en especies animales (que no sean humanos ni ratones), en

. . . . .

[0004] Según la invención, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

X es -(CH2)n-;

n es 1;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido;

R2 se selecciona del grupo que consta de un aminoácido, un aminoácido sustituido en N, -C(=O)-Y-(CR3R4)m-NR5R6 y -C(=O)-O-(CR3R4)m-O-C(=O)-R10;

Y es -O- o un enlace;

R2' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido; cada R3 y R4 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, -(CR3R4)m-NR5R6, o

m es un número entero seleccionado del grupo que consta de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

R5 y R6 son independientemente H o alquilo; y

R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, monosacárido, monosacárido acilado, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido,

para usar en el tratamiento del cáncer, en el que el compuesto que tiene la Fórmula (I) debe administrarse con terapia de bloqueo del punto de control inmunitario, terapia celular adoptiva o un inhibidor de adenosina A2aR.

[0005] En formas de realización particulares, la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en antagonistas de PD-1, antagonistas de PD-L1, antagonistas de CTLA-4, antagonistas de LAG3, antagonistas de B7-H3 y combinaciones de los mismos.

[0006] En formas de realización particulares, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia se administran al sujeto en ausencia de una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo que consiste en: (i) quimioterapia; (ii) terapia fotodinámica; (iii) terapia de protones; (i.v.) radioterapia; (v) cirugía; y combinaciones de los mismos.

[0007] En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer de nuevo diagnóstico, recurrente y/o refractario seleccionado del grupo que consiste en cáncer celnasofaríngeo, cáncer sinovial, cáncer hepatocelular, cáncer renal, cáncer de tejidos conectivos, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de intestino cáncer, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de garganta, cáncer oral, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, coriocarcinoma, gastrinoma, feocromocitoma, prolactinoma, leucemia/linfoma de células T, neuroma, von Hippel-Lindau enfermedad, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de uréter, cáncer de cerebro, oligodendroglioma, neuroblastoma, meningioma, tumor de la médula espinal, cáncer de huesos, osteocondroma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer de origen primario desconocido sitio, carcinoide, carcinoide del tracto gastrointestinal, fibrosarcoma, cáncer de mama, enfermedad de Paget, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de cabeza, cáncer de ojo, cáncer de cuello, cáncer de riñón, tumor de Wilms, cáncer de hígado, sarcoma de Kaposi, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer testicular, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer oral, cáncer de piel, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas endocrino, glucagonoma, cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de pituitaria, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastoma, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de timo, cáncer de tiroides, cáncer trofoblástico, mola hidatiforme, cáncer uterino, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, neuroma acústico, micosis fungoide, insulinoma, síndrome carcinoide, somatostatinoma, cáncer de encías, cáncer de corazón, cáncer de labios, cáncer de meninges, cáncer de boca, cáncer de nervios, cáncer de paladar, cáncer de glándula parótida, cáncer peritoneo, cáncer de faringe, cáncer pleural, cáncer de glándulas salivales, cáncer de lengua y cáncer de amígdalas.

[0008] En aspectos no reivindicados, el objeto descrito en la presente proporciona un método para prevenir una recaída en un sujeto con cáncer en remisión, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica, en el que el agente de reprogramación metabólica se selecciona del grupo formado por acivicina (ácido L-(alfa S, 5S)-alfa-amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético), azaserina, y 6-diazo-5-oxonorleucina (DON), y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV) y profármacos de los mismos.

[0009] Habiéndose establecido anteriormente ciertos aspectos del objeto actualmente divulgado, que se abordan en su totalidad o en parte por el objeto actualmente divulgado, otros aspectos se harán evidentes a medida que avanza la descripción cuando se toman en relación con los Ejemplos y Dibujos adjuntos, como se describe mejor a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0010] Habiendo descrito así el objeto descrito en la presente en términos generales, ahora se hará referencia a las Figuras adjuntas, que no están necesariamente dibujadas a escala, y en las que:

FIG. 1 ilustra que la terapia de reprogramación metabólica con al menos un agente de reprogramación metabólica (p. ej., DON) inhibe notablemente el crecimiento del linfoma en un modelo de linfoma de ratón EL4, lo que sugiere que los tumores derivados de la médula ósea pueden ser sumamente susceptibles a la terapia de reprogramación metabólica con al menos un agente de reprogramación metabólica (por ejemplo, DON);

FIG. 2 ilustra que la terapia de reprogramación metabólica con al menos un agente de reprogramación metabólica (p. ej., DON) tiene un efecto modesto en la inhibición del crecimiento del melanoma, que no es un tumor derivado de la médula ósea;

FIG. 3 ilustra que la terapia de reprogramación metabólica con al menos un agente de reprogramación metabólica (p. ej., DON) condiciona el melanoma B16 para que se elimine mediante inmunoterapia inhibiendo las células T reguladoras que se infiltran en el tumor (Foxp3+);

FIG. 4 ilustra estructuras de DON y profármacos basados en DON;

FIG. 5A y FIG. 5B ilustra que DON (1) inhibe el metabolismo de la glutamina y el crecimiento del tumor GBM in vivo. FIG. 5A muestra que el compuesto 1 (0,8 mg/kg, i.p.) inhibió el metabolismo de la glutamina como se evidencia por el aumento de las concentraciones endógenas de glutamina en tumores GBM de flanco 2 horas después de la administración en relación con los controles tratados con vehículo; * p < 0,05. FIG. 5B muestra en estudios de eficacia, en comparación con la línea de base del día 0, los ratones tratados con vehículo exhibieron un crecimiento significativo de tumores GBM en los flancos durante el curso del experimento. Por el contrario, la administración sistémica de 1 (0,8 mg/kg, i.p., q.d. los días 1-6) provocó una reducción drástica del tamaño del tumor; ***pag < 0,001,****pag < 0,0001. Tenga en cuenta los números en negrita que siguen a los términos "DON", "profármacos de DON", "profármacos basados en DON", se refieren a compuestos particulares descritos en la Tabla 1 a continuación.

FIG. 6 ilustra la farmacocinética en cerebro y plasma in vivo del compuesto DON (1) después de la administración oral de DON (1) y 5c en ratones. 1 y 5c se dosificaron en ratones a 0,8 mg/kg equivalente, mediante alimentación forzada oral y las concentraciones plasmáticas y cerebrales del compuesto 1 se evaluaron mediante CL/EM. La administración oral del compuesto 1 y 5c exhibió perfiles farmacocinéticos plasmáticos y cerebrales similares debido al metabolismo completo y rápido de 5c a 1 en plasma de ratón;

FIG. 7 ilustra la farmacocinética in vivo de DON después de la administración i.v. de DON (1) y 5c en plasma y LCR de mono. 1 y 5c se dosificaron en dos macacos de cola de cerdo a 1,6 mg/kg equivalente a 1 vía administración i.v. y las concentraciones de DON en plasma (0,25-6 h) y LCR (30 min) se evaluaron mediante CL/EM. En relación con 1, 5c proporcionó una concentración plasmática de DON sustancialmente más baja. Se observó lo contrario en LCR, donde 5c administró concentraciones significativamente más altas de DON en LCR, logrando una relación de LCR a plasma 10 veces mayor a los 30 minutos después de la dosis;

FIG. 8 ilustra que 25 (dosificación de 5 días comenzando el día 7) es superior a CB-839 (dosificación de 30 días comenzando el día 1) en el modelo de tumor CT26;

FIG. 9 ilustra que 25 (4 días a partir del día 6) es superior a CB-839 (dosificación continua dos veces al día a partir del día 1 antes del injerto) en un modelo de tumor CT26.

FIG. 9 muestra ratones que recibieron diariamente 25 (1,9 mg/kg) en los días 6-9 frente a inhibidor de glutaminasa BID en los días 1-15;

FIG. 10 ilustra que 25 (diariamente los días 7 a 22) es superior a CB-839 (dosificación continua dos veces al día los días 1 a 29) en un modelo de cáncer de mama 4T1. Los ratones recibieron diariamente 25 (1,0 mg.kg/d) durante los días 7-22 en comparación con el inhibidor de glutaminasa BID durante los días 1-29;

FIG. 11 ilustra que la dosificación de 25 de 1 mg/kg seguida de 0,3 mg/kg conduce a una respuesta completa y duradera en el tumor MC38;

FIG. 12 ilustra que 25 proporciona una respuesta robusta y una supervivencia general mejorada en múltiples modelos de tumores que incluyen, por ejemplo, cáncer de colon CT26;

FIG. 13 ilustra que 25 proporciona una respuesta sólida y una supervivencia general mejorada en múltiples modelos de tumores que incluyen, por ejemplo, cáncer de mama 4T1;

FIG. 14 ilustra que los ratones curados con 25 solo rechazan inmunológicamente los tumores al volver a exponerlos, demostrando que la monoterapia con 25 es inmunoterapia;

FIG. 15 ilustra además que 25 la monoterapia es inmunoterapia;

FIG. 16 ilustra que la inhibición de la glutamina (p. ej., DON) reduce el consumo de oxígeno y la producción de lactato de las células tumorales;

FIG. 17 ilustra que la inhibición de la glutamina (p. ej., DON) mejoró la relación CD8/Treg en el tumor y reduce la hipoxia 6 en los LIT;

FIG. 18 ilustra que 25 condiciona el tumor para ser eliminado por terapia anti-PDl en el Modelo MC38, y en particular que 25 rescata fallas anti-PDl;

FIG. 19 ilustra que incluso en el modelo CT26 más difícil, 25 mejora la respuesta a la terapia anti-PDl;

FIG. 20 ilustra que la inhibición del metabolismo de la glutamina también potencia la respuesta antitumoral al bloqueo del receptor de adenosina A2a (A2aR);

FIG. 21 ilustra que la inhibición del metabolismo de la glutamina mejora la eficacia de la terapia celular adoptiva (TCA) en un modelo B16-OVA;

FIG. 22A, la FIG. 22B, y la FIG. 23C ilustran la farmacocinética in vivo de DON después de la administración i.v. de DON (1) y 14 en plasma de mono y líquido cefalorraquídeo (LCR). 1 y 14 se dosificaron en dos macacos de cola de cerdo a 1,6 mg/kg equivalente a 1 mediante administración i.v. y se evaluaron las concentraciones de DON en plasma (0,25-6 h) y LCR (30 min) mediante CL/EM. En relación con 1, 14 administraron una concentración plasmática de DON sustancialmente más baja. Se observó lo contrario en LCR, donde 14 administraron concentraciones de DON LCR significativamente más altas, logrando una relación LCR a plasma 10 veces mayor a los 30 minutos después de la dosis;

FIG. 23 ilustra la estabilidad plasmática específica de especie de (14); 14 es estable en plasma de humanos, cerdos, perros y monos, pero se metaboliza rápidamente en ratones;

FIG. 24 ilustra estructuras ejemplares de ^dOⁿy profármacos basados en DON 25, 9, 38 y 60; diferentes promotores de N-aminoácidos (p. ej., leucina, triptófano) proporcionan plasmas diferenciales y estabilidad microsómica;

FIG. 25A, la FIG. 25B, la FIG. 25C, y la FIG. 25D ilustran la estabilidad en plasma in vitro de los profármacos 9, 25, 38 y 60 de DON. El metabolismo se produce a través de la eliminación del grupo N-protector; tanto los ésteres etílicos como los isopropílicos son estables en el plasma de cerdos y humanos;

FIG. 26A, la FIG. 26B, la FIG. 26C, y la FIG. 26D ilustra la estabilidad microsómica hepática in vitro de los profármacos 9, 25, 38 y 60 de DON; todos los profármacos mostraron una estabilidad moderada-alta en microsomas humanos y porcinos;

FIG. 27A, FIG. 27B, FIG. 27C, la FIG. 27D, FIG. 27E, FIG. 27F, FIG. 27G, FIG. 27H, FIG. 271, y FIG. 27J ilustran los resultados de estudios ex vivo en sangre entera humana y de cerdo de 9, 25, 38 y 60; Los profármacos de DON administran selectivamente DON a las PBMC tanto en humanos como en cerdos frente al plasma; en comparación con DON, la relación PBMC/plasma aumentó 10-100+ veces;

FIG. 28A FIG. 28B, FIG. 28C, FIG. 28D y FIG. 28E ilustran los resultados de estudios in vivo en cerdos con profármacos de DON de 9, 25, 38 y 60; los profármacos de DON administran selectivamente DON a las PBMC frente al plasma; en comparación con DON, la relación PBMC/plasma aumentó de 6 a 10 veces;

FIG. 29A, FIG. 29B, y FⁱG. 29C ilustran la estabilidad en plasma del compuesto Metil-POM 14 y sus derivados; FIG. 30 ilustran estructuras ejemplares de análogos de profármacos basados en N-acilalquiloxi DON para direccionamiento intracelular y penetración en el cerebro; la adición de volumen estérico al "puente" podría resultar en una hidrólisis más lenta;

FIG. 31 ilustra que la monoterapia anti-PDl no funciona en un modelo de tumor 4T1. Se inyectaron células tumorales 4T1 (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Se administró anti-PDl (5 mg/kg) los días 3, 5, 8 y 11 y se midió el volumen del tumor 2-3 veces por semana hasta que se evaluaron los tumores en cuanto a células infiltrantes del tumor. Grupo: a-PD1 (d3, 5, 8, 11 100 ug/ratón) = 5 mg/kg i.p.;

FIG. 32A y la FIG. 32B ilustran que el análogo de glutamina (derivado de 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (L-DON) = 25) inhibe el crecimiento tumoral. FIG. 32A muestra 4T1 (líneas celulares de cáncer de mama) después de 30 días de inoculación (8 días sin fármaco). FIG. 32B muestra el Grupo 1: vehículo PBS, Grupo 2: 251 mg/kg todos los días (del día 5 al día 22). Se inyectaron células tumorales 4T1 (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 diarios desde el día 5 hasta el día 22. Se tomaron fotografías el día 30 después de la inoculación del tumor. El volumen del tumor se midió 2-3 veces por semana hasta que se sacrificaron los ratones WT (cuando el tamaño alcanzó los 20 mM de longitud o se produjo necrosis). Día 0: 100K células 4T1 s.c. en la 4a almohadilla mamaria. Día 5-22: Diario 25;

FIG. 33 ilustra que el análogo de glutamina (derivado de 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (L-DON) = 25) inhibe el crecimiento tumoral. Se inyectaron células tumorales 4T1-Luc (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 al día desde el día 7. Se administró anti-PDl (5 mg/kg) los días 5, 8 y 12. A los ratones que portaban tumores 4T1-luc se les inyectó Luciferina para medir la luminiscencia del tumor. Se tomaron imágenes IVIS el día 13; FIG. 34A y FIG 34B ilustran que el análogo de glutamina (derivado de 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (L-DON) = 25) inhibe el crecimiento tumoral. FIG. 34B muestra el peso del tumor (mg) el día 21 de la cosecha. Se inyectaron células tumorales 4T1-Luc (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 diarios desde el día 7 hasta el día 16. Se administró anti-PDl (5 mg/kg) los días 5, 8, 12 y 17. El volumen del tumor se midió 2-3 veces por semana hasta que los tumores se evaluaron las células infiltrantes del tumor el día 21. Los pesos de los tumores se midieron el día 21. El día 21, el tamaño del tumor del grupo PD1 parece haberse reducido, sin embargo, el resultado no se debió a una reducción del tamaño del tumor, sino a que uno de los ratones con tumores grandes murió;

FIG. 35 ilustra células CDIIb+ reducidas y G-MDSC en 25 ratones tratados, lo que demuestra que los agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad metabólica de la glutamina inhiben las células supresoras derivadas de mieloides. Tumor 4T1-Luc Se inyectaron células (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 diarios desde el día 7 hasta el día 16. Se administró anti-PD1 (5 mg/kg) los días 5, 8, 12 y 17.

Porcentajes de células supresoras derivadas de mieloide (MDSC) de la sangre circulante fueron monitoreados los días 6, 9 y 17 por citometría de flujo con CD11b y Ly6C/Ly6G MDSC granulocítica (G-MDSC): CDllb+ Ly6g+ Ly6c lo MDSC monocítica (Mo-MDSC): CDllb+ Ly6G-Ly6c Hi;

FIG. 36 ilustra el aumento de TNF alfa en 25 ratones tratados, lo que demuestra que los agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad metabólica de la glutamina aumentan los macrófagos asociados a tumores inflamatorios (TAM). Se inyectaron células tumorales 4T1-Luc (0,2 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 diarios desde el día 7 hasta el día 16. Se administró anti-PD1 (5 mg/kg) los días 5, 8, 12 y 17. Se evaluaron los tumores para detectar células tumorales infiltrantes el día 21. Las células se sembraron en placas y se añadieron 200 ul de tapón de Golgi para inhibir la secreción de citoquinas durante la noche (sin estimulación adicional). Marcadores de macrófagos asociados a tumores: Live/CD45+/CD11b+/F4-80+/CD8- para análisis de citometría de flujo. Macrófagos derivados de tumor. Las células se incubaron con tapón de Golgi sin estimulación. TAM: En vivo/CD45+/CD11b+/F4-80+/CD8-;

FIG. 37 muestra fibrocitos reducidos en 25 ratones tratados, lo que demuestra que los agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad metabólica de la glutamina inhiben los fibrocitos derivados de médula ósea que se cree que desempeñan un papel en la inhibición de la inmunoterapia, así como en la generación de una matriz extracelular que rodea los tumores e inhibe la quimioterapia. Se inyectaron células tumorales 4T1-Luc (0,1 millones) en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra BALB/c de 8 semanas de edad. Los ratones recibieron vehículo (PBS) o 1 mg/kg 25 diarios desde el día 7 hasta el día 16. Se administró anti-PDl (5 mg/kg) los días 5, 8, 12 y 17. Se evaluaron los tumores para detectar células infiltrantes en el tumor el día 21. Marcadores de fibrocitos: colágeno I+CD11b+CD45+vivo se utilizaron para el análisis de citometría de flujo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0011] El objeto actualmente divulgado se describirá ahora con más detalle en lo sucesivo con referencia a las figuras adjuntas, en las que se muestran algunas, pero no todas, las formas de realización del objeto actualmente divulgado. Números similares se refieren a elementos similares en todas partes. El objeto de la presente divulgación puede incorporarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitado a las formas de realización establecidas en el presente; más bien, estas formas de realización se proporcionan para que esta divulgación satisfaga los requisitos legales aplicables. De hecho, muchas modificaciones y otras formas de realización del tema actualmente divulgado establecido en este documento vendrán a la mente de un experto en la técnica a la que pertenece el tema actualmente divulgado que tiene el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y las figuras asociadas. Por lo tanto, debe entenderse que el objeto descrito en la presente no debe limitarse a las formas de realización específicas reveladas y que las modificaciones y otras formas de realización están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

[0012] El objeto de la presente descripción demuestra que ciertas condiciones, enfermedades y/o trastornos involucran células metabólicamente reprogramadas cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia en un estado anormal, dañino y/o insalubre dependen de un aumento actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres vías metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos. Debe apreciarse que el estado anormal, dañino y/o insalubre de la célula se refiere a su efecto sobre o en relación con el sujeto cuyas células se ven afectadas por la afección, enfermedad o trastorno en lugar de sobre o en relación con la célula misma que exhibe una mayor capacidad para prosperar en el estado anormal, dañino y/o insalubre de una manera que se cree que es proporcional al aumento en la actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres vías metabólicas (por ejemplo, metabolismo de la glutamina, glucólisis y/o síntesis de ácidos grasos).

[0013] El objeto de la presente descripción ha demostrado que algunas de dichas afecciones, enfermedades y/o trastornos, denominados en el presente documento "trastornos de reprogramación metabólica", son susceptibles de tratamiento usando al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres rutas metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos. En algunos casos, los trastornos de reprogramación metabólica comprenden condiciones, enfermedades o trastornos que implican un metabolismo de glutamina aberrante y/o excesivo, glucólisis aberrante y/o excesiva, o síntesis aberrante y/o excesiva de ácidos grasos.

[0014] Como se usa en este documento, el término "metabolismo excesivo de glutamina" significa un aumento en la cantidad de actividad metabólica de glutamina en un sujeto con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la cantidad de actividad metabólica de glutamina en un sujeto sin una enfermedad o afección similar, como un aumento de aproximadamente 100 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, 1,000 %, o más. Como se usa en el presente documento, el término "metabolismo aberrante de la glutamina" significa un cambio en la actividad biológica de la glutamina en un sujeto con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la actividad de la glutamina en un sujeto sin una afección, enfermedad o trastorno similar, tal como una mayor utilización de glutamina en el crecimiento y/o proliferación de procesos celulares malignos, neoplásicos u otros procesos celulares patológicos (p. ej., trastornos inmunitarios, trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios, etc.).

[0015] Como se usa en este documento, el término "metabolismo de glucólisis excesivo" significa un aumento en la cantidad de actividad metabólica glucolítica en un sujeto con una condición, enfermedad, o trastorno (por ejemplo, un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la cantidad de actividad metabólica glucolítica en un sujeto sin una enfermedad o condición similar, como un aumento de aproximadamente 100 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, 1.000 % o más. Como se usa en el presente documento, el término "metabolismo glucolítico aberrante" significa un cambio en la actividad biológica de la glucólisis en un sujeto con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la actividad glucolítica en un sujeto sin un trastorno similar. afección, enfermedad o trastorno, tal como una mayor utilización de glucosa en el crecimiento y/o proliferación de procesos celulares malignos, neoplásicos u otros procesos patológicos (p. ej., trastornos inmunitarios, trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios, etc.).

[0016] Como se usa en el presente documento, el término "síntesis excesiva de ácidos grasos" significa un aumento en la cantidad de síntesis de ácidos grasos en un sujeto con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la cantidad de síntesis de ácidos grasos en un sujeto sin una condición, enfermedad o trastorno similar, como un aumento de aproximadamente 100 %, 100 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 %, 900 %, 1,000 % o más. Como se usa en el presente documento, el término "síntesis aberrante de ácidos grasos" significa un cambio en la actividad biológica de la síntesis de ácidos grasos en un sujeto con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en comparación con la síntesis de ácidos grasos en un sujeto sin una afección, enfermedad o trastorno similar, como una mayor utilización de ácidos grasos en el crecimiento y/o proliferación de procesos celulares malignos, neoplásicos u otros procesos celulares patológicos (p. ej., trastornos inmunitarios, trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios, etc.).

[0017] Como se usa en el presente documento, una célula "metabólicamente reprogramada" se refiere a una célula en la que la actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres vías metabólicas (p. ej., metabolismo de la glutamina, glucólisis y síntesis de ácidos grasos) aumenta en respuesta a las demandas energéticas y biosintéticas de las células impuestas a la célula para que la célula se active, funcione, crezca, prolifere y/o sobreviva en el estado anormal, dañino y/o insalubre. Como se usa en el presente documento, un "agente de reprogramación metabólica" se refiere a un agente que es capaz de revertir la reprogramación metabólica de una célula de una célula cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia en una forma anormal, dañina y/o el estado no saludable depende del aumento de la actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres vías metabólicas (por ejemplo, el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos) a una célula que tiene una capacidad reducida o ha perdido su capacidad para prosperar (ej., activar, funcionar, crecer, proliferar y/o sobrevivir) en el estado anormal, dañino y/o insalubre. En algunos contextos, un "agente de reprogramación metabólica" inhibe al menos uno, al menos dos, o todo el metabolismo de glutamina aberrante y/o excesivo, la glucólisis aberrante y/o excesiva y la síntesis de ácidos grasos aberrante y/o excesiva.

[0018] El objeto descrito en la presente se describirá ahora con más detalle en lo sucesivo con referencia a las figuras adjuntas, en las que se muestran algunas, pero no todas, las formas de realización de las invenciones. Números similares se refieren a elementos similares en todas partes. El objeto de la presente divulgación puede incorporarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitado a las formas de realización establecidas en el presente; más bien, estas formas de realización se proporcionan para que esta divulgación satisfaga los requisitos legales aplicables. De hecho, muchas modificaciones y otras formas de realización del tema actualmente divulgado establecido en este documento vendrán a la mente de un experto en la técnica a la que pertenece el tema actualmente divulgado que tiene el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y las figuras asociadas. Por lo tanto, debe entenderse que el objeto descrito en la presente no debe limitarse a las formas de realización específicas reveladas y que las modificaciones y otras formas de realización están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

I. MÉTODOS DE TRATAMIENTO QUE UTILIZAN AGENTES DE REPROGRAMACIÓN METABÓLICA

[0019] La materia presentemente divulgada describe un método para tratar a un sujeto que tiene una condición, enfermedad o trastorno que involucra células reprogramadas metabólicamente cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia depende del aumento de la actividad de al menos una ruta metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos, comprendiendo el método administrar al sujeto al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye la actividad de al menos una ruta metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos en una cantidad eficaz para tratar la afección, enfermedad o trastorno.

[0020] El objeto de la presente descripción describe un método para tratar a un sujeto que tiene una afección, enfermedad o trastorno que implica al menos uno de metabolismo de glutamina aberrante y/o excesivo, glucólisis aberrante y/o excesiva, o glucólisis aberrante y/o síntesis excesiva de ácidos grasos, comprendiendo el método administrar al sujeto al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye la actividad de al menos una vía metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos en una cantidad eficaz para tratar la afección, enfermedad o trastorno.

[0021] En general, los métodos descritos en la presente dan como resultado una disminución de la gravedad de una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., un trastorno de reprogramación metabólica) en un sujeto. El término "disminuir" pretende inhibir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar un síntoma de la afección, enfermedad o trastorno.

Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratado", "tratamiento", se refiere a reducir o mejorar una enfermedad o condición, y/o síntomas asociados con la misma. Se apreciará que, aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o afección no requiere que el trastorno, condición o los síntomas asociados con la misma se eliminen por completo.

[0022] El método comprende administrar al sujeto al menos dos agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad de al menos dos vías metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos en una cantidad eficaz para tratar la afección, enfermedad o trastorno. El método comprende administrar al sujeto al menos tres agentes de reprogramación metabólica, cada uno de los cuales disminuye la actividad de una vía metabólica diferente seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos en una cantidad eficaz para tratar la afección, enfermedad o trastorno.

[0023] Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento. El sujeto tratado por los métodos, usos, agentes de reprogramación metabólica y composiciones que comprenden esos agentes en sus muchas formas de realización descritas en la presente es deseablemente un sujeto humano, aunque debe entenderse que los métodos descritos en el presente documento son efectivos con respecto a todas las especies de vertebrados, que están destinados a ser incluidos en el término "sujeto". En consecuencia, un "sujeto" puede incluir un sujeto humano con fines médicos, como para el tratamiento de una afección o enfermedad existente o el tratamiento profiláctico para prevenir la aparición de una afección o enfermedad, o un sujeto animal con fines médicos, veterinarios, o fines de desarrollo. Sujetos animales adecuados incluyen mamíferos que incluyen, pero no se limitan a primates, por ejemplo, humanos, monos, simios; bovinos, por ejemplo, ganado vacuno, bueyes; ovinos, por ejemplo, ovejas; caprinos, por ejemplo, cabras; porcinos, por ejemplo, cerdos, cerdos; equinos, por ejemplo, caballos, burros, cebras; felinos, incluidos gatos salvajes y domésticos; caninos, incluyendo perros; lagomorfos, incluidos conejos, liebres; y roedores, incluyendo ratones, ratas. Un animal puede ser un animal transgénico. T el sujeto es un ser humano que incluye, entre otros, sujetos fetales, neonatales, infantiles, juveniles y adultos. Además, un "sujeto" puede incluir un paciente aquejado o sospechoso de estar aquejado de una afección o enfermedad.

A. CÁNCER

[0024] Ejemplos de células malignas o cancerosas cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia en un estado anormal, dañino o insalubre depende del aumento de la actividad metabólica de al menos una, al menos dos o al menos al menos tres rutas metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en metabolismo de glutamina, glucólisis y síntesis de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a células cancerosas dependientes de cMyc, células cancerosas dependientes de glutamina y combinaciones de las mismas. Como se usa en el presente documento, una "célula cancerosa dependiente de glutamina" es una célula cancerosa en la que la glutamina es una importante fuente de combustible para la energía celular en la célula cancerosa (p. ej., tumores hematopoyéticos, hepatomas, carcinoma de Ehrilich (véase Huber et al., "Uptake of glutamine antimetabolites 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) and acivicin in sensitive and resistant tumor cell lines," Int. J. Cancer. 1988; 41:752-755)). Como se usa en el presente documento, "células cancerosas dependientes de cMyc" se refiere a células cancerosas que exhiben activación, sobreexpresión y/o amplificación de c-Myc. En algunos contextos, un "cáncer dependiente de Myc" es un cáncer en el que c-Myc desempeña un papel en aumento del metabolismo de la glutamina en las células cancerosas, es decir, células cancerosas adictas a la glutamina dependientes de cMyc Los ejemplos de cánceres dependientes de Myc incluyen, sin limitación, linfoma, neuroblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas.

[0025] Uso de al menos un agente de reprogramación metabólica (por ejemplo, un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina) como terapia de mantenimiento del cáncer. Tal como se usa en el presente documento, "terapia de mantenimiento del cáncer" se refiere a una terapia administrada a un paciente con cáncer que está en remisión del cáncer.

[0026] El objeto actualmente divulgado proporciona un método para prevenir una recaída en un sujeto con cáncer en remisión, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. Como se usa en el presente documento, "remisión" incluye remisión parcial y completa y se refiere a una disminución o desaparición de signos y síntomas de cáncer. "Remisión parcial" significa que el cáncer respondió al tratamiento con la terapia primaria, pero al menos una parte del tumor y/o al menos una parte de las células cancerosas todavía están presentes en el sujeto, por ejemplo, al menos el 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 49 % de un tumor medible y/o células cancerosas medibles todavía están presentes en el sujeto después de la terapia. "Remisión completa" significa que el sujeto no muestra signos ni síntomas de cáncer, por ejemplo, después de que un proveedor de atención médica haya utilizado las pruebas más precisas y actualizadas disponibles para detectar el cáncer y no pueda detectar ningún signo o síntoma de cáncer. Debe entenderse que aún pueden existir células cancerosas en un sujeto en remisión completa a niveles que son indetectables.

[0027] El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después del trasplante. Como se usa en el presente documento, "postrasplante" se refiere a un sujeto que ha recibido recientemente un trasplante de células, tejidos u órganos, incluidos, por ejemplo, sujetos que reciben agentes inmunosupresores para prevenir o reducir el riesgo y/o la gravedad del rechazo del trasplante. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la quimioterapia. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la inmunoterapia. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la terapia fotodinámica. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la terapia de protones. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la radioterapia. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto después de la cirugía; y combinaciones de los mismos. El agente de reprogramación metabólica se administra al sujeto en dos o más de post trasplante, post quimioterapia, post inmunoterapia, post terapia fotodinámica, post terapia de protones, post radioterapia, post cirugía, y combinaciones de los mismos.

[0028] Como se usa en el presente documento, un "cáncer" en un sujeto se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de las células que causan cáncer, por ejemplo, proliferación descontrolada, pérdida de funciones especializadas, inmortalidad, potencial metastásico significativo, aumento significativo de actividad anti-apoptótica, rápido crecimiento y tasa de proliferación, y cierta morfología y marcadores celulares característicos. En algunas circunstancias, las células cancerosas tendrán la forma de un tumor; dichas células pueden existir localmente dentro de un animal o circular en el torrente sanguíneo como células independientes, por ejemplo, células leucémicas. Un "tumor", como se usa en el presente documento, se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignos o benignos, y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Un "tumor sólido", tal como se usa en el presente documento, es una masa anormal de tejido que generalmente no contiene quistes ni áreas líquidas. Un tumor sólido puede estar en el cerebro, colon, mamas, próstata, hígado, riñones, pulmones, esófago, cabeza y cuello, ovarios, cuello uterino, estómago, colon, recto, vejiga, útero, testículos y páncreas, como ejemplos no limitantes. En algunas formas de realización, el tumor sólido retrocede o su crecimiento se ralentiza o se detiene después de tratar el tumor sólido con los métodos descritos en la presente. En otras formas de realización, el tumor sólido es maligno. En algunas formas de realización, el cáncer comprende cáncer en estadio 0. En algunas formas de realización, el cáncer comprende cáncer en Paso I. En algunas formas de realización, el cáncer comprende cáncer en estadio II. En algunas formas de realización, el cáncer comprende cáncer en estadio III. En algunas formas de realización, el cáncer comprende cáncer en estadio I.V.. En algunas formas de realización, el cáncer es refractario y/o metastásico. Por ejemplo, el cáncer puede ser refractario al tratamiento con radioterapia, quimioterapia o monotratamiento con inmunoterapia.

[0029] En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer del sistema nervioso central (cáncer del SNC). Se cree que algunos de los agentes y composiciones de reprogramación metabólica descritos actualmente son particularmente útiles en el tratamiento de cánceres del SNC y cánceres de origen del SNC. En particular, los datos descritos en la FIG. 22A, la FIG. 22B, la FIG. 22C, la FIG. 29A, la FIG. 29B, la FIG. 29C y la FIG. 30 demuestran que ciertos agentes de reprogramación metabólica (p. ej., profármacos de análogos de glutamina, p. ej., profármacos de DON) apuntan y administran DON de manera efectiva al cerebro, por ejemplo, logrando una relación de ^lC^ra plasma hasta 10 veces mayor a los 30 minutos posteriores a la dosificación. Por consiguiente, algunos de los agentes de reprogramación metabólica descritos actualmente se contemplan para su uso como terapia del cáncer (p. ej., terapia de mantenimiento), inmunoterapia y una mejora de la inmunoterapia, para el tratamiento de cánceres del SNC y cánceres de origen del SNC.

[0030] Los cánceres del SNC ejemplares tratables con los métodos, composiciones y agentes descritos en la presente incluyen, sin limitación, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliomas mixtos (p. ej., oligoastrocitomas), meningiomas (p. ej., atípicos, invasivos, anaplásicos, etc.), meduloblastomas, gangliogliomas, schwannomas (neuroliemmomas), craneofaringiomas, cordomas, linfoma no Hodgkin del SNC y tumores hipofisarios. En formas de realización particulares, el cáncer del SNC comprende glioblastoma multiforme (GBM).

[0031] En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer que está asociado con trasplante y/o inmunosupresión. Es bien sabido que los trasplantes de órganos (p. ej., riñón, hígado, corazón, pulmón, etc.) en los Estados Unidos tienen un alto riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer (ver, p. ej., Engels et al. 2011). En algunos casos, el riesgo de cáncer es elevado para el cáncer relacionado con una infección debido a la inmunosupresión, por ejemplo, debido a los medicamentos administrados para suprimir el sistema inmunitario y prevenir el rechazo del trasplante (p. ej., órgano). En algunas formas de realización, el cáncer asociado con el trasplante y/o la inmunosupresión está relacionado con un agente infeccioso. Los ejemplos de cánceres asociados con trasplante y/o inmunosupresión incluyen, sin limitación, cáncer anal, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma no Hodgkin y cáncer de tiroides. En formas de realización particulares, el sujeto es un receptor de trasplante de niño o adulto mayor (p. ej., hígado, corazón, riñón, etc.) que puede o no estar infectado con el virus de Epstein-Barr. En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer que es refractario a la quimioterapia. En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer que es refractario a la terapia fotodinámica. En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer que es refractario a la terapia de protones.

[0032] En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer refractario a la radioterapia.

[0033] En formas de realización particulares, el cáncer es un cáncer refractario a la cirugía.

[0034] El cáncer como se usa aquí incluye cánceres recién diagnosticados o recurrentes y/o refractarios, que incluyen, entre otros, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de tejido blando avanzado, cáncer de cerebro, cáncer de mama metastásico o agresivo, carcinoma de mama, carcinoma broncogénico, coriocarcinoma, leucemia mielocítica crónica, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, sarcoma de Ewing, carcinoma del tracto gastrointestinal, glioma, glioblastoma multiforme, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, ependimoblastoma intracraneal, cáncer de intestino grueso, leucemia, cáncer de hígado, pulmón carcinoma, carcinoma de pulmón de Lewis, linfoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor mamario, melanoma, mesotelioma, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, tumor pontino, cáncer de mama premenopáusico, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, sarcoma de células reticulares, sarcoma, cáncer pulmonar de células pequeñas, un tumor sólido, cáncer de estómago, cáncer testicular y carcinoma uterino.

[0035] En formas de realización particulares, el cáncer tratado es un cáncer recién diagnosticado, recurrente y/o refractario seleccionado del grupo que consiste en cáncer celnasofaríngeo, cáncer sinovial, cáncer hepatocelular, cáncer renal, cáncer de tejidos conectivos, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de garganta, cáncer oral, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, coriocarcinoma, gastrinoma, feocromocitoma, prolactinoma, leucemia/linfoma de células T, neuroma, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de uréter, cáncer de cerebro, oligodendroglioma, neuroblastoma, meningioma, tumor de la médula espinal, cáncer de huesos, osteocondroma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer de sitio primario desconocido, carcinoide, carcinoide del tracto gastrointestinal, fibrosarcoma, cáncer de mama, enfermedad de Paget, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de cabeza, cáncer de ojo, cáncer de cuello, cáncer de riñón, tumor de Wilms, cáncer de hígado, sarcoma de Kaposi, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer testicular, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer oral, cáncer de piel, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas endocrino cáncer, glucagonoma, cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de hipófisis, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastoma, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de timo, cáncer de tiroides, cáncer trofoblástico, mola hidatiforme, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, neuroma acústico, micosis fungoide, insulinoma, síndrome carcinoide, somatostatinoma, cáncer de encías, cáncer de corazón, cáncer de labio, cáncer de meninges, cáncer de boca, cáncer de nervios, cáncer de paladar, cáncer de glándula parótida, cáncer de peritoneo, cáncer de faringe, cáncer pleural, cáncer de glándula salival, cáncer de lengua y cáncer de amígdalas.

[0036] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es linfoma. Por consiguiente, en un aspecto, el objeto de la presente descripción proporciona un método para el tratamiento del linfoma en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina en una cantidad eficaz para tratar el linfoma en el sujeto.

[0037] En algunas formas de realización, la condición, enfermedad o trastorno es melanoma. Por consiguiente, en un aspecto, el objeto de la presente descripción proporciona un método para el tratamiento del melanoma en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina en una cantidad eficaz para tratar el melanoma en el sujeto.

[0038] En algunas formas de realización, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad efectiva de radioterapia. En algunas formas de realización, los métodos incluyen la administración al sujeto de una cantidad eficaz de inmunoterapia (p. ej., una segunda inmunoterapia). En algunas formas de realización, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad eficaz de terapia fotodinámica. En algunas formas de realización, los métodos incluyen administrar al sujeto una cantidad eficaz de terapia de protones. En algunas formas de realización, los métodos incluyen la resección quirúrgica de al menos una parte de un tumor antes, durante o después del tratamiento con al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica y, opcionalmente, al menos un agente quimioterapéutico, inmunoterapéutico. y/o agente radioterapéutico.

[0039] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un cáncer recién diagnosticado, recurrente y/o refractario seleccionado del grupo que consiste en leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de tejido blando avanzado, cáncer de cerebro, cáncer metastásico o cáncer de mama agresivo, carcinoma de mama, carcinoma broncogénico, coriocarcinoma, leucemia mielocítica crónica, carcinoma de colon, carcinoma colorrectal, sarcoma de Ewing, carcinoma del tracto gastrointestinal, glioma, glioblastoma multiforme, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, ependimoblastoma intracraneal, cáncer de intestino grueso, leucemia, cáncer de hígado, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de Lewis, linfoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor mamario, melanoma, mesotelioma, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, tumor pontino, cáncer de mama premenopáusico, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, sarcoma de células reticulares, sarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, un tumor sólido, cáncer de estómago, cáncer testicular y carcinoma uterino.

[0040] En algunas formas de realización, el cáncer no es leucemia linfoblástica aguda. En algunas formas de realización, el cáncer no es leucemia mielógena aguda. En algunas formas de realización, el cáncer no es un sarcoma de tejido blando avanzado. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de cerebro. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de mama metastásico o agresivo. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma de mama. En algunas formas de realización, el cáncer no es un carcinoma broncogénico. En algunas formas de realización, el cáncer no es coriocarcinoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es leucemia mielocítica crónica. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma de colon. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma colorrectal. En algunas formas de realización, el cáncer no es sarcoma de Ewing. En algunas formas de realización, el cáncer no es un carcinoma del tracto gastrointestinal. En algunas formas de realización, el cáncer no es un glioma. En algunas formas de realización, el cáncer no es glioblastoma multiforme. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma hepatocelular. En algunas formas de realización, el cáncer no es la enfermedad de Hodgkin. En algunas formas de realización, el cáncer no es un ependimoblastoma intracraneal. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de intestino grueso. En algunas formas de realización, el cáncer no es leucemia. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de hígado. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma de pulmón. En algunas formas de realización, el cáncer no es un carcinoma de pulmón de Lewis. En algunas formas de realización, el cáncer no es un linfoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es un histiocitoma fibroso maligno. En algunas formas de realización, el cáncer no es un tumor mamario. En algunas formas de realización, el cáncer no es melanoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es mesotelioma. En algunas formas de realización, el cáncer no es un neuroblastoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es osteosarcoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de ovario. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de páncreas. En algunas formas de realización, el cáncer no es un tumor pontino. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de mama premenopáusico. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de próstata. En algunas formas de realización, el cáncer no es rabdomiosarcoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es un sarcoma de células reticulares. En algunas formas de realización, el cáncer no es un sarcoma. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer pulmonar de células pequeñas. En algunas formas de realización, el cáncer no es un tumor sólido. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer de estómago. En algunas formas de realización, el cáncer no es cáncer testicular. En algunas formas de realización, el cáncer no es carcinoma uterino.

B. INMUNOTERAPIA

[0041] Los aspectos no reivindicados de la materia presentemente divulgada implican el uso de al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica, solos u opcionalmente juntos en combinación con una inmunoterapia adicional (p. ej., bloqueo de puntos de control, terapia celular adoptiva (TCA), vacunas (p. ej., vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva, para el tratamiento del cáncer

[0042] En consecuencia, en un aspecto no reivindicado, el objeto de la presente descripción proporciona un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una primera inmunoterapia al sujeto, en el que la primera inmunoterapia es un agente de reprogramación metabólica; y (b) opcionalmente administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda inmunoterapia a el sujeto. En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el agente de reprogramación metabólica es un antagonista de la glutamina. En formas de realización particulares describen En el presente documento, el agente de reprogramación metabólica es un análogo de glutamina que interfiere con una vía metabólica de glutamina. En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el agente de reprogramación metabólica se selecciona del grupo que consiste en acivicina (ácido L-(alfa S, 5S)-alfa-amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético), azaserina, y 6-diazo-5-oxonorleucina (DON), y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV). En formas de realización particulares, el agente de reprogramación metabólica es un profármaco de un análogo de glutamina que interfiere con una vía metabólica de glutamina. En formas de realización particulares, al menos un agente de reprogramación metabólica es un profármaco de acivicina, azaserina, DON y L-DONV.

[0043] En algunos aspectos descritos en el presente documento, un profármaco de un antagonista de glutamina, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables tiene una estructura de Fórmula (I):

en la que: X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, y -(CH2)n-, donde n es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un primer resto formador de profármaco capaz de formar una sal o un éster; y R2 es H o un segundo resto formador de profármacos capaz de formar un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace fosforamidato o un enlace fosforodiamidato con el nitrógeno adyacente a R2; R2' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, o R2 y R2' juntos forman una estructura de anillo que comprende -C(=O)-G-C(=O)-, donde G es seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C8, heteroalquileno C1-C8, cicloalquileno C5-C8, arileno C6-C12, heteroarileno C5-C14, heterociclo bivalente C4-C10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 y R2' juntos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que comprende el átomo de oxígeno adyacente a R1 y el átomo de nitrógeno adyacente a R2'; con la condición de que el compuesto tenga al menos un resto formador de profármaco seleccionado del grupo que consiste en el primer y el segundo resto formador de profármaco.

[0044] Como se usa en el presente documento, el término "enlace amida" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que Rv se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0045] Como se usa en este documento, el término "enlace carbamato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

donde RWse selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0046] Como se usa en el presente documento, el término "enlace fosforamidato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que R^xy R^xse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0047] Como se usa en el presente documento, el término "enlace fosforodiamidato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, -(CR3R4)m-Z, -(CR3R4)m-Q-Z, arilo, arilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y

[0048] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, X es -CH2-, y n es 1.

[0049] En otras formas de realización descritas en el presente documento, X es -O-. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el compuesto profármaco tiene tanto el primer resto formador de profármacos como el segundo resto formador de profármacos. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el análogo de glutamina es un antagonista de glutamina, es decir, el profármaco es un profármaco de un análogo de glutamina que antagoniza una ruta de glutamina. Los ejemplos de antagonistas de glutamina incluyen, sin limitación, 6-diazo-5-oxo-norleucina (DON) y azaserina, y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV).

[0050] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un profármaco de DON. En algunas formas de realización, el profármaco de DON tiene una estructura de Fórmula (I). En algunas formas de realización descritas en este documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un profármaco de L-DONV. En algunas formas de realización, el profármaco de L-DONV tiene una estructura de Fórmula (I). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un profármaco de azaserina. En algunas formas de realización, el profármaco de azaserina tiene una estructura de Fórmula (I).

[0051] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un resto PRO1 de la fracción formadora de profármacos que, junto con una fracción básica y el grupo hidroxilo terminal, forma una sal.

[0052] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO1 del resto formador de profármaco que, junto con un grupo alquilo y el oxígeno de un grupo hidroxilo contiguo, forma un éster.

[0053] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO1 del resto formador de profármaco que, junto con un grupo alquilo y el nitrógeno que se encuentra junto al grupo R2', forma una azlactona o una oxazolidona.

[0054] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, tri(hidrocarbil)amonio y tetra(hidrocarbil)amonio. Los sustituyentes preferidos de grupo alquilo, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo y grupo cicloalquenilo incluyen alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo.

[0055] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) no es H. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) no es H cuando R2 y R2' son H. En algunas formas de realización, R2 y R2' de Fórmula (I) son cada uno H cuando y R1 no es H.

[0056] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en un alquilo de cadena lineal C1-6, un alquilo de cadena lineal C1-6 sustituido alquilo, un alquilo ramificado C1-6, un alquilo ramificado C1-6 sustituido, tri(alquilo C1-C8)amonio, tetra(alquilo C1-C8)amonio, trifenilamonio, tri(hidroxialquilo C1-C8)amonio y tetra(hidroxi-C1-C8-alquil)amonio.

[0057] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, trimetilamonio, trietilamonio, tri(hidroxietil)amonio, tripropilamonio y tri(hidroxipropil)amonio. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) es metilo. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) es etilo. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) es isopropilo.

[0058] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R2 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO2 del segundo resto formador de profármaco, que, junto con un grupo carbonilo, oxicarbonilo o fosfonilo y el nitrógeno del NH contiguo, forma una amida, un enlace carbamato, fosforamidato o fosforodiamidato.

[0059] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R2 de Fórmula (I) comprende un resto seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido, un aminoácido sustituido en N, un péptido, un péptido sustituido, un anillo monocíclico, un anillo monocíclico sustituido, un anillo bicíclico, un anillo bicíclico sustituido, un nucleósido de purina, un nucleósido de purina sustituido, un nucleósido de pirimidina y un nucleósido de pirimidina sustituido.

[0060] En algunos aspectos descritos en el presente documento, un profármaco de un antagonista de la glutamina, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables tiene una estructura de Fórmula (I):

en la que: X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, y -(CH2V, donde n es un numero entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; R1 se selecciona del grupo que consiste en H y un primer resto formador de profármaco capaz de formar una sal o un éster; y R2 es H o un segundo resto formador de profármacos capaz de formar un enlace amida, un enlace carbamato, un enlace fosforamidato o un enlace fosforodiamidato con el nitrógeno adyacente a R2; R2' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, o R2 y R2' juntos forman una estructura de anillo que comprende -C(=O)-G-C(=O)-, donde G es seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-C8, heteroalquileno C1-C8, cicloalquileno C5-C8, arileno C6-C12, heteroarileno C5-C14, heterociclo bivalente C4-C10, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 y R2' juntos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que comprende el átomo de oxígeno adyacente a R1 y el átomo de nitrógeno adyacente a R2'; con la condición de que el compuesto tenga al menos un resto formador de profármaco seleccionado del grupo que consiste en el primer y el segundo resto formador de profármaco.

[0061] Como se usa en el presente documento, el término "enlace amida" comprende una estructura representada por la Fórmula:

donde Rv se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0062] Como se usa en el presente documento, el término "enlace carbamato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que Rw se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0063] Como se usa en el presente documento, el término "enlace fosforamidato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que Rx y Rx' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

[0064] Como se usa en el presente documento, el término "enlace fosforodiamidato" comprende una estructura representada por la Fórmula:

en la que Ry y Rz se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, -(CR3R4)m-Z, -(CR3R4)m-Q-Z, arilo, arilo sustituido, alquilamina, alquilamina sustituida, heteroarilo, heteroarilo sustituido y

[0065] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, X es -CH2-, y n es 1.

[0066] En otras formas de realización descritas en el presente documento, X es -O-. En algunas formas de realización, el compuesto profármaco tiene tanto el primer resto formador de profármacos como el segundo resto formador de profármacos. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el análogo de glutamina es un antagonista de glutamina, es decir, el profármaco es un profármaco de un análogo de glutamina que antagoniza una ruta de glutamina. Los ejemplos de antagonistas de glutamina incluyen, sin limitación, 6-diazo-5-oxo-norleucina (DON) y azaserina, y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV).

[0067] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un profármaco de DON. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el profármaco de DON tiene una estructura de Fórmula (I). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un profármaco de L-DONV. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el profármaco de L-DONV tiene una estructura de Fórmula (I). En algunas formas de realización, el objeto de la presente invención proporciona un profármaco de azaserina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el profármaco de azaserina tiene una estructura de Fórmula (I).

[0068] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO1 del resto formador de profármaco que, junto con un resto básico y el grupo hidroxilo terminal, forma una sal.

[0069] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO1 del resto formador de profármaco que, junto con un grupo alquilo y el oxígeno de un grupo hidroxilo contiguo, forma un éster.

[0070] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO1 del resto formador de profármaco que, junto con un grupo alquilo y el nitrógeno que se encuentra junto al grupo R2', forma una azlactona o una oxazolidona.

[0071] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, tri(hidrocarbil)amonio y tetra(hidrocarbil)amonio. Los sustituyentes preferidos de grupo alquilo, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo y grupo cicloalquenilo incluyen alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo.

[0072] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, Ri de Fórmula (I) no es H. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) no es H cuando R2 y R2' son H. En algunas formas de realización, R2 y R2' de Fórmula (I) son cada uno H cuando y R1 no es H.

[0073] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en un alquilo de cadena lineal C1-6, un alquilo de cadena lineal C1-6 sustituido alquilo de cadena, alquilo C1-6 ramificado, alquilo C1-6 ramificado sustituido, tri(C1-C8-alquil)amonio, tetra(C1-C8-alquil)amonio, trifenilamonio, tri(hidroxi-C1-C8alquil)amonio, y tetra(hidroxi-C1-C8-alquil)amonio.

[0074] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, trimetilamonio, trietilamonio, tri(hidroxietil)amonio, tripropilamonio y tri(hidroxipropil)amonio. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R1 de Fórmula (I) es metilo. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) es etilo. En algunas formas de realización, R1 de Fórmula (I) es isopropilo.

[0075] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R2 de Fórmula (I) comprende un residuo PRO2 del segundo resto formador de profármaco, que, junto con un grupo carbonilo, oxicarbonilo o fosfonilo y el nitrógeno del NH contiguo, forma una amida, un enlace carbamato, fosforamidato o fosforodiamidato.

[0076] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R2 de Fórmula (I) comprende un resto seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido, un aminoácido N-sustituido, un péptido, un péptido sustituido, un anillo monocíclico, un anillo monocíclico sustituido, un anillo bicíclico, un anillo bicíclico sustituido, un nucleósido de purina, un nucleósido de purina sustituido, un nucleósido de pirimidina y un nucleósido de pirimidina sustituido.

[0077] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, R2 de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(=O)-Ar, -C(=O)-Y-(CRaR4)m-Ar, -C(=O)-Y-(CRaR4)m-NR5R6, -P(=O)(OR7)n(NHRg)o, -C(=O)-Y-(CRaR4)m-Ar-O-C(=O)-R8, -C(=O)-Y-(CRgR4)m-Ar-O-R8, -C(=O)-O-(CR3R4)m-O-C(=O)-Rm -C(=O)-O-Rg, -C(=O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-C(=O)-Ar y -C(=O)-Y-(CR3R4)m-Ar-NR5R6i donde: Y es -O- o un enlace; m es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; cada n y o es un número entero de 0 a 2 siempre que la suma de n y o sea 2; R3 y R4 son independientemente H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido, arilo o arilo sustituido, -(CR3R4)m-NR5Ra, o

; cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo, -C(=O)-(CR3R4)m, -C(=O)-(NR5R6) o -C(=O)-(CR3R4)m-NR5R6; cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, -(CR3R4)mZ, -(CR3R4WQ-Z, en el que Q es un monosacárido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y donde Z es

o donde R7 junto con el átomo de oxigeno al que está unido forma un nucleósido de purina o pirimidina; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, -(CR3R4)mZ, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y

, donde Ri y X son como se definen anteriormente, siempre que Ri no sea H; cada R8 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, monosacárido, monosacárido acilado, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; cada R10 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, monosacárido, monosacárido acilado, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; y Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Debe apreciarse que, además de las sustituciones en el grupo amino de Z, se pueden realizar una o más sustituciones R3, R4, R5 y/o R6 en los anillos de 5 o 6 miembros de Z.

[0078] Las estructuras de los profármacos de DON representativos descritos en el presente documento se proporcionan en la Tabla 1.

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

1. BLOQUEO DE PUNTOS DE CONTROL

[0079] Los aspectos del objeto de la presente descripción implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., ^dOⁿ, profármacos de DON, etc.) en una inmunoterapia combinada junto con moduladores de bloqueo de puntos de control, por ejemplo, para mejorar las terapias de bloqueo de puntos de control para el tratamiento del cáncer. En algunos aspectos, el tema descrito actualmente implica el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con el bloqueo de A2aR.

[0080] Los ejemplos de moduladores de puntos de control inmunitarios de uso aquí incluyen, pero no se limitan a moléculas orgánicas pequeñas (p. ej., haptenos) o moléculas inorgánicas pequeñas; sacáridos; oligosacáridos; polisacáridos; una macromolécula biológica seleccionada del grupo que consiste en péptidos (p. ej., áptidos), proteínas, análogos de péptidos y derivados; peptidomiméticos; ácidos nucleicos seleccionados del grupo que consiste en miARN, ARNsi, ARNhp, ácidos nucleicos antisentido, tales como ARN antisentido, ribozimas y aptámeros; un extracto elaborado a partir de materiales biológicos seleccionados del grupo que consta de bacterias, plantas, hongos, células animales y tejidos animales; composiciones naturales o sintéticas; y cualquier combinación de los mismos. Otros ejemplos de moduladores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores ortostéricos, reguladores alostéricos, aglutinantes interfaciales y análogos moleculares de sustratos que actúan como inhibidores competitivos.

[0081] Los ejemplos específicos de moduladores de puntos de control inmunitarios incluyen, sin limitación, antagonistas de PD-1, antagonistas de PD-L1, antagonistas de CTLA-4, antagonistas de Lag-3, antagonistas de CD137, antagonistas de KIR, antagonistas de Tim3, agonistas de Ox40, antagonistas de B7-H3, y combinaciones de los mismos.

[0082] Los antagonistas de CTLA-4 ejemplares incluyen, sin limitación, ipilimumab, tremelimumab y combinaciones de los mismos. Los anticuerpos anti-CTLA-4 se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del melanoma.

[0083] Los antagonistas ejemplares de Lag-3 incluyen, sin limitación, BMS-986016 e IMP321.

[0084] Los antagonistas de CD137 ejemplares incluyen, sin limitación, anticuerpo específico de CD137, péptido, molécula orgánica pequeña, oligonucleótido antisentido, ARNip, vector de expresión antisentido o virus recombinante. En algunas formas de realización, el anticuerpo específico de CD137 es el clon BBK-2 o el clon 4B4-1, como se describe en la Publicación de Solicitud Internacional de WIPO N° WO200405513A2.

[0085] Se han descrito antagonistas de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM3) (p. ej., anticuerpos anti-TIM3) para uso como inmunoterapia (ver, por ejemplo, Ngiow et al. 2011). Los antagonistas ejemplares de Tim3 incluyen, sin limitación, anticuerpos monoclonales antiTIM3, por ejemplo, como se describe en la presentación del póster de Jun et al. "Generación de anticuerpos monoclonales antagonistas anti-TIM-3 y anti-LAG-3 para posibles combinaciones novedosas de inmunoterapia", disponible en Internet en http://www.tesarobio.com/documents/2014AAcRposterLB266.pdf.

[0086] Los agonistas de Ox40 están descritos por Linch et al., "OX40 Agonists and Combination Immunotherapy: Putting the Pedal to the Metal" Front Oncol 5:34; 2015. Los ejemplos de agonistas de Ox40 incluyen, sin limitación, anticuerpos anti-agonistas de Ox40. Otros ejemplos de agonistas de Ox40 incluyen, sin limitación, OX86 y Fc-OX40L.

[0087] Los ejemplos de antagonistas de B7-H3 incluyen, sin limitación, MGA271.

[0088] Los antagonistas de PD-L1 ejemplares incluyen, sin limitación, BMS-936559/MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, MPDL3280A, MSB0010718C y combinaciones de los mismos. Los antagonistas de PD-L1 se encuentran actualmente en ensayos clínicos, por ejemplo, para el tratamiento de melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales y cáncer de ovario.

[0089] Se han revisado los antagonistas de PD-1 (véase, por ejemplo, Dolan y Gupta 2014). Los ejemplos de antagonistas de PD-1 de uso aquí incluyen, sin limitación, AMP-224, AMP-554, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab y combinaciones de los mismos.

[0090] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, los antagonistas de PD-1 comprenden anticuerpos anti-PD-1. Los ejemplos de anticuerpos antiPD-1 incluyen, sin limitación, atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab y combinaciones de los mismos. Los antagonistas de PD-1 se encuentran actualmente en ensayos clínicos, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer colorrectal, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de páncreas y carcinoma de células renales.

[0091] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar un tumor sólido avanzado, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de BMS-936559; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0092] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar un tumor sólido avanzado, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MEDI4736; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0093] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el melanoma, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MPDL3280A en combinación con vemurafenib; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0094] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el melanoma, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MEDI4736 en combinación con dabrafenib y trametinib; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En formas de realización particulares, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el melanoma, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MEDI4736 en combinación con trametinib; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0095] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MPDL3280A; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, MPDL3280A se administra en combinación con erlotinib. En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MEDI4736; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización, MEDI4736 se administra en combinación con tremelimumab.

[0096] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el carcinoma de células renales, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MPDL3280A; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, MPDL3280A se administra en combinación con bevacizumab.

[0097] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar una malignidad sólida o hematológica, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MPDL3280A; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0098] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar un tumor sólido, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MPDL3280A; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, MPDL3280A se administra en combinación con bevacizumab y/o quimioterapia. En algunas formas de realización, MPDL3280A se administra en combinación con cobimetinib.

[0099] En las formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto de la presente descripción proporciona un método para tratar un tumor sólido, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MEDI4736; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, MEDI4736 se administra en combinación con tremelimumab.

[0100] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar un tumor sólido, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de MSB0010718C; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0101] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el cáncer avanzado, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de AMP-224; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0102] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar un tumor sólido avanzado, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de nivolumab en combinación con iliolumbar (anti-KIR); y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0103] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar un cáncer de próstata resistente a la castración, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas o carcinoma de células renales, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de nivolumab; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0104] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar el cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, melanoma, mieloma, síndrome mielodisplásico, linfoma no Hodgkin, pulmón de células no pequeñas. cáncer, tumores sólidos o cáncer de mama triple negativo, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de pembrolizumab; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0105] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar el cáncer gástrico, el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el glioblastoma o el cáncer de mama triple negativo, comprendiendo el método: (a) administrar al someter a una cantidad terapéuticamente eficaz de nivolumab en combinación con ipilimumab; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0106] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar un glioma maligno, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de pidilizumab; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0107] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar el cáncer de páncreas, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de pidilizumab en combinación con gemcitabina; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0108] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el carcinoma de células renales, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de pidilizumab en combinación con una vacuna de células de fusión de células dendríticas/RCC; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

1. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA

[0109] Las terapias celulares adoptivas (TCA) son un enfoque útil para tratar el cáncer. La transferencia celular adoptiva se refiere a la transferencia pasiva de células cultivadas ex vivo, a menudo células derivadas del sistema inmunitario, a un huésped con el objetivo de transferir la funcionalidad inmunológica y las características del trasplante. La transferencia de células adoptivas puede ser autóloga, como es común en las terapias de células T adoptivas, o alogénicas. La transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (LIT) o células mononucleares de sangre periférica redirigidas genéticamente se ha utilizado para tratar con éxito a pacientes con tumores sólidos avanzados. tales como melanoma así como pacientes con neoplasias malignas hematológicas que expresan CD19. Los tipos de células ejemplares para usar en TCA incluyen, sin limitación, células T (p. ej., células CD8+, células CD4+, etc.), células NK, células T delta-gamma, células T reguladoras y células mononucleares de sangre periférica. Dichas células pueden no estar modificadas, como en la terapia LIT, o modificadas genéticamente. Una forma de lograr la orientación genética de las células T a objetivos específicos del tumor es la transferencia de un receptor de células T con especificidad conocida (terapia TCR) y con antígeno leucocitario humano compatible (HLA, conocido como complejo principal de histocompatibilidad en roedores). Otra forma es la modificación de células con moléculas artificiales como los receptores de antígenos quiméricos (CAR), comúnmente conocida como terapia celular CAR-T. Por ejemplo, pueden usarse anticuerpos de cadena sencilla y los CAR también pueden incorporar dominios coestimuladores.

[0110] Los aspectos del objeto de la presente descripción implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., ^dOⁿ, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con terapia celular adoptiva, por ejemplo, para mejorar la terapia celular adoptiva para el tratamiento del cáncer.

[0111] En consecuencia, en algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en el que la segunda inmunoterapia es una terapia celular adoptiva. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva se selecciona del grupo que consiste en células T, células CD8+, células CD4+, células NK, células T delta-gamma, linfocitos infiltrantes de médula (LIM), células T reguladoras y células mononucleares de sangre periférica. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva comprende un linfocito que se infiltra en el tumor (LIT). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva comprende un linfocito modificado con receptor de células T. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva comprende un linfocito modificado con receptor de antígeno quimérico. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva comprende una célula T receptora de antígeno quimérico (CAR-T). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la terapia celular adoptiva comprende linfocitos que se infiltran en la médula (LIM). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en el que la segunda inmunoterapia son linfocitos infiltrantes de médula (LIM).

2. BLOQUEO DE ADENOSINA A2AR

[0112] Se ha revisado el bloqueo del receptor de adenosina A2a (A2aR) y se informa que mejora las vacunas contra tumores, el bloqueo de puntos de control y la terapia de células T adoptivas (ver, por ejemplo, Powell et al. 2015). En consecuencia, los aspectos del tema descrito actualmente implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con el bloqueo del receptor de adenosina A2a (A2aR), por ejemplo, para mejorar el bloqueo de A2aR para el tratamiento de cáncer. En algunos aspectos, el tema descrito actualmente implica el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con el bloqueo de A2aR, y opcionalmente en combinación con una tercera inmunoterapia, una cuarta inmunoterapia o una quinta inmunoterapia, como vacunas tumorales, bloqueo de puntos de control y/o terapia celular adoptiva.

[0113] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en la que la segunda inmunoterapia es un bloqueo de adenosina A2aR. Los inhibidores de A2aR ejemplares de uso en el bloqueo de A2aR como inmunoterapia incluyen, sin limitación, SCH58261, SYN115, ZM241365 y FSPTP.

[0114] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con un tumor que expresa CD73, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de SCH58261 al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. Tumores ejemplares que expresan CD73 incluyen, sin limitación, tumores de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, cáncer de mama metastásico) y melanoma (p. ej., metastásico). En algunas formas de realización, el tumor que expresa CD73 es un tumor metastásico y la administración de SCH58261 suprime las metástasis en el tumor que expresa CD73. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor que expresa CD73 es melanoma y SCH58261 y el agente de reprogramación metabólica se administran en combinación con un anticuerpo anti-PD1 para prolongar la supervivencia y reducir la carga de melanoma metastásico. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor que expresa CD73 es cáncer de mama y SCH58261 y el agente de reprogramación metabólica se administran en combinación con un anticuerpo anti-PDl para prolongar la supervivencia y reducir la carga de cáncer de mama metastásico. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor que expresa CD73 es un tumor de cáncer de mama y SCH58261 y el agente de reprogramación metabólica se administran en combinación con un agente quimioterapéutico (p. ej., doxorrubicina) para aumentar la sensibilidad del tumor de cáncer de mama al agente quimioterapéutico.

[0115] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con un tumor que expresa CD73, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de SYN115 al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en este documento, se administra un anticuerpo anti-PD-1 en combinación con SYN115 y el agente de reprogramación metabólica.

[0116] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento del melanoma, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ZM241365 al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización, se administra un anticuerpo anti-CTLA4 en combinación con ZM241365 y el agente de reprogramación metabólica.

[0117] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de FSPTP al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización, FSPTP se administra mediante inyección intratumoral.

3. BLOQUEO DEL RECEPTOR DE TIPO DE INMUNOGLOBULINA DE CÉLULAS ASESINAS (KIR)

[0118] Los aspectos no reivindicados de la materia actualmente divulgada implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con células citolíticas bloqueo del receptor de tipo inmunoglobulina (KIR), por ejemplo, para potenciar el bloqueo de KIR para el tratamiento del cáncer. En algunos aspectos, el tema descrito actualmente implica el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia combinada junto con el bloqueo de KIR, y opcionalmente en combinación con una tercera inmunoterapia, una cuarta inmunoterapia y/ o una quinta inmunoterapia, como vacunas contra tumores, terapia celular adoptiva, bloqueo de A2aR y/o bloqueo de puntos de control.

[0119] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en el que la segunda inmunoterapia es un bloqueo de KIR.

[0120] Los inhibidores de KIR ejemplares de uso en el bloqueo de KIR como inmunoterapia incluyen, sin limitación, IPH2102/BMS-986015 (lirilumab).

[0121] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar la leucemia mieloide aguda, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de lirilumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0122] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para tratar un tumor sólido, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de lirilumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor sólido es un tumor de melanoma y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor sólido es un tumor de cáncer de pulmón de células no pequeñas, y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor sólido es un tumor gastrointestinal y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor sólido es un carcinoma de células escamosas del tumor de cabeza y cuello y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor sólido es un tumor de carcinoma hepatocelular y se administra lirilumab en combinación con nivolumab.

[0123] En una forma de realización particular descrita en el presente documento, el objeto de la presente descripción proporciona un método para tratar un tumor hematológico, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de lirilumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor hematológico es un linfoma no Hodgkin en recaída y/o refractario y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor hematológico es linfoma de Hodgkin en recaída y/o refractario y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el tumor hematológico es un mieloma múltiple en recaída y/o refractario y se administra lirilumab en combinación con nivolumab. En algunas formas de realización, el tumor hematológico es recidivante y/o leucemia mielógena crómica refractaria y se administra lirilumab en combinación con nivolumab.

[0124] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar el mieloma múltiple en recaída y/o refractario después de un trasplante autólogo, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de lirilumab al sujeto opcionalmente en combinación con elotuzumab; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0125] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para tratar la leucemia mieloide aguda en recaída y/o refractaria, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de lirilumab al sujeto opcionalmente en combinación con 5-azacitidina; y (b) secuencial o simultáneamente administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

4. VACUNAS

[0126] Las vacunas estimulan el sistema inmunitario del cuerpo para atacar células anormales o malignas, como el cáncer, lo que da como resultado una reducción de esas células. Las vacunas contra el cáncer o los tumores suelen contener un antígeno tumoral en una formulación inmunogenérica que estimula las células auxiliares específicas del antígeno tumoral, los CTL y/o las células B. Ejemplos de formulaciones de vacunas incluyen, sin limitaciones, células dendríticas (p. ej., células dendríticas autólogas pulsadas con células tumorales o antígenos), células tumorales heterólogas transfectadas con agentes inmunoestimulantes, como GM-CSF, virus recombinantes y/o péptidos o proteínas administrados con adyuvantes, tales como CpG.

[0127] Los aspectos no reivindicados del tema actualmente divulgado involucran la inmunoterapia de combinación usando agentes de reprogramación metabólica (p. ej., que disminuyen el metabolismo de la glutamina (p. ej., DON o un programa de DON) secuencial o simultáneamente con vacunas, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer. Se cree que cuando se usa como inmunoterapia combinada con vacunas, los agentes de reprogramación metabólica pueden ayudar a retrasar o detener el crecimiento de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor, prevenir la reaparición del cáncer y/o eliminar las células cancerosas que no han sido erradicadas por otros tratamientos.

[0128] En consecuencia, en algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en el que la segunda inmunoterapia es una vacuna (p. ej., vacuna contra el tumor).

[0129] Tales vacunas ejemplares incluyen, sin limitación, vacunas peptídicas, vacunas de células dendríticas (CD), vacunas EGFRvIII, vacuna de mesotilina, G-VAX, vacunas de listeria y una vacuna de células de fusión de células dentríticas/RCC.

[0130] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente divulgada proporciona un método para el tratamiento o la prevención de un cáncer asociado con el virus del papiloma humano (VPH) en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una vacuna contra el VPH recombinante; y (b) administrar simultánea o secuencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0131] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene una infección por VPH tipo 6 oncogénico y la vacuna contra el VPHr comprende una vacuna contra el VPHr tipo 6. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una infección por VPH de tipo 11 oncogénico y la vacuna contra el VPHr comprende una vacuna contra el VPH de tipo 11. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene una infección por VPH tipo 16 oncogénico y la vacuna contra el VPHr comprende una vacuna contra el VPHr tipo 16. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene una infección por VPH tipo 18 oncogénico y la vacuna contra el VPHr comprende una vacuna contra el VPHr tipo 18. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es una mujer y el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer cervical, vaginal y vulvar. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es una mujer de entre 9 y 26 años. En algunas formas de realización, el sujeto es una mujer de entre 9 y 26 años y el cáncer asociado con el VPH es cáncer de cuello uterino. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es una mujer de entre 9 y 26 años y el cáncer asociado con el VPH es cáncer de vagina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es una mujer de entre 9 y 26 años y el cáncer asociado con el VPH es cáncer de vulva. En algunas formas de realización, el sujeto es hombre o mujer y el cáncer asociado con el VPH comprende cáncer anal. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es un hombre o una mujer de entre 9 y 26 años y el cáncer asociado con el VPH es cáncer anal. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la vacuna contra el VPH comprende GARDASIL. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto es una mujer de entre 10 y 25 años y el cáncer asociado con el VPH es cáncer de cuello uterino. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la vacuna contra el VPH comprende CERVARIX. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la vacuna contra el VPH se administra por vía intramuscular mediante una inyección en forma de suspensión.

[0132] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente desvelada proporciona un método para el tratamiento o la prevención de un cáncer asociado con la hepatitis B en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: (a) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una vacuna contra la hepatitis B; y (b) administrar simultánea o secuencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene una infección por el virus de la hepatitis B y el cáncer es cáncer de hígado.

6. INMUNOTERAPIA PASIVA

[0133] Los aspectos no reivindicados del tema actualmente divulgado involucran inmunoterapia de combinación usando agentes de reprogramación metabólica (p. ej., que disminuyen el metabolismo de la glutamina (p. ej., DON o un profármaco de DON) de forma secuencial o simultánea con anticuerpos de inmunoterapia pasiva para el tratamiento del cáncer

[0134] En consecuencia, en algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de la segunda inmunoterapia al sujeto, en el que la segunda inmunoterapia es un anticuerpo de inmunoterapia pasiva. Como se usa en el presente documento, "anticuerpo de inmunoterapia pasiva" se refiere a anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos específicos de la superficie de células cancerosas para proporcionar inmunidad contra el cáncer sin estimular activamente el sistema inmunitario de un paciente.

[0135] Los ejemplos de anticuerpos de inmunoterapia pasiva de uso aquí incluyen, sin limitación, bevacizumab (p. ej., Av ASTIN), cetuximab (p. ej., Er B iTUX), rituximab (p. ej., RITUXAN), trastuzumab (p. ej., HERCEPTIN), alemtuzumab (p. ej., CAMPATH), ibritumomab tiuxetan (p. ej., ZEVa L iN), panitumumab (p. ej., VEc T iBIX).

[0136] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer colorrectal metastásico, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, bevacizumab se administra como tratamiento de primera o segunda línea en combinación con quimioterapia intravenosa basada en 5-fluorouracilo. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, bevacizumab se administra como tratamiento de segunda línea en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina (combinada con irinotecán u oxaliplatino) después de la progresión del cáncer después de un tratamiento de primera línea que incluye bevacizumab.

[0137] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente desvelada proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer de pulmón de células no pequeñas, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer de pulmón de células no pequeñas comprende cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso avanzado y se administra bevacizumab a sujetos que no han recibido quimioterapia para su enfermedad avanzada en combinación con carboplatino y paclitaxel.

[0138] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer de ovario resistente al plantino, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto no ha recibido más de dos tratamientos de quimioterapia previos y bevacizumab se usa para tratar el cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente resistente a plantino en el sujeto en combinación con paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada o topotecan.

[0139] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer de cuello uterino avanzado, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico y se administra bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico y se administra bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecan.

[0140] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con carcinoma metastásico de células renales, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene cáncer de riñón metastásico y se administra bevacizumab en combinación con interferón alfa.

[0141] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto divulgado actualmente proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con glioblastoma recurrente, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de bevacizumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto con glioblastoma recurrente es un adulto.

[0142] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer de cabeza y cuello, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cetuximab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello local o regionalmente avanzado y se administra cetuximab en combinación con radioterapia. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene enfermedad locorregional recurrente o carcinoma metastásico de células escamosas de cabeza y cuello y se administra cetuximab en combinación con terapia basada en platino con 5-FU. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico y no ha respondido a la terapia previa basada en platino.

[0143] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente divulgada proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer colorrectal metastásico, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cetuximab para el sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer colorrectal metastásico comprende cáncer colorrectal metastásico que expresa el rector del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) KRAS de tipo salvaje, y cetuximab se administra en combinación con FOLFIRI (irinotecán, 5-fluorouracilo y lucovorina). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer colorrectal metastásico comprende cáncer colorrectal metastásico que expresa el rector del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) KRAS de tipo salvaje, el sujeto es refractario a la quimioterapia basada en irinotecán y se administra cetuximab en combinación con irinotecán. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer colorrectal metastásico comprende cáncer colorrectal metastásico que expresa el rector del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) KRAS de tipo salvaje, y el sujeto no ha respondido a la quimioterapia basada en oxaliplatino e irinotecán. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer colorrectal metastásico comprende cáncer colorrectal metastásico que expresa el rector del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tipo salvaje KRAS, y el sujeto es intelerante al irinotecán.

[0144] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente desvelada proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con linfoma no Hodgkin, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rituximab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0145] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene linfoma no Hodgkin de bajo grado o folicular positivo para CD20 recurrente o refractario. En alguna forma de realización, el sujeto tiene un linfoma no Hodgkin positivo para c D20 recién diagnosticado. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene linfoma no Hodgkin positivo para CD20 folicular o de bajo grado y respondió al tratamiento inicial con quimioterapia CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivo y el rituximab se administra en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, vincristina y prednisolona). En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el sujeto tiene leucemia linfocítica crónica positiva para CD20 recientemente diagnosticada o recurrente y el rituximab se administra en combinación con quimioterapia FC (fludarabina y ciclofosfamida).

[0146] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente desvelada proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer de mama en estadio temprano que es positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+), comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de alemtuzumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0147] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, se administra alemtuzumab al sujeto como parte de un ciclo de tratamiento que comprende doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel o docetaxel. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, se administra alemtuzumab al sujeto con docetaxel y carboplatino. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, se administra alemtuxumab al sujeto después del tratamiento con una terapia basada en antraciclina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer de mama HER2+ se ha propagado a los ganglios linfáticos del sujeto. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el cáncer de mama HER2+ no se ha diseminado a los ganglios linfáticos del sujeto y el cáncer es receptor de estrógeno/receptor de progesterona (ER/PR) negativo o tiene una característica de alto riesgo seleccionada del grupo que consiste en un tamaño del tumor > 2 MC, edad <35 años o grado tumoral de 2 o 3.

[0148] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto de la presente descripción proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL), comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de alemtuzumab al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0149] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B folicular o de bajo grado que ha recaído durante o después del tratamiento con otros fármacos contra el cáncer o LNH folicular recién diagnosticado tras una respuesta a la terapia anticancerosa inicial, comprendiendo el método: (a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ibritumomab tiuxetan al sujeto; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la administración de ibritumomab tiuxetan comprende una inyección intravenosa que comprende dos infusiones de rituximab (p. ej., para reducir el número de células B en la sangre del sujeto) y una inyección de Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan.

[0150] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, la materia presentemente desvelada proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer colorrectal metastásico KRAS (exón 2 en los codones 12 o 13) de tipo salvaje, comprendiendo el método: (a) administrar una sustancia terapéuticamente cantidad efectiva de panitumumab para el sujeto como terapia de primera línea en combinación con ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino; y (b) administrar secuencial o simultáneamente al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

[0151] En formas de realización particulares descritas en el presente documento, el objeto descrito en la presente proporciona un método para el tratamiento de un sujeto con cáncer colorrectal metastásico KRAS (exón 2 en los codones 12 o 13) de tipo salvaje, comprendiendo el método: (a) administrar una sustancia terapéuticamente cantidad efectiva de panitumumab después de la progresión de la enfermedad después tratamiento previo con quimioterapia que contiene fluoropirimidina, oxaliptina e irinotecán; y (b) administrar secuencial o simultáneamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina.

7. INMUNOTERAPIA DE COMBINACIÓN

[0152] Los aspectos no reivindicados de la materia actualmente divulgada implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON, profármacos de DON, etc.) en inmunoterapia de combinación junto con una segunda, tercera, cuarta y/o quinta inmunoterapia, por ejemplo, para potenciar la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer.

[0153] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de una tercera inmunoterapia al sujeto, en el que la tercera inmunoterapia se selecciona del grupo que consiste en bloqueo de puntos de control, terapia celular adoptiva, terapia de células CAR-T, linfocitos infiltrantes de médula, bloqueo de A2aR, bloqueo de KIR, vacunas (p. ej., vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva y combinaciones de los mismos.

[0154] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de una tercera y/o cuarta inmunoterapia al sujeto, en el que la tercera y/o cuarta inmunoterapia se selecciona del grupo que consiste en de bloqueo de puntos de control, terapia celular adoptiva, terapia celular c AR-T, linfocitos infiltrantes de médula, bloqueo A2aR, bloqueo KIR, vacunas (p. ej., vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva y combinaciones de los mismos.

[0155] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial de una cantidad terapéuticamente eficaz de una tercera, cuarta y/o quinta inmunoterapia al sujeto, en donde la tercera, cuarta y/o quinta inmunoterapia se selecciona del grupo que consiste en bloqueo de puntos de control, terapia de células adoptivas, terapia de células CAR-T, linfocitos infiltrantes de médula, bloqueo de A2aR, bloqueo de KIR, vacunas (p. ej., vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva y combinaciones de los mismos.

8. ADYUVANTE PARA LA TERAPIA DEL CÁNCER

[0156] Los aspectos no reivindicados del objeto actualmente divulgado implican el uso de agentes de reprogramación metabólica (p. ej., DON o un profármaco de DON) como adyuvante para la terapia del cáncer, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención del cáncer.

[0157] Por consiguiente, en algunas formas de realización descritas en el presente documento, el método para tratar el cáncer incluye además la administración simultánea o secuencial al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo que consiste en: (i) quimioterapia; (ii) terapia fotodinámica; (iii) terapia de protones; (i.v.) radioterapia; (v) cirugía; y combinaciones de los mismos.

[0158] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia, si se administran, se administran al sujeto en ausencia de quimioterapia. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia, si se administran, se administran al sujeto en ausencia de terapia fotodinámica. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia, si se administran, se administran al sujeto en ausencia de terapia de protones. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia, si se administran, se administran al sujeto en ausencia de radioterapia. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la primera inmunoterapia y la segunda inmunoterapia, si se administran, se administran al sujeto en ausencia de cirugía.

II. AGENTES DE REPROGRAMACIÓN METABÓLICA

[0159] El objeto de la presente descripción describe el uso de diversos agentes en relación con los métodos, usos y composiciones descritos en el presente documento. Algunos de los métodos y composiciones descritos en este documento se relacionan con la reprogramación metabólica de células usando al menos un agente de reprogramación metabólico descrito en este documento para tratar afecciones, enfermedades o trastornos que involucran células metabólicamente reprogramadas cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia depende del aumento de la actividad de al menos una, al menos dos o al menos tres rutas metabólicas seleccionadas del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos. Los aspectos de los métodos y composiciones descritos en este documento se relacionan con el uso de al menos un agente de reprogramación metabólica descrito en este documento para tratar afecciones, enfermedades o trastornos que involucran cantidades aberrantes y/o excesivas de al menos uno, al menos dos o al menos tres metabólicos. vías seleccionadas del grupo que consiste en metabolismo de glutamina aberrante y/o excesivo, glucólisis aberrante y/o excesiva, o síntesis de ácidos grasos aberrante y/o excesiva.

[0160] Como se usa en el presente documento, "agente de reprogramación metabólica" generalmente se refiere a un agente que modula la actividad metabólica de al menos una ruta metabólica en una célula, por ejemplo, para alterar la activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia de la célula. Como se usa en el presente documento, "modular" significa en términos generales provocar o facilitar un cambio, alteración o modificación cualitativa o cuantitativa en una molécula, un proceso, una ruta o un fenómeno de interés. Sin limitación, dicho cambio puede ser un aumento, una disminución, un cambio en las características de unión o un cambio en la fuerza o actividad relativa de diferentes componentes o ramas del proceso, vía o fenómeno. El término "modulador" se refiere en términos generales a cualquier molécula o agente que provoque o facilite un cambio, alteración o modificación cualitativa o cuantitativa en un proceso, vía o fenómeno de interés. Tal como se usa en el presente documento, el término "modulador" comprende tanto inhibidores como activadores de una vía u objetivo metabólico. Por ejemplo, "modulador" comprende inhibidores y activadores de la expresión y/o actividad de un componente implicado en el metabolismo de la glutamina, un componente implicado en la glucólisis y/o un componente implicado en el metabolismo de los ácidos grasos (p. ej., síntesis de ácidos grasos u oxidación de ácidos grasos).

[0161] Como se usa en el presente documento, la frase "modulación de una ruta metabólica" se refiere a la modulación de la actividad de al menos un componente de la ruta metabólica. Se contempla aquí que el modulador de la vía metabólica puede ser, por ejemplo, un ligando receptor (p. ej., una molécula pequeña, un anticuerpo, un ARNpi), un secuestrante de ligando (p. ej., un anticuerpo, una proteína de unión), un modulador de fosforilación de un componente de la ruta o una combinación de tales moduladores. Un experto en la técnica puede probar fácilmente un agente para determinar si modula una ruta metabólica evaluando, por ejemplo, el estado de fosforilación de un receptor o la expresión o síntesis de proteínas o enzimas corriente abajo controladas por la ruta en células cultivadas y comparando los resultados. a las células no tratadas con un modulador. Se determina que un modulador es un modulador de la vía metabólica si el nivel de fosforilación del receptor o la expresión o la síntesis de proteínas o enzimas corriente abajo en un cultivo de células se reduce en al menos un 20 % en comparación con el nivel de fosforilación del receptor o expresión o síntesis de proteínas o enzimas cadena abajo en células que se cultivan en ausencia del modulador; preferiblemente el nivel de fosforilación o expresión o síntesis de proteínas o enzimas corriente abajo se altera en al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % %, al menos el 95 % o al menos el 99 % en presencia de un modulador de la vía metabólica.

[0162] Los términos "disminuir", "reducir", "reducción", "disminuir" o "inhibir" se usan todos aquí en general para significar una disminución en una cantidad estadísticamente significativa. Sin embargo, para evitar dudas, "reducido", "reducción", "disminuir" o "inhibir" significa una disminución de al menos un 10 % en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo, una disminución de al menos un 20 %, o al menos alrededor del 30 %, o al menos alrededor del 40 %, o al menos alrededor del 50 %, o al menos alrededor del 60 %, o al menos alrededor del 70 %, o al menos alrededor del 80 %, o al menos alrededor del 90 %, donde la disminución es inferior al 100 %. En una forma de realización, la disminución incluye una disminución del 100 % (por ejemplo, nivel ausente en comparación con una muestra de referencia), o cualquier disminución entre el 10 y el 100 % en comparación con un nivel de referencia.

[0163] Los términos "aumentado", "aumentar", "mejorar" o "activar" se usan todos aquí para significar generalmente un aumento en una cantidad estáticamente significativa; para evitar cualquier duda, los términos "aumentado", "aumentar", "mejorar" o "activar" significan un aumento de al menos un 10 % en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo, un aumento de al menos un 20 %, o al menos alrededor del 30 %, o al menos alrededor del 40 %, o al menos alrededor del 50 %, o al menos alrededor del 60 %, o al menos alrededor del 70 %, o al menos alrededor del 80 %, o al menos alrededor del 90 % o más hasta e incluyendo un aumento del 100 % o cualquier aumento entre el 10 y el 100 % en comparación con un nivel de referencia, o al menos alrededor de 2 veces, o al menos alrededor de 3 veces, o al menos alrededor de 4 veces, o al menos aproximadamente un aumento de 5 veces o al menos aproximadamente de 10 veces, o cualquier aumento entre 2 y 10 veces o más en comparación con un nivel de referencia.

[0164] Ciertos métodos, composiciones y agentes contemplados aquí modulan una respuesta inmune. En los contextos de disminución de una respuesta inmunitaria (p. ej., inhibición de una vía inmunosupresora, p. ej., a través del bloqueo de puntos de control, bloqueo A2aR, bloqueo KIR, etc.), los métodos, composiciones y agentes contemplados en el presente documento pueden disminuir la respuesta inmunitaria en al menos aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o hasta el 100 % en comparación con un nivel de referencia (p. ej., una medida objetiva de la respuesta inmunitaria antes de emplear el método, la composición y/o el agente). En los contextos de aumento de una respuesta inmunitaria (p. ej., activación de una señal coestimuladora de células T), los métodos, composiciones y agentes contemplados en el presente documento pueden aumentar la respuesta inmunitaria en al menos aproximadamente un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o tanto como 100 %, al menos alrededor de 2 veces, o al menos alrededor de 3 veces, o al menos alrededor de 4 veces, o al menos alrededor de un aumento de 5 o al menos de 10 veces, o cualquier aumento entre 2 y 10 veces o más en comparación con un nivel de referencia (p. ej., una medida objetiva de la respuesta inmunitaria antes de emplear el método, composición y/o agente).

[0165] Ciertos métodos, composiciones y agentes contemplados aquí modulan el crecimiento, la proliferación, la metástasis y la invasión de células malignas (p. ej., células cancerosas). En los contextos de inhibición del crecimiento, proliferación, metástasis, invasión y/o supervivencia de células malignas (por ejemplo, células cancerosas), los métodos, composiciones y agentes contemplados en este documento pueden disminuir el crecimiento, proliferación, metástasis, invasión y/o supervivencia de células malignas (p. ej., células cancerosas) en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o hasta un 100 % en comparación con un nivel de referencia (por ejemplo, una medida objetiva del crecimiento, proliferación, metástasis, invasión y/o supervivencia de células malignas antes de emplear el método, la composición y/o el agente).

[0166] El término "estadísticamente significativo" o "significativamente" se refiere a la significación estadística y generalmente significa dos desviaciones estándar (2SD) por debajo de la concentración normal, o inferior, del marcador. El término se refiere a la evidencia estadística de que existe una diferencia. Se define como la probabilidad de tomar la decisión de rechazar la hipótesis nula cuando la hipótesis nula es realmente verdadera. La decisión a menudo se toma utilizando el valor p.

[0167] Como se usa más particularmente en este documento en algunos contextos, "modula", "modulando" y "modulación" se usan indistintamente y se refieren a cualquiera o una combinación de una disminución en el metabolismo de la glutamina, una disminución en la glucólisis y una disminución en la síntesis de ácidos grasos. En otros contextos, "modula", "modulador" y "modulación" se usan indistintamente y se refieren a cualquiera o una combinación de un aumento en el metabolismo de la glutamina, un aumento en la glucólisis y un aumento en la síntesis de ácidos grasos. En ciertos contextos, "modula", "modulador" y "modulación" se usan indistintamente y se refieren a cualquiera o una combinación de un aumento en la fosforilación oxidativa.

[0168] La glutamina (ácido 2-amino-4-carbamoilbutanoico) es utilizada por la célula tanto para necesidades bioenergéticas como biosintéticas. La glutamina se puede utilizar como aminoácido para la síntesis de proteínas, como fuente de carbono o como principal donante de nitrógeno para múltiples reacciones biosintéticas esenciales en la célula. Una vez absorbida por la célula, la glutaminasa mitocondrial convierte gran parte de la glutamina en glutamato. Tanto la glutamina como el glutamato contribuyen al metabolismo anabólico; la glutamina suministra nitrógeno para la síntesis de nucleótidos y hexosamina, mientras que el glutamato es el donante de nitrógeno para la síntesis de muchos aminoácidos no esenciales. El glutamato puede usarse para apoyar la producción de NADPH o convertirse en los intermediarios metabólicos piruvato y a-cetoglutarato. Como se usa en el presente documento, el término "metabolismo de la glutamina" o "actividad metabólica de la glutamina" se refiere a las reacciones químicas, las enzimas y las rutas que implican a la glutamina. Como se usa en el presente documento, el término vía metabólica de la glutamina es una vía bioquímica que involucra a la glutamina.

[0169] Como puede imaginar un experto en la materia, un agente de reprogramación metabólica puede modular cualquiera de las reacciones químicas, enzimas y/o rutas que involucran a la glutamina. En algunas formas de realización, al menos un agente de reprogramación metabólica puede modular reacciones químicas, enzimas y/o vías que no involucran directamente a la glutamina, como la conversión de piruvato en acetil CoA o el ciclo del ácido cítrico, pero afectan indirectamente cualquiera de las reacciones químicas., enzimas y/o vías que involucran a la glutamina. Ciertos métodos, composiciones y agentes de reprogramación metabólica contemplados en el presente documento reducen el metabolismo de la glutamina en las células. En el contexto de la disminución del metabolismo de la glutamina en las células, los métodos, composiciones y agentes contemplados en el presente documento pueden disminuir el metabolismo de la glutamina en las células en al menos aproximadamente un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o tanto como 100 % en comparación con un nivel de referencia (p. ej., una medida objetiva de la actividad metabólica de la glutamina antes de emplear el método, la composición y/o el agente).

[0170] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica es un antagonista de la glutamina (es decir, un agente que reduce el metabolismo de la glutamina). Como se usa aquí, el término "antagonista de glutamina" se refiere a un agente que bloquea o interfiere con la síntesis o el uso de glutamina en una célula, y preferiblemente en una célula que forma parte de un organismo vivo. Cuando se dice que el antagonista de glutamina interfiere con la síntesis de glutamina, se quiere decir que el antagonista actúa para reducir la cantidad o tasa de síntesis de glutamina a menos de la cantidad o tasa que se experimentaría en ausencia del antagonista de glutamina. Cuando se dice que el antagonista de la glutamina interfiere con el uso de la glutamina, se quiere decir que el antagonista actúa para inhibir o bloquear una vía metabólica corriente abajo de la glutamina, es decir, una vía en la que la glutamina actúa como precursor de uno o más compuestos de glutamina, o que el antagonista actúa para agotar la glutamina en una célula o un organismo haciendo reaccionar la glutamina para formar un producto que no es glutamina, o uniéndose de forma reversible o irreversible a la glutamina para reducir su disponibilidad.

[0171] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica de la materia presentemente divulgada puede ser un análogo de glutamina que interfiere con una ruta metabólica de glutamina, un antagonista que inhibe la síntesis de glutamina, una enzima que agota la glutamina, un compuesto que reacciona con la glutamina en condiciones intracelulares para formar un producto que no es glutamina, un antagonista que inhibe la absorción de glutamina por las células, un agente que inhibe la oxidación de la glutamina, un agente que inhibe un transportador de glutamina, un agente que inhibe la glutaminólisis (una serie de reacciones bioquímicas mediante el cual la glutamina se lisa a glutamato, aspartato, dióxido de carbono, piruvato, lactato, alanina y/o citrato), o un compuesto de unión a glutamina que reduce la disponibilidad biológica de glutamina. Debe reconocerse que un compuesto que es un agente de reprogramación metabólica útil puede tener dos o más de estas características. Por ejemplo, un compuesto que es un análogo de glutamina que interfiere con una ruta metabólica de glutamina también podría actuar como un antagonista que inhibe la síntesis de glutamina.

[0172] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede ser un antagonista que inhibe la síntesis de glutamina. Ejemplos de compuestos que tienen esta actividad incluyen inhibidores de glutamina sintasa (EC 6,3,1.2), tales como L-metionina-DL-sulfoximina y fosfinotricina; inhibidores de la glutamato sintasa (EC 1,4,1,13); inhibidores de amidofosforribosiltransferasa (EC 2,4,2,14); e inhibidores de glutamato deshidrogenasa; y mezclas de cualquiera de dos o más de estos.

[0173] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede ser una enzima agotadora de glutamina. Los ejemplos de tales enzimas incluyen carbamoil-fosfato sintasa (EC6.3,5,5), glutamina-piruvato transaminasa (EC 2,6,1,15), glutamina-ARNt ligasa (EC6,1,1,18), glutaminasa (EC3,5,1,2), D-glutaminasa (EC3,5,1,35), glutamina N-aciltransferasa (EC2,3,1,68), glutaminasa-asparaginasa (en particular, glutaminasa-asparaginasa de Pseudomonas 7a y Acinatobacter sp.), y mezclas de dos o más de estos.

[0174] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede ser un compuesto que reacciona con la glutamina en condiciones intracelulares para formar un producto sin glutamina. Un ejemplo de un compuesto que tiene esta propiedad es el fenilbutirato (ver Darmaun et al., Phenylbutyrate-induce glutamine depletion in human: effect on leucine metabolismo, págs. E801-E807, en Glutamine Depletion and Protein Catabolism, Am. Physiol. Soc. (1998)). Otro ejemplo de un antagonista de la glutamina que tiene esta característica es el fenilacetato (véase la Patente de EE. UU. N° 6.362.226).

[0175] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede ser un antagonista que inhibe la absorción de glutamina por las células. Ejemplos de compuestos que tienen esta propiedad incluyen ácido alfa-metilaminoisobutírico (inhibe el transportador de glutamina de la membrana plasmática GynT; Ver, Varoqui et al., J. Biol. Chem., 275(6):4049-4054 (2,000), wortmannina y LY- 294002 (inhibe el transportador hepático de glutamina; Ver, Pawlik et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 278:G532-G541 (2,000)).

[0176] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos una reprogramación metabólica El agente de reprogramación metabólica puede ser un compuesto de unión a glutamina que reduce la disponibilidad biológica de glutamina.

[0177] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede ser un análogo de glutamina que interfiere con una ruta metabólica de glutamina (p. Ejemplos de compuestos que pueden actuar de esta manera incluyen acivicina (ácido L-(alfa S,5S)-alfa-amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético), DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina), azaserina, azotomicina, clorocetona (ácido L-2-amino-4-oxo-5-cloropentanoico), ácido N3-(4-metoxifumaroil)-L-2,3-diaminopropanoico (FMDP) (inactiva la glucosamina-6-fosfato sintasa (EC 2,6,1,16), Ver, Zgódka et al., Microbiology, 147:1955 -1959 (2001)), (3 S,4R)-3,4-dimetil-L-glutamina, ácido (3 S,4R)-3,4-dimetil-L-piroglutámico (Véase, Acevedo et al., Tetrahedron., 57:6353-6359 (2001)), 1,5-N,N'-disustituido-2-(bencenosulfonil sustituido) glutamamidas (Véase, Srikanth et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, (2002)), o una mezcla de dos o más de estos. En algunas formas de realización, al menos un agente de reprogramación metabólica se selecciona del grupo que consiste en acivicina (ácido L-(alfa S, 5S)-alfa-amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético), azaserina, 6-diazo-5-oxo-norleucina (DON) y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV).

[0178] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica es un profármaco de un análogo de glutamina que interfiere con una ruta metabólica de la glutamina (p. ej., disminuye el metabolismo/la actividad metabólica de la glutamina). En algunas formas de realización, al menos un agente de reprogramación metabólica es un profármaco de acivicina (ácido L-(alfa S, 5S)-alfa-amino-3-cloro-4,5-dihidro-5-isoxazolacético), azaserina, 6-diazo-5-oxo-norleucina (DON) y 5-diazo-4-oxo-L-norvalina (L-DONV). Profármacos ilustrativos adecuados de acivicina, azaserina, DON y L-DONV se pueden encontrar en "Prodrugs of Glutamine Analogs" (Attorney Docket No. 111232-00403, presentado al mismo tiempo, ahora publicado como WO 2017/023774 A1).

[0179] La glucólisis es la ruta metabólica que convierte la glucosa en piruvato con la producción simultánea de ATP. El piruvato es un intermediario metabólico que luego puede ingresar al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) dentro de las mitocondrias para producir NADH y FADH2. El primer paso de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa por la hexocinasa para formar glucosa 6-fosfato.

[0180] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede modular cualquiera de las reacciones químicas y/o enzimas implicadas en la glucólisis. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede modular reacciones químicas, enzimas y/o vías que no implican directamente la glucólisis, pero afectan indirectamente cualquiera de las reacciones químicas, enzimas y/o vías que implican la glucólisis. Ciertos métodos, composiciones y agentes de reprogramación metabólica contemplados en el presente documento reducen la glucólisis en las células. En el contexto de la disminución de la glucólisis en las células, los métodos, las composiciones y los agentes contemplados en el presente documento pueden disminuir la glucólisis en las células en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o tanto como 100 % en comparación con un nivel de referencia (p. ej., una medida objetiva de la actividad metabólica glucolítica antes de emplear el método, la composición y/o el agente). Como se usa en el presente documento, el término "actividad metabólica glicolítica" se refiere a las reacciones químicas y enzimas que implican la vía de la glucólisis.

[0181] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica del objeto actualmente divulgado puede ser un agente que interfiere con la glucólisis o una vía relacionada que afecta a la glucólisis; un agente que inhibe la síntesis de piruvato y/o uno de los productos intermedios de la glucólisis; un agente que inhibe una o más de las enzimas implicadas en la glucólisis, como hexoquinasa, fosfoglucosa isomerasa, fosfofructoquinasa, fructosa bisfosfato aldolasa, triofosfato isomerasa, gliceraldehído fosfato deshidrogenasa, fosfoglicerato quinasa, fosfoglicerato mutasa, enolasa y/o piruvato quinasa; un agente que agota la glucosa-6-fosfato, uno de los productos limitantes de la velocidad en la glucólisis; un agente que inhibe la captación y/o el transporte de glucosa a través de la membrana plasmática por parte de las células; o un compuesto de unión a glucosa que reduce la disponibilidad biológica de glucosa. Debe reconocerse que un compuesto que es un agente de reprogramación metabólica útil puede tener dos o más de estas características.

[0182] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica interfiere o inhibe la expresión y/o actividad de hexoquinasa. Los ejemplos de inhibidores de hexoquinasa incluyen, pero no se limitan a 2-desoxiglucosa (2-DG), 3-bromopiruvato (3-BrPA), lonidamina (LND), fluoruro de sodio y fluoruro de potasio. En algunas formas de realización, al menos un agente de reprogramación metabólica es 2-desoxi-D-glucosa (2-DG).

[0183] La síntesis de ácidos grasos es el proceso en la célula que crea ácidos grasos a partir de precursores de acetil-CoA y malonil-CoA. La oxidación de ácidos grasos es el proceso mediante el cual las moléculas de ácidos grasos se descomponen en las mitocondrias para generar acetil-CoA, que entra en el ciclo del ácido cítrico, y NADH y FADH2, que se utilizan en la cadena de transporte de electrones. La enzima proteína quinasa activada por AMP (AMPK) juega un papel en la homeostasis energética celular y es un estimulador de la oxidación de ácidos grasos.

[0184] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede modular cualquiera de las reacciones químicas y/o enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos y/o la oxidación de ácidos grasos. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica puede modular reacciones químicas, enzimas y/o vías que no involucran directamente la síntesis de ácidos grasos y/o la oxidación de ácidos grasos, pero afectan indirectamente cualquiera de las reacciones químicas, enzimas y/o vías que involucran la síntesis de ácidos grasos y/o la oxidación de ácidos grasos.

[0185] Ciertos métodos, composiciones y agentes de reprogramación metabólica contemplados en el presente documento reducen la síntesis de ácidos grasos y/o aumentan la oxidación de ácidos grasos en las células. En el contexto de disminuir la síntesis de ácidos grasos y/o aumentar la oxidación de ácidos grasos en las células, los métodos, composiciones y agentes contemplados en el presente documento pueden disminuir la síntesis de ácidos grasos y/o aumentar la oxidación de ácidos grasos en las células en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o tanto como 100 % en comparación con un nivel de referencia (p. ej., una medida objetiva de la síntesis de grasa antes de emplear el método, composición y/o agente).

[0186] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica del objeto actualmente divulgado puede ser un agente que interfiere con la síntesis de ácidos grasos y/o la oxidación de ácidos grasos o una ruta relacionada que afecta la síntesis de ácidos grasos y/o la oxidación de ácidos grasos. oxidación ácida; un agente que aumenta la oxidación de ácidos grasos; un agente que aumenta uno o más de los productos de oxidación de ácidos grasos; un agente que aumenta la expresión y/o actividad de una o más de las enzimas involucradas en la oxidación de ácidos grasos, tales como acil CoA deshidrogenasa, enoil CoA hidratasa, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y p-cetotiolasa; un agente que aumenta la expresión y/o la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK); un agente que aumenta la captación y/o transferencia de ácidos grasos activados a través de la membrana mitocondrial; y un agente que aumenta la expresión y/o actividad de enzimas implicadas en la captación y/o transferencia de ácidos grasos activados a través de la membrana mitocondrial. Debe reconocerse que un compuesto que es un agente de reprogramación metabólica útil puede tener dos o más de estas características. En algunas formas de realización, al menos un agente de reprogramación metabólica es un activador de la actividad de la proteína quinasa activada por AMP 5' (AMPK).

[0187] Al menos un agente de reprogramación metabólica que es un activador de la actividad de AMPK puede ser un agente que aumenta las concentraciones de AMP en la célula; un análogo de AMP, tal como ribótida de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (ZMP); un agente que aumenta la fosforilación de AMPK, tal como un agente que aumenta la expresión y/o actividad de una quinasa que puede fosforilar AMPK; y un agente que es un modulador alostérico de AMPK, como uno que puede modificar AMPK para convertirlo en un mejor sustrato para una quinasa que puede fosforilar AMPK.

[0188] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, al menos un agente de reprogramación metabólica es metformina.

[0189] Debe apreciarse que la modulación del metabolismo de la glutamina, la glucólisis y el metabolismo de los ácidos grasos puede dar como resultado la modulación de uno o más genes o productos de expresión de genes o biosíntesis o degradación de una o más enzimas.

[0190] El término "expresión" significa el proceso mediante el cual la información de un gen o ácido nucleico (p. ej., ADN) se usa en la síntesis de productos génicos (p. ej., ARNm, ARN y/o proteínas) e incluye, pero no limitado a uno o más de los pasos de replicación, transcripción y traducción. Los pasos de expresión que pueden ser modulados por los agentes contemplados aquí pueden incluir, por ejemplo, transcripción, corte y empalme, traducción y modificación postraduccional de una proteína. Los expertos en la materia apreciarán que el método para modular cualquier proteína en particular puede depender del tipo de proteína (p. ej., proteína quinasa, regulador transcripcional, enzima, etc.), su función (p. ej., regulación transcripcional, catálisis, fosforilación, transducción de la señal, etc.), y su localización subcelular (por ejemplo, espacio extracelular, citoplasma, núcleo, membrana, etc.). Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente los agentes apropiados para usar en la modulación dependiendo del contexto particular (p. ej., tipo de proteína, función biológica, localización subcelular, composición, método de uso, modo de inhibición, etc.). Por ejemplo, se puede usar un agente para inhibir la actividad enzimática de una enzima (p. ej., al menos un agente de reprogramación metabólica que inhibe la glutaminólisis catalizada por glutaminasa (p. ej., un antagonista de la glutamina), al menos un agente de reprogramación metabólica que inhibe la glucólisis catalizada en parte por hexoquinasa (p. ej., 2-DG), etc.), inhibe el nivel o la actividad de fosforilación de una proteína quinasa, inhibe la activación de la transcripción o una vía de señalización.

[0191] Los agentes de reprogramación metabólica, agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunoterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes radioterapéuticos, agentes antiinflamatorios y agentes neuroprotectores descritos en el presente documento pueden ser cualquier tipo de agente. Tipos ejemplares de agentes que pueden usarse como dichos agentes en los métodos, composiciones y usos descritos en este documento incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas pequeñas; sacáridos; oligosacáridos; polisacáridos; una macromolécula biológica seleccionada del grupo que consiste en péptidos, proteínas, análogos de péptidos y derivados; peptidomiméticos; ácidos nucleicos seleccionados del grupo que consiste en ARNpi, ARNhc, ARN antisentido, ribozimas, dendrímeros y aptámeros; un extracto elaborado a partir de materiales biológicos seleccionados del grupo que consta de bacterias, plantas, hongos, células animales y tejidos animales; composiciones naturales o sintéticas; microportador o nanoportador que consta de uno o más polímeros, proteínas, ácidos nucleicos, labios o metales; y cualquier combinación de los mismos.

[0192] Como se usa en el presente documento, el término "molécula pequeña" puede referirse a agentes que son "similares a productos naturales", sin embargo, el término "molécula pequeña" no se limita a agentes "similares a productos naturales". Más bien, una molécula pequeña se caracteriza típicamente porque contiene varios enlaces carbono-carbono y tiene un peso molecular de menos de 5,000 Daltons (5 kD), preferiblemente menos de 3 kD, aún más preferiblemente menos de 2 kD, y lo más preferiblemente menos de 1kD. En algunos casos se prefiere que una molécula pequeña tenga un peso molecular igual o inferior a 700 Daltons.

[0193] Como se usa en el presente documento, una "molécula de interferencia de ARN" se refiere a un agente que interfiere o inhibe la expresión de un gen objetivo o secuencia genómica por interferencia de ARN (ARNi). Dichos agentes de interferencia de a Rn incluyen, entre otros, moléculas de ácido nucleico que incluyen moléculas de ARN que son homólogas al gen o la secuencia genómica objetivo, o un fragmento del mismo, ARN de interferencia corto (ARNip), ARN de horquilla corta o de horquilla pequeña (ARNhc), microARN (miARN) y moléculas pequeñas que interfieren o inhiben la expresión de un gen objetivo por interferencia de ARN (ARNi).

[0194] El término "polinucleótido" se usa aquí de manera intercambiable con "ácido nucleico" para indicar un polímero de nucleósidos. Normalmente, un polinucleótido se compone de nucleósidos que se encuentran naturalmente en el ADN o el ARN (p. ej., adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina, desoxitimidina, desoxiguanosina y desoxicitidina) unidos por enlaces fosfodiéster. Sin embargo, el término abarca moléculas que comprenden nucleósidos o análogos de nucleósidos que contienen bases química o biológicamente modificadas, cadenas principales modificadas, etc., ya sea que se encuentren o no en ácidos nucleicos naturales, y tales moléculas pueden preferirse para ciertas aplicaciones. Cuando esta solicitud se refiere a un polinucleótido, se entiende que se proporcionan tanto el ADN como el ARN y, en cada caso, las formas tanto monocatenarias como bicatenarias (y complementos de cada molécula monocatenaria). Secuencia de polinucleótidos, tal Como se usa en el presente documento, puede referirse al material de polinucleótidos en sí mismo y/o a la información de la secuencia (p. ej., la sucesión de letras utilizadas como abreviaturas de bases) que caracteriza bioquímicamente un ácido nucleico específico. dirección 'a 3' a menos que se indique lo contrario.

[0195] Las moléculas de ácido nucleico que modulan las rutas metabólicas o los objetivos descritos en el presente documento pueden, en algunas formas de realización, insertarse en vectores y usarse como vectores de terapia génica. Los vectores de terapia génica pueden administrarse a un sujeto mediante, por ejemplo, inyección intravenosa, administración local (véase la Patente de EE. UU. N° 5.328.470) o mediante inyección estereotáctica (véase, por ejemplo, Chen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 91:3054-3057, 1994). La preparación farmacéutica del vector de terapia génica puede incluir el vector de terapia génica en un diluyente aceptable, o puede comprender una matriz de liberación lenta en la que se incrusta el vehículo de administración génica. Si el vector de administración de genes completo se puede producir intacto a partir de células recombinantes, por ejemplo, vectores retrovirales, la preparación farmacéutica puede incluir una o más células que producen el sistema de administración de genes.

[0196] El término "polipéptido" Como se usa en el presente documento se refiere a un polímero de aminoácidos. Los términos "proteína" y "polipéptido" se usan indistintamente en este documento. Un péptido es un polipéptido relativamente corto, normalmente entre aproximadamente 2 y 60 aminoácidos de longitud. Los polipéptidos usados en este documento normalmente contienen aminoácidos, como los 20 L-aminoácidos que se encuentran más comúnmente en las proteínas. Sin embargo, pueden usarse otros aminoácidos y/o análogos de aminoácidos conocidos en la técnica. Uno o más de los aminoácidos en un polipéptido pueden modificarse, por ejemplo, mediante la adición de una entidad química, como un grupo carbohidrato, un grupo fosfato, un grupo de ácido graso, un enlazador para conjugación, funcionalización, etc. el polipéptido que tiene un resto no polipeptídico asociado de forma covalente o no covalente al mismo todavía se considera un "polipéptido". Las modificaciones ejemplares incluyen glicosilación y palmitoilación. Los polipéptidos pueden purificarse a partir de fuentes naturales, producirse utilizando tecnología de ADN recombinante, sintetizarse por medios químicos, como la síntesis de péptidos en fase sólida convencional, etc. sí mismo y/o a la información de la secuencia (p. ej., la sucesión de letras o códigos de tres letras usados como abreviaturas para nombres de aminoácidos) que caracteriza bioquímicamente a un polipéptido. Una secuencia polipeptídica presentada en este documento se presenta en una dirección N-terminal a C-terminal a menos que se indique lo contrario.

[0197] El término "identidad", como se usa en el presente documento se refiere al grado en que la secuencia de dos o más ácidos nucleicos o polipéptidos es la misma. El porcentaje de identidad entre una secuencia de interés y una segunda secuencia sobre una ventana de evaluación, por ejemplo, sobre la longitud de la secuencia de interés, se puede calcular alineando las secuencias, determinando el número de residuos (nucleótidos o aminoácidos) dentro de la ventana de evaluación que se encuentran frente a un residuo idéntico que permite la introducción de espacios para maximizar la identidad, dividiendo por el número total de residuos de la secuencia de interés o la segunda secuencia (la que sea mayor) que se encuentran dentro de la ventana, y multiplicando por 100. Al calcular la cantidad de residuos idénticos necesarios para lograr una identidad porcentual particular, las fracciones deben redondearse al número entero más cercano. El porcentaje de identidad se puede calcular con el uso de una variedad de programas informáticos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los programas informáticos, como BLAST2, BLASTN, BLASTP, Gapped BLAST, etc., generan alineaciones y proporcionan un porcentaje de identidad entre las secuencias de interés. El algoritmo de Karlin y Altschul (Karlin y Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 87:22264-2268, 1990) modificado como en Karlin y Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 90:5873-5877, 1993 se incorpora a los programas NBLAST y XBLAST de Altschul et al. (Altschul y col., J. MoT Biol. 215:403-410, 1990). Para obtener alineaciones con espacios con fines de comparación, se utiliza Gapped BLAST como se describe en Altschul et al. (Altschul y col. Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997). Al utilizar los programas BLAST y Gapped BLAST, se pueden utilizar los parámetros predeterminados de los respectivos programas. Se puede utilizar una matriz PAM250 o BLOSUM62. El software para realizar análisis BLAST está disponible públicamente a través del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). Consulte el sitio web que tiene URL www.ncbi.nlm.nih.gov para estos programas. En una forma de realización específica, el porcentaje de identidad se calcula utilizando BLAST2 con parámetros predeterminados proporcionados por el NCBI.

[0198] Generalmente, al menos un agente de reprogramación metabólica descrito en el presente documento puede usarse en combinación con un agente terapéutico adicional (p. ej., un agente farmacéuticamente activo, p. ej., un fármaco aprobado por una agencia reguladora). El agente terapéutico puede actuar de forma sinérgica con el agente descrito en el presente documento, o pueden ejercer de forma independiente su objetivo. efectos. La descripción contempla cualquier agente terapéutico que un experto en la materia usaría en relación con un método, uso o composición descritos en el presente documento. Los ejemplos de agentes terapéuticos contemplados para su uso en los métodos, usos y composiciones actualmente descritos en combinación con los agentes de reprogramación metabólica incluyen, entre otros, agentes quimioterapéuticos/quimioterapia, agentes inmunoterapéuticos/inmunoterapia, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes neuroprotectores, agentes neuroregenerativos, factores neurotróficos, agentes radioterapéuticos/radioterapia, terapia de protones, terapia fotodinámica y células madre y progenitoras utilizadas para reemplazar y/o reparar poblaciones endógenas de células anormales, dañinas o no saludables.

[0199] La quimioterapia y el agente quimioterapéutico se utilizan aquí como sinónimos. Un "agente quimioterapéutico" se usa para connotar un compuesto o composición que se administra en el tratamiento del cáncer. Los agentes quimioterapéuticos contemplados para usar en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica o al menos tres agentes de reprogramación metabólica descritos aquí incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclofosfamida; sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamima; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tales como aclacinomicina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, arabinósido de citosina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico, como el ácido folínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenómeno; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (Ara-C); taxoides, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; análogos de platino, como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2,000; difluorometilornitina; ácido retinoico, esperamicinas, capecitabina y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, tales como antiestrógenos, incluidos, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristone y toremifeno (Fareston); y anti-andrógenos, como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0200] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el agente quimioterapéutico es un inhibidor de la topoisomerasa. Los inhibidores de la topoisomerasa son agentes de quimioterapia que interfieren con la acción de una enzima topoisomerasa (p. ej., topoisomerasa I o II). Los inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a doxorrubicina HCl, citrato de daunorrubicina, mitoxantrona HCl, actinomicina D, etopósido, topotecán HCl, tenipósido e irinotecán, así como sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos.

[0201] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el agente quimioterapéutico es un antimetabolito. Un antimetabolito es una sustancia química con una estructura similar a un metabolito requerido para las reacciones bioquímicas normales, pero lo suficientemente diferente como para interferir con una o más funciones normales de las células, como la división celular. Los antimetabolitos incluyen, entre otros, gemcitabina, fluorouracilo, capecitabina, metotrexato sódico, ralitrexed, pemetrexed, tegafur, arabinósido de citosina, tioguanina, 5-azacitidina, 6-mercaptopurina, azatioprina, 6-tioguanina, pentostatina, fosfato de fludarabina, y cladribina, así como sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos.

[0202] En ciertas formas de realización descritas en el presente documento, el agente quimioterapéutico es un agente antimitótico que incluye, entre otros, agentes que se unen a la tubulina. En algunas formas de realización, el agente es un taxano. En ciertas formas de realización descritas en el presente documento, el agente es paclitaxel o docetaxel, o una sal, ácido o derivado farmacéuticamente aceptable de paclitaxel o docetaxel. En determinadas formas de realización alternativas, el agente antimitótico comprende un alcaloide de la vinca, como vincristina, binblastina, vinorelbina o vindesina, o sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0203] Como se usa en el presente documento, el término "agente inmunoterapéutico" se refiere a una molécula que puede ayudar en el tratamiento de una enfermedad al inducir, potenciar o suprimir una respuesta inmunitaria en una célula, tejido, órgano o sujeto. Ejemplos de los agentes inmunoterapéuticos contemplados para usar en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica, o al menos tres agentes de reprogramación metabólica descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a moléculas de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpos contra proteínas de puntos de control inmunitarios), interleucinas (p. ej., IL-2, IL-7, IL-12, IL-15), citocinas (p. ej., interferones, G-CSF, imiquimod), quimiocinas (p. ej., CCL3, CCL26, CXCL7), vacunas (p. ej., vacunas peptídicas, vacunas de células dendríticas (CD), vacunas EGFRvIII, vacuna de mesotilina, G-VAX, vacunas de listeria) y terapia de células T adoptivas que incluye antígeno quimérico células T receptoras (células T CAR).

[0204] Como se usa en el presente documento, "agente inmunosupresor" significa un agente que se puede usar en inmunoterapia para reducir o prevenir una respuesta inmune en una célula, órgano, tejido o sujeto. Los ejemplos de agentes inmunosupresores contemplados para usar en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica o al menos tres agentes de reprogramación metabólica incluyen, sin limitación, corticosteroides, inhibidores de calcineurina, agentes antiproliferativos, agonistas del receptor SIP, inhibidores de quinasa, anticuerpos antilinfocíticos monoclonales y anticuerpos antilinfocíticos policlonales. Los ejemplos no limitativos de corticosteroides incluyen prednisona (Deltasone® y Orasone®) y metilprednisolona (SoluMedrol®). Los ejemplos no limitativos de inhibidores de calcineurina incluyen ciclosporina (ciclosporina A, SangCya, Sandimmune®, Neoral®, Gengraf®), ISA, Tx247, ABT-281, ASM 981 y tacrólimus (Prograf®, FK506). Los ejemplos no limitantes de agentes antiproliferativos incluyen micofenolato de mofetilo (CellCept®), azatiopreno (Imuran®) y sirolimús (Rapamune®). Los ejemplos no limitantes de agonistas del receptor SIP incluyen FTY 720 o análogos del mismo. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de quinasa incluyen inhibidores de mTOR quinasa, que son compuestos, proteínas o anticuerpos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad y/o función de miembros de la familia mTOR de serina/treonina. Estos incluyen, sin limitación, CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina y derivados o análogos de los mismos, incluidos 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, rapálogos, incluidos AP23573, AP23464, AP23675 y AP23841 de Ariad, Everolimus (CERTICAN, RAD001), biolimus 7, biolimus 9 y sirolimus (RAPAMUNE). Los inhibidores de quinasa también incluyen inhibidores de proteína quinasa C, que incluyen los compuestos descritos en las publicaciones PCT WO 2005/097108 y WO 2005/068455. Los ejemplos no limitativos de anticuerpos monoclonales antilinfocito incluyen Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®), Antagonista del receptor de interleucina-2 (Basiliximab, Simulect®) y Daclizumab (Zenapax®). Los ejemplos no limitativos de anticuerpos antilinfocíticos policlonales incluyen globulina antitimocítica equina (Atgam®) y globulina antitimocítica de conejo (RATG, Thymoglobulin®). Otros inmunosupresores incluyen, sin limitación, SERP-1, un inhibidor de serina proteasa producido por el virus del fibroma maligno de conejo (MRV) y el virus del mixoma (MYX), descrito en la publicación de Patente de EE. UU. N° 2004/0029801.

[0205] Los agentes inmunosupresores se pueden clasificar según su modo de acción molecular específico. Las cuatro categorías principales de fármacos inmunosupresores que se utilizan actualmente en el tratamiento de pacientes con órganos trasplantados son las siguientes. Los inhibidores de la calcineurina inhiben la activación de las células T, evitando así que las células T ataquen al órgano trasplantado. Las azatioprinas interrumpen la síntesis de ADN y ARN, así como el proceso de división celular. Los anticuerpos monoclonales inhiben la unión de la interleucina-2, lo que a su vez ralentiza la producción de células T en el sistema inmunitario del paciente. Los corticosteroides suprimen la inflamación asociada con el rechazo del trasplante.

[0206] Los inmunosupresores también se pueden clasificar según el órgano específico que se trasplanta. Basiliximab (Simulect) también se usa en combinación con otros medicamentos como ciclosporina y corticosteroides en trasplantes de riñón. Los bloqueadores de IL-2, incluido Simulect de Novartis, FK506 o CyA, MMF, prednisona o rapamicina también se usan en trasplantes de riñón. Daclizumab (Zenapax) también se usa en combinación con otros medicamentos como ciclosporina y corticosteroides en trasplantes de riñón. Se usan medicamentos similares en los trasplantes de corazón, pero a menudo se usa globulina antilinfocítica (ALG) en lugar de Simulect. Muromonab CD3 (Orthoclone OKT3) se usa junto con ciclosporina en trasplantes de riñón, hígado y corazón. Tacrólimus (Prograf) se usa en trasplantes de hígado y riñón. Está en estudio para trasplante de médula ósea, corazón, páncreas, islote pancreático e intestino delgado.

[0207] Como se usa en el presente documento, "terapia fotodinámica", también conocida como terapia de fotorradiación, fototerapia y fotoquimioterapia, se refiere a un tratamiento que usa agentes fotosensibilizadores en combinación con luz para matar células cancerosas. Los agentes fotosensibilizadores matan las células cancerosas al activarse la luz.

[0208] Como se usa en el presente documento, "terapia de protones", también conocida como terapia de haz de protones, se refiere a un tratamiento que usa un haz de protones para irradiar y matar células cancerosas.

[0209] Como se usa en el presente documento, "agente antiinflamatorio" se refiere a un agente que se puede usar para prevenir o reducir una respuesta inflamatoria o inflamación en una célula, tejido, órgano o sujeto. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios contemplados para usar en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica o al menos tres agentes de reprogramación metabólica incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios esteroideos, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, los agentes antiinflamatorios incluyen clobetasol, alclofenac, dipropionato de alclometasona, acetónido de algestona, alfa amilasa, amcinafal, amcinafida, amfenac sódico, clorhidrato de amiprilosa, anakinra, anirolac, anitrazafen, apazona, balsalazida disódica, bendazac, benoxaprofen, clorhidrato de bencidamina, bromelinas, broperamole, budesonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazona, cliprofen, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopirac, propionato de cloticasona, acetato de cormetasona, cortodoxona, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diacetato de diflorasona, diluminidona sódica, diflunisal, difluprednato, diftalona, sulfóxido de dimetilo, drocinonida, endrysona, enlimomab, enolicam sódico, epirizol, etodolaco, etofenamato, felbinac, fenamol, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac, fendosal, fenpipalone, fentiazac, flazalona, fluazacort, ácido flufenámico, flumizol, acetato de flunisolida, flunixina, flunixina meglumina, butilo de fluocortina, acetato de fluorometolona, flucuazona, flurbiprofeno, fluretofen, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufen, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno de aluminio, ibuprofeno piconol, ilonidap, indometacina, indometacina sódica, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isoflupredona, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, clorhidrato de lofemizol, lomoxicam, etabonato de loteprednol, meclofenamato sódico, ácido meclofenámico, dibutirato de meclorisona, ácido mefenámico, mesalamina, meseclazona, suleptanato de metilprednisolona, momiflumato, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, naproxol, nimazina, olsalina sodio, orgoteína, orpanoxina, oxaprozina, oxifenbutazona, clorhidrato de paranilina, pentosan polysul destino sodio, fenbutazona glicerato de sodio, pirfenidona, piroxicam, cinamato de piroxicam, piroxicam olamina, pirprofeno, prednazato, prifelona, ácido prodólico, proquazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarit, salcolex, salnacedin, salsalato, cloruro de sanguinarina, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindac, suprofeno, talmetacina, talniflumato, talosalato, tebufelona, tenidap, tenidap sódico, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetridamina, tiopinac, pivalato de tixocortol, tolmetin, tolmetin sódico, triclonida, triflumidato, zidometacina, zomepirac sódico, aspirina (ácido acetilsalicílico)), ácido salicílico, corticosteroides, glucocorticoides, tacrólimus, pimecorlimus, profármacos de los mismos, cofármacos de los mismos y combinaciones de los mismos. El agente antiinflamatorio también puede ser un inhibidor biológico de moléculas señalizadoras proinflamatorias que incluyen anticuerpos contra tales moléculas señalizadoras inflamatorias biológicas.

[0210] Los ejemplos de agentes neuroprotectores incluyen, sin limitación, L-dopa, agonistas de dopamina (p. ej., apomorfina, bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol o cabergolina), antagonistas de adenosina A2a (Shah et al., Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 13:466-80 (2010)); agonistas de los receptores de serotonina; levodopa de liberación continua (Sinemet CR.RTM., MSD, Israel); administración continua de levodopa duodenal (Duodopa.RTM., Abbott, Reino Unido); inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) (p. ej., Stalevo.RTM., Novartis Pharma, EE. UU.; entacapona (Comtan.RTM., Novartis Pharma, EE. UU.)); tolcapona; coenzima Q10 y/o inhibidores de la MAO-B (p. ej., selegilina o rasagilina). Se describen agentes neuroprotectores adicionales, por ejemplo, en Hart et al., Mov. Disord. 24: 647-54 (2009).

[0211] Como se usa en el presente documento, un "agente radioterapéutico" se refiere a los agentes convencionalmente adoptados en el campo terapéutico del tratamiento del cáncer e incluye fotones que tienen suficiente energía para la ionización de enlaces químicos, como, por ejemplo, rayos alfa (a), beta (p) y gamma (^y) de núcleos radiactivos, así como rayos X. La radiación puede ser de LET alta (transferencia de energía lineal) o de LET baja. LET es la energía transferida por unidad de longitud de la distancia. Se dice que una LET alta es una radiación densamente ionizante y una LET baja es una radiación escasamente ionizante. Ejemplos representativos de LET alta son los neutrones y las partículas alfa. Ejemplos representativos de LET baja son los rayos X y los rayos gamma. La radiación de baja LET, que incluye rayos X y rayos ^y, se usa más comúnmente para la radioterapia de pacientes con cáncer. La radiación se puede usar para la radioterapia externa que generalmente se administra de forma ambulatoria o para la radioterapia interna que usa radiación que se coloca muy cerca o dentro del tumor. En el caso de la radioterapia interna, la fuente de radiación generalmente se sella en un soporte pequeño llamado implante. Los implantes pueden tener la forma de alambres delgados, tubos de plástico llamados catéteres, cintas, cápsulas o semillas. El implante se coloca directamente en el cuerpo. La radioterapia interna puede requerir hospitalización. La fuente de radiación ionizante se proporciona como una dosis unitaria de radiación y es preferiblemente un tubo de rayos X ya que ofrece muchas ventajas, como una dosificación ajustable conveniente donde la fuente puede encenderse y apagarse fácilmente, problemas mínimos de eliminación. Una dosis unitaria de radiación generalmente se mide en gris (Gy). La fuente de radiación ionizante también puede comprender un radioisótopo, tal como una fuente sólida de radioisótopos (p. ej., alambre, tira, gránulo, semilla, cuenta), o un globo lleno de radioisótopos líquidos. En el último caso, el globo se ha configurado especialmente para evitar la fuga del material radioisotópico del globo al interior del cuerpo o al torrente sanguíneo. Aún más, la fuente de radiación ionizante puede comprender un receptáculo en el cuerpo del catéter para recibir materiales radioisotópicos como gránulos o líquidos. El material radioisotópico puede seleccionarse para emitir a, p y y. Por lo general, se prefieren las radiaciones a y p ya que pueden ser rápidamente absorbidas por el tejido circundante y no penetrarán sustancialmente más allá de la pared del lumen del cuerpo que se está tratando. En consecuencia, la irradiación incidental del corazón y otros órganos adyacentes a la región de tratamiento puede eliminarse sustancialmente. El número total de unidades proporcionadas será una cantidad determinada como terapéuticamente eficaz por un experto en el tratamiento que usa radiación ionizante. Esta cantidad variará con el sujeto y el tipo de malignidad o neoplasia que se esté tratando. La cantidad puede variar, pero un paciente puede recibir una dosis de alrededor de 30 a 75 Gy durante varias semanas.

[0212] Los ejemplos de agentes radioterapéuticos contemplados para usar en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica, o al menos tres agentes de reprogramación metabólica incluyen factores que causan daño en el ADN, tales como rayos ^y, rayos X y/o el suministro dirigido de radioisótopos a las células tumorales. También se contemplan otras formas de factores que dañan el ADN, como las microondas y la radiación UV. Los rangos de dosificación para los rayos X van desde dosis diarias de 50 a 200 roentgens durante períodos prolongados (3 a 4 semanas), hasta dosis únicas de 2,000 a 6000 roentgens. Los rangos de dosis para los radioisótopos varían ampliamente y dependen de la vida media del isótopo, la fuerza y el tipo de radiación emitida y la absorción por la célula objetivo. En algunas formas de realización, el agente radioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en 47Sc, 67Cu, 90Y, 109Pd, 123I, 125I, 131I, 186Re, 188Re, 199Au, 211At, 212Pb, 212B, 32P y 33P, 71Ge, 77As, lospb, 105Rh, 111Ag, 119Sb, 121Sn, 131Cs, 143Pr, 161Tb, 177Lu, 191Os, 193NPt, 197H, 43K, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 77Br, 81Rr/81MKr, 87MSr, 99MTc, 113MIn, 113Min, 127Cs, 129Cs, 132I, 197Hg, 203Pb y 206Bi, como se describe en la Patente de EE. UU. N° 8.946.168.

[0213] En algunos contextos, un agente descrito en el presente documento puede administrarse con un antígeno (p. ej., para inducir una respuesta inmunitaria). En algunas formas de realización, se puede usar un adyuvante en combinación con el antígeno.

[0214] Un agente descrito en el presente documento también se puede usar en combinación con un agente de formación de imágenes. Se puede unir un agente (p. ej., un agente de reprogramación metabólica) a agentes de formación de imágenes para formación de imágenes y diagnóstico de diversos órganos, tejidos o tipos de células enfermos. El agente se puede marcar o conjugar con un fluoróforo o un radiotrazador para su uso como agente de formación de imágenes. En la técnica se conocen muchos agentes de formación de imágenes apropiados, al igual que métodos para su unión a agentes (p. ej., unión de un agente de formación de imágenes a proteínas o péptidos usando complejos de quelatos metálicos, radioisótopos, marcadores fluorescentes o enzimas cuya presencia puede detectarse usando un colorimétrico). marcadores (tales como, pero sin limitación, ureasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa de hidrógeno (rábano picante) y glucosa oxidasa). Un agente también se puede marcar de forma dual con un radioisótopo para combinar la formación de imágenes a través de enfoques nucleares y convertirse en una estructura cíclica única y optimizarse para la afinidad de unión y la farmacocinética. Dichos agentes pueden administrarse por cualquier número de métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluidos, entre otros, administración oral, inhalación, subcutánea (sub-q), intravenosa (I.V.), intraperitoneal (LP), intramuscular (IM), inyección intratecal o inyección intratumoral. Los métodos, composiciones y usos descritos en el presente documento se pueden usar solos o en combinación con otras técnicas para diagnosticar el acceso y controlar y dirigir la terapia de los trastornos de reprogramación metabólica. En algunos contextos, el agente de formación de imágenes se puede usar para detectar y/o controlar tumores o sitios de metástasis en un sujeto. Por ejemplo, un agente (p. ej., un agente de reprogramación metabólica) puede administrarse in vivo y controlarse usando un marcador apropiado. Ejemplos de métodos para detectar y/o monitorear un agente marcado con un agente de formación de imágenes in vivo incluyen gammagrafía, tomografía por emisión de positrones (TEP), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), formación de imágenes por resonancia magnética (IRM), rayos X, tomografía de rayos X asistidos por computadora (TC), espectroscopia de infrarrojo cercano y ultrasonido. Estas técnicas aportan información sobre la detección de afectación neoplásica, particularmente de ganglios inaccesibles en sujetos con enfermedades malignas. El conocimiento sobre el tamaño del nodo y el llenado de los nodos también puede ser instructivo. Por ejemplo, los agentes o las composiciones dirigidas a los ganglios linfáticos en las aplicaciones de detección contendrán agentes de imágenes o de contraste adecuados, como materiales ferromagnéticos como el óxido de hierro, productos químicos perfluoro como el bromuro de perfluorooctilo o radiomarcadores emisores de rayos gamma como el tecnecio-99m, el indio-Ill, el galio-67, talio-201, yodo-131, 125 o 123, radiomarcadores emisores de positrones, como el flúor-18, o los producidos por activación de neutrones, como el samario-153.

[0215] Los agentes de formación de imágenes de uso en la presente descripción incluyen radioisótopos y colorantes. Cualquier método convencional según el marcaje radiactivo que sea adecuado para marcar isótopos para uso in vivo será generalmente adecuado para marcar agentes de detección según la divulgación. Los procedimientos de detección interna incluyen técnicas intraoperatorias, intravasculares o endoscópicas, incluidas técnicas laparoscópicas, tanto quirúrgicamente invasivas como no invasivas. Por ejemplo, cuando se detecta un ganglio linfático, debe lograrse una alta relación señal-fondo. La terapia también requiere una alta acumulación absoluta del agente terapéutico en el ganglio linfático, así como una duración razonablemente larga de absorción y unión.

[0216] Los radioisótopos adecuados para los métodos de la descripción incluyen: Actinio-225, Astatina-211, Yodo-123, Yodo-125, Yodo-126, Yodo-131, Yodo-133, Bismuto-212, Bromo-77, Indio-111, Indio-113m, Galio-67, Galio-68, Rutenio-95, Rutenio-97, Rutenio-103, Rutenio-105, Mercurio-107, Mercurio-203, Renio-186, Renio-188, Telurio-121m, Telurio-122m, Telurio-125m, Tulio-165, Tulio-167, Tulio-168, Tecnecio-99m, Flúor-18, Plata-111, Platino-197, Paladio-109, Cobre-67, Fósforo-32, Fósforo-33, Itrio-90, Escandio-47, Samario-153, Lutecio-177, Rodio-105, Praseodimio-142, Praseodimio-143, Terbio-161, Holmio-166, Oro-199, Cobalto-57, Cobalto-58, Cromo-51, Hierro-59, Selenio-75, Talio-201 e Iterbio-169. El radioisótopo más preferido para usar en el objeto de la presente invención es el Tecnecio-99m. Preferiblemente, el radioisótopo emitirá una partícula o un rayo en el intervalo de 10 a 7000 keV, más preferiblemente en el intervalo de 50 a 1500 keV y lo más preferiblemente en el intervalo de 80 a 250 keV.

[0217] Los isótopos preferidos para la formación de imágenes externas incluyen: yodo-123, yodo-131, indio-111, galio-67, rutenio-97, tecnecio-99m, cobalto-57, cobalto-58, cromo-51, hierro-59, Selenio-75, talio-201 e iterbio-169. El tecnecio-99m es el radioisótopo más preferido para la formación de imágenes externas en la divulgación.

[0218] Los isótopos más preferidos para la detección interna incluyen: yodo-125, yodo-123, yodo-131, indio-111, tecnecio-99m y galio-67. El tecnecio-99m es el isótopo preferido para la detección interna.

III. USOS DE AGENTES DE REPROGRAMACIÓN METABÓLICA

[0219] El objeto de la presente descripción contempla el uso de al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad de al menos una ruta metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, glucólisis y síntesis de ácidos grasos, solos u opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento. En consecuencia, en un aspecto no reivindicado de la materia presentemente desvelada implica el uso de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye la actividad de al menos una vía metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos para tratar una afección, enfermedad o trastorno que implica (i) células metabólicamente reprogramadas cuya activación, función, crecimiento, proliferación y/o supervivencia depende del aumento de la actividad de al menos una ruta metabólica seleccionada del grupo que consiste en metabolismo de glutamina, glucólisis y síntesis de ácidos grasos o (ii) al menos uno de metabolismo de glutamina aberrante y/o excesiva, glucólisis aberrante y/o excesiva, o síntesis aberrante y/o excesiva de ácidos grasos.

[0220] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, el objeto actualmente divulgado implica el uso de al menos dos agentes de reprogramación metabólica. En algunas formas de realización, el objeto de la presente invención implica el uso de al menos tres agentes de reprogramación metabólica.

[0221] En algunos aspectos descritos en el presente documento, el tema actualmente divulgado implica el uso de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina como inmunoterapia para tratar un cáncer. En otros aspectos descritos en el presente documento, el objeto actualmente divulgado implica el uso de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina como inmunoterapia en combinación con una inmunoterapia adicional para tratar un cáncer. Ejemplos de inmunoterapia adicional contemplada para su uso en combinación con al menos un agente de reprogramación metabólica incluyen, sin limitación, bloqueo de puntos de control, terapia celular adoptiva, terapia de células CAR-T, linfocitos infiltrantes de médula, bloqueo de A2aR, bloqueo de KIR, vacunas (por ejemplo, vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva y combinaciones de los mismos.

[0222] En un aspecto descrito en el presente documento, el objeto actualmente divulgado implica el uso de una cantidad eficaz de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina para tratar el linfoma en un sujeto que lo necesite.

[0223] En un aspecto descrito en el presente documento, el objeto actualmente divulgado implica el uso de una cantidad eficaz de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina para tratar el melanoma en un sujeto que lo necesite.

[0224] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, un uso descrito en el presente comprende además el uso de una cantidad eficaz de al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye la glucólisis. En algunas formas de realización, un uso descrito en el presente documento comprende además el uso de una cantidad eficaz de al menos un agente de reprogramación metabólica que aumenta la oxidación de ácidos grasos.

I.V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN AGENTES DE REPROGRAMACIÓN METABÓLICA

[0225] La materia descrita actualmente también contempla composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más agentes de reprogramación metabólica para el tratamiento de ciertas condiciones, enfermedades y/o trastornos que involucran células metabólicamente reprogramadas. En algunas formas de realización descritas en el presente documento, los métodos divulgados actualmente comprenden el uso de los agentes de reprogramación metabólica divulgados actualmente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ciertas afecciones, enfermedades y/o trastornos que involucran células metabólicamente reprogramadas. La divulgación contempla diversas composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno, al menos dos y/o al menos tres agentes de reprogramación metabólica.

[0226] En consecuencia, en un aspecto no reivindicado, el objeto actualmente divulgado proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica que disminuyen la actividad de al menos una ruta metabólica seleccionada del grupo que consiste en el metabolismo de la glutamina, la glucólisis y la síntesis de ácidos grasos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0227] En algunos aspectos no reivindicados, el objeto actualmente divulgado proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un agente de reprogramación metabólica que disminuye el metabolismo de la glutamina como inmunoterapia para tratar un cáncer, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Debe apreciarse que se contemplan formas adicionales de inmunoterapia para su uso en combinación con la composición farmacéutica que comprende al menos un agente de reprogramación metabólica, tal como bloqueo de puntos de control, terapia celular adoptiva, terapia de células CAR-T, linfocitos infiltrantes de médula, bloqueo A2aR, Bloqueo de KIR, vacunas (p. ej., vacunas contra tumores), anticuerpos de inmunoterapia pasiva y combinaciones de los mismos.

[0228] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, la composición de reprogramación metabólica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos en el presente documento. En general, las composiciones descritas en la presente (p. ej., que comprenden al menos un agente de reprogramación metabólica) se pueden administrar a un sujeto para la terapia por cualquier vía de administración adecuada, incluidas las vías oral, nasal, transmucosa, ocular, rectal, intravaginal, parenteral, incluida la intramuscular, inyecciones subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraarticulares, intraesternales, intrasinoviales, intrahepáticas, intralesionales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales, intraoculares, intratumorales, intracisternalmente, tópicamente, como en polvo, ungüentos o gotas (incluidas las gotas para los ojos), incluso por vía bucal y sublingual, transdérmica, a través de un aerosol de inhalación u otros modos de administración conocidos en la técnica.

[0229] Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", tal como se usan en el presente documento, significan la administración de composiciones que comprenden al menos un agente de reprogramación metabólica, de manera que ingresa al sistema del paciente y, por lo tanto, están sujetas al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.

[0230] Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se usan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intratecal, intracapsular, intraorbitario, intraocular, intracardíaco, intradérmico, intraperitoneal, transtraqueal, subcutáneo, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoideo, intraespinal e intraesternal inyección e infusión.

[0231] Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden fabricarse de una manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levitación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.

[0232] En algunas formas de realización descritas en el presente documento, las composiciones farmacéuticas actualmente descritas pueden administrarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. Por ejemplo, se han desarrollado y probado in vivo una variedad de dispositivos poliméricos de liberación lenta para la administración controlada de fármacos, incluidos productos biofarmacéuticos proteicos. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles, polilactidas (patente de EE. UU. N° 3,773,919; EP 58,481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), poli (2-hidroxietil-metacrilato) (Langer et al. (1981) J. Biomed. Mater. Res. 15:167; Langer (1982), Chem. Tech. 12:98), acetato de etilenvinilo (Langer et al. (1981) J. Biomed. Mater. Res. 15:167), o ácido poli-D-()-3-hidroxibutírico (documento EP 133,988A). Las composiciones de liberación sostenida también incluyen composiciones atrapadas en liposomas que comprenden al menos un agente de reprogramación metabólica que puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica (Epstein et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 82:3688; Hwang et al. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 77:4030, Patentes de EE. UU. Nos 4,485,045 y 4,544,545 y EP 102.324A). Normalmente, los liposomas son del tipo unilamelar pequeño (alrededor de 200-800 angstroms) en el que el contenido de lípidos es mayor que alrededor del 30 % en moles de colesterol, ajustándose la proporción seleccionada para la terapia óptima. Dichos materiales pueden comprender un implante, por ejemplo, para la liberación sostenida de las composiciones descritas actualmente, que, en algunas formas de realización, pueden implantarse en un sitio objetivo predeterminado particular.

[0233] En otra forma de realización descrita en el presente documento, las composiciones farmacéuticas actualmente descritas pueden comprender agentes terapéuticos PEGilados (p. ej., anticuerpos PEGilados). La PEGilación es un enfoque bien establecido y validado para la modificación de una variedad de anticuerpos, proteínas y péptidos e implica la unión de polietilenglicol (PEG) en sitios específicos de los anticuerpos, proteínas y péptidos (Chapman (2002) Adv. Drug Deliv. Rev. 54:531-545). Algunos efectos de la PEGilación incluyen: (a) semividas circulantes in vivo notablemente mejoradas debido a la evasión de la depuración renal como resultado del polímero que aumenta el tamaño aparente de la molécula por encima del límite de filtración glomerular y/o a través de la evasión de mecanismos de limpieza celular; (b) farmacocinética mejorada; (c) solubilidad mejorada: se ha descubierto que el PEG es soluble en muchos disolventes diferentes, desde agua hasta muchos disolventes orgánicos, como tolueno, cloruro de metileno, etanol y acetona; (d) los fragmentos de anticuerpos PEGilados se pueden concentrar a 200 mg/mL, y la capacidad de hacerlo abre opciones de formulación y dosificación, como la administración subcutánea de una dosis alta de proteínas; esto contrasta con muchos otros anticuerpos terapéuticos que normalmente se administran por vía intravenosa; (e) resistencia proteolítica mejorada de la proteína conjugada (Cunningham-Rundles TE.al. (1992) J. Immunol. Meth. 152:177-190); (f) biodisponibilidad mejorada a través de pérdidas reducidas en los sitios de inyección subcutánea; (g) se ha observado una toxicidad reducida; para los agentes en los que la toxicidad está relacionada con el nivel plasmático máximo, es ventajoso un perfil farmacocinético más plano logrado mediante la administración subcutánea de proteína PEGilada; las proteínas que provocan una respuesta inmunitaria que tiene consecuencias de toxicidad también pueden beneficiarse como resultado de la PEGilación; y (h) estabilidad térmica y mecánica mejorada de la molécula PEGilada.

[0234] Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de composiciones que comprenden al menos un agente de reprogramación metabólica. Para inyección, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden formularse en soluciones acuosas, por ejemplo, en algunas formas de realización, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Además, las suspensiones de composiciones incluyen aceites grasos, como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de las composiciones que comprenden al menos un agente de reprogramación metabólica para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

[0235] Para la administración nasal o transmucosal generalmente, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera particular que se va a penetrar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.

[0236] Se pueden añadir ingredientes adicionales a las composiciones para administración tópica, siempre que dichos ingredientes sean farmacéuticamente aceptables y no sean perjudiciales para las células epiteliales o su función. Además, dichos ingredientes adicionales no deberían afectar negativamente a la eficacia de penetración epitelial de la composición y no deberían provocar el deterioro de la estabilidad de la composición. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, opacificantes, antioxidantes, gelificantes, estabilizantes, tensioactivos, emolientes, colorantes, conservantes, tamponantes. El pH de la composición tópica descrita en la presente puede ajustarse a un intervalo fisiológicamente aceptable de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0 mediante la adición de agentes tamponantes de modo que la composición sea fisiológicamente compatible con la piel del sujeto.

[0237] Independientemente de la vía de administración seleccionada, las composiciones descritas actualmente se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en este documento o por otros métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

[0238] En general, la "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente activo o dispositivo de administración de fármacos se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un agente o dispositivo puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, el agente que se administrará, la composición de la matriz de encapsulación, el tejido objetivo.

[0239] El término "combinación" se usa en su sentido más amplio y significa que a un sujeto se le administran al menos dos agentes. Más particularmente, el término "en combinación" se refiere a la administración concomitante de dos (o más) agentes activos para el tratamiento de, por ejemplo, un solo estado patológico. Como se usa en el presente documento, los agentes activos pueden combinarse y administrarse en una sola forma de dosificación, pueden administrarse como formas de dosificación separadas al mismo tiempo, o pueden administrarse como formas de dosificación separadas que se administran alternativamente o secuencialmente en el mismo día o en días separados. En una forma de realización del objeto de la presente invención, los agentes activos se combinan y administran en una sola forma de dosificación. En otra forma de realización, los agentes activos se administran en formas de dosificación separadas (p. ej., en las que es deseable variar la cantidad de uno, pero no del otro). La forma de dosificación única puede incluir agentes activos adicionales para el tratamiento del estado patológico.

[0240] Además, las composiciones descritas actualmente se pueden administrar solas o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los agentes, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que las contienen en ciertas formas de realización, proporcionan una mayor disolución o dispersión, aumentan la actividad, proporcionan una terapia adyuvante, que incluye otros ingredientes activos. Ventajosamente, dichas terapias de combinación utilizan dosis más bajas de las terapias convencionales, evitando así la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos que se producen cuando esos agentes se usan como monoterapias.

[0241] El momento de la administración de al menos un agente de reprogramación metabólica se puede variar siempre que se logren los efectos beneficiosos de la combinación de estos agentes. En consecuencia, la frase "en combinación con" se refiere a la administración de al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica o al menos tres agentes de reprogramación metabólica y, opcionalmente, agentes adicionales de forma simultánea, secuencial o una combinación de los mismos. Por lo tanto, un sujeto al que se le administró una combinación de al menos uno, al menos dos o al menos tres agentes de reprogramación metabólica y opcionalmente agentes adicionales puede recibir al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica y al menos tres agentes de reprogramación metabólica. agentes, y opcionalmente agentes adicionales al mismo tiempo (es decir, simultáneamente) o en momentos diferentes (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, en el mismo día o en días diferentes), siempre que el efecto de la combinación de todos los agentes sea logrado en la materia.

[0242] Cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar dentro de 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240 minutos o más entre sí. En otras formas de realización, los agentes administrados secuencialmente pueden administrarse dentro de 1,2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 o más días entre sí. Cuando los agentes se administran simultáneamente, se pueden administrar al sujeto como composiciones farmacéuticas separadas, comprendiendo cada una al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica o al menos tres agentes de reprogramación metabólica y, opcionalmente, agentes adicionales, o se pueden administrar a un sujeto como una única composición farmacéutica que comprende todos los agentes.

[0243] Cuando se administra en combinación, la concentración efectiva de cada uno de los agentes para provocar una respuesta biológica particular puede ser menor que la concentración efectiva de cada agente cuando se administra solo, lo que permite una reducción en la dosis de uno o más de los agentes. en relación con la dosis que se necesitaría si el agente se administrara como agente único. Los efectos de múltiples agentes pueden, pero no necesitan ser, aditivos o sinérgicos. Los agentes pueden administrarse múltiples veces.

[0244] En algunas formas de realización, cuando se administran en combinación, los dos o más agentes pueden tener un efecto sinérgico. Como se usa en el presente documento, los términos "sinergia", "sinérgico", "sinérgicamente" y sus derivados, como en un "efecto sinérgico" o una "combinación sinérgica" o una "composición sinérgica" se refieren a circunstancias en las que la actividad biológica de una combinación de un agente y al menos un agente terapéutico adicional es mayor que la suma de las actividades biológicas de los respectivos agentes cuando se administran individualmente.

[0245] La sinergia se puede expresar en términos de un "Índice de sinergia (SI)", que generalmente se puede determinar mediante el método descrito por FC Kull et al. Applied Microbiology 9, 538 (1961), a partir de la relación determinada por:

QaQA QbQB = Índice de sinergia (SI)

donde:

Qa es la concentración de un componente A, actuando solo, que produjo un punto final en relación con el componente A;

Qa es la concentración del componente A, en una mezcla, que produjo un punto final;

Qb es la concentración de un componente B, actuando solo, que produjo un punto final en relación con el componente B; y

Qb es la concentración del componente B, en una mezcla, que produjo un punto final.

[0246] Generalmente, cuando la suma de Qa/QA y Qb/QB es mayor que uno, se indica antagonismo. Cuando la suma es igual a uno, se indica aditividad. Cuando la suma es menor que uno, se demuestra sinergismo. Cuanto menor sea el SI, mayor será la sinergia mostrada por esa mezcla en particular. Por lo tanto, una "combinación sinérgica" tiene una actividad superior a la que se puede esperar en base a las actividades observadas de los componentes individuales cuando se usan solos. Además, una "cantidad sinérgicamente eficaz" de un componente se refiere a la cantidad del componente necesaria para provocar un efecto sinérgico, por ejemplo, en otro agente terapéutico presente en la composición.

[0247] En otro aspecto, la materia presentemente divulgada proporciona una composición farmacéutica que incluye al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica, al menos tres agentes de reprogramación metabólica y, opcionalmente, agentes adicionales, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0248] Más particularmente, el objeto de la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un agente de reprogramación metabólica, al menos dos agentes de reprogramación metabólica, al menos tres agentes de reprogramación metabólica y, opcionalmente, agentes adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0249] En aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico, los compuestos de la divulgación se pueden formular para una variedad de modos de administración, incluida la administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams y Wilkins (2,o0o).

[0250] El uso de vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en el presente documento para la práctica de la descripción en dosis adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la descripción. Con la elección adecuada del vehículo y la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente divulgación, en particular, las formuladas como soluciones, pueden administrarse por vía parenteral, como por inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosis adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la descripción se formulen como tabletas, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lodos, suspensiones, para la ingestión oral por parte de un sujeto (p. ej., un paciente) a tratar.

[0251] Para la administración nasal o por inhalación, los agentes de la descripción también se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitarse a ejemplos de sustancias solubilizantes, diluyentes o dispersantes, como solución salina; conservantes, como alcohol bencílico; promotores de absorción; y fluorocarbonos.

[0252] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente descripción incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el propósito previsto. La determinación de las cantidades efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento. Generalmente, los compuestos de acuerdo con la divulgación son efectivos en un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosis de 0,01 a 1,000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosis que pueden usarse. Una dosificación no limitante es de 10 a 30 mg por día. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.

[0253] Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden presentarse en forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones.

[0254] El término "instruir" a un paciente Como se usa en el presente documento significa proporcionar instrucciones para la terapia, medicación, tratamiento, regímenes de tratamiento aplicables, por cualquier medio, pero preferiblemente por escrito. La instrucción puede ser en forma de prescripción de un curso de tratamiento, o puede ser en forma de prospectos u otro material promocional escrito. En consecuencia, los aspectos del tema descrito en la presente incluyen instruir a un paciente para que reciba un método de tratamiento o use un agente para tratar un trastorno de reprogramación metabólica descrito en el presente documento.

[0255] El término "promoción" como se usa aquí significa ofrecer, publicitar, vender o describir un fármaco, una combinación de fármacos o una modalidad de tratamiento en particular, por cualquier medio, incluida la escritura, como en forma de prospectos. La promoción en este documento se refiere a la promoción de un agente de reprogramación metabólica para una indicación, cuando dicha promoción esté autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) por haberse demostrado que está asociada con una eficacia terapéutica estadísticamente significativa y una seguridad aceptable en una población de sujetos. En algunas formas de realización, la promoción no está autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (u otra agencia reguladora de la salud, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la promoción es para un uso no indicado en la etiqueta. En consecuencia, los aspectos de la presente el tema divulgado incluye la promoción de un método de tratamiento o uso descrito en este documento.

V. Definiciones generales

[0256] Aunque en este documento se emplean términos específicos, se usan solo en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y los términos científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la técnica a la que pertenece este tema descrito en este momento.

[0257] Si bien se cree que los siguientes términos en relación con los compuestos de Fórmula (I) son bien entendidos por un experto en la técnica, los siguientes las definiciones se establecen para facilitar la explicación del tema actualmente divulgado. Estas definiciones pretenden complementar e ilustrar, no excluir, las definiciones que serían evidentes para un experto en la materia al revisar la presente divulgación.

[0258] Los términos sustituidos, ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, y sustituyente, como se usa en este documento, se refieren a la capacidad, como apreciará un experto en esta técnica, para cambiar un grupo funcional por otro grupo funcional en una molécula, siempre que se mantenga la valencia de todos los átomos. Cuando se puede sustituir más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes también pueden estar sustituidos (p. ej., un sustituyente del grupo arilo puede tener otro sustituyente, como otro grupo arilo, que está sustituido en una o más posiciones).

[0259] Cuando los grupos sustituyentes o los grupos de enlace se especifican mediante sus Fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-; -C(=O)O- es equivalente a -O-C(=O)-; -O-C(=O)NR- es equivalente a -NRC(=O)O-.

[0260] Cuando se usa el término "seleccionado independientemente", los sustituyentes a los que se hace referencia (p. ej., grupos R, como los grupos R1, R2, o variables, como "m" y "n"), pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, tanto R1 como R2 pueden ser alquilos sustituidos, o R1 puede ser hidrógeno y R2 puede ser un alquilo sustituido.

[0261] Los términos "un" o "una", cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en este documento, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo. Además, cuando un resto está sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando un resto está sustituido con R, el resto está sustituido con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.

[0262] Una "R" o grupo nombrado tendrá generalmente la estructura que se reconoce en la técnica como correspondiente a un grupo que tiene ese nombre, a menos que se especifique lo contrario en este documento. Con fines de ilustración, ciertos grupos "R" representativos como se establece anteriormente se definen a continuación.

[0263] Las descripciones de los compuestos de la presente descripción están limitadas por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. En consecuencia, cuando un grupo puede ser sustituido por uno o más de una serie de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y para dar compuestos que no son intrínsecamente inestables y/o que serían conocidos por expertos ordinarios en la técnica probablemente sean inestables en condiciones ambientales, tales como acuosas, neutras y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo en el anillo de conformidad con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos intrínsecamente inestables.

[0264] A menos que se defina explícitamente de otro modo, un "grupo sustituyente", como se usa en este documento, incluye un grupo funcional seleccionado de uno o más de los siguientes restos, que se definen en este documento: El término hidrocarburo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier grupo químico formado por hidrógeno y carbono. El hidrocarburo puede estar sustituido o no sustituido. Como sabrá un experto en esta técnica, todas las valencias deben satisfacerse al realizar cualquier sustitución. El hidrocarburo puede ser insaturado, saturado, ramificado, no ramificado, cíclico, policíclico o heterocíclico. Los hidrocarburos ilustrativos se definen más adelante en el presente documento e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, ciclopropilo, alilo, vinilo, N-butilo, terc-butilo, etinilo, ciclohexilo.

[0265] El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado acíclico de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de los mismos, que está completamente saturado y puede incluyen grupos divalentes y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa uno a diez carbonos, incluidos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 carbonos). En formas de realización particulares, el término "alquilo" se refiere a C1-20 inclusive, incluidos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 carbonos, lineales (es decir, "de cadena lineal"), ramificados, radicales hidrocarbonados saturados derivados de un resto hidrocarbonado que contiene entre uno y veinte átomos de carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno.

[0266] Los grupos hidrocarbonados saturados representativos incluyen, entre otros, metilo, etilo, N-propilo, isopropilo, N-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y homólogos e isómeros de los mismos.

[0267] "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C-i-s), por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 10 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, l6 , 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. En ciertas formas de realización, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos de cadena lineal C1-8. En otras formas de realización, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos de cadena ramificada C1-8.

[0268] Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo alquilo, que pueden ser iguales o diferentes. El término "sustituyente del grupo alquilo" incluye, entre otros, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Opcionalmente se pueden insertar a lo largo de la cadena de alquilo uno o más oxígeno, azufre o sustituido o átomos de nitrógeno no sustituidos, en el que el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado aquí "alquilaminoalquilo") o arilo.

[0269] Por lo tanto, Como se usa en el presente documento, el término "alquilo sustituido" incluye grupos alquilo, como se define en el presente documento, en los que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo se reemplazan con otro átomo o grupo funcional, incluidos, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto.

[0270] El término "heteroalquilo", solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, que consta de al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El (los) heteroátomo(s) O, N, P y S y Si pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, entre otros, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CHO-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH= CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3y -CN. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, como, por ejemplo -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.

[0271] Como se describió anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan aquí, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, como -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R, y/o -S(O2)R'. Cuando se menciona "heteroalquilo", seguido de las enumeraciones de grupos heteroalquilo específicos, como -NR'R, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se enumeran para agregar claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse aquí como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, como -NR'R".

[0272] "Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo sustituyente como se define en este documento, oxo, y/o alquileno. Pueden insertarse opcionalmente a lo largo de la cadena de alquilo cíclico uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, proporcionando así un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, octahidronaftilo, decalina, alcanfor, canfano y noradamantilo, y sistemas de anillos condensados, tales como dihidro- y tetrahidronaftaleno.

[0273] El término "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente en el presente documento, que está unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo, también como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentiletilo.

[0274] Los términos "cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo no aromático, sistema de anillo insaturado o parcialmente insaturado, tal como un sistema de anillo de cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 10 miembros, que incluye uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo formado por nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si), y opcionalmente pueden incluir uno o más dobles enlaces.

[0275] El anillo de cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente condensado o unido de otro modo a otros anillos de cicloheteroalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromático. Los anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. En determinadas formas de realización, el término heterocíclico se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o un grupo policíclico en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre O, S y N (en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre puede estar opcionalmente oxidado), que incluye, entre otros, un grupo bi- o tricíclico, que comprende anillos fusionados de seis miembros que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, y cada anillo de 7 miembros tiene de 0 a 3 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse, y (i.v.) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede fusionarse con un anillo arilo o heteroarilo. Los sistemas de anillos de cicloheteroalquilo representativos incluyen, entre otros, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiadiazinanilo, tetrahidrofuranilo.

[0276] Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, entre otros, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo. Los términos "cicloalquileno" y "heterocicloalquileno" se refieren a los derivados divalentes de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

[0277] Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Los grupos alquilo que se limitan a grupos hidrocarbonados se denominan "homoalquilo".

[0278] Más particularmente, el término "alquenilo" como se usa aquí se refiere a un grupo monovalente derivado de un resto de hidrocarburo lineal o ramificado C1-20 inclusive que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminación de una sola molécula de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, alenilo y butadienilo.

[0279] El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadieno, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptenilo, cicloheptatrienilo y ciclooctenilo.

[0280] El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo C1-20 lineal o ramificado de un número designado de átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen grupos etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo, pentinilo, hexinilo y heptinilo.

[0281] El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado derivado de un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquileno también puede estar opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo alquilo". Opcionalmente se pueden insertar a lo largo del grupo alquileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido o no sustituido (también denominado en el presente documento "alquilaminoalquilo"), en el que el sustituyente de nitrógeno es alquilo como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclohexileno (-C6H10-); -Ch =CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-, donde cada q y r es independientemente un número entero de 0 a alrededor de 20, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y R es hidrógeno o alquilo inferior; metilendioxilo (-O-CH2-O-); y etilendioxilo (-O-(CH2)2-O-). Un grupo alquileno puede tener de 2 a 3 átomos de carbono y puede tener además de 6 a 20 carbonos. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo aquellos grupos que tienen 10 átomos de carbono o menos algunas formas de realización de la presente descripción. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho átomos de carbono o menos.

[0282] El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (p. ej., alquilenooxo, alquilendioxo, alquilenamino, alquilendiamino). Aún más, para los grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, la dirección en la que se escribe la Fórmula del grupo enlazante no implica ninguna orientación del grupo enlazante. Por ejemplo, la Fórmula -C(O)OR'- representa tanto -C(O)OR'- como -R'OC(O)-.

[0283] El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (como de 1 a 3 anillos), que están fusionados entre sí o enlazados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos (en cada anillo separado en el caso de anillos múltiples) seleccionados de N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación. Los términos "arileno" y "heteroarileno" se refieren a las formas divalentes de arilo y heteroarilo, respectivamente.

[0284] Para abreviar, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo como se define anteriormente. Por tanto, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" incluyen aquellos grupos en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, furilmetilo), incluidos aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (p. ej., un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (p. ej., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo). Sin embargo, el término "haloarilo", Como se usa en el presente documento, pretende cubrir solo los arilos sustituidos con uno o más halógenos.

[0285] Cuando un heteroalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo incluye un número específico de miembros (por ejemplo, "de 3 a 7 miembros"), el término "miembro" se refiere a un carbono o heteroátomo.

[0286] Además, una estructura representada generalmente por la fórmula:

como se usa aquí se refiere a una estructura de anillo, por ejemplo, pero sin limitarse a 3 carbonos, 4 carbonos, 5 carbonos, 6 carbonos, un compuesto cíclico alifático y/o aromático de 7 carbonos, que incluye una estructura de anillo saturada, una estructura de anillo parcialmente saturada y una estructura de anillo insaturada, que comprende un grupo R sustituyente, en el que el grupo R puede estar presente o ausente, y cuando están presentes, uno o más grupos R pueden estar sustituidos cada uno en uno o más átomos de carbono disponibles de la estructura del anillo. La presencia o ausencia del grupo R y el número de grupos R está determinado por el valor de la variable "n", que es un número entero que generalmente tiene un valor que oscila entre 0 y el número de átomos de carbono en el anillo disponibles para la sustitución. Cada grupo R, si hay más de uno, se sustituye en un carbono disponible de la estructura del anillo en lugar de en otro grupo R. Por ejemplo, la estructura anterior donde n es 0 a 2 comprendería grupos compuestos que incluyen, entre otros:

[0287] Una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclico indica que el enlace puede estar presente o ausente en el anillo. Es decir, una línea discontinua que representa un enlace en una estructura de anillo cíclico indica que la estructura de anillo se selecciona del grupo que consta de una estructura de anillo saturada, una estructura de anillo parcialmente saturada y una estructura de anillo insaturada.

[0288] El símbolo ( vvwwwv) Indica el punto de unión de un resto al resto de la molécula.

[0289] Cuando un átomo nombrado de un anillo aromático o un anillo aromático heterocíclico se define como "ausente", el átomo nombrado se reemplaza por un enlace directo.

[0290] Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo y "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "fosfonato" y "sulfonato", así como sus derivados divalentes) significa incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del grupo indicado. Los sustituyentes opcionales para cada tipo de grupo se proporcionan a continuación.

[0291] Sustituyentes para grupos derivados monovalentes y divalentes alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) puede ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados entre, pero no limitado a: -OR', =O, =NR', =N- o R', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R-, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", --S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dichos grupos. Cada uno de R', R", R'" y R"" puede referirse independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (p. ej., arilo sustituido con 1-3 halógenos), grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o no sustituidos, o grupos arilalquilo. Como se usa aquí, un grupo "alcoxi" es un alquilo unido al resto de la molécula a través de un oxígeno divalente. Cuando un compuesto de la divulgación incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente al igual que cada grupo R', R", R'" y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" significa para incluir, pero no limitarse a 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos de hidrógeno, como haloalquilo (p. ej., -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3).

[0292] De forma similar a los sustituyentes descritos anteriormente para los grupos alquilo, los ejemplos de sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo (así como sus derivados divalentes) varían y se seleccionan, por ejemplo, entre: halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R-, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R”, - NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R-, -NR"C(O)OR', -NRC(NR'R"R-)=NR'm, -NR-C(NR'R")=NR'm -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, - R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(Ci-C4)alcoxo y fluoro(Ci-C4)alquilo, en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el anillo aromático sistema; y donde R', R", R'" y R"" pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo. Cuando un compuesto de la divulgación incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R- y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.

[0293] Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4.

[0294] Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede reemplazar opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes de arilo o el anillo de heteroarilo se puede reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X'-(C"R-)d-, donde s y d son independientemente enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.

[0295] Como se usa en el presente documento, el término "acilo" se refiere a un grupo de ácido orgánico en el que el -OH del grupo carboxilo se ha reemplazado con otro sustituyente y tiene la Fórmula general RC(=O)-, en la que R es un alquilo, grupo alquenilo, alquinilo, arilo, carbocíclico, heterocíclico o heterocíclico aromático como se define aquí). Como tal, el término "acilo" incluye específicamente grupos arilacilo, tales como un grupo 2-(furan-2-il)acetilo)-y 2-fenilacetilo. Los ejemplos específicos de grupos acilo incluyen acetilo y benzoílo. Los grupos acilo también pretenden incluir amidas, -RC(=O)NR', ésteres, -RC(=O)OR', cetonas, -RC(=O)R' y aldehídos, -RC(=O)H.

[0296] Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se usan indistintamente en este documento y se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-O-) o insaturado (es decir, alquenil-O- y alquinil-O-) unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno, en el que los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se describieron anteriormente y pueden incluir cadenas de oxohidrocarburos saturadas o insaturadas, lineales, ramificadas o cíclicas C1-20 inclusive, que incluyen, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, N-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo y N-pentoxilo, neopentoxilo, N-hexoxilo.

[0297] El término "alcoxialquilo”, Como se usa en el presente documento, se refiere a un alquil-O-alquil éter, por ejemplo, un grupo metoxietilo o etoximetilo.

[0298] "Ariloxilo" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente, incluido un arilo sustituido. El término "ariloxilo", como se usa en este documento, puede referirse a feniloxilo o hexiloxilo, y feniloxilo o hexiloxilo sustituido con alquilo, alquilo sustituido, halo o alcoxilo.

[0299] "Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en el que arilo y alquilo son como se ha descrito anteriormente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.

[0300] "Aralquiloxilo" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo de grupo aralquiloxilo es benciloxilo, es decir, C6H5-CH2-O-. Un grupo aralquiloxilo puede estar opcionalmente sustituido.

[0301] "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-C(=O)-. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butiloxicarbonilo y ferc-butiloxicarbonilo.

[0302] "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(=O)-. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxi- y naftoxi-carbonilo.

[0303] "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(=O)-. Un ejemplo de grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.

[0304] "Carbamoilo" se refiere a un grupo amida de Fórmula -C(=O)NH2. "Alquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)-en el que uno de R y R' es hidrógeno y el otro de R y R' es alquilo y/o alquilo sustituido como se ha descrito anteriormente. "Dialquilcarbamoílo" se refiere a un grupo R'RN-C(=O)-en el que cada uno de R y R' es independientemente alquilo y/o alquilo sustituido como se describió previamente.

[0305] El término carbonildioxilo, Como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonato de fórmula -O-C(=O)-OR.

[0306] "Aciloxilo" se refiere a un grupo acil-O- en el que acilo es como se ha descrito anteriormente.

[0307] El término "amino" se refiere al grupo -NH2 y también se refiere a un grupo que contiene nitrógeno como se sabe en la técnica derivado del amoníaco mediante la sustitución de uno o más radicales de hidrógeno por radicales orgánicos. Por ejemplo, los términos "acilamino" y "alquilamino" se refieren a radicales orgánicos N-sustituidos específicos con grupos sustituyentes acilo y alquilo, respectivamente.

[0308] Un "aminoalquilo", Como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido covalentemente a un conector de alquileno. Más particularmente, los términos alquilamino, dialquilamino y trialquilamino como se usan aquí se refieren a uno, dos o tres, respectivamente, grupos alquilo, como se definió previamente, unidos al resto molecular original a través de un átomo de nitrógeno. El término alquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' en la que R' es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente; mientras que el término dialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R", donde R' y R" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de grupos alquilo. El término trialquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R"R-, en la que R', R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de grupos alquilo. Además, R', R" y/o R'" juntos pueden ser opcionalmente-(CH2)k- donde k es un número entero de 2 a 6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino y propilamino.

[0309] El grupo amino es -NR'R", donde R' y R" se seleccionan típicamente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.

[0310] Los términos alquiltioéter y tioalcoxilo se refieren a un grupo saturado (es decir, alquil-S-) o insaturado (es decir, alquenil-S- y alquinil-S-) unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de restos tioalcoxilo incluyen, pero no se limitan a metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio.

[0311] "Acilamino" se refiere a un grupo acil-NH- en el que acilo es como se ha descrito anteriormente. "Aroilamino" se refiere a un grupo aroil-NH- en el que aroílo es como se ha descrito previamente.

[0312] El término "carbonilo" se refiere al grupo -C(=O)-, y puede incluir un grupo aldehído representado por la Fórmula general RC(=O)H.

[0313] El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH. Dichos grupos también se denominan en el presente documento resto de "ácido carboxílico".

[0314] Los términos "halo", "haluro" o "halógeno", tal como se usan en el presente documento, se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo. Además, términos tales como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" incluye, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo.

[0315] El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

[0316] El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.

[0317] El término "mercapto" se refiere al grupo -SH.

[0318] El término "oxo", como se usa en el presente documento, significa un átomo de oxígeno que tiene un doble enlace con un átomo de carbono o con otro elemento.

[0319] El término "nitro" se refiere al grupo -NO2.

[0320] El término "tio" se refiere a un compuesto descrito anteriormente en el presente documento en el que un átomo de carbono o de oxígeno se reemplaza por un átomo de azufre.

[0321] El término "sulfato" se refiere al grupo -SO4.

[0322] El término tiohidroxilo o tiol, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -SH.

[0323] Más particularmente, el término "sulfuro" se refiere a un compuesto que tiene un grupo de fórmula -SR.

[0324] El término "sulfona" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfonilo -S(O2)R.

[0325] El término "sulfóxido" se refiere a un compuesto que tiene un grupo sulfinilo -S(O)R.

[0326] El término ureido se refiere a un grupo urea de fórmula -NH-CO-NH2.

[0327] A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, una fórmula química dada o un nombre deberá abarcar todos los tautómeros, congéneres y ópticos y estereoisómeros, así como mezclas racémicas donde tales isómeros y mezclas existan.

[0328] Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden poseer átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisométricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como D o L para aminoácidos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación. Los compuestos de la presente descripción no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente divulgación pretende incluir compuestos en formas racémicas, escalemáticas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S), o D y L ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefenicos u otros centros de asimetría geométrica, ya menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

[0329] A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la divulgación.

[0330] Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta divulgación pueden existir en formas tautoméricas, estando todas esas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la divulgación. El término "tautómero", como se usa aquí, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

[0331] A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras con el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta divulgación.

[0332] Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radioactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.

[0333] Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales. La presente descripción incluye tales sales. Los ejemplos de formas de sal aplicables incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas, succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, como el ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. También se incluyen sales de adición de bases, como las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o sales similares. Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado o mediante intercambio iónico. Entre las sales de adición de ácido aceptables se incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenético. los ácidos drogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico o fosforoso, así como las sales de ácidos orgánicos derivados como el acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico. También se incluyen sales de aminoácidos, como el arginato, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico. Ciertos compuestos específicos de la presente descripción contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.

[0334] Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.

[0335] Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y se pretende que estén dentro del alcance de la presente divulgación.

[0336] Además de las formas de sal, la presente descripción proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente descripción mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

[0337] Siguiendo la convención de la ley de patentes de larga data, los términos “un”, “una”, “el” y “ella” se refieren a "uno o más" cuando se usan en esta solicitud, incluidas las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a "un sujeto" incluye una pluralidad de sujetos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario (por ejemplo, una pluralidad de sujetos), y así sucesivamente.

[0338] A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, los términos "comprende", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto requiera lo contrario. Del mismo modo, el término "incluir" y sus variantes gramaticales pretenden ser no limitativos, de modo que la recitación de elementos en una lista no excluya otros elementos similares que puedan sustituirse o agregarse a los elementos enumerados.

[0339] A los efectos de esta especificación y reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades, tamaños, dimensiones, proporciones, formas, formulaciones, parámetros, porcentajes, cantidades, características y otros valores numéricos utilizados en la especificación y reivindicaciones, se entenderán modificados en todo caso por el término "sobre" aunque no aparezca expresamente el término "sobre" con el valor, monto o rango. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente especificación y las reivindicaciones adjuntas no son ni necesitan ser exactos, pero pueden ser aproximados y/o mayores o menores según se desee, reflejando tolerancias, factores de conversión, redondeo, error de medición, y otros factores conocidos por los expertos en la técnica dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante el objeto de la presente invención. Por ejemplo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor puede significar que abarca variaciones de, en algunas formas de realización, ± 100 %, en algunas formas de realización ± 50 %, en algunas formas de realización ± 20 %, en algunas formas de realización ± 10 %, en algunas formas de realización ± 5 %, en algunas formas de realización ± 1 %, en algunas formas de realización ± 0,5 % y en algunas formas de realización ± 0,1 % de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos o emplear las composiciones reveladas.

[0340] Además, el término "sobre" cuando se usa en relación con uno o más números o rangos numéricos, debe entenderse que se refiere a todos esos números, incluidos todos los números en un rango y modifica ese rango al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. La recitación de rangos numéricos por puntos finales incluye todos los números, por ejemplo, enteros enteros, incluidas sus fracciones, incluidos dentro de ese rango (por ejemplo, la recitación de 1 a 5 incluye 1, 2, 3, 4 y 5, así como fracciones del mismo, por ejemplo, 1,5, 2,25, 3,75, 4,1) y cualquier rango dentro de ese rango.

EJEMPLOS

[0341] Los siguientes ejemplos se han incluido para proporcionar orientación a un experto en la técnica para practicar formas de realización representativas del objeto actualmente divulgado. A la luz de la presente divulgación y el nivel general de experiencia en la técnica, los expertos pueden apreciar que los siguientes ejemplos pretenden ser solo ilustrativos y que se pueden emplear numerosos cambios, modificaciones y alteraciones sin apartarse del alcance de la materia actualmente divulgada. Las descripciones sintéticas y los ejemplos específicos que siguen solo tienen fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera para hacer compuestos de la divulgación por otros métodos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1

[0342] Para explorar el efecto de DON sobre el cáncer, se usó un modelo de linfoma de ratón EL4 y mostró que DON podría inhibir notablemente el crecimiento del linfoma, lo que sugiere que los tumores derivados de la médula ósea pueden ser exquisitamente susceptibles a DON (FIG. 1). Sin embargo, DON tuvo un efecto modesto en la inhibición del crecimiento del melanoma, que no es un tumor derivado de la médula ósea (Figura 2).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2

[0343] La FIG. 3 muestra que el DON condicionó el melanoma B16 para que fuera destruido por inmunoterapia mediante la inhibición de células T reguladoras que se infiltran en el tumor (Foxp3+).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3

Resumen

[0344] El antagonista de glutamina 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON, 1) ha mostrado una sólida eficacia anticancerígena en estudios preclínicos y clínicos, pero su desarrollo se detuvo debido a toxicidades sistémicas marcadas. Aquí demostramos que DON inhibe el metabolismo de la glutamina y proporciona eficacia antitumoral en un modelo murino de gliobastoma, aunque se observó toxicidad. Para mejorar el índice terapéutico de DON, utilizamos una estrategia de profármacos para aumentar su administración cerebral y limitar la exposición sistémica. Si bien estos profármacos de fracción dual exhibieron un metabolismo rápido en plasma de ratón, varios proporcionaron una excelente estabilidad en plasma de mono y humano. El compuesto más estable (5c, metil-POM_DON-isopropil-éster) se evaluó en monos, donde logró una relación cerebro:plasma mejorada 10 veces frente a DON. Esta estrategia puede proporcionar un camino para la utilización de DON en pacientes con GBM.

Introducción

[0345] El glioblastoma multiforme (GBM) es la forma más común y letal de glioma (Ostrom, et al., 2015). Las opciones terapéuticas actuales que aumentan las tasas de supervivencia en pacientes con GBM después de la resección del tumor se limitan a la radioterapia con la administración concomitante del agente alquilante de ADN Temodar™ y/o el polímero liberador de carmustina Gliadel™ (Weller, et al., 2014). Pero incluso con este estándar de atención, las tasas de supervivencia media postoperatoria se aproximan a 14,6 meses (Stupp, et al., 20015) y la supervivencia media a cinco años es inferior al 10 % (Stupp, et al., 2009). Por lo tanto, existe una importante necesidad médica no satisfecha de tratamientos de GBM más efectivos.

[0346] La capacidad de los GBM y otros cánceres de proliferar rápida y persistentemente a menudo superando los suministros vasculares requiere que desarrollen un metabolismo especializado (Schulze, et al., 2012; Hensley, et al., 2013). El metabolismo de la glutamina juega un papel esencial en este metabolismo especializado al ingresar al ciclo TCA y luego contribuir a las vías biosintéticas (síntesis de nucleótidos, proteínas y lípidos) necesarias para el crecimiento celular descontrolado (Hensley, et al., 2013) haciendo que las células cancerosas dependan de glutamina. Esta llamada "adicción a la glutamina" se ha caracterizado bien en GBM (Dranoff, et al., 1985; Fogal, et al., 2015; Ru, et al., 2013; Tanaka, et al., 2015) y otros tipos de cáncer, incluidos leucemia/linfomas, pulmón, cáncer de mama triple negativo y cáncer de páncreas (Wise, et al., 2010; Hu, et al., 2009). Para combatir esta adicción a la glutamina, varios grupos han explorado la utilidad de los inhibidores selectivos de glutaminasa (Erickson, et al., 2010; Lee, et al., 2014). Recientemente se han desarrollado compuestos que se dirigen selectivamente a la glutaminasa (GLS1) (McDermott, et al., 2016; Shukla, et al., 2012) y uno de esos compuestos se encuentra en ensayos clínicos (Konopleva, et al., 2015). Sin embargo, la penetración en el cerebro de este inhibidor de GLS1 es deficiente (Gross, et al., 2014) y, hasta el momento, la eficacia clínica de este enfoque ha sido modesta (Harding, et al., 2015).

[0347] La evidencia acumulada muestra que, a diferencia de la inhibición selectiva de una enzima que utiliza glutamina, la utilización de glutamina ampliamente antagonizante es un medio muy eficaz para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro e in vivo (Hensley, et al., 2013; Ahluwalia, et al. al., 1990; Dranoff, et al., Cancer Res, 1985). La 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), un aminoácido no natural con una estructura similar a la glutamina, se aisló por primera vez de la bacteria Streptomyces a principios de la década de 1950. Debido a su grupo diazo reactivo, DON ha demostrado la capacidad de alquilar varias enzimas que utilizan glutamina, como la glutaminasa (Thangavelu, et al., 2014) NAD sintasa, (Barclay, et al., 1966) y CTP sintetasa (Hofer, et al., 2001) y FGAR aminotransferasa (Grayzel, et al., 1960) en las vías biosintéticas de purina y pirimidina, respectivamente. En modelos preclínicos, el DON inhibía con fuerza el crecimiento de células cancerosas humanas dependientes de glutamina in vitro, reducía el tamaño del tumor y mejoraba las tasas de supervivencia in vivo (Ahluwalia, et al., 1990; Cervantes-Madrid, et al., 2015). Debido a los sólidos datos preclínicos, DON se evaluó en varios estudios clínicos donde demostró resultados prometedores (Eagan, et al., 1982; Earhart, et al., 1982; Lynch, et al., 1982; Magill, et al., 1957; Rahman, et al., 1985; Sklaroff, et al., 1980; Sullivan, et al., 1962). Por ejemplo, la administración de DON causó >50 % de regresión o enfermedad estable en pacientes adultos en etapa tardía (Magill, et al., 1957) y en niños con neoplasias malignas hematológicas o tumores sólidos (Sullivan, et al., 1988). Desafortunadamente, su desarrollo se vio obstaculizado por toxicidades que limitan la dosis, muchas de las cuales estaban relacionadas con el GI (Magill, et al., 1957; Rahman, et al., 1985; Earhart, et al., 1990) ya que el sistema GI depende en gran medida sobre la utilización de glutamina.

[0348] Una estrategia para mejorar el índice terapéutico de DON para la terapia de GBM sería aumentar su exposición cerebral mientras se limita su exposición sistémica y, por lo tanto, su toxicidad (Upadhyay, et al., 2014). El enfoque de profármaco es una estrategia bien establecida para alterar la distribución farmacocinética y tisular de las moléculas del fármaco, sin embargo, sintéticamente, este enfoque es una exposición a DON.

[0349] Aquí describimos, por primera vez, la profunda eficacia de DON en el modelo murino de GBM, aunque se observaron toxicidades manifiestas. En un intento por aumentar el índice terapéutico de DON, sintetizamos sistemáticamente varios profármacos de DON. Utilizamos tres tipos de promotores de amina, incluidos los ésteres de carbamato de metilo (oxodioxolenil) (3a-b), dipéptidos (4ad) y ésteres basados en pivaloil-oxi-metilo (POM) (5a-c). Los profármacos que contenían proactivos duales dieron como resultado una estabilidad química suficiente que permitió una evaluación adicional en ensayos de estabilidad metabólica in vitro. Si bien todos los profármacos exhibieron un metabolismo rápido en plasma de ratón, algunos proporcionaron una excelente estabilidad en plasma en monos y humanos. Cuando se evaluó in vivo, el profármaco de DON más estable (5c, metil-POM-DON-isopropil-éster) logró una relación cerebro:plasma mejorada 10 veces frente a DON en monos, lo que proporciona una posible vía clínica para la utilización de DON en pacientes con GBM.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

DON mostró una inhibición sólida del metabolismo de la glutamina y la eficacia antitumoral en un modelo de GBM murino

[0350] A pesar de varias líneas de evidencia que indican la eficacia terapéutica potencial de atacar el metabolismo de la glutamina en GBM, el efecto de DON en el crecimiento tumoral de GBM aún no se ha determinado in vivo. Usando el modelo de ratón con xenoinjerto de flanco U87 de GBM, (Eshleman, et al., 2002) primero confirmamos que la administración sistémica de DON (0,8 mg/kg, i.p.) inhibía el metabolismo de la glutamina como se refleja en una acumulación de glutamina endógena en el tumor (Figura 5A; p <0,05) similar a otros sistemas modelo. (Willis, et al., 1977; Windmueller, et al., 1974) A continuación, evaluamos su eficacia antitumoral y observamos que DON no solo detuvo el crecimiento del tumor, sino que también indujo efectivamente la regresión del tumor. Específicamente, los ratones tratados con vehículo mostraron un crecimiento tumoral significativo durante el transcurso del experimento, mientras que los ratones tratados con DON (0,8 mg/kg, i.p., q.d.) exhibieron una reducción de >50 % en el volumen tumoral (FIG. 5B; efecto principal del tiempo [F(3,48) = 6,049, p = 0,0014]; tratamiento [F(1,16) = 33,42, p < 0,0001]; interacción [F(3,48) = 21,70, p < 0,0001]). Aunque DON exhibió una excelente eficacia antitumoral, todos los ratones que recibieron DON mostraron signos significativos de toxicidad que incluyen pérdida de peso (12 ± 4,1 %), encorvamiento, ptosis y letargo. Estos resultados son consistentes con otros informes de eficacia y toxicidad de DON tanto in vitro como in vivo. (Fogal et al., 2015; Cervantes-Madrid, et al., 2015; Potter, et al., 2015)

Se encontró que los profármacos de ésteres alquílicos de DON simples son inestables. Enmascarar las funcionalidades de carboxilato y amina de DON necesarias para obtener profármacos estables.

[0351] A menudo se emplea una estrategia de profármaco para mejorar la penetración en el tejido y cambiar los parámetros farmacocinéticos de los fármacos eficaces. De hecho, las estrategias de profármacos son comunes en el desarrollo de fármacos, ya que entre el 5 y el 7 % de los fármacos aprobados en todo el mundo son profármacos. (Rautio, et al., 2008) Nuestra estrategia de profármaco inicial para DON implicó enmascarar el ácido carboxílico con ésteres de alquilo simples como etil 2a e isopropil 2b. La síntesis de estos dos derivados fue sencilla proporcionando los compuestos 2a y 2b con un buen rendimiento. Nos sorprende que estos ésteres alquílicos de DON simples no se hayan informado previamente en la literatura química, dado que la química y la utilidad del DON han sido descritas por numerosos grupos durante más de 60 años. (Magill, et al., 1957; Dion, et al., 1956; Magill, et al., 1956; Coffey, et al., 1956) Una posible razón es que descubrimos que 2a y 2b eran inestables, lo que ralentizaba el ciclismo a forman diazoiminas únicas 9a y 9b. Se descubrió que estos dos derivados únicos son químicamente estables incluso a pH ácido, lo que impide su uso como profármacos de DON.

[0352] Dada la inestabilidad de los profármacos de éster simples, a continuación, enmascaramos tanto la amina primaria como el carboxilato de DON con fracciones de profármaco. Esta estrategia de promoción dual se racionalizó para eliminar el potencial de ciclación y mejorar potencialmente aún más la lipofilicidad. Utilizamos tres promotores de amina que incluyen ésteres de carbamato de (oxodioxolenil)metilo (FIG. 4, 3a-b), dipéptidos (4a-d) y ésteres basados en pivaloiloximetilo (POM) (5a-c). Estas promociones 59 porque se dirigen a distintas enzimas metabólicas que incluyen paraoxonasa, aminopeptidasas y carboxilesterasas, respectivamente. Para impartir una mayor estabilidad metabólica del derivado de POM (Tabla 1, 5a), preparamos los análogos de metil-POM correspondientes (5b, 5c). Todos los profármacos que contenían proactivos duales exhibieron suficiente estabilidad química para permitir una evaluación adicional.

Todos los profármacos de DON se metabolizaron rápidamente en plasma de ratón, sin embargo, se encontró que 5b y 5c eran estables en plasma humano y de mono.

[0353] La Tabla 2 describe la estabilidad plasmática de los profármacos de DON 3a-b, 4a-d y 5a-c. Todos los profármacos se metabolizaron completamente en plasma de ratón dentro del tiempo de incubación de 60 min. Sin embargo, en plasma humano y de mono, los profármacos 5b y 5c, con metil-POM en la amina y éster etílico o isopropílico en el carboxilato, respectivamente, demostraron una estabilidad moderada/alta con un 60-75 % del profármaco restante en el plasma de mono, y un 80 % -90 % restante en plasma humano dentro del tiempo de incubación de 60 min. Dado que 5c tenía el mejor perfil de estabilidad en plasma humano, se seleccionó para una evaluación adicional en estudios farmacocinéticos y se comparó con DON por su capacidad para penetrar en el cerebro y liberar DON.

Tabla 2. Estabilidad en plasma de profármacos de DON después de 60 min de incubación en plasma de ratón, mono y humano

El profármaco principal 5c mejoró la administración cerebral de DON en monos, pero no en ratones

[0354] Como se esperaba de un profármaco de DON que se metaboliza completamente en plasma de ratón, encontramos que la administración oral de DON (1) (0,8 mg/kg) y 5c (0,8 mg/kg equivalente) mostró perfiles de concentración de DON en plasma (FIG. 6) y cerebro (FIG. 6) similares cuando se dosificó en ratones. El AUCü-t de DON después de la administración de DON y 5c en plasma fue de 1,25 nmol*h/mL y 1,22 nmol*h/mL respectivamente, lo que sugiere una liberación rápida y completa de DON de 5c in vivo. De manera similar, en el cerebro de ratón, el AUCü-t de DON después de la administración de DON o 5c fue de 0,57 nmol*h/g y 0,69 nmol*h/g, respectivamente, con el cerebro/plasma aproximadamente 0,46 de DON frente a 0,56 del profármaco 5c. Estos resultados farmacocinéticos corroboraron los estudios de metabolismo in vitro que sugieren que 5c se convirtió completamente en DON en plasma de ratón.

[0355] Después de los estudios en ratones, evaluamos la farmacocinética de DON y 5c (destereoisómero 1) en monos, ya que los monos imitaban mejor el perfil de estabilidad del plasma humano. En macacos cola de cerdo, la administración i.v. de DON y 5c (1,6 mg/kg de equivalente de DON) demostró perfiles plasmáticos de DON significativamente diferentes (Figura 7). La administración de DON proporcionó exposiciones plasmáticas elevadas con AUC0-t de 42,7 nmol*h/mL. Por el contrario, la administración de 5c produjo una exposición plasmática de DON ~ 7 veces menor con un AUC0-t de 5,71 nmol*h/mL. La observación opuesta se observó en el LCR donde se observaron niveles de DON mejorados después de la administración de 5c. En el LCR a los 30 min después de la dosis, la administración de DON dio como resultado 0,33 nmol/g de DON mientras que 5c administró 1,43 nmol/g de DON. Cuando se comparó la proporción de plasma a CSF a los 30 min, 5c demostró una mejora de 10 veces del suministro de DON CSF frente a DON (FlG. 7).

CONCLUSIÓN

[0356] Demostramos una profunda eficacia de DON en un modelo murino de GBM, aunque se observó una toxicidad manifiesta. Para mejorar el índice terapéutico de DON, utilizamos una estrategia de profármacos para aumentar su administración cerebral y limitar su exposición sistémica. Mientras que nuestros profármacos de promoción dual exhibieron un metabolismo rápido en ratones, nuestro profármaco principal 5c proporcionó una excelente estabilidad en plasma humanos y monos, y logró una relación cerebro:plasma mejorada 10 veces frente a DON en monos. Esta estrategia puede proporcionar un camino para la utilización de DON en pacientes con GBM.

Estudios de eficacia en ratones

[0357] Todos los estudios de eficacia en ratones se realizaron de acuerdo con el protocolo #MO13M69 aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Johns Hopkins. Se obtuvieron ratones hembra atímicos (ratones HR Foxnlnu) entre 25 y 30 g (Harlan Sprague Dawley Inc, Indianápolis, Indiana), y se mantuvieron en un ciclo de luzoscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimento y agua. Se inyectaron células de glioma humano U87 sc (5 x 106 células en 100 ml de PBS) en cuatro lugares separados en los flancos de cada ratón. Cuando los tumores crecieron hasta un volumen medio de alrededor de 200 mm3, los ratones se aleatorizaron en vehículo (solución salina tamponada con HEPES, i.p.) o DON (1; 0,8 mg/kg, i.p.). En una cohorte, a los ratones se les administró una dosis única de la solución apropiada dos horas después de lo cual se cuantificaron los niveles de glutamina en el tumor como se describió anteriormente.49 En resumen, los tumores se recolectaron, se congelaron instantáneamente y se homogeneizaron en N2 líquido y luego se sometieron a la extracción de metabolitos usando metanol y agua DI. La cuantificación se realizó con el espectrómetro de masas Agilent 6520 Quadrupole-Time-of-Flight (Q-TOF) con Agilent 1290 HPLC y los paquetes de software Agilent Mass Hunter y Agilent Qualitative and Quantitative Analysis. El contenido de glutamina se promedió por grupo para cada tumor individual (n=3-4/grupo), se representó como intensidad relativa y se analizó mediante la prueba t de una cola. En una segunda cohorte, se realizaron experimentos de eficacia. Los ratones se inyectaron una vez al día durante seis días; los volúmenes de los tumores se midieron utilizando calibradores digitales y se calcularon según la Fórmula: [volumen = (dimensión del tumor más grande) x (dimensión del tumor más pequeña) 2 x 0,52] a los 2, 4 y 6 días después del inicio del tratamiento. Cada tumor individual (n=8-10/grupo) se normalizó a su volumen previo al tratamiento, se promedió y se analizó mediante análisis de varianza de dos vías (ANOVA) de medidas repetidas. En caso de ser significativo, se aplicó posteriormente una prueba post hoc de Bonferroni. La significación se definió como p < 0,05.

Estudios de estabilidad metabólica in vitro

[0358] Para la estabilidad metabólica, se utilizó plasma de especies de roedores (ratón) y no roedores (humanos y monos). Para la estabilidad, se agregaron profármacos (10 pm) en cada matriz de plasma y se incubaron en un agitador orbital a 37 °C. A tiempos predeterminados (0 y 60 min), se extrajeron alícuotas de 100 ml de la mezcla por duplicado y la reacción se detuvo mediante la adición de tres veces el volumen de acetonitrilo enfriado con hielo enriquecido con el patrón interno (losartán 5 pm). Las muestras se agitaron durante 30 s y se centrifugaron a 12000 g durante 10 min. Se diluyeron 50 ml del sobrenadante con 50 ml de agua y se transfirieron a un vial de polipropileno de 250 ml sellado con una tapa de teflón. La desaparición del profármaco se controló a lo largo del tiempo usando un método de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (CL/EM/EM) como se describe a continuación.

Estudios farmacocinéticos en ratones

[0359] Todos los estudios farmacocinéticos en ratones se realizaron de acuerdo con el protocolo (#MO13M113) aprobado por el Comité de uso y cuidado de animales de la Universidad Johns Hopkins. Se obtuvieron ratones C57BL/6 de entre 25 y 30 g de Harlan y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con acceso ad libitum a alimento y agua. Para evaluar la farmacocinética cerebral y plasmática de DON y su profármaco 5c, se administró C57BL/6 de 8 a 12 semanas de edad (1; 0,8 mg/kg, po en solución salina tamponada con fosfato) y su profármaco 5c (a 0,8 mg/kg). DON equivalente (1), p.o. en solución salina tamponada con fosfato con EtOH al 5 % y Tween-80 al 5 %. Los ratones se sacrificaron mediante inyección de pentobarbital a los 10, 30 y 90 minutos después de la administración del fármaco, y se recogió sangre mediante punción cardíaca y se colocó en microrecipientes BD revestidos con EDTA helado. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2,000 g durante 15 minutos y el plasma se extrajo y almacenó a -80 °C. Los tejidos cerebrales se recogieron después de la extracción de sangre y se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C hasta el análisis CL/EM.

Estudios farmacocinéticos en primates no humanos

[0360] Todos los estudios con monos se realizaron de acuerdo con el protocolo (#PR15M298) aprobado por el Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad Johns Hopkins. Dos macacos de cola de cerdo hembras (de aproximadamente 3,5 kg, sin experiencia con las drogas) se alojaron de forma adyacente en jaulas de acero inoxidable en un estante de interacción social (contiene 4 jaulas, cada una de 32,5" de ancho x 28" de profundidad x 32" de alto) manteniendo una temperatura de 64-84°C. °F, humedad de 30 a 70 % con ciclos alternos de luz/oscuridad de 14 a 10 horas según la Ley de Bienestar Animal del USDA (9 CFR, Partes 1,2 y 3). Se proporcionaron alimentos diariamente en cantidades apropiadas para el tamaño y edad de los animales y agua purificada por ósmosis inversa proporcionada ad libitum a través de una válvula de lixit en la jaula. Se proporcionó alimento enriquecido de lunes a viernes. Antes de la administración del fármaco, los macacos fueron sedados con ketamina administrada como una inyección intramuscular antes de la administración del artículo de prueba. La sedación fue mantenido a través de la recolección de muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) con ketamina a una tasa inicial de 15 mg/kg con dosis adicionales de 20-30 mg durante la primera hora. En momentos posteriores, se administró ketamina a 10-15 mg/kg. DON (solución salina tamponada con HEPES 50 pm) y 5c (Diastereoisómero 1), (solución salina tamponada con HEPES 50 mM que contiene 5 % de etanol y 5 % de Tween) (equivalente a 1,6 mg/kg) a los animales a un volumen de dosificación de 1 ml/kg por vía intravenosa. La muestra de LCR (objetivo de 50 ml) se obtuvo mediante punción percutánea de la cisterna magna 30 min después de la dosis. Se recogieron muestras de sangre (1 ml) a las 15, 30, 1, 2, 4 y 6 h después de la dosis mediante punción percutánea de una vena periférica. Las muestras fueron procesadas para plasma (centrifugadas a una temperatura de 4 °C, a 3000xg, durante 10 minutos). Todas las muestras se mantuvieron refrigeradas en hielo durante todo el procesamiento. Las muestras se recogieron en tubos de microcentrífuga, se congelaron instantáneamente y se colocaron en un congelador para mantener -80 °C hasta el análisis de CL/EM.

Bioanálisis de DON

[0361] Hemos publicado previamente un método altamente sensible para el análisis de DON en matrices biológicas (Alt, et al., 2015). Sin embargo, debido a la labilidad química del DON y sus profármacos, se desarrolló y validó un método de derivatización más suave que emplea cloruro de dabsilo. Brevemente, el DON se extrajo de las muestras (50 mg) con 250 |j| de metanol que contenía glutamato-d5 (10 jM ISTD) mediante agitación vorticial en tubos de baja retención. Las muestras se centrifugaron a 16,000 X g durante 5 minutos para precipitar las proteínas. Los sobrenadantes (200 j l) se trasladaron a un tubo nuevo y se secaron a 45 °C al vacío durante 1 hora. A cada tubo se añadieron 50 jL de tampón de bicarbonato de sodio 0,2 M (pH 9,0) y 100 jL de cloruro de dabsilo 10 mM en acetona. Después de agitar con vórtex, las muestras se incubaron a 60 °C durante 15 minutos para derivatizar. Las muestras (2 j l ) se inyectaron y separaron en un Agilent 1290 equipado con una columna Agilent Eclipse plus C18 RRHD 2,1 X100mm en un gradiente de 2,5 minutos de 20-95 % de acetonitrilo 0,1 % de ácido fórmico y se cuantificaron en un espectrómetro de masas Agilent 6520 QTOF. Las curvas de calibración en el rango de 0,005-17,1 jg/mL en plasma y LCR para DON se construyeron a partir de la relación del área del pico del analito al estándar interno mediante regresión lineal con un factor de ponderación de 1/(concentración nominal). Se obtuvo un coeficiente de correlación superior a 0,99 en todas las ejecuciones analíticas. La desviación estándar relativa media predicha para las concentraciones retrocalculadas de los estándares y los controles de calidad para todos los analitos estuvo dentro del rango de 85 a 115 %, excepto para la concentración más baja que estuvo dentro del rango de 80 a 120 % con una exactitud y precisión generales de 6,7 % y 6,6 % respectivamente.

Análisis farmacocinético

[0362] Se usaron datos de concentración media-tiempo para el análisis farmacocinético. Se utilizó el módulo de análisis no compartimental en WinNonlin® (versión 5.3) para evaluar los parámetros farmacocinéticos. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y el tiempo hasta la Cmax (Tmax) fueron los valores observados. El área bajo la curva (AUC) se calculó mediante la regla trapezoidal logarítmica lineal hasta el final de la recogida de muestras (AUCúltimo).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4

[0363] En comparaciones directas, se encontró que 25 era marcadamente más efectivo que un inhibidor de glutaminasa selectivo en etapa clínica CB-839.

FIG. 8 ilustra que 25 (dosificación de 5 días comenzando el día 7) es superior a CB-839 (dosificación de 30 días comenzando el día 1) en un modelo de tumor CT26.

[0364] La FIG. 9 ilustra que 25 (4 días a partir del día 6) es superior a CB-839 (dosificación continua dos veces al día a partir del día 1 antes del injerto) en un modelo de tumor CT26. Los ratones recibieron diariamente 25 (1,9 mg/kg) en los días 6 a 9 en comparación con el inhibidor de glutaminasa BID en los días 1 a 15.

[0365] La FIG. 10 ilustra que 25 (diariamente los días 7 a 22) es superior a CB-839 (dosificación continua dos veces al día los días 1 a 29) en un modelo de cáncer de mama 4T1. Los ratones recibieron diariamente 25 (1,0 mg.kg/d) durante los días 7-22 en comparación con el inhibidor de glutaminasa BID durante los días 1-29.

EJEMPLO DE REFERENCIA 5

[0366] Los profármacos DON demuestran eficacia en múltiples tipos de tumores, incluida la eficacia en linfomas de células B y T, cánceres de colon, cáncer de mama y melanoma. La dosificación diaria proporciona una monoterapia eficaz. La dosificación cada dos días conduce a una resistencia mínima. FIG. 11 ilustra que la dosificación de 25 de 1 mg/kg seguida de 0,3 mg/kg conduce a una respuesta completa y duradera en el tumor MC38.

[0367] La FIG. 12 ilustra que 25 proporciona una respuesta robusta y mejora la supervivencia general en múltiples modelos de tumores, incluido el Cáncer de Colon CT26.

[0368] La FIG. 13 ilustra que 25 proporciona una respuesta robusta y mejora la supervivencia general en múltiples modelos de tumores, incluido el Cáncer de Mama 4T1.

[0369] La FIG. 14 ilustra que los ratones curados con 25 solo rechazan inmunológicamente los tumores al volver a exponerlos, lo que demuestra que la monoterapia con ciertos profármacos de DON, como la monoterapia con 25, es inmunoterapia. FIG. 15 ilustra adicionalmente que 25 es inmunoterapia.

EJEMPLO 6

[0370] Los profármacos DON/DON acondicionan los tumores para la inmunoterapia y mejoran significativamente la respuesta a los inhibidores de puntos de control, la transferencia de células adoptivas y la inhibición de A2aR

[0371] Conclusiones: los profármacos DON/DON mejoran sólidamente la respuesta inmunomediada a la terapia con anti-PDl, la respuesta a la transferencia celular adoptiva, y la respuesta al bloqueo del receptor de adenosina A2a. La inmunoterapia falla en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva debido al retraso en la respuesta. 30-40 % de los pacientes tratados con terapia anti-PDl progresan rápidamente en los primeros meses, la quimioterapia mostró una ventaja de supervivencia temprana en NSCLC probablemente debido a su efecto rápido en la enfermedad de rápido crecimiento en comparación con la inmunoterapia, y las terapias de acondicionamiento y adyuvantes a la inmunoterapia deben ser capaz de controlar el crecimiento del tumor para ser eficaz en estos pacientes.

[0372] La FIG. 16 ilustra que la inhibición de la glutamina (p. ej., usando DON) reduce el consumo de oxígeno y la producción de lactato de las células tumorales. FIG. 17 ilustra que la inhibición de glutamina (p. ej., usando DON) también mejoró la relación CD8/Treg en el tumor y reduce la hipoxia en los LIT.

[0373] La FIG. 18 ilustra que 25 condiciona tumores para ser eliminados por terapia anti-PDl en el Modelo MC38, y que 25 rescata fallas anti-PDl. Además, la FIG. 19 ilustra que incluso en el modelo CT26 más difícil, 25 mejora la respuesta a anti-PDl. De manera similar, la FIG. 20 ilustra que la inhibición del metabolismo de la glutamina potencia la respuesta antitumoral a la inhibición de A2aR. Finalmente, la figura. 21 ilustra que la inhibición del metabolismo de la glutamina mejora la eficacia de la terapia celular adoptiva (TCA) en un modelo B16-OVA.

REFERENCIAS

[0374]

Ahluwalia, G. S.; Grem, J. L.; Hao, Z.; Cooney, D. A. Metabolism and action of amino acid analog anti-cancer agents. Pharmacol Ther 1990, 46, 243-271.

Alt, J.; Potter, M. C.; Rojas, C.; Slusher, B. S. Bioanalysis of 6-diazo-5-oxo-l-norleucine in plasma and brain by ultraperformance liquid chromatography mass spectrometry. Anal Biochem 2015, 474, 28-34.

Barclay, R. K.; Phillipps, M. A. Effects of 6-diazo-5-oxol-norleucine and other tumor inhibitors on the biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotide in mice. Cancer Res 1966, 26, 282-286.

Cervantes-Madrid, D.; Romero, Y.; Duenas-Gonzalez, A. Reviving Lonidamine and 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine to Be Used in Combination for Metabolic Cancer Therapy. Biomed Res Int 2015, 2015, 690492.

Coffey, G. L.; Ehrlich, J.; Fisher, M. W.; Hillegas, A. B.; Kohberger, D. L.; Machamer, H. E.; Rightsel, W. A.; Roegner, F. R. 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine, a new tumor-inhibitory substance. I. Biologic studies. Antibiot Chemother (Northfield) 1956, 6, 487-497.

D'Andrea, S.; Zheng, Z.; Scola, P. Inhibitors of Hepatitis C Virus. In Google Patents: 2008. Dion, H. W.; Fusari, S. A.; Jakubowski, Z. L.; Zora, J. G.; Bartz, Q. R. 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine, A New Tumorinhibitory Substance. II.1 Isolation and Characterization. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 3075-3077.

Dolan D.E.; Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control, 2014, 21(3):231-7.

Dranoff, G.; Elion, G. B.; Friedman, H. S.; Bigner, D. D. Combination chemotherapy in vitro exploiting glutamine metabolism of human glioma and medulloblastoma. Cancer Res 1985, 45, 4082-4086.

Dranoff, G.; Elion, G. B.; Friedman, H. S.; Campbell, G. L.; Bigner, D. D. Influence of glutamine on the growth of human glioma and medulloblastoma in culture. Cancer Res 1985, 45, 4077-4081.

Eagan, R. T.; Frytak, S.; Nichols, W. C.; Creagan, E. T.; Ingle, J. N. Phase II study on DON in patients with previously treated advanced lung cancer. Cancer Treat Rep 1982, 66, 1665-1666.

Earhart, R. H.; Amato, D. J.; Chang, A. Y.; Borden, E. C.; Shiraki, M.; Dowd, M. E.; Comis, R. L.; Davis, T. E.; Smith, T. J. Phase II trial of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine versus aclacinomycin-A in advanced sarcomas and mesotheliomas. Invest New Drugs 1990, 8, 113-119.

Earhart, R. H.; Koeller, J. M.; Davis, H. L. Phase I trial of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) administered by 5-day courses. Cancer Treat Rep 1982, 66, 1215-1217.

Engels, E.A., et al. Spectrum of Cancer Risk among U.S. Solid Organ Transplant Recipients: The Transplant Cancer Match Study. JAMA, 2011.

Erickson, J. W.; Cerione, R. A. Glutaminase: a hot spot for regulation of cancer cell metabolism? Oncotarget 2010, 1, 734-740.

Eshleman, J. S.; Carlson, B. L.; Mladek, A. C.; Kastner, B. D.; Shide, K. L.; Sarkaria, J. N. Inhibition of the mammalian target of rapamycin sensitizes U87 xenografts to fractionated radiation therapy. Cancer Res 2002, 62, 7291-7297.

Fogal, V.; Babic, I.; Chao, Y.; Pastorino, S.; Mukthavaram, R.; Jiang, P.; Cho, Y. J.; Pingle, S. C.; Crawford, J. R.; Piccioni, D. E.; Kesari, S. Mitochondrial p32 is upregulated in Myc expressing brain cancers and mediates glutamine addiction. Oncotarget 2015, 6, 1157-1170 Gallop, M. A.; Xu, F.; Phan, T.; Dilip, U.; Peng, G. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use. In Google Patents: 2008.

Grayzel, A. I.; Seegmiller, J. E.; Love, E. Suppression of uric acid synthesis in the gouty human by the use of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine. J Clin Invest 1960, 39, 447-454.

Gross, M. I.; Demo, S. D.; Dennison, J. B.; Chen, L.; Chernov-Rogan, T.; Goyal, B.; Janes, J. R.; Laidig, G. J.; Lewis, E. R.; Li, J.; MacKinnon, A. L.; Parlati, F.; Rodriguez, M. L. M.; Shwonek, P. J.; Sjogren, E. B.; Stanton, T. F.; Wang, T.; Yang, J.; Zhao, F. Y.; Bennett, M. K. Antitumor Activity of the Glutaminase Inhibitor CB-839 in Triple-Negative Breast Cancer. Mol Cancer Ther 2014.

Harding, J. J. T., M.L.; Munster, P.N.; Le, M.H.; Molineaux, C.; Bennett, M.K.; Mittra, E.; Burris,H.A.; Clark, A.S.; Dunphy, M.; Meric-Bernstam, F.; Patel, M.R.; DeMichele, A.; Infante, J.R. Safety and tolerability of increasing dose of CB-839, a first-in-class, orally administered small molecule inhibitor of glutaminase, in solid tumors. J Clin Oncol 2015.

Hensley, C. T.; Wasti, A. T.; DeBerardinis, R. J. Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities. J Clin Invest 2013, 123, 3678-3684.

Hofer, A.; Steverding, D.; Chabes, A.; Brun, R.; Thelander, L. Trypanosoma brucei CTP synthetase: a target for the treatment of African sleeping sickness. Proc Natl Acad Sci u Sa 2001, 98, 6412-6416.

Hu, X.; Stern, H. M.; Ge, L.; O'Brien, C.; Haydu, L.; Honchell, C. D.; Haverty, P. M.; Peters, B. A.; Wu, T. D.; Amler, L. C.; Chant, J.; Stokoe, D.; Lackner, M. R.; Cavet, G. Genetic alterations and oncogenic pathways associated with breast cancer subtypes. Mol Cancer Res 2009, 7, 511-522.

Keicher, J. D.; Roberts, C. D.; Rajwanshi, V. K.; Griffith, R. C.; Zheng, X.; Liehr, S. J. R.; Prhavc, M.; Kim, C. U.; Ray, A. S. Amino tricyclic-nucleoside compounds, compositions, and methods of use. In Google Patents: 2009. Konopleva, M. Y.; Flinn, I. W.; Wang, E.; DiNardo, C. D.; Bennett, M.; Molineaux, C.; Le, M.; Maris, M.; Frankfurt, O. In Phase 1 study: Safety and tolerability of increasing doses of cb-839, an orally-administered small molecule inhibitor of glutaminase, in acute leukemia, Haematologica, 2015; Ferrata Storti Foundation Via Giuseppe Belli 4, 27100 Pavia, Italy: 2015; pp 378-379.

Le, A.; Lane, A. N.; Hamaker, M.; Bose, S.; Gouw, A.; Barbi, J.; Tsukamoto, T.; Rojas, C. J.; Slusher, B. S.; Zhang, H.; Zimmerman, L. J.; Liebler, D. C.; Slebos, R. J.; Lorkiewicz, P. K.; Higashi, R. M.; Fan, T. W.; Dang, C. V. Glucoseindependent glutamine metabolism via TCA cycling for proliferation and survival in B cells. Cell Metab 2012, 15, 110-121.

Lee, Y. Z.; Yang, C. W.; Chang, H. Y.; Hsu, H. Y.; Chen, I. S.; Chang, H. S.; Lee, C. H.; Lee, J. C.; Kumar, C. R.; Qiu, Y. Q.; Chao, Y. S.; Lee, S. J. Discovery of selective inhibitors of Glutaminase-2, which inhibit mTORC1, activate autophagy and inhibit proliferation in cancer cells. Oncotarget 2014, 5, 6087-6101.

Liddy et al., Nature Med. 18:980-7, (2012); Grupp et al., New England J. Med. 368:1509-18, (2013)). Lynch, G.; Kemeny, N.; Casper, E. Phase II evaluation of DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) in patients with advanced colorectal carcinoma. Am J Clin Oncol 1982, 5, 541-543.

Magill, G. B.; Myers, W. P. Alterations in calcium metabolism in cancer patients treated with 6-diazo-5-oxo-L-norleucine. Proc Soc Exp Biol Med 1956, 93, 314-318.

Magill, G. B.; Myers, W. P.; Reilly, H. C.; Putnam, R. C.; Magill, J. W.; Sykes, M. P.; Escher, G. C.; Karnofsky, D. A.; Burchenal, J. H. Pharmacological and initial therapeutic observations on 6-diazo-5-oxo-1-norleucine (DON) in human neoplastic disease. Cancer 1957, 10, 1138-1150.

McDermott, L. A.; Iyer, P.; Vernetti, L.; Rimer, S.; Sun, J.; Boby, M.; Yang, T.; Fioravanti, M.; O'Neill, J.; Wang, L.; Drakes, D.; Katt, W.; Huang, Q.; Cerione, R. Design and evaluation of novel glutaminase inhibitors. Bioorg Med Chem 2016, 24, 1819-1839.

Ngiow S.F.; Teng M.W., Smyth M.J. Prospects for TIM3-Targeted Antitumor Immunotherapy. Cancer Res 2011, 71(21):6567-71.

Ostrom, Q. T.; Gittleman, H.; Fulop, J.; Liu, M.; Blanda, R.; Kromer, C.; Wolinsky, Y.; Kruchko, C.; Barnholtz-Sloan, J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro Oncol 2015, 17 Suppl 4, iv1-iv62.

Potter, M. C.; Baxter, V. K.; Mathey, R. W.; Alt, J.; Rojas, C.; Griffin, D. E.; Slusher, B. S. Neurological sequelae induced by alphavirus infection of the CNS are attenuated by treatment with the glutamine antagonist 6-diazo-5-oxo-l-norleucine. J Neurovirol 2015, 21, 159-173.

Powell et al., "A2aR antagonists: Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy," Comput StructBiotechnol J. 2015; 13: 265-272.

Rahman, A.; Smith, F. P.; Luc, P. T.; Woolley, P. V. Phase I study and clinical pharmacology of 6-diazo-5-oxo-Lnorleucine (DON). Invest New Drugs 1985, 3, 369-374.

Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Jarvinen, T.; Savolainen, J. Prodrugs: design and clinical applications. Nat Rev Drug Discov 2008, 7, 255-270.

Ru, P.; Williams, T. M.; Chakravarti, A.; Guo, D. Tumor metabolism of malignant gliomas. Cancers (Basel) 2013, 5, 1469-1484.

Schulze, A.; Harris, A. L. How cancer metabolism is tuned for proliferation and vulnerable to disruption. Nature 2012, 491, 364-373.

Shukla, K.; Ferraris, D. V.; Thomas, A. G.; Stathis, M.; Duvall, B.; Delahanty, G.; Alt, J.; Rais, R.; Rojas, C.; Gao, P. ; Xiang, Y.; Dang, C. V.; Slusher, B. S.; Tsukamoto, T. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) analogs as glutaminase inhibitors. J Med Chem 2012, 55, 10551-10563.

Sklaroff, R. B.; Casper, E. S.; Magill, G. B.; Young, C. W. Phase I study of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON). Cáncer Treat Rep 1980, 64, 1247-1251.

Stupp, R.; Hegi, M. E.; Mason, W. P.; van den Bent, M. J.; Taphoorn, M. J.; Janzer, R. C.; Ludwin, S. K.; Allgeier, A.; Fisher, B.; Belanger, K.; Hau, P.; Brandes, A. A.; Gijtenbeek, J.; Marosi, C.; Vecht, C. J.; Mokhtari, K.; Wesseling, P.; Villa, S.; Eisenhauer, E.; Gorlia, T.; Weller, M.; Lacombe, D.; Cairncross, J. G.; Mirimanoff, R. O. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009, 10, 459-466.

Stupp, R.; Mason, W. P.; van den Bent, M. J.; Weller, M.; Fisher, B.; Taphoorn, M. J.; Belanger, K.; Brandes, A. A.; Marosi, C.; Bogdahn, U.; Curschmann, J.; Janzer, R. C.; Ludwin, S. K.; Gorlia, T.; Allgeier, A.; Lacombe, D.; Cairncross, J. G.; Eisenhauer, E.; Mirimanoff, R. O. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005, 352, 987-996.

Sullivan, M. P.; Beatty, E. C., Jr.; Hyman, C. B.; Murphy, M. L.; Pierce, M. I.; Severo, N. C. A comparison of the effectiveness of standard dose 6-mercaptopurine, combination 6-mercaptopurine and DON, and high-loading 6-mercaptopurine therapies in treatment of the acute leukemias of childhood: results of a coperative study. Cancer Chemother Rep 1962, 18, 83-95.

Sullivan, M. P.; Nelson, J. A.; Feldman, S.; Van Nguyen, B. Pharmacokinetic and phase I study of intravenous DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) in children. Cancer Chemother Pharmacol 1988, 21, 78-84.

Tanaka, K.; Sasayama, T.; Irino, Y.; Takata, K.; Nagashima, H.; Satoh, N.; Kyotani, K.; Mizowaki, T.; Imahori, T.; Ejima, Y.; Masui, K.; Gini, B.; Yang, H.; Hosoda, K.; Sasaki, R.; Mischel, P. S.; Kohmura, E. Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. J Clin Invest 2015,125, 1591-1602.

Thangavelu, K.; Chong, Q. Y.; Low, B. C.; Sivaraman, J. Structural basis for the active site inhibition mechanism of human kidney-type glutaminase (KGA). Sci Rep 2014, 4, 3827.

Upadhyay, R. K. Drug delivery systems, CNS protection, and the blood brain barrier. Biomed Res Int 2014, 2014, 869269.

Weller, M.; van den Bent, M.; Hopkins, K.; Tonn, J. C.; Stupp, R.; Falini, A.; Cohen-Jonathan-Moyal, E.; Frappaz, D.; Henriksson, R.; Balana, C.; Chinot, O.; Ram, Z.; Reifenberger, G.; Soffietti, R.; Wick, W. EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma. Lancet Oncol 2014, 15, e395-403. Willis, R. C.; Seegmiller, J. E. The inhibition by 6-diazo-5-oxo-1-norleucine of glutamine catabolism of the cultured human lymphoblast. J Cell Physiol 1977, 93, 375-382.

Windmueller, H. G.; Spaeth, A. E. Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1974, 249, 5070-5079.

Wise, D. R.; Thompson, C. B. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer. Trends Biochem Sci 2010, 35, 427-43.

[0375] Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece el objeto de la presente divulgación. Se entenderá que, aunque en el presente se hace referencia a una serie de solicitudes de patentes, patentes y otras referencias, dicha referencia no constituye una admisión de que cualquiera de estos documentos forme parte del conocimiento general común en la técnica. En caso de conflicto entre la especificación y cualquiera de las referencias incorporadas, prevalecerá la especificación. En el presente documento se utilizan los significados estándar de los términos aceptados en la técnica a menos que se indique lo contrario. En este documento se utilizan abreviaturas estándar para varios términos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -(CH2)n-;

n es 1;

R2 se selecciona del grupo que consta de un aminoácido, un aminoácido sustituido en N, -C(=O)-Y-(CR3R4)m-NR5R6 y -C(=O)-O-(CR3R4)m-O-C(=O)-R10; Y es -O- o un enlace;

R2' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido;

cada R3 y R4 son independientemente H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, -(CR3R4)m-NR5R6, o

m es un número entero seleccionado del grupo que consta de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

R5 y R6 son independientemente H o alquilo; y

Rio se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, monosacárido, monosacárido acilado, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, para usar en el tratamiento del cáncer, en el que el compuesto que tiene la Fórmula (I) es para administrarse con terapia de bloqueo del punto de control inmunitario, terapia celular adoptiva o un inhibidor de adenosina A2aR.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo.

3. El compuesto para uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)-Y-(CR3R4)m-NR5R6 y -C(=O)-O-(CR3R4)m-O-C(=O)-R10; Y es un enlace;

m es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

cada R3 y R4 es independientemente H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido, arilo o arilo sustituido; y R10 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que R2 es un aminoácido.

5. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:



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6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el cáncer es un cáncer recién diagnosticado, recurrente y/o refractario seleccionado del grupo que consiste en cáncer celnasofaríngeo, cáncer sinovial, cáncer hepatocelular, cáncer renal, cáncer de tejidos conectivos, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de garganta, cáncer oral, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, coriocarcinoma, gastrinoma, feocromocitoma, prolactinoma, T-leucemia/linfoma celular, neuroma, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de uréter, cáncer cerebral, oligodendroglioma, neuroblastoma, meningioma, tumor de la médula espinal, cáncer de huesos, osteocondroma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer de sitio primario desconocido, carcinoide, carcinoide del tracto gastrointestinal, fibrosarcoma, cáncer de mama, enfermedad de Paget, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, recto cáncer, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de cabeza, cáncer de ojo, cáncer de cuello, cáncer de riñón, tumor de Wilms, cáncer de hígado, sarcoma de Kaposi, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer testicular, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer oral, cáncer de piel, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de páncreas endocrino, glucagonoma, cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de hipófisis, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastoma, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de timo, cáncer de tiroides, cáncer trofoblástico, mola hidatiforme, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de vagina, cáncer de vulva, neuroma acústico, micosis fungoide, insulinoma, síndrome carcinoide, somatostatinoma, cáncer de encías, cáncer de corazón, cáncer de labios, cáncer de meninges, cáncer de boca, cáncer de nervios, paladar cáncer, cáncer de glándula parótida, cáncer de peritoneo, cáncer de faringe, cáncer pleural, cáncer de glándula salival, cáncer de lengua y cáncer de amígdalas.

7. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto se va a administrar con terapia de bloqueo de puntos de control.

8. El compuesto para uso de la reivindicación 7, donde la terapia de bloqueo de puntos de control se selecciona del grupo que consiste en antagonistas de PD-1, antagonistas de PD-L1, antagonistas de CTLA-4, antagonistas de Lag-3, antagonistas de CD137, antagonistas de KIR, antagonistas de Tim3, agonistas Ox40 y antagonistas B7-H3.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto se administrará con nivolumab, pembrolizumab o pidilizumab.

10. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto se va a administrar con una terapia celular adoptiva.

11. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto se administrará con células T, células CD8+, células CD4+, células NK, células T delta-gamma, linfocitos infiltrantes de médula (LIM), células T reguladoras, células T periféricas. células mononucleares sanguíneas o linfocitos infiltrantes de tumores (LIT).

12. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto se administrará con un inhibidor de adenosina A2aR.