ES2930181T3

ES2930181T3 - Tapas amovibles para dispositivos médicos de elución de fármacos

Info

Publication number: ES2930181T3
Application number: ES20180394T
Authority: ES
Inventors: Edward Cully; Jeffrey Duncan; Peter Heicksen; Joseph Koenig; Jeffrey Kustusch
Original assignee: WL Gore and Associates Inc
Current assignee: WL Gore and Associates Inc
Priority date: 2014-10-03
Filing date: 2015-10-02
Publication date: 2022-12-07
Anticipated expiration: 2035-10-02
Also published as: JP2021072876A; JP2017529943A; CN113143558A; US20160096006A1; US20200188645A1; CA2960874A1; JP2019134930A; CN113143558B; AU2019200196A1; US10569063B2; CA2960874C; EP3200732A1; US11679240B2; AU2019200196B2; AU2015327943B2; CN106794285B; EP3200732B1; EP3733136A1; JP6849725B2; KR20170068515A

Abstract

La presente descripción incluye una combinación de dispositivo médico y funda exterior. La funda exterior puede dividirse para formar múltiples secciones de funda que pueden retirarse para exponer una parte o la totalidad del dispositivo médico. El dispositivo médico, así como la funda exterior, pueden incluir uno o más agentes terapéuticos para su administración en un área de tratamiento dentro de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tapas amovibles para dispositivos médicos de elución de fármacos

Campo

La presente descripción se refiere en general a endoprótesis para tratar enfermedades de la vasculatura y anatomías similares y, más particularmente, a sistemas de administración de agentes terapéuticos que emplean fundas de administración que se pueden dividir y extraer.

Antecedentes

La administración sistémica de agentes terapéuticos trata al organismo como un todo aunque la enfermedad a tratar pueda estar localizada. En algunos casos de enfermedad localizada, la administración sistémica puede no ser deseable porque los agentes farmacológicos pueden tener efectos no deseados en partes del cuerpo que no han de ser tratadas o porque el tratamiento de la parte enferma del cuerpo requiere una alta concentración de un agente farmacológico, lo que puede no ser alcanzable por administración sistémica.

Por lo tanto, a menudo es deseable administrar agentes terapéuticos solo en sitios localizados dentro del cuerpo. Ejemplos comunes donde esto es necesario incluyen casos de enfermedad localizada (por ejemplo, enfermedad cardíaca coronaria) y oclusiones, lesiones u otra enfermedad en los lúmenes del cuerpo. Se conocen varios dispositivos y métodos para la administración localizada de fármacos. En un ejemplo, dichos dispositivos son globos de administración de fármacos, y los métodos para su uso incluyen las etapas de recubrir un globo unido a un catéter con globo con un fármaco y, opcionalmente, una matriz portadora, insertar el catéter en un vaso sanguíneo, monitorizar el globo hasta un ubicación deseada, y expandir el globo contra el tejido circundante para transferir el fármaco localmente al área de tratamiento prevista.

Uno de los posibles inconvenientes de la administración localizada de fármacos es la posibilidad de una liberación prematura o no intencionada del fármaco, la matriz portadora y/o la combinación de fármaco/matriz portadora. Esto puede ocurrir durante la monitorización y la colocación en el área de tratamiento de un dispositivo de administración de fármacos y después de la administración cuando se extrae el dispositivo del cuerpo. Tal liberación no intencionada puede dar como resultado la difusión del fármaco, el contacto del dispositivo con áreas próximas al área de tratamiento, o el lavado del fármaco de la superficie del dispositivo de administración debido al flujo sanguíneo. Esto es de particular interés cuando el dispositivo comprende un agente terapéutico de un tipo o dosificación que no pretende ser liberado al tejido o a la sangre fuera del área de tratamiento. Además, el fármaco puede liberarse prematuramente desde la superficie exterior del dispositivo de administración por fricción generada al deslizar una cubierta retráctil sobre la superficie del globo. El documento US2006015171 describe un despliegue de la endoprótesis inflando el balón de angioplastia a una presión suficiente para reventar, romper o despegar la funda de contención de una manera prescrita, lo que permite que una endoprótesis auto expandible se despliegue espontáneamente.

En vista de los posibles inconvenientes de la administración localizada actual de fármacos, existe la necesidad de dispositivos y métodos que permitan la administración controlada, localizada de agentes farmacológicos, especialmente agentes solubles, a áreas de tratamiento específicas dentro del cuerpo de un mamífero que evite la formación de partículas y la liberación prematura o no intencionada del fármaco lejos del área de tratamiento pretendida, al tiempo que garantiza que se produzca la dosificación deseada.

Resumen

Una funda de administración extraíble de acuerdo según la presente descripción puede comprender una funda tubular expandible radialmente que rodea al menos una parte de un dispositivo médico expandible, en donde la funda está dividida para formar un primer segmento de funda y un segundo segmento de funda aplicando tensión a una línea de activación, y en donde el primer segmento de funda se retira del entorno del dispositivo médico expansible antes de retirar el segundo segmento de funda del entorno del dispositivo médico expandible.

Un método de tratamiento según la presente descripción puede comprender hacer avanzar un dispositivo médico expandible y una funda tubular radialmente expandible que rodea al menos una parte del dispositivo médico expandible a un área de tratamiento dentro de un paciente, aplicando tensión a una línea de activación para dividir la funda para formar un primer segmento de funda y un segundo segmento de funda, y retirar al menos uno del primer segmento de funda del dispositivo médico.

Breve descripción de los dibujos

Las características y ventajas de la presente descripción resultarán más evidentes a partir de la descripción detallada que se establece a continuación cuando se toma junto con los dibujos, en los que:

Las Figuras 1A y 1B ilustran una vista lateral y una vista en sección transversal de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente descripción;

Las Figuras 2A y 2B ilustran vistas en perspectiva de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente descripción;

La Figura 3 ilustra una vista en perspectiva de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente descripción;

Las Figuras 4A y 4B ilustran vistas en perspectiva de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente invención;

Las Figuras 5A y 5B ilustran vistas en perspectiva de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente descripción;

Las Figuras 6A-6D ilustran vistas en perspectiva de un sistema de administración de dispositivos médicos según la presente descripción en varias etapas de despliegue; y

La Figura 7 ilustra una representación gráfica de la pérdida de un agente terapéutico durante la manipulación simulada en seco y húmedo para varios sistemas de entrega de dispositivos médicos según la presente descripción.

Descripción detallada de las realizaciones ilustradas

Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que varios aspectos de la presente descripción pueden realizarse mediante cualquier número de métodos y aparatos configurados para realizar las funciones pretendidas. También debe tenerse en cuenta que las figuras de los dibujos adjuntos a los que se hace referencia en este documento no están todas dibujadas a escala, sino que pueden exagerarse para ilustrar varios aspectos de la presente descripción y, a ese respecto, las figuras de los dibujos no deben interpretarse como limitantes. Finalmente, aunque la presente descripción puede describirse en relación con varios principios y creencias, la presente descripción no debe estar limitada por la teoría.

Los términos "dispositivo endoprotésico", "endoprótesis", "dispositivo vascular" y similares pueden referirse, a lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a cualquier dispositivo médico capaz de ser implantado y/o desplegado dentro de un lumen corporal. En diversas realizaciones, una endoprótesis puede comprender un stent, un injerto de stent, un injerto, un filtro, un oclusor, un globo, un cable conductor y un dispositivo de transmisión de energía, un parche desplegable, un catéter permanente y similares.

Además, a lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, los sistemas de entrega aquí descritos pueden, en general, incluir una endoprótesis restringida por un "miembro de cobertura" o "funda". El miembro de cobertura o funda puede, en varias realizaciones, comprender una lámina de material que se ajusta alrededor de una endoprótesis. Como se usa a lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "elemento alargado" puede referirse a una estructura similar a un árbol, tal como un catéter, un cable guía, una funda introductora o similar. En diversas realizaciones, una endoprótesis puede montarse o cargarse en un catéter, también denominado en este documento como un árbol interior, y, con un diámetro restringido, encajar dentro de una funda introductora, también denominada aquí árbol exterior.

Además, el término "distal" se refiere a una ubicación relativa que está más alejada de una ubicación en el cuerpo en la que se introdujo el dispositivo médico. De manera similar, el término "distalmente" se refiere a una dirección que se aleja de una ubicación en el cuerpo en la que se introdujo el dispositivo médico.

El término "proximal" se refiere a una ubicación relativa que está más cerca de la ubicación del cuerpo en la que se introdujo el dispositivo médico. De manera similar, el término "proximalmente" se refiere a una dirección hacia una ubicación en el cuerpo en la que se introdujo el dispositivo médico.

Continuando con respecto a los términos proximal y distal, esta descripción no debe interpretarse de manera estricta con respecto a estos términos. Más bien, los dispositivos y métodos descritos en este documento pueden modificarse y/o ajustarse con relación a la anatomía de un paciente.

Tal como se utiliza en este documento, el término "restringir" puede significar (i) limitar la expansión, que se produzca, bien mediante la auto-expansión o la expansión asistida por un dispositivo, del diámetro de un implante expandible, o (ii) cubrir o rodear, pero no restringir de otro modo, un implante expandible (p. ej., por razones de almacenamiento o biocompatibilidad y/o proporcionar protección al implante expansible y/o a la vasculatura).

Como se usa aquí, el término "recipiente" se refiere a cualquier estructura de un lumen o tubular dentro del cuerpo en la que se pueden utilizar estas construcciones. Esto incluye, entre otros, vasos sanguíneos vasculares, defectos vasculares tales como malformaciones arteriovenosas, aneurismas u otros, vasos del sistema linfático, esófago, anatomía intestinal, cavidad sinuosa, útero u otros. Las realizaciones de la presente invención también son adecuadas para el tratamiento de una enfermedad maligna (es decir, cáncer) dentro de o asociada con un vaso.

Con referencia a la Figura 1A, un sistema 100 de entrega de dispositivos médicos puede comprender, por ejemplo, un dispositivo médico 104 montado en un elemento alargado 102. El elemento alargado 102 puede comprender, por ejemplo, un extremo proximal 106 y un extremo distal 108. En varias realizaciones, el sistema 100 de administración de dispositivos médicos comprende un lumen 110 de cable guía proximal que se extiende a lo largo del elemento alargado 102 y sale del extremo distal 108 por un orificio 112 de cable guía. Dicha disposición de catéter y globo se denomina típicamente configuración "Sobre el Cable". En otras realizaciones, el elemento alargado 102 comprende un orificio 112 de cable guía ubicado a medio camino entre el extremo proximal 106 y el extremo distal 108, que normalmente se denomina como una configuración de "Intercambio Rápido".

El sistema 100 de administración de dispositivos médicos también puede comprender, por ejemplo, un orificio 114 de inflado proximal que permite la comunicación fluida entre el elemento alargado 102 y un lumen del dispositivo médico 104, p. ej., un globo 104. La longitud y el diámetro interior y exterior del elemento alargado 102 se seleccionan en función de la aplicación deseada del dispositivo médico. Por ejemplo, el elemento alargado 102 generalmente tiene una configuración de sección transversal circular. Sin embargo, también se pueden usar configuraciones ovaladas y de otras secciones transversales. Por ejemplo, el sistema 100 de entrega de dispositivos médicos puede ser compatible con cables guía que tengan diámetros de 0,038" (0,965 mm), 0,035" (0,889 mm), 0,018" (0,457 mm) o 0,014" (0,356 mm), 0,010" (0,254 mm).

En diversas realizaciones, el dispositivo médico 104 comprende un globo, como, por ejemplo, un globo de elución de fármacos. Los globos útiles en la invención pueden ser moldeados por soplado, pueden ser no flexibles, flexibles o semiflexibles, pueden tener varias formas y pueden ser globos "adaptables" o "acordes" o "dirigibles". El globo 104 puede comprender, por ejemplo, globos que están construidos con películas envueltas, están enrollados con fibra, son de longitud variable, están segmentados y/o tienen perfiles de inflación controlados.

Con referencia inicial a la Figura 1B, el globo 104 de la Figura 1A puede comprender además una capa estructural 122. La capa estructural 122 puede comprender cualquier material que pueda expandirse para adaptarse a la expansión del globo 104. Estos materiales incluyen, entre otros, politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), otros fluoropolímeros, polietileno expandido, poli(cloruro de vinilo), poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas (tales como nailon 12, nailon 11, nailon 9 , nailon 6/9 y nailon 6/6), poliolefinas, amidas de bloques de poliéter, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, polímeros estirénicos, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Como se usa en este documento, el término "copolímero" se utilizará para referirse a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p. ej., 2, 3, 4, 5 y así sucesivamente.

Ejemplos de algunos copolímeros de dichos materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles en Elf Atochem North America en Filadelfia, Pensilvania, con el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una poliéteresteramida. Copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles en DuPont en Wilmington, Del., bajo el nombre comercial de HYTREL®.

Los elastómeros de copolímeros de bloques, tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno, y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc., pueden emplearse en este documento. Otros copolímeros de bloques estirénicos incluyen copolímeros de bloques de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. También pueden emplearse en este documento copolímeros de bloques en los que los elastómeros termoplásticos de copolímeros de bloques particulares en los que el copolímero de bloque está formado por segmentos duros de un poliéster o una poliamida y segmentos blandos de poliéter.

En diversas realizaciones, la o las superficies o la configuración exterior de la capa estructural 122 pueden modificarse con texturas, pliegues, faldones, invaginaciones, ondulaciones, protuberancias, puntas, muescas, depresiones, ranuras, poros, recubrimientos, partículas y similares o combinaciones de los mismos. Dichas depresiones, ranuras y/o poros se pueden utilizar para aumentar el área efectiva sobre la que se puede colocar el recubrimiento. Esto puede ayudar a reducir la longitud total o el perfil del dispositivo médico y/o del globo 104.

En varias realizaciones, la capa estructural 122 puede proporcionar un tubo uniforme que ha de ser recubierto en un primer estado que se expandirá concéntricamente/uniformemente hasta un segundo estado. Por el contrario, los balones de angioplastia transluminal percutánea (PTA) convencionales a menudo se recubren en un segundo estado (en su forma moldeada) y luego se compactan en un primer estado. La capa estructural 122 se puede recubrir por separado del sistema 100 de entrega de dispositivos médicos o del globo 104 en un mandril, y luego se puede ensamblar en el globo 104 con mayores rendimientos de fabricación, menores costos y mayor uniformidad. Como se describirá con mayor detalle, un recubrimiento en dicha capa estructural 122 estará cubierto por la funda 120 de administración.

El globo 104 y/o la capa estructural 122 pueden estar configurados para administrar un agente terapéutico a un sitio vascular usando una administración consistente "bajo demanda". Por ejemplo, el globo 104 puede comprender un recubrimiento 124. Como se usa aquí, el término "recubrimiento" se refiere a uno o más materiales dispuestos sobre la superficie de un sustrato. El recubrimiento 124 puede disponerse completamente sobre la superficie del globo 104. El recubrimiento 124 también se puede disponer, en su totalidad o en parte, dentro de las aberturas o poros presentes en la capa estructural 122.

En distintas realizaciones, la capa estructural 122 puede servir como sustrato para aplicar uniformemente el recubrimiento 124 al globo 104. Dado que algunos materiales de los globos pueden no ser propicios para ser recubiertos uniformemente, la capa estructural 122 puede servir como estructura auxiliar para lograr un recubrimiento uniforme 124. Además, si la capa estructural 122 comprende un elastómero, la capa estructural 122 puede ayudar con la nueva compactación del globo subyacente (véase, p. ej., la patente de EE. UU.6,120,477, de Campbell, et al.). Además, la capa estructural 122 se puede recubrir con el recubrimiento 124 antes de la colocación en el elemento alargado 102. Con tal capa estructural 122 recubierta prefabricada, cualquier globo puede convertirse en un globo 104 de la presente descripción. Así, varias realizaciones comprenden colocar la capa estructural 122 en cualquier "globo comercial" o globo OEM para convertir el globo OEM en el globo 104 de la presente descripción.

El recubrimiento 124 puede comprender un excipiente tal como, por ejemplo, una composición sólida de excipiente de paclitaxel. Por ejemplo, el paclitaxel se vende comercialmente en formulaciones para el tratamiento de diversos tipos de cáncer y para la prevención y el tratamiento de reestenosis. Se sabe que el paclitaxel existe en varias formas físicas diferentes, incluidas formas amorfas, vítreas y cristalinas, en las que las formas cristalinas pueden diferenciarse adicionalmente en varios polimorfos diferentes. Además, el paclitaxel cristalino puede existir como sin hidratar o en forma hidratada. El punto de fusión aceptado del paclitaxel cristalino es de alrededor de 220 °C, según las condiciones de calentamiento y la forma polimorfa (Liggins et al. “Solide-state characterization of paclitaxel” (" Caracterización de estado sólido de paclitaxel"), J. Pharm. Sci. 1997, vol.86, páginas 1458-1463). Se sabe que la forma particular de paclitaxel puede afectar a las propiedades físicas del fármaco cuando se encuentra en forma sólida. En particular, la adherencia de paclitaxel a una superficie puede verse influida por su forma física, al igual que su tasa de disolución de una superficie al entorno. Así, el efecto de formular paclitaxel en forma sólida con un excipiente no puede predecirse fácilmente.

El excipiente del recubrimiento 124 puede comprender, por ejemplo, ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofén, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina, sacarina sódica, amino alcoholes, ácido carboxílico de hidroxilo, éster, anhídridos, cetona de hidroxilo, lactona de hidroxilo, éster de hidroxilo, fosfato de azúcar, sulfato de azúcar, óxido de etilo, glicoles de etilo, aminoácidos, péptidos, proteínas, sorbitán, glicerol , polialcohol, fosfatos, sulfatos, ácidos orgánicos, ésteres, sales, vitaminas, combinaciones de amino alcohol y ácido orgánico, y sus moléculas sustituidas. Además, el excipiente puede comprender un tensioactivo elegido entre tensioactivos iónicos, no iónicos, alifáticos y aromáticos, incluidos ésteres grasos de PEG, ésteres grasos de omega-3 de PEG, éter y alcoholes, ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de sorbitán, ésteres grasos de PEG glicerilo, ésteres grasos de sorbitán PEG, ésteres grasos de azúcar, ésteres de azúcar PEG y derivados de los mismos.

El recubrimiento 124 puede comprender además un aditivo tal como, por ejemplo, un compuesto químico que tiene uno o más grupos hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, ácido, amida y éster. Dichos aditivos pueden ser hidrófilos. En diversas realizaciones, el aditivo es una combinación de un tensioactivo y un compuesto químico con uno o más grupos hidroxilo, amino, carbonilo, carboxilo, ácido, amida o éster. En otra realización, el aditivo es una combinación de un aminoalcohol y un ácido orgánico. El aditivo también puede comprender hidroxilcetona, hidroxillactona, ácido hidroxilo, éster hidroxilo o amida de hidroxilo; gluconolactona o lactona de ácido ribónico; meglumina/ácido láctico, meglumina/ácido gentísico, meglumina/ácido acético, ácido lactobiónico, monolaurato de sorbitán de polietilenglicol (Tween 20/sorbitol), Tween 20/ácido lactobiónico, Tween 20/azúcar o derivados del azúcar y N-octanoil N-metilglucamina; una vitamina o derivado de la misma; un aminoácido o derivado del mismo; una proteína o derivado de la misma; o una albúmina. El aditivo puede ser soluble en un solvente acuoso y es soluble en un solvente orgánico. En varias realizaciones, el aditivo es un ácido orgánico o un anhídrido del mismo. En otras realizaciones, el aditivo se elige entre oleato de sorbitán y ésteres grasos de sorbitán.

En diversas realizaciones, un aditivo del recubrimiento 124 puede comprender una parte hidrófila y una parte de afinidad con el fármaco, en el que el aditivo se elige de entre p-isononilfenoxipoliglicidol, laurato de PEG, oleato de PEG, estearato de PEG, glicerillaurato de PEG, Tween 20, Tween 40, Tween 60, gliceriloleato de PEG, estearato de glicerilo de PEG, poliglicerillaurato, oleato de poliglicerilo, miristato de poliglicerilo, palmitato de poliglicerilo, laurato de poliglicerilo-6, oleato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, palmitato de poliglicerilo-6, laurato de poliglicerilo-10, oleato de poliglicerilo-10, miristato de poliglicerilo-10, palmitato de poliglicerilo-10 de PEG, monolaurato de sorbitán, monolaurato de sorbitán de PEG, monooleato de sorbitán de PEG, estearato de sorbitán de PEG, oleil éter de PEG, laurail éter de PEG, octoxinol, monoxinol, tiloxapol, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, decanoil-N- metilglucamida, n-decil - p- D -glucopiranósido, n-decil - p- D - maltopiranósido, n-dodecil - p - D - glucopiranósido, n-dodecil - p - D - maltósido, heptanoil -N-metilglucamida, n-heptil - p - D - glucopiranósido, n-heptil - p - D - tioglucósido, n-hexil - p - D - glucopiranósido, nonanoil-N-metilglucamida, n-noil - p - D - glucopiranósido, octanoil- Nmetilglucamida, n-octil - p - D - glucopiranósido, octil - p - D -tioglucopiranósido; cistina, tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico y metionina; anhídrido acético, anhídrido benzoico, ácido ascórbico, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, carboxilato de pirrolidona de sodio, dianhídrido etilendiaminotetraacético, anhídrido maleico; anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico, acetiamina, benfotiamina, ácido pantoténico, cetotiamina, cicotiamina, dexpantenol, niacinamida, ácido nicotínico, 5-fosfato de piridoxal, ascorbato de nicotinamida, riboflavina, fosfato de riboflavina, tiamina, ácido fólico, difosfato de menadiol, bisulfito de menadiona sódica, menadoxima, vitamina B12, vitamina K5, vitamina K6, vitamina K6 y vitamina U (S-metilmetionina); albúmina, inmunoglobulinas, caseínas, hemoglobinas, lisozimas, inmunoglobinas, a-2-macroglobulina, fibronectinas, vitronectinas, firbinógenos, lipasas, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de doceciltrimetilamonio, docecilsulfatos de sodio, cloruro de dialquilmetilbencilamonio y ésteres dialquílicos de ácido sulfonsuccínico de sodio; Ácido L-ascórbico y su sal, ácido D-glucoascórbico y su sal, trometamina, trietanolamina, dietanolamina, meglumina, glucamina, alcoholes de amina, ácido glucoheptónico, ácido glucómico, hidroxilcetona, hidroxillactona, gluconolactona, glucoheptonolactona, lactona glucooctanoica, lactona de ácido gulónico, lactona manoica, lactona de ácido ribónico, ácido lactobiónico, glucosamina, ácido glutámico, alcohol bencílico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, propi14-hidroxibenzoato, sal de acetato de lisina, ácido gentísico, ácido lactobiónico, lactitol, ácido sinápico, ácido vanílico, vainillina, metilparabeno, propilparabeno, sorbitol, xilitol, ciclodextrina, (2-hidroxipropil)ciclodextrina, paracetamol, ibuprofeno, ácido retinoico, acetato de lisina, ácido gentísico, catequina, galato de catequina, tiletamina, ketamina, propofol, ácidos lácticos, ácido acético, sales de cualquier ácido orgánico y amina orgánica, poliglicidol, gliceroles, multigliceroles, galactitol, di(etilenglicol), tri(etilenglicol), tetra(etilenglicol), penta(etilenglicol), oligómeros de poli(etilenglicol), di(propilenglicol), tri(propilenglicol), tetra(propilenglicol y penta(propilenglicol), oligómeros de poli(propilenglicol), y derivados y combinaciones de los mismos.

En varias realizaciones, el excipiente del recubrimiento 124 es un aditivo orgánico. Por ejemplo, el aditivo orgánico puede comprender al menos uno de ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofén, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica. Adecuadamente, el (al menos uno) aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico. En otra realización, el aditivo orgánico es cafeína. Adecuadamente, el (al menos uno) aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido paminobenzoico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico.

En diversas realizaciones, el recubrimiento 124 puede analizarse mediante cromatografía líquida de ultra-resistencia (UPLC) y/o por espectrometría de masas para determinar la cantidad de paclitaxel en la capa o composición de recubrimiento. Cuando se conoce el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento sólido, como en el caso de una capa o composición de recubrimiento binaria (es decir, paclitaxel un solo aditivo orgánico), entonces el % en peso del aditivo orgánico puede determinarse fácilmente como 100 - paclitaxel % en peso.

En una realización, el % en peso del agente terapéutico, es decir, paclitaxel en el recubrimiento 124, está entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 95% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 95% en peso, entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 95% en peso, entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 90% en peso, entre aproximadamente 45% en peso y aproximadamente 85% en peso, entre aproximadamente 55% en peso y aproximadamente 70% en peso, entre aproximadamente 40% en peso y aproximadamente 80% en peso, entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 95 % en peso, entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 85% en peso, entre aproximadamente 70% en peso y aproximadamente 95% en peso, 70% en peso y aproximadamente 80% en peso o entre aproximadamente 75% en peso y aproximadamente 80% en peso.

En una realización, el aditivo orgánico es PABA y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento 124 está entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 90% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 40% en peso y aproximadamente 80% en peso. En una realización, el aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo, entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1.

En una realización, el aditivo orgánico es metilparabeno y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento 124 está entre aproximadamente 45% en peso y aproximadamente 85% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 55% en peso y aproximadamente 70% en peso. En una realización, el aditivo orgánico es metilparabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metilparabeno en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 7:3.

En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento 124 está entre aproximadamente 70% en peso y aproximadamente 95% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 75 % en peso y aproximadamente 90% en peso. En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo, entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1 % en peso.

En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento 124 está entre aproximadamente 70% en peso y aproximadamente 90% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 75% en peso y aproximadamente 80% en peso. En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1.

En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento 124 está entre aproximadamente 70% en peso y aproximadamente 90% en peso, por ejemplo entre aproximadamente 75% en peso y aproximadamente 85% en peso. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre 7:3 y 9:1, por ejemplo entre 3:1 % en peso y aproximadamente 6:1.

En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico (PABA), sacarina, ácido ascórbico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofén, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 90% en peso, tal como entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 90% en peso.

En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofén, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.

En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 90% en peso, tal como entre aproximadamente 50% en peso y aproximadamente 90% en peso.

En una realización, el aditivo orgánico se selecciona de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metilparabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.

En una realización, el aditivo orgánico es estearato de tris (hidroximetil) - metilamonio y el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento está entre aproximadamente 80% en peso y aproximadamente 99% en peso.

En diversas realizaciones, el recubrimiento 124 puede comprender además un recubrimiento hidrófilo. Los componentes adecuados para el recubrimiento hidrófilo incluyen, entre otros, tensioactivos iónicos que incluyen cloruro de bencetonio (p. ej., HYAMINE®), cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetalconio, bromuro de laurtrimonio, bromuro de miristiltrimetilamonio, cetrimida, bromuro de cetrimonio, cloruro de estearalconio, n,n-dietilnicotinamida, colesterol, salicilato de calcio, salicilato de metilo, salicilato de sodio, a-tocoferol, tiamina, niacinamida, sulfóxido de dimetilo, poloxámeros (como 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231,234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 434, 335, 338, 401, 402, 403 y 407), monolaurato de sorbitán, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, alcohol polivinílico, polietilenglicol (PEG, peso molecular varía de 400 a 50.000, con preferencia de 700 a 15.000), PEG-amina, biofarmacéuticos y/o moléculas modificados con PEG, aminas de PEG (que incluyen azido aminas de PEG y diaminas de PEG), JEFFAMlNES® que son polioxialquilenaminas, compuestos de amonio cuaternario, 1,2-ditetradecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1 -glicerol), 1,2-dimiristoil-snglicero-3-fosfocolina, polipropilenglicol, heparina o derivados de heparina, dextrano, agarosa, complejos de inclusión tales como cíclicos oligosacáridos como la ciclodextrina y sus derivados, incluida la hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD), Captisol® (una marca registrada de CyDex Pharmaceuticals, Inc.), dimetil-p-ciclodextrina, a-ciclodextrina (aCD), alginato, poliacrilamida, poliglicidol, poli (alcohol vinílico-co-etileno), poli(etilenglicol-co-propilenglicol), poli(acetato de vinilo-coalcohol vinílico), poli(tetrafluoroetileno co-alcohol vinílico), poli(acrilonitrilo-co-acrilamida), poli(acrilonitrilo-co-ácido acrílicoco-acrilamida), ácido poliacrílico, polilisina, polietilenoimina, polivinilpirrolidona, polihidroxietilmetacrilato, ciclodextrinas, yciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y polisulfona, polisacáridos y sus copolímeros, ácido shellólico, ipromida, urea, sola o en combinación. Se conocen otros recubrimientos en la técnica, véase, por ejemplo, la publicación de patente de EE. UU. 20100233266, que también se pueden usar como parte de esta invención. En otra realización, el recubrimiento 124 es un recubrimiento de heparina, como los descritos en las patentes de EE. UU., 4.810.784 y 6.559.131.

El recubrimiento 124 puede comprender además, por ejemplo, al menos un agente terapéutico 126. Un "agente terapéutico", como se usa en este documento, que se usa de manera intercambiable con el término "fármaco", es un agente que induce una respuesta bioactiva. Dichos agentes incluyen, entre otros, cilostazol, everolimus, dicumarol, zotarolimus, carvedilol, agentes antitrombóticos tales como heparina, derivados de heparina, uroquinasa y dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona; agentes antiinflamatorios tales como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina y mesalamina, sirolimus y everolimus (y análogos relacionados), agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimióticos tales como los principales fármacos de unión al dominio taxano, como paclitaxel y sus análogos, epotilona, discodermolida, docetaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel como ABRAXANE® (ABRAXANE es una marca comercial registrada de ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC), paclitaxel en complejo con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a la ciclodextrina), rapamicina y análogos de los mismos , rapamicina (o análogos de rapamicina) en complejo con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a la ciclodextrina), 17pestradiol, 17p-estradiol en complejo con una ciclodextrina apropiada, dicumarol, dicumarol en complejo con una ciclodextrina apropiada, p-lapachona y análogos de los mismos, 5- fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, monoclo anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de células del músculo liso e inhibidores de la timidina quinasa; agentes líticos; agentes anestésicos tales como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, AZX100, un péptido celular que imita a HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., EE. UU.), heparina, hirudina, compuestos antitrombina, antagonistas de los receptores plaquetarios, anticuerpos de anti-trombina, anticuerpos receptores de anti-plaquetas, aspirina, inhibidores de prostaglandinas, inhibidores de plaquetas y péptidos antiplaquetarios de garrapatas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, activadores de transcripciones y promotores de traslaciones; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de la transcripción, represores de la traslación, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, a) moléculas funcionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, b) moléculas funcionales que constan de un anticuerpo y una citotoxina; inhibidores de proteína quinasa y tirosina quinasa (por ejemplo, tirfostinas, genisteína, quinoxalinas); análogos de prostaciclina; agentes reductores del colesterol; angiopoyetinas; agentes antimicrobianos tales como triclosán, cefalosporinas, aminoglicósidos y nitrofurantoína; agentes citotóxicos, agentes citostáticos y agentes de proliferación celular; agentes vasodilatadores; agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos; inhibidores del reclutamiento de leucocitos, tales como anticuerpos monoclonales; citocinas; hormonas, agentes radiopacos tales como agentes de contraste yodados, oro o bario, o una combinación de los mismos. Adecuadamente, una capa de recubrimiento adicional comprende heparina.

En varias realizaciones, el recubrimiento 124 comprende al menos un componente hidrófilo que eleva el punto de solubilidad de un agente terapéutico hidrófobo 126. Como se usa en este documento, el término "aumenta el punto de solubilidad de un agente terapéutico hidrófobo" significa que hay un aumento de concentración de un agente terapéutico hidrófobo 126 al menos un 10 % por encima de la solubilidad máxima para el agente terapéutico 126 en agua DI pura a temperatura ambiente y condiciones atmosféricas estándar. Esto se debe usualmente a la presencia de un agente adicional que permite una mayor solubilidad (es decir, un componente hidrófilo en el recubrimiento 124). Esto todavía permite que una parte del agente terapéutico 126 no se disuelva en el agua. Por ejemplo, el paclitaxel a temperatura ambiente en agua DI pura tiene un límite de solubilidad de aproximadamente 0,4 pM. La adición de hidroxipropil-p-ciclodextrina a una concentración del 60 % (p/v en agua) eleva la concentración solubilizada de paclitaxel en solución a aproximadamente 4 mM, muy por encima de un aumento del 10 % en la solubilidad (Sharma et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 84, 1223 (1995)).

En varias realizaciones, un agente terapéutico hidrófobo 126 es secuestrado o forma complejo con uno o más agentes solubilizantes de manera que cuando se administra en el sitio del tejido pretendido, el fármaco se disocia del agente solubilizante y se une al tejido. Dichos agentes solubilizantes son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la publicación de patente de EE. UU. 20080118544).

El agente terapéutico 126 puede administrarse al tejido en diversas formas estructurales, incluidas, entre otras, micelas, liposomas, micro-agregados, nanoesferas, microesferas, nanopartículas, micropartículas, cristalitos, complejos de inclusión, emulsiones, geles, espumas, cremas, suspensiones, eutécticos, perieutécticos y soluciones o cualquier combinación de los mismos. En diversas realizaciones, el agente terapéutico 126 se administra al tejido en forma solubilizada. El agente terapéutico 126 también se puede administrar al tejido en forma de gel. En otras realizaciones, el agente terapéutico 126 se administra al tejido en forma solubilizada que precipita desde la solución a una forma sólida. En aún otras realizaciones, el agente terapéutico 126 se administra al tejido como una combinación de formas solubilizadas y sólidas.

El globo 104 puede comprender una capa adherente interpuesta entre el recubrimiento 124 y la capa estructural 122. La capa adherente, que es una capa separada y distinta subyacente al recubrimiento 124, puede mejorar la adherencia del recubrimiento 124 a la capa estructural 122 y además mantener la integridad del recubrimiento, particularmente durante el tránsito al tejido que se ha de tratar. En una realización, la capa adherente comprende un polímero que es adecuadamente biocompatible y evita la irritación del tejido corporal. Ejemplos de tales polímeros incluyen, entre otros, poliolefinas, poliisobutileno, copolímeros de etileno-a-olefina, polímeros y copolímeros acrílicos, poli(cloruro de vinilo), éter polivinilmetílico, fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno, fluoropolímeros, p. ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p. copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares como se describe en Patente de EE. UU., N.° 8,658,707 (W.L. Gore and Associates), poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, poliestireno, acetato de polivinilo, copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, nailon 12 y sus copolímeros de bloque, policaprolactona, polioximetilenos, poliéteres, resinas epoxi, poliuretanos, rayón-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetil-celulosa, quitinas, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, polímeros elastómeros tales como siliconas (por ejemplo, polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos), poliuretanos, elastómeros termoplásticos, copolímeros de etileno acetato de vinilo, elastómeros de poliolefina, cauchos EPDM y mezclas de los mismos.

En otra realización, se interpone una capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel entre el recubrimiento 124 y la capa estructural 122. Dicha capa de recubrimiento es una capa subyacente separada y distinta del recubrimiento 124 y puede proporcionar un beneficio terapéutico además del beneficio proporcionado por el paclitaxel, es decir, permitir que las terapias complementarias se combinen con el aditivo orgánico de paclitaxel. Por ejemplo, se puede aplicar un recubrimiento de la invención a un dispositivo médico ya recubierto con un recubrimiento de heparina biológicamente activa inmovilizada, mientras se mantiene la actividad de ambos recubrimientos (es decir, el efecto antiproliferativo de la composición de aditivo orgánico de paclitaxel y la actividad de unión a la antitrombina III (ATIII) de la heparina, medida por métodos analíticos conocidos. Así, los dispositivos médicos recubiertos de la invención con un recubrimiento auxiliar unido con heparina parecen tener el beneficio adicional de producir una reducción de la trombosis subaguda después de la implantación. En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel. Alternativamente, dicha capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel se superpondrá a una parte o la totalidad del recubrimiento 124.

Como se describió anteriormente, dicha capa de recubrimiento es una capa separada y distinta que se superpone al recubrimiento 124 de aditivo o aditivos orgánicos de paclitaxel.

En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico 126 seleccionado de entre cilostazol, everolimus, dicumarol, zotarolimus, carvedilol, agentes antitrombóticos tales como heparina, derivados de heparina, uroquinasa y dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona; agentes antiinflamatorios como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina y mesalamina, sirolimus y everolimus (y análogos relacionados), agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimióticos tales como los principales fármacos de unión al dominio taxano, tales como paclitaxel y análogos de los mismos , epotilona, discodermolida, docetaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel como ABRAXANE® (ABRAXANE es una marca registrada de a BrAXIS BiOs CIENCE, LLC), paclitaxel en complejo con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a la ciclodextrina), rapamicina y sus análogos, rapamicina (o análogos de rapamicina) en complejo con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a la ciclodextrina), 17p-estradiol, 17p-estradiol en complejo con una ciclodextrina apropiada, dicumarol, dicumarol en complejo con una ciclodextrina apropiada, p-lapachona y sus análogos, 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de células del músculo liso e inhibidores de la timidina quinasa; agentes líticos; agentes anestésicos tales como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, AZX100 un péptido celular que imita a HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., EE. UU.), heparina, hirudina, compuestos antitrombina, antagonistas de los receptores plaquetarios, anticuerpos de anti- trombina, anticuerpos receptores plaquetarios, aspirina, inhibidores de prostaglandinas, inhibidores de plaquetas y péptidos antiplaquetarios de garrapatas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, activadores de transcripciones y promotores de traslaciones; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de la transcripción, represores de la traslación, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra los factores de crecimiento, moléculas A funcionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, b (moléculas funcionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; inhibidores de la proteína quinasa y de la tirosina quinasa (p. ej., tirfostinas, genisteína, quinoxalinas); análogos de prostaciclina; agentes reductores del colesterol; angiopoyetinas; agentes antimicrobianos como triclosán, cefalosporinas, aminoglicósidos y nitrofurantoína; agentes citotóxicos, agentes citostáticos y afectadores de la proliferación celular, agentes vasodilatadores, agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos, inhibidores del reclutamiento de leucocitos, tales como anticuerpos monoclonales, citocinas, hormonas, agentes radiopacos como agentes de contraste yodados, oro o bario, o una combinación de los mismos. Adecuadamente, una capa de recubrimiento adicional comprende heparina.

En una realización, el dispositivo médico comprende además una capa superior protectora que se superpone al recubrimiento 124. La capa superior puede minimizar aún más la pérdida del excipiente de paclitaxel del recubrimiento 124 antes de que entre en contacto con los tejidos objetivo, por ejemplo, durante el ensamblaje y el empaque del dispositivo, el tránsito al sitio que se ha de tratar, o si el dispositivo es un globo o un stent, durante los primeros momentos de inflado o expansión antes de que la capa de recubrimiento sea presionada a contacto directo con el tejido objetivo. La capa superior puede ser de uso particular durante la carga por aplastamiento, por ejemplo, cuando un dispositivo médico expandible tal como un globo, stent, injerto de stent o injerto se recubre en su forma expandida, antes de contraerse a su forma no expandida. La forma contraída del dispositivo recubierto normalmente se almacenará durante un período de tiempo antes de su uso. Un recubrimiento superior puede impedir la pérdida del recubrimiento 124 durante el almacenamiento y durante la expansión cuando se despliega el dispositivo. Alternativa, o adicionalmente, la capa superior puede tener propiedades lubricantes para reducir las fuerzas de fricción en el dispositivo mientras está en tránsito. Adecuadamente, la capa superior es degradable o soluble y se liberará lentamente en el lumen del cuerpo mientras protege la capa de fármaco. La capa superior se erosionará más lentamente si está compuesta de aditivos más hidrófobos de alto peso molecular. Los tensioactivos son ejemplos de estructuras más hidrófobas con cadenas grasas largas, tales como Tween 20 y oleato de poliglicerilo. Los aditivos de alto peso molecular incluyen óxido de polietileno, polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El propio fármaco hidrófobo puede actuar como un componente de la capa superior. Por ejemplo, el paclitaxel o la rapamicina son hidrófobos. Se pueden utilizar en la capa superior. Por otro lado, la capa superior no puede erosionarse con demasiada lentitud o, de hecho, podría ralentizar la liberación del fármaco durante el despliegue en el sitio objetivo. Otros aditivos útiles en la capa superior incluyen aditivos que interactúan fuertemente con el agente terapéutico 126 o el recubrimiento 124, tales como p-isononilfenoxipoliglicidol, laurato de PEG, Tween 20, Tween 40, Tween 60, oleato de PEG, estearato de PEG, laurato de glicerilo de PEG, oleato de glicerilo de PEG, estearato de glicerilo de PEG, laurato de poliglicerilo, oleato de poliglicerilo, miristato de poliglicerilo, palmitato de poliglicerilo, laurato de poliglicerilo-6, oleato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, palmitato de poliglicerilo-6, laurato de poliglicerilo-10, oleato de poliglicerilo-10, miristato de poliglicerilo-10, palmitato de poliglicerilo-10, monolaurato de sorbitán de PEG, monolaurato de sorbitán de PEG, monooleato de sorbitán de PEG, estearato de sorbitán de PEG, oleil éter de PEG, laurail éter de PEG, octoxinol, monoxinol, tiloxapol, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, decanoil-N-metilglucamida, n -decil-[beta]-D-glucopiranósido, ndecil-[beta]-D-maltopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-glucopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-maltósido, heptanoil-N -metilglucamida, n-heptil- [beta]-D-glucopiranósido, n-heptil-[beta]-D-tioglucósido, n-hexil-[beta]-D-glucopiranósido, nonanoil-N-metilglucamida, n-noil-[beta]-D-glucopiranósido, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-[beta]-D-glucopiranósido, octil-[beta]-D-tioglucopiranósido; cisteína, tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico y metionina; anhídrido acético, anhídrido benzoico, ácido ascórbico, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, pirrolidona carboxilato de sodio, dianhídrido etilendiaminotetraacético, anhídrido maleico, anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico, acetiamina, benfotiamina, ácido pantoténico; cetotiamina; ciclotiamina, dexpantenol, niacinamida, ácido nicotínico, 5-fosfato de piridoxal, ascorbato de nicotinamida, riboflavina, fosfato de riboflavina, tiamina, ácido fólico, difosfato de menadiol, bisulfito sódico de menadiona, menadoxima, vitamina B12, vitamina K5, vitamina K6, vitamina K6 y vitamina U; albúmina, inmunoglobulinas, caseínas, hemoglobinas, lisozimas, inmunoglobinas, a-2-macroglobulina, fibronectinas, vitronectinas, fibrinógenos, lipasas, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de doceciltrimetilamonio, docecilsulfatos de sodio, cloruro de dialquilmetilbencilamonio y ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sodio, ácido L-ascórbico y su sal, ácido D-glucoascórbico y su sal, trometamina, trietanolamina, dietanolamina, meglumina, glucamina, alcoholes amínicos, ácido glucoheptónico, ácido glucómico, hidroxilcetona, hidroxillactona, gluconolactona, glucoheptonolactona, lactona glucooctanoica, lactona de ácido glucónico, lactona manoica, lactona de ácido ribónico, ácido lactobiónico, glucosamina, ácido glutámico, alcohol bencílico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, 4-hidroxibenzoato de propilo, sal de acetato de lisina, ácido gentísico, ácido lactobiónico, lactitol, ácido sinápico, ácido vanílico, vainillina, metilparabeno, propilparabeno, sorbitol, xilitol, ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-ciclodextrina, acetaminofén, ibuprofeno, ácido retinoico, acetato de lisina, ácido gentísico, catequina, galato de catequina, tiletamina, ketamina, propofol, ácido láctico, ácido acético, sales de cualquier ácido orgánico y amina orgánica, poliglicidol, glicerol, multigliceroles, galactitol, di(etilenglicol), tri(etilenglicol), tetra(etilenglicol), penta(etilenglicol), oligómeros de poli(etilenglicol), di(propilenglicol), tri(propilenglicol), tetra(propilenglicol y penta(propilenglicol), oligómeros de poli(propilenglicol), un copolímero en bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol, PTFE, ePTFE y derivados y combinaciones de los mismos.

En varias realizaciones, el recubrimiento 124 se puede formar en un componente estructural que se combina con el globo 104. Tales construcciones eliminan el requisito de la capa estructural 122 per se, pero conservan completamente las funciones clave proporcionadas por el recubrimiento 124. Tales construcciones también pueden mejorar la capacidad de fabricación y pueden combinarse con la mayoría de los miembros expandibles, tales como un globo. Por ejemplo, cuando el dispositivo médico 104 comprende un globo, una forma tubular se puede moldear o formar de otro modo a partir de uno o más materiales del recubrimiento descrito y disponerse sobre el globo 104 antes de la colocación de la funda 120 de entrega. En una realización, dichas formas tubulares se fabricarían solvatando el o los materiales de recubrimiento en un estado viscoso y mediante procesos conocidos en la técnica tales como extrusión de gel, colada, moldeado o colada/conformación en solución formada en la forma tubular deseada. El o los solventes utilizados se eliminan posteriormente para secar o secar parcialmente el tubo y facilitar su disposición sobre el globo 104.

En varias realizaciones, el recubrimiento 124 puede hacer que el globo 104 sea muy rígido. Debido a su rigidez, el globo 104 puede ser difícil de seguir a través de una anatomía tortuosa. Por lo tanto, en una realización, después de aplicar el recubrimiento 124 a la capa estructural 122 y/o al globo 104, la funda 120 de administración es hecha deslizar sobre la capa estructural 122 y/o el globo 104 y el recubrimiento 124 se agrieta al doblar y/o torcer la capa estructural 122 y/o el globo 104. Esto puede mejorar la adaptabilidad del globo 104 al mismo tiempo que evita que las partículas escapen de la funda 120 de administración antes del tratamiento. En otras realizaciones, en lugar de recubrir por completo la capa estructural 122 y/o el globo 104, el recubrimiento 124 se aplica como "anillos" de modo que entre dichos "anillos" la capa estructural 122 y/o el globo 104 sea adaptable, lo que puede permitir que la capa estructural 122 y/o el globo 104 se doble o flexione en las regiones no recubiertas. En otras realizaciones aún, en lugar de "anillos", el recubrimiento 124 se puede aplicar a la capa estructural 122 y/o al globo 104 como un cordón continuo, dispuesto helicoidalmente, extruido. En realizaciones adicionales, el recubrimiento 124 se puede aplicar a la capa estructural 122 y/o al globo 104 como puntos discretos u otras formas o patrones discretos.

El recubrimiento 124 se puede aplicar, por ejemplo, a la capa estructural 122 y/o al globo 104 de forma discontinua. Por ejemplo, la cantidad o grosor del recubrimiento 124 puede variar sobre la superficie del sustrato. En los casos en los que se desea la administración del fármaco solo en los extremos proximal y distal de un stent, por ejemplo, pueden ser deseables los recubrimientos 124 aplicados solo a las partes proximal y distal de la capa estructural 122 y/o del globo 104, especialmente para el tratamiento o la prevención de estenosis del extremo del stent. El recubrimiento 124 puede variar de manera similar sobre el área de la capa estructural 122 y/o el globo 104.

Como se describió anteriormente, en varias realizaciones, el dispositivo médico 104 está rodeado por una funda 120 de administración expandible. La funda 120 de administración puede, por ejemplo, impedir que el dispositivo médico 104 eluya o libere sustancialmente el recubrimiento 124 y/o el agente terapéutico 126 en el torrente sanguíneo de un paciente durante el seguimiento y la entrega del dispositivo médico 104 a un área de tratamiento deseada.

La funda 120 de administración puede comprender, por ejemplo, un material polímero no poroso o semiporoso. Por ejemplo, la funda 120 de administración puede comprender, entre otros materiales, PTFE, incluido PTFE expandido (ePTFE), fluoropolímeros, polietileno expandido, poli(cloruro de vinilo), poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas (tales como nailon 12 , nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6), poliolefinas, amidas de bloque de poliéter, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, polímeros estirénicos, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Como se usa en este documento, el término "copolímero" se utilizará para referirse a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p. ej., 2, 3, 4, 5 y así sucesivamente. Ejemplos de algunos copolímeros de dichos materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles en Elf Atochem North America en Filadelfia, Pensilvania, con el nombre comercial de PEBAX®.

En varias realizaciones, la funda 120 de administración puede comprender un material polímero distensible como, por ejemplo, formas particulares de ePTFE. Además, la funda 120 de administración comprende un material polímero muy orientado. Por ejemplo, la funda 120 de administración puede comprender un material polímero que tiene nodos muy orientados. La funda 120 de administración puede comprender una película muy orientada de este tipo envuelta para formar una estructura tubular. En otras realizaciones, la funda 120 de administración puede comprender un tubo de polímero extruido tal como, por ejemplo, un tubo de ePTFE extruido.

En varias realizaciones, la funda 120 de administración comprende una funda configurada para ser retirada del globo 104 descubriendo dos o más segmentos. Con referencia inicial a las Figuras 2A y 2B, la funda 120 de administración puede comprender una primera línea 228a de división y una segunda línea 228b de división. Por ejemplo, la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división pueden comprender una línea a lo largo de la cual la funda 120 de administración se dividirá cuando se aplique tensión a la funda de administración en una posición particular en una dirección específica, de modo que el manguito se pueda dividir a lo largo de las líneas 228a y 228b de división. En varias realizaciones, la funda 120 de administración comprende una película muy orientada de tal manera que la primera línea 228a y 228b de división representan líneas a lo largo de las cuales la película se dividirá "naturalmente" cuando se aplique tensión. Por ejemplo, una línea de división "natural" dentro de una película puede alinearse a lo largo de una dirección de orientación de nodos y fibrillas dentro del material. En varias realizaciones, los nodos y las fibrillas del material de la funda 120 de administración están orientados de tal manera que las líneas 228a y 228b de división son relativamente paralelas al catéter 102. Aunque se describe con relación a dos líneas de división, la funda 120 de administración puede comprender cualquier número de líneas de división.

Las líneas 228a y 228b de división pueden comprender, por ejemplo, líneas relativamente rectas que se desplazan en dirección longitudinal entre los extremos distal y proximal de la funda 120 de administración. En otras realizaciones, las líneas 228a y 228b de división pueden comprender líneas no lineales, tales como líneas curvas o en espiral, que se desplazan en una dirección generalmente longitudinal entre los extremos distal y proximal de la funda 120 de administración. Aunque se describen con referencia a formas y configuraciones específicas (por ejemplo, lineales, curvas, en espiral), las líneas 228a y 228b de división pueden comprender líneas de cualquier forma y configuración.

La funda 120 de administración puede comprender además, por ejemplo, un primer segmento 230 y un segundo segmento 232. En varias realizaciones, el primer segmento 230 comprende una parte de la funda 120 de administración entre la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división. En varias realizaciones, el segundo segmento 232 puede comprender otra parte de la funda 120 de administración entre la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división y el primer segmento opuesto 230. En varias realizaciones, el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 comprenden formas y configuraciones similares. Por ejemplo, en realizaciones en las que la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división comprenden líneas relativamente longitudinales que se extienden a lo largo de la funda 120 de administración, el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 comprenden segmentos similares o idénticos. Dicho de otra manera, en varias realizaciones, la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división dividen en dos la funda 120 de administración en el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 que tienen tamaños y formas aproximadamente equivalentes. En otras realizaciones, el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 pueden tener diferentes formas y tamaños. Como se ha analizado con relación a la primera línea 228a de división y a la segunda línea 228b de división, la funda 120 de administración puede comprender cualquier número de segmentos.

En distintas realizaciones, el primer segmento 230 comprende una primera línea 240 de activación. La primera línea de activación puede estar configurada, por ejemplo, para iniciar y controlar un rasgado o división a lo largo de la primera línea 228a de división y/o de la segunda línea 228b de división. Por ejemplo, cuando se desea retirar la funda 120 de administración, se puede estirar de la primera línea 240 de activación, lo que hace que se rompan la primera línea 228a de división y la segunda línea 228b de división, lo que a su vez permite que el primer segmento 230 se separe de la funda 120 de administración y se desprenda hacia el extremo proximal 106 del elemento alargado 102. La primera línea 240 de activación puede comprender, por ejemplo, una cuerda, hilo, cinta o alambre unido a un extremo del primer segmento 230. En otras realizaciones, la primera línea 240 de activación comprende una parte estrechada o alargada del primer segmento 230. Cualquier configuración de la primera línea 240 de activación capaz de descubrir el primer segmento 230 está dentro del alcance de la presente descripción.

En distintas realizaciones, la primera línea 240 de activación se desplaza desde el extremo proximal 106 del elemento alargado 102 hacia el extremo distal 108, saliendo del elemento alargado 102 a través de un primer portal 350. A medida que se estira de la primera línea 240 de activación hacia el extremo proximal 106 del elemento alargado 102, el primer segmento 230 se desprende de la superficie exterior del globo 104 a lo largo de la primera línea 228a de división y de la segunda línea 228b de división, exponiendo una parte del globo 104.

De manera similar a la primera línea 240 de activación, se puede estirar de la segunda línea 242 de activación hacia el extremo proximal 106 del elemento alargado 102 para desprender el segundo segmento 232 del globo 104. En varias realizaciones, la segunda línea 242 de activación se activa después de la primera línea 240 de activación. Esto es para evitar la eversión total de la funda 120 de administración exterior. La eversión completa ocurre cuando todo el diámetro de una funda o manguito es evertido desde un extremo de un globo hacia el extremo opuesto. En tales configuraciones, el manguito o funda permanece intacto como un solo manguito, y no puede ser retraído a través de los portales 350 y/o 252 en forma de segmentos de manguito o funda.

En distintas realizaciones, la primera línea 240 de activación comprende una longitud más corta que la segunda línea 242 de activación. En tales realizaciones, tanto la primera línea 240 de activación como la segunda línea 242 de activación pueden activarse al mismo tiempo. Debido a que la segunda línea 242 de activación es más larga que la primera línea 240 de activación, el segundo segmento 232 comenzará a desprenderse después del primer segmento 230. La primera línea 240 de activación y la segunda línea 242 de activación pueden comprender cualquier configuración que permita que el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 se desprendan independientemente uno del otro.

Con referencia a la Figura 3, el primer segmento 230 y/o el segundo segmento 232 pueden comprender además, por ejemplo, una superficie 334. En diversas realizaciones, la superficie 334 puede comprender texturas, protuberancias, puntas, muescas, depresiones, ranuras, recubrimientos, partículas y similares. La superficie 334 puede, por ejemplo, modificar tejidos en los que se administrarán (o han sido administrados) los agentes terapéuticos, controlar la colocación del sistema de la invención y dirigir la transferencia de fluidos. Además, la superficie 334 puede ayudar a aumentar la transferencia de un agente terapéutico más profundamente y/o a tejidos más profundos. Además, los recubrimientos de la superficie 334 pueden ayudar a humedecer microscópicamente dicho material de recubrimiento. En diversas realizaciones, la superficie 334 comprende un recubrimiento de alcohol polivinílico reticulado (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU., 7,871,659). En otra realización, dicho recubrimiento de la superficie 334 puede comprender un recubrimiento de heparina, como los descritos en las patentes de EE.UU., 4,810,784 y 6,559,131.

Con referencia a las Figuras 4A y 4B, según la presente invención, las líneas 240 y 242 de activación están posicionadas entre una superficie interna de la funda 120 de administración, tal como la superficie 334, y una superficie externa del globo 104. En diversas realizaciones, la aplicación de tensión a las líneas 240 y 242 de activación everte el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 hacia adentro, de modo que las partes se desplazan entre la superficie 334 y la superficie exterior del globo 104. Esto contrasta con otras realizaciones en las que el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 se desprenden hacia afuera y no se desplazan entre la superficie 334 y la parte exterior del globo 104, como se ilustra en las Figuras 3A y 3B.

Con referencia a las Figuras 5A y 5B, las líneas 240 y 242 de activación se pueden posicionar dentro de la funda 120 de administración. En varias realizaciones, las líneas 240 y 242 de activación se pueden posicionar dentro de las capas de la funda 120 de administración de modo que cuando se aplica tensión a las líneas 240 y 242 de activación, el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 se desprenden dentro de la funda 120 de administración. Dicho de otra manera, la funda 120 de administración se pliega sobre sí misma cuando el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 son desprendidos por las líneas 240 y 242 de activación.

Con referencia a las Figuras 6A-6D, la funda 120 de administración se puede convertir en el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 inflando un globo secundario 660. Por ejemplo, tras un inflado suficiente del globo 104, el globo secundario 660 comienza a inflarse. En varias realizaciones, el globo secundario 660 comprende una mayor adaptabilidad que la adaptabilidad del globo 104, de modo que el globo secundario 660 no se infla más allá de un diámetro de inflado deseado hasta que el globo 104 está completamente inflado. El globo secundario 660 puede estar rodeado por una funda secundaria 662. En varias realizaciones, la primera línea 240 de activación y la segunda línea 242 de activación están unidas a la funda secundaria 662. En tales realizaciones, cuando el globo secundario 660 se infla más allá de un nivel de inflado predeterminado, la funda secundaria 662 comienza a retraerse, aplicando tensión a la primera línea 240 de activación y a la segunda línea 242 de activación. Esta tensión hace que la funda 120 de administración se divida a lo largo de las líneas 228a y 228b de división y se everta hacia el globo secundario 660.

Aunque se describe en los párrafos anteriores en relación con configuraciones específicas, cualquier configuración de las líneas 240 y 242 de activación que permita que el primer segmento 230 y el segundo segmento 232 se dividan, desprendan y retiren del globo 104 está dentro del alcance de la presente descripción. .

En otra realización, la funda 120 de administración puede contener o estar marcada con marcadores radiopacos o estar construida para ser radiopaca en su totalidad. Dichos indicadores radiopacos son utilizados por los médicos para rastrear y colocar correctamente un dispositivo médico expandible de la invención.

En otra realización, un dispositivo expandible, tal como un stent o un injerto de stent, puede montarse en el globo 104 y entregarse en un sitio dentro del cuerpo donde se expande y coloca el dispositivo expandible. La ventaja de esta solicitud es que se puede administrar un agente terapéutico en el área de tratamiento al mismo tiempo que se entrega dicho dispositivo expandible. Esto evita que los médicos tengan que cambiar entre un globo de entrega de stent y un globo de administración de fármacos. En una realización, el stent está hecho de un material expandible a un globo, tal como acero inoxidable. En otra realización, el stent está hecho de un material auto-expandible, tal como Nitinol. En otra realización, el stent está hecho de un material biodegradable, tal como un polímero biodegradable, un metal o una aleación metálica. En otra realización, un stent es unido a un injerto. En diversas realizaciones, el injerto comprende ePTFE.

Los sistemas de entrega de dispositivos médicos de la presente descripción pueden ser adecuados para una amplia variedad de aplicaciones que incluyen, por ejemplo, una variedad de aplicaciones de tratamiento médico dentro del cuerpo. Aplicaciones ejemplares incluyen el uso como globo de catéter para la transferencia de fármacos o la colocación o "retoque" de injertos vasculares implantados, stents, injertos de stent, una prótesis permanente o temporal u otro tipo de implante médico, tratando un tejido objetivo dentro del cuerpo, y el tratamiento de cualquier cavidad corporal, espacio o pasos de órganos huecos, tales como vasos sanguíneos, el tracto urinario, el tracto intestinal, la cavidad nasal, la funda neural, las regiones intervertebrales, las cavidades óseas, el esófago, los espacios intrauterinos, los conductos del páncreas y de la bilis, el recto y aquellos espacios corporales previamente intervenidos que tengan implantados injertos vasculares, stents, prótesis u otro tipo de implantes médicos. Los ejemplos adicionales incluyen el balón utilizado para eliminar obstrucciones tales como émbolos y trombos de los vasos sanguíneos, como dispositivo de dilatación para restaurar la permeabilidad de un paso corporal ocluido, como un dispositivo de oclusión para entregar selectivamente un medio para obstruir o llenar un paso o espacio, y como un mecanismo de centrado para instrumentos transluminales como catéteres. En una realización, los sistemas de entrega de dispositivos médicos proporcionados por la presente descripción se pueden usar para tratar la reestenosis del stent o tratar sitios de tejido donde las construcciones de elución de fármacos previamente colocadas han fallado. En otra realización, los sistemas de entrega de dispositivos médicos de la presente descripción se pueden usar para establecer o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los que se usan durante la diálisis renal. En una realización, los sistemas de entrega según la presente descripción pueden comprender un balón médico utilizado para la angioplastia transluminal percutánea (PTA) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas. En otra realización, los sistemas de entrega según la presente descripción se pueden usar para tratar la estenosis u obstrucciones coronarias.

En otras realizaciones, los sistemas de entrega según la presente descripción se pueden aplicar en configuraciones distintas de las que son radialmente circulares. Por ejemplo, dichos sistemas se pueden usar junto con dispositivos planos tales como apósitos para heridas, parches que se pueden implantar (incluidos parches vasculares y para hernias), parches transdérmicos, filtros, varios componentes de entrega de dispositivos, oclusores e implantes ortopédicos. En una realización, dicho sistema se puede incorporar en un cable conductor que se puede implantar (p. ej., un cable cardíaco o de neuro-estimulación), siempre que el cable sea compatible con un miembro expandible, por ejemplo, presenta un lumen o cavidad en el que se puede posicionar un miembro expandible.

En otra realización, los sistemas de entrega de la presente descripción se pueden combinar con un dispositivo de oclusión tal como un globo ubicado cerca del dispositivo. Dicho dispositivo de oclusión puede mitigar el movimiento del fármaco lejos del área de tratamiento. En una realización, los fluidos corporales aislados por este sistema pueden extraerse del cuerpo mediante aspiración antes de retirar el sistema.

En varias realizaciones, el sistema 100 de entrega de dispositivos médicos se puede usar para proporcionar tratamiento a la vasculatura de un paciente. Por ejemplo, un método de tratamiento puede comprender hacer avanzar un dispositivo médico expandible (tal como el globo 104) y una funda radialmente expandible (tal como la funda 120 de administración) que rodea al menos una parte del dispositivo médico expandible a un área de tratamiento dentro de un paciente. Además, el método puede comprender aplicar tensión a una línea de activación (como la primera línea 240 de activación y/o la segunda línea 242 de activación) para dividir la funda de administración a lo largo de dos líneas de división (como las líneas 228a y 228b de división) para formar un primer segmento de funda y un segundo segmento de funda (tal como el primer segmento 230 y el segundo segmento 232). En diversas realizaciones, el método comprende además retirar el primer segmento de funda del paciente. Como se analizó anteriormente, se puede aplicar tensión a las líneas de activación manualmente, mediante un globo secundario o de cualquier otra manera adecuada.

En varias realizaciones, un método para tratar la vasculatura de un paciente comprende además orientar el dispositivo médico expandible después de la etapa de retirar el primer segmento de la funda y antes de la etapa de retirar el segundo segmento de la funda del paciente. En tales realizaciones, los segmentos de la funda no se retiran hasta que el dispositivo (por ejemplo, el globo 104) se ubica en un área de tratamiento predeterminada y deseada dentro del paciente.

En una realización, el diámetro expandido del globo 104 es de aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 7 mm, aproximadamente 8 mm, aproximadamente 9 mm o aproximadamente 10 mm de diámetro con longitudes que oscilan entre aproximadamente 30 y aproximadamente 150 mm. En otra realización, el catéter oscilará en longitud desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 150 cm. En otra realización, el globo 104 tiene un tamaño de aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9 o 10 French (Fr) antes de la introducción en un vaso, cavidad o conducto del cuerpo.

En una realización, la funda de administración extraíble tiene al menos una parte de la capa interior (capa que mira hacia el lumen) texturizada para que entre en contacto con la pared del vaso durante la administración de la funda. En otras realizaciones, se utiliza una pluralidad de fundas de administración extraíbles en un globo y al menos una de la pluralidad de fundas de administración extraíbles comprende un recubrimiento de fármaco. En una realización, al menos una parte de la capa interior (capa que mira hacia el lumen) de la funda de administración extraíble comprende una capa de fármaco. En diversas realizaciones, la retirada de dos de una pluralidad de fundas de administración extraíbles que comprenden un recubrimiento de fármaco expone suficientemente la capa interior de las fundas en contacto con la pared del vaso para preparar la pared del vaso para un tratamiento médico adicional. En varias realizaciones, una capa interna (capa que mira hacia el lumen) de una funda de administración extraíble comprende un recubrimiento de fármaco y, al inflar el dispositivo médico expandible hasta un diámetro de inflado deseado, y donde se aplica tensión a la línea de activación, el primer segmento de la funda se everte entre la primera capa de la funda y la segunda capa de la funda para ser colocada en suficiente contacto con la pared del vaso para preparar la pared del vaso para un tratamiento posterior. En otra realización, una superficie interna de una funda de administración extraíble comprende un recubrimiento de fármaco y después del inflado de un dispositivo médico expandible a un diámetro de inflado deseado, y en donde se aplica tensión a la línea de activación, el primer segmento se everte entre la primera capa de la funda y la segunda capa de la funda para administrar el fármaco desde la superficie interna de la funda al área de tratamiento.

EJEMPLO 1

Este ejemplo describe la construcción de una cubierta de globo divisible y retráctil aplicada a un globo médico, según la presente invención.

Se obtuvo una película de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) con las siguientes propiedades: Ancho de 120 mm, masa por unidad de área de aproximadamente 2,43 g/m2, grosor de aproximadamente 0,0089 mm, densidad de aproximadamente 0,27 g/cc, resistencia a la tracción de la matriz longitudinal de aproximadamente 649 MPa , resistencia a la tracción de la matriz transversal de aproximadamente 10,5 MPa y punto de burbujeo del alcohol isopropílico (IPA) de aproximadamente 4,83 kPa.

Se obtuvo un mandril de acero inoxidable de 30 cm de largo y 6,4 mm de diámetro. Se envolvieron cinco capas de la película de ePTFE alrededor del mandril con las fibrillas de ePTFE generalmente orientadas paralelas a la dirección longitudinal del mandril. El tubo resultante de ePTFE medía 120 mm de longitud.

Se obtuvo una segunda película de ePTFE con las siguientes propiedades: Ancho de 25,4 mm, masa por unidad de área de aproximadamente 2,66 g/m2, grosor de aproximadamente 0,0064 mm, densidad de aproximadamente 0,42 g/cc, resistencia a la tracción de la matriz longitudinal de aproximadamente 655 MPa , resistencia a la tracción de la matriz transversal de aproximadamente 16,6 MPa y punto de burbujeo del IPA de aproximadamente 140,0 kPa.

La segunda película de ePTFE se envolvió helicoidalmente sobre el tubo de ePTFE de 120 mm en un ángulo de 45 grados con respecto al eje longitudinal del mandril, superponiendo cada capa sucesiva a la capa anterior en un 50 %, de modo que el tubo de 120 mm quedó completamente envuelto. Durante el envolvimiento, se aplicó tensión de tal manera que la segunda película se estrechó hasta un ancho de aproximadamente 15 mm cuando se aplicó al tubo. Se continuó envolviendo hasta que hubo cuatro capas de película envolviendo el tubo.

El mandril y el tubo de ePTFE de 120 mm envueltos se trataron térmicamente a 380 °C durante cuatro minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró la segunda película de ePTFE, dejando el tubo original de 120 mm en el mandril. Después de verificar que las capas de película del tubo estaban adheridas entre sí, se retiró el tubo del mandril. Los extremos de los tubos se recortaron para crear bordes limpios.

Se obtuvo un catéter con globo para angioplastia transluminal percutánea (PTA) no hidrófilo con un globo de nailon de 5 mm de diámetro por 40 mm de largo (BMT-035 08QL-504A, Bavaria Medizin Technologie, GmbH). El manguito de embalaje suministrado sobre la porción de globo del catéter se deslizó proximalmente fuera del globo. Se introdujo un mandril rígido de alambre de acero revestido de PTFE de 0,089 mm de diámetro en el lumen del alambre guía distal del catéter con balón. Un extremo del tubo de ePTFE de 120 mm se dividió longitudinalmente a lo largo del diámetro durante una longitud de 10 mm creando dos faldones semi-tubulares de 10 mm de largo. Agarrando los faldones, se estiro el tubo sobre el globo en una dirección proximal, es decir, hacia el conector del catéter. Los bordes proximales de los faldones se colocaron 20 mm más allá del cierre hermético del globo proximal, creando así una cubierta sobre el globo.

Se envolvió transversalmente un ancho de 10 mm del segundo tipo de película de ePTFE descrita anteriormente sobre los últimos 5 mm del extremo proximal de la cubierta, y los 5 mm del árbol del catéter con globo desnudo proximal al extremo de la cubierta, asegurando así la cubierta al árbol del catéter. Se aplicó imprimación Loctite 7701 y luego adhesivo Loctite 4981 (Loctite Corporation, Dusseldorf, GmbH) a la película envuelta y se dejó secar, adhiriendo la cubierta al árbol del catéter.

El extremo distal de la cubierta se cortó longitudinalmente a través del diámetro durante una longitud de 10 mm de manera que se crearon dos semi-faldones tubulares de igual anchura. Los faldones se separaron 180° para propagar la división al extremo distal del hombro del globo, creando dos lengüetas de despliegue. La punta distal del catéter con globo y la parte superpuesta de la cubierta adyacente al hombro distal del globo se imprimaron con Loctite 7701. Se colocó una pequeña gota de adhesivo Loctite 4981 en un lado del catéter, aproximadamente a 1 mm de la punta del catéter, y se presionó la lengüeta de despliegue correspondiente contra el catéter durante 15 segundos, uniéndola así al catéter. Esta etapa se repitió en el lado opuesto del catéter para adherir la otra lengüeta de despliegue al catéter.

El manguito de embalaje se hizo avanzar distalmente y se colocó proximal al extremo proximal del globo para que sirviera como funda de retracción. Las lengüetas de despliegue se evertieron proximalmente sobre la cubierta y se adhirieron a la funda de retracción de manera que el extremo de una lengüeta quedara 10 mm proximal al extremo de la otra lengüeta utilizando imprimación Loctite 7701 y adhesivo Loctite 4981. Esto creó 10 mm de holgura en la lengüeta de despliegue unida más distalmente.

El globo se infló a la presión de inflado nominal (NIP) de 6 atm (~85 psi) y la cubierta del globo permaneció intacta sobre la superficie del globo. La funda de retracción se desplazó proximalmente a lo largo del árbol del catéter creando tensión primero en la lengüeta de despliegue unida más proximalmente. El desplazamiento proximal adicional de la funda de retracción dio como resultado el desprendimiento de un lado de la cubierta del globo desde la parte distal del globo. El desplazamiento proximal continuado de la funda de retracción creaba tensión en la segunda lengüeta de despliegue unida más distalmente, seguido por el desprendimiento del otro lado de la cubierta del globo. El desplazamiento adicional de la funda de embalaje dio como resultado una división y un desprendimiento continuos de ambas lengüetas de forma escalonada hasta que se descubrió todo el globo.

EJEMPLO 2

Este ejemplo describe la construcción de una cubierta de globo divisible, retráctil, aplicada a un globo médico, en la que el material de la cubierta ha sido tratado para hacerlo hidrófilo, todo según la presente invención.

Se ensambló una cubierta de globo divisible, retráctil de acuerdo con el Ejemplo 1 y se trató con un recubrimiento hidrófilo usando el siguiente método. Antes de colocarse sobre el globo, la cubierta del globo se sumergió por completo en un baño de IPA al 100 % durante 30 segundos, luego se transfirió a un baño que contenía alcohol polivinílico al 2 % (g/mL) en agua desionizada (DI) y se dejó reposar durante 20 minutos. Luego se enjuagó la cubierta del globo en agua DI durante 15 minutos. Al finalizar el enjuague, la cubierta del globo se transfirió a un baño que contenía glutaraldehído al 2 % (mL/mL) y ácido clorhídrico al 1 % (mL/mL) en agua DI. La cubierta del globo permaneció en este baño durante 15 minutos y luego se transfirió a un enjuague con agua DI durante 15 minutos adicionales. La cubierta del globo se dejó secar al aire libre durante aproximadamente 2 horas y posteriormente se dispuso sobre el globo como se describe en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 3

En este ejemplo, se evaluó la eficacia de la cubierta del globo para proteger un recubrimiento de fármaco sometiendo globos cubiertos según la presente invención y globos de control no cubiertos a condiciones simuladas de manipulación y despliegue.

Se obtuvieron nueve catéteres con balón PTA de 5 mm de diámetro por 40 mm de largo (BMT-03508QL-504A, Bavaria Medizin Technologie, GmbH). Todos los globos se recubrieron con paclitaxel (Paclitaxel/S, Código N.: 3064055, Indena USA Inc., Seattle, WA) y urea (Urea U4884, Sigma-Aldrich Co. LLC, St. Louis, MO). El paclitaxel y la urea se mezclaron en una relación en seco de 7:1 en peso y se solubilizaron en metanol (CHROMASOLV®, para HPLC, >99,9 %, Sigma-Aldrich Co, LLC, St. Louis MO) para lograr una mezcla que tenía aproximadamente 3% de sólidos. Cada catéter con globo se colocó sobre un mandril de 0,089 mm que luego se sujetó con un tornillo de banco para permitir la rotación axial del catéter. Luego, el globo se infló a aproximadamente 30 psi y el catéter giró sobre su eje a 60 revoluciones por minuto (RPM), mientras que 100 pl de la solución de urea/paclitaxel se dispensaron sobre la superficie del globo usando una pipeta de 100 pl que se hizo pasar a lo largo del globo girando. La masa del paclitaxel aplicado se calculó a partir del porcentaje de sólidos en la formulación y el volumen dispensado. Esto dio como resultado una masa de aproximadamente 2,004 mg de paclitaxel depositada en cada globo.

Tres de los globos se cubrieron con cubiertas de globo divisibles, retráctiles hechas como se ha descrito en el Ejemplo 1. Tres de los globos se cubrieron con cubiertas de globo hidrófilas, divisibles, retráctiles hechas como se ha descrito en el Ejemplo 2. Tres de los globos se dejaron descubiertos para que sirvieran como controles.

Para simular las condiciones que podrían conducir a la pérdida del recubrimiento del fármaco durante la manipulación en seco antes del uso, los seis globos cubiertos y los tres globos descubiertos se golpearon manualmente contra la pared de un tubo de centrífuga de 15 ml, limpio y seco durante 30 segundos. Luego se retiraron los globos y se extrajo el contenido de los tubos de centrífuga y se analizó mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento con detección UV (UPLC-UV) para determinar el contenido total de paclitaxel.

Para simular las condiciones que conducen a la pérdida de fármaco del globo durante el seguimiento hasta un sitio de tratamiento, cada uno de los globos se sumergió en un tubo de centrífuga limpio de 15 ml que contenía agua DI durante 30 segundos. La cantidad de paclitaxel en la solución se midió por UPLC-UV.

Tanto en los ensayos de manipulación simulados en seco como en húmedo, los dispositivos que incorporan la cubierta de globo divisible, retráctil de la presente invención demostraron una mejor retención del recubrimiento de fármaco en los globos en comparación con los globos de control no cubiertos. La proporción de paclitaxel recuperado durante los ensayos de manipulación simulados en húmedo y en seco, medidas en términos del porcentaje de la cantidad original recubierta en cada globo, se representa gráficamente en la Figura 7 y se tabula en la Tabla 1.

Tabla 1

Aunque en este documento se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, la presente invención no debe limitarse a tales ilustraciones y descripciones. Debería ser evidente que se pueden incorporar y realizar cambios y modificaciones como parte de la presente invención dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

En la descripción anterior se han expuesto numerosas características y ventajas, incluyendo diversas alternativas junto con detalles de la estructura y función de los dispositivos y/o métodos. La descripción pretende ser 35 únicamente ilustrativa y, como tal, no pretende ser exhaustiva. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden realizar diversas modificaciones, especialmente en cuestiones de estructura, materiales, elementos, componentes, forma, tamaño y disposición de las partes, incluidas las combinaciones dentro de los principios de la invención, en toda su extensión indicada por el sentido amplio y general de los términos en los que se expresan las reivindicaciones adjuntas. En la medida en que estas diversas modificaciones no se aparten del alcance de las reivindicaciones adjuntas, se pretende que queden incluidas en las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema (100) de entrega de dispositivos médicos que comprende:

un dispositivo médico (104) montado sobre un elemento alargado (102); una funda (120) de administración que rodea el dispositivo médico; y

una primera línea (240) de activación y una segunda línea (242) de activación posicionadas entre una superficie interior de la funda de administración y una superficie exterior del dispositivo médico;

en el que la funda de administración está configurada para ser dividida a lo largo de una primera línea (228a) de división y una segunda línea (228b) de división para formar un primer segmento (230) y un segundo segmento (232) y para evertir el primer segmento y el segundo segmento hacia adentro, cuando se aplica tensión a la primera línea de activación y a la segunda línea de aplicación.

2. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 1, en el que la primera línea (240) de activación y la segunda línea (242) de activación están posicionadas dentro de las capas de la funda (120) de administración y en el que, cuando se aplica tensión a la primera línea (240) de activación y a la segunda línea (242) de activación, el primer segmento (230) y el segundo segmento (232) se desprenden dentro de la funda (120) de administración.

3. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el dispositivo médico (104) es un globo.

4. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 3, en el que una superficie exterior del globo (104) comprende un recubrimiento de fármaco.

5. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos, en el que la funda (120) de administración comprende una película muy orientada, donde la primera línea (228a) de división y la segunda línea (228b) de división son líneas de división naturales a lo largo de las cuales la película se dividirá cuando se aplique tensión a las líneas (240, 242) de activación.

6. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos según la reivindicación 5, en el que las líneas de división naturales se alinean a lo largo de una dirección de orientación de los nodos y las fibrillas dentro del material de la funda (120) de administración.

7. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos según la reivindicación 6, en el que los nodos y las fibrillas del material de la funda (120) de administración están orientados de manera que las líneas (228a, 228b) de división son relativamente paralelas al catéter (102).

8. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de cualquier reivindicación anterior, en el que la primera línea (228a) de división y la segunda línea (228b) de división comprenden líneas relativamente rectas que se desplazan en dirección longitudinal entre los extremos distal y proximal de una funda (120) de administración.

9. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de cualquier reivindicación anterior, en el que la segunda línea (242) de activación es más larga que la primera línea (240) de activación.

10. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de cualquier reivindicación anterior, en el que la primera línea (240) de activación comprende una cuerda, hilo, cinta o alambre unido a un extremo del primer segmento (230); y en el que la segunda línea (242) de activación comprende una cuerda, hilo, cinta o alambre unido a un extremo del primer segmento (232).

11. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la primera línea (240) de activación comprende una parte estrechada o alargada del primer segmento (230); y en el que la segunda línea (242) de activación comprende una parte estrechada o alargada del segundo segmento (232).

12. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de cualquier reivindicación anterior, en el que la funda (120) de administración comprende un material polímero distensible.

13. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 12, en el que la funda (120) de administración comprende ePTFE.

14. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 12 ó 13, en el que la funda (120) de administración comprende un material polímero muy orientado.

15. El sistema (100) de entrega de dispositivos médicos de la reivindicación 14, en el que la funda (120) de administración es una película orientada envuelta para formar una estructura tubular; o en el que la funda de administración comprende un tubo de polímero extruido.