ES2930303T3 - Procedimiento para preparar brivaracetam - Google Patents

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Aswatha Narayana Rao Mysore
Nowshuddin Shaik
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Abstract

Se proporciona un proceso para la preparación de Brivaracetam, un fármaco anticonvulsivo, que comprende el reordenamiento de Hofmann del ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico, seguido de la ciclación que da como resultado (R)-4 -propil-pirrolidin-2-ona que por condensación con ácido bromobutírico o éster seguido de reacción con amoníaco da como resultado Brivaracetam. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar brivaracetam
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de brivaracetam, un fármaco útil en el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados del sistema nervioso central.
Antecedentes de la invención:
El brivaracetam químicamente es (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidín-1-il]butanamida, que presenta la estructura:
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B rivaracetam
El brivaracetam y un procedimiento para la preparación del mismo se dieron a conocer por primera vez en el documento WO 01/62726 (esquema 1). La 5-hidroxi-4-propilfurán-2-ona se condensa con S-2-aminobutiramida mediante aminación reductora seguida de una reducción adicional, proporcionando brivaracetam racémico.
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La patente US n° 8.957.226 B2 describe la síntesis de brivaracetam en la que se hace reaccionar etil éster de ácido hex-2-enoico con nitrometano, seguido de la reducción y dando como resultado lactamo racémico (esquema 2). Se resuelve mediante la utilización de cromatografía quiral, obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona, que, tras la condensación con metil éster de ácido 2-bromobutírico rácemico, seguida de la reacción con amoníaco, resulta en brivaracetam racémico. Una segunda cromatografía quiral para la resolución de la mezcla racémica resulta en brivaracetam.
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Brivaracetam
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La patente US n° 8.338.621 describe la condensación de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona con ácido (R)-2-bromobutírico, obteniendo ácido (S)-2-[(S)-4-propil-2-oxopirrolidín-1-il]butírico (esquema 3), que puede convertirse en brivaracetam.
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acido {S)-2-[(S)-4-propil-2-oxopirrolidín 1-illbutmco
Esquema 3
De esta manera, la (R)-4-propilpirrolidín-2-ona es un intermediario clave para la preparación de brivaracetam.
El procedimiento para la preparación de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona se describe en el documento WO 2016075082 A1 (esquema 4). Implica la aminación selectiva del aldehido racémico mediante la utilización del enzima tU-transaminasa, obteniendo la (R)-amina, seguido de ciclización. El enzima se ha obtenido a partir de varios microorganismos, de entre los que el enzima procedente de Hyphomonas neptunium ha mostrado la selectividad más alta, con ee=92%.
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Reznikov et al. (Helvética Chimica Acta, 2018, 101, e1800170) han informado de una síntesis quiral de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona mediante la aplicación de adición de Michael asimétrica con catalizadores de níquel. La reacción de 1-nitropent-1-eno con dietilmalonato en presencia de complejo de Ni (II) con el catalizador ligando quiral (1R,2R)-1,2-difeniletano-1,2-diamina resulta en derivado nitromalonato quiral, que tras la hidrogenación da como resultado predominante el éster isómero (3R, 4R). La hidrólisis catalizada por base del éster, seguida de la descarboxilación mediante reflujo en tolueno resulta en (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (esquema 5).
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Esquema 5
De esta manera, todos los procedimientos de la técnica anterior para la preparación del intermediario clave, (R)-4-propilpirrolidín-2-ona, son complejos, provocando que el procedimiento global para el brivaracetam resulte caro. Existe una necesidad de desarrollar un procedimiento simple y económico para la (R)-4-propilpirrolidín-2-ona.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es desarrollar un nuevo procedimiento para el intermediario clave, (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I), que pueda convertirse en brivaracetam. El procedimiento comprende (esquema 6) la cloración del ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) para obtener el ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III). El compuesto (III) tras la reorganización de Hoffman, seguido de la ciclización en una reacción en un solo reactor proporciona la (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) requerida con alto rendimiento (85%) y pureza. El producto de reorganización de Hoffman, el ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico (IV), asimismo puede aislarse en forma pura y con un buen rendimiento. Sin embargo, inesperadamente, la ciclización de (IV) proporciona compuesto (I) con un rendimiento bajo (32%). El intermediario (I) puede convertirse en brivaracetam mediante métodos de la técnica anterior.
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El compuesto de partida requerido, el ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II), se prepara a partir de 4-propilpiperidín-2,6-diona (V), un compuesto conocido (esquema 7). La hidrólisis de (V) resulta en ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (VI) racémico, que tras la resolución utilizando (S)-(-)-1-feniletilamina proporciona (S)-enantiómero (II) puro.
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Otro aspecto de la presente invención es la recuperación del (R)-isómero (IIa) no deseado. La deshidratación de (IIa) resulta en 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) (esquema 8).
Figure imgf000005_0002
Debido a que (V) es una molécula simétrica, no presenta quiralidad y puede reciclarse.
El presente procedimiento para la preparación de (I) ofrece varias ventajas respecto a los métodos de la técnica anterior.
1. Evita la utilización de nitrometano, que es peligroso y explosivo (esquema 2).
2. Los procedimientos de la técnica anterior utilizan la técnica de cromatografía quiral para la separación de los isómeros (esquemas 1 y 2), lo que no resulta adecuado a escala industrial. El presente procedimiento utiliza un método de resolución convencional que permite que el procedimiento resulte económico. Además, la resolución se lleva a cabo en la presente invención en una etapa temprana, lo que habitualmente reduce el desperdicio de intermediario avanzado.
3. Se evitan reactivos caros, tales como catalizador de níquel con ligandos quirales o un enzima transaminasa microbiano especializado.
4. El isómero (R) (IIa) no deseado formado en el procedimiento se valora mediante la conversión en una molécula simétrica que puede reciclarse.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de brivaracetam, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico con un agente clorante, obteniendo ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III), y
b) someter el compuesto (III) a reorganización de Hoffman seguido de ciclización térmica, en un solo reactor, obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I), y
c) opcionalmente, someter el compuesto (III) a reorganización de Hoffman, obteniendo ácido (R)-3-(aminometil)hexnaoico con la estructura (IV) y ciclizar el compuesto (IV), obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I), y
d) convertir el producto de reacción de la etapa (b) o (c) en brivaracetam.
El compuesto de partida requerido, ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II), puede prepararse a partir de 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) tal como se indica en el esquema 7. El compuesto (V) mismo puede prepararse mediante la reacción del ácido 3-(carboximetil)hexanoico con urea tal como se indica en la técnica anterior (Australian Journal of Chemistry, 1960, volumen 13, número 1, páginas 129 a 144).
La hidrólisis de (V) en hidróxido sódico acuoso resulta en ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (VI). Debido a la generación de un centro quiral, el compuesto (VI) es una mezcla racémica. La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo convenientemente mediante la utilización de un equivalente de hidróxido sódico a una temperatura de entre 45°C y 55°C. La reacción se completa en aproximadamente 30 a 60 min. En el caso de que la reacción se lleve a cabo a temperatura ambiente, requiere aproximadamente 3 a 5 horas para completarse. A la temperatura de reflujo, se reduce el rendimiento (VI) debido a la formación de un ácido dicarboxílico, el ácido 3-(carboximetil)hexanoico, como producto secundario. Asimismo se observa la formación de un ácido dicarborboxílico en el caso de que se utilice un ácido para la hidrólisis.
La mezcla racémica de (VI) puede resolverse utilizando bases quirales. El tratamiento de (VI) con (S)-(-)-1-feniletilamina en cloroformo resulta en la precipitación selectiva del ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) en forma de una sal de (S)-(-)-1-feniletilamina. La hidrólisis de la sal, utilizando ácido, resulta en ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) con una pureza quiral de aproximadamente 92%. La pureza quiral puede mejorarse adicionalmente mediante la preparación de una sal de diciclohexilamina en acetona, seguido de la rotura de la sal utilizando ácido sulfúrico. Lo anterior resulta en el compuesto (II) con una pureza quiral de 98.2%.
La reacción de (II) con un agente clorante, resulta en ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (II) en forma de un compuesto cristalino incoloro. No se observa pérdida de quiralidad durante la N-cloración. La cloración puede llevarse a cabo utilizando varios reactivos, tales como ácido tricloroisocianúrico, dicloroisocianurato sódico, N-clorosuccinimida, etc. Se obtienen excelentes rendimiento y pureza al utilizar el ácido tricloroisocianúrico como el agente clorante. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente mediante la disolución de (II) en metanol y el tratamiento con aproximadamente 0,3 equivalentes de ácido tricloroisocianúrico a temperatura ambiente. La reacción es rápida y se completa en aproximadamente 30 min. Durante la reacción, precipita el ácido cianúrico y puede recuperarse mediante filtración y reciclarse. La eliminación del solvente y convertir el residuo en lodo con hexano resulta en (III) a alto rendimiento (90%) que presenta elevadas purezas química (>99,5%) y quiral (98%). La búsqueda de SciFinder muestra que no se ha informado del compuesto cristalino quiral (III) en la literatura hasta la fecha. Al utilizar dicloroisocianurato sódico como agente clorante, se obtiene (III) con rendimientos más bajos (60%). La cloración con N-clorosuccinimida resulta en rendimientos mucho más bajos. En el caso de que se utilice solución de hipoclorito sódico para la cloración, la reacción no se detiene en la N-cloración, sino que continúa adicionalmente hasta someterse a reorganización de Hoffman, resultando en el compuesto amino (IV). La acidificación de la mezcla de reacción y la extracción con n-butanol resulta en el compuesto amino (IV) con un rendimiento de 82% que presenta una pureza química de 96% y una pureza quiral de 92%.
La reacción del compuesto N-cloro (III) con una base, tal como hidróxido sódico, en agua a temperatura ambiente resulta en la reorganización de Hoffman. La acidificación de la mezcla de reacción seguido de la extracción con nbutanol resulta en el compuesto amino (IV) a alto rendimiento (90%) con elevadas purezas química (>97%) y quiral (96%). De esta manera, los rendimientos y pureza del compuesto (IV) que resulta del compuesto N-cloro (III) son mucho más elevados que los obtenidos de la reacción con hipoclorito sódico.
Los intentos para convertir la amina (IV) en lactamo (I) mediante calentamiento a una temperatura de 90°C en tolueno durante aproximadamente 36 horas, resulta en un rendimiento de 32% de (I). Su pureza química es de aproximadamente 98.2% y una pureza quiral de aproximadamente 98.1%.
Sin embargo, en el caso de que el compuesto cloro (III) se trate en primer lugar con hidróxido sódico acuoso a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas, seguido de la adición de tolueno y el calentamiento de la mezcla de reacción bifásica a una temperatura de aproximadamente 90°C durante aproximadamente 36 horas y después del tratamiento final habitual produjo (I) con un rendimiento de 85% con elevadas purezas química (98.5%) y quiral (98.9%). De esta manera, la conversión en un solo reactor de (III) en (I) sin aislamiento del compuesto amino (IV) intermediario resulta en elevados rendimiento y pureza. Aunque el motivo exacto para obtener rendimientos elevados no está claro, los presentes inventores creen que existe la posibilidad de que, al convertir el compuesto cloro (III) en lactamo (I), la formación de ácido clorhídrico podría neutralizar parcialmente la alcalinidad del medio, facilitando una mejor conversión en lactamo. Dicha situación no es posible con un compuesto no de cloro.
Sea cual sea el motivo, se obtiene lactamo (I) con elevados rendimiento y pureza a partir del compuesto de cloro (III), que es un nuevo compuesto indicado en la presente invención.
La realización de la reorganización de Hoffman utilizando agente clorante, tal como el ácido tricloroisocianúrico, presenta varias ventajas sobre el hipoclorito sódico utilizado generalmente. El hipoclorito sódico se utiliza en forma de una solución y es inestable y peligroso. En comparación, el ácido tricloroisocianúrico es un sólido que puede manipularse fácilmente. Asimismo es económico y debido a los tres átomos de cloro presentes, solo se requieren 0,3 equivalentes molares por cada mol del sustrato. El producto secundario formado durante la reacción, el ácido cianúrico, asimismo es un sólido y puede reciclarse.
La (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) quiralmente pura puede hacerse reaccionar con ácido o éster (R)-2-bromobutírico seguido de la reacción con amoníaco, obteniendo brivaracetam tal como se ha descrito en la técnica anterior. Durante la etapa de resolución de (VI), tras obtener el isómero (S) (II), el isómero (R) (IIa) no deseado se mantiene en el filtrado. El compuesto (IIa) puede convertirse fácilmente en (V) y puede ser reutilizado (esquema 8). El compuesto (IIa) enriquecido enantioméricamente puede deshidratarse azeotrópicamente mediante calentamiento en tolueno en presencia de trióxido de boro o ácido p-toluenosulfónico en cantidad catalítica, resultando en (V). La quiralidad de (IIa) resulta eliminada al convertirlo en (V), una molécula simétrica.
Las formas de realización de la presente invención se describen adicionalmente en los ejemplos siguientes, que no pretenden limitar en modo alguno el alcance de la invención.
Ejemplos:
Ejemplo 1: preparación de 4-propilpiperidín-2,6-diona (V).
Una suspensión de n-butiraldehído (25 g, 0.35 moles), 2-cianoacetamida (58.5 g, 0.70 moles) e hidróxido potásico (0.75 g, 0.013 moles) en agua (175 ml) se sometió a agitación a una temperatura de entre 25°C y 30°C durante 5 a 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 216 ml de HCl al 36% y se calentó a una temperatura de entre 95°C y 100°C, obteniendo una solución transparente. La solución se sometió a agitación a dicha temperatura durante 12 a 15 horas. Tras completar la reacción (monitorizada mediante cromatografía de capa fina, CCF), se extrajo la mezcla de reacción con 3x100 ml de éter metil-terc-butílico. Las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre sulfato anhidro sódico y se concentraron, obteniendo un residuo en bruto de ácido 3-propipentanodioico. Al residuo en bruto se le añadió urea (25 g, 0. 42 moles) y se calentó a una temperatura de entre 140°C y 150°C. La masa de reacción se sometió a agitación a dicha temperatura durante 4 a 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 90°C y se añadieron 200 ml de agua. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente hasta una temperatura de entre 5°C y 10°C y se sometió a agitación durante aproximadamente 30 min. El producto precipitado se filtró, se lavó con 50 ml de agua fría y se secó, proporcionando 4-propilpiperidín-2,6-diona (V). Rendimiento: 33.6 g (62.4%); pureza según HPLC: 99.3%.
Ejemplo 2: preparación de ácido (RS)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (VI):
Se añadió hidróxido sódico (10.5 g, 0.26 moles) a una suspensión de 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) (24.0 g, 0.22 moles) en agua (150 ml) a una temperatura de entre 25°C y 30°C, y se sometió a agitación durante 10 min, obteniendo una solución transparente. La solución se calentó a una temperatura de entre 50°C y 55°C y se sometió a agitación durante 30 min. Tras completar la reacción (monitorizada mediante CCF), la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de entre 0°C y 5°C y se ajustó el pH a 1.0 con HCl al 36%. Tras la agitación durante 30 min, el producto precipitado se filtró, se lavó con 100 ml de agua fría y se secó, proporcionando (RS)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (V i). Rendimiento: 35.3 g (93%), R.M., 128°C a 130°C. Pureza según HPLC: 99.5%.
Ejemplo 3: preparación de ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II):
Se disolvió ácido (RS)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (VI) (50.0 g, 0.28 moles) en una mezcla de 500 ml de cloroformo y 18 ml de etanol. La solución se calentó a 50°C. Se añadió en partes S-(-)-1-feniletlamina (35.0 g, 0.28 moles) y la masa de reacción se sometió a agitación durante 30 min a 50°C. La masa de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. Se filtró la sal precipitada. El filtrado se reservó para recuperar el isómero R (IV) no deseado. Se añadió la sal precipitada a 100 ml de agua y se ajustó el pH a aproximadamente 13.0 utilizando solución al 40% de hidróxido sódico. La masa de reacción se extrajo con 3x50 ml de cloroformo a partir de la cual se recuperó S-(-)-1-feniletilamina. La capa acuosa se enfrió a una temperatura de entre 0°C y 5°C y se ajustó su pH a 2.0 utilizando HCl al 36%. Tras someter a agitación durante 20 min, se recogió el sólido precipitado, obteniendo ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II). Rendimiento: 22.5 g (40%); pureza según HPLC: 99.2%; pureza quiral: 92.5%.
La pureza quiral puede mejorarse adicionalmente mediante la preparación de la sal de diciclohexilamina. A la solución de ácido (II) (5.0 g, 0.0288 mmoles, pureza quiral: 92.5%) en 30 ml de acetona se le añadió diciclohexilamina (5.23 g, 0.0288 moles) a temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 2 horas. La sal se suspendió en agua y se ajustó el pH a 2.0 utilizando solución al 20% de ácido sulfúrico a una temperatura de entre 0°C y 5°C y se sometió a agitación durante 20 min. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 4.77 (95.5%); pureza según HPLC: 99.4%; pureza quiral: 98.2%.
Ejemplo 4: preparación de ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III utilizando ácido tricloroisocianúrico:
Se disolvió ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) (10.0 g, 0.057 moles) en 60 ml de metanol y se añadieron 5.36 g (0.023 moles) de ácido tricloroisocianúrico en partes. La solución se sometió a agitación durante 30 min; el ácido cianúrico precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se preparó una suspensión con el residuo en 25 ml de hexano y se filtró, obteniendo ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III) en forma de sólido blanco. Rendimiento: 10.8 (90%); pureza según HPLC: 99.8%; pureza quiral: 98.8%, intervalo de fusión: 85°C a 86.5°C.
Ejemplo 5: preparación de ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III) utilizando dicloroisocianurato sódico.
Se disolvió ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II), 5.0 g (0.028 moles), en 30 ml de metanol y se añadió dicloroisocianurato sódico (2.54 g, 0.0115 moles) en partes. La solución se sometió a agitación durante 2 horas; el derivado de ácido cianúrico precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se preparó una suspensión con el residuo en 25 ml de hexano y se filtró, obteniendo ácido (R)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III) en forma de sólido blanco. Rendimiento: 3.6 (61%); pureza según HPLC: 98.7%; pureza quiral: 98.3%.
Ejemplo 6: preparación de ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico (IV).
A una solución enfriada (0-5°C) de 12.0 g de hidróxido sódico en 100 ml de agua se le añadieron 10.0 g (0.048 moles) de (III) en partes. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 3 horas. El pH de la solución se ajustó a 2.0 utilizando HCl al 36% y se extrajo con 50 ml de nbutanol. Se concentró la capa orgánica, obteniendo ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico (IV) en forma de aceite. Rendimiento: 6.7 g (90%). Pureza según HPLC: 98.3%; pureza quiral: 98.5%
Ejemplo 7: preparación de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) a partir de (IV).
El compuesto (IV) (5.0 g, 0.034 moles) se disolvió en 50 ml de agua. Se añadieron tolueno (100 ml) e hidróxido sódico (6.8 g) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura de entre 85°C y 95°C durante 36 horas. Se separó la capa de tolueno y se concentró, eliminando el solvente por completo bajo presión reducida, obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) en forma de aceite. Rendimiento: 1.4 g (32%). Pureza según GC: 98.3%; pureza quiral: 98.1%.
Ejemplo 8: preparación de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) a partir de (III).
Se añadió ácido (R)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico (III) (10.0 g, 0.048 moles) en partes a una solución enfriada (0-5°C) de 100 ml de hidróxido sódico (12.0 g) y se sometió a agitación durante 3 horas y nuevamente a una temperatura de entre 15°C y 20°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se calentó a 90°C y se añadió a 50 ml de tolueno y se sometió a agitación durante 36 horas a 90°C. Se separó la capa de tolueno y se concentró, eliminando el solvente por completo bajo presión reducida, obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) en forma de aceite. Rendimiento: 5.2 (85%); pureza según GC: 99.3%; pureza quiral: 99.1%.
Ejemplo 9: preparación de ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico (IV) a partir de ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) mediante la utilización de hipoclorito sódico.
A una solución de hidróxido sódico (2.0 g, 0.51 moles en 10 ml de agua) se le añadió el compuesto (II) (3.0 g, 0.0173 moles) y se enfrió a una temperatura de entre 0°C y 5°C. A la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de solución al 14% de solución de hipoclorito sódico y se sometió a agitación durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante tres horas adicionales hasta completar la reacción (monitorizada mediante CCF). Se añadieron aproximadamente 0.3 g de bisulfito sódico para neutralizar el exceso de hipoclorito sódico. Tras enfriar la mezcla de reacción a 0-5°C, se ajustó el pH a 2.0 utilizando solución al 36% y se extrajo con 3x25 ml de n-butanol. Se concentró la capa orgánica y se eliminó el solvente por completo, obteniendo ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico (IV) en forma de un aceite. Rendimiento: 2.06 g (82%). Pureza según HPLC: 98.3%; pureza quiral: 98.7%.
Ejemplo 10: preparación de (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) a partir de (II) mediante la utilización de hipoclorito sódico.
A una solución de hidróxido sódico (2.0 g, 0.51 moles en 10 ml de agua) se le añadió el compuesto (II) (3.0 g, 0.0173 moles) y se enfrió a una temperatura de entre 0°C y 5°C. A la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de solución al 14% de solución de hipoclorito sódico y se sometió a agitación durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante tres horas adicionales hasta completar la reacción (monitorizada mediante CCF). Se añadieron aproximadamente 0.3 g de bisulfito sódico para neutralizar el exceso de hipoclorito sódico. Se ajustó el pH a 14.0 utilizando solución al 50% de hidróxido sódico y se añadieron 30 ml de tolueno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 36 horas. Se separaron las dos capas. Se lavó la capa de tolueno con agua y se concentró y se eliminó el solvente por completo, obteniendo (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I) en forma de aceite. Rendimiento: 0.72 (32%); pureza según GC: 98.1%; pureza quiral: 98.3%.
Ejemplo 11: preparación de 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) a partir del isómero (R)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (IIa) no deseado mediante la utilización de trióxido de boro.
Una mezcla de ácido (R)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (IIa) enantioméricamente enriquecido (5.0 g, 0.02 moles) y trióxido de boro (1.0 g, 0.014 moles) se suspendió en tolueno (50 ml) y se sometió a agitación a una temperatura de entre 105°C y 110°C durante 12 a 15 horas y el agua liberada se recogió utilizando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de entre 25°C y 30°C y se filtró. Se lavó el filtrado con solución al 5% de NaHCO3 (50 ml), se secó con sulfato sódico y se concentró, proporcionando 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 3.6 (80.4%); pureza según HPLC: 98.9%. R.M.: 110-113°C.
Ejemplo 12: preparación de 4-propilpiperidín-2,6-diona (II) a partir del isómero no deseado ácido (R)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (IIa) mediante la utilización de ácido p-toluenosulfónico:
Una mezcla de ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (IIa) enriquecido enantioméricamente (5.0 g, 0.029 moles) y ácido paratoluenosulfónico (0.55 g, 0.0029 moles) se suspendió en tolueno (50 ml) y se sometió a agitación a una temperatura de entre 105°C y 110°C durante 15 horas y el agua liberada se recogió utilizando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de entre 25°C y 30°C y se filtró. Se lavó el filtrado con solución al 5% de NaHCO3 (50 ml), se secó con sulfato sódico y se concentró, proporcionando 4-propilpiperidín-2,6-diona (V) en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 3.8 (84.8%); pureza según HPLC: 99.8%. R.M.: 111-113°C.
Ejemplo 13: preparación de brivaracetam a partir del compuesto (I).
El compuesto (I) se hizo reaccionar con ácido (R)-2-bromobutírico o el etil éster del mismo mediante la utilización de hidruro sódico, obteniendo brivaracetam tal como se informa en la patente US n° 8.338.621 o en la patente US n° 8.957.226.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de brivaracetam que presenta la estructura:
Figure imgf000010_0001
que comprende:
a) hacer reaccionar ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico que presenta la estructura (II):
Figure imgf000010_0002
con un agente clorante seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido tricloroisocianúrico, dicloroisocianurato sódico y N-clorosuccinimida, en un solvente seleccionado de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, acetonitrilo y dimetilformamida a una temperatura entre 20°C y 40°C para producir ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico que presenta la estructura (III):
Figure imgf000010_0003
b) hacer reaccionar (III) con hidróxido sódico en agua, inicialmente a una temperatura entre 15°C y 30°C, y después a una temperatura entre 85°C y 95°C para producir (R)-4-propil-pirrolidín-2-ona que presenta la estructura (I):
Figure imgf000010_0004
u opcionalmente, el compuesto (III) se hace reaccionar con hidróxido sódico a una temperatura entre 15°C y 30°C para obtener ácido (R)-3-(aminometil)hexanoico, que presenta la estructura (IV)
Figure imgf000010_0005
seguido de la ciclación del compuesto (IV) a una temperatura entre 85°C y 95°C para formar (R)-4-propilpirrolidín-2-ona (I),
c) convertir el producto de reacción de la etapa (b) que presenta la fórmula I en brivaracetam.
2. Compuesto ácido (S)-3-(2-(cloroamino)-2-oxoetil)hexanoico que presenta la estructura (III).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, etapa (a), en el que el ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) se prepara:
a) haciendo reaccionar 4-propil piperidín-2,6-diona que presenta la estructura (V):
Figure imgf000011_0001
con una solución acuosa de hidróxido sódico a una temperatura entre 40°C y 60°C para obtener una mezcla racémica de ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico que presenta la estructura (VI):
Figure imgf000011_0002
b) haciendo reaccionar el (VI) racémico con (S)-(-)-1-feniletilamina en cloroformo que contiene etanol al 2 a 5% a una temperatura entre 40°C y 55°C seguido de enfriamiento para obtener ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) como una sal de (S)-(-)-1-feniletilamina; y
c) hidrolizando la sal precipitada para obtener ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II).
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el isómero, ácido (R)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico que presenta la estructura (IIa), que permanece tras obtener ácido (S)-3-(2-amino-2-oxoetil)hexanoico (II) a partir de la mezcla racémica de acuerdo con la reacción de la etapa b) de la reivindicación 3
Figure imgf000011_0003
se calienta en tolueno en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo que consiste en trióxido de boro, ácido para-toluenosulfónico y ácido sulfúrico a una temperatura entre 100°C y 110°C, para obtener 4-propil piperidín-2,6-diona (V).
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