ES2930503T3

ES2930503T3 - Métodos mejorados de caracterización de tejidos

Info

Publication number: ES2930503T3
Application number: ES14788804T
Authority: ES
Inventors: Andre Khalil; Kendra Batchelder
Original assignee: University of Maine System
Current assignee: University of Maine System
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2022-12-14
Anticipated expiration: 2034-04-23
Also published as: US20160055636A1; PL2988659T3; US20200082532A1; US10467755B2; EP2988659B1; DK2988659T3; EP2988659A4; EP2988659A1; EP4151146A1; US10769790B2; WO2014176340A1

Abstract

La presente invención proporciona, entre otras cosas, métodos para identificar tejido canceroso o precanceroso que incluyen proporcionar una primera región de tejido de un sujeto, calcular un exponente de rugosidad para la primera región de tejido y comparar el exponente de rugosidad de la primera región de tejido a 0,5, donde una diferencia de menos de 0,2 entre el exponente de rugosidad de la primera región de tejido y 0,5 indica que el tejido es canceroso o precanceroso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos mejorados de caracterización de tejidos

Antecedentes

El cuerpo humano se compone de aproximadamente diez billones de células y, a lo largo de la vida, las células pasan por muchos procesos dañinos que afectan a su programación genética. Sin embargo, no todas estas mutaciones resultan en cáncer. Resulta que muchos individuos en realidad tienen tumores ocultos en todo su cuerpo que solamente se descubren a través de una investigación microscópica durante la autopsia. Por lo tanto, debe existir algún mecanismo que prohíba el crecimiento y desarrollo de los tumores.

Investigaciones recientes han señalado que el microentorno de los posibles tumores ayuda a suprimir el fenotipo maligno y a instruir a las células que de otro modo serían malignas para que participen en el desarrollo normal. El microentorno en realidad puede proporcionar señales supresoras de tumores siempre que se controle la arquitectura del tejido, pero a medida que se pierde la estructura del tejido sano, el tejido tiene la posibilidad de convertirse en un promotor de tumores. Por tanto, considerar el tejido que rodea al tumor, junto con la lesión, puede ser importante para identificar el posible tejido canceroso.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un método implementado por ordenador y al sistema correspondiente para realizar el método, para detectar la pérdida de estructura del microentorno que rodea una porción de tejido como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 y 6. Las realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes.

Definiciones

Con el fin de que la presente invención se entienda más fácilmente, ciertos términos se definen primero más abajo. Las definiciones adicionales para los siguientes términos y otros términos se establecen a lo largo de la especificación.

Animal: Como se usa en la presente descripción, el término "animal" se refiere a cualquier miembro del reino animal. En algunas realizaciones, "animal" se refiere a humanos, en cualquier etapa de desarrollo. En algunas realizaciones, "animal" se refiere a animales no humanos, en cualquier etapa de desarrollo. En ciertas realizaciones, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, ganado, un primate y/o un cerdo). En algunas realizaciones, los animales incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, insectos y/o gusanos. En algunas realizaciones, un animal puede ser un animal transgénico, un animal modificado genéticamente y/o un clon.

Aproximadamente o alrededor de: Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente" o "alrededor de", cuando se aplica a uno o más valores de interés, se refiere a un valor que es similar a un valor de referencia establecido. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" se refiere a un intervalo de valores que caen dentro del 25 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en cualquier dirección (mayor que o menor que) del valor de referencia indicado a menos que se indique de cualquier otra manera o sea evidente de cualquier otra manera por el contexto (excepto donde tal número excedería el 100 % de un valor posible).

Cáncer: Como se usa en la presente descripción, el término "cáncer" se refiere a un grupo de enfermedades, todas las cuales implican un crecimiento celular no regulado. Los cánceres ilustrativos incluyen, sin limitación: Leucemia linfoblástica aguda, Leucemia mieloide aguda, Carcinoma adrenocortical; Cánceres relacionados con el SIDA; Linfoma relacionado con el SIDA; Cáncer de ano; Cáncer de apéndice; Astrocitoma infantil cerebeloso o cerebral; Carcinoma de células basales; Cáncer de las vías biliares, extrahepático; Cáncer de vejiga; Cáncer de hueso, Osteosarcoma/Histiocitoma fibroso maligno; Glioma de tronco encefálico; Tumor cerebral; Tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso; Tumor cerebral, astrocitoma cerebral/Glioma maligno; Tumor cerebral, ependimoma; Tumor cerebral, meduloblastoma; Tumor cerebral, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; Tumor cerebral, vía visual y glioma hipotalámico; Cáncer de mama; Adenomas/Carcinoides bronquiales; Linfoma de Burkitt; Tumor carcinoide infantil; Tumor carcinoide, gastrointestinal; Carcinoma de primario desconocido; Linfoma del sistema nervioso central, primario; Astrocitoma cerebeloso, infantil; Astrocitoma cerebral/Glioma maligno, infantil; Cáncer de cuello uterino; Cánceres infantiles; Leucemia linfocítica crónica; Leucemia mielógena crónica; Trastornos mieloproliferativos crónicos; Cáncer de colon; Linfoma cutáneo de células T; Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas; Cáncer endometrial; Ependimoma; Cáncer de esófago; el sarcoma de Ewing en la familia de tumores de Ewing; Tumor extracraneal de células germinales, Infantil; Tumor extragonadal de células germinales; Cáncer de vías biliares extrahepáticas; Cáncer de Ojo, Melanoma Intraocular; Cáncer de Ojo, Retinoblastoma; Cáncer de vesícula biliar; Cáncer gástrico (de estómago); Tumor Carcinoide Gastrointestinal; Tumor del estroma gastrointestinal (GIST); Tumor de células germinales: extracraneal, extragonadal u ovárico; Tumor trofoblástico gestacional; Glioma del tronco encefálico; Glioma, Astrocitoma Cerebral Infantil; Glioma, Vía Visual Infantil e Hipotalámico; Carcinoide gástrico; Leucemia de células pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; Cáncer de corazón; Cáncer hepatocelular (hígado); Linfoma de Hodgkin; Cáncer de hipofaringe; Glioma hipotalámico y de la vía visual, infantil; Melanoma Intraocular; Carcinoma de células de los islotes (Páncreas Endocrino); Sarcoma de Kaposi; Cáncer de riñón (cáncer de células renales); Cáncer de laringe; Leucemias; leucemia linfoblástica aguda (también llamada leucemia linfocítica aguda); Leucemia mieloide aguda (también llamada leucemia mielógena aguda); Leucemia linfocítica crónica (también llamada leucemia linfocítica crónica); Leucemia mielógena crónica (también llamada leucemia mieloide crónica); Leucemia de células pilosas; Cáncer de Labio y Cavidad Oral; Liposarcoma; Cáncer de hígado (primario); Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas; Linfomas de Células Pequeñas de Cáncer de Pulmón; Linfoma de Burkitt; Linfoma cutáneo de células T; Linfoma de Hodgkin; Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Histiocitoma Fibroso Maligno de Hueso/Osteosarcoma; Meduloblastoma Infantil; Melanoma; Melanoma Intraocular (Ojo); Carcinoma de células de Merkel; Mesotelioma maligno en adultos; mesotelioma infantil; Cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto; Cáncer de boca; Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple Infantil; Mieloma múltiple/Neoplasia de Células Plasmáticas; Micosis Fungoide; Síndromes Mielodisplásicos; Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas; Leucemia Mielógena Crónica; Leucemia Mieloide Aguda en adultos; Leucemia Mieloide Aguda Infantil; Mieloma Múltiple (Cáncer de la Médula Ósea); Trastornos Mieloproliferativos Crónicos; Cáncer de cavidad nasal y senos paranasales; Carcinoma nasofaríngeo; Neuroblastoma; Linfoma no Hodgkin; Cáncer de pulmón de células no pequeñas; Cáncer oral; Cáncer orofaríngeo; Osteosarcoma/Histiocitoma fibroso maligno de hueso; Cáncer de ovarios; Cáncer epitelial de ovario (Tumor del estroma epitelial superficial); Tumor de células germinales de ovario; Tumor de ovario de baja posibilidad maligna; Cáncer de páncreas; Cáncer de páncreas, células de los islotes; Cáncer de seno paranasal y cavidad nasal; Cáncer de paratiroides; Cáncer de pene; Cáncer de faringe; Feocromocitoma; Astrocitoma pineal; Germinoma pineal; Pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantil; Adenoma pituitario; Neoplasia de células plasmáticas/Mieloma múltiple; Blastoma pleuropulmonar; Linfoma primario del sistema nervioso central; Cáncer de próstata; Cáncer de recto; Carcinoma de células renales (cáncer de riñón); Pelvis renal y uréter, Cáncer de células de transición; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma, infantil; Cáncer de glándulas salivales; Sarcoma, familia de tumores de Ewing; Sarcoma de Kaposi; Sarcoma de tejidos blandos; Sarcoma uterino; Síndrome de Sézary; Cáncer de piel (no melanoma); Carcinoma de piel, células de Merkel; Cáncer de intestino delgado; Sarcoma de tejidos blandos; Carcinoma de células escamosas; Cáncer de cuello escamoso con primario oculto, metastásico; Cáncer de estómago; Tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial infantil; Linfoma de células T, cutáneo; Cáncer testicular; Cáncer de garganta; Timoma, infantil; Timoma y carcinoma tímico; Cáncer de tiroides; Cáncer de tiroides infantil; Cáncer de células de transición de la pelvis renal y del uréter; Tumor trofoblástico gestacional; Sitio primario desconocido, carcinoma de adulto; Sitio primario desconocido, cáncer infantil; Uréter y pelvis renal, cáncer de células de transición; Cáncer de uretra; Cáncer de útero, endometrio; Sarcoma uterino; Cáncer de vagina; Vía visual y glioma hipotalámico, infantil; Cáncer de vulva; y Tumor de Wilms (cáncer de riñón), infantil.

Precáncer: Como se usa en la presente descripción, el término "precáncer" o "precanceroso" se usa para referirse a tejido en o procedente de un sujeto que aún no es canceroso, pero tiene una mayor probabilidad de volverse canceroso que el tejido normal.

Riesgo: Como se entenderá por el contexto, un "riesgo" de una enfermedad, trastorno y/o condición comprende la probabilidad de que un individuo particular desarrolle una enfermedad, trastorno y/o condición (por ejemplo, un cáncer). En algunas realizaciones, el riesgo se expresa como un porcentaje. En algunas realizaciones, el riesgo es de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 hasta el 100 %. En algunas realizaciones, el riesgo se expresa como un riesgo relativo a un riesgo asociado con una muestra de referencia o grupo de muestras de referencia. En algunas realizaciones, una muestra de referencia o grupo de muestras de referencia tienen un riesgo conocido de una enfermedad, trastorno, condición y/o evento (por ejemplo, una distrofia muscular). En algunas realizaciones, una muestra de referencia o grupo de muestras de referencia son de individuos comparables a un individuo particular. En algunas realizaciones, el riesgo relativo es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más.

Sujeto: Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" se refiere a un humano o cualquier animal no humano (por ejemplo, ratón, rata, conejo, perro, gato, vaca, cerdo, oveja, caballo o primate). Un humano incluye formas pre y post natales. En muchas realizaciones, un sujeto es un ser humano. Un sujeto puede ser un paciente, que se refiere a un humano que se presenta a un proveedor médico para el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad. El término "sujeto" se usa en la presente descripción de manera intercambiable con "individuo" o "paciente". Un sujeto puede ser afectado con o ser susceptible a una enfermedad o trastorno, pero puede o no presentar síntomas de la enfermedad o trastorno.

Sustancialmente: Como se usa en la presente descripción, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de presentar la extensión o grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Un experto en las técnicas biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, si es que alguna vez lo hacen, se completan y/o proceden a completarse o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en la presente descripción para capturar la posible falta de completitud inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.

Breve descripción del dibujo

La Figura 1 muestra un esquema representativo de imágenes de tejido mamario desde ángulos mediolaterales oblicuos (MLO) y craneocaudales (CC).

La Figura 2 representa un gráfico de la dimensión fractal mínima por la dimensión fractal máxima, con tejido clasificado de acuerdo con los métodos conocidos como benigno en azul y tejido clasificado de acuerdo con los métodos conocidos como tejido maligno, en rojo.

La Figura 3 muestra resultados ilustrativos de un análisis de conglomerados de diagramas de dispersión obtenidos a partir de la representación gráfica de la dimensión fractal mínima por la dimensión fractal máxima de (a) tejido benigno y (b) tejido maligno.

La Figura 4 muestra imágenes de tejido mamario clasificado como (a) benigno y (b) maligno como se clasifican por los métodos proporcionados. Tenga en cuenta la presencia de una mayoría de tejido alterado en la imagen de tejido maligno (representado por círculos amarillos) y la falta de tejido alterado en el tejido benigno (indicado por la falta de círculos amarillos).

La Figura 5 muestra un diagrama de caja de la distribución de AH para tejidos tanto benignos como malignos (cancerosos).

La Figura 6 muestra fotografías ejemplares de tejido mamario clasificado de acuerdo con los métodos proporcionados. Específicamente, el panel izquierdo muestra tejido mamario de control compuesto por tejido adiposo sano (H <0,45); el panel central muestra una mama con una lesión benigna situada en la interfaz entre el tejido adiposo y el denso, mostrando algunas subregiones circundantes de tejido alterado (amarillo, 0,45 < H < 0,55); y el panel derecho muestra una mama con una lesión maligna con varias regiones vecinas de tejido alterado.

La Figura 7A muestra una imagen de movimiento Browniano fraccional simulado de muestra B^h= o,5(x); 7B muestra que el gradiente de la imagen en 7A se obtiene como el módulo de la transformada wavelet mediante el uso de la ecuación 2.10 más abajo; 7C muestra cadenas máximas en azul definidas como posiciones donde el módulo de la WT es localmente máximo (es decir, el WTMM) y a lo largo de estas cadenas en 7C se encuentran más máximos locales en rojo (es decir, el WTMMM); esto luego se repite como varias escalas diferentes, tres de las cuales se muestran en 7^d, 7E y 7F; luego, los WTMMM se conectaron verticalmente a través de escalas para definir el esqueleto de la WT mostrado en 7G, con la codificación en escala de grises que va de negro (mínimo) a blanco (máximo).

La Figura 8A muestra una imagen original obtenida de la base de datos DDSM y 8B muestra una imagen ampliada con una región sospechosa rodeada por un radiólogo; al seleccionar valores apropiados para la pendiente de h del módulo de la WT como una función de escala en una representación logarítmica y el logaritmo del prefactor, log(k) en 8D, el WTMMM (azul) del fondo del tejido en 8C se distinguen de los WTMMM (rojos) que pertenecen al MC en 8E; a partir de ese punto puede calcularse el esqueleto de la WT a partir de los WTMMM que pertenecen a la lesión de los que pertenecen al tejido de fondo; las cadenas de la WTMM correspondientes a la escala más pequeña se muestran en 8F y 8G para el fondo y la lesión, respectivamente. La Figura 9A-G muestra el mismo análisis que en la Figura 8A a G, solo que en un caso diferente.

La Figura 10 muestra las distribuciones de frecuencia de las dimensiones fractales D calculadas para vistas craneocaudales benignas (CC) y oblicuas mediolaterales (MLO) (paneles superiores) en comparación con las dimensiones fractales D calculadas para vistas de cáncer CC y MLO (paneles inferiores); cabe señalar que las distribuciones son drásticamente diferentes entre muestras benignas y cancerosas.

La Figura 11 muestra un diagrama de dimensión fractal de varias muestras; específicamente, cada caso se representa por un único punto y se representa con la dimensión fractal obtenida de la vista oblicua mediolateral (MLO) como una función de la dimensión fractal obtenida de la vista craneocaudal (CC). Se perfila una región poligonal cuyo interior se define como la "zona fractal" mientras que el exterior se define como la "zona Euclidiana". Los puntos representan casos malignos (rojo oscuro) y benignos (verde claro).

La Figura 12 muestra modelos de distribución de puntos aleatorios ilustrativos para describir cómo diferentes tipos de objetos pueden tener solamente un número limitado de dimensiones fractales posibles como una función del ángulo de proyección; el panel izquierdo (12A) muestra las posibles dimensiones fractales de una línea; el panel central (12B) muestra las posibles dimensiones fractales de una superficie y el panel derecho (12C) muestra las posibles dimensiones fractales de un conglomerado fractal (aquí un agregado de difusión limitada simulado).

La Figura 13 muestra un diagrama de bloques de un entorno de computación en la nube ilustrativo adecuado para su uso con los métodos proporcionados.

La Figura 14 es un diagrama de bloques de un dispositivo informático ilustrativo y un dispositivo informático móvil adecuado para su uso con los métodos proporcionados.

Descripción detallada de determinadas realizaciones

La presente descripción proporciona, entre otras cosas, métodos y sistemas para identificar tejido canceroso o precanceroso en un sujeto. La presente descripción se basa, en parte, en el sorprendente descubrimiento de que el análisis del tejido que rodea una región de interés en lugar del tejido de la propia región de interés puede usarse para determinar si una región particular de tejido es cancerosa o precancerosa. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona, entre otras cosas, métodos para identificar tejido canceroso o precanceroso que incluyen proporcionar una primera región de tejido de un sujeto, calcular un exponente de rugosidad para la primera región de tejido y comparar el exponente de rugosidad de la primera región de tejido a 0,5, en el que una diferencia de menos de 0,2 (por ejemplo, menos de 0,1, menos de 0,05) entre el exponente de rugosidad de la primera región de tejido y 0,5 indica que el tejido es canceroso o precanceroso. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados comprenden además tratar el tejido adyacente a la primera región de tejido si es canceroso o precanceroso.

En algunas realizaciones, la presente descripción también proporciona métodos que incluyen proporcionar una primera vista de una región de tejido, proporcionar una segunda vista de una región de tejido, calcular una primera dimensión fractal para la primera vista de la región de tejido y calcular una segunda dimensión fractal para la segunda vista de la región de tejido, en el que si la dimensión fractal de al menos una de la primera dimensión fractal y la segunda dimensión fractal está en la zona fractal, la región de tejido se considera cancerosa.

En algunas realizaciones, puede ser ventajoso realizar las etapas de proporcionar, calcular y/o comparar de los métodos proporcionados múltiples veces. En algunas realizaciones, se contempla que realizar las etapas de proporcionar, calcular y comparar múltiples veces permitirá una caracterización superior del tejido o el tejido que rodea una región de tejido de interés en comparación con realizar cada etapa una única vez de acuerdo con diversas realizaciones. En algunas realizaciones, cada una de las etapas de proporcionar, calcular y comparar se realiza una pluralidad de veces. En algunas realizaciones, la pluralidad de veces es al menos 10, al menos 20, al menos 50, al menos 100, al menos 300, al menos 500 o al menos 1000 veces. En algunas realizaciones, la realización de las etapas de proporcionar, calcular y comparar se produce múltiples veces para diferentes regiones del mismo órgano o tejido. En algunas realizaciones, la realización de las etapas de proporcionar, calcular y comparar se produce múltiples veces para sustancialmente la(s) misma(s) región(es) del mismo órgano o tejido. En algunas realizaciones, la realización de las etapas de proporcionar, calcular y comparar se produce múltiples veces para diferentes órganos o tejidos.

Métodos de detección anteriores

El cáncer de mama es el cáncer más común en todo el mundo de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre las mujeres en los Estados Unidos. A pesar de los recientes avances en el campo de la medicina, la tasa de cáncer de mama ha seguido aumentando durante los últimos 30 años. El cáncer es más fácil de tratar cuando se encuentra en las etapas tempranas de desarrollo, por lo que es fundamental que las mujeres se realicen exámenes de detección regulares según lo recomendado por la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS). Las mamografías son actualmente uno de los procesos de detección más aceptados y han demostrado ser exitosos en la detección de microcalcificaciones (MC), que son pequeños depósitos de calcio en el tejido mamario (alrededor de unas 200 micras de tamaño) y pueden ser un indicador del desarrollo temprano de cáncer de mama.

Al identificar el cáncer de mama temprano, aumenta la tasa de supervivencia del paciente. Por tanto, la detección temprana es clave para el paciente. Sin embargo, la detección de tumores en las etapas tempranas de desarrollo puede no ser siempre fácil debido a la compleja composición del tejido y al pequeño tamaño del tumor. Por lo tanto, es importante que los radiólogos identifiquen cualquier cambio asimétrico en la composición del tejido de la mama, ya que podría ser un signo de un posible entorno tumoral. Los médicos se basan en gran medida en el uso de la mamografía, especialmente para la detección en mujeres mayores, lo que la convierte en una forma muy aceptada de detección del cáncer de mama.

Aunque las mamografías son actualmente la forma más eficaz de detectar el cáncer de mama, sigue siendo difícil interpretar las mamografías debido a la alta variabilidad de los tejidos y los efectos de proyección de 3D a 2D. La práctica actual es que dos radiólogos expertos lean las mamografías para reducir los errores de interpretación. Sin embargo, no siempre es posible tener acceso a la interpretación de dos radiólogos debido al tamaño del hospital o al costo. Los sistemas de Diagnóstico Asistido por Ordenador (CAD) se desarrollaron para ayudar a los médicos a analizar imágenes médicas tales como mamografías y, desde la aprobación de CAD por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1998, se ha prestado mucha atención al desarrollo de tal software. Sin embargo, muchos de los métodos CAD actuales se basan en la homogeneidad del tejido caracterizada por el exponente de Hurst, lo que significa que se supone que el tejido es monofractal y no correlacionado. El tejido adiposo y denso sano, mostrado con intensidades oscuras y claras respectivamente en las mamografías, demuestra cómo el tejido puede no ser estadísticamente homogéneo y hay muchas fluctuaciones de intensidad a lo largo de la imagen. Al descuidar la caracterización precisa del entorno de las posibles lesiones mamarias, se pierde información importante. Por lo tanto, muchos métodos CAD no ofrecen el rendimiento esperado, lo que conduce a un aumento de las tasas de recuperación y puede causar falsos positivos en hasta el 70 % de los casos normales, lo que resulta en un aumento del estrés innecesario en las mujeres.

Una idea clave para el desarrollo de un CAD exitoso viene dada por investigaciones recientes que han demostrado la importancia que puede tener el microentorno en el crecimiento y desarrollo de los tumores. El entorno de las lesiones cancerosas ha demostrado ser capaz de crear un nicho alrededor de las células madre, favoreciendo la supervivencia de las células madre cancerosas y protegiéndolas de cualquier tratamiento o terapia. Por tanto, pueden existir diferencias entre las células madre normales y cancerosas y sus interacciones con el tejido vecino y ser capaces de ser detectadas por un CAD a una escala mucho mayor. Por lo tanto, es fundamental que el tejido vecino se examine cuidadosamente y se tenga en cuenta cuando se usa o desarrolla un CAD para evaluar mamografías, algo que no se hacía antes de la presente invención.

Una limitación del CAD existente es la incapacidad del software para calificar la importancia de los hallazgos, de forma similar a la puntuación de evaluación del Sistema de Datos e Informes de Imágenes Mamarias (BI-RADS) dada por el radiólogo en el momento de la interpretación de la mamografía. Como se describe en la presente descripción, las dos puntuaciones proporcionadas por el método de la Transformada Wavelet de Módulo Máximo (WTMM) 2D, es decir, la dimensión fractal del MC y la rugosidad del tejido que rodea la lesión mamaria dada por el exponente de Hurst, tienen propiedades físicas conocidas y pueden proporcionar una idea de la invasividad y la gravedad de la posible lesión. De hecho, una de las varias ventajas proporcionadas por la presente descripción es el reconocimiento de que, al examinar no solamente el tumor, sino también el microentorno, pueden evaluarse aspectos importantes de procesos benignos y malignos y posiblemente conducir a la detección de cáncer temprano o incluso tejido precanceroso.

Caracterización de tejidos densos y adiposo

Una parte importante de la interpretación de las mamografías se basa en la capacidad de los radiólogos para identificar la composición del tejido determinada por componentes densos y adiposo. La genética juega un papel en la determinación de la densidad mamaria y los radiólogos pueden detectar tejido denso como intensidades claras en una radiografía y tejido adiposo como intensidades oscuras. La densidad disminuye con la edad como un proceso normal. Para ayudar a proporcionar a los radiólogos un sistema de puntuación uniforme, el Colegio Americano de Radiología desarrolló un índice que clasifica la densidad del 1 al 4, que va de adiposo a denso, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 - Puntuación de la densidad mamaria

Al tener en cuenta la composición del tejido de la mama, los radiólogos pueden identificar con mayor precisión las regiones sospechosas. Dado que la composición del tejido debe ser simétrica entre ambas mamas, las diferentes densidades pueden ser un posible síntoma de un tumor, lo que provoca que los radiólogos presten mucha atención a estas áreas diferentes.

Son muchos los estudios estadísticos dedicados al análisis mamográfico al usar técnicas fractales. Uno de tales estudios fue realizado por P. Kestener y colegas mediante el uso del método de la WTMM 2D para analizar el parénquima mamario normal. El objetivo del estudio de Kestener y otros era clasificar con precisión el tejido mamográfico como denso o adiposo. Allí, las imágenes se obtuvieron de la Base de datos Digital para Mamografías de Detección (DDSM) de la Universidad del Sur de Florida. El banco de datos contiene más de 2500 estudios compuestos por mamografías normales, benignas y malignas, todas categorizadas por un radiólogo experto. Cada estudio tiene dos imágenes de cada mama, que consisten en una vista oblicua mediolateral (MLO) y una vista craneocaudal (CC) con cualquier región sospechosa rodeada por un radiólogo. La región sospechosa podía contener una masa y/o microcalcificaciones (MC), pero solamente los casos que se clasificaron como normales, es decir, no se identificó ningún área sospechosa, se analizaron en el estudio de Kestener y otros.

Después de que Kestener analizó 10 imágenes, 5 mamas adiposas y 5 mamas densas, del sitio web de DDSM mediante el uso del método de la WTMM 2D, su análisis caracterizó el tejido adiposo como H = 0,25 ± 0,05 y el tejido denso como H = 0,65 ± 0,05.

Tanto el tejido adiposo como el denso muestran un comportamiento de escala monofractal, con el tejido adiposo, H = [0,20 - 0,35], la firma de fluctuaciones de rugosidad antipersistentes y el tejido denso, H = [0,55 - 0,75], la firma de correlaciones persistentes de largo alcance. Tenga en cuenta que no existe un índice de clasificación de tejido en H = (0,35 - 0,65) y el tejido mamario sano está compuesto solamente de tejido adiposo o denso.

Aplicación de la transformada Wavelet de módulo máximo al tejido sujeto

Diversas realizaciones de la presente invención aplican la Transformada Wavelet de Módulo Máximo (WTMM) a una o más imágenes de un tejido con el fin de caracterizar uno o más atributos del tejido y/o tejido adyacente al tejido (es decir, el microentorno del tejido). La presente invención evidencia la posibilidad del método de la WTMM bidimensional para convertirse en una poderosa herramienta en la interpretación de las mamografías. El método de la WTMM ha demostrado ser exitoso en varios campos de la ciencia aplicada, incluida la geología, la astrofísica, la biología celular y la medicina ortopédica. El método se desarrolló originalmente como un formalismo multifractal para analizar señales 1D, imágenes 2D e imágenes 3D altamente complejas. Como se describe en detalle en la presente descripción, la transformada wavelet (WT) actúa como un microscopio matemático para caracterizar la información de la imagen espacial en un intervalo continuo de escalas de tamaño. Es el vector de gradiente de la imagen suavizada por versiones dilatadas de un filtro Gaussiano. En cada escala de tamaño, la Transformada Wavelet de Módulo Máximo (WTMM) se definen por las posiciones donde el módulo de la WT es localmente máximo. Estos WTMM se organizan automáticamente como cadenas máximas a la escala considerada. A lo largo de cada una de estas cadenas, se encuentran máximos locales adicionales, los máximos de la WTMM (WTMMM). Este proceso se repite para todas las escalas de tamaño y los WTMMM de cada escala se vinculan luego para formar el esqueleto de la WT.

La capacidad de considerar las líneas verticales en el esqueleto de la WT individualmente es importante, ya que permite discriminar objetivamente entre las líneas que apuntan al fondo del tejido de las que apuntan a la lesión al considerar cómo varía el módulo de la WT como una función del parámetro de escala a lo largo de cada línea. Luego puede calcularse el llamado espectro de singularidad por separado para cada subconjunto, lo que permite luego considerar el exponente de rugosidad H, que caracteriza el fondo del tejido y la dimensión fractal D de la lesión, que caracteriza la arquitectura de la lesión y su microentorno.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados hacen uso de una adaptación de un método de la WTMM bidimensional, específicamente, el método de la transformada wavelet continua, como un microscopio matemático usado para caracterizar la geometría fractal del conglomerado de microcalcificaciones (MC) en tejido humano (por ejemplo, tejido mamario) y/o para determinar la rugosidad del tejido de fondo (es decir, tejido adyacente al tejido de interés) observado en las mamografías. El método de la WTMM produce el llamado espectro de singularidad, D(h), es decir, la dimensión fractal D, de puntos que tienen un exponente de Holder de h. Los MC se ven como singularidades de Dirac por el método de la WTMM, por lo que tienen un valor de exponente de Holder de h = -1. Esto permite que el MC con h ~ -1 se extraiga del tejido de fondo que tiene h ~ 0,30 para el tejido mamario adiposo y h ~ 0,65 para el tejido denso. Por tanto, el método de la WTMM se usa para realizar una segmentación de tejidos, en algunas realizaciones, el tejido tumoral de mama, en base a la fuerza de las singularidades que componen las imágenes de mamografía y para cuantificar simultáneamente su dimensión fractal.

Al comparar los resultados de los métodos proporcionados aplicados en varios cientos de imágenes de un banco de datos digital de mamografías con diagnósticos radiológicos conocidos, las dimensiones fractales de las lesiones mamarias benignas y malignas son significativamente diferentes, siendo las benignas una dimensión entera correspondiente a un objeto Euclidiano no invasivo y cáncer que tiene una dimensión no entera, que representa una estructura invasiva. Además, los microentornos caracterizados por la rugosidad del tejido en el que se incrustan las lesiones (es decir, adyacentes a) son diferentes para los tumores benignos y malignos y proporcionan una idea del inicio y desarrollo del cáncer de mama.

Una puntuación proporcionada por el método de la WTMM bidimensional es la rugosidad del tejido que rodea la lesión mamaria, dada por el exponente de Hurst, que tiene propiedades físicas conocidas y puede proporcionar una idea de la invasividad y la gravedad de la posible lesión. Al examinar no solamente el tumor sino también el microentorno, pueden evaluarse aspectos importantes de los procesos benignos y malignos y posiblemente conducir a la detección temprana de cáncer o incluso tejido precanceroso. En diversas realizaciones, también pueden usarse otros métodos multiescala como una alternativa al WTMM que incluyen, pero sin limitarse a, líderes de wavelets, análisis de fluctuación sin tendencia, metodologías de la transformada de Fourier y/o cualquier método de evaluación de la fluctuación de la densidad multiescala matemáticamente relacionado y/o similar que produzca un exponente o espectro de exponentes que sea similar y/o pueda complementar el uso del exponente de Hurst.

El exponente de Hurst (o exponentes de rugosidad equivalentes obtenidos mediante métodos analíticos multiescala similares) representa, en parte, el estado físico del microentorno del tejido (por ejemplo, la densidad del tejido determinada a partir de las fluctuaciones de rugosidad) y el nivel de correlación en ese estado físico a través del tejido adyacente. En general, si H <0,5, entonces las fluctuaciones de rugosidad se consideran anticorrelacionadas, mientras que H > 0,5 significa que las fluctuaciones de rugosidad se correlacionan positivamente. En cualquier caso, se considera que el sistema físico del tejido analizado tiene algún tipo de memoria espacial. Un H = 0,5 significa que las fluctuaciones de rugosidad no se correlacionan y, por tanto, se considera que no tienen memoria espacial.

La presente descripción abarca el reconocimiento de que un H = 0,5 o un valor H dentro de un intervalo que rodea 0,5, en algunas realizaciones entre aproximadamente 0,3 y 0,65, entre aproximadamente 0,35 y 0,6, entre aproximadamente 0,4 y 0,6, entre aproximadamente 0,4 y 0,55 o entre aproximadamente 0,45 y 0,55, indica una región de tejido que es potencialmente cancerosa o precancerosa. Como se describió anteriormente, alrededor de H = 0,5, el sistema tiene una correlación reducida o pérdida de correlación entre las fluctuaciones de rugosidad, lo que indica una falla en el orden del sistema. El reconocimiento de que este trastorno indica probablemente un estado canceroso o precanceroso es un aspecto importante de los métodos y sistemas de la presente descripción.

La presente descripción reconoce que los resultados obtenidos al usar el método de la WTMM en mamografías de detección no solamente podrían usarse como un posible método de detección asistida por ordenador (CAD), sino también como un método para estudiar más a fondo la biofísica del inicio y la progresión del tumor. Como se describe en los Ejemplos más abajo, después de que todas las imágenes se analizaron mediante el uso de los métodos proporcionados, se realizó un análisis estadístico de todos los datos, lo que nos proporcionó información sobre las diferencias críticas entre la organización, el comportamiento y los procesos biológicos y físicos tanto de los tumores benignos como malignos.

Mecánica ilustrativa de la caracterización de la regularidad local de las superficies rugosas con el método de la transformada wavelet de módulo máximo

La mayoría de los métodos fractales usados para analizar las mamografías se basan en la estimación de la dimensión fractal que se relaciona con el exponente H de Hurst, que caracteriza estadísticamente la rugosidad global del panorama de la mamografía. El método de la WTMM bidimensional tiene en cuenta las posibles fluctuaciones de la regularidad local de una superficie rugosa definida por el exponente de Holder, h de la función f cuya gráfica define la superficie rugosa bajo estudio. El método de la ^wT^mM 2D proporciona una forma de estimar el espectro de singularidad D(h) que nos proporciona la dimensión de Hausdorff del conjunto de puntos x donde la rugosidad local del exponente h(x) es h.

Esta metodología tiene la capacidad de aplicarse a una variedad de superficies rugosas, tal como panoramas de mamografía. Usaremos el término "superficie rugosa" para una superficie irregular. Esto significa que la superficie se puede describir con precisión mediante una función autoafín de un único valor que satisfaga lo siguiente:

, de manera que, para cualquier A > 0:

En diversas realizaciones, el exponente de Hurst se usa para caracterizar la rugosidad global de la función bajo investigación. Si H <1, entonces la función, f, no es diferenciable en ninguna parte y cuanto más pequeño sea el valor de H, más singular e irregular será f. Se han usado varios métodos para estimar el exponente de Hurst de las funciones autoafines, pero se debe tener cuidado debido al hecho de que algunas funciones, tales como las funciones fractales, generalmente muestran propiedades multiafines en el sentido de que su rugosidad fluctúa de un punto a otro. Para describir estas funciones multifractales, es necesario cambiar la definición del exponente de Hurst para que se convierta en un valor local, h(x0). Aquí, h se llama exponente de Holder y proporciona la fuerza de la singularidad en x0. Una definición rigurosa del exponente de Holder viene dada por el mayor exponente h(x0) de manera que existe un polinomio de grado n <h(x0) y una constante C > 0, de manera que para cualquier punto x en la vecindad de x0 uno tiene:

Si f es n veces continuamente diferenciable en el punto x0, entonces puede usarse la serie de Taylor de orden n de f en x0 para el polinomio Pn(x - x0) y demostrar que h(x0) > n. Por tanto, h(x0) mide qué tan irregular es la función f. Detección de bordes multiescala

Los bordes de las diferentes estructuras que aparecen en una imagen suelen ser las características más importantes para el reconocimiento de patrones. Por lo tanto, muchas herramientas informáticas para la detección de bordes buscan puntos donde el gradiente de intensidad de la imagen tiene un módulo localmente máximo en su dirección. Con una elección apropiada de análisis de wavelets, puede redefinirse la detección de bordes multiescala de Canny en términos de una transformada wavelet 2D.

En varias realizaciones, es deseable el uso de una metodología de detección de bordes multiescala para ayudar a determinar los bordes del tejido canceroso o precanceroso. Más abajo, se presenta una breve discusión de técnicas de detección de múltiples bordes ilustrativas que pueden usarse de acuerdo con la presente descripción.

Primero, defina dos wavelets que sean las derivadas parciales con respecto a x y a y, respectivamente:

donde Q (x, y) es una función de suavizado 2D que está bien localizada (alrededor de x = y = 0) e isotrópica.

Para cualquier función f (x, y) que exista en L2(R) la transformada wavelet tiene dos componentes con respecto a ip1 y ^ 2 y puede expresarse en forma vectorial como:

Después de realizar una integración por partes, puede obtenerse

= V{¿>b,a * ./}■ ^(2.7

Tomaremos ^(x) como la función Gaussiana:

Si 0(x) es simplemente una función de suavizado como la Gaussiana, entonces la ecuación 2.7 equivale a definir la transformada wavelet 2D como el vector gradiente de f(x) suavizado por las versiones dilatadas de 0 (a-1x) de este filtro.

Nos referiremos a la transformada wavelet en términos de módulo y argumento:

donde

Como lo propusieron originalmente Mallat y colaboradores, una forma muy eficiente de realizar el análisis de regularidad puntual es examinar la transformada wavelet de módulo máximo. En cualquier escala a dada, la transformada wavelet de módulo máximo (WTMM) se definen como los puntos b donde el módulo de la transformación wavelet, M [f](b, a), es localmente máximo a lo largo de la dirección de la gradiente dada por el argumento de la transformada wavelet, A [f](b, a). Estos WTMM, son puntos de inflexión de f *0a(x) y se encuentran en cadenas conectadas llamadas cadenas máximas. Solamente se necesita registrar la posición de los máximos locales de M a lo largo de las cadenas de máximos y los valores de M [f] y A [f] en la ubicación correspondiente. En cada escala a, el análisis wavelet se reduce para registrar solamente los máximos de la WTMM (W^tM^mM). Indican localmente la dirección donde la señal tiene la variación más pronunciada y se disponen a lo largo de curvas conectadas a través de escalas denominadas líneas máximas. El esqueleto de la transformada wavelet se definirá como el conjunto de líneas máximas que convergen al plano (x; y) en el límite a ^ 0+.

Discusión de la mecánica del método de la WTMM bidimensional

El método de la WTMM 2D se basa en la partición a escala espacial dada por el esqueleto de la WT. Definamos L(a) como el conjunto de líneas de máximos que existen en la escala a y que contienen máximos en cualquier escala a' < a. El método de la WTMM consiste en definir las siguientes funciones de partición directamente desde el WTMMM que pertenecen al esqueleto de la transformada wavelet:

donde q eR. En comparación con las técnicas clásicas de conteo de cajas, la wavelet de análisis, tp, juega el papel de una "caja oscilante" generalizada, la escala, a, define su tamaño, mientras que el esqueleto de la WT indica cómo posicionar nuestras cajas para obtener una partición en la escala considerada. A partir de la analogía que vincula el formalismo multifractal con la termodinámica, puede definirse el exponente r(q) a partir del comportamiento de ley de potencias de la función de partición:

Aquí, q y T(q) son la temperatura inversa y la energía libre respectivamente. Este formalismo reemplaza estas variables con el exponente de Holder, h y el espectro de singularidad, D(h). Esto significa que el espectro de singularidad D(h) de f puede determinarse a partir de la transformada de Legendre del exponente de escala de la función de partición T(q):

A partir de las propiedades de la transformada de Legendre, las funciones fractales homogéneas que involucran d r

singularidades de único exponente de Holder ^{h =} se caracterizan por el espectro r(q) que es una función lineal de q. Una curva T(q) no lineal es la firma de funciones no homogéneas que muestran las propiedades multifractales en el sentido de que el exponente de Holder h(x) es una cantidad fluctuante que depende de la posición espacial x.

El cálculo del espectro de singularidad D(h), mediante la transformada de Legendre, requiere primero un suavizado de la curva T(q). Este proceso de suavizado puede perder cualquier física interesante de las transiciones de fase en las propiedades de escala de las funciones fractales. Puede evitarse realizar directamente la transformada de Legendre al considerar las cantidades h y D(h) como cantidades medias definidas con respecto a sus pesos de Boltzmann calculados a partir del WTMMM:

donde Z(q, a) es la función de partición. Luego se calculan los valores esperados:

de la que se extrae

Diq) — iim Dí«,a'}/hia (2,lí)'!

y por lo tanto el espectro de singularidad D(h).

Es importante señalar que, mientras varios métodos proporcionados usan un análisis bidimensional, se contempla como dentro del alcance de la presente invención que también pueden realizarse análisis tridimensionales. Por ejemplo, los métodos proporcionados pueden usarse para analizar una imagen tridimensional generada a través de tomosíntesis, microscopía de fluorescencia, tomografía computarizada, formación de imágenes por resonancia magnética u otra metodología digital.

En algunas realizaciones, el análisis de rugosidad del tejido no se realiza con imágenes bidimensionales. El método de la WTMM, así como también todas las demás técnicas similares a escala espacial que permiten el cálculo del exponente de Hurst (o cualquier exponente análogo), tales como, pero sin limitarse a, líderes de wavelet, técnicas de Fourier, etc., también son directamente aplicables a cubos de datos 3D. Por lo tanto, la evaluación de las regiones de tejido canceroso o precanceroso a través de un análisis de rugosidad es aplicable a datos 3D. Para datos 3D, la distancia entre el exponente de Hurst estimado (u otro exponente análogo) y el valor crítico 0,5 es la misma que para el caso 2D. La estrategia de analizar subregiones cuadradas vecinas a un tumor o área de tejido sospechoso tal como se presenta en la Figura 6 es directamente generalizable al análisis de subregiones cúbicas en 3D.

Detección de microcalcificaciones a través de la segmentación del esqueleto de la transformada Wavelet Además de la determinación de los exponentes de rugosidad, la presente descripción proporciona métodos y sistemas para detectar microcalcificaciones (MC) en tejido sujeto y caracterizar su dimensión fractal. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados usan WTMM bidimensional (o, en algunas realizaciones, tridimensional) para proporcionar esta información, aunque cualquier método de evaluación de fluctuación de densidad multiescala matemáticamente relacionado y/o similar que produzca un exponente o espectro de exponentes que sea similar y/o pueda complementar el uso del exponente de Hurst y/o pueda usarse la dimensión fractal.

La presencia de MC es uno de los signos más importantes y, a veces, el único signo de cáncer, por ejemplo, cáncer de mama en una mamografía de detección. Los MC generalmente aparecen como puntos brillantes en las mamografías y el número, tamaño, tipo (Tabla 2) y distribución (Tabla 3) proporcionan al radiólogo información sobre la posible malignidad de la lesión y permiten asignar una puntuación de evaluación (Tabla 4) a cada caso.

Tabla 2 - Tipos de Calcificación

Tabla 3 - Distribuciones de Calcificación

Tabla 4 - Puntuación de evaluación BI-RADS

Al usar la información enumerada en las tablas anteriores, los radiólogos pueden predecir la posible malignidad del tumor identificado en la mamografía. Por ejemplo, los tumores que contienen tipos de calcificación ramificados lineales finos o pleomórficos tienen un alto riesgo de ser malignos que los tumores que se clasifican como punteados. Sin embargo, no es raro que los tumores estén compuestos por componentes que dificultan que los radiólogos identifiquen el tumor como canceroso o como una enfermedad benigna, tal como una condición mamaria fibroquística o una lesión contundente. Un beneficio de un CAD es la objetividad del software de tener una variedad de índices asociados con tumores benignos y/o malignos.

Identificación de microcalcificaciones (MC)

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona herramientas de diagnóstico asistidas por ordenador, mediante el uso de la metodología de la WT para detectar MC al inspeccionar las cadenas máximas de la WT. En la escala más pequeña resuelta por el microscopio de la WT, 7 píxeles, la MC que puede considerarse en fuertes singularidades están en forma de contorno por algunas cadenas máximas. Dado que el tamaño promedio de MC es de aproximadamente 200 jm o 5 píxeles, el microscopio matemático identifica estas singularidades como singularidades de Dirac. Por tanto, es probable que las líneas máximas correspondientes que apuntan al MC muestren propiedades de escala con un exponente de Holder h = -1 hasta escalas del orden del tamaño del MC donde puede observarse un cruce al valor h = 0 como la firma del límite MC. Por lo tanto, puede realizarse una clasificación de estas líneas de acuerdo con el comportamiento de M^ [f] y luego separar Mc , h = -1, de tejido denso, h ~ 0,65 y tejido adiposo, h ~ 0,30.

Como se señaló anteriormente, el esqueleto de la transformada wavelet de MC puede usarse para calcular las funciones de partición y, por tanto, caracterizar completamente la geometría fractal del conglomerado de MC.

Separar el MC del tejido en cuestión (por ejemplo, tejido mamario) de esta manera es clave, ya que permite considerar las propiedades del tejido de fondo por separado de las propiedades del MC. Mediante el uso de los métodos proporcionados, es posible cuantificar la disposición y organización del MC y considerar la distribución del tumor, lo que hace que la información similar que se usa actualmente en la Tabla 3 sea menos subjetiva. Al mismo tiempo, puede clasificarse el tejido y analizar cualquier cambio físico o estructural interesante de las mamografías anteriores o del tejido circundante. Por lo tanto, el método de la WTMM bidimensional tiene la capacidad de ser un CAD poderoso. La información obtenida del análisis de la transformada wavelet puede ayudar a cuantificar datos que de otro modo se considerarían subjetivos. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados usan esta información para ayudar en el desarrollo de una clasificación mamográfica objetiva, que puede usarse para juzgar la posible malignidad de una región sospechosa identificada por un radiólogo.

Evaluación de la geometría fractal tridimensional a partir de múltiples vistas bidimensionales

En algunas realizaciones, la caracterización de la geometría fractal de los conglomerados de MC a partir de una pluralidad de vistas bidimensionales separadas de la misma región de tejido (por ejemplo, una mama), permite una evaluación de la dimensión fractal general de la región de tejido de interés, tal como a través de la aplicación de los métodos de la WT descritos en la presente descripción. En otras palabras, de acuerdo con diversas realizaciones, al usar una pluralidad de vistas bidimensionales separadas de la misma región de tejido, puede evaluarse la dimensión fractal de la región de tejido tridimensional de interés. Estos conceptos se describen con más detalle en los Ejemplos más abajo.

En algunas realizaciones, el tejido no canceroso o no precanceroso tendrá una dimensión fractal Euclidiana (es decir, una dimensión fractal entera). En algunas realizaciones, un tejido canceroso o precanceroso tendrá una dimensión fractal no entera que indica una morfología invasiva.

En algunas realizaciones, la presente descripción también proporciona métodos que incluyen proporcionar una primera vista de una región de tejido, proporcionar una segunda vista de una región de tejido, calcular una primera dimensión fractal para la primera vista de la región de tejido y calcular una segunda dimensión fractal para la segunda vista de la región de tejido, en el que si la dimensión fractal de al menos una de la primera dimensión fractal y la segunda dimensión fractal está en la zona fractal, la región de tejido se considera cancerosa. En algunas realizaciones que no forman parte de la invención, los métodos proporcionados comprenden además el tratamiento de la región de tejido si es cancerosa o precancerosa.

En algunas realizaciones, la "zona fractal" se define como un polígono que consiste en un cuadrado central y una primera, segunda, tercera y cuarta región triangular que se extiende como se representa en un gráfico de la dimensión fractal de la primera vista de la región de tejido por la dimensión fractal de la segunda vista de la región de tejido.

Con el fin de proporcionar una mayor claridad en torno al concepto de zonas fractales, se proporcionan varias realizaciones ilustrativas no limitativas. En algunas realizaciones, tal como la que se muestra en la Figura 11, una zona fractal puede definirse como que consiste en un cuadrado central y una primera, segunda, tercera y cuarta región triangular que se extiende como se representa en un gráfico de la dimensión fractal de la primera vista de la región de tejido por la dimensión fractal de la segunda vista de la región de tejido con las siguientes dimensiones: cuadrado central: (1,2, 1,2), (1,2, 1,8), (1,8, 1,2)(1,8, 1,8);

primera región triangular que se extiende: (0,5, 1,5), (1,2, 1,2), (1,2, 1,8);

segunda región triangular que se extiende: (1,5, 0,5), (1,2, 1,2), (1,8, 1,2);

tercera región triangular que se extiende: (1,5, 2,3), (1,2, 1,8), (1,8, 1,8); y

cuarta región triangular que se extiende: (2,3, 1,5), (1,8, 1,2), (1,8, 1,8).

En algunas realizaciones, una zona fractal puede definirse como que consiste en un cuadrado central y una primera, segunda, tercera y cuarta región triangular que se extiende como se representa en un gráfico de la dimensión fractal de la primera vista de la región de tejido por la dimensión fractal de la segunda vista de la región de tejido con las siguientes dimensiones:

cuadrado central: (1,1, 1,1), (1,1, 1,9), (1,9, 1,1)(1,9, 1,9);

primera región triangular que se extiende: (0,5, 1,5), (1,1, 1,1), (1,1, 1,9);

segunda región triangular que se extiende: (1,5, 0,5), (1,1, 1,1), (1,9, 1,1);

tercera región triangular que se extiende: (1,5, 2,3), (1,1, 1,9), (1,9, 1,9); y

cuarta región triangular que se extiende: (2,3, 1,5), (1,9, 1,1), (1,9, 1,9).

cuadrado central: (1,3, 1,3), (1,3, 1,7), (1,7, 1,3)(1,7, 1,7);

primera región triangular que se extiende: (0,5, 1,5), (1,3, 1,3), (1,3, 1,7);

segunda región triangular que se extiende: (1,5, 0,5), (1,3, 1,3), (1,7, 1,3);

tercera región triangular que se extiende: (1,5, 2,3), (1,3, 1,7), (1,7, 1,7); y

cuarta región triangular que se extiende: (2,3, 1,5), (1,7, 1,3), (1,7, 1,7).

Se contempla que los límites precisos de la zona fractal pueden variar de acuerdo con el tipo de tejido y/o el tipo (o subtipo) de tumor. Además, sin desear estar sujeto a una teoría particular, es posible que los bordes precisos de la zona fractal puedan cambiar con el tiempo a medida que el tejido cambia de tejido normal a tejido precanceroso o canceroso. Un experto en la técnica será capaz de comprobar a partir de la presente descripción cómo determinar los límites apropiados de la zona fractal en un escenario clínico particular mediante el uso de no más que la experimentación de rutina.

En algunas realizaciones, los métodos proporcionados pueden aplicarse a más de dos vistas de una región de tejido de interés. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados pueden aplicarse a tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, quince, veinte o más vistas de una región de tejido particular de interés. Un experto comprenderá cómo la adición de imágenes bidimensionales adicionales al análisis de los métodos proporcionados alterará la definición de la zona fractal. Por ejemplo, si se usan tres vistas de una región de tejido de interés, la zona fractal puede entonces definirse como la unión de siete regiones yuxtapuestas: un cubo central y seis regiones piramidales o cónicas que se extienden. En algunas realizaciones, en las que se usan cuatro o más vistas de una región de tejido de interés, puede ser más conveniente definir la zona fractal de forma puramente matemática, en lugar de en términos de formas geométricas. Además, los bordes de la zona fractal, aunque se describen en la presente descripción (incluidos los Ejemplos más abajo) como líneas, pueden comprender otras formas y definiciones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los bordes de la zona fractal pueden ser curvas suaves, líneas irregulares o incluso fractales.

Además del uso del método de la WTMM para calcular la dimensión fractal de conglomerado de microcalcificaciones, también pueden usarse otros métodos de acuerdo con diversas realizaciones. En algunas realizaciones, puede usarse cualquier técnica o técnicas fractales que produzcan una dimensión fractal, tales como, pero sin limitarse a: técnicas de conteo de cajas, la relación perímetro-área, dimensión de empaquetamiento, dimensión de Hausdorff, dimensión de capacidad, dimensión de correlación, las dimensiones generalizadas (multifractal), y/o cualquier técnica a escala espacial que produzca un valor que cuantifique la complejidad estructural de un tumor u objeto de interés como una función de escala.

Como se describe en otra parte de la presente descripción, los métodos proporcionados pueden aplicarse a cualquier tejido que pueda contener o comprender cáncer. Ilustraciones no limitativas de tales tejidos incluyen tejido mamario, tejido cerebral, tejido pulmonar, tejido renal, tejido hepático, tejido uterino, tejido dérmico y tejido pancreático.

Tratamiento de tejido canceroso o precanceroso

De acuerdo con diversas realizaciones, los métodos proporcionados pueden usarse para detectar y/o caracterizar la presencia de tejido canceroso o precanceroso en un sujeto. Se contempla que, si se descubre tejido canceroso o precanceroso, el tratamiento de tal tejido comenzaría de acuerdo con un juicio médico sólido. Se contempla además que el tratamiento puede producirse con cualquier terapia anticáncer, ya sea que se conozca actualmente o se descubra en el futuro.

Mientras que cualquier terapia anticáncer puede ser apropiada para su uso en algunas realizaciones, tipos ilustrativos de terapia anticáncer, se describirán más abajo con el fin de ilustrar mejor algunos de los principios de la presente descripción.

Las terapias tradicionales o agentes anticáncer incluyen cirugía, radioterapia (radiación-y, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF), por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluidos, pero sin limitarse a, fármacos alquilantes (Mecloretamina, Clorambucilo, Ciclofosfamida, Melfalán, Ifosfamida), antimetabolitos (Metotrexato), antagonistas de purinas y antagonistas de pirimidinas (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabila, Gemcitabina), venenos del huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecán, Topotecán), antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatino, Carboplatino), enzimas (Asparaginasa) y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol), por nombrar algunas. Cualquiera y todas estas terapias ilustrativas, así como también otras terapias para el cáncer conocidas por un experto en la técnica, pueden usarse en relación con la presente descripción.

Se contempla que el tratamiento específico, incluida la dosis, el régimen de dosificación, el modo de administración y el momento del inicio y la terminación de la terapia serán determinados por un médico facultativo de acuerdo con un juicio médico sólido.

Sistemas y dispositivos para implementar los métodos proporcionados

La presente invención también proporciona sistemas y dispositivos, tales como dispositivos informáticos, que implementan los métodos proporcionados. En algunas realizaciones, un dispositivo informático puede ser un dispositivo informático en la nube, un dispositivo informático móvil o cualquier otro dispositivo informático apropiado para la aplicación.

Como se muestra en la Figura 13, se muestra y describe una implementación ilustrativa de un entorno de red 1300 para uso con los métodos proporcionados. En breve descripción, con referencia ahora a la Figura 13, se muestra y describe un diagrama de bloques de un entorno de computación en la nube ilustrativo 1300. El entorno de computación en la nube 1300 puede incluir uno o más proveedores de recursos 1302a, 1302b, 1302c (colectivamente, 1302). Cada proveedor de recursos 1302 puede incluir recursos informáticos. En algunas implementaciones, los recursos informáticos pueden incluir cualquier hardware y/o software usado para procesar datos. Por ejemplo, los recursos informáticos pueden incluir hardware y/o software capaz de ejecutar algoritmos, programas informáticos y/o aplicaciones informáticas. En algunas implementaciones, los recursos informáticos ilustrativos pueden incluir servidores de aplicaciones y/o bases de datos con capacidades de almacenamiento y recuperación. Cada proveedor de recursos 1302 puede conectarse a cualquier otro proveedor de recursos 1302 en el entorno de computación en la nube 1300. En algunas implementaciones, los proveedores de recursos 1302 pueden conectarse a través de una red informática 1308. Cada proveedor de recursos 1302 puede conectarse a uno o más dispositivos informáticos 1304a, 1304b, 1304c (colectivamente, 1304), a través de la red informática 1308. El entorno de computación en la nube 1300 puede incluir un gestor de recursos 1306. El gestor de recursos 1306 puede conectarse a los proveedores de recursos 1302 y los dispositivos informáticos 1304 a través de la red informática 1308. En algunas implementaciones, el gestor de recursos 1306 puede facilitar la provisión de recursos informáticos por parte de uno o más proveedores de recursos 1302 a uno o más dispositivos informáticos 1304. El gestor de recursos 1306 puede recibir una solicitud de un recurso informático de un dispositivo informático particular 1304. El gestor de recursos 1306 puede identificar uno o más proveedores de recursos 1302 capaces de proporcionar el recurso informático solicitado por el dispositivo informático 1304. El gestor de recursos 1306 puede seleccionar un proveedor de recursos 1302 para proporcionar el recurso informático. El gestor de recursos 1306 puede facilitar una conexión entre el proveedor de recursos 1302 y un dispositivo informático particular 1304. En algunas implementaciones, el gestor de recursos 1306 puede establecer una conexión entre un proveedor de recursos particular 1302 y un dispositivo informático particular 1304. En algunas implementaciones, el gestor de recursos 1306 puede redirigir un dispositivo informático particular 1304 a un proveedor de recursos particular 1302 con el recurso informático solicitado.

La Figura 14 muestra un ejemplo de un dispositivo informático 1400 y un dispositivo informático móvil 1450 que pueden usarse para implementar las técnicas descritas en esta descripción. El dispositivo informático 1400 pretende representar diversas formas de ordenadores digitales, tales como portátiles, equipos de escritorio, estaciones de trabajo, asistentes digitales personales, servidores, servidores blade, mainframes y otros ordenadores apropiados. El dispositivo informático móvil 1450 pretende representar diversas formas de dispositivos móviles, tales como asistentes digitales personales, teléfonos celulares, teléfonos inteligentes y otros dispositivos informáticos similares. Los componentes que se muestran aquí, sus conexiones y relaciones y sus funciones, son solamente ejemplos y no pretenden ser limitativos.

El dispositivo informático 1400 incluye un procesador 1402, una memoria 1404, un dispositivo de almacenamiento 1406, una interfaz de alta velocidad 1408 que se conecta a la memoria 1404 y múltiples puertos de expansión de alta velocidad 1410 y una interfaz de baja velocidad 1412 que se conecta a un puerto de expansión de baja velocidad 1414 y el dispositivo de almacenamiento 1406. Cada uno de los procesadores 1402, la memoria 1404, el dispositivo de almacenamiento 1406, la interfaz de alta velocidad 1408, los puertos de expansión de alta velocidad 1410 y la interfaz de baja velocidad 1412 se interconectan mediante el uso de diversos buses y pueden montarse en una placa base común o de otras maneras, según sea apropiado. El procesador 1402 puede procesar instrucciones para su ejecución dentro del dispositivo informático 1400, incluidas las instrucciones almacenadas en la memoria 1404 o en el dispositivo de almacenamiento 1406 para mostrar información gráfica para una GUI en un dispositivo externo de entrada/salida, tal como una pantalla 1416 acoplada a la interfaz de alta velocidad 1408. En otras implementaciones, pueden usarse múltiples procesadores y/o múltiples buses, según sea apropiado, junto con múltiples memorias y tipos de memoria. Además, pueden conectarse múltiples dispositivos informáticos, proporcionando cada dispositivo porciones de las operaciones necesarias (por ejemplo, como un banco de servidores, un grupo de servidores blade o un sistema multiprocesador).

La memoria 1404 almacena información dentro del dispositivo informático 1400. En algunas implementaciones, la memoria 1404 es una unidad o unidades de memoria volátil. En algunas implementaciones, la memoria 1404 es una unidad o unidades de memoria no volátil. La memoria 1404 también puede ser otra forma de medio legible por ordenador, tal como un disco magnético u óptico.

El dispositivo de almacenamiento 1406 es capaz de proporcionar almacenamiento masivo para el dispositivo informático 1400. En algunas implementaciones, el dispositivo de almacenamiento 1406 puede ser o contener un medio legible por ordenador, tal como un dispositivo de disquete, un dispositivo de disco duro, un dispositivo de disco óptico o un dispositivo de cinta, una memoria flash u otro dispositivo de memoria de estado sólido similar o una matriz de dispositivos, incluidos los dispositivos en una red de área de almacenamiento u otras configuraciones. Las instrucciones pueden almacenarse en un portador de información. Las instrucciones, cuando son ejecutadas por uno o más dispositivos de procesamiento (por ejemplo, el procesador 1402), realizan uno o más métodos, tal como los descritos anteriormente. Las instrucciones también pueden ser almacenadas por uno o más dispositivos de almacenamiento tales como medios legibles por ordenador o máquina (por ejemplo, la memoria 1404, el dispositivo de almacenamiento 1406 o la memoria en el procesador 1402).

La interfaz de alta velocidad 1408 administra operaciones de uso intensivo de ancho de banda para el dispositivo informático 1400, mientras que la interfaz de baja velocidad 1412 administra operaciones de uso intensivo de ancho de banda inferior. Tal asignación de funciones es solamente un ejemplo. En algunas implementaciones, la interfaz de alta velocidad 1408 se acopla a la memoria 1404, la pantalla 1416 (por ejemplo, a través de un procesador de gráficos o acelerador) y a los puertos de expansión de alta velocidad 1410, que pueden aceptar diversas tarjetas de expansión (no mostradas). En la implementación, la interfaz de baja velocidad 1412 se acopla al dispositivo de almacenamiento 1406 y al puerto de expansión de baja velocidad 1414. El puerto de expansión de baja velocidad 1414, que puede incluir diversos puertos de comunicación (por ejemplo, USB, Bluetooth®, Ethernet, Ethernet inalámbrico) puede acoplarse a uno o más dispositivos de entrada/salida, tal como un teclado, un dispositivo señalador, un escáner o un dispositivo de red tal como un conmutador o enrutador, por ejemplo, a través de un adaptador de red.

El dispositivo informático 1400 puede implementarse en un número de formas diferentes, como se muestra en la figura. Por ejemplo, puede implementarse como un servidor estándar 1420 o múltiples veces en un grupo de tales servidores. Además, puede implementarse en un ordenador personal tal como un ordenador portátil 1422. También puede implementarse como parte de un sistema de servidor en rack 1424. Alternativamente, los componentes del dispositivo informático 1400 pueden combinarse con otros componentes en un dispositivo móvil (no mostrado), tal como un dispositivo informático móvil 1450. Cada uno de tales dispositivos puede contener uno o más del dispositivo informático 1400 y el dispositivo informático móvil 1450 y un sistema completo puede estar compuesto por múltiples dispositivos informáticos que se comunican entre sí.

El dispositivo informático móvil 1450 incluye un procesador 1452, una memoria 1464, un dispositivo de entrada/salida tal como una pantalla 1454, una interfaz de comunicación 1466 y un transceptor 1468, entre otros componentes. El dispositivo informático móvil 1450 también puede proporcionarse con un dispositivo de almacenamiento, tal como una microunidad u otro dispositivo, para proporcionar almacenamiento adicional. Cada uno de los procesadores 1452, la memoria 1464, la pantalla 1454, la interfaz de comunicación 1466 y el transceptor 1468 se interconectan mediante el uso de diversos buses y varios de los componentes pueden montarse en una placa base común o de otras maneras, según sea apropiado.

El procesador 1452 puede ejecutar instrucciones dentro del dispositivo informático móvil 1450, incluidas las instrucciones almacenadas en la memoria 1464. El procesador 1452 puede implementarse como un conjunto de chips que incluyen procesadores analógicos y digitales separados y múltiples. El procesador 1452 puede proporcionar, por ejemplo, la coordinación de los otros componentes del dispositivo informático móvil 1450, tal como el control de las interfaces de usuario, las aplicaciones ejecutadas por el dispositivo informático móvil 1450 y la comunicación inalámbrica por el dispositivo informático móvil 1450.

El procesador 1452 puede comunicarse con un usuario a través de una interfaz de control 1458 y una interfaz de pantalla 1456 acoplada a la pantalla 1454. La pantalla 1454 puede ser, por ejemplo, una pantalla TFT (Pantalla de Cristal Líquido de Transistores de Película Fina) o una pantalla OLED (Diodo Emisor de Luz Orgánico), u otra tecnología de pantalla apropiada. La interfaz de pantalla 1456 puede comprender un circuito apropiado para hacer que la pantalla 1454 presente información gráfica y de otro tipo a un usuario. La interfaz de control 1458 puede recibir comandos de un usuario y convertirlos para enviarlos al procesador 1452. Además, una interfaz externa 1462 puede proporcionar comunicación con el procesador 1452, para permitir la comunicación de área cercana del dispositivo informático móvil 1450 con otros dispositivos. La interfaz externa 1462 puede proporcionar, por ejemplo, comunicación por cable en algunas implementaciones o comunicación inalámbrica en otras implementaciones y también pueden usarse múltiples interfaces.

La memoria 1464 almacena información dentro del dispositivo informático móvil 1450. La memoria 1464 puede implementarse como uno o más de un medio o medios legibles por ordenador, una unidad o unidades de memoria volátil o una unidad o unidades de memoria no volátil. También puede proporcionarse una memoria de expansión 1474 y conectarse al dispositivo informático móvil 1450 a través de una interfaz de expansión 1472, que puede incluir, por ejemplo, una interfaz de tarjeta SIMM (Módulo de Memoria en Línea Único). La memoria de expansión 1474 puede proporcionar espacio de almacenamiento adicional para el dispositivo informático móvil 1450 o también puede almacenar aplicaciones u otra información para el dispositivo informático móvil 1450. Específicamente, la memoria de expansión 1474 puede incluir instrucciones para llevar a cabo o complementar los procesos descritos anteriormente y también puede incluir información segura. Por tanto, por ejemplo, la memoria de expansión 1474 puede proporcionarse como un módulo de seguridad para el dispositivo informático móvil 1450 y puede programarse con instrucciones que permitan el uso seguro del dispositivo informático móvil 1450. Además, pueden proporcionarse aplicaciones seguras a través de las tarjetas SIMM, junto con información adicional, tal como colocar información de identificación en la tarjeta SIMM de manera que no se pueda piratear.

La memoria puede incluir, por ejemplo, memoria flash y/o memoria NVRAM (memoria de acceso aleatorio no volátil), como se analiza más abajo. En algunas implementaciones, las instrucciones se almacenan en un portador de información y, cuando son ejecutadas por uno o más dispositivos de procesamiento (por ejemplo, el procesador 1452), realizan uno o más métodos, tal como los descritos anteriormente. Las instrucciones también pueden ser almacenadas por uno o más dispositivos de almacenamiento, tal como uno o más medios legibles por ordenador o máquina (por ejemplo, la memoria 1464, la memoria de expansión 1474 o la memoria en el procesador 1452). En algunas implementaciones, las instrucciones pueden recibirse en una señal propagada, por ejemplo, sobre el transceptor 1468 o la interfaz externa 1462.

El dispositivo informático móvil 1450 puede comunicarse de forma inalámbrica a través de la interfaz de comunicación 1466, que puede incluir circuitos de procesamiento de señales digitales cuando sea necesario. La interfaz de comunicación 1466 puede proporcionar comunicaciones bajo diversos modos o protocolos, tal como llamadas de voz GSM (Sistema Mundial para comunicaciones Móviles), SMS (Servicio de Mensajes Cortos), EMS (Servicio de Mensajería Mejorado) o mensajería MMS (Servicio de Mensajería Multimedia), CDMA (Acceso Múltiple por División del Código), TDMA (Acceso Múltiple por División en el Tiempo), PDC (Celular Digital Personal), WCDMA (Acceso Múltiple por División de Código de Banda ancha), CDMA2000 o GPRS (Servicio Radioeléctrico General por Paquetes), entre otros. Tal comunicación puede producirse, por ejemplo, a través del transceptor 1468 mediante el uso de una radiofrecuencia. Además, puede producirse una comunicación de corto alcance, tal como mediante el uso de un transceptor Bluetooth®, Wi-Fi™ u otro de este tipo (no mostrado). Además, un módulo receptor GPS (Sistema Global de determinación de Posición) 1470 puede proporcionar datos inalámbricos adicionales relacionados con la navegación y la ubicación al dispositivo informático móvil 1450, que pueden usarse según sea apropiado por las aplicaciones que se ejecutan en el dispositivo informático móvil 1450.

El dispositivo informático móvil 1450 también puede comunicarse de forma audible mediante el uso de un códec de audio 1460, que puede recibir información hablada de un usuario y convertirla en información digital usable. El códec de audio 1460 también puede generar un sonido audible para un usuario, tal como a través de un altavoz, por ejemplo, en un auricular del dispositivo informático móvil 1450. Tal sonido puede incluir sonido de llamadas telefónicas de voz, puede incluir sonido grabado (por ejemplo, mensajes de voz, archivos de música, etc.) y también puede incluir sonido generado por aplicaciones que operan en el dispositivo informático móvil 1450.

El dispositivo informático móvil 1450 puede implementarse en un número de formas diferentes, como se muestra en la figura. Por ejemplo, puede implementarse como un teléfono celular 1480. También puede implementarse como parte de un teléfono inteligente 1482, asistente digital personal u otro dispositivo móvil similar.

Diversas implementaciones de los sistemas y técnicas descritas aquí pueden realizarse en circuitos electrónicos digitales, circuitos integrados, ASIC especialmente diseñados (circuitos integrados para aplicaciones específicas), hardware informático, firmware, software y/o combinaciones de los mismos. Estas diversas implementaciones pueden incluir la implementación en uno o más programas informáticos que son ejecutables y/o interpretables en un sistema programable que incluye al menos un procesador programable, que puede ser de propósito especial o general, acoplado para recibir datos e instrucciones desde y para transmitir datos e instrucciones a un sistema de almacenamiento, al menos un dispositivo de entrada y al menos un dispositivo de salida.

Estos programas informáticos (también conocidos como programas, software, aplicaciones de software o código) incluyen instrucciones de máquina para un procesador programable y pueden implementarse en un lenguaje de programación orientado a objetos y/o procedimental de alto nivel, y/o en lenguaje ensamblador/máquina. Como se usa en la presente descripción, los términos medio legible por máquina y medio legible por ordenador se refieren a cualquier producto, aparato y/o dispositivo de programa informático (por ejemplo, discos magnéticos, discos ópticos, memoria, Dispositivos Lógicos Programables (PLD)) usados para proporcionar instrucciones de máquina y/o datos a un procesador programable, que incluye un medio legible por máquina que recibe instrucciones de máquina como una señal legible por máquina. El término señal legible por máquina se refiere a cualquier señal usada para proporcionar instrucciones y/o datos de máquina a un procesador programable.

Para proporcionar la interacción con un usuario, los sistemas y técnicas descritos aquí pueden implementarse en un ordenador que tenga un dispositivo de pantalla (por ejemplo, un monitor CRT (tubo de rayos catódicos) o LCD (pantalla de cristal líquido)) para mostrar información al usuario y un teclado y un dispositivo señalador (por ejemplo, un mouse o una bola de seguimiento) mediante los cuales el usuario puede proporcionar información al ordenador. También pueden usarse otros tipos de dispositivos para proporcionar la interacción con un usuario; por ejemplo, la retroalimentación proporcionada al usuario puede ser cualquier forma de retroalimentación sensorial (por ejemplo, retroalimentación visual, retroalimentación auditiva o retroalimentación táctil); y la entrada del usuario puede recibirse de cualquier forma, incluida la entrada acústica, de voz o táctil.

Los sistemas y técnicas descritos aquí pueden implementarse en un sistema informático que incluye un componente de fondo (por ejemplo, como un servidor de datos) o que incluye un componente de middleware (por ejemplo, un servidor de aplicaciones) o que incluye un componente de interfaz (por ejemplo, una computadora cliente que tiene una interfaz gráfica de usuario o un navegador web a través del cual un usuario puede interactuar con una implementación de los sistemas y técnicas descritos aquí) o cualquier combinación de tales componentes de fondo, middleware o interfaz. Los componentes del sistema pueden interconectarse por cualquier forma o medio de comunicación de datos digitales (por ejemplo, una red de comunicación). Los ejemplos de redes de comunicación incluyen una red de área local (LAN), una red de área amplia (WAN) e Internet.

El sistema informático puede incluir clientes y servidores. Un cliente y un servidor generalmente están alejados entre sí y típicamente interactúan a través de una red de comunicación. La relación de cliente y servidor surge en virtud de los programas informáticos que se ejecutan en los respectivos ordenadores y que tienen una relación clienteservidor entre sí.

A lo largo de la descripción, cuando se describe que los aparatos y sistemas que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos o cuando se describen procesos y métodos que tienen, incluyen o comprenden etapas específicas, se contempla que, además, existen aparatos y sistemas de la tecnología descrita que consisten esencialmente en o consisten en, los componentes enumerados y que existen procesos y métodos de acuerdo con la tecnología descrita que consisten esencialmente en o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones es irrelevante mientras la tecnología descrita permanezca operativa. Además, pueden realizarse dos o más etapas o acciones simultáneamente.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Caracterización de la organización del tumor de mama

Este ejemplo muestra que el método de la WTMM 2D tiene la capacidad de caracterizar los tumores de mama y su microentorno. Los datos se obtuvieron de Base de datos Digital para Mamografías de Detección (DDSM), descrito anteriormente. Se consideraron los casos que tenían una región sospechosa, es decir, que contenían un tumor benigno o maligno. De estos casos, solamente los casos que tenían un conjunto de microcalcificaciones se mantuvieron para una mayor investigación y las masas se descartaron para este análisis. Mediante el uso de los métodos descritos anteriormente, fuimos capaces de caracterizar completamente la lesión por la dimensión fractal del tumor de mama y la rugosidad del microentorno dada por el exponente de Hurst.

En este Ejemplo, se analizaron un total de 128 imágenes, 78 de las cuales son benignas y 50 de las cuales son malignas. Dado que cada caso mamográfico contiene dos imágenes, una correspondiente a la vista oblicua mediolateral (MLO) y la otra a la vista craneocaudal (CC) con sus proyecciones mostradas en la Figura 1, combinamos la información para reconstruir una estimación de la estructura 3D del tumor incrustado en el tejido mamario. La información se combinó al crear un diagrama de dispersión de la dimensión fractal mínima frente a la dimensión fractal máxima, como se muestra en la Figura 2.

La función Mclust en R se aplicó a los dos conjuntos de datos, los diagramas de dispersión benignos y malignos. Los resultados de la función mostrada en la Figura 3, sugiere que los tumores benignos se construyen a partir de tres subpoblaciones y los tumores malignos se construyen a partir de dos subpoblaciones. Aquí, es importante señalar los centros de los componentes identificados por la función. Los tres componentes de las lesiones mamarias benignas se centran en (0,84, 1,04), (0,85, 1,78) y (1,78, 1,88), mientras que los dos componentes de las lesiones mamarias malignas se centran en (1,07, 1,62) y (1,49, 1,52).

El centro de las categorías benignas demuestra cómo estos tumores no son invasivos ya que las dimensiones fractales de las poblaciones se encuentran en el espacio Euclidiano y están representadas por líneas, láminas y esferas. Sin embargo, ambas categorías malignas se muestran mediante dimensiones fractales invasivas y se representan mediante estructuras fractales en el tejido mamario.

Ejemplo 2 - Clasificación de tejido propenso a tumores

Este ejemplo ilustra cómo pueden usarse los métodos proporcionados para comprender mejor los mecanismos que impulsan la diferente organización de los tumores benignos y malignos y específicamente el microentorno de una región sospechosa identificada por el radiólogo.

Para obtener una comprensión más profunda del comportamiento y el desarrollo de las lesiones mamarias, el tejido vecino se clasificó de acuerdo con los métodos de la WTMM bidimensionales descritos anteriormente para estudiar el microentorno de los tumores (ver también Kestener y otros, Wavelet-based multifractal formalism to assist in diagnosis in digitized mammograms, 2001, Image Anal Stereol, 20: 169-174 para una aplicación de esta metodología). Brevemente, se usó el método de la WTMM 2D para analizar el parénquima mamario. Este análisis se usó para generar un exponente de Hurst (H) como una medida de la rugosidad de una muestra. Se usó la puntuación de Hurst para clasificar el tejido mamario como adiposo (H = 0,25 ± 0,05), denso (H = 0,65 ± 0,05). Para categorizar el tejido vecino, cada imagen de una lesión mamaria se segmentó en 9 subimágenes, correspondientes al mismo tamaño y forma del tumor rodeado por el radiólogo. Una vez que las imágenes se segmentaron correctamente, solamente se analizó la parte central de las imágenes vecinas para contrarrestar cualquier efecto de borde que pudiera interrumpir el análisis. Las imágenes de la superficie rugosa se analizaron a través de la metodología anterior.

Como se muestra en la Figura 4, los resultados permitieron la caracterización de tejido anormal correspondiente a un tumor benigno y un tumor maligno. En la Figura 4, el azul representa H = (0-0,45) o tejido adiposo, el rojo representa H = (0,55 - 1) o tejido denso y el amarillo representa H = (0,45; 0,55). Es importante señalar que en la muestra de cáncer mostrada en la Figura 4 existen varias regiones amarillas identificadas que tienen H = (0,45 -0,55), donde en muestras benignas y sanas, no se encontró que existiera tal clasificación de tejido.

Con el fin de determinar estadísticamente si los microentornos de las lesiones mamarias benignas y malignas son significativamente diferentes, construimos una prueba t para obtener un valor p. Nuestra hipótesis es que el microentorno de los tumores de mama malignos se categoriza como H = 0,5, mientras que los tumores benignos tienen un microentorno categorizado como H = 0,3 o H = 0,65, correspondientes a tejido adiposo sano o denso, respectivamente. Obtuvimos un valor por caso al promediar el cálculo | H-0,5 | valores del tejido vecino para ambas vistas CC y MLO. A partir de aquí, se promediaron los valores de H para cada caso. Al calcular AH =<| H -0,5 |>, podemos esperar que el tejido benigno tenga un valor más alto que caracterice el microentorno en comparación con el tejido maligno.

El diagrama de caja en la Figura 5 muestra la distribución de AH para microentornos tanto benignos como malignos. Aquí, los valores máximo y mínimo se muestran en el diagrama como 0,33 y 0,07 para benigno y 0,26 y 0,08 para cáncer, respectivamente. Como se muestra en el diagrama de caja, se identificaron tres valores atípicos para benignos y uno para cáncer, lo que significa que estos valores de AH son 1,5 veces más que el valor máximo de AH. Dado que el diagrama de caja sugiere que puede haber cierta falta de normalidad en los datos, se realizó una prueba de normalidad con el fin de decidir si fuese necesaria una transformación de los datos antes de proceder a la prueba t. La prueba de Shapiro-Wilk, publicada por primera vez por S. Shapiro y M. Wilk en 1965, prueba la hipótesis nula de que una muestra proviene de una población normalmente distribuida. La estadística de la prueba viene dada por:

donde x es la media de la muestra, x(i) es el estadístico de orden i, y

donde m = (mi; m2;...; mn)Ty mi es el valor esperado del estadístico de orden y V es la matriz de covarianza.

El resultado de realizar la prueba de Shapiro-Wilk en nuestros datos muestra que los datos no se distribuyeron normalmente ya que p = 0,001 para benigno y p = 0,033 para cáncer. Se realizó una transformación logarítmica y los resultados de la Tabla 5 demuestran datos normales.

Tabla 5 - Resultados de la prueba de Sha iro-Wilk

Una vez que los datos se han transformado con el fin de que los conjuntos de datos sigan una distribución normal, comprobamos para asegurarnos de que los dos conjuntos de datos tengan varianzas iguales al usar la prueba de la relación F. Aquí, la hipótesis nula es que dos poblaciones normales tienen la misma varianza. La estadística de la prueba es:

donde X e Y son independientes y normales y S2X y S2Y son las varianzas de muestra. Por tanto, rechazaríamos H0 si F es demasiado grande o demasiado pequeño. Los resultados de la prueba de la relación F en la Tabla 6 nos dicen que rechacemos H0.

Tabla 6 - Resultados de la prueba de relación F

Una vez que hemos comprobado las suposiciones de la prueba paramétrica, podemos realizar la prueba t necesaria. Podemos definir ^B como AH para el microentorno benigno y ^C como AH para el microentorno canceroso. Estaremos probando la hipótesis nula de que ^C > ^B, haciendo la hipótesis alternativa ^C <^B. El resultado, mostrado en la Tabla 7, fue un valor p de 0,04. Por tanto, podemos rechazar H0 y concluir que existe una diferencia significativa en los valores de log(AH) que caracterizan los microentornos de las lesiones mamarias benignas y malignas.

Tabla 7 - Resultados de la prueba T de cáncer AH beni no

Es clave señalar que H = 0,5 no se encuentra en mamografías sanas en estudios previos y con menos frecuencia en la muestra benigna estudiada aquí. Otra pieza clave es que H = 0,5 corresponde a la ausencia de correlación y a la pérdida de estructura. Esto sugiere que el tejido que compone el entorno de los tumores malignos ha perdido su estructura e incluso puede preceder a la aparición o progresión de las microcalcificaciones (MC). Se cree que es un indicador del desarrollo temprano del cáncer de mama. Por tanto, este Ejemplo muestra que el cálculo de un exponente de Hurst de acuerdo con los métodos proporcionados proporciona una poderosa herramienta en la detección y diagnóstico tempranos del cáncer de mama.

Ejemplo 3 - Análisis alternativo de tejido propenso

Como se indicó anteriormente en el Ejemplo 2, obtener un valor de AH promedio por sujeto al promediar los valores |H-0,5| calculados del tejido vecino tanto para las vistas MLO como CC proporcionaron información valiosa de que la pérdida de la estructura del microentorno es indicativa del desarrollo de tumores, con un mayor nivel de trastorno que se encuentra en los tumores más graves (malignos).

En este ejemplo, en lugar de calcular un único valor de AH promedio por sujeto (que consta de hasta 16 vecinos por imagen, 8 en cada una de las vistas MLO y CC), la distribución de AH = |H-0,5| para cada una de las regiones vecinas se tomó individualmente. Esta metodología proporciona un tamaño de muestra significativamente mayor que el análisis del Ejemplo 2 porque el tamaño de muestra se convierte en el número de sujetos x el número de imágenes vecinas alrededor de cada lesión, para un total de (hasta) 16 AH = |H-0,5| valores por sujeto. Cuando los datos del Ejemplo 2 se analizan mediante el uso de este método, el valor p entre tejidos malignos y benignos es un p = 0,001 incluso más significativo.

Es probable que el análisis en este Ejemplo sea de utilidad significativa en diversas realizaciones porque es más capaz de tener en cuenta las variaciones dentro de un sujeto y puede ser capaz de definir mejor las regiones cancerosas o precancerosas dentro de un tejido objetivo.

Ejemplo 4 - Caracterización del microentorno del tejido

En este Ejemplo, los datos del tejido mamario analizado se caracterizaron en base a cada región vecina, en lugar de en base a cada paciente. Para este Ejemplo, se analizaron un total de 1131 imágenes de tejido clasificado como maligno, 1131 imágenes de tejido clasificado como benigno y 64 imágenes de tejido clasificado como normal. Específicamente, se calculó el número de regiones en microentornos analizados caracterizados como adiposos, densos o alterados a partir de las muestras examinadas en el Ejemplo 1. La Tabla 8 muestra los resultados de este análisis:

Tabla 8 - Clasificación del Microentorno del Teido

Como se muestra en la Tabla 8, el porcentaje de regiones alteradas fue mayor en tejido maligno, seguido de tejido benigno, teniendo el tejido normal los niveles más bajos de alteración en todo el tejido. En la Figura 6 pueden encontrarse fotografías ilustrativas de las diferencias en la alteración observada. Es importante señalar que el porcentaje de regiones alteradas para el tejido mamario normal no es del 0 %. Sin desear estar sujeto a una teoría en particular, es posible que estas regiones alteradas puedan ser representativas de un estado de transición del tejido que puede ser propenso al eventual desarrollo de un tumor. Los estudios longitudinales ayudarán a determinar la naturaleza de las regiones alteradas en el tejido mamario clasificadas como normales por las metodologías de diagnóstico actuales.

Con el fin de calcular con mayor precisión la proporción de regiones alteradas en tejido maligno, benigno y normal (en particular dado el bajo número de imágenes de tejido normal analizadas anteriormente), se realizó un segundo estudio del mismo diseño que el descrito anteriormente. En el segundo estudio se incluyeron un total de 1081 imágenes malignas, 1122 imágenes benignas y 740 imágenes clasificadas como normales (más de diez veces el número del primer estudio). Los resultados se muestran en la Tabla 9:

T l - l ifi i n l Mi r n rn l T i

Como se muestra en la Tabla 9, mediante el uso de un tamaño de muestra mayor de tejido clasificada como normal, la proporción de tejido que presenta regiones circundantes alteradas cae del 10,9 % en la Tabla 8 al 5,9 % en la Tabla 9. La menor proporción observada de imágenes clasificadas como normales que presenta el tejido alterado soporta aún más el uso de rugosidad y trastorno en el tejido circundante como un indicador de cáncer o precáncer en un tejido y posiblemente malignidad. Sin desear estar sujeto a una teoría en particular, es posible que el tejido clasificado de cualquier otra manera como normal que representa algún grado de tejido alterado en el microentorno circundante pueda ser precanceroso o tener una mayor probabilidad de desarrollar cáncer en el futuro en comparación con el tejido que no presenta alteraciones en el microentorno circundante.

Ejemplo 5 - Detección de Conglomerados de Microcalcificación (MC) y cálculo de su dimensión fractal Métodos - Muestras

En este Ejemplo, las imágenes que se analizaron se obtuvieron de la Base de datos Digital para Mamografías de Detección (DDSM) de la Universidad del Sur de Florida. El banco de datos contiene más de 2600 estudios compuestos por mamografías normales, benignas, benignas sin respuesta y malignas, todas categorizadas por un radiólogo experto. Cada estudio tiene dos imágenes de cada mama, que consisten en una vista oblicua mediolateral (MLO) y una vista craneocaudal (CC) con cualquier región sospechosa rodeada por un radiólogo. La región sospechosa podría contener una masa y/o microcalcificaciones (MC), pero en este estudio en particular solamente se analizaron los casos que se clasificaron como que tienen exactamente un tumor compuesto solamente por MC en las categorías benigna y maligna.

Además de considerar solamente los tumores que consisten en MC, se descartaron todas las imágenes mamográficas que contenían artefactos dentro de la región rodeada por el radiólogo debido al impacto que tiene en el análisis. Estos artefactos pueden incluir rasguños, cabello, desodorante, movimiento del paciente, artefactos del escáner (rodillos deslizados), marcapasos, implantes mamarios, marcadores cutáneos (para cicatrices, lunares y pezones, así como también bultos marcados de dolor en las mamas), cuerpos extraños metálicos y huellas dactilares. Algunos (pero no todos) de estos efectos se registraron en notas en el sitio web de DDSM. En este Ejemplo se consideraron un total de 59 casos, correspondientes a 118 imágenes de tamaño superior a 2562 píxeles, 34 de las cuales son benignas (68 imágenes) y 25 de las cuales son malignas (50 imágenes).

Métodos - El método de la WTMM 2D

En este Ejemplo, se usa el método de la WTMM bidimensional (2D) para caracterizar imágenes de tejido mamario, como se describe anteriormente. La mayoría de los métodos CAd existentes, ya sea que estén diseñados específicamente para mamografías bidimensionales (2D) o, más recientemente, para tomosíntesis mamaria tridimensional (3D), se han elaborado con el prerequisito de que las fluctuaciones de rugosidad de fondo de la textura mamaria normal sean estadísticamente homogéneas y no correlacionadas, lo que impide su capacidad para caracterizar adecuadamente el tejido de fondo. La mayoría de los métodos fractales usados para examinar y clasificar las lesiones mamarias mamográficas se basan en la estimación del exponente de Hurst (o sus diversos equivalentes matemáticos), que caracteriza globalmente las propiedades autosimilares del panorama en cuestión. Sin embargo, el método de la WTMM 2D tiene en cuenta que la función que define la imagen puede ser multifractal, por lo que requiere el uso del exponente de Holder (M = Kah) para caracterizar la regularidad local en un punto particular.

El método de la WTMM 2D requiere que definamos una función de suavizado, 0 (x, y), en dos dimensiones que es una función isotrópica bien localizada alrededor del origen. En este Ejemplo, usamos la función Gaussiana y definimos las wavelets como:

La transformada wavelet con respecto a y ^ 2 es

del cual podemos extraer el módulo y argumento de la WT:

Las transformadas wavelets de módulo máximo se definen como las ubicaciones b donde Mv [f] (b,a) es localmente máxima en la dirección del argumento Av [f] (b,a), en una escala dada a > 0. Las WTMM se encuentran en cadenas conectadas y, por tanto, se denominan cadenas máximas (Figura 7A-7F). Luego pueden encontrarse los máximos a lo largo de estas cadenas de la WTMM. Los máximos de la WTMM o WTMMM, se definen como los puntos a lo largo de las cadenas de máximos donde Mv [f (b,a) es localmente máximo. Los WTMMM se vinculan a través de escalas para formar el esqueleto a escala espacial (Figura 7G). Por lo tanto, uno puede identificar las singularidades de la función como el lugar geométrico x donde las líneas de los WTMMM del esqueleto de la WT (Figura 7G) apuntan en el límite a ^ 0+. A lo largo de estas líneas verticales de escala espacial, el WTMMM se comporta como una ley de potencia ~ah(x) (M = kah) de la cual puede extraerse el exponente de Holder local h(x). El formalismo multifractal consiste en caracterizar las contribuciones relativas de cada valor del exponente de Holder a través de la estimación del llamado espectro de singularidad D(h) definido como la dimensión fractal del conjunto de puntos x donde h(x) = h. Para calcular D(h), por lo tanto, usamos wavelets para particionar la superficie al definir la función de partición directamente desde el WTMMM en el esqueleto:

donde L(a) es el conjunto de todas las líneas verticales de escala espacial en el esqueleto que existen en la escala dada a > 0 y que contienen máximos en cualquier escala a' < a y q £ R. Entonces puede definirse el exponente ^t(q) del comportamiento de la ley de potencias de la función de partición:

Y el espectro de singularidad D(h) de f puede determinarse a partir de la transformada de Legendre del exponente de escala de la función de partición

En la práctica, para evitar inestabilidades en la estimación del espectro de singularidad D(h) a través de la transformada de Legendre, usamos h y D(h) como cantidades medias definidas en un conjunto canónico, es decir, con respecto a sus pesos de Boltzmann calculados a partir del WTMMM:

Luego se calculan los valores esperados:

del que se deriva

y, por tanto, el espectro de singularidad D(h) como una curva parametrizada por q.

Las funciones monofractales homogéneas con singularidades de exponente de Holder único H se caracterizan por una curva ^t(q) lineal de pendiente H. Una ^t(q) no lineal es la firma de las funciones multifractales no homogéneas, lo que significa que el exponente de Holder es una cantidad fluctuante que depende de x. Luego, el espectro de singularidad correspondiente tiene una forma característica de una única joroba. Tenga en cuenta que tanto para funciones monofractales como multifractales

Donde Df (señalado simplemente D a lo largo del texto) es la dimensión fractal del soporte de las singularidades de f.

Métodos - Pruebas estadísticas

La prueba de suma de rangos de Wilcoxon es una prueba de hipótesis estadística no paramétrica que se usa como alternativa a la prueba t de Student cuando no puede suponerse que la población se distribuye normalmente. Se usó aquí para calcular los valores p comparando las dimensiones fractales CC y MLO y las imágenes de casos benignos y malignos ya que los datos benignos siguieron una distribución bimodal (Figura 10). Los cálculos se hicieron mediante el uso de la prueba de Wilcox en R.

Métodos - Estadísticas Bayesianas

El teorema de Bayes establece que

p ( G )

donde el anterior, p(0), representa la fuerza de nuestra creencia en lesiones malignas p(M) o lesiones benignas p(B) de aquellas que han sido diagnosticadas por un radiólogo. La posterior, p(0|G), representa la fuerza de nuestra creencia, teniendo en cuenta la evidencia geométrica, G, donde G representa la posición de la lesión en el diagrama de dimensión fractal, ya sea fractal (F) o Euclidiana (£). El cociente de la probabilidad sobre la evidencia, p(0|G)/p(G), representa el soporte que la evidencia, G, proporciona para 0. Dado que el anterior refleja la incertidumbre en el valor del parámetro 0, p(0) se basó en una distribución Beta con una media y una desviación estándar especificadas. La distribución Beta es la siguiente:

El Modelo de Probabilidad: Para estimar la media de la distribución Beta para casos malignos, p(M), se usó la prevalencia de mamografías con una puntuación de evaluación BI-RADS de 3, 4 y 5 según lo determinado por los diagnósticos de los radiólogos multiplicados por la probabilidad histórica de que las mamografías reciban esas puntuaciones de evaluación dan como resultado conglomerados de MC malignos, respectivamente. Uno de los 59 casos considerados en este estudio recibió una puntuación de evaluación de 3, 47 de 59 recibieron un 4 y 11 de 59 recibieron un 5. En base a datos históricos, la probabilidad de lesiones malignas dada una puntuación de evaluación de 3 es del 2 %, una puntuación de evaluación de 4 es del 26,5 % (tomado como el punto medio del intervalo informado de [23 %-30 %] y una puntuación de evaluación de 5 es del 95 %. Por lo tanto, se eligió la distribución Beta para p(M) con una media de

y la distribución Beta para p(B) con una media de 1-0,3885 = 0,6115. Sin embargo, dado que no hay mucha certeza con respecto a estos valores, a la distribución Beta para p(M) y p(B) se le asignó una desviación estándar relativamente grande de 0,25. Esto resultó en una distribución Beta para p(M) con parámetros (a, P) = (1,09241, 1,71223) y p(B) con parámetros (a, P) = (1,71223, 1,09241). La probabilidad p(F|M), donde F representa lesiones de mama caracterizadas por estar en la zona fractal 465 (y E también representa las de la zona Euclidiana), se basa en 23 de los 25 casos malignos que estaban en la zona fractal; esta probabilidad es la probabilidad de que los datos puedan generarse con valores de parámetro 0. De manera similar, la probabilidad p(E|B) se basa en los 30 de los 34 casos benignos que se encontraban en la zona Euclidiana. Para llegar a las distribuciones posteriores p(M|F) y p(BIE), se usó la rutina de R "BernBeta.R".

La distribución posterior resultante para p(M|F) fue una distribución Beta con parámetros (a = 24,0924, P = 3,71223). En base a esta distribución, el intervalo de densidad más alto del 95 % resultante fue (0,742, 0,975). La distribución posterior para P(B|E) fue una distribución Beta con parámetros (a = 32,7122, P = 5,09241). En base a esta distribución, el intervalo de densidad más alto del 95 % resultante fue (0,757, 0,962). El intervalo de densidad más alto abarca el 95 % de la distribución posterior, de manera que cada punto dentro del intervalo se considera más creíble. En otras palabras, dada la anterior y la probabilidad, observando el valor del parámetro para el porcentaje de lesiones mamarias caracterizadas en la zona fractal que son malignas, existe un 95 % de probabilidad de que este parámetro esté entre 0,742 y 0,975. De manera similar, para el porcentaje de lesiones mamarias caracterizadas en la zona Euclidiana que son benignas, existe un 95 % de probabilidad de que este parámetro esté entre 0,757 y 0,962.

Como se describe en detalle en la sección Método de la WTMM 2D y en la Figura 7, la transformada wavelet (WT) actúa como un microscopio matemático para caracterizar la información de la imagen espacial en un intervalo continuo de escalas de tamaño. Es el vector de gradiente de la imagen suavizada por versiones dilatadas de un filtro Gaussiano. En cada escala de tamaño, la Transformada Wavelet de Módulo Máximo (WTMM) se definen por las posiciones donde el módulo de la WT es localmente máximo. Estos WTMM se organizan automáticamente como cadenas máximas a la escala considerada. A lo largo de cada una de estas cadenas, se encuentran máximos locales adicionales, es decir, los máximos de la WTMM (WTMMM). Este proceso se repite para todas las escalas de tamaño y los WTMMM de cada escala se vinculan luego para formar el esqueleto de la WT. Como se muestra en las Figuras 8 y 9, la capacidad de considerar las líneas WTMMM (verticales) a escala espacial en el esqueleto de la WT individualmente es clave, ya que nos permite discriminar objetivamente entre las líneas que apuntan al fondo del tejido de aquellas que apuntan a las microcalcificaciones al considerar cómo el módulo de la WT varía como una función del parámetro de escala a lo largo de cada línea de escala espacial. En las Figuras 8D y 9D, cada línea de escala espacial obtenida del esqueleto de la WT se representa al graficar la evolución del módulo de la WT, M (ver la sección WTMM 2D anterior), como una función del parámetro de escala, a, en un diagrama logarítmico. Esta relación entre M y a se caracteriza por un comportamiento de ley de potencia a través de la ecuación

donde K es un prefactor y h es el exponente de Holder que cuantifica la fuerza de la singularidad a la que apunta la línea de escala espacial. En los diagramas logarítmico mostrados en las Figuras 8D y 9D, la pendiente de las curvas corresponde por lo tanto a h. Al considerar dos tipos de información que caracterizan el comportamiento de una línea de escala espacial, a saber, la fuerza del módulo en la escala más pequeña, que viene dada por el logaritmo del prefactor, log(K), así como también la pendiente (en una representación logarítmica) de la variación del módulo a través de escalas, h, se establece un procedimiento de clasificación que da como resultado dos conjuntos de líneas de escala espacial que separan claramente MC del tejido de fondo. Las MC aisladas pueden verse como singularidades de tipo Dirac a través de la óptica de la W^t, para el cual se sabe teóricamente que h es -1. Sin embargo, mientras que los MC aglomerados pueden no aparecer como singularidades de tipo Dirac 200 aisladas, el borde que forman aún es fácilmente detectable a través de las líneas de escala espacial, con un valor de h ~ 0 (discontinuidad). Esto significa que, tanto para MC aislado como aglomerados, podemos esperar que las líneas de escala espacial se comporten como M = kah con h < 0, lo que contrasta con el tejido de fondo sano, para el cual h~1/3 para tejido mamario adiposo y h~2/3 para tejido mamario denso. Sin embargo, basarse solamente en h puede no ser suficiente, por lo que también se necesita la fuerza del módulo de la WT en la escala más baja, que cuantifica el contraste entre MC y el fondo. Para el caso de muestra presentado en la Figura 8, el diagrama en la Figura 8D muestra que ni log(K) ni h, tomados individualmente, habrían sido suficientes para segregar entre MC y el fondo. Sin embargo, para el caso de muestra presentado en la Figura 9, el diagrama en la Figura 9D muestra que solo log(K) fue suficiente. A continuación, se presenta una discusión más detallada de ambos casos.

En la Figura 8, el tejido mamario de fondo es denso, lo que hace que el contraste entre el fondo y el MC sea débil (es decir, provoca un valor bajo para el módulo de la WT de las curvas rojas en la escala más pequeña de la Figura 8D). Sin embargo, las fluctuaciones de rugosidad del tejido mamario denso se caracterizan por un nivel de suavidad relativamente alto, lo que se traduce en curvas azules con una gran pendiente (es decir, un valor h alto, ~2/3) para escalas 10 < a < 200 píxeles en comparación a las curvas rojas con pendientes negativas para escalas a >10 píxeles que corresponden a líneas WTMMM que apuntan a MC a pequeña escala (a ^ 0+) (Figura 8D). En la Figura 9, el tejido mamario de fondo es adiposo, que se caracteriza por un nivel de rugosidad más alto (es decir, un valor de h más bajo ~ 1/3, aunque todavía positivo), que reduce el poder discriminatorio de h. Sin embargo, para MC incrustado en tejido adiposo, el contraste es alto, lo que se traduce en un valor alto de log(K). Por lo tanto, aplicar un umbral en ambos parámetros, h y log(K), es clave para segregar MC de su fondo, independientemente de la densidad (adiposa o densa) de la composición del tejido mamario.

Una vez hecha esta segregación, puede luego calcularse el llamado espectro de singularidad por separado para cada subconjunto, lo que nos permite luego considerar la dimensión fractal D de la lesión, caracterizando su arquitectura.

Restringimos el análisis de los casos de DDSM (ver las secciones de Métodos anteriores) a las imágenes que tenían una región rodeada por el radiólogo de más de 2562 píxeles para ambas vistas (CC y MLO) y también para asegurarnos de que la distribución de las edades de los pacientes fuera comparable (es decir, 56,7 /- 11,4 años para los casos benignos y 65,5 /- 12,4 años para los casos malignos). Esto resultó en una muestra analizada con un total de 59 casos (118 imágenes), 34 de los cuales eran benignos (68 imágenes) y 25 de los cuales eran malignos (50 imágenes). Los histogramas de los valores de dimensión fractal obtenidos se presentan en la Figura 10. Tenga en cuenta que combinar las dimensiones fractales de CC y MLO en estas distribuciones no garantizaría un análisis estadístico imparcial, por lo que los valores de dimensión fractal para los resultados de CC y MLO se analizaron de forma independiente. La Figura 10 demuestra que los conglomerados de MC benignos tienen una fuerte preferencia por las dimensiones Euclidianas que están, ya sea, cerca de D = 1 o de D = 2 y que existe una zona de evitación muy clara en el intervalo fractal, es decir, para 1<D<2, con una brecha real en los histogramas benignos para el contenedor centrado en D = 1,5 para ambas vistas. Para los casos malignos, es lo contrario: se evitan las zonas Euclidianas y los datos están muy claramente centrados en el intervalo fractal para ambas vistas, con el pico de los histogramas en D = 1,5. Se realizó una comparación estadística entre conglomerados de MC benignos frente a malignos mediante el uso de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, que produjo valores de p de 0,009 para las comparaciones de CC y de 0,014 para las comparaciones de MLO para las distribuciones de dimensiones fractales benignas frente a malignas. Estas son diferencias estadísticamente significativas.

Ejemplo 6: El Diagrama de Dimensión Fractal CC-MLO y la Zona Fractal

En este Ejemplo, se calcula un diagrama de dimensión fractal entre las vistas MLO y CC de una mama. A menos que se especifique de cualquier otra manera, todas las muestras, el manejo de las muestras y el análisis fueron como se describió anteriormente en el Ejemplo 5. Como se muestra en el Ejemplo 5, la importancia de la diferencia entre benigno y maligno es bastante interesante. Sin embargo, todavía se basa únicamente en las estadísticas de las poblaciones. Los histogramas de la Figura 10 muestran que, cuando cada vista se toma de forma independiente (CC o MLO), todavía es posible, aunque poco probable, que una lesión maligna tenga una dimensión Euclidiana y viceversa, que las lesiones benignas tengan una dimensión fractal (no entera). Sin embargo, con el fin de trabajar en un posible método CAD que pudiera ser capaz de diagnosticar las lesiones mamarias individualmente en lugar de a través de las estadísticas de población, combinamos la información para inferir indirectamente la estructura 3D del tumor incrustado en el tejido mamario. Esto se presenta en un diagrama novedoso llamado "diagrama de dimensión fractal CC-MLO" mostrado en la Figura 11, donde los puntos rojos representan casos malignos y los puntos verdes representan casos benignos. El cuadrado centrado en (1,5, 1,5) representa aquellos casos en los que ambas vistas c C y MLO tienen una dimensión fractal que está dentro de 1,2<D<1,8. Tenga en cuenta que solamente los casos malignos se encuentran en este cuadrado interno. Sin embargo, tener una de las dos vistas con una puntuación cercana a D = 1,5 puede "compensar" que la otra vista esté fuera del cuadrado [1,2, 1,8] x [1,2, 1,8], es decir, cuando una vista se acerca a D =1,5, cuanto más lejos de 1,5 pueda estar el otro. Más abajo y en la Figura 12 se presenta una justificación adicional. Así se definieron las regiones triangulares que decaen linealmente como una función de la distancia al cuadrado interno. Por lo tanto, el cuadrado central, combinado con las cuatro regiones triangulares que se extienden desde él, son lo que definimos como la "zona fractal". De los 59 casos considerados en este estudio, el 92 % de las lesiones mamarias malignas estudiadas (23 de 25) estaban en la zona fractal mientras que el 88 % de las lesiones benignas estaban en las zonas Euclidianas (30 de 34).

Análisis Bayesiano

Las inferencias de un análisis Bayesiano son más ricas e informativas que las pruebas de significación de hipótesis nulas. En particular, no se confía en los valores p. Pero también, los modelos Bayesianos se diseñan para ser apropiados para la estructura de datos sin tener que hacer suposiciones de aproximación típicas en las pruebas de significación de hipótesis nulas. Los resultados informados anteriormente muestran que la gran mayoría de las lesiones mamarias malignas son fractales y que la gran mayoría de las lesiones mamarias benignas son Euclidianas. Sin embargo, la condición de interés es cómo las lesiones mamarias en la zona fractal pueden indicar malignidad y cómo las lesiones mamarias en la zona Euclidiana pueden indicar benignidad.

La inferencia Bayesiana deriva la probabilidad posterior como consecuencia de dos antecedentes, una probabilidad anterior y una función de probabilidad derivada de un modelo de probabilidad para los datos a observar. En esta aplicación, el modelo se basa en las puntuaciones históricas de evaluación de radiología mediante el uso del sistema BI-RADS. En la sección Métodos se presenta una descripción detallada de este modelo de probabilidad, así como también del modelo matemático detrás del análisis de Bayes. La inferencia Bayesiana se convierte luego en un cálculo de la probabilidad posterior de acuerdo con la regla de Bayes. El resultado interpretable de este análisis Bayesiano es el llamado intervalo de densidad más alta (HDI) del 95 %, que es análogo al intervalo de confianza del 95 % en las estadísticas frecuentistas. El IDH del 95 % de la distribución posterior resultante indica que el porcentaje de lesiones mamarias en la zona fractal que son malignas está entre el 74,2 % y el 97,5 %. Alternativamente, en términos de control de falsos positivos, que es una gran preocupación, como se discutió en la Introducción, el porcentaje de lesiones mamarias en la zona Euclidiana que son benignas está entre el 75,7 % y el 96,2 %.

Interpretación de la estructura geométrica 3D

Aunque dos vistas 2D diferentes de un objeto 3D son insuficientes para caracterizar completamente su geometría 3D, no obstante, puede dar una estimación robusta, como se muestra en este Ejemplo. Los casos fuera de la zona fractal pueden clasificarse en dos subconjuntos Euclidianos: 1) LÍNEAS, es decir, aquellas que se encuentran aproximadamente en el área (Dcc =1, Dmlo =1), por lo que se ven como objetos unidimensionales desde ambas vistas (Figura 12A, panel izquierdo); o 2) LAMINAS, es decir, aquellas que están en las áreas (D^cc= 1, D^mlo= 2) o (D^cc= 2, D^mlo= 1), que se ven como un objeto bidimensional completo en una vista, pero como un objeto unidimensional desde la otra vista y también los que están en el área (D^cc=2, D^mlo=2), que se ven como un objeto bidimensional completo desde ambas vistas (Figura 12B, panel central). Aunque simplistas, estos modelos de casos representan una buena estimación del aspecto que puede tener la estructura Euclidiana 3D de una lesión benigna. Para los casos que caen en la zona fractal, aquellas lesiones malignas que están en el cuadrado [1,2, 1,8] x [1,2, 1,8] tienen una firma fractal que se ve desde ambas vistas, mientras que las que están en las áreas triangulares representarían conglomerados fractales que crecen en un plano 2D, es decir, vistos como un fractal desde una vista, pero vistos, ya sea, como una línea (regiones triangulares inferiores o izquierdas) o un plano (regiones triangulares superiores o derechas) desde la otra vista (Figura 12C, panel derecho). Curiosamente, un agregado de difusión limitada incrustado en el espacio 3D y para el cual 2 <D <3 tendrá una proyección 2D con D =2. Dado que no se encuentran lesiones malignas en el área (Dcc = 2, Dmlo = 2) del diagrama de dimensión fractal CC-MLO, podemos plantear con seguridad la hipótesis de que todos los tumores se limitan esencialmente a una estructura fractal bidimensional (dentro del tejido mamario tridimensional), para el cual 1 <D <2. Sin desear estar sujeto a una teoría en particular, esto nos lleva, por lo tanto, a conjeturar que todos los tumores de mama considerados en este estudio, benignos y malignos, fractales o Euclidianos, crecerían en variedades bidimensionales.

Los ejemplos 5 y 6 ilustran realizaciones de metodologías proporcionadas que ofrecen una forma de clasificar con precisión tumores benignos y malignos en base a su invasividad como se determina por la estructura geométrica. Al considerar la organización de los tumores a través de los sistemas CAD, la práctica mamográfica actual puede mejorarse al aumentar la precisión y reducir potencialmente las tasas de recuperación y los costos. La geometría tridimensional inferida de las lesiones mamarias basada en el análisis de las imágenes mamográficas mediante el uso de la metodología de la WTMM 2D permite explorar la invasividad de los tumores mamarios y proporcionar una interpretación de la gravedad de la lesión. Al considerar dónde cae cada caso en el diagrama de dimensión fractal CC-MLO, puede asignarse a cada caso una puntuación similar a la puntuación de evaluación del Sistema de Datos e Informes de Imágenes Mamarias (BI-RADS). Esta herramienta no solamente tiene potencial como un CAD, sino que también puede proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes que impulsan el crecimiento y la estructura general en el momento de la mamografía de detección.

Sin desear estar sujeto a una teoría en particular, se contempla que, dado que la estructura de los tumores es diferente, siendo probable que las lesiones benignas sean objetos euclidianos suaves y las lesiones malignas sean objetos ramificados (y posiblemente, para ambos casos, restringiéndose a crecimiento a lo largo de variedades 2D dentro del entorno de tejido mamario 3D), puede haber un vínculo con los mecanismos celulares en los niveles inferiores del sistema que impulsan la organización a la escala mucho mayor de las mamografías. El uso de los métodos proporcionados puede ser útil para revelar estas relaciones y mejorar la detección y el tratamiento.

Alcance

El alcance de la presente invención no pretende limitarse a la descripción anterior, sino que es como se establece en las siguientes reivindicaciones:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método implementado por ordenador para detectar la pérdida de estructura del microentorno que rodea una porción de tejido que comprende

recibir una imagen de una primera región de tejido del microentorno por un procesador;

calcular un exponente de rugosidad para la primera región de tejido del microentorno por el procesador; y caracterizado porque el método comprende la etapa de comparar al calcular una diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región de tejido del microentorno y 0,5 por el procesador, en el que la diferencia de menos de 0,2 calculada por el procesador indica pérdida de estructura de la primera región de tejido del microentorno.

2. El método de la reivindicación 1, en el que las etapas de recibir, calcular y comparar se realizan cada una, una pluralidad de veces, cada una en una región diferente del tejido, opcionalmente en el que la pluralidad es al menos 10, al menos 100 o al menos 1000.

3. El método de la reivindicación 1, en el que el tejido se selecciona de tejido mamario, tejido cerebral, tejido pulmonar, tejido renal, tejido hepático, tejido uterino, tejido dérmico y tejido pancreático.

4. El método de la reivindicación 1, en el que la diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región del tejido y 0,5 es: (a) menor que o igual a 0,15; (b) menor que o igual a 0,1; o (c) menor que o igual a 0,05.

5. El método de la reivindicación 1, en el que el exponente de rugosidad se calcula a partir de una o más imágenes de la primera región de tejido en el que el exponente de rugosidad se genera mediante el uso de uno o más métodos analíticos multiescala seleccionados de una transformada wavelet de módulo máximo, un líder de wavelet, fluctuación sin tendencia y análisis de Fourier.

6. Un aparato que comprende:

una memoria para almacenar un conjunto de instrucciones; y

un procesador para ejecutar el conjunto de instrucciones, en el que las instrucciones, cuando se ejecutan, provocan que el procesador realice el método de la reivindicación 1, para:

recibir una imagen de una primera región de tejido del microentorno;

calcular un exponente de rugosidad para la primera región de tejido del microentorno; y comparar al calcular una diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región de tejido del microentorno y 0,5;

por lo que la diferencia calculada de menos de 0,2 entre el exponente de rugosidad de la primera región de tejido del microentorno y 0,5 indica pérdida de estructura de la primera región de tejido del microentorno.

7. El aparato de la reivindicación 6, en el que: (a) las etapas de recibir, calcular y comparar se realizan cada una, una pluralidad de veces, cada una en vistas de una región diferente del tejido, opcionalmente en el que la pluralidad es al menos 10, al menos 100 o al menos 1000; (b) el tejido se selecciona de tejido mamario, tejido cerebral, tejido pulmonar, tejido renal, tejido hepático, tejido uterino, tejido dérmico y tejido pancreático; (c) la diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región del tejido y 0,5 es menor que o igual a 0,15; (d) la diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región del tejido y 0,5 es menor que o igual a 0,1; (e) la diferencia entre el exponente de rugosidad de la primera región del tejido y 0,5 es menor que o igual a 0,05; (f) el exponente de rugosidad se calcula a partir de una o más imágenes de la primera región de tejido; o (g) el exponente de rugosidad se calcula mediante el uso de uno o más métodos analíticos multiescala seleccionados de una transformada wavelet de módulo máximo, un líder de wavelet, fluctuación sin tendencia y análisis de Fourier.