ES2930730T3

ES2930730T3 - Derivados oxidados de fragmentos de gdf-11

Info

Publication number: ES2930730T3
Application number: ES19702501T
Authority: ES
Inventors: Baldys Jolanta Idkowiak; John W Lyga; Robert Zhiyong Luo
Original assignee: Avon Products Inc
Current assignee: Avon Products Inc
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2019-01-04
Publication date: 2022-12-21
Anticipated expiration: 2039-01-04
Also published as: US20210338557A1; PT3906012T; PL3906012T3; BR112021013164B1; EP3906012A1; WO2020142103A1; BR112021013164A2; CN113286576B; MX2021008115A; TW202042784A; CN113286576A; EP3906012B1

Abstract

Se proporcionan péptidos (y derivados de los mismos), composiciones tópicas y métodos para disminuir los signos del envejecimiento y/o mejorar la salud de los tegumentos humanos. Los péptidos se derivan del factor de diferenciación de crecimiento humano 11 (GDF-11) y típicamente tienen una o más modificaciones químicas de los residuos de aminoácidos. Las modificaciones preferidas de los fragmentos de GDF-11 incluyen la oxidación de metionina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados oxidados de fragmentos de GDF-11

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a derivados de péptidos, en particular péptidos derivados de la proteína factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11) y a formulaciones tópicas que los contienen, así como también a métodos no terapéuticos asociados para mejorar la salud de la piel y/o reducir los signos dermatológicos del envejecimiento en la piel humana. Los derivados de péptido derivados de la proteína GDF-11 muestran un aumento de la bioactividad en comparación con los fragmentos de GDF-11 no derivatizados. Por ejemplo, la oxidación de uno o más residuos de aminoácidos de fragmentos de GDF-11 conduce a aumentos de la producción de ácido hialurónico y/o producción de colágeno en fibroblastos.

ANTECEDENTES

Los factores de crecimiento son sustancias que se producen de manera natural, normalmente proteínas, que actúan como moléculas de señalización entre células. Su función primaria es promover la diferenciación y maduración celular. Los factores de crecimiento desempeñan un importante papel en muchas funciones, tal como estimular el crecimiento celular, proliferación y cicatrización. Se conocen muchas clases, o superfamilias, grandes de factores de crecimiento relacionados.

El factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11) es una proteína que pertenece a la superfamilia de factor de crecimiento transformante (TGF) (por ejemplo, TGF-p), que engloba un grupo de proteínas relacionadas de manera estructural. Se ha demostrado recientemente que GDF-11 derivado de sangre está implicado en invertir el fenotipo de envejecimiento en ratones, incluyendo hipertrofia cardíaca (véase Loffredo et al., Cell, 2013, 153, 828-839), sarcopenia relacionada con la edad (véase Sinha et al., Science, 2014, 344:649-52) y funciones cognitivas reducidas (véase Villeda et al., Nat. Med. 2014, 20:659-63). Debido a los muchos papeles importantes que los factores de crecimiento desempeñan para mantener los tejidos sanos, ha habido algo de interés en usarlos en formulaciones dermatológicas. El documento WO 2010/082175 A2 divulga compuestos peptídicos, en particular del tipo KXK (lisina-AA-lisina), y su uso en composiciones cosméticas para estimular los componentes de la matriz extracelular. Sin embargo, existen inconvenientes asociados con el uso de factores de crecimiento en formulaciones tópicas. Adicionalmente, se ha demostrado que los fragmentos de GDF-11 dan como resultado aumentos de la producción de ácido hialurónico y/o colágeno en fibroblastos. Sin embargo, estos fragmentos se ven vinculados también a diversos inconvenientes incluyendo cuestiones de estabilidad. El documento WO 2016/204841 A1 divulga composiciones cosméticas que comprenden un vehículo tópicamente aceptable y un agente activo que comprende un péptido derivado de GDF-11 y su método no terapéutico para disminuir los signos del envejecimiento.

Adicionalmente, derivatizar péptidos también tiene inconvenientes conocidos. Por ejemplo, la oxidación de residuos peptídicos tal como metionina pueden reducir la eficacia (véase Unnikrishnan et al., Agents and Actions, 1990, 31:110-112) o pueden desestabilizar los péptidos.

Es por tanto un objeto de la invención proporcionar nuevos derivados de péptidos, derivados de estos de GDF-11 y composiciones tópicas que los contienen no inhibidos por estos inconvenientes. También es un objeto de la invención proporcionar métodos no terapéuticos para mejorar la salud y/o el aspecto de la piel, combatir signos de envejecimiento intrínseco y fotoenvejecimiento y/o tratar trastornos de la piel. Es un objeto adicional de la invención proporcionar composiciones y métodos no terapéuticos para tratar, revertir, evitar y/o mejorar las arrugas de la piel y líneas finas, tensando la piel flácida, reafirmando la piel y para tratar la hiperpigmentación y pigmentación no deseada con composiciones cosméticas que comprenden cantidades eficaces de un derivado de péptido de la invención. El documento WO 2010/120691 A2 divulga composiciones que comprenden una base cosmética o farmacéuticamente aceptable y al menos un 0,01% en peso de uno o más péptidos oxidados y métodos para reducir la cantidad de residuos de metionina oxidados en la piel humana. El documento EP 2649 984 A1 divulga compuestos peptídicos, sus composiciones cosméticas o farmacéuticas y su uso en medicina para inhibir la exocitosis neuronal. El documento RU 2206573 C1 divulga compuestos peptídicos y su uso en preparaciones neurotrópicas para provocar una actividad neurotrópica.

La anterior discusión se presenta únicamente para proporcionar un mejor entendimiento de la naturaleza de los problemas que confrontan la técnica y no debe considerarse de ningún modo como una admisión en relación con la técnica anterior.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición tópica que comprende un agente activo como se define en la reivindicación 1; y un método no terapéutico para disminuir la apariencia de los signos dermatológicos del envejecimiento como se define en la reivindicación 12. Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes. Se cree que los agentes activos son útiles para mejorar uno o más signos del envejecimiento dermatológico cuando se aplican normalmente en integumentos humanos (por ejemplo, piel, labios, uñas, pelo, etc.), particularmente piel. También se contempla que son útiles para tratar una variedad de trastornos dermatológicos y para mejorar la salud global de la piel. Los péptidos de la invención se pueden derivar del factor de crecimiento humano GDF-11. En algunas realizaciones, los derivados de péptido son fragmentos de GDF-11 oxidados (por ejemplo, secuencias de péptidos pequeños de GDF-11, en las que uno o más residuos de aminoácidos se han oxidado, etc.). En algunas realizaciones, los agentes activos de la invención pueden aumentar la producción de colágeno y/o ácido hialurónico (AH) de células de la piel y por tanto tendrán un efecto beneficioso en la reducción de la aparición del envejecimiento en la piel (por ejemplo, reducir la aparición de arrugas y/o líneas finas, tensar la piel flácida, engrosar la piel delgada, emparejar el tono de la piel, tratar la hiperpigmentación y la pigmentación no deseada, etc.).

La presente invención se refiere a una composición tópica que comprende un agente activo que tenga un péptido con una secuencia de aminoácidos que comprenda o está formada por M(O)²VV o M(O)VV, en la que el péptido puede ser derivados de secuencia de péptidos más pequeños (por ejemplo, 3-11 o 3 o 4 o 5 o 6 o 7 u 8 o 9 o 10 u 11 aminoácidos) de la proteína GDF-11 de longitud completa con aumento de ácido hialurónico (AH) y/o colágeno en fibroblastos en comparación con las versiones no derivatizadas del péptido. Las versiones no derivatizadas del péptido pueden divulgarse en la patente de los EE. UU. n.° 10.034.826. Estos péptidos, especialmente péptidos similares u homólogos a supuestas regiones funcionales de la proteína, se contemplan por tener actividad biológica, incluyendo beneficios antienvejecimiento en la piel. Se ha encontrado que derivados de estos péptidos más pequeños tienen un aumento de la actividad biológica en comparación con el péptido no derivatizado. Por ejemplo, secuencias más pequeñas de la proteína GDF-11 pueden derivatizarse mediante modificación de uno o más residuos de aminoácidos. Según la presente invención, los péptidos tienen una secuencia de aminoácidos que comprende o consiste en M(O)²VV o M(O)VV, en la que el residuo de aminoácido metionina de dicha secuencia está oxidado. En ciertas realizaciones, el derivado de péptido de la invención comprende un grupo funcional tiol o tioéter que se ha oxidado. Por ejemplo, el derivado del péptido puede comprender metionina sulfona o metionina sulfóxido y disulfuro de cisteína. En algunas realizaciones, el derivado de péptido es metionina sulfona valina valina (M(O)²VV) que tiene la estructura:

M(O)²VV

o un derivado del mismo (incluyendo sin limitación derivados de acilo C^1-18en el amino terminal y/o derivados de éster C^1-18en el ácido terminal) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el derivado de péptido es metionina sulfóxido valina valina (M(O)VV) que tiene la estructura:

M(O)VV

o un derivado del mismo (incluyendo sin limitación derivados de acilo C^1-18en el amino terminal y/o derivados de éster C^1-18en el ácido terminal) o una sal del mismo.

Cada residuo de aminoácido o residuo derivatizado puede estar en la forma enantiomérica natural. En algunas realizaciones, los residuos de aminoácido o residuos derivatizados pueden estar independientemente en la forma óptica L o la forma enantiomérica D. En algunas realizaciones, cada residuo de aminoácido y residuo derivatizado puede tener la forma L. En algunas realizaciones, la asignación estereoquímica del residuo de aminoácido o derivatizado puede seleccionarse independientemente de R o S. Por ejemplo, el derivado de péptido puede tener la estructura:

(S, S, S)-M(O)VV

El derivado de péptido puede estar también funcionalizado independientemente en el amino terminal y/o ácido carboxílico terminal con uno o más hidrocarburos. En algunas realizaciones, el derivado de péptido (incluyendo M(O)VV y M(O)²VV) puede acetilarse en el amino terminal. Por ejemplo, el derivado de péptido puede ser Ac-M(O)²VV que tiene la estructura:

o un derivado del mismo (incluyendo sin limitación derivados de acilo C^1-18en el amino terminal y/o derivados de éster C^1-18en el ácido terminal) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el derivado de péptido puede ser Ac-M(O)VV que tiene la estructura:

Ac-M(O)VV

La presente invención proporciona composiciones para uso tópico que comprenden un agente activo que comprende un péptido (por ejemplo, que tienen de 3-11 aminoácidos consecutivos de la secuencia GDF-11) que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende o está formada por M(O)²VV o M(O)VV, en la que el residuo de aminoácido metionina de dicha secuencia esté oxidado. El péptido puede incluir fragmentos de péptido cíclicos de la invención en un vehículo fisiológicamente aceptable, en los que el residuo de aminoácido metionina de dichos fragmentos se ha oxidado. En ciertas realizaciones, uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, etc.) residuos de aminoácido de la secuencia de péptidos se han derivatizado (por ejemplo, se han oxidado, etc.). En algunas realizaciones, el péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende o consiste en M(O)²VV o M(O)VV comprende además cisteína. En algunas realizaciones, el derivado de péptido comprende cisteína. El péptido derivado puede estar presente en la composición en una cantidad entre el 0.000001% y el 10% (por ejemplo, 0.0001-1%) en peso de la composición. Los péptidos útiles en la práctica de la invención incluyen, por ejemplo, aquellos que comprenden 3 aminoácidos (S^eQ ID NO: 2-375); 4 aminoácidos (SEQ ID NO: 376-767); 5 aminoácidos (SEQ ID NO768-1161); 6 aminoácidos (SEQ ID NO: 1162-1556); 7 aminoácidos (SEQ ID NO: 1557-1951); 8 aminoácidos (SEQ ID NO: 1952-2346); 9 aminoácidos (SEQ ID NO: 2347-2741); 10 aminoácidos (SEQ ID NO: 2742-3136); 11 aminoácidos (SEQ ID NO: 3137-3531) o incluso fragmentos más grandes de GDF-11. El derivado de péptido puede derivarse de fragmentos de GDF-11 en los que uno o más residuos de aminoácidos se han oxidado. La presente invención también proporciona un método no terapéutico para disminuir la apariencia de los signos dermatológicos del envejecimiento que comprende aplicar tópicamente a la piel que lo necesita una composición tópica como la descrita anteriormente. Se proporcionan métodos no terapéuticos para mejorar y/o prevenir signos del fotoenvejecimiento y envejecimiento intrínseco de la piel humana (por ejemplo, reducir la aparición de arrugas y/o líneas finas, tensar la piel flácida, engrosar la piel delgada, emparejar el tono de la piel, tratar la hiperpigmentación, etc.), que comprenden aplicar tópicamente en la piel (por ejemplo, piel de la cara) una composición que comprende, en un vehículo aceptable tópicamente, un péptido dentro de la composición tópica.

Estos y otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes a los expertos en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada de la invención, incluyendo las realizaciones ilustrativas y ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1A muestra los resultados de la administración de diversos péptidos o derivados de péptidos en un ensayo in vitro en el 0.001% en peso (10 ppm) en control (DMSO). La FIG. 1B muestra los resultados de la administración de diversos péptidos o derivados de péptidos en un ensayo in vitro en el 0.0005% en peso (5 ppm) en control (DMSO). La FIG. 1C muestra los resultados de la administración de diversos péptidos o derivados de péptidos en un ensayo in vitro en el 0.0001% en peso (1 ppm) en control (DMSO). La FIG. 1D muestra los resultados de la administración de diversos péptidos o derivados de péptidos en un ensayo in vitro en el 0.00001% en peso (0.1 ppm) en control (DMSO).

La FIG. 2 muestra la puntuación de AH medido del ensayo ex vivo tras la administración de o bien M(O)²VV o Ac-M(O)²VV en el 0.0005%, 0.001% o 0.01% en peso de la composición. Las columnas marcadas con "**" eran sumamente significativas (p<0.05) con respecto a muestras no tratadas y con respecto a muestras de vehículo administrado solo (DMSO).

La FIG. 3 muestra la puntuación de colágeno medido del ensayo ex vivo tras la administración de o bien M(O)²VV o Ac-M(O)²VV en el 0.0005%, 0.001% o 0.01% en peso de la composición. Las columnas marcadas con "**" eran sumamente significativas (p<0.05) con respecto a muestras no tratadas y con respecto a muestras de vehículo administrado solo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

En el presente documento se divulgan realizaciones detalladas de la presente invención; sin embargo, se debe sobreentender que las realizaciones divulgadas simplemente ilustran la invención, la cual se puede realizar de varias formas. Además, se pretende que cada uno de los ejemplos que se proporcionan en relación con las diversas realizaciones de la invención sean ilustrativos y no restrictivos. Por lo tanto, no se debe interpretar que los detalles estructurales y funcionales específicos divulgados en la presente sean limitantes, sino simplemente una base representativa para mostrar a los expertos en la técnica diversas maneras de emplear la presente invención.

Todos los porcentajes que se proporcionan en la presente se refieren a los porcentajes en peso de un componente concreto respecto a la composición completa, incluido el vehículo, a menos que se indique lo contrario. Se sobreentenderá que la suma de todos los % en peso de los componentes individuales en una composición no excederá el 100%. Si la cantidad de un ingrediente no se especifica de otro modo, puede estar presente en una cantidad del 0.00001-90% en peso.

Se pretende que todos los términos utilizados en la presente tengan su significado común a menos que se proporcione otro. La frase "aceptable desde un punto de vista fisiológico", "aceptable tópicamente" y "aceptable dermatológicamente" se usan de manera intercambiable y pretenden significar que un componente concreto se considera en general seguro y no tóxico para su aplicación en un integumento humano (por ejemplo, la piel) en los niveles empleados. El término "prevenir", tal como se utiliza en el presente documento, incluye retrasar, ralentizar o prevenir el inicio de o la evolución de una señal concreta del envejecimiento de la piel. La frase "individuo que lo necesite" se refiere a un ser humano que se podría beneficiar de la mejora del aspecto o la salud dérmicos, incluidos mujeres u hombres. En algunas realizaciones, el individuo que lo necesita es una mujer. El término "piel" incluye, sin carácter limitante, los labios, la piel de la cara, manos, brazos, cuello, cuero cabelludo y pecho. El término piel "delgada" incluye, pero no se limita a piel que ha adelgazado de manera prematura y puede diagnosticarse como tal mediante un dermatólogo. En algunas realizaciones, la piel delgada es piel de una mujer por debajo de los 60; 50; 40; años y/o piel de una mujer pre-menopáusica, peri-menopáusica o post-menopáusica.

La expresión "constituido esencialmente por", tal como se utiliza en la presente, se pretende que limite la invención a los materiales o las etapas especificados y a aquellos que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada, tal como se sobreentiende a partir de la lectura de esta memoria descriptiva.

Tal como se usa en el presente documento, un hidrocarburo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aril-alquilo, alquil-arilo, heteroarilo o combinación de cualquiera de aquellos, tendrá de 1 -30 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con O, N, S, a menos que se especifique lo contrario. Cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo dados a conocer en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, puede ser de cadena lineal, ramificado y/o cíclico.

El término "aminoácido" pretende incluir aminoácidos que se producen de manera natural y aminoácidos no proteinogénicos como también aminoácidos que no se producen de manera natural e incluye cualquiera molécula pequeña (PM < 1,000 Daltons) que tiene al menos un grupo carboxilo y al menos un grupo amina primario o secundario que puede formar enlaces peptídicos. El término "péptido" pretende incluir cualquier molécula que comprende al menos dos aminoácidos unidos mediante un enlace peptídico y por tanto incluye di-péptidos, tri-péptidos, oligopéptidos y polipéptidos que tienen hasta 20 residuos de aminoácidos consecutivos unidos mediante enlaces peptídicos. El término "péptido" también abarca estructuras que tienen uno o más ligadores, espaciadores o grupos terminales que no son aminoácidos. También incluye péptidos cíclicos.

El término "derivado" de un péptido se refiere a un péptido modificado químicamente (por ejemplo, polipéptido) que se ha modificado químicamente, por ejemplo, mediante procesos naturales tal como procesamiento y otras modificaciones post-traduccionales y/o mediante técnicas de modificación química tal como adición de una o más moléculas de polietilenglicol, azúcares y fosfatos. La modificación puede producirse en cualquier parte en el péptido para producir el derivado de péptido, incluyendo la estructura principal peptídica, las cadenas laterales de aminoácidos y los extremos amino y/o carboxilo terminales. En la mayoría de las realizaciones, los derivados de péptidos descritos en el presente documento comprenden uno o más residuos de aminoácidos que se han modificado químicamente. El derivado de péptido puede tener la misma modificación en dos o más ubicaciones o diferentes modificaciones en dos o más ubicaciones. En algunas realizaciones, el derivado de péptido comprende uno o más residuos de aminoácidos que se han modificado químicamente adicionalmente a una o más modificaciones en el extremo amino o carboxilo terminal. Las modificaciones incluyen, por ejemplo, acetilación, acilación, amidación, unión covalente de un lípido, unión covalente de un residuo de acilo de ácido graso, reticulación, ciclación, formación de enlaces disulfuro, desmetilación, formación de reticulaciones covalentes, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, fosforilación, prenilación, racemización, glicosilación, selenoilación o sulfatación. Las modificaciones adecuadas puede encontrarse, por ejemplo, en Proteins—Structure and Molecular Properties 2a ed., T.E. Crieghton, W.H. Freeman and Company, New York (1993). En ciertas realizaciones, el derivado de péptido comprende uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, etc.) residuos de aminoácidos (por ejemplo, metionina, cisteína) modificada por oxidación. En algunas implementaciones, el derivado de péptido comprende uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, etc.) residuos de aminoácidos modificados mediante oxidación y acetilación en el extremo amino y/o ácido carboxílico terminal.

Péptidos

Las composiciones de la presente invención puede comprender uno o más fragmentos de péptidos de GDF-11 que se han derivatizado. En la mayoría de las realizaciones, los derivados de péptidos comprenden uno o más residuos de aminoácidos modificados mediante oxidación. Los péptidos pueden comprender, consistir esencialmente en o consisten en secuencias de aminoácidos derivadas de la proteína factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11). Que consiste esencialmente en, tal como se usa en el presente documento, pretende significar que pueden estar presentes aminoácidos adicionales en cualquier extremo terminal siempre que no afecten sustancialmente la actividad del péptido. Por ejemplo, en realizaciones donde un péptido "consiste esencialmente en" SEQ ID NOs 2-3531, puede excluirse cualquier aminoácido adicional del péptido si su inclusión produce una mejora medible (por ejemplo, reducción de más del 50%) de la actividad beneficiosa, incluyendo, sin limitación, regulación por incremento de pro colágeno, colágeno, elastina, fibronectina y/o ácido hialurónico.

En una realización, el péptido comprende de 3-11 (por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11) aminoácidos consecutivos derivados de la secuencia del precursor de factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF-11) [Homo sapiens], n.° de acceso de secuencia de referencia de NCBI: NP_005802.1, mostrado en la tabla 1 (SeQ ID n O: 1).

TABLA 1. Secuencia del precursor de GDF-11 [Homo Sapiens]

]_ mvlaaplll flllalelr rgeaaegpa aaaaaaaaa agvggerss papsvapep

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El péptido dentro de la composición tópica de la presente invención comprende o consiste esencialmente en el derivado oxidado de metionina de la secuencia de aminoácidos de 3 meros que incluye el SEQ ID NO: 369 que se enumeran en la Tabla 2. En algunas realizaciones, el péptido comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cualquiera o más de las secuencias de aminoácido 3-méricas (SEQ ID NO: 2-375) enumeradas en la tabla 2.

TABLA 2

En algunas realizaciones, el péptido comprende, consiste esencialmente en o consiste en una cualquiera o más de las secuencias de aminoácido 4-méricas (SEQ ID NO: 376-767) enumeradas en la tabla 3.

TABLA 3

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 5-méricas (SEQ ID NO: 768-1161) enumeradas en la tabla 4.

TABLA 4

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 6-méricas (SEQ ID NO: 1162-1556) enumeradas en la tabla 5.

TABLA 5

En algunas realizaciones, el agente activo comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 7-méricas (SEQ ID NO: 1557-1951) enumeradas en la tabla 6.

TABLA 6

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 8-méricas (SEQ ID NO: 1952-2346) enumeradas en la tabla 7.

TABLA 7

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 9-méricas (SEQ ID NO: 2347-2741) enumeradas en la tabla 8.

TABLA 8

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 10-méricas (SEQ ID NO: 2742-3136) enumeradas en la tabla 9.

TABLA 9

En algunas realizaciones, el agente activo comprende un péptido que comprende además, una cualquiera o más de las secuencias de aminoácidos 11-méricas (SEQ ID NO: 3137-3531) enumeradas en la tabla 10.

TABLA 10

En algunas realizaciones, los péptidos pueden comprender uno, dos, tres o más sustituciones conservadoras de aminoácidos. Tal como se usa en el presente documento, una "sustitución conservadora" es una en la que la sustitución de un aminoácido por otro no afecta a la función del péptido, incluyendo la sustitución de un aminoácido que tiene una cadena lateral de una determinada naturaleza (por ejemplo, ácida, básica, aromática, no cargada de manera alifática, no cargada de manera no polar, no cargada de manera hidrofílica) por otro aminoácido que tiene una cadena lateral de la misma naturaleza. Ejemplos de sustituciones conservadoras se muestran en la tabla 11. En algunas realizaciones, la sustitución conservadora se modifica mediante oxidación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un residuo de prolina en la secuencia SEQ ID NOs 2-3531 puede sustituirse por una metionina oxidada (por ejemplo, metionina sulfona, metionina sulfóxido, etc.) o una cisteína oxidada.

TABLA 11. Sustituciones conservadoras

En algunas realizaciones, los péptidos pueden comprender uno, dos, tres o más (por ejemplo, uno, dos, tres, etc.) aminoácidos no naturales y/o no proteinogénicos sustituidos o en su lugar un número comparable de aminoácidos en SEQ ID NOs. 2-3531. En algunas realizaciones, los péptidos de la invención pueden comprender variantes modificadas de SEQ ID NOs 2-3531 en la que al menos uno de los aminoácidos está sustituido por el análogo "D" (dextrogiratorio) del isómero óptico "L" natural encontrado en SEQ ID Nos 2-3531. En otra realización, al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres, etc.) de los aminoácidos encontrados en SEQ ID Nos. 2-2531 se sustituye por un aminoácido que no se produce de manera natural y/o no proteogénico de acuerdo con las fórmulas (III) o (IV) tal como se detalla a continuación.

Los péptidos de la invención pueden modificarse para mejorar la lipofilicidad, estabilidad o para potenciar la penetración a través del estrato córneo. En algunas realizaciones, los péptidos se modifican con una cadena de ácido graso (por ejemplo, C^6-22), tal como palmitoílo. En algunas realizaciones, al menos uno de los átomos de nitrógeno en los enlaces amida entre aminoácidos adyacentes puede estar metilado para mejorar la estabilidad metabólica. Los péptidos pueden estar también fosforilados, por ejemplo formando uno o más residuos de fosfoserina, fosfotreonina y/o fosfotirosina.

En algunas realizaciones, los péptidos modificados tendrán la estructura de acuerdo con la fórmula (I):

R¹-Q -R ²(I)

donde Q representa un péptido que comprende un residuo de aminoácido modificado químicamente (porejemplo, un péptido de SEQ ID 2-3531 en el que uno o más residuos de aminoácidos se han oxidado) y R¹y R²están independientemente o bien ausentes o se seleccionan de hidrógeno o hidrocarburos C^1-26(C^1-6o C^6-12o C^12-18o C¹⁸-²²), opcionalmente sustituidos con un grupo X¹o con 1-20 (o 1-10 o 1-6 o 1-3) heteroátomos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre, silicona y combinaciones de los mismos (más normalmente, oxígeno y nitrógeno). En algunas realizaciones, uno de R¹y R²es un hidrocarburo C^1-26. En algunas realizaciones, sólo uno de R¹y R²es un hidrocarburo C^1-26. En algunas realizaciones, uno de R¹y R²es un hidrocarburo C^1-26seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquil-arilo (porejemplo, bencilo) y aril-alquilo opcionalmente sustituido con halógeno (porejemplo, flúor), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre y combinaciones de los mismos, en diversas realizaciones que comprende heteroátomos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre y combinaciones de los mismos, en diversas realizaciones que comprende de 1-10 o 1-6 o 1-3 heteroátomos. En algunas realizaciones, R¹y/o R²pueden comprender un grupo de la forma R-(C=O)-, donde R es un hidrocarburo C^1-25tal como se ha descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, el derivado de péptido está N-acetilado. En una realización, R¹y/o R²pueden comprender un grupo acilo, por ejemplo, uno N-acilado o que tiene la forma CH3-(CH3)n-(C=O)- donde "n" es un número entero de 0-25 (por ejemplo, cero o de 0-17 o 7 17). En ciertas realizaciones, R¹y/o R²pueden comprender un grupo acetilo de la forma CH3-(C=O)-. En algunas realizaciones, el derivado de péptido comprende un grupo acetilo en el extremo amino terminal. En algunas realizaciones, el derivado de péptido comprende un grupo acetilo en el extremo ácido carboxílico terminal. En una realización, R¹y/o R²pueden comprender un grupo palmitoílo de la forma CH3-(CH3)14-(C=O)-. R¹y/o R²pueden estar unidos a un átomo de nitrógeno en el péptido de modo que por tanto se forme un enlace amida de la forma Q -NH-(C=O)-R, formado, por ejemplo, a través de la reacción de un ácido de la forma R-(C=O)-OH (o derivado activado del ácido) con un átomo de nitrógeno en el grupo amino N-terminal del péptido o un átomo de nitrógeno en una cadena lateral (porejemplo, lisina) del péptido. En algunas realizaciones, R¹y/o R²pueden estar unidos al péptido a través de un enlace amida de la forma Q-(C=O)-NH-R, formado, por ejemplo, mediante reacción de una amina de la forma R-NH con el extremo carboxilo terminal del péptido o en una cadena lateral que contiene carboxilo (por ejemplo, ácido aspártico o ácido glutámico). En algunas realizaciones, Ri y/o R²pueden estar unidos al péptido a través de un enlace éster de la forma Q-(C=O)-O-R, formado, por ejemplo, a través de la reacción de un alcohol de la forma R-OH con el extremo carboxilo terminal del péptido o cadena lateral de carboxilo (porejemplo, ácido aspártico o ácido glutámico). En algunas realizaciones, Ri y/o R²pueden estar unidos al péptido a través de un enlace éster de la forma Q -O -(C=O)-R, formado, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido de la forma R-(C=O)-OH con un grupo hidroxilo en una cadena lateral de aminoácido (porejemplo, serina o treonina). En cualquier caso donde un ácido ha reaccionado, el ácido puede activarse en primer lugar de acuerdo con la práctica convencional convirtiéndolo en primer lugar en un anhídrido, haluro de ácido o éster activado, tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, etc. Se contempla también que Ri y/o R²puedan estar unidos al péptido a través de enlaces tioéster de la forma Q-S-(C=O)-R, enlaces tioéter de la forma Q-S-R, enlaces éter de la forma Q-O-R, y aminas de la forma Q-NRN-R, por mencionar solo unos pocos ejemplos no limitativos. En diversas realizaciones, R puede estar ramificado (porejemplo, etilhexilo), puede ser cíclico o de cadena lineal. R y RN pueden ser, sin limitación metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo o alquilo, alquenilo o alquinilo C¹³, o C¹⁴, o C¹⁵, o Ci6, o C¹⁷, o Ci8, o C¹⁹, o C²⁰, o C²¹, o C²², o C²³, o C²⁴, o C²⁵, o C²⁶, etc, opcionalmente sustituido con un grupo Xi o heteroátomos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre, silicona y combinaciones de los mismos, en diversas realizaciones que comprenden de 1-10 o 1-6 o 1-3 heteroátomos. Cualquiera de los grupos R, Ri, R²y RN pueden estar sustituidos además con de 1-3 grupos Xi donde Xi se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, -F ; -C l; -B r; - I; -OH, -OR*; -N H ²; -NHR*; -N(R*)²; -N(R*)3+; -N(R*)-OH; -N (^O )(R *)²; -O -N(R*)²; -N(R*)-O-R*; -N(R*)-N(R*)2; -C=N-R*; -N=C(R*)2; -C=N-N(R*)2; -C(=NR*)-N(R*)2; -SH; -SR*; -CN; -NC; -(C =O )-R*; -CHO; -C O ²H; -CO ²- ; -CO ²R*; -(C=O )-S-R*; -O -(C=O )-H; -O-(C=O)-R*; -S-(C=O )-R*; -(C=O)-NH ²; -(C=O)-N(R*)2; -(C=O)-NHNH2; -O-(C=O)-NHNH2; -(C=S)-NH2; -(C=S)-N(R*)2; -N(R*)-CHO; -N(R*)-(C=O)-R*; -(C=NR)-O-R*; -O-(C=NR*)-R*, -SCN; -NCS; -NSO; -SSR*; -N(R*)-C(=O)-N(R*)²; -N(R*)-C(=S)-N(R*)²; -SO ²-R*; -O -S(=O )²-R*; -S(=O)²-OR*; -N(R*)-SO ²-R*; -SO ²-N(R*)²; -O -S O ³-R*; -O-S(=O)²-OR*; -O-S(=O)-OR*; -O-S(=O)-R*; -S(=O)-OR*; -S(=O)-R*; -NO; -N O ²; -N O ³; -O -N O ; -O -N O ²; -N ³; -N ²-R*; -N(C2H4); -Si(R*)3; -C F ³; -O -C F ³; -PR*²; -O-P(=O)(OR*)²; -P(=O)(OR*)²; perfluoroalquilo C¹-C⁸; un radical de hidrocarburo alifático C¹-C⁸; un radical de hidrocarburo aromático C¹-C⁸; o un radical heteroarilo C¹-C⁸. R* es un hidrocarburo C^1-10, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo, fenilo, etc. Dos cualesquiera de R, R*, RN, Ri, y R²pueden formar juntos un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente heterocíclico.

En algunas realizaciones, Ri o R²está unido covalentemente al grupo carboxilo terminal. En algunas realizaciones, Ri y/o R²está unido al grupo amino terminal. En algunas realizaciones, Ri y/o R²está unido a una cadena lateral que tiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

En algunas realizaciones, Ri y/o R²promueve la adhesión a o la penetración de un integumento. En algunas realizaciones, Ri y/o R²comprenden biotina, un beta-cetoéster o una secuencia de poliarginina (porejemplo, que tiene 3-15 argininas).

El péptido puede pegilarse para potenciar la solubilidad en agua. En algunas realizaciones, Ri y/o R²tienen la forma -(OCH²CH²)y-Z o -(CH ²CH²O)y-Z, donde "y" es un número entero de 1-20 (o de 1-10 o de 1-6 o de 1-3) y Z es H, R³, Xi, o R⁴-X ¹, donde R³y R⁴son independientemente hidrocarburos C^1-6ramificados, de cadena lineal o cíclicos (porejemplo, metilo, etilo, propilo, metileno, -(CH ²)n-(n = 1-6), etc.). En algunas realizaciones, Ri y/o R²comprenden mini-pEG (es decir, ácido 11-amino-3,6,9-trioxaundecanoico).

En algunas realizaciones, el péptido modificado puede comprender un único residuo de aminoácido modificado. Por ejemplo, el péptido modificado puede tener la estructura de fórmula (la):

R i- (Qi)x-Qm-(Q²)y-R²(la)

en la que Q¹y Q²independientemente o bien están ausentes (es decir, es un enlace) o independientemente se seleccionan en cada aparición de residuos de aminoácidos y x e y son independientemente números enteros de 0-10 o de 1-10 (preferiblemente de 1-3 o 1 -2) con la condición de que la suma de x e y no sea más de 10, no más de 6, o no más de 4, o no más de 2; y

Qm es un residuo de aminoácido modificado (tal como un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral oxidada). En ciertas realizaciones, la suma de x e y es dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez. En algunas realizaciones, Qi y Q²pueden seleccionarse, por ejemplo, independientemente en cada aparición de alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, pirrolisina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, selenocisteína, valina, triptófano y tirosina; y Qm es preferiblemente, pero no necesariamente, un derivado de sulfóxido o sulfona de un aminoácido.

Un residuo de aminoácido modificado (porejemplo, Qm) puede tener la estructura:

o en la que R^les una cadena lateral modificada (por ejemplo, oxidada) de un aminoácido. La cadena lateral es normalmente un hidrocarburo C¹-¹², que contiene opcionalmente de 1-4 o 1-3 o 1-2 o 1 heteroátomos seleccionados de O, N y S. La cadena lateral de aminoácido que va a oxidarse puede ser la cadena lateral de alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, pirrolisina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, selenocisteína, valina, triptófano o tirosina. Por ejemplo, la cadena lateral puede ser cualquiera de las cadenas laterales en la tabla 12. Según la presente invención, el péptido de la composición tópica tiene una secuencia de aminoácidos que comprende o consiste en M(O)²VV o M(O)VV, en la que el residuo de aminoácido metionina de dicha secuencia está oxidado.

TABLA 12

Se entenderá que en el caso de cualquier inconsistencia entre las cadenas laterales representadas en la tabla 12 y las cadenas laterales del aminoácido indicado, ambas se considerarán dentro del alcance de posibles cadenas laterales antes de la modificación. En algunas realizaciones, la cadena lateral es la cadena lateral de Cys, Met, Phe, Tyr, Trp, Asp, Glu, Asn, Gln, His, o Lys. La modificación química puede producir una cadena lateral monosustituida o polisustituida con un grupo X¹que se selecciona independientemente en cada aparición de hidrógeno, -F ; -C l; -B r; -I; -OH, -OR*; -NH ²; -NHR*; -N(R*)²; -N(R*)a+; -N(R*)-OH; -N (^O )(R *)²; -O -N (R*)²; -N(R*)-O-R*; -N(R*)-N(R*)²; -C=N-R*; -N=C(R*)²; -C=N-N(R*)²; -C(=NR*)-N(R*)²; -SH; -SR*; -CN; -NC; -(C=O)-R*; -CHO; -C O ²H; -C O ²- ; -CO²R*; -(C=O )-S-R*; -O -(C=O )-H ; -O-(C=O)-R*; -S-(C=O )-R*; -(C=O)-NH ²; -(C=O)-N(R*)²; -(C=O)-NHNH²; -O-(C=O)-NHNH2; -(C=S)-NH2; -(C=S)-N(R*)2; -N(R*)-CHO; -N(R*)-(C=O)-R*; -(C=NR)-O-R*; -O-(C=NR*)-R*, -SCN; -NCS; -NSO; -SSR*; -N(R*)-C(=O)-N(R*)²; -N(R*)-C(=S)-N(R*)²; -SO ²-R*; -O -S(=O)²-R*; -S(=O)²-OR*; -N(R*)-SO2-R*; -SO2-N(R*)2; -O-SO3-R*; -O-S(=O)2-OR*; -O-S(=O)-OR*; -O-S(=O)-R*; -S(=O)-OR*; -S (=O )-R*; -NO; -N O ²; -NO ³; -O -N O ; -O -N O ²; -N ³; -N ²-R*; -N(C2H4); -Si(R*)a; -C F ³; -O -C F ³; -PR*²; -O-P(=O)(OR*)²; -P(=O)(OR*)²; perfluoroalquilo Ci-Cs; un radical de hidrocarburo Ci-Cs alifático; un radical de hidrocarburo aromático C¹-C⁸; o un radical heteroarilo Ci-Cs;

en la que R* es un hidrocarburo C^1-10. En algunas realizaciones, la cadena lateral está sustituida con uno o más átomos de oxígeno, por ejemplo, =O, -OH, o ^ O . La cadena lateral oxidada resultante puede contener grupo sulfona, sulfóxido, nitro, nitroso y/u oxo, por mencionar algunos. Según la presente invención, la cadena lateral del péptido dentro de la composición tópica es una cadena lateral de metionina oxidada, en la que R^lpuede seleccionarse de:

Los péptidos químicamente modificados Q pueden modificarse para mejorar la estabilidad o función mediante la incorporación de uno o más aminoácidos adicionales a cualquiera o a ambos extremos de SEQ ID NO: 2-3531 de acuerdo con la fórmula (II):

01 -O -02 (II)

donde O representa un derivado de péptido de la invención que tiene una secuencia de aminoácidos que comprenda o está formada por M(O)²VV o M(O)VV (por ejemplo, un derivado oxidado de metionina de una secuencia de aminoácidos que comprenda cualquiera de las SEQ ⁱD NO: 369, 761,762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741,3130 - 3136 o 3525 - 3531) y 0 ¹y 0 ²independientemente o bien están ausentes o se seleccionan de hidrógeno, un aminoácido, un aminoácido no natural, un aminoácido no proteinogénico, un di- o tri-péptido o combinaciones de los mismos. Los aminoácidos adecuados incluyen, sin limitación, alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, pirrolisina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, selenocisteína, valina, triptófano y tirosina. Cada uno de los anteriores (excepto glicina) puede estar en las configuraciones isoméricas ópticas "L" o "D". El aminoácido no natural o los aminoácidos no proteinogénicos pueden ser, por ejemplo, un isómero óptico dextrogiratorio "D" de un L-aminoácido que se produce de manera natural. El aminoácido no natural o aminoácidos no proteinogénicos pueden tener, por ejemplo, la estructura de fórmula (III) o (IV):

donde X se selecciona de X¹, hidrocarburos C^1-26(C^1-6o C^6-12o C^12-18o C¹⁸-²²), opcionalmente sustituido con un grupo X¹o con de 1-20 (o 1-10 o 1-6 o 1 -3) heteroátomos seleccionados de halógeno (porejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre, silicona y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, X es etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo. En algunas realizaciones, X es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aril-alquilo, alquil-arilo, alquil-aril-alquilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, alquil-heteroaril-alquilo, etc. C^1-12o C²⁶, opcionalmente sustituidos con X¹, o con 1-20 (o 1-10 o 1-6 o 1-3) heteroátomos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, X comprende un sistema de anillo fusionado que tiene dos, tres o más anillos de 5 o 6 miembros. L¹es un espaciador de hidrocarburo que comprende de 1 -20 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un grupo X¹o de 1-20 (o 1-10 o 1-6 o 1-3) heteroátomos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre, silicona y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, Li tendrá la forma -(CH3)p- donde "p" es un número entero de 1-20 o de 1-10 o de 1-6. En algunas realizaciones, L¹comprenderá de 1-6 grupos oxo u oxa. En una realización, el aminoácido de fórmula (IV) es ácido aminoetanoico, ácido aminopropiónico, ácido aminobutírico, ácido aminovalérico, ácido aminocaproico, ácido aminoenántico, ácido aminocaprílico, ácido aminopelargónico o ácido aminocáprico. En una realización, 01 y/o 02 comprende ácido lisilaminovalérico o ácido aminovalérico-lisilo. En algunas realizaciones cualquier extremo terminal puede estar funcionalizado con un aminoácido de la forma H²N-(CH²)g-CO²H donde "q" es un número entero de 1 -10, que incluye ácido aminovalérico. En algunas realizaciones, un grupo lisina-ácido aminovalérico se añade a cualquier extremo terminal a través de un enlace peptídico. En algunas realizaciones, 01 y/o 02 comprenden oligómeros que tienen 2 16 o 2-8 o 2-6 o 2-4 aminoácidos, por ejemplo, aminoácidos que se producen de manera natural. Los derivados de péptido también pueden estar ciclados.

Los péptidos de fórmula (II) pueden modificarse además de acuerdo con la fórmula (I) de manera que tengan la forma de fórmula (V):

R¹- Y ¹- ⁰- Y ²-R ²(V)

en la que cualquiera de R¹, R², 01, y 02 puede estar ausente, pero en caso contrario son tal como se define anteriormente.

Los péptidos derivatizados pueden tener uno o más aminoácidos adicionales unidos al extremo amino y/o carboxi terminal por medio de enlaces peptídicos. Por ejemplo, poliarginina (n = 2-15) puede usarse de manera beneficiosa para potenciar la penetración del péptido en la piel. En algunas realizaciones, los péptidos comprenderán una cadena de hidrocarburo en el extremo amino y/o carboxilo terminal, incluyendo, sin limitación, hidrocarburos alifáticos C^1-24o C^6-18o C^12-18, que puede ser de cadena lineal o ramificada o cíclica. En algunas realizaciones, los péptidos incluyen el producto de reacción de un péptido con un ácido graso o alcohol graso. Un ácido graso o alcohol, tal como se usa en el presente documento, contiene 6-26 átomos de carbono. Por ejemplo, el extremo N-terminal puede hacerse reaccionar con un ácido graso C^6-24(porejemplo, ácido palmítico) para formar un enlace amida. El extremo carboxilo terminal puede hacerse reaccionar con un alcohol graso C^6-24(porejemplo, alcohol cetílico) para formar un éster. Estos derivados grasos pueden mejorar la lipofilicidad del péptido.

También son adecuados las sales y profármacos tópicamente aceptables de los derivados de péptidos. Las sales serán normalmente sales de adición de ácidos formadas por la reacción del derivado de péptido con un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales tal como HCl y H²SO⁴, y similares. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico, benzoico, tartárico, málico, maleico, succínico, acético y propiónico. Los péptidos pueden existir en forma zwitteriónica. Los profármacos incluyen cualquier éster o amida que hidrolizan in vivo para proporcionar el péptido. Ejemplos de profármacos adecuados pueden encontrarse en el libro titulado "Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties," volumen 47 (2011), publicado por WILEY-VCH Verlag & Co. En una realización, el profármaco se forma mediante reacción del péptido con ácido glioxílico para producir derivados de peptidil-a-hidroxilglicina que tienen estabilidad mejorada. En otras realizaciones, los profármacos pueden incluir derivados de N-acetilo terminal, derivados de N-acetilo de cadena lateral, N-hidroximetilación o N-ftalidación de su extremo N-terminal y/o cadena lateral.

El agente activo comprende un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende o consiste en M(O)²VV o M(O)VV o un derivado del mismo, en la que se oxidan residuos de aminoácidos de metionina de dicha secuencia. En algunas realizaciones, el agente activo puede tener la estructura:

en la que n es 1 o 2;

R¹es hidrógeno o un grupo R*-(C=O)-;

R²es hidrógeno o R*; y

R* se selecciona independientemente en cada aparición de hidrocarburos C^1-20opcionalmente que contienen de 1-8 heteroátomos. En algunas realizaciones, el derivado de péptido puede tener la estructura:

en la que Ri y R²son tal como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, R²es hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹es acilo (porejemplo, acilo C¹-C²⁰tal como acetilo, etilacetilo, palmitoílo, oleoílo, miristilo, etc.).

Se encuentra dentro de las habilidades en la técnica preparar y derivatizar los péptidos usando, por ejemplo, química de protección y activación convencional. Normalmente, la funcionalidad amino de un primer aminoácido se protege con un grupo protector de amino que puede retirarse y la funcionalidad carboxilo de un segundo aminoácido se protege con un grupo protector carboxilo que puede retirarse. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen, sin limitación, benzoiloxicarbonilo (Cbz), terc-butoxicarbonilo (t-Boc) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC). El grupo carboxilo puede protegerse mediante formación de un éster inestable frente a ácido o base tal como un éster metilíco, etilíco, bencilíco o trimetilsilílico. Tras la protección, el primer y el segundo aminoácido se hacen reaccionar en un disolvente adecuado tal como agua o DMF en presencia de un agente de activación in situ tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCI), diisopropilcarbodiimida (DIPCDI) o 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) para lograr la formación de enlace peptídico. Los motivos reactivos en las cadenas laterales de cualquier amino ácido se protegen con grupos protectores tal como tere-butilo o bencilo para OH y SH; metilo, etilo, terc-butilo o bencilo para grupos carboxilo y 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo para la funcionalidad —NHC(NH²)=NH de Arg. Tras la reacción de acoplamiento, la desprotección selectiva del grupo amino del primer aminoácido se realiza mediante hidrólisis ácida en condiciones que no retiran el grupo protector de carboxilo del segundo aminoácido. El procedimiento se repite con aminoácidos protegidos con amino adicionales. La síntesis en fase sólida, tal como el método Merrifield bien conocido, es especialmente útil para sintetizar los péptidos de la invención. Los derivados de lisina-ácido aminovalérico (K-ava) se describen en la patente de los EE. UU. n.° 8.551.956.

Composiciones tópicas

Las composiciones tópicas de la presente invención pueden comprender un agente activo que comprende un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos comprenden o están formados por M(O)²VV o M(O)VV de SEQ ID NO: 369, 761,762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741, 3130 - 3136 o 3525 - 3531 o un derivado del mismo, en la que se oxidan uno o más residuos de aminoácidos de dicha secuencia. En algunas realizaciones, el agente activo puede tener la estructura:

en la que n es 1 o 2;

R¹es hidrógeno o un grupo R*-(C=O)-;

R²es hidrógeno o R*; y

en la que R¹y R²son tal como se han definido anteriormente. En algunas realizaciones, R²es hidrógeno. En algunas realizaciones, R¹es acilo (porejemplo, acilo C¹-C²⁰tal como acetilo, etilacetilo, palmitoílo, oleoílo, miristilo, etc.). El agente activo puede estar presente en una cantidad eficaz del, por ejemplo, 0.00001%-20%.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse en una variedad de formas para aplicación tópica y normalmente comprenderán del 0.000001% en peso al 20% en peso del derivado de péptido. Más normalmente, la composición comprenderá del 0.00001% de derivado de péptido en peso al 10% de derivado de péptido en peso, y más preferiblemente del 0.00001% en peso al 5% de derivado de péptido en peso de la composición. En una realización, el péptido activo o un fragmento o derivado del mismo comprenderá del 0.001% en peso al 1% en peso o del 0.001% en peso o al 0.1% en peso de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprenderá entre el 0.000001%-0.1% (porejemplo, el 0.00001%-0.1%, 0.00001%-0.01%, etc.) de derivado de péptido en peso de la composición. Las composiciones pueden comprender una cantidad eficaz del derivado de péptido, por la que se quiere decir una cantidad suficiente para estimular la producción de colágeno y/o ácido hialurónico en la piel (por ejemplo, del 0.000001% en peso al 20% en peso del derivado de péptido). En otras realizaciones, la cantidad de péptido o derivado del mismo será suficiente para reducir la aparición de signos dermatológicos de envejecimiento en una zona dada de la piel cuando se aplica tópicamente a ésta diariamente durante un periodo de al menos ocho semanas.

Los derivados de péptidos comprenden o están constituidos por M(O)²W o M(O)VV (por ejemplo, de los SEQ ID NOs: 369, 761, 762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741, 3130 - 3136 o 3525-3531 en el que uno o más residuos de aminoácidos están oxidados) pueden proporcionarse en vehículos o portadores fisiológicamente aceptables. El vehículo puede ser o bien hidrófobo o hidrófilo. Los portadores hidrófobos adecuados incluyen, por ejemplo, sustancias no iónicas cerosas comúnmente usadas en productos cosméticos, tal como ésteres y éteres de alcoholes grasos y de ácidos grasos, con longitud de cadena de carbono de C⁴a C²², normalmente de C8 a C¹⁸, o de C¹²a C¹⁸.

Ejemplos de portadores hidrófobos grasos incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, lanolato de isopropilo, alcohol lanolínico acetilado, el benzoato de alcoholes C¹²-C¹⁵, octanoato de cetearilo, palmitato de cetilo, miristato de miristilo, lactato de miristilo, acetato de cetilo, dicaprilato/caprato de propilenglicol, oleato de decilo, lanolina acetilada, heptanoato de estearilo, malato de diisoestearilo, hidroxiestearato de octilo, isoestearato de isopropilo y similares.

Los portadores hidrófilos adecuados pueden comprender, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores (C^1-6) tal como etanol, mezclas de etanol y agua, glicoles y glicoles alcoxilados comúnmente usados en productos cosméticos, incluyendo etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol y similares.

El vehículo tópicamente aceptable puede estar en forma de una emulsión. Los ejemplos no limitantes de emulsiones adecuadas incluyen las emulsiones de agua en aceite, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de silicona en agua, emulsiones de agua en silicona, emulsiones de cera en agua, emulsiones triples de agua-aceite-agua o similares que tienen el aspecto de una crema, gel o microemulsiones. El término "aceite", tal como se utiliza en la presente, incluye los aceites de silicona a menos que se indique lo contrario. La emulsión puede incluir un emulsionante, tal como un surfactante no iónico, aniónico o anfótero, o un gelificante, normalmente en una cantidad de un 0.001% a un 5% en peso.

El vehículo tópicamente aceptable puede incluir agua; aceites vegetales; aceites minerales; aceites de ésteres; éteres tales como éter dicaprílico y dimetilisosorbida; alcoholes tales como el etanol e isopropanol; alcoholes grasos tales como alcohol cetílico, alcohol cetearílico, alcohol estearílico y alcohol behenílico; isoparafinas tales como el isooctano, isododecano (IDD) e isohexadecano; aceites de silicona tales como la ciclometicona, dimeticona, polímero cruzado de dimeticona, polisiloxanos y sus derivados, que incluyen el PDMS, copoliol de dimeticona, dimeticonoles y amodimeticonoles; aceites hidrocarbonados tales como el aceite mineral, vaselina, isoeicosano y poliolefinas, por ejemplo, poliisobuteno (hidrogenado); polioles tales como el propilenglicol, glicerina, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, caprililglicol; ceras tales como la cera de abeja, carnaúba, ozoquerita, cera microcristalina, cera de polietileno y ceras botánicas; o cualesquiera combinaciones o mezclas de los anteriores. Los vehículos acuosos pueden incluir uno o más disolventes miscibles con el agua, incluidos los alcoholes inferiores tales como el etanol, isopropanol y similares. El vehículo puede comprender de un 50% a un 99% en peso de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones son anhidras.

En una realización de la invención, las composiciones pueden incluir uno o más compuestos activos para la piel adicionales, incluyendo pero sin limitarse a retinoides, productos botánicos, agentes queratolíticos, agentes descamantes, potenciadores de la proliferación de los queratinocitos, inhibidores de la colagenasa, inhibidores de la elastasa, agentes despigmentantes, agentes antiinflamatorios, esteroides, agentes contra el acné, antioxidantes e inhibidores de los productos finales de la glucación avanzada (AGE), por nombrar unos pocos. La cantidad de estos diversos ingredientes es la utilizada tradicionalmente en el campo de la cosmética para conseguir el objetivo propuesto y varía de manera individual o colectiva normalmente de un 0.001% en peso a un 20% en peso de la composición. La naturaleza de estos ingredientes y sus cantidades debe ser compatible con la producción y función de las composiciones de la divulgación.

Los componentes contra el envejecimiento ilustrativos incluyen, sin carácter limitante, los productos botánicos (por ejemplo, extracto de Butea frondosa, extracto de Tiliacora triandra, Portulaca olerácea, Melicope ellyarana, etc.); fitol; ácido fitónico; retinoides; hidroxiácidos (incluidos los alfa-hidroxiácidos y beta-hidroxiácidos), ácido salicílico y salicilatos de alquilo, agentes exfoliantes (por ejemplo, ácido glicólico, ácido 3,6,9-trioxaundecanodioico, etc.), compuestos estimuladores de la estrógeno-sintetasa (por ejemplo, la cafeína y sus derivados); los compuestos capaces de inhibir la actividad 5-alfa-reductasa (por ejemplo, el ácido linolénico, ácido linoleico, finasterida y mezclas de estos); agentes potenciadores de la función de barrera (por ejemplo, ceramidas, glicéridos, colesterol y sus ésteres, alfa- y omega-hidroxiácidos grasos y los ésteres de estos, etc.), por nombrar unos pocos.

Los retinoides ilustrativos incluyen, sin carácter limitante, el ácido retinoico (por ejemplo, todo-trans, o 9-cis, o 13-cis) y los derivados de este, retinaldehído, retinol (vitamina) y los ésteres de este tales como el palmitato de retinilo, acetato de retinilo y propionato de retinilo, y las sales de este. Merece una mención especial el retinol. Cuando están presentes, los retinoides se incluirán habitualmente en cantidades de un 0.0001% a un 5% en peso, más habitualmente de un 0.01% a un 2.5% en peso, o de un 0.1% a un 1.0% en peso. Las composiciones de acuerdo con esta realización incluirán habitualmente un antioxidante tal como el ácido ascórbico y/o BHT y/o un agente quelante tal como EDTA o una sal de este (porejemplo, EDTA disódico) en cantidades eficaces para estabilizar el retinoide (porejemplo, 0.0001% - 5%). La composición puede incluir del 0.001 -10% en peso de fitol.

En otra realización, las composiciones tópicas de la presente invención también pueden incluir uno o más de los siguientes: un potenciador de la penetración en la piel; un emoliente, tal como el miristato de isopropilo, vaselina, aceites de siliconas volátiles o no volátiles (por ejemplo, meticona, dimeticona), aceites de ésteres, aceites minerales y ésteres de ácidos grasos; un humectante tal como la glicerina, hexilenglicol o caprililglicol; un rellenador de la piel tal como oligopéptido de palmitoílo, colágeno, agentes potenciadores del colágeno y/o glucosaminoglicano (GAG); un agente exfolilante; y un antioxidante.

Los agentes exfoliantes adecuados incluyen, por ejemplo, los alfa-hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos, oxaácidos, oxadiácidos, y sus derivados tales como los ésteres, anhídridos y sales de estos. Los hidroxiácidos adecuados incluyen, por ejemplo, el ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxialcanoico, ácido mandélico, ácido salicílico y derivados de estos. Un agente exfoliante ilustrativo es el ácido glicólico. Cuando está presente, el agente exfoliante puede comprender de un 0.001% a un 20% en peso de la composición.

Los ejemplos de antioxidantes que se puede utilizar en las composiciones de la presente incluyen los compuestos que tienen funciones de tipo hidroxi fenólicas, tales como el ácido ascórbico y sus derivados/ésteres; beta-caroteno; catequinas; curcumina; derivados del ácido ferúlico (por ejemplo, ferulato de eitlo, ferulato de sodio); derivados del ácido gálico (por ejemplo, galato de propilo); licopeno; ácido redúctico; ácido rosmarínico; ácido tánico; tetrahidrocurcumina; tocoferol y sus derivados, incluido el acetato de tocoferilo; ácido úrico o cualesquiera mezclas de estos. Otros antioxidantes adecuados son aquellos que tienen una o más funciones de tipo tiol (-SH), en forma reducida o no reducida, tales como glutatión, ácido lipoico, ácido tioglicólico y otros compuestos de sulfhidrilo. El antioxidante puede ser inorgánico, tal como los bisulfitos, metabisulfitos, sulfitos u otras sales y ácidos inorgánicos que contienen azufre. En una realización, la composición comprende ácido tiodipropiónico o un mono- o diéster del mismo, tal como ácido dilauril tiodipropiónico. Los antioxidantes pueden comprender, de manera individual o colectiva, de un 0.001% a un 10% (p/p), o de un 0.01% a un 5% (p/p) del peso total de la composición.

Otros aditivos incluyen: vitaminas, tal como tocoferol y ácido ascórbico; derivados de vitamina tal como monopalmitato de ascorbilo, acetato de tocoferilo y palmitato de vitamina E; espesantes tal como hidroxialquil celulosa, carboximetilcelulosa, carbómeros y gomas vegetales tal como goma xantana; agentes de gelificación, tal como poliesteramidas con éster terminal; agentes de estructuración; agentes quelantes de metal tal como EDTA o sales del mismo; cargas y polvos, colorantes, agentes de ajuste de pH (ácido cítrico, etanolamina, hidróxido de sodio, etc.); agentes formadores de película, agentes humectantes, minerales, modificadores de la viscosidad y/o modificadores de reología, agentes anti-acné, anti-inflamatorios, agentes despigmentantes, agentes farmacéuticos, tensioactivos, compuestos botánicos, protectores solares, repelentes de insectos, compuestos que refrescan la piel, agentes protectores de la piel, agentes acondicionadores, lubricantes, fragancias, excipientes, conservantes, estabilizadores, emulsionantes y mezclas de los mismos. Lo anterior puede comprender de manera individual o colectiva del 0.0001% al 20% en peso de la composición.

Se pueden consultar detalles respecto a estos y otros ingredientes cosméticos adecuados en "International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook", 10.a edición (2004), publicado por la Asociación de Cosméticos, Productos de Tocador y Perfumería (CTFA), en las páginas 2177-2299. Las cantidades de estas diversas sustancias son las utilizadas de manera tradicional en los campos cosméticos o farmacéuticos, por ejemplo, pueden constituir de manera individual o en el agregado del 0.01% al 20% del peso total de la composición.

Se puede incluir un protector solar para proteger la piel de los rayos ultravioleta nocivos. El protector solar puede proporcionar tanto protección contra UVA como UVB, ya sea utilizando un único protector solar o una combinación de protectores solares. Entre los protectores solares que se pueden emplear en las presentes composiciones están la avobenzona, derivados del ácido cinámico (tales como el metoxicinamato de octilo), salicilato de octilo, homosalato, oxibenzona, octocrileno, dióxido de titanio, óxido de zinc o cualesquiera mezclas de estos. El protector solar puede estar presente entre un 1% en peso y un 30% en peso del peso total de la composición.

En una realización, la composición tópica tendrán un intervalo de pH de 1 a 13, siendo típico un pH en el intervalo de 2 a 12. En alguna realización, la composición tendrá un pH en el intervalo de 3.5 a 7 o de 7-10.5. En algunas realizaciones, el pH estará en el intervalo de 3-4, o 4-5, o 5-6, o 6-7, o 7-8, u 8-9, o 9-10, o 10-11, u 11-12. Se pueden añadir agentes para ajustar el pH adecuados tales como el hidróxido de sodio, ácido cítrico y trietanolamina para llevar el pH al intervalo deseado.

Otra realización de la presente divulgación se refiere al suministro de las composiciones descritas utilizando sistemas de suministro dirigidos, por ejemplo, liposomas, microesferas (remítase, por ejemplo, a la patente de EE. UU. N.° 5.770.222 de Unger etal.) y similares, de manera que los componentes y/o los constituyentes activos puedan alcanzar más fácilmente la capa subcutánea del área de aplicación, por ejemplo, la cara o el cuello, o la otra área de la piel.

Las composiciones se pueden formular en varias formas del producto tales como, por ejemplo, una loción, crema, suero, pulverizado, aerosol, pasta húmeda, pomada, esencia, gel, pasta, parche, bolígrafo, toallita, máscara, palito, espuma, elixir, concentrado y similares, especialmente para la administración tópica. La composición se formula normalmente como una loción, crema, pomada, suero o gel.

Métodos de tratamiento no terapéutico

La invención también proporciona un método no terapéutico para mejorar y/o prevenir signos del foto-envejecimiento y envejecimiento intrínseco de la piel humana que comprende aplicar tópicamente las composiciones de la invención. Las composiciones de la invención se aplican preferiblemente a las zonas de piel afectadas una o dos veces diariamente durante el tiempo que sea necesario para lograr los resultados anti-envejecimiento deseados. En algunas realizaciones, las composiciones se aplicarán a la piel en una cantidad de 0.001 a 100 mg/cm2, más normalmente de 0.01 a 20 mg/cm2, o de 0.1 a 10 mg/cm2.

En algunas realizaciones, los métodos no terapéuticos para potenciar la producción de pro-colágeno, colágeno y/o AH en la piel humana comprenden aplicar tópicamente a una zona de la piel que lo necesita (porejemplo, piel flácida, piel delgada, piel que sufre de arrugas y líneas finas, etc.) una composición tópica que comprende un vehículo tópicamente aceptable y una cantidad eficaz de un derivado de péptido que comprenda o esté formado por M(O)²VV o M(O)VV (por ejemplo un péptido que comprende M(O)²VV o M(O)VV de cualquiera de los SEQ ID NOs: 369, 761,762, 1155 1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741, 3130 - 3136 o 3525 - 3531 en los que el residuo de aminoácido metionina de MVV en dicha secuencia está modificado químicamente por oxidación), durante un tiempo suficiente para aumentar los niveles de pro-colágeno, colágeno y/o HA en la dermis. El tratamiento puede ser al menos una vez o dos veces al día y puede durar durante un periodo de al menos cuatro semanas, normalmente al menos ocho semanas, doce semanas o durante más tiempo.

Las composiciones se pueden aplicar por vía tópica para mejorar el aspecto estético de la piel humana. El método no terapéutico comprende aplicar tópicamente a una zona de la piel que lo necesita una composición que comprende una cantidad eficaz del derivado de péptido que comprenda o esté formado por M(O)²VV o M(O)VV (por ejemplo, un péptido que comprenda M(O)²VV o M(O)VV de cualquiera de las SEQ ID NOs: 369, 761,762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741,3130 - 3136 o 3525 - 3531 en donde el residuo de aminoácido metionina de MVV en dicha secuencia se modifican químicamente mediante oxidación) durante un tiempo suficiente para mejorar el aspecto estético de dicha piel humana. La composición puede comprender además opcionalmente un retinoide (por ejemplo, del 0.0001-5%) y/o un alfa-hidroxiácido (por ejemplo, ácido glicólico) (por ejemplo, del 0.0001-25%) y/o un beta-hidroxiácido (porejemplo, ácido salicílico o un derivado) (porejemplo, del 0.0001-15%).

La mejora en el aspecto estético de la piel humana puede ser una mejora de cualquier atributo o característica de la piel que incluye, sin carácter limitante:

(a) tratamiento, reducción y/o prevención de las líneas finas o arrugas;

(b) reducción del tamaño de los poros de la piel;

(c) mejora del grosor, turgencia de la piel y/o tersura de la piel;

(d) mejora de la uniformidad de la piel, flexibilidad y/o suavidad;

(e) mejora del tono, radiancia y/o claridad de la piel;

(f) mejora de la producción de procolágeno y/o colágeno;

(g) mejora del mantenimiento y remodelación de la elastina;

(h) mejora de la textura y/o promoción de la retexturización de la piel;

(i) mejora de la función y/o reparación de la barrera de la piel;

(j) mejora del aspecto de los contornos de la piel;

(k) restauración del lustre y/o brillo de la piel;

(l) reposición de los nutrientes y/o constituyentes esenciales de la piel;

(m) mejora del aspecto de la piel que se ha deteriorado debido al envejecimiento y/o la menopausia;

(n) mejora de la hidratación de la piel;

(o) aumento de la elasticidad y/o resistencia de la piel;

(p) tratamiento, reducción y/o prevención del descolgamiento de la piel;

(q) mejora de la firmeza de la piel; y

(r) reducción de las manchas debidas a pigmentos y/o piel moteada; y

(s) mejora de las propiedades ópticas de la piel según la difracción o reflexión de la luz.

Tal como se usa en el presente documento, la "mejora estética" puede medirse mediante evaluación de imágenes de antes y después mediante paneles de dermatólogos o mediante otras mediciones objetivas conocidas en la técnica. En una implementación relacionada, un método no terapéutico se proporciona para el tratamiento de arrugas y/o líneas finas en la piel humana (normalmente piel de la cara) que comprende aplicar tópicamente a un área de la piel que lo necesita (por ejemplo, aplicar a una arruga o línea fina) una composición que comprende el derivado de péptido que comprende o consiste en M(O)²VV o M(O)VV (por ejemplo, un péptido que comprende M(O)²VV o M(O)VV de cualquiera de los SEQ ID NOs: 369, 761,762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741,3130 - 3136 o 3525 - 3531en el que el residuo de aminoácido metionina de MVV en dicha secuencia es químicamente modificado mediante oxidación) durante un tiempo suficiente para reducir la visibilidad, el número o la profundidad de dichas arrugas y/o líneas finas. El tratamiento puede ser al menos una vez o dos veces al día y puede durar durante un periodo de al menos cuatro semanas, normalmente al menos ocho semanas, doce semanas o durante más tiempo. La composición puede comprender además opcionalmente un retinoide (por ejemplo, retinol o palmitato de retinilo) y/o un alfa-hidroxiácido (porejemplo, ácido glicólico) y/o un beta-hidroxiácido (porejemplo, ácido salicílico o derivado) en cantidades eficaces para mejorar el aspecto de la piel. En algunas realizaciones, los métodos no terapéuticos reducen la gravedad de, reducen el número de o evitan o previenen la aparición de arrugas o líneas finas en la piel humana. La composición puede aplicarse tópicamente a una área de la piel que lo necesita (por ejemplo, directamente a la piel arrugada), una cantidad eficaz (por ejemplo, del 0.000001% - 1% en peso, p/p) de un derivado de péptido que comprenda o esté formado por M(O)²VV o M(O)VV (por ejemplo, un péptido que comprenda M(O)²VV o M(O)VV cualquiera de los SEQ ID NOs: 369, 761,762, 1155-1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741,3130 - 3136 o 3525 - 3531 en el que los residuos de aminoácidos de metionina de MVV en dicha secuencia se modifican químicamente mediante oxidación) en combinación con una cantidad eficaz (por ejemplo, del 0.01% - 5% en peso, p/p) de retinol y/o una cantidad eficaz (por ejemplo, del 0.001% - 20% en peso, p/p) de un alfa-hidroxiácido (por ejemplo, ácido glicólico) y/o un beta-hidroxiácido (porejemplo, ácido salicílico). El efecto de una composición sobre la formación o aparición de líneas finas y arrugas puede evaluarse cualitativamente, por ejemplo, mediante inspección visual, o cuantitativamente, por ejemplo, mediante mediciones microscópicas o asistidas por ordenador de morfología de la arruga (por ejemplo, el número, la profundidad, el área longitudinal, volumen y/o anchura de arrugas por área unitaria de la piel).

La aplicación tópica de una composición que comprende un derivado de péptido que comprende o está formado por M(o )²VV o M(O)VV (por ejemplo, un péptido que comprenda cualquiera de los SEQ ID NOs: 369, 761, 762, 1155 1157, 1550 - 1553, 1945 - 1949, 2340 - 2345, 2735 - 2741,3130 - 3136 o 3525 -3531 en el que en uno o más residuos de MVV en dicha secuencia se modifican químicamente mediante oxidación), normalmente en un vehículo fisiológicamente aceptable, sobre un área de la piel afectada puede remediar, revertir, reducir, mejorar o prevenir signos dermatológicos del envejecimiento. Generalmente, la mejora del estado y/o aspecto de la piel se selecciona del grupo que consiste en: reducir signos dermatológicos del envejecimiento cronológico, foto-envejecimiento, envejecimiento hormonal y/o envejecimiento actínico; prevenir y/o reducir la aparición de líneas y/o arrugas; reducir la notoriedad de líneas faciales y arrugas, arrugas faciales en las mejillas, frente, arrugas perpendiculares entre los ojos, arrugas horizontales por encima e los ojos y alrededor de la boca, líneas de marioneta y en particular arrugas o pliegues profundos; mejorar el aspecto de línea suborbitales y/o líneas periorbitales; reducir la aparición de patas de gallo; rejuvenecer y/o revitalizar la piel, en particular la piel envejecida; reducir la fragilidad de la piel; prevenir y/o revertir la pérdida de glicosaminoglicanos y/o colágeno; mejorar los efectos del desequilibrio de estrógenos; prevenir la atrofia de la piel; prevenir, reducir y/o tratar la hiperpigmentación o hipopigmentación; minimizar la decoloración de la piel; mejorar el tono, el brillo, la claridad y la firmeza de la piel; prevenir, reducir y/o mejorar la flacidez de la piel; mejorar la firmeza, la gordura, la flexibilidad y/o la suavidad de la piel; mejorar la producción de procolágeno y/o colágeno; mejorar la textura de la piel y/o promover la retexturización; mejorar la reparación y/o la función de la barrera de la piel; mejorar la aparición de contornos de la piel; restaurar el brillo y/o luminosidad de la piel; minimizar los signos dermatológicos de la fatiga y/o estrés; resistir el estrés ambiental; reposición de ingredientes en la piel reducida por el envejecimiento y/o menopausia; mejorar la comunicación entre células de la piel; aumentar la proliferación y/o multiplicación celular; aumentar el metabolismo de células de la piel reducido por el envejecimiento y/o menopausia; retrasar el envejecimiento celular; mejorar la hidratación de la piel; potenciar el espesor de la piel; ralentizar o parar el adelgazamiento de la piel; aumentar la elasticidad y/o resiliencia de la piel; potenciar la exfoliación; mejorar la microcirculación; reducir y/o prevenir la formación de celulitis; y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, cada uno de lo siguiente está asociado con la piel femenina.

Se contempla también que las composiciones de la invención serán útiles para tratar la piel delgada aplicando tópicamente la composición que comprende los derivados de péptidos activos que comprenden o están formados por M(O)²VVo M(O)VV a la piel delgada de un individuo que lo necesita. Se pretende que la expresión "piel delgada" incluya la piel que se ha adelgazado debido al envejecimiento cronológico, la menopausia o el daño debido al sol y piel que está adelgazando prematuramente. En algunas realizaciones, el tratamiento está destinado a la piel del hombre, mientras que en otras realizaciones trata la piel delgada de la mujer, premenopaúsica o posmenopaúsica, ya que se cree que el adelgazamiento de la piel con la edad es diferente en el hombre y en la mujer, y en particular en la mujer en diferentes etapas de su vida.

El método no terapéutico de la invención se puede emplear de manera profiláctica para detener el envejecimiento, incluidos los individuos en los que no se han manifestado señales del envejecimiento de la piel, de la manera más habitual, en individuos con menos de 25 años de edad. El método también puede anular o tratar los signos del envejecimiento que ya se han manifestado como es común en los individuos de más de 25 años de edad, o ralentizar la evolución del envejecimiento dermatológico en tales individuos.

En una realización, las composiciones de la invención que comprenden derivados de péptidos activos que comprenden o están formados por M(O)²VVo M(O)VV (porejemplo, un péptido que comprende cualquiera de SEQ ID NOs: 2-3531 en el que en uno o más residuos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 se modifican químicamente tal como mediante oxidación) se aplican a la piel humana para reducir la producción de sebo o mejorar el aspecto de la piel afectada por celulitis y/o reducir la lipogénesis indeseada o aumentar la lipólisis. En esta realización, se pueden formular los péptidos de la invención en vehículos tópicamente aceptables (tal como se describe en el presente documento) y pueden incluir uno o más agentes adicionales tales como ingredientes contra el acné (porejemplo, ácido salicílico, peróxido de benzoílo y otros peróxidos, azufre, retinoides, etc.), en el caso de una composición facial o, en el caso de un tratamiento para la celulitis, la formulación puede comprender cualesquiera ingredientes adecuados para tratar la celulitis incluidos, sin carácter limitante, aceite de Perilla y otros aceites grasos insaturados y ácidos grasos omega-3 tales como el ácido alfa-linolénico; cafeína; teofilina; xantinas; retinoides (por ejemplo, retinol); y similares. Un tratamiento para la celulitis puede aplicarse normalmente por vía tópica a la piel afectada por la celulitis, incluida la piel de las nalgas y los muslos, durante un periodo de tiempo suficiente para mejorar su aspecto, incluido, por ejemplo, el tratamiento diario durante al menos cuatro semanas, al menos ocho semanas, al menos 12 semanas o más. En una realización, las composiciones se aplican por vía tópica para tratar el acné.

En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento que comprenden derivados de péptidos activos que comprenden o están formados por M(O)²VVo M(O)VV pueden usarse para tratar y/o prevenir la hiperpigmentación de la piel y/o del cabello, por ejemplo, para aclarar la piel o el cabello. En algunas realizaciones, las composiciones se aplican por vía tópica a la piel o al pelo, por ejemplo, a un área del pelo o cabello hiperpigmentado. La hiperpigmentación incluye cualquier coloración de la piel o cabello de un individuo que es más oscura de lo que desea el individuo y que está provocada por los melanocitos. Las áreas hiperpigmentadas de la piel incluyen áreas con una hiperpigmentación discreta o moteada. Las áreas con una hiperpigmentación discreta pueden ser áreas uniformes y distintivas de color más oscuro y pueden aparecer como manchas o pecas marrones en la piel, incluidas las marcas denominadas comúnmente manchas debidas a pigmentos o "manchas debidas al envejecimiento". Las áreas de la piel con una hiperpigmentación moteada pueden ser manchas oscuras con un tamaño y una forma mayores y más irregulares que las áreas con una pigmentación discreta. Las áreas de hiperpigmentación también incluyen áreas bronceadas de la piel, por ejemplo, la piel bronceada debido a la exposición a radiación UV. El cabello hiperpigmentado incluye cualquier tono del cabello que es más oscuro que el deseado.

El tratamiento de la hiperpigmentación o la piel/cabello hiperpigmentados se refiere a la erradicación, reducción, mejora o anulación de uno o más rasgos no deseados asociados con la hiperpigmentación, de manera que produzca un aclaramiento perceptible de la piel o cabello en el área afectada. El aclaramiento de las áreas hiperpigmentadas de la piel puede ser eficaz para disminuir las manchas debidas al envejecimiento; aclarar el bronceado solar; igualar u optimizar los tonos de la piel, por ejemplo, en áreas con hiperpigmetanción moteada; para tratar parches melásmicos o cloásmicos, pecas, cicatrices posteriores a una quemadura e hiperpigmentación posterior a una lesión. La prevención de la hiperpigmentación o piel hiperpigmentada se refiere a proporcionar a la piel, que aún no está afectada por la hiperpigmentación, un beneficio que sirva para evitar, retrasar, detener o minimizar uno o más rasgos no deseados asociados con la hiperpigmentación de la piel, tal como la reducción de la oscuridad o tamaño de las áreas hiperpigmentadas que acaban por desarrollarse.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se usan en un régimen de tratamiento rotacional, alterno o secuencial que comprende la aplicación tópica de las composiciones de la invención durante un primer periodo de tiempo (porejemplo, al menos una vez al día durante al menos un día), seguido por un segundo periodo de tiempo en el que al menos una modalidad de tratamiento adicional se administra durante al menos un día adicional tras dicho primer periodo de tiempo. La segunda modalidad de tratamiento puede comprender la aplicación tópica de cualquier agente beneficioso para la piel, tal como un retinoide (por ejemplo, retinol), fitol, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o TDPA o ésteres de los mismos), compuestos botánicos, tal como Tiliacora triandra, niacinamida, vitaminas tal como una vitamina E y acetato de vitamina E, ácido salicílico, salicilatos y derivados de los mismos, agentes hidratantes, emolientes, etc.

Se pretende que la composición se utilice como un tratamiento no terapéutico. En una realización, la composición es un artículo destinado a ser frotado, vertido, espolvoreado, o pulverizado, o introducido, o aplicado de otra manera sobre el cuerpo humano para limpiar, embellecer, aumentar el atractivo o alterar el aspecto, de acuerdo con el artículo 201 (i) del Acta de Alimentos, Fármacos y Cosméticos de EE. UU.

EJEMPLOS

Con los siguientes ejemplos se ilustra un aspecto específico de la presente descripción. El ejemplo no se debe considerar limitante, ya que en el ejemplo simplemente se proporciona una comprensión específica y se llevan a la práctica las realizaciones y sus diversos aspectos.

EJEMPLO 1: Mediciones in vitro en fibroblastos dérmicos humanos

Los péptidos de la invención se sintetizaron por GenScript (Piscataway, NJ).

Se cultivaron células de tipo fibroblastos dérmicos humanos en una placa de 96 pocillos en medios DMEM (que se pueden adquirir de Corning, NY) complementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS) y L-glutamina (0.07x105 células/placa). Después de alcanzar una confluencia de un 75%, se transfirieron las células a medio DMEM sin FBS y se incubaron durante 4-6 horas. A continuación, se trataron las células con un péptido o profármaco de los mismos (MVV, Ac-MVV) o derivado de péptido o profármaco de los mismos (M(O)²VV, Ac-M(O)²VV, Ac-M(O)VV) en una concentración final del 0.00001%, 0.0001%, 0.0005% o 0.001% en medios DMEM sin FBS durante 48 h. Después del tratamiento, los medios se recogieron y se midió la viabilidad celular usando MTT. La cantidad de colágeno o ácido hialurónico (AH) secretado se sometió a ensayo en los medios usando un kit de pro-colágeno I humano HTRF o un kit HTRF HABP, respectivamente (cada uno disponible de Cisbio Inc., Bedford, MA).

Los resultados de la producción de AH tras la administración a los fibroblastos están resumidos en la tabla 13 como porcentaje de cambio de producción de AH para cada compuesto activo con respecto al vehículo control. Se proporcionan valores p con respecto al cambio de AH en los fibroblastos con administración de vehículo control o con respecto a la administración de MVV.

TABLA 13

Los resultados de la producción de colágeno tras la administración a los fibroblastos están resumidos en la tabla 14 como porcentaje de cambio de producción de colágeno para cada compuesto activo con respecto al vehículo control. Se proporcionan valores p con respecto al cambio de colágeno en los fibroblastos con administración de vehículo control o administración de MVV.

TABLA 14

Tal como se muestra en la tabla 14, los derivados de péptidos de la invención aumentan de manera eficaz la producción de ácido y pro-colágeno I en células de fibroblastos dérmicos humanos más que la versión no derivatizada. Las FIG. 1A-1D ilustran gráficamente los aumentos en porcentaje de AH y colágeno en cada concentración de derivado sometido a ensayo mostrada en las tablas 13 y 14.

EJEMPLO 2: Ensayos de modelo de piel de grosor total

Se llevó a cabo una serie de experimentos para evaluar los efectos de derivados de péptidos sobre la producción de ácido hialurónico (AH) en cultivos de piel 3D de grosor total. Se evaluaron cinco pautas de tratamiento diferentes: (1) 0.01% en peso de M(O)²VV en vehículo; (2) 0.002% en peso de M(O)²VV en vehículo; (3) 0.01% en peso de Ac-M(O)²VV en vehículo; (4) 0.002% en peso de Ac-M(O)²VV en vehículo; y (5) vehículo solo (DMSO). Las composiciones en los porcentajes en peso indicados en DMSO se aplicaron a equivalentes de piel 3D diariamente durante 3 días consecutivos.

Se cultivaron tejidos de piel 3D humana EFT400FT (MatTek, MA) siguiendo las instrucciones del fabricante. Cada pauta de tratamiento se aplicó tópicamente a doce muestras de piel 3D. Las diferentes muestras de piel 3D se distribuyeron en una de las pautas de tratamiento (1)-(5) tal como se ha descrito anteriormente, y se asignaron seis modelos de tejido de piel a cada pauta de tratamiento (es decir, n=6). Tras el tratamiento, se recogieron los medios y se midió la cantidad de ácido hialurónico secretado por las células utilizando un kit HTRF HABP (se puede adquirir de Cisbio Inc., Bedford, MA).

Los resultados de la producción de AH se muestran en la tabla 15. Se proporcionan valores p en relación con la administración con vehículo control solo o en relación con MVV.

TABLA 15

EJEMPLO 3: Ensayos ex vivo

Se obtuvieron muestras de tejido de piel explantado de una plastia abdominal de una mujer caucasiana de 47 años. Las muestras (33 en total) se mantuvieron en medio de cultivo tisular a 37°C en una atmósfera húmeda, del 5% de CO2 durante la duración del estudio.

Los explantes de tejido de piel se distribuyeron entonces en controles apropiados o muestras tratadas por triplicado. El control recibió sólo un vehículo (DMSO), y las muestras de tratamiento recibieron vehículo comprendiendo o bien M(O)²VV o Ac-M(O)²VV en el 0.0005%, 0.001% o 0.01% en peso de la composición. La administración del vehículo o el vehículo con el péptido se produjo en los días 0, 1,2, 5 y 7.

Las secciones de tejido teñidas (por triplicado) se examinaron para determinar diferencias cualitativas y semicualitativas entre las muestras tratadas y control y baja y alta energía usando un sistema de software y microscopio Zeiss Mimax y Midi BF. Para la evaluación de AH, se lavaron las muestras y se procesaron con bromuro de metiltiazolildifenil-tetrazolio (MTT). MTT se convierte en MTT-formazan coloreado de azul oscuro insoluble en agua mediante deshidrogenasas mitocondriales. Posteriormente, los cristales azules se han solubilizado y se ha medido la intensidad de color, que es directamente proporcional a la vitalidad de la piel, con un lector de placas con una longitud de onda de 570 nm. Para cada muestra de piel analizada se ha normalizado el valor de absorbancia obtenido con el peso en gramos. Se tiñeron doce secciones de piel con un colorante azul Alcian que tiñe las mucinas ácidas tal como hialuronano para desarrollar la puntuación de AH. El colágeno dérmico también se midió usando un colorante histoquímico rojo picrosirio que tiñe las fibras de colágeno de rojo-púrpura. La dermis papilar se seleccionó para el análisis ya que ésta es la porción de la dermis más sujeta a variación de colágeno en respuesta al tratamiento.

Se capturaron fotomicrografías en escala de grises de 8-bit y se transformaron desde RGB al espacio de color CIE L*a*b* estándar. El valor L* para cada píxel en ROI se evaluó usando el software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD) con el complemento Color Inspector 3D. La cantidad de hialurona presente se evaluó basándose en la intensidad y la distribución del color azul en la dermis usando un método de himaging análogo al usado para procolágeno I. Las puntuaciones que reflejan la cantidad de hialuronano detectado se asignaron usando un algoritmo de análisis de imagen propiedad de Cutech Srl. Las puntuaciones de AH más altas indican un contenido de AH más alto. De manera similar, la cantidad de procolágeno I se evaluó basándose en la intensidad y la distribución de procolágeno I inmunoteñido en el área correspondiente a la dermis papilar, justo por debajo de la epidermis. Tal como anteriormente, se capturaron fotomicrografías en escala de grises de 8-bit y se transformaron desde RGB al espacio de color CIE L*a*b* estándar. El valor L* para cada píxel en ROI se evaluó usando el software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD) con el complemento Color Inspector 3D. Las puntuaciones que reflejan la cantidad de procolágeno I detectada se asignaron usando un algoritmo de análisis de imagen propiedad de Cutech Srl.

La tabla 16 muestra las puntuaciones de AH medido en diversas muestras y la FIG. 2 representa gráficamente los resultados de las mediciones de explante para AH medido. Las columnas marcadas con "**" eran sumamente significativas (p<0.05) con respecto a muestras no tratadas y con respecto a muestras de vehículo administrado solo (DMSO).

TABLA 16

La tabla 17 muestra las puntuaciones de colágeno medido en diversas muestras y la FIG. 3 representa gráficamente los resultados de las mediciones de explante para colágeno medido. Las columnas marcadas con "**" eran sumamente significativas (p<0.05) con respecto a muestras no tratadas y con respecto a muestras de vehículo administrado solo (DMSO).

TABLA 17

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica que comprende un agente activo que comprende un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que comprenden o están formados por M(O)²VV o M(O)VV, en la que el residuo de aminoácidos de metionina de dicha secuencia está oxidado.

2. La composición tópica según la reivindicación 1, en la que el agente activo está presente en una cantidad del 0.0001% al 10% en peso de la composición.

3. La composición tópica según la reivindicación 1 o 2, en la que el vehículo tópicamente aceptable de dicha composición tópica comprende una emulsión de agua en aceite, de aceite en agua, de silicona en agua o de agua en silicona, que comprende además un emulsionante.

4. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, que comprende además un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en alfa-hidroxiácidos, ácido tiodipropiónico o ésteres del mismo, ácido salicílico, niacinamida, hexilrresorcinol, fitol y retinoides.

5. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha secuencia consiste en de 3 a 10 aminoácidos.

6. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho agente activo está N-acetilado.

7. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho agente activo tiene la estructura:

en la que R¹es hidrógeno o un grupo R*-(C=O)-;

R²es hidrógeno o R*; y

R* se selecciona independientemente en cada aparición de hidrocarburos C^1-20opcionalmente que contienen de 1-8 heteroátomos.

8. La composición tópica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que R¹es R*-(C=O)- y R* es alquilo C¹-²⁰.

9. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho agente activo tiene la estructura:

o

10. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho agente activo tiene la estructura:

en la que Ri es hidrógeno o un grupo R*-(C=O)-R²es hidrógeno o R*; y

11. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la que dicho derivado de péptido tiene la estructura:

M(O)VV

12. Un método no terapéutico para reducir la aparición de signos dermatológicos del envejecimiento que comprende aplicar tópicamente a la piel que lo necesita una composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichos signos dermatológicos del envejecimiento incluyen líneas finas y/o arrugas.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que dicho derivado de péptido aumenta la producción de colágeno en la piel y/o en el que dicho derivado de péptido aumenta la producción de ácido hialurónico en la piel.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que dicha composición se aplica al menos una vez al día durante al menos ocho semanas.