ES2932194T3

ES2932194T3 - Compuestos terapéuticos y composiciones para el tratamiento de trastornos sociales y trastornos por uso de sustancias

Info

Publication number: ES2932194T3
Application number: ES16820570T
Authority: ES
Inventors: Iain Stewart Mcgregor; Michael Kassiou; Michael Thomas Bowen; Callum Hicks; William Jorgensen
Original assignee: Kinoxis Therapeutics Pty Ltd
Current assignee: Kinoxis Therapeutics Pty Ltd
Priority date: 2015-07-06
Filing date: 2016-07-06
Publication date: 2023-01-16
Anticipated expiration: 2036-07-06
Also published as: US20190290658A1; RU2018103873A; DK3328864T3; KR20180023992A; HK1252813A1; IL256684A; JP2018525351A; RU2715384C2; CA2991236A1; NZ738672A; JP7089825B2; US11890287B2; IL256684B; PT3328864T; CN107922420A; RU2018103873A3; MX2017017171A; EP3328864B1; EP3328864A1; US11033555B2

Abstract

En el presente documento se describen compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos que se caracterizan por una alteración fundamental del comportamiento social y trastornos por consumo de sustancias. En particular, aquí se describen compuestos de Fórmula (I), o sales o profármacos de los mismos. También se describen métodos para tratar o prevenir trastornos neurológicos, psiquiátricos y trastornos por uso de sustancias, usando compuestos de Fórmula (I), o sales y profármacos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos terapéuticos y composiciones para el tratamiento de trastornos sociales y trastornos por uso de sustancias

Campo de la invención

La presente divulgación se refiere a compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos que se caracterizan por una alteración fundamental del comportamiento social y trastornos por consumo de sustancias. Más específicamente se refiere a compuestos de Fórmula (Ia), o sales de los mismos, para uso en el tratamiento de tales trastornos neurológicos, psiquiátricos y trastornos por uso de sustancias, y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (Ia), o sales de los mismos.

Antecedentes de la invención

Muchos trastornos psiquiátricos se caracterizan por una alteración fundamental del comportamiento social. Los ejemplos comunes incluyen el trastorno del espectro autista (ASD, por sus siglas en inglés) y el trastorno de ansiedad social (SAD, por sus siglas en inglés). Además, varios trastornos tienen el retraimiento social como síntoma secundario; los ejemplos incluyen esquizofrenia, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) y trastornos por uso de sustancias. En la actualidad no hay medicamentos aprobados que se dirijan directamente a los déficits sociales, y los tratamientos farmacológicos para estos trastornos, cuando están disponibles, tienen una eficacia limitada en el mejor de los casos.

Investigaciones preclínicas recientes muestran un potencial terapéutico notable del neuropéptido oxitocina para estimular el comportamiento social y reducir la autoadministración de drogas y alcohol. Sin embargo, la oxitocina en sí misma muestra una mala penetración de la barrera hematoencefálica, una biodisponibilidad oral insignificante y una vida media in vivo corta. Debido a estos problemas, los estudios clínicos que emplean oxitocina intranasal han arrojado solo beneficios modestos en poblaciones clínicas. Por lo tanto, las moléculas pequeñas capaces de estimular los sistemas de oxitocina del cerebro con una eficacia mucho mayor podrían tener aplicaciones terapéuticas generalizadas en los trastornos antes mencionados.

Los trastornos antes mencionados se encuentran entre las enfermedades más prevalentes y son algunos de los mayores contribuyentes a la carga mundial de morbilidad. Un estudio reciente del Centro para el Control de Enfermedades (EE. UU.) estima que la prevalencia del autismo entre los niños de 8 años es de 1 en 110. SAD es el segundo trastorno de ansiedad más prevalente, y los NIH estiman que alrededor del 6,8% de los adultos estadounidenses padecen el trastorno.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la esquizofrenia afecta a unos 24 millones de personas en todo el mundo y tiene uno de los niveles más altos de cronicidad de cualquier enfermedad. La OMS también estima que el abuso del alcohol contribuyó a más de 3 millones de muertes en todo el mundo en el año 2012 (5,9 % de todas las muertes). En el mundo desarrollado, el abuso de sustancias psicoactivas representa el 33,4% del total de años de vida perdidos para los hombres.

La idea de apuntar específicamente a los sustratos neuronales del comportamiento social representa un cambio de paradigma de las terapias existentes para los trastornos anteriores. Por ejemplo, el uso de antipsicóticos en los ASD (por ejemplo, risperidona) tiene como objetivo inhibir las conductas agresivas y desafiantes en lugar de estimular las conductas prosociales. El uso de antidepresivos en el SAD (por ejemplo, paroxetina o venlafaxina) asume que el bajo estado de ánimo y la ansiedad generalizada son los principales impulsores del aislamiento social en el SAD y busca influir indirectamente en la ansiedad social mejorando el estado de ánimo y disminuyendo la ansiedad global. El tratamiento de la esquizofrenia con antipsicóticos (por ejemplo, olanzapina o aripiprazol) busca controlar los síntomas positivos y, hasta cierto punto, el deterioro neurocognitivo, pero no aborda directamente el retraimiento social generalizado que se observa en el estado de enfermedad crónica.

Los tratamientos actuales para las adicciones proporcionan una versión sustituta de la droga de la que se abusa (por ejemplo, metadona, buprenorfina o vareniclina) para controlar el ansia, o un tratamiento que puede disminuir el ansia a través de mecanismos en gran medida desconocidos (por ejemplo, acamprosato, naltrexona, baclofeno u ondansetrón). Estas farmacoterapias actuales para la adicción tienen una eficacia limitada en el mejor de los casos, y ninguna está dirigida a la debilitante disfunción social causada por estas enfermedades. Aunque existe una serie de terapias psicológicas para estos trastornos, su éxito también es limitado.

El documento WO 2007/050353 describe agonistas del receptor de oxitocina no peptídicos para usar en el tratamiento de la esquizofrenia, los trastornos relacionados con la esquizofrenia, la ansiedad y los trastornos relacionados con la ansiedad.

Los compuestos de la presente invención, y sus sales, se han desarrollado para atacar directamente la disfunción social al actuar sobre regiones del cerebro que se sabe que están involucradas en la regulación aguda y a largo plazo del comportamiento social, con el fin de intentar producir un efecto a largo plazo. cambio en la motivación social que puede durar mucho más que la duración del tratamiento de drogas, lo que representa un "cambio de estado". En otras palabras, los compuestos se han desarrollado para recalibrar el comportamiento social de un individuo a un nivel superior como resultado del tratamiento. Al tratar el abuso de sustancias, los inventores creen que un aumento duradero en la motivación social puede reorientar el comportamiento en torno a las recompensas sociales en lugar del ciclo destructivo del comportamiento de búsqueda de drogas.

Breve descripción de la invención

En un primer aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende: un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y

un compuesto farmacéuticamente aceptable de Fórmula (Ia), o una de sus sales:

donde:

Z se selecciona de: NH, O, S, S(O) o SO²;

R1 es H;

R2 se selecciona de: H, OH, un halógeno, un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido, o

un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido; y

R3 se selecciona de: H, OH, un halógeno, un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido, o un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido

En un segundo aspecto, se proporciona en el presente un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal del mismo, como se define en el primer aspecto, o una composición farmacéutica según el primer aspecto, para usar en la estimulación del comportamiento prosocial en un sujeto, proporcionando y regulación a largo plazo del comportamiento social en un sujeto, tratamiento o prevención de un trastorno por abuso de sustancias en un sujeto, tratamiento o prevención de una disfunción social en un sujeto y/o tratamiento o prevención de un trastorno psiquiátrico en un sujeto como parte de una terapia para un trastorno psiquiátrico que presenta disfunción social como una característica primaria o secundaria.

En un tercer aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal del mismo, como se define en el primer aspecto, o una composición farmacéutica según el primer aspecto, para usar en el tratamiento o la prevención de una afección en un sujeto, en donde la afección es una disfunción social, un trastorno psiquiátrico o un trastorno por abuso de sustancias.

Breve descripción de los dibujos.

Figura 1: La imagen (A) muestra los resultados de una prueba de interacción social para ratas macho Hooded Wistar que recibieron varias dosis de SOC-1 por vía intraperitoneal (IP); la imagen (B) muestra el efecto prosocial residual de varias dosis de SOC-1 en ratas Hooded Wistar en una prueba de interacción social; y la imagen (C) muestra resultados comparativos de tumbado adyacente en la prueba de interacción social con ratas Hooded Wistar dadas: vehículo (VEH); oxitocina (OT) (0,5 mg/kg); arginina vasopresina (AVP) (0,005 mg/kg); 3,4-metilendioxi-metanfetamina (MDMA) (5 mg/kg); WAY 267,464 (100 mg/kg); o SOC-1 (5 mg/kg).

Figura 2: La imagen (A) muestra los resultados de una prueba de preferencia social, mediante la cual SOC-1 (5 mg/kg IP) mejoró la preferencia natural de las ratas por una rata viva desconocida (parte sólida de las barras) sobre una rata de juguete (parte estampada de barras); y la imagen (B) muestra los efectos selectivos del SOC-1 administrado por vía oral (3 mg/kg) sobre la autoadministración de cocaína por vía intravenosa en monos rhesus.

Figura 3 - Las proporciones progresivas para la autoadministración de cocaína para monos Rhesus a los que se les administró SOC-1.

Figura 4 - Perfiles de concentración-tiempo entre la misma dosis de 5 mg/kg de SOC-1 administrada mediante inyecciones intraperitoneales (IP) u orales (PO).

Figura 5 - Estabilidad de SOC-1 incubado a temperatura corporal en plasma humano.

Figura 6 - Los resultados de un estudio de inmunohistoquímica Fos que examina la activación de las células que contienen oxitocina en el núcleo supraóptico del hipotálamo (SON) de ratas Wistar macho, con: un vehículo (imagen (A)); oxitocina a una concentración de 1 mg/kg (imagen (B)); y SOC-1 a una concentración de 5 mg/kg (imagen (C)).

Figura 7 - Las temperaturas corporales monitorizadas de ratas Wistar a las que se administró vehículo, SOC-1 (5 mg/kg) o SOC-1 y el antagonista del receptor V1A SR49059 (10 mg/kg).

Figura 8 - Las frecuencias cardíacas monitorizadas para ratas Wistar a las que se administró vehículo, SOC-1 (5 mg/kg) o SOC-1 y el antagonista del receptor V1A SR49059 (10 mg/kg).

Figura 9 - El efecto de SOC-1 en infusiones en ratas que se autoadministran metanfetamina bajo un programa de proporción progresiva. * indica p < 0,05 frente al vehículo.

Figura 10 - El efecto de SOC-1 sobre la presión de la palanca en ratas que se autoadministran metanfetamina bajo un programa de proporción progresiva. * indica p < 0,05 frente al vehículo.

Figura 11 - El efecto de SOC-1 sobre la actividad locomotora en ratas que se autoadministran metanfetamina bajo un programa de proporción progresiva. * indica p < 0,05 frente al vehículo.

Figura 12: El efecto de la administración de vehículo, SOC-1 y SOC-1 combinado con C25 o SR49059 en la presión activa de la palanca durante la reincorporación cebada con metanfetamina. # indica p < 0,05 efecto principal de los días e indica p < 0,05 efecto principal del tratamiento y * denota p < 0,05 frente al vehículo condición METH.

Figura 13 - El efecto de la administración de vehículo, SOC-1 y SOC-1 combinado con C25 o SR49059 sobre la actividad locomotora durante la reincorporación a la preparación con metanfetamina. # indica p < 0,05 efecto principal de los días e indica p < 0,05 efecto principal del tratamiento y * denota p < 0,05 frente al vehículo condición METH.

Figura 14 - Valores medios de peso corporal para ratas Sprague Dawley que consumen SOC-1.

Figura 15 - Gráficas medias (error estándar de la media (SEM)) de la concentración de SOC-1 en plasma frente al tiempo para ratas Sprague Dawley.

Figura 16 - Valores medios de peso corporal para días de estudio para ratas Sprague Dawley a las que se administró SOC-1.

Figura 17 - Número total de entregas de fluidos para mandriles durante un estudio centrado en el consumo de alcohol frente a varias concentraciones de SOC-1 administradas a dichos mandriles y el promedio general.

Figura 18 - El consumo de alcohol para mandriles y el promedio durante las sesiones de la mañana para mandriles a los que se les administran varias dosis de SOC-1.

Figura 19 - El consumo de alcohol para mandriles y el promedio durante las sesiones de la tarde para mandriles a los que se les administraron varias dosis de SOC-1.

Figura 20 - Resultados de un estudio de trastorno del espectro autista utilizando ratones BALB/C a los que se administró SOC-1.

Descripción detallada de la invención

A lo largo de esta especificación, la palabra "comprende", o variaciones como "comprenden" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento, número entero o paso, o grupo de elementos, números enteros o pasos, pero no la exclusión. de cualquier otro elemento, entero o paso, o grupo de elementos, enteros o pasos.

Con respecto a las definiciones proporcionadas en este documento, a menos que se indique lo contrario o esté implícito en el contexto, los términos y frases definidos incluyen los significados proporcionados. A menos que se indique explícitamente lo contrario, o que resulte evidente por el contexto, los términos y frases a continuación no excluyen el significado que el término o frase haya adquirido por un experto en la materia pertinente. Las definiciones se proporcionan para ayudar a describir realizaciones particulares y no pretenden limitar la invención reivindicada, porque el alcance de la invención está limitado únicamente por las reivindicaciones. Además, a menos que el contexto requiera lo contrario, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos plurales incluirán el singular.

A lo largo de la presente especificación, varios aspectos y componentes de la invención se pueden presentar en un formato de gama. El formato de rango se incluye por conveniencia y no debe interpretarse como una limitación inflexible del alcance de la invención. En consecuencia, se debe considerar que la descripción de un rango ha revelado específicamente todos los posibles sub-rangos, así como los valores numéricos individuales dentro de ese rango, a menos que se indique específicamente. Por ejemplo, se debe considerar que la descripción de un rango como del 1 al 5 ha revelado específicamente sub-rangos como del 1 al 3, del 1 al 4, del 1 al 5, del 2 al 4, del 2 al 5, del 3 al 5, etc., así como números individuales y parciales dentro del rango mencionado, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 5,5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del rango divulgado. Cuando se requieran valores específicos, estos se indicarán en la especificación. Como se usa aquí, el término "C1-5alquilo", usado solo o en términos compuestos, se refiere a grupos hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Tal como lo entiende un experto en la materia, el término "C1-5alquilo" significa una cadena de alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono o un rango que comprende cualquiera de dos de esos números enteros que incluyen 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2 -4, 2-5, 3-4, 3-5 y 4-5. Los grupos alquilo adecuados incluyen, entre otros: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo y terc-pentilo. El C1-4alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición de la cadena carbonada. Los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: OH, NH², halógeno, NH(C1-5alquilo), N(C1-5alquilo)2, CN, NO², CO²H o OC1-5alquilo

Como se usa en este documento, el término "OC1-5alquilo", usado solo o en términos compuestos, se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Tal como lo entiende un experto en la materia, el término "OC1-5alquilo" significa un grupo alcoxi con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono o un rango que comprende cualquiera de dos de esos números enteros e incluye 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4, 3-5 y 4-5. Los grupos CO1-5alquilo adecuados incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, Terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi y Terc-pentiloxi. El C1-5alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición de la cadena carbonada. Los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: OH, NH², halógeno, NH(C1-5alquilo), N(C1-5alquilo)2, CN, NO², CO²H o OC1-5alquilo

Como se usa aquí, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).

Compuestos de fórmula (la) y sales de los mismos:

Z se selecciona de: NH, O, S, S(O) o SO²;

R1 es H;

R2 se selecciona de: H, OH, halógeno, un C1-5alquilo opcionalmente sustituido o un OC1-5alquilo opcionalmente sustituido; y

R3 se selecciona de: H, OH, halógeno, un C1-5alquilo opcionalmente sustituido o un OC1-5alquilo opcionalmente sustituido En una realización Z es NH

En una realización Z es O.

En una realización Z es S.

En una realización Z es S(O).

En una realización Z es SO².

En una realización R2 es hidrógeno.

En una realización R2 es un grupo hidroxilo.

En una realización R2 es un halógeno. Por ejemplo, en una realización R2 es flúor. En otra realización R2 es cloro.

En una realización R2 es un Ci-5alquilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 puede ser un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, /so-pentilo y terc-pent/lo. En una realización R2 es un metilo opcionalmente sustituido.

En una realización R2 es un O C1-5alquilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 puede ser un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de: grupos metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, Terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, /so-pentiloxi y Tere- pentiloxi. En una realización R2 es un grupo metoxi opcionalmente sustituido. En una realización R3 es hidrógeno.

En una realización R3 es un grupo hidroxilo.

En una realización R3 es un halógeno. Por ejemplo, en una realización R3 es flúor. En otra realización R3 es cloro. En una realización R3 es un C1-5alquilo opcionalmente sustituid. Por ejemplo, R3 puede ser un C ^1-5alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, /so-pentilo y Terc-pentilo. En una realización R3 es un metilo opcionalmente sustituido.

En una realización R3 es un OC1-5alquilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 puede ser un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de: grupos metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, sec-butiloxi, Terc-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, /so-pentiloxi y tert-pentiloxi. En una realización R3 es un grupo metoxi opcionalmente sustituido. En una realización, el compuesto de Fórmula (Ia) se selecciona de:

En otra realización, el compuesto de Fórmula (la) se selecciona de:

o una sal del mismo.

Por ejemplo, en una realización, el compuesto de Fórmula (Ia) es:

o una sal del mismo.

En otra realización, el compuesto de Fórmula (la) es:

o una sal del mismo.

En una realización, el compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales, es farmacéuticamente aceptable.

En una realización, el compuesto de fórmula (Ia) es una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a: sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como: ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídrico; o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetiónico, málico, cítrico, láctico, mucico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.

Las sales de bases incluyen, pero no se limitan a: aquellas formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como: sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc, amonio y alquilamonio; sales formadas a partir de trietilamina; sales de alcoxiamonio tales como las formadas con etanolamina; y sales formadas a partir de etilendiamina, colina o aminoácidos tales como arginina, lisina o histidina. La información general sobre los tipos de sales farmacéuticamente aceptables y su formación es conocida por los expertos en la técnica y se describe en textos generales como "Manual de sales farmacéuticas" PH Stahl, CG Wermuth, 1.a edición, 2002, Wiley-VCH.

Los grupos básicos que contienen nitrógeno en la Fórmula (la) pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros conocidos en la técnica.

En una realización, el compuesto de Fórmula (la) es una sal de un compuesto seleccionado de:

En otra realización, el compuesto de Fórmula (la) es una sal de un compuesto seleccionado de:

En una realización, la sal de un compuesto de Fórmula (Ia) es una sal de

Mientras que, en otra realización más, la sal de un compuesto de Fórmula (Ia) es una sal de

En una realización, el compuesto de fórmula (Ia) es una sal de clorhidrato.

En una realización, el compuesto de fórmula (la) está en forma de una sal de clorhidrato, por ejemplo, una sal de clorhidrato farmacéuticamente aceptable.

En una realización, el compuesto de Fórmula (Ia) es una sal clorhidrato de un compuesto seleccionado de:

Mientras que, en otra realización más, la sal de un compuesto de Fórmula (Ia) es una sal clorhidrato de

Composiciones farmacéuticas

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (la) o una de sus sales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el compuesto de fórmula (Ia) o una sal es farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye excipientes o agentes tales como solventes, diluyentes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción que son fisiológicamente compatibles y no son perjudiciales para un compuesto como descrito en este documento o el uso de los mismos. El uso de dichos vehículos y agentes para preparar composiciones de sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica (ver, por ejemplo, Remington: La ciencia y práctica de la farmacia, 21a edición; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, Pensilvania, 2005).

La composición farmacéuticamente aceptable puede diluirse antes de su uso. Los diluyentes adecuados se pueden seleccionar de, por ejemplo: solución de Ringer, solución de Hartmann, solución de dextrosa, solución salina y agua estéril para inyección.

El término "composición" tal como se usa aquí pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Aquí, "farmacéuticamente aceptable" significa que los compuestos de Fórmula (la), o una de sus sales, junto con los vehículos, diluyentes o excipientes, deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Los compuestos de Fórmula (la), o una sal de los mismos, deben poder entrar en contacto con los tejidos de un receptor sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras posibles complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable identificada por un profesional médico o veterinario capacitado. Además, un compuesto de Fórmula (la), o una sal del mismo, debe ser compatible con un vehículo y/o excipiente en cualquier composición que se vaya a administrar como medicamento a un individuo, por ejemplo, a un animal o ser humano. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.), según técnicas como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.

Los compuestos de Fórmula (la), o una sal de los mismos, definidos en el presente documento pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía parenteral, como por inyección o técnicas de infusión subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o intracisternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables acuosas o no acuosas).

Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), parenteral (incluyendo intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa), o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos de fórmula (la), o una sal de los mismos, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, se pueden colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de los mismos, y en tal forma se pueden emplear como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenas de los mismos, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluso subcutáneo).

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto definido por la Fórmula (la), o una sal del mismo, en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo, por ejemplo, un compuesto definido por la Fórmula (la), o una sal del mismo, con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto del objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.

Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de formulaciones inyectables.

Las composiciones farmacéuticas y los métodos descritos en el presente documento pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos que normalmente se aplican en el tratamiento de los trastornos o afecciones descritos. La selección de los agentes apropiados para su uso en la terapia de combinación puede realizarla un experto en la materia, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de manera sinérgica para efectuar el tratamiento o la prevención de los diversos trastornos o afecciones descritos en el presente documento. Usando este enfoque, uno puede lograr eficacia terapéutica con dosis más bajas de cada agente, reduciendo así el potencial de efectos secundarios adversos.

Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con un compuesto de fórmula (Ia), o una de sus sales, se pueden utilizar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physician Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la materia.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el huésped que se somete a la terapia.

Métodos de tratamiento

Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

En el presente documento se describen métodos para tratar o prevenir una afección en un sujeto, comprendiendo el método un paso de administrar: una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, al sujeto

También se describe en el presente documento el uso de un compuesto farmacéuticamente aceptable de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para tratar o prevenir una afección en un sujeto.

En una realización, se usa como medicamento un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales.

Los compuestos de Fórmula (Ia), o una de sus sales, se pueden proporcionar en una "cantidad eficaz", por ejemplo, cuando se añade un compuesto apropiado a una composición farmacéutica. Por "cantidad eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto que provocará una respuesta biológica o médica deseada de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro médico que administra el compuesto de una composición que comprende el compuesto.

La "cantidad eficaz" dependerá de una serie de factores, incluida la eficacia del compuesto particular. El peso y la edad del sujeto también pueden ser un factor para el experto en la materia a la hora de determinar la concentración de compuesto que debe recibir el sujeto.

Debe entenderse que las frases "administración de" y/o "administrar un" compuesto significan proporcionar un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal del mismo, a un sujeto que necesita tratamiento.

Los receptores de un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de seres humanos, hombres o mujeres.

Alternativamente, los receptores de: un compuesto de Fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también puede ser un animal no humano. "Animales no humanos" o "animal no humano" se refiere al reino Animalia, excluyendo a los humanos, e incluye tanto vertebrados como invertebrados, machos o hembras, y comprende: animales de sangre caliente, incluidos los mamíferos (que incluyen, entre otros, primates, perros, gatos, bovinos, porcinos, ovinos, caprinos, ratas, cobayos, equinos u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o murinas), aves, insectos, reptiles, peces y anfibios.

Los receptores de los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables se denominan aquí con los términos intercambiables "paciente", "receptor", "individuo" y "sujeto". Estos cuatro términos se usan indistintamente y se refieren a cualquier ser humano o animal (a menos que se indique lo contrario), como se define en este documento.

En una realización: un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o se usa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales, para estimular el comportamiento prosocial en un sujeto.

En una realización: un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o se usa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales, para proporcionar una regulación aguda ya largo plazo del comportamiento social en un sujeto.

En una realización: un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal del mismo, se usa para tratar un trastorno por abuso de sustancias. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales, puede usarse para tratar a un individuo que abusa de drogas. Los ejemplos de drogas incluyen, pero no se limitan a, opiáceos y estimulantes. Los ejemplos específicos de drogas incluyen, entre otros, cocaína, metanfetamina y cannabis. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales, puede usarse para tratar a un individuo que abusa del alcohol.

En una realización: un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal del mismo, se usa para tratar o prevenir una disfunción social. Los inventores han desarrollado los compuestos descritos en el presente documento como parte de una terapia para trastornos psiquiátricos que se caracterizan por una disfunción social como característica primaria o secundaria, como un trastorno del espectro autista (ASD), un trastorno de ansiedad social (SAD), un trastorno depresivo, que incluye trastorno depresivo mayor (MDD), esquizofrenia y trastornos por uso de sustancias.

En este documento, las poblaciones objetivo de pacientes de tratamiento incluyen:

• niños y adultos con diagnóstico de trastorno del espectro autista;

• personas con diagnóstico de trastorno de ansiedad social;

• personas dependientes de drogas (por ejemplo, opiáceos, estimulantes, cannabis) y dependientes de alcohol en recuperación que buscan mantener una abstinencia continua;

• personas con un diagnóstico de esquizofrenia crónica, en donde el fármaco se puede utilizar como complemento de la medicación antipsicótica para mejorar el funcionamiento social; u

• otras personas que buscan superar los déficits sociales como parte de un estado de enfermedad actual (por ejemplo, MDD)

En una realización, la afección que se trata o previene es una disfunción social. Por ejemplo, una disfunción social seleccionada de:

• retraimiento social;

• agresividad;

• un trastorno antisocial; o

• una adicción a una sustancia.

En una realización, el sujeto tiene un trastorno psiquiátrico. Por ejemplo, en otra realización, el sujeto tiene un trastorno psiquiátrico, en donde el retraimiento social es una característica primaria o secundaria del trastorno psiquiátrico.

En una realización, el sujeto tiene un trastorno psiquiátrico seleccionado de:

• un trastorno del espectro autista;

• un trastorno de ansiedad social;

• un trastorno depresivo, incluido el trastorno depresivo mayor; o

• esquizofrenia.

En una realización, el sujeto sufre o se está recuperando de un trastorno por abuso de sustancias. Por ejemplo, una adicción a las drogas y sustancias químicas como la cocaína, los opiáceos, las anfetaminas, la heroína, el etanol y la nicotina.

En otra realización, el sujeto se está recuperando de un trastorno por abuso de sustancias y busca mantener una abstinencia continua de la sustancia.

Ejemplos

En la Tabla 1 se muestra una selección de las abreviaturas utilizadas en este documento:

Tabla 1 - Una selección de abreviaturas utilizadas en la presente especificación

Detalles generales para métodos sintéticos y de caracterización

Todas las reacciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno o argón a menos que se especifique lo contrario. THF, tolueno y 1,4-dioxano se secaron sobre alambre de sodio y se destilaron, en el caso de THF, cetil benzofenona sódica, diclorometano, metanol, etanol y acetonitrilo se destilaron de CaH². Se usó acetona de grado AR tal como se compró. Los productos químicos disponibles comercialmente se usaron tal como se compraron. La cromatografía de capa fina (TLC) analítica se realizó utilizando placas de gel de sílice con respaldo de aluminio 60 F254 (0,2 mm) de Merck que se visualizaron utilizando fluorescencia UV de onda corta (254 nm) y/o onda larga (365 nm). La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). Los puntos de fusión se midieron en capilares abiertos usando un aparato de punto de fusión Stuart SMP10 y no están corregidos. Los espectros de absorción infrarroja se registraron en un espectrofotómetro Bruker Alpha FT-IR y los datos se informan como frecuencia vibratoria (cm-1). Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 300 K utilizando un espectrómetro Bruker Avance 200 NMR (300,1 MHz). Los datos se informan como desplazamiento químico (5 ppm) en relación con la resonancia del disolvente protonado residual, integral relativa, multiplicidad (s = singlete, br s = singlete ancho, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, dt = doblete de tripletes, q = cuarteto, sep = septeto, m = multiplete), constantes de acoplamiento (J Hz) y asignación. La asignación de señales fue asistida por experimentos COSY, De PT, HSQC y HMBC cuando fue necesario, en relación con la resonancia del solvente protonado residual. La asignación de señales fue asistida por experimentos COSY, DEPT, HSQC y HMBC cuando fue necesario. Los LRMS se registraron usando ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI) registrada en un espectrómetro de trampa de iones Finnigan LCQ. Ejemplo 1 - Síntesis de Compuestos de Fórmula (la)

Se pueden encontrar metodologías sintéticas apropiadas en T. A. Reekie et al., Tetrahedron Letters, 55, 4568-4571,2014; y T. A. Reekie et al., Synthesis, 45, 3211-3227, 2013.

1 -Metil-1 H-pirazol-5-ol (1)

Una solución agitada magnéticamente de 3-metoxiacrilato de metilo (20,0 g, 172,2 mmol) en metanol (100 ml) se trató lentamente con W-metilhidracina (10,0 ml, 189,4 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida para producir un sólido naranja que se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (19,9 ml, 258,4 mmol) y se enfrió a 0 °C. La mezcla resultante se trató lentamente con cloruro de fosforilo (48,1 ml, 516,6 mmol), luego se calentó a 80 °C durante 7 horas antes de enfriarse y verterse lentamente en Na²CO³enfriado con hielo (600 mL de una solución acuosa al 20% p/v). Luego, la solución acuosa se extrajo con cloroformo (5 * 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 100 ml) antes de secarlas (MgSO⁴), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido naranja. La recristalización (diclorometano/hexano) proporcionó el compuesto 1 (12,87 g, 52%) como cristales amarillos, p.f. 77-78 °C, (R^f0,44 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v).

Los datos de caracterización para el compuesto 1 se muestran en la Tabla 2.

Procedimiento general 1

Los compuestos Pre-SOC-2, Pre-SOC-3, Pre-SOC-4, Pre-SOC-5 y Pre-SOC-6 se prepararon mediante el Procedimiento general 1, mediante el cual se agitó magnéticamente una solución de 1 (500 mg, 3,46 mmol) en DMF (7 ml) se trató con KOH (387 mg, 6,90 mmol) y una nitroanilina apropiada (3 equivalentes, 10,38 mmol) y luego se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con NH4Cl (100 mL de una solución acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 50 mL) antes de secarse (MgSO⁴), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El sometimiento de este residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 1:4 ^ 1:1 v/v acetato de etilo/gradiente de elución de nhexano) y la concentración de las fracciones relevantes proporcionó el pirazol objetivo.

Procedimiento General 2

Los compuestos FB-SOC-2, FB-SOC-4, FB-SOC-5 y FB-SOC-6 se prepararon mediante el Procedimiento general 2, mediante el cual se suspendió Pre-SOC-2, Pre-SOC-4, Pre-SOC -5 o Pre-SOC-6 (1,20 mmol) y paladio sobre carbono (10 mg al 10 % p/v) en metanol (12 ml) se agitó magnéticamente a temperatura ambiente en una atmósfera de H²(1 atm) durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite™ y los sólidos así retenidos se lavaron con metanol (3 x 10 mL). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto de benzodiazepina requerido.

1-metil-5-((2-mtrofeml)ammo)-1tf-pirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-1)

Una solución agitada magnéticamente del compuesto 1 (5,78 g, 40,0 mmol) y 2-nitroanilina (5,52 g, 40,0 mmol) en DMF (40 ml) se trató con KOH en polvo (4,49 g, 80,0 mmol) y luego se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con NH4Cl (500 mL de una solución acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 100 mL) antes de secarse (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Sometimiento de este residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 1:4 ^ 1:1 v/v de elución con gradiente de acetato de etilo/hexano) y concentración de las fracciones relevantes (Rf0,33 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) proporcionó el compuesto Pre-SOC-1 (7,38 g, 75%) como un sólido cristalino amarillo, p.f. 102-105°C.

Datos de caracterización del compuesto Pre-SOC-1 se muestra en la Tabla 2.

1-metil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazolo[3,4-e][1,4]diazepina (FB-SOC-1)

Una suspensión de Pre-SOC-1 (3,94 g, 16,0 mmol) y paladio sobre carbono (100 mg al 10 % p/v) en metanol (160 ml) se agitó magnéticamente a temperatura ambiente en una atmósfera de H²(1 atm) durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite™ y los sólidos así retenidos se lavaron con metanol (3 x 20 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar FB-SOC-1 (3,04 g, 95 %) como un polvo amarillo, p.f. 205-207 °C, (Rf = 0,43 en metanol/diclorometano 1:9 v/v).

Datos de caracterización del compuesto FB-SOC-1 se muestra en la Tabla 2.

5-((4-Fluoro-2-nitrofenil)aminopirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-2)

Se preparó Pre-SOC-2 (539 mg, 59%) como un sólido naranja, p.f. 113-116 °C, (R^f0,32 en 1:1 v/v acetato de etilo/nhexano) según el Procedimiento General 1 con 4-fluoro-2-nitroanilina.

Los datos de caracterización para Pre-SOC-2 se pueden encontrar en la Tabla 2.

7-Fluoro-1-metil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazolo[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-2)

Se preparó FB-SOC-2 (236 mg, 90%) como cristales marrones, p.f. 181-183 °C, (R^f0,43 en metanol/diclorometano 1:9 v/v) según el Procedimiento general 2.

Los datos de caracterización para FB-SOC-2 se pueden encontrar en la Tabla 2.

5-((4-cloro-2-nitrofenil)aminopirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-3)

Se preparó Pre-SOC-3 (563 mg, 58%) como cristales amarillos, p.f. 131-132 °C, (Rf0,40 en 1:1 v/v acetato de etilo/nhexano) según el Procedimiento General 1 con 4-cloro-2-nitroanilina.

Datos de caracterización para Pre-SOC-3 se puede encontrar en la Tabla 2.

7-cloro-1-metil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazolo[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-3)

Una solución agitada magnéticamente de Pre-SOC-3 (337 mg, 1,20 mmol) en metanol (12 ml) se trató con HCl (2,0 ml de una solución acuosa 6,0 M, 12,0 mmol) y luego con polvo de Zn (1,57 g, 24,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró a través de Celite™. Los sólidos así retenidos se lavaron con metanol (2 x 25 ml) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar un sólido amarillo. La recristalización (n-hexano/diclorometano) proporcionó FB-SOC-3 (175 mg, 62 %) como un sólido marrón, p.f. 174-176 °C, (R^f0,25 en metanol/diclorometano 1:9 v/v).

Datos de caracterización para FB-SOC-3 se puede encontrar en la Tabla 2.

1-metil-5-((4-metil-2-nitrofenil)amino)-1H-pirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-4)

Se preparó Pre-SOC-4 (621 mg, 69%) como un sólido naranja, p.f. 162-163 °C, (Rf0,40 en 1:1 v/v acetato de etilo/nhexano) según el Procedimiento General 1 con 4-metil-2-nitroanilina.

Datos de caracterización para Pre-SOC-4 se puede encontrar en la Tabla 2.

1,7-Dimetil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazolo[3,4-e][1,4]diazapina (FB-SOC-4)

Se preparó FB-SOC-4 (247 mg, 96%) como cristales de color amarillo pálido, p.f. 172-173 °C, (R^f0,50 en metanol/diclorometano 1:9 v/v) según el Procedimiento general 2.

Los datos de caracterización para FB-SOC-4 se pueden encontrar en la Tabla 2.

1 -metil-5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)-1 tf-pirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-5)

Pre-SOC-5 se preparó según el Procedimiento General 1 pero se calentó a 100 °C durante 18 horas. Esto proporcionó Pre-SOC-5 (396 mg, 44%) como un sólido amarillo y una mezcla 1:1,5 de atropisómeros, p.f. 129-130 °C, (Rf0,25 en acetato de etilo/n-hexano 1:1 v/v).

Los datos de caracterización para Pre-SOC-5 se pueden encontrar en la Tabla 2.

1,9-Dimetil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[b]pirazol[3,4-e][1,4]diazepma (FB-SOC-5)

Se preparó FB-SOC-5 (211 mg, 82%) como cristales de color amarillo pálido, p.f. 137-139 °C, (R^f0,50 en metanol/diclorometano 1:9 v/v) según el Procedimiento general 2.

Los datos de caracterización para FB-SOC-5 se pueden encontrar en la Tabla 2.

5-((4-metoxi-2-nitrofenil)amino)-1 -metil-1 tf-pirazol-4-carbaldehído (Pre-SOC-6)

Se preparó Pre-SOC6 (401 mg, 42%) como un sólido naranja, p.f. 132-133 °C, (Rf 0,27 en 1:1 v/v acetato de etilo/nhexano) según el Procedimiento General 1 con 4-metoxi-2-niroanilina.

Los datos de caracterización para Pre-SOC-6 se pueden encontrar en la Tabla 2.

7-metoxi-1-metil-1,4,5,10-tetrahidrobenzo[fo]pirazolo[3,4-e][1,4]diazapma (FB-SOC-6)

Se preparó FB-SOC-6 (251 mg, 91%) como un sólido rosa pálido, p.f. 126-128 °C, (R/=0,55 en metanol/diclorometano 1:9 v/v) según el Procedimiento general 2.

Los datos de caracterización para FB-SOC-6 se pueden encontrar en la Tabla 2.

1 -metil-4,5-dihidro-1 W-benzo[b]pirazol[4,3-F][1,4]oxazepina (FB-SOC-8)

FB-SOC-8 se puede sintetizar a través de dos procesos de varios pasos (Síntesis 1 y Síntesis 2, respectivamente). Síntesis 1

Una solución de 1 (500 mg, 3,46 mmol), 2-nitrofenol (1,44 g, 10,38 mmol) y KOH en polvo (388 mg, 6,92 mmol) en DMF (4 ml) se irradió en un CEM Explorer™ reactor de microondas a 120 °C durante 0,5 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con NH⁴Cl (50 mL de una solución acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 10 mL) antes de secarse (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Sometimiento de este residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 1:4 ^ 1:1 v/v de elución con gradiente de acetato de etilo/hexano) y concentración de las fracciones relevantes (R/=0,26 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) proporcionó 1-metil-5-(2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído.

Posteriormente una suspensión de -metil-5-(2-nitrofenoxi)-1H-pirazol-4-carbaldehído (300 mg, 1,21 mmol) y paladio sobre carbono (20 mg al 10 % p/p) en metanol (15 ml) se agitó magnéticamente a temperatura ambiente en una atmósfera de H²(1 atm) durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite™ y los sólidos así retenidos se lavaron con metanol (3 x 20 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. La recristalización (diclorometano/hexano) proporcionó FB-SOC-8 (229 mg, 94%) como cristales blancos, p.f. 143-145 °C, (R/=0,50 en metanol/diclorometano 1:9 v/v).

Síntesis 2

Una solución agitada magnéticamente de 1 (500 mg, 3,46 mmol) y 2-aminofenol (1,13 g, 10,38 mmol) en DMF (4 ml) se trató con KOH en polvo (388 mg, 6,92 mmol) y luego se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con NH⁴Cl (50 mL de una solución acuosa saturada) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x ¹⁰mL) antes de secarse (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El sometimiento de este residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, 1:4 ^ 1:1 v/v de elución con gradiente de acetato de etilo/hexano) y concentración de las fracciones relevantes (Rf0,21 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) proporcionó 1-metil-1H-benzo[b]pirazolo[4,3-f][1,4]oxazepina (400 mg, 58 %) como un aceite marrón.

Posteriormente, se trató una solución agitada magnéticamente de 1-metil-1H-benzo[b]pirazol[4,3-/][1,4]oxazepina (350 mg, 1,76 mmol) en metanol (8,5 ml) a 0 °C, en porciones durante 5 minutos, con NaBH4 (136 mg, 3,51 milimoles). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas antes de tratarla cuidadosamente con H²O (5 ml). Una vez que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se eliminó el metanol a presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtró y se concentró a presión reducida para dar f B-SOC-8 como un polvo blanco.

Los datos de caracterización para FB-SOC-8 se pueden encontrar en la Tabla 2.

Síntesis de 1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3-F][1,4] tiazapina (FB-SOC-9)

Una solución agitada magnéticamente de 1 (150 mg, 1,0 mmol), 2-aminotiofenol (120 pL, 1,1 mmol) y piperidina (11 pL, 0,1 mmol) en EtOH (5 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, momento en el cual la TLC indicó no quedaba aldehido 1 de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató, en porciones, con NaBH⁴(98 mg, 2,6 mmol, 2,5 equiv.) y una vez que se disolvió todo, la mezcla se recalentó a reflujo durante 1 hora y luego se evaporó para producir un residuo amarillo. Este se disolvió en solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. El sometimiento de este residuo a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, elución en gradiente de acetato de etilo/hexano 3:7 ^ 8:2 v/v v/v gradiente de elución en acetato de etilo/hexano) y concentración de las fracciones relevantes (R/=0,15 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) proporcionó FB-SOC-9 (54 mg, 24 %) como un sólido blanco, p.f. 134-137°C. Los datos de caracterización del compuesto FB-SOC-9 se muestran en la Tabla 2.

1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]pirazol[4,3-F][1,4] 10-óxido de tiazepina (FB-SOC-10)

El compuesto FB-SOC-10 se sintetizó en una reacción de varios pasos. Inicialmente, una solución agitada magnéticamente de SOC-9 (200 mg, 920 pmol) y trietilamina (96 pL, 2,8 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C se trató gota a gota con anhídrido trifluoroacético (200 pl, 1,4 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a 0 °C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 18 horas más. A continuación, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, elución con acetato de etilo/hexano 1:7 v/v). Concentración de las fracciones relevantes (R/=0,43 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v) proporcionó 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-benzo[b]pirazolo[4,3-f][1,4]tiazepina -5(4H)-il)etanona (261 mg, 94 %) como un sólido amarillo, p.f. 115-118°C.

Para producir FB-SOC-10, una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-benzo[b]pirazolo[4,3f][1,4]tiazepina-5(4H)-yl)etanona (90 mg, 273 pmol), y K²CO³(100 mg, 720 pmol) en MeOH (6 ml) se agitó magnéticamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante luego se concentró a presión reducida seguido de la adición de agua (15 ml), que luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar FB-SOC-10 (60 mg, 94 %) como un sólido blanco, p.f. 192 194 °C, (R/=0,45 en metanol/diclorometano 1:9 v/v).

Los datos de caracterización del compuesto FB-SOC-10 se muestran en la Tabla 2.

1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]pirazolo[4,3-F][1,4]tiazepina 10,10-dióxido (FB-SOC-11)

El compuesto FB-SOC-11 se sintetizó en una reacción de varios pasos. Inicialmente, una solución agitada magnéticamente de 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-benzo[b]pirazol[4,3-F][1,4]tiazepina-5(4H)-il)etanona, producida como se describe en la síntesis de SOC-10 (50 mg, 160 ^mol) en ácido acético glacial (0,6 ml) se trató gota a gota con peróxido de hidrógeno (50 ^L de una solución acuosa al 30 %, 480 ^mol) a temperatura ambiente y luego se calienta a 80 °C durante 4 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para producir 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-10,10-dioxido-1H-benzo[b]pirazolo[4,3-f][1,4] tiazapina-5(4H)-il)etanona (55 mg, 80 %) como un sólido amarillo, p.f. 187-190 °C, (Rf0,25 en acetato de etilo/hexano 1:1 v/v).

A continuación, una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(1-metiM0,10-dioxido-1H-benzo[b]pirazolo[4,3-f][1,4]tiazepin-5(4H)-il)etanona (56 mg, 159 ^mol), y K²CO³(62 mg, 450 ^mol) en MeOH (4 ml) se agitó magnéticamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante luego se concentró a presión reducida seguido de la adición de agua (15 ml) que luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtró y se concentró a presión reducida para dar FB-SOC-11 (39 mg, 97 %) como un sólido blanco, p.f. 172-174 °C, (Rf0,39 en metanol/diclorometano 1:9 v/v).

Los datos de caracterización del compuesto FB-SOC-11 se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 - Datos de caracterización para compuestos seleccionados

Ejemplo 2 - Sales

La producción de sales es conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, para la producción de una sal de hidrocloruro, se puede agregar HCl (4 M en dioxano, 1,1 equivalentes) a una solución agitada magnéticamente de una base libre, por ejemplo (FB-SOC-1 o FB-SOC-2) en THF. Se continuó agitando durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para dar los derivados de sal correspondientes como sales de clorhidrato. Un ejemplo de sal de Fórmula (la) es la sal clorhidrato de:

La sal de clorhidrato:

se utiliza en los siguientes ejemplos y se le ha asignado el código SOC-1.

Ejemplo 3 - Estudios ln vivo (Efectos conductuales - Pruebas de interacción social con ratas Hooded Wistar) Se realizó una prueba de interacción social con ratas Hooded Wistar y se demostró que SOC-1 provoca un poderoso efecto prosocial en los roedores. El efecto fenotípico primario fue un aumento masivo en un comportamiento llamado "tumbado adyacente" donde ratas desconocidas se juntan en contacto social pasivo durante períodos prolongados. Como se puede observar en la Figura 1, imagen (A), el ^sO^c-1 administrado como inyección intraperitoneal (IP) a ratas Hooded Wistar macho provocó un aumento masivo de tumbado adyacente en la prueba de interacción social a dosis de 5 y 10 mg/kg IP. (n=6-8 pares por condición, prueba de 20 minutos). Sorprendentemente, los efectos de SOC-1 sobreviven a su administración aguda y se observó una regulación positiva prolongada del comportamiento social (medido como el tiempo que pasan muy cerca) en ratas que recibieron solo 3 dosis de SOC-1, 2 semanas antes (Figura 1, imagen (B)). Dos semanas después del tratamiento con SOC-1 (3 dosis en total durante 6 días), las ratas macho Hooded Wistar muestran una mayor proximidad hacia un nuevo conespecífico en relación con los controles (tiempo pasado dentro de 1 longitud corporal)). Se encontró una regulación ascendente a largo plazo similar del comportamiento social con la oxitocina (OT) (M. Bowen, et al., "La exposición a la oxitocina en adolescentes causa reducciones persistentes en la ansiedad y el consumo de alcohol y mejora la sociabilidad en ratas", PloS One, 6(11) , 2011 - e27237 y A. Suraev, et al., "La exposición de los adolescentes a la oxitocina, pero no al agonista selectivo del receptor de oxitocina TGOT, aumenta el comportamiento social y la oxitocina plasmática en la edad adulta", Hormones and Behavior, 65(5), 488- 496, 2014. Comparaciones directas de la dosis más eficaz de SOC-1 con las dosis más eficaces de otras sustancias que se sabe que provocan un comportamiento de tumbado adyacente en ratas (arginina vasopresina (AVP), 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) y WAY 267,464), mostró que SOC-1 tenía los efectos prosociales más poderosos por un margen considerable (Figura 1, imagen (C)).

Se demostró que la preferencia social aumentaba en ratas macho Albino Wistar debido a la administración de SOC-1 en ratas a las que se les daba la opción de pasar tiempo con un coespecífico enjaulado o una rata de juguete (Figura 2, imagen (A)). Como puede verse en la Figura 2, imagen (A), SOC-1, a una dosis de 5 mg/kg, elevó significativamente la preferencia por la rata viva.

Ejemplo 4 - Estudios ln vivo (Efectos conductuales - Adicción no humana con monos Rhesus)

Estudios conductuales adicionales que utilizan SOC-1 en modelos de adicción y comportamiento social de primates no humanos han demostrado que SOC-1 administrado por vía oral a monos rhesus en una dosis de 3 mg/kg casi redujo a la mitad la autoadministración de cocaína intravenosa en relación con los niveles iniciales sin afectar consumo de alimentos (Figura 2, imagen (B)). En este estudio la administración de SOC-1 redujo drásticamente el consumo de cocaína sin afectar el consumo de alimentos. La relación progresiva para la autoadministración de cocaína se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 5 - Estudios ln vivo (Farmacocinética)

En modelos in vivo de roedores que utilizan ratas Hooded Wistar, SOC-1 demuestra una excelente biodisponibilidad oral y parámetros farmacocinéticos en relación con la vía de administración intraperitoneal conductualmente efectiva (Tabla 3 y Figura 4). Cuando se administra a través de una inyección intraperitoneal (IP), los niveles plasmáticos de SOC-1 muestran una elevación rápida. Esta disminuye rápidamente durante la primera hora antes de establecerse en una disminución menos precipitada de la concentración durante las horas siguientes. Por el contrario, la misma dosis de SOC-1 administrada por vía oral demuestra una estabilidad mucho mayor en la concentración plasmática durante muchas horas. El aumento inicial en los niveles plasmáticos es menos pronunciado cuando SOC-1 se administra por vía oral, pero la disminución es mucho menos rápida, y la concentración plasmática se vuelve equivalente a IP entre 1 y 4 horas. En muchos sentidos, este es un perfil más favorable ya que, a diferencia de la dosificación IP, la dosificación oral da como resultado niveles de SOC-1 que aún son altos pero que también son muy estables durante muchas horas, con una vida media de más de cuatro horas.

Tabla 3- Datos farmacocinéticos para la inyección intraperitoneal (IP) y la administración oral (PO) de SOC-1

SOC-1 demuestra una excelente estabilidad en plasma humano en ensayos in vitro de estabilidad del plasma (Figura 5). Incluso a concentraciones relativamente bajas (500 nM), SOC-1 demuestra una vida media de más de 6 horas cuando se incuba en plasma humano a temperatura corporal.

Ejemplo 6 - Estudios In vivo (Farmacodinámica)

Se usó inmunohistoquímica Fos para identificar la "firma" neural de SOC-1 (5 mg/kg) en cerebro de rata en relación con inyecciones de oxitocina periférica (OT) (1 mg/kg). Los resultados se muestran en la Tabla 4. SOC-1 produce un patrón general similar de activación neuronal y efectos de comportamiento como OT. Sin embargo, los efectos son mucho mayores y el SOC-1 activa áreas adicionales que están implicadas en la regulación del comportamiento social (por ejemplo, el tabique lateral, el área preóptica medial y el núcleo supraóptico). SOC-1 produce una poderosa activación de las neuronas que contienen OT tanto en el supraóptico (Figura 6: (A) = vehículo; (B) = oxitocina; y (C) = SOC-1) y núcleo paraventricular del hipotálamo. SOC-1 (5 mg/kg) administrado a ratas macho Wistar activa intensamente la expresión de Fos en las células positivas para oxitocina en el núcleo supraóptico del hipotálamo (SON). SOC-1 es sustancialmente más eficaz para activar estas células que contienen oxitocina en el SON que 1 mg/kg de oxitocina (inyección intraperitoneal).

Tabla 4 - Número medio (± error estándar de la media (SEM)) de células positivas para Fos en las regiones cerebrales de interés

Sorprendentemente, sin embargo, SOC-1 no muestra afinidad por los sitios de unión ortostéricos en el receptor de oxitocina (OTR) (receptor de OT humano, IC50 (nM) contra [3H]OT = >10000). Además, el examen de la señalización de IP1 en las células OTR HEK ha revelado que SOC-1 no es un agonista o antagonista de las OTR, ni un modulador alostérico positivo de la OTR. SOC-1 tampoco muestra ninguna afinidad por los sitios de unión ortostéricos de los receptores de AVP (VIA, V1B o V2) (por ejemplo, receptor V1a humano, IC50 (nM) contra [3H]AVP = >10000). La señalización de IP1 en células V1aR HEK reveló que SOC-1 no es un agonista ni un modulador alostérico positivo de V1aR, pero mostró una actividad antagonista débil en estos receptores.

La detección exhaustiva de la afinidad por los sitios de unión ortostérica para numerosos receptores del Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP, por sus siglas en inglés) no ha logrado identificar un objetivo, a pesar de los poderosos efectos conductuales similares a OT del compuesto evidente in vivo y la clara activación de los sistemas OT cerebrales evidentes a partir de nuestros datos de Fos. En el PDSP, SOC-1 no tuvo una afinidad notable por los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-htle, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-ht5a, 5- HT6, 5-HT7, Alpha1B, Alpha1D, Alpha2A, Alpha2B, Alpha2C, Beta1, Beta2, Beta3, BZP Sitio de cerebro de rata, D1, D2, D3, D4, D5, DAT, DOR, GABAA, H1, H2, H3, KOR, M1, M2, M3, M4, M5, MOR, NET, PBR, SERT, Sigma 1 y Sigma 2.

El examen de la señalización utilizando neuronas hipotalámicas de rata mostró que SOC-1 no alteró los niveles de IP1 y no alteró de manera confiable los niveles de Ca2+ Sin embargo, SOC-1 fue capaz de disminuir el AMPc basal, pero no disminuyó de manera confiable el AMPc estimulado por forskolina. Todo esto sugiere que puede estar funcionando en un receptor acoplado a Gs como un agonista inverso o como un agonista del receptor acoplado a Gi.

Ejemplo 7 - Examen de toxicidad y efectos adversos

No se ha observado citotoxicidad aparente de SOC-1 in vitro o toxicidad in vivo. En una prueba, las células de neuroblastoma SH-SY5Y y las células HEK-293 (4 * 104 células por pocillo) se expusieron a OT o SOC-1 (0,01 - 10 |^jM) durante 48 horas, con cambios de medio diarios. La viabilidad de las células se evaluó después de una exposición de 4 horas a Cell Titer Blue (Promega). No se indujeron diferencias significativas en la viabilidad por OT o SOC-1 en ninguna concentración ensayada (Tabla 5). Como las células SH-SY5Y expresan OTR (P. Cassoni, et al., Int J Cáncer, 77, 695 700, 1998) y las células HEK-293 expresan poca OTR endógena (BMC Genomics 12:4), estos resultados sugieren SOC -1 no induce eventos citotóxicos mediados por receptores o no receptores, incluso en concentraciones excesivas.

Tabla 5 - Viabilidad de las células expuestas a oxitocina o SOC-1 durante 48 horas. La viabilidad se expresa como porcentaje medio de viabilidad del vehículo ± desviación estándar (DE). No se indujeron diferencias significativas en la viabilidad con oxitocina o SOC-1 en ninguna de las concentraciones analizadas.

Con respecto a toxicidad in vivo/eventos adversos: a dosis más altas en ratas (10-20 mg/kg IP), se presentó cierta inhibición leve de la actividad locomotora. Sin embargo, las ratas no estaban atáxicas ni comatosas, simplemente estaban en un estado de reposo relajado. Las ratas toleraron dosis repetidas de SOC-1 sin ningún efecto adverso aparente, como pérdida de peso corporal o cambios en el estado del pelaje. SOC-1 no tiene efecto en las pruebas no sociales convencionales de ansiedad (por ejemplo, laberinto en cruz elevado, campo abierto) ya sea durante la dosificación aguda o como un efecto residual a largo plazo. SOC-1 no produce una preferencia de lugar condicionada en ratas, lo que sugiere un bajo potencial de abuso. Los experimentos de biotelemetría muestran una hipotermia modesta en ratas a 5 mg/kg, pero ningún efecto de SOC-1 sobre la frecuencia cardíaca (Figura 7 y Figura 8). Los efectos sobre la temperatura corporal y otros comportamientos no se bloquean con el tratamiento previo con el antagonista del receptor de vasopresina V1A SR49059 (10 mg/kg). La modesta hipotermia producida por SOC-1 desaparece a temperaturas ambiente más altas (es decir, 30 °C), pero los efectos sociales de la droga permanecen a estas temperaturas. Los datos de estos dos estudios se recopilaron con el sistema de biotelemetría de DataSciences International.

Ejemplo 8 - Estudio de recaída de drogas con ratas Sprague-Dawley

Animales

Se obtuvieron 32 ratas macho Sprague Dawley (con un peso de 200-250 g) del Centro de Recursos Animales (Perth, WA, Australia). Las ratas se alojaron en parejas (tamaño de la jaula: 40 * 27 * 16 cm hasta la semana 6 cuando fueron reubicados en jaulas más grandes: 64 * 20 * 40 cm) a excepción de un postoperatorio de dos días de alojamiento individual. El alimento y el agua estuvieron disponibles ad libitum en las jaulas de origen y no durante los procedimientos experimentales. La iluminación se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces a las 06:00), con todos los experimentos realizados durante el ciclo de luz. La temperatura ambiente del alojamiento se mantuvo a 21 °C (±1 °C). Antes del comienzo de la experimentación, las ratas se aclimataron a la instalación durante siete días y se manipularon diariamente durante otros siete días. Todos los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con el Código de práctica australiano para el cuidado y uso de animales con fines científicos (8.a edición, 2013) y fueron aprobados por el Comité de ética animal de la Universidad de Macquarie.

Drogas

El clorhidrato de metanfetamina (METH) se adquirió de los Laboratorios Analíticos del Gobierno de Australia (Pymble, NSW, Australia). SOC-1 fue sintetizado por el Prof. Michael Kassiou (Escuela de Química, Universidad de Sydney, Australia). METH y SOC-1 se disolvieron en solución salina (0,9%) para fines de inyección. El antagonista del receptor V1a SR49059 se adquirió de Axon Medchem BV (Groningen, Países Bajos) y el antagonista del receptor de oxitocina C25 (5-(3-(3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-metoxipiridina) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos de Hudsen y otros (2005) y Brown y otros (2010). SR49059 y C25 se disolvieron en un vehículo de dimetilsulfóxido (DMSO) al 15 %, tween 80 al 2 % y solución salina al 83 %. Todas las soluciones se prepararon recientemente para cada sesión de prueba.

Aparato

Las pruebas se realizaron en 16 cámaras de respuesta operante estándar (32 * 25 * 34 cm; Med Associates, St Albans, VT, EE. UU.), que se alojaron en cajas atenuadoras de sonido (41 * 56 * 56 cm) equipadas con un ventilador para enmascarar el ruido y para proporcionar ventilación. Cada cámara estaba equipada con dos palancas retráctiles (1 activa, 1 inactiva), luces de señal colocadas sobre cada palanca y una luz interior. Las cámaras también contenían un brazo de metal con un peso ajustable y un conector de resorte, que estaban unidos a un eslabón giratorio. Se conectó un tubo de polietileno roscado a través del conector de resorte a una jeringa de 10 ml unida a una bomba de infusión (Med Associates) ubicada fuera de la cámara de atenuación de sonido. El tubo que salía de la base del conector de resorte se conectó al montaje posterior del catéter intravenoso.

También se colocaron cuatro detectores de rayos infrarrojos en la pared lateral de cada cámara operante para medir la actividad locomotora. Las presiones de palanca activas e inactivas, el número de infusiones y la actividad locomotora se recopilaron y registraron utilizando el software MED-PC.

Cirugía

A las ratas se les implantó un catéter permanente crónico en la vena yugular derecha. Para lograr esto, las ratas fueron anestesiadas con gas isoflurano (3% en oxígeno 2 l/min) y se utilizaron técnicas quirúrgicas asépticas. La implantación del catéter, así como la construcción del catéter es como se describió anteriormente (Moteby et al., 2013). Las ratas se trataron con 0,2 ml del antibiótico cefazolina sódica (100 mg/ml) por vía intravenosa y el analgésico carpofen (5 mg/kg) por vía subcutánea en el momento de la cirugía y diariamente durante los dos días siguientes. Después de esto, la permeabilidad del catéter se mantuvo mediante un lavado intravenoso diario de 0,2 ml de cefazolina sódica en solución salina heparinizada (300 Ul/ml). Se permitió que las ratas se recuperaran de la cirugía durante 7 días antes de que comenzara la experimentación.

Procedimiento de autoadministración intravenosa (IVSA, por sus siglas en inglés) de metanfetamina

Después de la recuperación de la cirugía, las ratas pudieron autoadministrarse METH por vía intravenosa durante sesiones de 2 horas. Al comienzo de cada sesión, los catéteres se enjuagaron con 0,1 ml de solución salina heparinizada (10 Ul/ml) y se conectaron a la línea de infusión. La extensión de la palanca y la iluminación de la luz de la casa indicaron el inicio de la sesión. Las palancas se asignaron como activas o inactivas, donde la ubicación de la palanca activa se equilibró entre las cámaras. La depresión de la palanca activa administró una infusión de METH (0,1 mg/kg/infusión, 50 |jl) durante 3 s, iluminó la luz indicadora y apagó la luz de la casa. La luz de la casa se apagó durante un período de tiempo de 20 segundos durante los cuales la presión de la palanca activa no tuvo consecuencias programadas. La depresión de la palanca inactiva no tuvo consecuencias programadas en ningún momento. Al final de cada sesión, se desconectó la línea de infusión y se enjuagaron los catéteres con 0,2 ml de cefazolina sódica en solución salina heparinizada.

Antes del inicio del procedimiento IVSA, las ratas se habituaron a las cámaras. Las palancas estaban retraídas y no había infusiones disponibles. La sesión se llevó a cabo durante 60 minutos.

Experimento 1 - Adquisición y Mantenimiento de METH IVSA

Las ratas adquirieron la autoadministración de METH durante sesiones diarias programadas de proporción fija 1 de 2 horas. Para evitar la sobredosis, cada rata se limitó a un máximo de 60 infusiones por sesión. Las ratas continuaron con el programa FR-1 hasta que se logró una respuesta estable, como lo indica una variabilidad de menos del 10 % en el número de infusiones y presiones activas de la palanca en comparación con el día anterior. Se lograron líneas de base de autoadministración estables dentro de los 10 días, después de lo cual las ratas avanzaron al programa de proporción progresiva.

Programa de proporción progresiva

Bajo el programa de proporción progresiva (PR, por sus siglas en inglés), las infusiones de METH se administraron de acuerdo con la proporción: ((5 * (ereforzador # * 02) - 5). El número de presiones de palanca activas que se requirieron para recibir una infusión de METH aumentó de acuerdo con la siguiente secuencia: 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268 (Cornish et al., 2005). Las sesiones diarias de PR se completaron después de 2 horas o si no se había autoadministrado una infusión durante 60 minutos. Las ratas continuaron con las sesiones de PR hasta que se estabilizó la presión de la palanca, lo que se determinó por una variabilidad de menos del 10 % en el número de infusiones y presiones activas de la palanca durante dos días consecutivos. Presión de palanca estabilizada después de 7 días. Durante este tiempo, a las ratas se les administró una inyección i.p. de solución salina simulada (1 ml/kg) previa a la sesión.

Una vez que se estabilizó la presión de la palanca, comenzaron las pruebas con SOC-1. Cada día de prueba estuvo separado por 2-3 sesiones de PR programadas para recuperar su nivel inicial de respuesta a las infusiones de METH. Las ratas recibieron SOC-1 en una secuencia de dosis ascendente (0, 1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg), que se administró 15 minutos antes de la sesión de prueba. En la sesión de prueba final, las ratas recibieron una inyección de vehículo para garantizar que continuaran presionando la palanca de manera similar a como lo hicieron en su primera sesión de prueba y que la presión de la palanca bajada evidente en los días de prueba SOC-1 se debió a los efectos del compuesto, no estrés de inyección.

Experimento 2 - Adquisición y Mantenimiento de METH IVSA

La adquisición y el mantenimiento de METH IVSA en el experimento 2 fueron idénticos al Experimento 1, excepto que las sesiones de IVSA se realizaron 5 días a la semana durante 21 días.

Extinción

Después del último día de autoadministración de METH, las ratas fueron expuestas a sesiones de extinción diarias de 2 horas. Las sesiones fueron idénticas a las sesiones de autoadministración, excepto que la presión de la palanca activa ahora resultó en una infusión de solución salina junto con la iluminación de la luz indicadora y se omitió el criterio de máximo. Las ratas continuaron en condiciones de extinción durante un mínimo de diez días y hasta que se presionaron <25 palancas por sesión durante dos días consecutivos. Durante la segunda semana de extinción, a las ratas se les administró una inyección i.p. de solución salina simulada (1 ml/kg de solución salina) antes de la sesión de 2 horas.

Reincorporación

Una vez que se cumplieron los criterios de extinción, las ratas se sometieron a pruebas de reincorporación. Cada sesión de prueba de reincorporación estuvo separada por tres días de extinción. Antes de cada sesión de prueba de reincorporación, las ratas recibieron la primera inyección (DMSO y vehículo interpolado, C25 o SR49059) 5 minutos antes de la segunda inyección (vehículo salino o SOC-1) después de lo cual recibieron su inyección final (vehículo salino o METH) 5 minutos más tarde y luego se colocaron inmediatamente en la cámara durante 2 horas para medir la presión de la palanca y la actividad locomotora.

Las ratas recibieron inicialmente SOC-1 en una secuencia de dosis ascendente (0, 2,5, 5, 10 mg/kg, i.p.) seguida de una dosis inicial de METH (1 mg/kg, i.p.). Después de completar las primeras cuatro sesiones de reincorporación, se administró un pretratamiento con antagonista (C25 a una dosis de 10 mg/kg i.p. o SR49059 a una dosis de 1 mg/kg, i.p.) antes de la dosis de SOC-1 de 10 mg/kg y cebado de METH. Las inyecciones de antagonistas se equilibraron en dos sesiones de reincorporación, de modo que la mitad de las ratas recibieron C25 y la otra mitad recibió SR49059 antes de cada sesión. En la sesión de reincorporación posterior a la prueba del antagonista, las ratas recibieron la dosis más alta probada de SOC-1 acompañada de inyecciones de vehículo para garantizar que el SOC-1 solo no alterara la actividad de presionar la palanca. Para garantizar también que las ratas continuaran reincorporándose a METH, se realizaron sesiones de prueba de reincorporación adicionales en donde las ratas recibieron inyecciones de vehículo i.p. previo al cebado de METH se incluyeron después de completar el programa de prueba de dosis ascendente SOC-1 y en la sesión final de prueba de reincorporación. Las condiciones de reincorporación fueron idénticas a las de las sesiones de extinción.

Análisis estadístico

Las tasas diarias de presión activa e inactiva de la palanca durante la adquisición de la autoadministración se analizaron utilizando un análisis de varianza (ANOVA) de medidas repetidas de dos vías seguido de comparaciones planificadas por pares. El número de infusiones y la presión activa de la palanca durante el período de 20 días también se compararon mediante un ANOVA de medidas repetidas para garantizar que las ratas adquirieran la autoadministración de METH seguida de comparaciones planificadas por pares. La actividad locomotora a lo largo de la autoadministración se analizó utilizando un ANOVA de medidas repetidas con comparaciones por pares planificadas.

El efecto de SOC-1 en el consumo de METH y la presión activa de la palanca bajo un programa de proporción progresiva se analizó utilizando un ANOVA de medidas repetidas seguido de comparaciones por pares planificadas. Se llevó a cabo una comparación de la presión de la palanca activa e inactiva después de la administración del fármaco utilizando un ANOVA de medidas repetidas de dos vías. La actividad locomotora después de la administración de SOC-1 también se analizó utilizando un ANOVA de medidas repetidas seguido de comparaciones por pares planificadas.

Para evaluar si las ratas extinguieron las respuestas pareadas de METH, se comparó la presión activa media de la palanca de las últimas tres sesiones de autoadministración de METH con la presión activa de la palanca durante las sesiones de extinción utilizando un ANOVA de medidas repetidas con comparaciones planificadas, al igual que los cambios en la actividad locomotora.

Para determinar que las ratas reincorpordas respondieron a la palanca emparejada con METH, se comparó la presión activa de la palanca desde el último día de extinción antes de la reincorporación con la presión activa de la palanca durante la prueba de reincorporación utilizando un ANOVA de medidas repetidas de dos vías. Se comparó la presión activa e inactiva de la palanca en la reincorporación utilizando un ANOVA de medidas repetidas de dos vías para garantizar que las ratas continuaran diferenciando las palancas. La actividad locomotora también se analizó a través de la extinción y la reincorporación utilizando un ANOVA de medidas repetidas de dos vías. El efecto de SOC-1 en la reincorporación del comportamiento de búsqueda de METH se evaluó mediante un ANOVA de medidas repetidas seguido de comparaciones por pares planificadas. Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 20 Graduate Student Version para Mac. En los casos en que se violó el supuesto de esfericidad, se informó la corrección de Greenhouse-Geisser. La significación estadística se fijó en P < 0,05.

Resultados

Prueba de SOC-1 bajo un programa de proporción progresiva

La Figura 9, Figura 10 y Figura 11 muestran los efectos de SOC-1 o vehículo en a) infusiones (Figura 9), b) presión de palanca (Figura 10) y c) actividad locomotora (Figura 11), en ratas autoadministradas metanfetamina bajo un programa de proporción progresiva. En estas cifras * indica p < 0,05 frente al vehículo.

Después de la recuperación de la cirugía para la implantación del catéter en la vena yugular derecha, se entrenó a ratas macho Sprague Dawley durante sesiones diarias programadas de 2 horas FR-1 para presionar la palanca para metanfetamina (0,1 mg/kg/infusión). Se lograron respuestas estables bajo el programa FR-1 dentro de los 10 días. A continuación, las ratas se transfirieron a un programa de PR, en donde permanecieron durante 7 días hasta que se estabilizó su respuesta. Una vez que se estabilizó la presión de la palanca, comenzaron las pruebas de SOC-1. Cada día de prueba estuvo separado por 2-3 sesiones de PR programadas. Las ratas recibieron SOC-1 en una secuencia de dosis ascendente (0, 1,25, 2,5, 5 y 10 mg/kg, IP), que se administró 15 minutos antes de la sesión de prueba. En la sesión de prueba final, las ratas recibieron una inyección de vehículo.

La administración de SOC-1 redujo significativamente la presión activa de la palanca bajo un programa PR a dosis de 5 mg (p = 0,043) y 10 mg/kg (p = 0,007) en comparación con la administración del vehículo. Se evidenció una reducción significativa en el punto de corte de la infusión y la actividad locomotora después de la dosis de 10 mg/kg (p = 0,001 y p = 0,005 respectivamente) en comparación con la administración del vehículo. La presión activa de la palanca (p = 0,236), las infusiones (p = 0,191) y la actividad locomotora (p = 0,107) no fueron significativamente diferentes en la primera sesión de reincorporación al vehículo en comparación con la última.

Prueba de SOC-1 en reincorporación cebada con metanfetamina

La Figura 12 y la Figura 13 muestran los efectos de la administración de vehículo, SOC-1 y SOC-1 combinado con C25 o SR49059 en a) presiones de palanca activas (Figura 12) y b) actividad locomotora (Figura 13), durante la reincorporación cebada con metanfetamina. En estas cifras, # denota p < 0,05 efecto principal de los días, & indica p < 0,05 efecto principal del tratamiento y * denota p < 0,05 frente al vehículo condición METH.

Después de la recuperación de la cirugía para la implantación del catéter en la vena yugular derecha, se permitió que ratas macho Sprague Dawley adquirieran la autoadministración de metanfetamina (0,1 mg/kg/infusión) durante sesiones programadas de FR-1 de 2 horas realizadas 5 días a la semana durante 21 días. Después de esto, las ratas fueron expuestas a sesiones de extinción diarias de 2 horas. Las ratas cumplieron con los criterios de extinción (mínimo de 10 días y menos de 25 presiones de palanca activa por sesión durante 2 días consecutivos) después de 15 sesiones. Una vez que se cumplieron los criterios de extinción, las ratas se sometieron a pruebas de reincorporación. Cada sesión de prueba de reincorporación estuvo separada por tres días de extinción. Antes de cada sesión de reincorporación, las ratas recibieron la primera inyección (DMSO y vehículo interpolado, C25 o SR49059) 5 minutos antes de la segunda inyección (vehículo salino o SOC-1) después de lo cual recibieron su inyección final (vehículo salino o metanfetamina) 5 minutos más tarde y luego se colocaron inmediatamente en la cámara durante 2 horas. El programa de tratamiento fue el siguiente: las ratas recibieron inicialmente SOC-1 en una secuencia de dosis ascendente (0, 2,5, 5, 10 mg/kg, IP) seguido de una dosis inicial de metanfetamina (1 mg/kg, IP). Después de esto, se administró un pretratamiento antagonista (C25 a una dosis de 10 mg/kg IP o SR49059 a una dosis de 1 mg/kg IP) antes de la dosis de 10 mg/kg de SOC-1 y cebado con metanfetamina. En la siguiente sesión, las ratas recibieron la dosis de 10 mg/kg de SOC-1 antes de una inyección de vehículo para garantizar que el SOC-1 solo no alterara la actividad de presión de la palanca. En la sesión de reincorporación posterior a la prueba de dosis de SOC-1 y la sesión de reincorporación final, se realizaron sesiones adicionales de metanfetamina en el vehículo para garantizar que las ratas continuaran reincorporándose.

Las ratas recuperaron su actividad anterior de presionar la palanca, como se muestra a través de un aumento significativo en la presión activa de la palanca en la reincorporación en comparación con el día de extinción anterior (p <0,005). Una comparación de la administración de vehículos con tratamientos farmacológicos en las sesiones de reincorporación demostró que la administración de SOC-1 en dosis de 2,5 mg (p < 0,005), 5 mg (p < 0,005) y 10 mg/kg (p < 0,005) redujo significativamente la presión activa de la palanca producido por una base de metanfetamina. La administración de un antagonista del receptor de oxitocina (C25) o un antagonista del receptor V1a (SR49059) no logró bloquear el efecto atenuante de la administración de SOC-1 en la reincorporación preparado con metanfetamina, como se muestra a través de una reducción significativa en la presión activa de la palanca (ambos p < 0,005). La administración de SOC-1 por sí sola (vehículo SOC-1) no alteró significativamente la actividad de presionar la palanca en comparación con el día de extinción anterior (p = 0,147). En las sesiones adicionales de reincorporación del vehículo, las ratas continuaron reincorporándose a su actividad previa de presión de palanca activa (p < 0,05).

La actividad locomotora también fue significativamente mayor en las sesiones de reincorporación que en las sesiones de extinción (p < 0,005). En las sesiones de reincorporación, la actividad locomotora fue significativamente menor cuando se administraron dosis de 2,5 mg (p = 0,006), 5 mg (p < 0,005) y 10 mg/kg (p < 0,005) de SOC-1 antes de una dosis inicial de metanfetamina. Un efecto similar fue evidente después de la administración de antagonistas del receptor de oxitocina (p < 0,005) y del receptor V1a (p < 0,005) antes de la administración de SOC-1 y metanfetamina. La sola administración de SOC-1 no modificó significativamente la actividad locomotora durante la reincorporación en comparación con la sesión de extinción anterior (p = 0,472).

Ejemplo 9 - Evaluación de la toxicidad aguda del elemento de prueba SOC-1 después de la administración intravenosa de una dosis única en bolo a ratas Sprague-Dawley en un estudio de búsqueda de rango de dosis de una semana

La toxicidad aguda del elemento de prueba SOC-1 se evaluó en ratas Sprague Dawley luego de la administración intravenosa de una sola dosis en bolo. Un total de cuatro grupos de n=3 ratas hembra adultas se trataron con dosis de 1, 3, 10 y 30 mg/kg de SOC-1. A continuación, se observaron las ratas durante 7 días antes de la terminación en el día 8 del estudio sin necropsia.

En este estudio, se toleró el tratamiento con el elemento de prueba SOC-1 en todos los niveles de dosis. Hubo hallazgos relacionados con la dosis de piloerección leve, postura encorvada y cierre palpebral que se detectaron después del tratamiento en el día 1 del estudio. Estos hallazgos generalmente se resolvieron dentro de las 4 a 24 horas y se consideran relacionados con el tratamiento. También hubo un hallazgo de una reacción exagerada de estremecimiento y vocalización en el momento de la administración de la dosis, lo que se consideró relacionado con el tratamiento.

La dosis aguda tolerada de SOC-1 administrada como una inyección intravenosa en bolo en este estudio se identifica en al menos 30 mg/kg.

Esta prueba se realizó de acuerdo con los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) (revisado en 1997). Los estudios realizados de acuerdo con los estándares de buenas prácticas de laboratorio de la OCDE y la FDA de EE. UU. son aceptados por los signatarios del Acuerdo de aceptación mutua de datos de la OCDE, incluidos EE. UU. y Japón.

El objetivo principal de este estudio fue investigar la tolerabilidad y la toxicidad aguda del elemento de prueba SOC-1 luego de la administración de una dosis única en bolo por vía intravenosa a ratas Sprague Dawley adultas.

Este estudio se realizó de acuerdo con las pautas establecidas en el Código de práctica australiano para el cuidado y uso de animales con fines científicos, 8.a edición, 2013, del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (National Health and Medical Research Council, 1). El estudio fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética Animal de la Universidad de Queensland.

Elemento de prueba y vehículo/control

El "elemento de prueba" y el "elemento de control/vehículo" se muestran en la Tabla 6 y la Tabla 7, respectivamente.

Tabla 6 - Ítem de prueba utilizado en el presente ejemplo

Tabla 7 - Elemento de vehículo/control utilizado en el presente ejemplo

Formulación de prueba y control

El elemento de prueba SOC-1 se disolvió en solución salina al 0,9 % para la administración de la dosis según la Tabla 8. Las formulaciones se prepararon en condiciones limpias en una campana de flujo laminar usando tubos de polipropileno estériles y con agitación/vórtice suave para garantizar que el compuesto se disuelva completamente en el vehículo antes de su uso.

Tabla 8 - Formulación de dosis utilizada en el presente ejemplo

Las formulaciones del artículo de prueba se mantuvieron a temperatura ambiente cada día de uso (y se usaron el mismo día). No se recolectaron muestras de formulación de dosis para este estudio.

Reserva GLP

El elemento de prueba no utilizado se retuvo en la instalación de prueba en condiciones de almacenamiento adecuadas.

Animales

Los detalles relacionados con los animales utilizados en el estudio se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9 - Animales utilizados en el presente ejemplo

El entorno del sistema de prueba se muestra en la Tabla 10.

Tabla 10 - Entorno del sistema de prueba utilizado en el presente ejemplo

Métodos

El diseño de este estudio de toxicidad aguda de dosis única en ratas se adaptó de la Directriz de la OCDE para Pruebas de Productos Químicos No. 420 Toxicidad oral aguda - Procedimiento de dosis fija' 2001 (2) y el procedimiento operativo estándar de la instalación de prueba SP_T002 'Estudio de búsqueda de rango de dosis en roedores '. Los procedimientos del estudio se llevaron a cabo como se describe a continuación y de acuerdo con los procedimientos operativos estándar de las instalaciones de prueba relacionadas.

El diseño del estudio se resume en la Tabla 11.

Tabla 11 - Diseño de estudio utilizado en el presente ejemplo

El comienzo del estudio se escalonó dos días entre los Grupos 2 y 3 para permitir un posible ajuste de cada nivel de dosis en función de las toxicidades de la dosis anterior.

Brevemente, una vez finalizado el período de aclimatación, se inició el estudio con la administración del tratamiento el día 1 del estudio. Se observaron los animales en busca de signos de toxicidad durante todo el período de estudio en vida como se describe a continuación. Los pesos corporales también se recogieron diariamente. El día 8 del estudio, los animales supervivientes se sacrificaron sin necropsia.

Tratamientos

Los tratamientos del ítem de prueba se administraron como una inyección intravenosa en bolo en un volumen de dosis de 2 ml/kg el día 1 del estudio con restricción en animales conscientes (con la excepción del Grupo 4, donde el tratamiento se administró en un volumen de dosis de 6 ml/kg). en animales ligeramente anestesiados después de la administración del anestésico isofluorano).

Observaciones

Las observaciones de morbilidad y mortalidad se registraron diariamente durante el período de aclimatación y el día 8, y dos veces al día desde el día 1 hasta el día 7.

Las observaciones clínicas se realizaron al menos una vez durante el período de aclimatación. Las observaciones clínicas se realizaron al menos una vez al día desde el día 1 hasta el día anterior a la terminación, inclusive. El día del tratamiento, los animales fueron monitoreados continuamente durante los primeros 30 minutos posteriores al tratamiento con observaciones formales realizadas a los 30 minutos, 1 hora y 4 horas posteriores al tratamiento.

Las observaciones clínicas incluyeron el examen de los animales en busca de cambios en la piel y el pelaje, los ojos y las membranas mucosas, la función respiratoria y circulatoria, la marcha y la postura, el comportamiento, los temblores o convulsiones y cualquier otro hallazgo anormal.

Las observaciones clínicas también incluyeron el examen diario de la cola para detectar cualquier reacción en el lugar de la inyección (por ejemplo, eritema o edema).

Pesos corporales

El peso corporal se registró una vez durante el período de aclimatación y diariamente desde el momento del tratamiento del Día 1 al Día 8. Los valores de peso corporal medio para los días de estudio 1-8 se muestran como desviación estándar (DE) media del grupo en la Figura 14.

Necropsia

El día 8, todos los animales se sometieron a una medición final del peso corporal y luego se sacrificaron mediante una sobredosis de pentobarbital (mediante inyección intraperitoneal). Los cadáveres fueron descartados sin necropsia. Recopilación y evaluación de datos

Los datos se recopilaron utilizando Provantis v.9.3.1.1 o se registraron en los formularios TetraQ correspondientes. Luego, los datos se tabularon utilizando Provantis v9.3.1.1, GraphPad Prism 6 y/o Excel 2010.

Morbilidad y mortalidad

No hubo muertes no programadas ni hallazgos de morbilidad en este estudio.

Observaciones Clínicas

Hubo hallazgos de piloerección, postura encorvada y cierre palpebral después de la dosis en el día 1 del estudio en las ratas tratadas con 10 y 30 mg/kg de SOC-1. Estos hallazgos se clasificaron como leves en gravedad con la excepción de un hallazgo de cierre palpebral moderado en una rata. Los hallazgos generalmente se detectaron dentro de los 30 minutos posteriores al tratamiento y se resolvieron dentro de las 4 a 24 horas posteriores a la dosis, con la excepción de un hallazgo de piloerección leve que se resolvió el día 3. Estos hallazgos se consideran relacionados con el tratamiento.

También se encontró que las ratas del Grupo 3 mostraron una reacción exagerada de estremecimiento y vocalización en el momento de la administración de la dosis de 10 mg/kg. El hallazgo se considera relacionado con el tratamiento. A las ratas de 30 mg/kg se les administró posteriormente anestésico de isofluorano antes de la dosificación para facilitar la dosificación y minimizar el dolor/angustia de los animales.

No hubo hallazgos de reacciones en el lugar de la inyección.

Los hallazgos clínicos se resumen en la Tabla 12.

Tabla 12 - Resumen de incidencia de signos clínicos para el presente ejemplo

No hubo efectos del tratamiento del elemento de prueba SOC-1 sobre el peso corporal. Los pesos corporales de todos los animales aumentaron el estudio.

Los valores de peso corporal se resumen en la Figura 14 y la Tabla 13.

Tabla 13 - Los pesos corporales medios de las ratas utilizadas en los grupos 1 a 4 para el presente ejemplo

Conclusión

En este estudio, se toleró el tratamiento con el elemento de prueba SOC-1 a niveles de dosis de 1,3, 10 y 30 mg/kg. Hubo hallazgos relacionados con la dosis de piloerección leve, postura encorvada y cierre palpebral que se detectaron después del tratamiento en el día 1 del estudio. Estos hallazgos generalmente se resolvieron dentro de las 4 a 24 horas y se consideran relacionados con el tratamiento. También se encontró una reacción exagerada de estremecimiento y vocalización en las ratas tratadas con 10 mg/kg en el momento de la administración de la dosis, lo que se consideró relacionado con el tratamiento y es compatible con una irritación venosa local aguda.

Ejemplo 10 - Un estudio farmacocinético de 24 horas en ratas Sprague Dawley con el elemento de prueba SOC-1 administrado por vía intravenosa

Se administró una única dosis de bolo intravenoso de 20 mg/kg (que corresponde a ~17,1 mg/kg expresados como la base libre corregida para la pureza) del elemento de prueba SOC-1 formulado en solución de Hartman a tres ratas Sprague Dawley macho adultas. Se recogieron un total de 10 muestras de sangre de cada rata en puntos de tiempo que iban desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis. Las muestras de sangre se procesaron posteriormente a plasma y se analizaron las concentraciones plasmáticas de SOC-1 utilizando un método de cribado LC-Ms /MS (rango de ensayo = 50-5000 ng/mL). Los parámetros farmacocinéticos se estimaron a partir de los datos de concentración plasmática versus tiempo mediante métodos no compartimentales utilizando Phoenix 64 WinNonlin® software.

Este estudio se realizó para evaluar la farmacocinética de SOC-1 luego de la administración intravenosa (i.v.) a ratas macho Sprague Dawley durante un período de 24 horas. El compuesto se administró como un bolo i.v. dosis formulada utilizando solución de Hartman (solución salina) a un grupo de n=3 ratas a razón de 20 mg/kg (17,1 mg/kg expresados como la base libre corregida por pureza). Se recogieron un total de diez muestras de sangre de cada rata en puntos de tiempo que iban desde antes de la dosis hasta 24 horas después de la dosis. Estas muestras se procesaron posteriormente a plasma y se analizaron para determinar la concentración de SOC-1 utilizando un método bioanalítico de detección basado en LC-M^s/MS.

El objetivo de este estudio fue investigar la farmacocinética del elemento de prueba SOC-1 luego de la administración de una dosis única en bolo de 20 mg/kg por vía intravenosa a ratas Sprague Dawley adultas.

Elemento de prueba y vehículo/control

El "Ítem de prueba", el "Ítem de referencia bioanalítica" y el "Ítem de control/vehículo" se muestran en la Tabla 14, Tabla 15 y Tabla 16, respectivamente.

Tabla 14 - Ítem de prueba utilizado en el presente ejemplo

Tabla 15 - Ítem de referencia bioanalítica utilizado en el presente ejemplo

Tabla 16 - Elemento de control/vehículo utilizado en el presente ejemplo

Formulación de prueba y control

El elemento de prueba SOC-1 se disolvió en solución de Hartmann a una concentración final de 5 mg/mL para la administración de la dosis. La formulación se preparó en condiciones limpias en una campana de flujo laminar usando tubos de polipropileno estériles y agitando suavemente en vórtex para garantizar que el compuesto se disolviera completamente en el vehículo antes de su uso.

La formulación del artículo de prueba se mantuvo a temperatura ambiente y se usó el mismo día. No se recolectaron muestras de análisis de formulación de dosis para este estudio.

Animales

Los detalles relacionados con los animales utilizados en el estudio se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17 - Animales utilizados en el presente ejemplo

Las ratas Sprague Dawley se consideran una especie aceptable y comúnmente utilizada para estudios de farmacocinética.

El entorno del sistema de prueba se muestra en la Tabla 18.

Tabla 18 - Entorno del sistema de prueba utilizado en el presente ejemplo

Métodos

El estudio de farmacocinética se realizó de acuerdo con el Plan de estudio UOS-004 y los Procedimientos operativos estándar (SOP, por sus siglas en inglés) de las instalaciones de prueba relacionadas, como se describe a continuación. El diseño del estudio se muestra en la Tabla 19.

Tabla 19 - Diseño de estudio utilizado en el presente ejemplo

a) ~ 17,1 mg/kg expresados como base libre y corregidos por pureza.

Antes de los tratamientos, las ratas se sometieron a cirugía para canular la vena yugular (para la administración de dosis, IV) y la arteria femoral (para la recolección de muestras de sangre, IA) con exteriorización de las cánulas según los SOP de las instalaciones de prueba. Después de la recuperación de la cirugía, las ratas se transfirieron a un sistema Culex para la administración de la dosis y el muestreo de sangre (con ambas líneas atendidas según los SOP de las instalaciones de prueba).

Los tratamientos intravenosos se administraron a través de la cánula yugular con un volumen de dosificación de 4,0 ml/kg al día siguiente de la cirugía. Los tratamientos fueron seguidos por ~200 |jL de vehículo para garantizar que se administrara una dosis completa a los animales.

Se recogieron muestras de sangre (~ 250 j l) en tubos de heparina de litio de la cánula IA en los siguientes momentos: antes de la dosis, 2, 5, 10, 30, 60 minutos, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis

Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo inmediatamente después de la recolección para minimizar la degradación y se centrifugaron lo antes posible a aproximadamente 4000 * rcf durante 10 min. Las muestras previas a la dosis se centrifugaron por separado antes de la dosificación. Luego, el plasma se transfirió a tubos de polipropileno y se almacenó congelado a -80 °C.

Después de recolectar la última muestra, los animales fueron sacrificados con Lethabarb™ administrado a través de la cánula IV a 325 mg/kg.

Las muestras del estudio se transfirieron posteriormente a hielo seco para medir las concentraciones de SOC-1.

Los valores de peso corporal se recogieron inmediatamente antes de la cirugía. Los controles de morbilidad y mortalidad se completaron una vez al día durante el período de aclimatación y al menos dos veces durante el estudio.

Análisis de concentración de plasma SOC-1

Las concentraciones plasmáticas de SOC-1 se determinaron utilizando un método de cribado LC-MS/MS con una siguiente extracción líquido/líquido. Brevemente, se mezclaron alícuotas de 50 |jL de las muestras de prueba y los estándares de calibración con 1 mL de hexano:diclorometano (1:1) durante 5 minutos después de agregar 10 j l de estándar interno, luego se centrifugaron y la fase orgánica se decantó y secó bajo nitrógeno. . A continuación, las muestras se reconstituyeron con 0,5 ml de ácido fórmico al 0,1 % en metanol al 30 % en agua desionizada y se transfirieron 0,2 ml a una placa de 96 pocillos. A continuación, se analizó una alícuota de 5 j l de esta muestra utilizando un ABSciex API 4000 Ms /MS acoplado a un Shimadzu Prominence HPLC. Los gradientes de HPLC incluían ácido fórmico al 0,1 % en agua desionizada (Fase móvil A) y ácido fórmico al 0,1 % en metanol (Fase móvil B). La configuración del instrumento LC-MS/MS se resume en el Apéndice 2. Las muestras se analizaron con muestras calibradas (de 50 a 5000 ng/mL) y los datos de concentración se determinaron mediante cálculo a partir de la curva estándar.

Los datos de concentración plasmática se derivaron utilizando el software AnalystTM v1.6.1 (AB Sciex). Luego, los datos se tabularon utilizando GraphPad Prism 6 y/o Excel 2010.

Se determinaron los valores de error estándar ± promedio de grupo para la concentración plasmática frente a los valores de tiempo utilizando el software Phoenix 64 WinNonlin. Los siguientes parámetros farmacocinéticos también se calcularon mediante métodos no compartimentales, utilizando el software Phoenix 64 WinNonlin:

• Rsq - Coeficiente de asociación para la fase de eliminación terminal (R2).

• Lambda - Constante de tasa de eliminación terminal asociada con la porción terminal (log-lineal) de la curva (1/h).

• T^1/2- Semivida de eliminación terminal (h)

• C⁰- Concentración inicial en el tiempo 0 min (ng/ml) determinada mediante extrapolación inversa a partir de los dos primeros valores de concentración medidos.

• Tmáx - Tiempo hasta la concentración plasmática máxima tras la administración extravascular.

• Cmáx - Concentración plasmática máxima tras la administración extravascular

• AUCultimo - Área bajo la curva desde el momento de la dosificación (tiempo_dosificación, tiempo 0 min) hasta la última concentración medible (ng.h/mL).

• AUCinf - AUC del tiempo de dosificación extrapolado al infinito, basado en la última concentración observada (obs). (de.h/mL).

• AUC % Extrap: porcentaje de AUCinf debido a la extrapolación desde el momento de la última concentración medible hasta el infinito.

• Vz - Volumen de distribución (L/kg).

• Cl - Aclaramiento corporal total (L/h/kg).

Nota: Los parámetros de la fase de eliminación terminal no se informaron si R2 < 0,85 y/o el % de extrapolación del AUC > 20 %.

Pesos corporales y signos clínicos

Los tratamientos SOC-1 fueron tolerados y no hubo hallazgos de morbilidad o mortalidad. Los valores de peso corporal individuales antes del tratamiento se muestran en la Tabla 20.

Tabla 20 - Pesos corporales de las ratas utilizadas en el presente ejemplo

a) Los valores de peso corporal se determinaron en el momento de la cirugía el día anterior al tratamiento.

b) 17,1 mg/kg expresados como base libre corregida por pureza.

Concentración de plasma versus datos de tiempo

Los resultados de la concentración individual y media de SOC-1 en plasma en función del tiempo se muestran en la Tabla 21 y la Figura 15.

Tabla 21 - Concentración plasmática de SOC-1 frente al tiempo para ratas utilizadas en el presente ejemplo

a) BLOQ = por debajo del límite inferior de cuantificación de 50 ng/mL.

Concentración plasmática de SOC-1 versus datos de tiempo determinados después de la administración de una única dosis en bolo intravenosa de 20 mg/kg (17,1 mg/kg expresados como la base libre corregida para la pureza) a ratas macho Sprague Dawley.

Parámetros farmacocinéticos

Los parámetros farmacocinéticos se resumen en la Tabla 22.

^{Tabla 22 - Parámetros farmacocinéticos de SOC-1 observados en el presente}ejemplo

D atos de la concentración plasmática de SOC-1 en función del tiempo determinados tras la administración de una dosis única en bolo expresados como la base libre corregida por la pureza) a ratas macho Sprague Dawley.

Brevemente, después de la administración intravenosa de 20 mg/kg de SOC-1 (17,1 mg/kg expresados como la base libre corregida por la pureza), los valores medios (± error estándar de la media (SEM)) para C⁰y AUCinf fueron 18200 (±2860) ng/mL y 17000 (±840) ng.h/mL, respectivamente. El valor medio (±SEM) para T^1/2se estimó en 0.550 (±0.049) h, y los valores medios (±S^eM) para Vz y Cl fueron 0,799 (±0,051) L/kg y 1,01 (±0,051) L/h/kg, respectivamente.

La inspección visual de los datos indica que los datos de concentración versus tiempo disminuyeron monoexponencialmente. Sin embargo, es posible que la reducción observada en la concentración plasmática solo refleje la redistribución de SOC-1, y no la eliminación, como la fase de eliminación terminal para SOC- 1 puede no haber sido capturado. La fase de eliminación terminal se puede definir con mayor precisión utilizando un ensayo con sensibilidad mejorada que permite la cuantificación de las concentraciones de la muestra más allá de las 4 horas.

Conclusión

La farmacocinética de SOC-1 se caracterizó en este estudio luego de la administración de una sola dosis en bolo de 20 mg/kg (~17,1 mg/kg expresados como la base libre corregida por pureza) por vía intravenosa en ratas Sprague Dawley macho adultas.

Ejemplo 11 - Evaluación de la toxicidad aguda del elemento de prueba SOC-1 después de la administración intravenosa de una dosis única en bolo de 50 mg/kg a ratas Sprague-Dawley en un estudio de búsqueda de rango de dosis de una semana

La toxicidad aguda de los elementos de prueba de SOC-1 se evaluó en ratas Sprague Dawley luego de la administración intravenosa de una dosis única en bolo de 50 mg/kg. Se trató un total de n = 3 ratas hembra adultas y luego se observaron durante 7 días antes de la terminación en el día 8 del estudio sin necropsia.

En este estudio, se toleró el tratamiento con el elemento de prueba SOC-1 a un nivel de dosis de 50 mg/kg. Hubo hallazgos de piloerección leve y niveles de actividad reducidos detectados después del tratamiento en el día 1 del estudio. Estos hallazgos se resolvieron en 4 horas y se consideran relacionados con el tratamiento.

La dosis aguda tolerada de SOC-1 administrada como inyección intravenosa en bolo en este estudio se identifica como al menos 50 mg/kg.

El estudio de toxicidad no clínica descrito aquí implicó la administración intravenosa de una sola dosis en bolo de SOC-1 a ratas Sprague Dawley adultas seguida de un período de observación de una semana. Un estudio anterior realizado en las instalaciones de prueba ha demostrado que las ratas toleran el tratamiento con hasta 30 mg/kg (1). El estudio de búsqueda de rango de dosis descrito aquí incluyó la administración de una dosis de 50 mg/kg del artículo de prueba. Esta dosis se considera una dosis máxima factible para la administración por vía intravenosa con la formulación existente de 5 mg/mL.

El objetivo de este estudio fue investigar la tolerabilidad y la toxicidad aguda del elemento de prueba SOC-1 luego de la administración de una dosis única en bolo de 50 mg/kg por vía intravenosa a ratas Sprague Dawley adultas.

Elemento de prueba y vehículo/control

El "elemento de prueba" y el "elemento de control/vehículo" se muestran en la Tabla 23 y la Tabla 24, respectivamente.

Tabla 23 - Ítem de prueba utilizado en el presente ejemplo

Tabla 24 - Elemento de control/vehículo utilizado en el presente ejemplo

Formulación de prueba y control

Animales

Los detalles relacionados con los animales utilizados en el estudio se muestran en la Tabla 25.

Tabla 25 - Animales utilizados en el presente ejemplo

Se encuentra que las ratas Sprague Dawley son una especie aceptable y comúnmente utilizada para estudios de toxicología. El estudio incluyó el uso de ratas hembra solo para minimizar el uso de animales.

El entorno del sistema de prueba se muestra en la Tabla 26.

Tabla 26 - Entorno del sistema de prueba utilizado en el presente ejemplo

Métodos

El diseño de este estudio de toxicidad aguda de dosis única en ratas se adaptó de la Directriz de la OCDE para Pruebas de Productos Químicos No. 420 Toxicidad oral aguda - Procedimiento de dosis fija' 2001 (3) y el procedimiento operativo estándar de la instalación de prueba SP_T002 'Estudio de búsqueda de rango de dosis en roedores '. Los procedimientos del estudio se llevaron a cabo como se describe a continuación y de acuerdo con los procedimientos operativos estándar de las instalaciones de prueba relacionadas.

El diseño del estudio se resume en la Tabla 27.

Tabla 27 - Diseño de estudio utilizado en el presente ejemplo

Tratamientos

Los tratamientos de elementos de prueba de 5 mg/ml se administraron como una inyección intravenosa en bolo en un volumen de dosis de 10 ml/kg el día 1 del estudio con sujeción en animales conscientes.

Observaciones

Pesos corporales

El peso corporal se registró una vez durante el período de aclimatación y diariamente desde el momento del tratamiento del Día 1 al Día 8.

Necropsia

Los datos se recolectaron manualmente y se tabularon usando GraphPad Prism 6 y/o Excel 2010.

Morbilidad y mortalidad

No hubo muertes no programadas ni hallazgos de morbilidad en este estudio.

Observaciones clínicas

Hubo hallazgos de piloerección leve y niveles de actividad reducidos después de la dosis en el día 1 del estudio en las ratas tratadas con 50 mg/kg del elemento de prueba SOC-1. Estos hallazgos generalmente se detectaron dentro de los 30 minutos posteriores al tratamiento y se resolvieron dentro de las 4 horas posteriores a la dosis. Estos hallazgos se consideran relacionados con el tratamiento. También hubo un hallazgo de postura o marcha encorvada para un animal solo en el día 5 del estudio que se considera incidental y no relacionado con el tratamiento. No hubo hallazgos de reacciones en el lugar de la inyección y los hallazgos clínicos se muestran en la Tabla 28.

Tabla 28 - Resumen de incidencia de signos clínicos para ratas utilizadas en el presente ejemplo

Los pesos corporales de todos los animales aumentaron o se mantuvieron estables durante el estudio. No hubo hallazgos de peso corporal que se consideraran relacionados con el tratamiento.

Los valores de peso corporal se resumen en la Figura 16 y la Tabla 29 y los valores de peso corporal individuales se muestran en la Tabla 30.

Tabla 29 - Pesos corporales medios ± desviación estándar (SD) para ratas utilizadas en el presente ejemplo

Tabla 30 - Valores de peso corporal para ratas individuales utilizadas en el presente ejemplo

Los valores de peso corporal se muestran en gramos.

Conclusión

Cabe señalar que en un estudio anterior realizado en ratas Sprague Dawley, la administración intravenosa de 10 mg/kg de SOC-1 formulado en solución salina normal se asoció con vocalización inusual y reacciones de estremecimiento en el momento de la dosificación (1). La administración de 50 mg/kg de SOC-1 formulada en solución de Hartman no se asoció con reacciones similares en el presente estudio.

La dosis aguda tolerada de SOC-1 administrada como inyección intravenosa en bolo en este estudio se identifica como 50 mg/kg.

Ejemplo 12 - Evaluación del consumo de alcohol en babuinos a los que se administró SOC-1

Animales

Los babuinos se consideran un tema ideal para estos estudios, ya que el campo técnico proporciona datos suficientes sobre los efectos del alcohol en los babuinos, y las respuestas a las manipulaciones de alimentación y el condicionamiento operante también están bien estudiados. Los inventores eligieron usar babuinos como modelo para la dependencia del alcohol, ya que los babuinos beben mucho y pueden ser entrenados para trabajar por recompensas de alcohol y alimentos sabrosos. Además, los primates no humanos comparten más homología con el cerebro humano que los roedores,

Los babuinos se obtuvieron de World Wide Primates en Florida. Los cuatro babuinos utilizados en el estudio formaban parte de una cohorte más grande que se había utilizado en otras investigaciones, pero que no se habían inscrito en otros tipos de investigación en más de un año. Los cuatro incluidos aquí fueron elegidos de un grupo original de 8. Estos 4 estaban dispuestos a beber alcohol en grandes cantidades y fueron elegidos para el protocolo de estudio. La investigación previa realizada por estos babuinos incluía responder por alimentos y drogas (por ejemplo, metanfetamina). La investigación anterior no incluyó ningún procedimiento quirúrgico ni la inducción de dependencia a las drogas de abuso.

Los cuatro babuinos tenían antecedentes de consumo moderado de alcohol. Estos animales estaban involucrados en un protocolo anterior en donde se les dio acceso limitado al alcohol. En estas condiciones, voluntariamente bebieron entre 0,9 y 1,5 g/kg en dos horas en días intermitentes.

Los babuinos se alojaron en recintos innovadores que consistían en una jaula de alojamiento estándar con un banco grande y sólido que iba de adelante hacia atrás unido a una extensión de jaula diseñada a medida que tenía una gran percha ubicada en la parte delantera de la jaula con espacio suficiente para que los babuinos se sentaran debajo de la percha o encima de la percha. Sentarse en la parte superior de la percha era la posición preferida por la mayoría de los animales. Este arreglo permitió a los animales caminar entre las jaulas, usar la percha, usar el banco, apoyarse colocando los pies en las repisas a la mitad de cada jaula o sentarse en el suelo. Este recinto innovador permitió la provisión de un entorno de alojamiento estable dentro del cual se podían mantener primates no humanos sanos durante muchos años, según lo requerido por nuestros estudios de imágenes y de comportamiento a largo plazo.

Autoadministración de alcohol

Los babuinos ya estaban entrenados para autoadministrarse 4-8% de alcohol (p/v) utilizando un procedimiento de alcohol endulzado. Los babuinos estaban acostumbrados a presionar la palanca para obtener recompensas y fueron entrenados previamente para responder por kool-aid endulzado. Una vez que se restableció la respuesta al kool-aid (mezclado a 1/4 de la concentración de las instrucciones del paquete), se añadió etanol (4-8 % p/v) al kool-aid. La entrega de fluido estuvo acompañada por un tono y la iluminación de una luz de estímulo sobre el pico de fluido.

Se utilizó un programa de proporción fija para la autoadministración de alcohol con alcohol disponible durante una sesión de 2 horas cada día del estudio. La primera sesión comenzó a las 9:00 a. m. y la segunda sesión comenzó a las 1:00 p. m. Los babuinos recibieron su ración diaria de comida al mediodía de cada día. Cada sesión constaba de veinte ensayos de 6 minutos, en donde la disponibilidad de alcohol se indicaba mediante luces situadas encima de la palanca de alcohol.

Los babuinos recibieron una alícuota de alcohol (4% p/v, 5 ml) por tirar de la palanca 10 veces (FR10) y podían ganar 5 alícuotas en cada prueba. La prueba terminaba después de que los babuinos obtuvieran 5 refuerzos o si no respondían durante 6 minutos. Los ensayos estuvieron separados por un intervalo de 1 minuto durante el cual no hubo alcohol disponible. Así se disponía de 100 alícuotas o 500 ml de bebida en horario de mañana y tarde de lunes a viernes.

Administración de SOC-1

Se administraron dosis de 1 a 8 mg/kg de SOC-1 por vía oral a los babuinos durante el estudio. La droga, en forma de polvo, se entregó a los babuinos colocando la dosis correcta, junto con un poco de azúcar, en el centro de los higos, y alimentándolos con estos higos 60 minutos antes de la sesión diaria. El fármaco o un placebo se administraron de forma aguda no más de dos veces por semana.

Los resultados del estudio se muestran en la Figura 17, Figura 18 y Figura 19. La figura 17 muestra el número total de entregas de fluidos en función de la dosis de SOC-1. La Figura 18 y la Figura 19 muestran los resultados del consumo matutina y vespertina expresada como consumo de alcohol, respectivamente.

Ejemplo 13 - Evaluación de los trastornos del espectro autista en un modelo de ratón BALB/C

Los ratones BALB/C tienen comportamientos de tipo autista (incluido un interés reducido en los estímulos sociales) en comparación con los ratones C57BL/6 estándar. En una prueba de preferencia social, los ratones BALB/C no muestran preferencia por interactuar con un estímulo social (un ratón novedoso) sobre un estímulo de objeto (un objeto novedoso), mientras que los ratones C57BL/6 muestran una preferencia sólida. SOC-1 (5 mg/kg IP) aumentó significativamente la cantidad de tiempo que los ratones BALB/C dedicaron a investigar el estímulo social, hasta el punto de que ya no diferían de los ratones C57BL/6 de la cepa estándar. SOC-1 (5 mg/kg IP) también aumentó significativamente la cantidad de tiempo que los ratones BALB/C dedicaron a investigar el estímulo del objeto, lo que sugiere que además de aumentar el interés en los estímulos sociales, también puede causar un aumento más general en el comportamiento exploratorio. Los resultados del estudio se muestran en la Figura 20.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y

un compuesto farmacéuticamente aceptable de Fórmula (Ia), o una de sus sales:

en donde:

Z se selecciona de: NH, O, S, S(O) o SO²;

R1 es H;

R2 se selecciona de: H, OH, un halógeno, un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido, o un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido; y

R3 se selecciona de: H, OH, un halógeno, un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido, o un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde Z es NH.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es H.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, halógeno u OC^1-5alquilo

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: flúor, cloro o metoxi.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R3 es H.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R3 es C1-5alquilo

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (Ia) se selecciona de cualquiera de:

o una sal del mismo.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (la) es:

o una sal del mismo.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende el compuesto de Fórmula (Ia).

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición comprende la sal del compuesto de fórmula (Ia).

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde el compuesto es una sal seleccionada de cualquiera de: ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico, bromhídrico, acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, isetiónico, málico, cítrico, láctico, mucico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico y sales de ácido valérico; o sales metálicas, incluyendo sales metálicas de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y zinc; o sales de amonio, alquilamonio; o sales de aminoácidos.

13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, formulada para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.

14. Un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales:

en donde:

Z se selecciona de: NH, O, S, S(O) o SO²;

R1 es H;

R3 se selecciona de: H, OH, un halógeno, un C^1-5alquilo opcionalmente sustituido, o un OC^1-5alquilo opcionalmente sustituido;

o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en la estimulación del comportamiento prosocial en un sujeto, proporcionando regulación aguda y a largo plazo del comportamiento social en un sujeto, tratando o previniendo un trastorno por abuso de sustancias en un sujeto, tratando o prevenir una disfunción social en un sujeto, y/o tratar o prevenir un trastorno psiquiátrico en un sujeto como parte de una terapia para un trastorno psiquiátrico que presenta una disfunción social como característica primaria o secundaria.

15. Un compuesto de Fórmula (Ia), o una de sus sales:

en donde:

Z se selecciona de: NH, O, S, S(O) o SO²;

R1 es H;

o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección en un sujeto, en donde la afección es una disfunción social, un trastorno psiquiátrico o un trastorno por abuso de sustancias.