ES2933504T3 - Sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o de sus derivados y método para preparar la misma - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoilhidroxiamida o de un derivado de la misma y un método para prepararla, y puede mejorar la estabilidad de la humedad manteniendo las características, como la eficacia y la dosis efectiva, de una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoilhidroxiamida o uno de sus derivados. Además, la presente invención puede simplificar el proceso de producción y fabricación de una formulación al mejorar la higroscopicidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o de sus derivados y método para preparar la misma
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida y a un método para producir la misma, en particular, a un compuesto en forma de sal capaz de mejorar la estabilidad fisicoquímica y a un método para producir el mismo.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las histonas son proteínas básicas que se unen al ADN en el núcleo de las células eucariotas y experimentan una acetilación reversible de los grupos amino de los restos de lisina en posiciones específicas de cada molécula de histonas. La acetilación de histonas está relacionada con la formación de estructuras superiores de la cromatina o el ciclo de división celular, por lo que está involucrada en la regulación de la expresión de la información genética y está regulada de manera estable por las histona acetiltransferasas (HAT) y las histona desacetilasas (HDAC). Se sabe que estas enzimas neutralizan las cargas positivas de los restos de lisina (cuatro restos para H4) en el extremo amino de las histonas mediante acetilación para inducir la actividad transcripcional, o las desacetilan para que vuelvan a cargar para inhibir la transcripción, induciendo así el equilibrio de los niveles de acetilación de las histonas y regulando la expresión génica en la fase de transcripción.
Recientemente se ha descubierto que la HDAC desempeña un papel en la promoción de la proliferación celular al expresarse en gran medida en condiciones ambientales deficientes, como hipoxia, glucosa baja y carcinogénesis celular para inhibir la expresión de inhibidores de la proliferación celular. Por lo tanto, se ha reconocido como un factor importante en la regulación de la carcinogenicidad y diferenciación de las células. En otras palabras, si la alta acetilación de la cromatina inhibe la proliferación celular y promueve la diferenciación, la HDAC juega un papel crucial en la inducción de la proliferación celular a través de la desacetilación de las histonas. Esto está respaldado por el hecho de que el tratamiento con inhibidores de la HDAC da como resultado la inhibición de la proliferación celular y la angiogénesis. Existe la necesidad de desarrollar inhibidores de HDAC más selectivos y potentes. En consecuencia, se ha confirmado la posibilidad de que la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida sea un inhibidor de la HDAC y se está investigando al respecto.
Sin embargo, dicha alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida tiene la propiedad de absorber la humedad del aire y, por lo tanto, existe la preocupación de que existan problemas ya que es vulnerable a la estabilidad física y química. Para resolver este problema, es necesario pasar por varios procesos de purificación adicionales para eliminar las sustancias relacionadas causadas por la propiedad de absorber la humedad, lo que puede aumentar el costo de producción. En el caso de la base libre, es difícil de mantener en estado sólido debido a la higroscopicidad, lo que dificulta su producción en masa. Por lo tanto, existe la desventaja de que se requiere además un medio tal como un dispositivo o envase de almacenamiento por congelación separado. Por lo tanto, existe la necesidad de un estudio sobre la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como inhibidor fisicoquímicamente estable de la HDAC.
Eunjo Lee et al. (Korean J. Physiol. Pharmacol. 2016, vol. 20, páginas 477-485) divulga que la A sal de ácido L-tartárico del compuesto CG200745 atenúa la hipertrofia cardíaca y la fibrosis en ratas hipertensas inducidas por acetato de desoxicorticosterona (DOCA).
El documento EP 2913322 A2 divulga derivados de naftaleniloxi propenilo y sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa, lo que conduce a la supresión de la proliferación de células cancerosas.
El documento KR 100814092 B1 divulga derivados de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida, sus sales farmacéuticamente aceptables, un método para preparar los mismos, y una composición farmacéutica anticancerosa que contiene el derivado o la sal para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa y suprimir la proliferación de células tumorales.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para producir la sal.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para un agente anticanceroso que comprende la sal como principio activo.
Con el fin de resolver los problemas anteriores, la presente invención proporciona una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)octendiamida de la siguiente fórmula (1):
[Fórmula 1]
en la que
R1 es dimetilaminopropilo. Asimismo, la presente invención proporciona un método para producir una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
1) añadir un disolvente orgánico a la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 para extraer la base libre, y
2) añadir un ácido fosfórico a la solución de base libre.
Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para un agente anticanceroso que comprende como principio activo la sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, es posible mejorar la estabilidad frente a la humedad mientras se conservan propiedades tales como la eficacia del fármaco y la cantidad eficaz de la sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1. Además, mejorando la higroscopicidad, es posible simplificar los procesos de producción y comercialización de la preparación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una fotografía que muestra cada propiedad del compuesto.
La figura 2 es un gráfico que muestra los cambios en el contenido de humedad en los Ejemplos y Ejemplos comparativos.
La figura 3 es un gráfico que muestra los cambios en la cantidad de sustancias relacionadas que se van a producir en los Ejemplos y Ejemplos comparativos.
La figura 4 es un gráfico que muestra los cambios en la cantidad de sustancias relacionadas que se van a producir en el Ejemplo 1. El ejemplo 1 no entra dentro del alcance de la presente invención.
La figura 5 es un gráfico que muestra los cambios en la cantidad de sustancias relacionadas que se van a producir en el Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones particulares se ilustran en los dibujos y se describirán en detalle en la descripción detallada. En la siguiente descripción de la presente invención, se omitirá la descripción detallada de las funciones conocidas si se determina que puede oscurecer la esencia de la presente invención.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, puede describirse en combinación con una "sal farmacéutica", y significa cualquier formulación de un compuesto inorgánico u orgánico que pueda ser relativamente no tóxica para un sujeto a administrar y que tenga una acción eficaz inofensiva. Además, puede significar cualquier formulación de un compuesto orgánico o inorgánico en la que los efectos secundarios resultantes de la sal no perjudiquen la eficacia del medicamento, que no cause irritación grave al sujeto al que se administra el compuesto, y no perjudique la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Una sal farmacéutica puede incluir sales de adición de ácido formadas por ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas que contienen un anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico, ácidos orgánicos
tales como el ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido malónico, ácido glicónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico y ácido succínico, ácido sulfónico, tal como el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalen-2-sulfónico. Por ejemplo, la sal de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable incluye sales de metales o sales de metales alcalinotérreos formadas con litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de aminoácidos como la lisina, arginina y guanidina, sales orgánicas tales como la diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina y trietilamina.
En lo sucesivo en el presente documento, las sales farmacéuticamente aceptables de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 1 se describirán con más detalle.
Se ha confirmado que la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida o un derivado de la misma tiene la posibilidad de ser un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) (N.° de registro de patente coreana 0814092).
De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar una preparación farmacéutica en forma de una sal como se define en la reivindicación 1, en la que se mejora la estabilidad frente a la humedad mientras se conservan propiedades tales como la eficacia del fármaco y la cantidad eficaz de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida.
Con el fin de resolver los problemas descritos anteriormente, la presente invención proporciona una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metiloctendiamida de la siguiente fórmula (1)
[Fórmula 1]
en la que
R1 es dimetilaminopropilo. Asimismo, la presente invención proporciona un método para producir una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
1) añadir un disolvente orgánico a la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 para extraer la base libre, y
2) añadir un ácido fosfórico a la solución de base libre.
De acuerdo con una realización, la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1 puede estar en estado sólido, en gel o solución, y el estado de solución puede referirse a un estado completamente disuelto en un disolvente orgánico o un estado de suspensión.
De acuerdo con una realización, el disolvente orgánico se puede seleccionar de metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo y una combinación de los mismos, por ejemplo, puede comprender metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y una combinación de los mismos, que tienen una solubilidad relativamente alta.
La sustancia ácida es un ácido fosfórico.
De acuerdo con una realización, el método para producir una sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1 puede comprender además una etapa de agregar adicionalmente un disolvente que tiene una solubilidad menor que la del disolvente de la etapa 1). El disolvente que tiene una solubilidad menor que la del disolvente de la etapa 1) puede seleccionarse de alcoholes que incluyen metanol, etanol y propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona y una combinación de los mismos. Por ejemplo, se añade un disolvente orgánico a la sal libre de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida tal como se define en la reivindicación 1, y luego se observa si se produce o no precipitación, es decir, si se forma una sal. Si es necesario, se puede añadir además un disolvente que tenga una solubilidad menor que la del disolvente orgánico añadido para
observar si se produce o no precipitación. La adición del disolvente de baja solubilidad puede repetirse de 2 a 5 veces, por ejemplo 2 veces para obtener una sal.
La sal farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1 tiene un contenido de agua inferior al 3 % cuando se almacena entre 20 °C y 25 °C y una humedad del 50 % o menos durante 3 días, por ejemplo, 2 % o menos.
De acuerdo con una realización, el compuesto de la presente invención puede tener una cantidad de sustancias relacionadas que se van a producir de menos del 5 % cuando se almacena a una temperatura de 20 °C a 25 °C durante 3 días, por ejemplo, menos del 1 %, por ejemplo, menos del 0,5 %, por ejemplo, 0,05 % o menos. La sustancia relacionada puede referirse a una impureza o un subproducto que se puede producir además del compuesto deseado en el proceso de producción del compuesto.
De acuerdo con la presente invención, es posible mejorar la estabilidad de la preparación proporcionando alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1 en forma de una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable, facilitando así la producción en masa de una composición farmacéutica para un agente anticanceroso que la contiene como principio activo. Concretamente, se pueden simplificar varios procesos de purificación adicionales necesarios para evitar la generación de sustancias relacionadas causadas por una propiedad de absorción de humedad, de modo que el proceso se pueda desarrollar económicamente. Además, es posible complementar el problema de que se requiere además una técnica de envasado o almacenamiento en frío para mantener un estado solidificado inestable de la preparación a temperatura ambiente y minimizar el contacto con la humedad.
En lo sucesivo en el presente documento, las realizaciones de la presente invención se describirán en detalle para que los expertos en la materia puedan llevar a cabo fácilmente la presente invención. La presente invención puede, sin embargo, realizarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones que se muestran en el presente documento.
Ejemplo de preparación 1: Selección del disolvente orgánico
Se midió la solubilidad del compuesto de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) en cada disolvente orgánico para seleccionar un disolvente orgánico apropiado. Para la prueba de solubilidad, cada disolvente orgánico se lleva hasta aproximadamente 10 ml a temperatura ambiente y se añade alquil carbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida hasta el grado de sobresaturación. Se agitan durante 2 horas y luego se centrifugan a 10.000 rpm para recoger el sobrenadante. Se diluye en metanol y se mide la solubilidad en cada disolvente orgánico mediante un ensayo de HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
T l 11
Como se muestra en la Tabla 1, se puede confirmar que la solubilidad del compuesto de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) es relativamente alta cuando el metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, Como disolvente orgánico se utiliza N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO). Además, se puede confirmar que cuando se disuelve en acetonitrilo o acetato de etilo la solubilidad es relativamente baja y en el caso del t-butil metil éter (TBME), el heptano o el tolueno, el compuesto apenas se disuelve en él.
Ejemplo de preparación 2: Formación de la sal
Se realizó un cribado de la sal para evaluar la posibilidad de formación de sal para el compuesto de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1).
Cada sustancia ácida como se muestra en la Tabla 2 se disolvió completamente en metanol y luego se añadió lentamente a una sal libre del compuesto de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1), seguido de sellado con relleno de nitrógeno. Este se almacenó a temperatura ambiente durante 24 horas para observar la ocurrencia de precipitación, y de ser necesario, en la prueba de solubilidad, se seleccionó un disolvente con una solubilidad significativamente baja para el compuesto de fórmula (1) y se agregó, seguido de la observación de la ocurrencia de precipitación.
Después de agregar el disolvente de baja solubilidad, la observación de la ocurrencia de precipitación se repitió hasta dos veces. Finalmente, el secado al vacío se realizó a presión reducida y luego se evaluó la estabilidad. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
[Tabla 2]
[Tabla 3]
O: Precipitación en solución transparente o precipitación inmediata
A: Suspensión o gel
X: Sin precipitación
Como se muestra en las Tablas 2 y 3 anteriores, puede verse que cuando se añade ácido fosfórico a la sal libre de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1), se genera gradualmente un precipitado, es decir, se forma una sal a temperatura ambiente. En el caso del ácido tartárico y del ácido glucónico, la precipitación se produce cuando ocurre la primera adición de un disolvente de baja solubilidad (antidisolvente), y en el caso del ácido fumárico, el ácido naftoico y el ácido 1-hidroxi-2-naftoico, la precipitación se produce cuando ocurre la segunda adición de un disolvente de baja solubilidad. Además, en el caso de otros ácidos, se produce una suspensión turbia o gel de alta viscosidad.
Ejemplo experimental 1: Cambio de aspecto a temperatura ambiente
Para evaluar el cambio de aspecto de las sales de acuerdo con el Ejemplo de preparación 2, los precipitados respectivos se recogieron por filtración y se secaron al vacío. En el caso de la suspensión y el gel, en primer lugar se secó al vacío a presión reducida y en segundo lugar se secó al vacío durante 24 a 48 horas.
El material seco así recuperado se dejó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se observó la aparición de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 4 a continuación y las fotografías de los aspectos respectivos se muestran en la figura 1 a continuación.
[Tabla 4]
Como se muestra en la Tabla 4, en el caso de la sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido esteárico y similares, no se observó ningún cambio en el aspecto.
[Fórmula 2]
Ejemplo 1:[1] Preparación de la sal de ácido tartárico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida
Se añade NH2OH HCl (0,75 g) a un matraz de 3 bocas de 50 ml y se añade MeOH anhidro (7,5 ml, 0,01 % o menos de contenido de agua) y se agita de 10 °C a 20 °C, y luego se enfría a -25 °C a -30 °C. Se añade NaOMe al 30 % en MeOH (4,67 g, 12 equivalentes) a la solución mezclada mientras se mantiene la temperatura entre -25 °C y -30 °C y se agita a la misma temperatura durante 40 minutos. Un compuesto de fórmula (2) (1 g), que es un intermedio, se añade a la misma y se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se agrega lentamente una solución acuosa de L-TTA al 50 % (2,2 g) a -20 °C o menos, y luego se le agrega agua purificada (12 ml) mientras se mantiene -10 °C y adicionalmente se añade agua purificada (12 ml) a 0 °C o menos. Después de agregar DCM (7 ml) a temperatura ambiente y agitar durante 5 minutos, se separa la capa orgánica y se recoge la capa de agua. Después de repetir dicha operación de lavado tres veces, la capa de agua se enfría a 5 °C, se ajusta a pH 9,3 utilizando una solución acuosa al 25 % de Na2CO3 (4 g), se añade acetato de etilo (15 ml) y se agita durante 5 minutos para extraer. Esta operación se repite cuatro veces para recoger el disolvente orgánico. Se agrega una solución de L-TTA al 50 % (2 g) diluida con agua purificada (18 ml) a la capa orgánica separada, se agita durante 5 minutos y luego se extrae la capa de agua (la temperatura se mantiene por debajo de 5 °C y la capa de agua se mantiene a pH 3,5 - 4,0). Se añade L-TTA al 50 % (2 , 8 g) a la capa de agua extraída para ajustar el pH entre 2,5 ~ 2,8. La HP20 lavada (23 g) se agrega a la capa de agua extraída y se agita de 0 °C a 5 °C durante 1 hora para adsorberlo y luego se filtra. El exceso de HP20 lavada (3 g) se carga en el fondo del tubo de la columna y la HP20 adsorbida en la capa de agua se carga y se eluye con disolvente en las condiciones de la siguiente tabla.
T l
Se recoge solo el efluente en un 30 % de ACN en agua purificada y se concentra a presión reducida por debajo de 30 °C para eliminar el ACN. La solución concentrada se solidificó usando un liofilizador para obtener la sal TTA CG0200745 (Obtenido: 520 mg, Rendimiento: 48 %, Pureza: 99,57 %).
[1] El ejemplo 1 no entra dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 2: Preparación de la sal de ácido fosfórico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida
Se añade HO-NH2 HQ (13,66 g, 196,58 mmol, 5 equivalentes) a un reactor, se agrega MeOH (136,6 ml) y se agita, y luego se enfría de -25 °C a -30 °C. NaOMe (30 % en MeOH, 85,0 g, 472,01 mmol, 12 equivalentes) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -10 °C y se enfría a -25 °C --30 °C y se agita durante 40 minutos. Un compuesto de fórmula (2) (18,2 g, 39,31 mmol), que es un intermedio, se le añade y se hace reaccionar durante 2 a 3 horas mientras se mantiene de -20 °C a -25 °C. Una vez completada la reacción, se añade una solución acuosa al 50 % de ácido L-tartárico (40,0 g) que se preparó con antelación por debajo de -20 °C, y luego se le añade agua purificada (436,8 ml) por debajo de 0 °C. Después de disolverse por debajo de 5 °C, el pH de la solución se ajusta de 6,5 a 7 mientras se agrega una solución acuosa al 50 % de ácido L-tartárico (13,5 g) (después del ajuste del pH, se desecha la solución acuosa de TTA si queda y, si no, se prepara adicionalmente). Cuando la temperatura sube a 15 °C ~ 20 °C,
la solución de reacción se lava con MC (273 ml). Después de separar las capas, se añade carbón activado SA-1500 (5,4 g) a la fase acuosa y se agita durante 20 minutos. El carbón activado SA-1500 se filtra a través de un filtro y se lava con agua purificada. Mientras se agrega una solución acuosa al 25 % de Na2CO3 (72,8 g) a la solución acuosa resultante, el pH de la solución acuosa se ajusta de 9,3 a 9,5. Manteniendo la temperatura entre 15 °C y 20 °C, se añade MC (273 ml) a la solución acuosa para extraer sustancias orgánicas. La capa orgánica separada se enfría a 5 ~ 10 °C y luego se extrae con una solución acuosa de H3 PO4 (85 % H3PO4, 4,53 g disueltos de H3 PO4 en 72,8 ml de agua purificada). Se añade acetona (491,4 ml) a la capa de agua separada y la mezcla se agita de 15 °C a 20 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtran y se lavan con acetona (36,4 ml). El residuo húmedo se secó a presión reducida durante 6 horas por debajo de 30 °C para obtener una sal H3PO4 bruta de CG200745 (Obtenido: 11,77 g, Rendimiento: 57,0 %). El compuesto de sal resultante se disuelve completamente en agua purificada (58,8 ml) y luego se agrega acetona (353 ml) y se agita a una temperatura de 15 °C a 20 °C durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtran y se lavan con acetona (36,4 ml). El residuo húmedo se secó a presión reducida durante 6 horas por debajo de 30 °C para obtener una sal H3 PO4 de CG200745 (Obtenido: 10 g, Rendimiento: 85,0 %, Pureza por HPLC: 99,5 %, Menos del 0,1 % de cada impureza).
Ejemplo 1-1:[2] Preparación de una inyección liofilizada de sal de ácido tartárico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida
Se añaden 120,0 g de sal de ácido tartárico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida a 4,0 l de agua para inyectables con burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos y se disuelve con agitación a 400 rpm durante 30 minutos. Tras la filtración, la mezcla se subdivide en porciones de 1 ml de viales marrones lavados estériles y se liofiliza para preparar una inyección (30 mg/vial). La inyección de sal de ácido tartárico se almacena en viales de vidrio transparente marrón con sólidos de color blanco a rosado pálido y se puede disolver durante el uso.
[2] El ejemplo 1-1 no entra dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 2-1: Preparación de una inyección liofilizada de sal de ácido fosfórico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida
Se añaden 125,0 g y 250,0 g de sal de ácido fosfórico de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida a 4 l de agua para inyectables con burbujeo de nitrógeno durante 15 minutos, respectivamente, y se disolvieron con agitación a 400 rpm durante 30 minutos. Tras la filtración, la mezcla se subdivide en porciones de 4 ml de viales marrones lavados estériles y se liofiliza para preparar una inyección (125 mg/vial y 250 mg/vial). La inyección de sal de ácido fosfórico se almacena en viales de vidrio transparente marrón con sólidos de color blanco a rosado pálido y se puede disolver durante el uso.
Ejemplo experimental: Evaluación de la estabilidad
Para evaluar la estabilidad del compuesto de acuerdo con el Ejemplo anterior, como Ejemplo comparativo 1, se determinó el aspecto, el contenido de agua y la cantidad de sustancias relacionadas utilizando la sal libre de la alquil carbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1).
La evaluación de la estabilidad incluye observar el cambio con el tiempo de almacenamiento en condiciones de temperatura ambiente (20 °C a 25 °C, 50 % o menos), a largo plazo (25 ± 2 °C y 60 ± 5 % HR), en condiciones aceleradas (40 ± 2 °C y 75 ± 5 % HR) y en condiciones extremas (60 ± 2 °C).
Ejemplo experimental 1: Evaluación del cambio del contenido de humedad
Para evaluar el cambio del contenido de humedad, el compuesto de acuerdo con el Ejemplo y los Ejemplos comparativos se almacenó en estado abierto a temperatura ambiente (20 °C a 25 °C, 50 % o menos), y el cambio se midió por la diferencia entre el contenido de humedad inicial y el contenido de humedad después de 3 días. Los resultados se muestran en la Figura 2 a continuación.
Como se muestra en la Figura 2, en el Ejemplo comparativo 1, el contenido de humedad se incrementó en aproximadamente un 3 %, en el Ejemplo 1 (que no entra dentro del alcance de la presente invención) el contenido de humedad se incrementó en un 2 %, y en el Ejemplo 2 el cambio en el contenido de humedad fue de aproximadamente 0,01 %, que es una cantidad extremadamente pequeña.
Ejemplo experimental 2: Evaluación del cambio de aspecto
Para evaluar el cambio de aspecto de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos comparativos y el Ejemplo, éste se observó después de almacenar cada compuesto de acuerdo con las condiciones que se muestran en la Tabla 6 a continuación.
'T l 1
Como se muestra en la Tabla 6, se puede ver que en el Ejemplo comparativo 1 se absorbió la humedad y el aspecto cambió de una espuma inicial como una esponja a una estructura líquida altamente viscosa o gel después de 1 día (24 horas), y en el Ejemplo 2 el aspecto permaneció constante independientemente de las condiciones.
Ejemplo experimental 3: Evaluación del cambio del contenido
Para evaluar el cambio del contenido de los compuestos de acuerdo con el Ejemplo, cada compuesto se almacenó en estado abierto o en un envase de botella de polietileno (gel de sílice añadido). Los resultados medidos en estado abierto se muestran en la Tabla 7 a continuación, y los resultados medidos en el estado de envasado en botella se muestran en la Tabla 8 a continuación.
T l 7
T l
Como se muestra en las Tablas 7 y 8, puede observarse que, en el caso del Ejemplo 1 (que no entra dentro del alcance de la presente invención), el contenido se mantiene constante a temperatura ambiente independientemente del estado del envase, y en el caso del Ejemplo 2, el contenido se mantiene constante sin verse afectado por el estado del envase, el calor y la humedad.
Ejemplo experimental 4: Evaluación del cambio en la cantidad de sustancia relacionada
Para evaluar el cambio en la cantidad de sustancias relacionadas de acuerdo con los ejemplos Comparativos y el Ejemplo, cada compuesto se almacenó en estado abierto a temperatura ambiente durante 3 días. Los resultados se muestran en la Figura 3. Como se muestra en la Figura 3, en el caso del Ejemplo comparativo 1, la cantidad de sustancias relacionadas aumenta en aproximadamente un 10 %, mientras que en el Ejemplo 1 (que no entra dentro del alcance de la presente invención) el cambio es del 0,05 % y en el Ejemplo 2 el cambio es del 0,02 %, lo que indica que el aumento fue relativamente insignificante.
Además, para la administración del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 2, el cambio en la cantidad de formación de las sustancias relacionadas de acuerdo con la temperatura y el período de almacenamiento se muestra en la Figura 5 a continuación. Como se muestra en la Figura 5, en el caso del Ejemplo 2, se puede ver que la cantidad de formación de las sustancias relacionadas se mantiene uniformemente en un cierto intervalo de aproximadamente 0,22 % sin verse afectada por la temperatura y el período de almacenamiento.
Como se puede ver a partir de los resultados del ejemplo experimental anterior, se confirma que la sal farmacéutica de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida como se define en la reivindicación 1 mejora en gran medida la estabilidad minimizando los efectos de las condiciones de almacenamiento, la temperatura, la humedad, etc.
Claims (6)
1. Una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)octendiamida de fórmula (1):
[Fórmula 1]
en la que R1 es dimetilaminopropilo.
2. Un método para producir una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
1) añadir un disolvente orgánico a la alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) para extraer la base libre y
2) añadir un ácido fosfórico a la solución de base libre.
3. El método para producir una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el método comprende además una etapa 3) de añadir adicionalmente un disolvente que tiene una solubilidad menor que la del disolvente de la etapa 1).
4. El método para producir una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente, que tiene una solubilidad menor que la del disolvente de la etapa 1), se selecciona de alcoholes que incluyen: metanol, etanol y propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona y una combinación de los mismos.
5. El método para producir una sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico de la etapa 1) se selecciona de: metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo o una combinación de los mismos.
6. Una composición farmacéutica para un agente anticanceroso, que comprende como principio activo la sal de ácido fosfórico farmacéuticamente aceptable de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1.
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