ES2934785T3 - Compuestos antibacterianos y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de la tuberculosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antibacterianos y usos de los mismos
Sector de la técnica
La invención se refiere en general a compuestos de diarilquinolina con actividad antibacteriana y, más específicamente, con propiedades antituberculosas.
Estado de la técnica
Mycobacterium tuberculosis es el agente etiológico de la tuberculosis ("TB"), una enfermedad infecciosa devastadora. Se calcula que mueren aproximadamente 2 millones de pacientes de tuberculosis cada año en el mundo. El fracaso en el tratamiento adecuado de la tuberculosis ha provocado una resistencia farmacológica global en Mycobacterium tuberculosis, haciendo así que algunos medicamentos resulten ineficaces. En el documento US2006/0142279 se divulgan derivados de quinolina para el tratamiento de tuberculosis. En el documento US2007/0249667 se divulgan derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
Existe una necesidad en la técnica de compuestos farmacéuticos que proporcionen ventajas sobre los compuestos utilizados actualmente en la técnica.
Objeto de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo,
en donde:
Ri es -fenilo, opcionalmente mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno o alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N(CH3)2,
-benzofuranilo,
-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo,
-2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo o
-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo;
R2 y R3, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi o -N(CH3)2,
- benzofuranilo,
- benzo[b]tiofenilo o
- 2,3-dihidro-IH-indenilo; y
R5 es halógeno o ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de la tuberculosis, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Descripción detallada de la invención
Debe entenderse que las descripciones de la presente invención se han simplificado para ilustrar elementos que son relevantes para una comprensión clara de la presente invención, mientras que se eliminan, con fines de claridad, otros muchos elementos que se encuentran en las composiciones farmacéuticas típicas. Los expertos en la materia reconocerán que otros elementos y/o etapas son deseables y/o necesarios para implementar la presente invención. Sin embargo, dado que dichos elementos y etapas son bien conocidos en la técnica, y dado que no facilitan una mejor comprensión de la presente invención, en el presente documento no se proporciona una discusión de dichos elementos. La divulgación del presente documento se refiere a todas esas variaciones y modificaciones de dichos elementos y métodos conocidos por los expertos en la materia. Adicionalmente, las realizaciones identificadas e ilustradas en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden ser exclusivas ni estar limitadas en su descripción de la presente invención.
Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que se refiere la presente invención, salvo que se definan de otro modo. En el presente documento se hace referencia a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Los trabajos de referencia estándar que establecen los principios generales de farmacología farmacéutica incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Se puede utilizar cualquier material y/o método adecuado conocido por los expertos para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, salvo que se indique lo contrario.
Un compuesto de acuerdo con la invención está destinado inherentemente a comprender todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. El término "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente o a continuación en el presente documento, define todas las formas estereoisómeras posibles que los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. Salvo que se mencione o indique lo contrario, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la materia.
Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) están obviamente destinadas a estar englobadas dentro del ámbito de esta invención. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando hay dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de menor número, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica mediante descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia, y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de menor número de la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S--[R*,S*]. Si se usan "a" y "p": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema anular que tenga el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema anular con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "a", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "p", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema anular.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente exenta, es decir, asociada con menos del 50 %, preferentemente menos del 20 %, más preferentemente menos del 10 %, incluso más preferentemente menos del 5 %, aún más preferentemente menos del 2 % y lo más preferentemente menos del 1 %, de otro u otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R,S), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S,R).
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura, lo que puede dar lugar a al menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse en forma de mezclas, en particular mezclas racémicas, de enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas salinas diastereómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereómeras se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas con un álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) consiste en una cromatografía de líquidos utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente puras también pueden derivarse a partir de las correspondientes formas isómeras estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Se entiende que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en donde, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería cetoenólica). Se pretende que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I) o de los intermedios de la presente invención estén englobadas por el ámbito de esta invención.
El término "alquilo", como se utiliza en el presente documento, indica un residuo de hidrocarburo monovalente, saturado, de cadena ramificada o sin ramificar, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-10", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alquilo comprendido por de 1 a 10 carbonos. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo inferior que incluyen metilo, etilo, propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, f-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Cuando el término "alquilo" se usa como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo", o "hidroxialquilo", esto pretende referirse a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. Por lo tanto, por ejemplo, "fenilalquilo" indica el radical R'R"-, en donde R' es un radical fenilo y R" es un radical alquileno como se define en el presente documento, entendiéndose que el punto de unión del resto fenilalquilo estará en el radical alquileno. Algunos ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de forma similar excepto porque R' es un radical arilo. Los términos "(het)arilalquilo" o "(het)aralquilo" se interpretan de forma similar, salvo porque R' es opcionalmente un radical arilo o heteroarilo.
Los términos "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" se refieren a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "alcoxi", como se utiliza en el presente documento, significa un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se ha definido anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, /-propiloxi, n-butiloxi, /-butiloxi, f-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior", como se utiliza en el presente documento, indica un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido previamente. "Alcoxi C1-10", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un -O-alquilo en donde alquilo es C1-10.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" se refieren a un grupo alcoxi inferior, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza en el presente documento, indica un radical alquilo, como se define en el presente documento, en donde de uno a tres átomos de hidrógeno en átomos de carbono diferentes está(n) sustituido(s) con grupos hidroxilo.
El término "sulfonilo", como se utiliza en el presente documento, indica un grupo -SO2-.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo", como se utilizan en el presente documento, se refieren a un grupo de fórmula - S(=O)2R en donde R es alquilo o arilo, respectivamente, y alquilo y arilo son como se definen en el presente documento. El término "heteroalquilsulfonilo", como se utiliza en el presente documento, indica, en el presente documento, un grupo de fórmula -S(=O)2R en donde R es "heteroalquilo" como se define en el presente documento.
El término " sulfonilamido alquilo inferior", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2NR2 en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, y alquilo inferior es como se define en el presente documento.
El término "carboxilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)R2 en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3, y alquilo inferior es como se define en el presente documento.
El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. En realizaciones particulares cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Bicíclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Algunos grupos cicloalquilo en particular son monocíclicos. Algunos ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Algunos ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "amino", como se utiliza en el presente documento, indica un grupo de la fórmula -NR'R" en donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Alternativamente, R' y R", junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterocicloalquilo. El término "amino primario" indica un grupo en donde tanto R' como R" son hidrógeno. El término "amino secundario" indica un grupo en donde R' es hidrógeno y R" no lo es. El término "amino terciario" indica un grupo en donde ni R' ni R" son hidrógeno. Algunas aminas secundarias y terciarias en particular son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
El término "heteroarilo" indica un sistema anular mono- o bicíclico, heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el resto de los átomos del anillo carbono. Algunos ejemplos de restos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema anular mono- o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, monovalente, de 3 a 9 átomos en el anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo el resto de los átomos del anillo carbono. En realizaciones particulares, heterocicloalquilo es un sistema anular monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos en el anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo el resto de los átomos del anillo carbono. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo u oxazepanilo. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-azabiciclo[3.2,1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2,1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo.
Un "paciente" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o macaco de la India, y los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
El término "portador", tal como se usa en esta divulgación, abarca portadores, excipientes y diluyentes, y significa un material, una composición o un vehículo, tal como un material de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que participa en portar o transportar el agente farmacéutico de un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo.
El término "tratar", con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un síntoma del trastorno del sujeto. Tratar puede ser curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se usa en esta divulgación para significar, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección o dolencia, salvo que se indique lo contrario.
El término "administrar", "administrando" o "administración", como se utiliza en esta divulgación, se refiere bien a administrar directamente un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un sujeto, o bien a administrar un profármaco derivado o análogo del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
El término "opcionalmente sustituido", tal como se usa en esta divulgación, significa que un sustituyente adecuado puede sustituir a un hidrógeno unido a un carbono, nitrógeno u oxígeno. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, = O) entonces 2 hidrógenos del átomo están sustituidos por un único O. Los expertos en la materia lo entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente irrealizable, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable. Adicionalmente, las combinaciones de sustituyentes y/o variables dentro de cualquiera de las fórmulas representadas en el presente documento sólo están permitidas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles, en donde estable implica una semivida razonable farmacológicamente relevante en condiciones fisiológicas.
Posología y administración:
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran diversidad de formas farmacéuticas y portadores para administración oral. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluyendo la administración continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente potenciador de la penetración), bucal, nasal, por inhalación y en supositorio, entre otras vías de administración. La forma de administración preferida es generalmente oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al principio activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente utilizables, junto con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, puede ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo proporcional al intervalo de dosis diaria previsto que se va a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % del compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma farmacéutica" pretende incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo, y un experto en la materia apreciará que un principio activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido objetivo y de la dosis deseada y los parámetros farmacocinéticos.
El término "excipiente", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario, así como para su uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en solitario pero, en general, se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados seleccionados con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye que es aceptable para su uso veterinario, así como para su uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un principio activo también puede conferir inicialmente al principio activo una propiedad farmacocinética deseable que estaba ausente en la forma no salina, e incluso puede afectar positivamente a la farmacodinámica del principio activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, tabletas, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante. En los polvos, el portador es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el portador, que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Algunos portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
También son adecuadas para la administración oral las formulaciones líquidas, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Éstas incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua), y pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias en ampollas, jeringas precargadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Algunos ejemplos de portadores oleosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución para su constitución antes de usar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica en la epidermis en forma de pomadas, cremas o lociones o en forma de un parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para su administración en forma de supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde en primer lugar, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Los óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, dichos portadores como se sabe que es apropiado en la materia.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un atomizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma monodosis o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede conseguirse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado predeterminado de la solución o la suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una bomba atomizadora dosificadora del aerosol.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración en aerosol, en particular para las vías respiratorias, incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de las partículas pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Dicho tamaño de las partículas puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. El principio activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes de envases alveolados, a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para una administración por liberación sostenida o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de administración de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de administración son ventajosos cuando es necesaria una liberación sostenida del compuesto y cuando es crítica la adhesión del paciente a la pauta de tratamiento. Los compuestos de los sistemas de administración transdérmica están frecuentemente unidos a un soporte sólido adherido a la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un potenciador de la penetración, por ejemplo, azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de administración por liberación sostenida se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las formulaciones adecuadas, junto con los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos, se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pensilvania. Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración en particular sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante pequeñas modificaciones (formulación salina, esterificación, etc.), que están dentro de la experiencia habitual de la técnica. También está dentro de la experiencia habitual de la técnica modificar la vía de administración y el esquema posológico de un compuesto en particular con el fin de manejar la farmacocinética de los presentes compuestos para obtener el máximo efecto beneficioso en los pacientes.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en el presente documento, significa una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. Esa dosis puede variar dentro de unos amplios límites dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos con los que se esté tratando al paciente, la vía de administración y la forma de administración, y las preferencias y experiencia del médico implicado. Para la administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal al día debería ser apropiada en monoterapia y/o en politerapia. Una dosis diaria preferida es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferido 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y lo más preferido 1,0 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo posológico en una realización sería de aproximadamente 70 mg a 0,7 g al día. La dosis diaria puede administrarse en sola dosis o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas por debajo de la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual. Un experto habitual en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento podrá, sin experimentación indebida y confiando en sus conocimientos personales, experiencia y las divulgaciones de esta solicitud, determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente dados.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen y demuestran adicionalmente realizaciones particulares dentro del ámbito de la presente invención. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación en ámbito o espíritu con respecto a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el ámbito de la divulgación. Debe entenderse adicionalmente que se puede haber recurrido a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que los propios expertos en la materia puedan sugerir sin abandonar la presente divulgación ni/o el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión Electrothermal 2300. Los espectros de RMN se obtuvieron con un espectrómetro Bruker Avance 400 a 400 MHz para los de 1H y a 100 MHz para los de 13C, y están referenciados a Me4Si. Los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento se registran en unidades de ppm y Hz, respectivamente. Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica de baja resolución ([M+H]) de los intermedios se midieron para soluciones de metanol en un espectrómetro de masas ThermoFinnigan Surveyor MSQ. La cromatografía en capa fina se realizó en placas de gel de sílice con soporte de aluminio (Merck 60 F254) con visualización de los componentes mediante luz ultravioleta (254 nm) y/o exposición a I2. La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice (Merck 230-400 de malla) salvo que se indique lo contrario. La alúmina para la cromatografía en columna era óxido de aluminio Merck 90 (normalizado). El análisis de los compuestos de ensayo finales se llevó a cabo con un sistema de CLEM Agilent 1200-6110, utilizando las siguientes condiciones; Columna: Sunfrie C-18, 4,6 x 50 mm; Fase móvil: ACN (0,05 % en TFA)-agua (0,05 % en TFA); Gradiente: del 5 % de ACN al 95 % de ACN en 1,0 min, mantener 1,0 min, total 2,5 min; caudal: 1,8 ml/min; detector de CL: UV 214 nm, 254 nm; EM ([M+H]): ionización por electropulverización a la presión atmosférica; voltaje del cono de EM: (V) Positivo 4000, Negativo 3000. Se determinó que todos los compuestos de ensayo tenían una pureza >95 %.
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
da doblete ancho
sa singlete ancho
n-BuLi n-butil-litio
d doblete
DCM diclorometano
dd doblete de dobletes
ddd doblete de doblete de dobletes
dest. destilado/a
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPP 1,3-bis(difenilfosfino)propano
dc doblete de cuadrupletes
dt doblete de tripletes
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
h hora
HPLC cromatografía de líquidos de alto
rendimiento
HOAc ácido acético
p.f. punto de fusión
MeOH metanol
mesilo metansulfonilo
min minutos
p pentuplete
pd pentetuplete de dobletes
c cuadruplete
ct cuadruplete de tripletes
t.a. temperatura ambiente
s singlete
sat. saturado/a
sp septuplete
t triplete
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
I. Preparación de intermediarios representativos de la invención Ácido (6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)borónico (1)
Figure imgf000010_0001
Se trató una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (14,4 ml, 84,8 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a -78 °C con n-BuLi (33 ml, 2,5 M en hexanos, 82,5 mmol), la solución se calentó a continuación hasta -20 °C durante 20 min y a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (10,0 g, 42,0 mmol) y triisopropilborato (20,0 ml, 87,2 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) y la solución de color naranja se agitó durante 3 h a -78 °C, se calentó hasta -40 °C y a continuación se inactivó con NH4Cl sat. ac. (500 ml). La mezcla se diluyó con agua (1 l) y el precipitado de color blanco se filtró, se trituró con hexanos y se secó para dar 1 (11,17 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (DMSO-d6) 88,44 (s, 1H), 8,15-8,18 (m, 3H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). Encontrado: [M-OH+OMe] = 296,2
Ácido 2,6-dietoxiisonicotínico (2)
Figure imgf000010_0002
Se añadió sodio (4,08 g, 177 mmol) a etanol anhidro (75 ml) y después de que el sodio hubiera reaccionado completamente, se añadió la solución resultante a ácido 2,6-dicloroisonicotínico (5,00 g, 29,6 mmol) en un reactor de acero. La mezcla se calentó a 130 °C durante 18 h, se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El sólido se filtró y se secó para dar 2 en forma de un sólido de color blanco (4,12 g, 66 %). RMN-1H (CDCls) 86,80 (s, 2H), 4,28 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (a, 1H), 1,36 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 212,2
2,6-Dietoxi-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (3)
Figure imgf000010_0003
Se añadió cloruro de oxalilo (0,73 ml, 8,6 mmol) a una suspensión de 2 (1,52 g, 7,20 mmol) en DCM (50 ml, anhidro) y DMF (0,20 ml, 2,6 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora, que a continuación se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,77 g, 17,89 mmol) y piridina (1,92 ml, 23,7 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna usando 3:1 de hexanos:EtOAc dio 3 (1,26 g, 69 %). RMN-1H (CDCla) 8 6,43 (s, 2H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s a, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado:
[M+H] = 255,1
1-(2,6-Dietoxipiridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (4)
Figure imgf000010_0004
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (14,6 ml de una solución 1 N en THF, 14,6 mmol) a una solución de 3 (1,23 g, 4,85 mmol) en THF seco (50 ml) a 0 °C. La solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron una solución de dimetilamina 2 N en THF (14,6 ml, 29,2 mmol) y agua (10 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 4 en forma de un aceite de color pardo (1,24 g, 96 %). RMN-1H (CDCb) 86,71 (s, 2H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 267,2
N,2,6-Trimetoxi-N-metilisonicotinamida (5)
Figure imgf000011_0001
Se añadió cloruro de oxalilo (1,34 ml, 15,8 mmol) a una suspensión de ácido 2,6-dimetoxiisonicotínico (2,41 g, 13,2 mmol) en DCM (70 ml) y DMF (0,20 ml, 2,6 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,42 g, 14,6 mmol) y piridina (3,51 ml, 28,9 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCo3 sat. ac. La cromatografía en columna con hexanos:EtOAc (2:1) dio 5 (2,49 g, 83 %). RMN-1H (CDCb) 8 6,47 (s, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,58 (s a, 3H), 3,32 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 227,2
1-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (6)
Figure imgf000011_0002
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (32 ml de una solución 1 N en THF, 32 mmol) a una solución de 5 (2,45 g, 10,8 mmol) en THF seco (100 ml) a 0 °C. La solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina (32 ml de una solución 2 N en THF, 64 mmol) y agua (30 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó y la cromatografía en columna con DCM:MeOH (95:5) eluyó las impurezas, mientras que con DCM:MeOH (9:1) dio 6 en forma de un aceite (0,81 g, 31 %). RMN-1H (CDCb) 86,74 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 239,1
3-((2,4-Dimetoxibencil)(metil)amino)-1-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)propan-1-ona (7)
Figure imgf000011_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (17,7 ml de una solución 1 N en THF, 17,7 mmol) a una solución de 5 (2,00 g, 8,84 mmol) en THF seco (30 ml) a 0 °C. La solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron una solución de W-metil-2,4-dimetoxibencilamina (4,00 g, 22,0 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar un aceite de color pardo, que se cromatografió. La elución con EtoAc/hexanos dio las primeras fracciones, a continuación, la elución con EtOAc dio 7 (2,27 g, 68 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN-1H (CDCb) 8 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,44-6,41 (m, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 375,3
6-Bromo-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)-2-metoxiquinolina (8)
Figure imgf000012_0001
A una mezcla de 1 (1,50 g, 5,32 mmol) y bromuro 2-fluoro-3-metoxibencilo (5,59 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) en un tubo cerrado herméticamente se añadió una solución 2 M de Na2CO3 (5 ml) y la mezcla se desgasificó bajo N2 durante 15 min, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,307 g, 0,27 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se añadió agua (100 ml) seguido de la extracción con EtOAc (2 x 125 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos-EtOAc (de 100:0 a 95:5) dio 8 en forma de un aceite incoloro que solidificó para dar un polvo de color blanco (1,16 g, 58 %). RMN-1H (CDCb) 87,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 376,2
6-Bromo-3-(3-fluorobencil)-2-metoxiquinolina (9)
Figure imgf000012_0002
La reacción de 1 con bromuro de 3-fluorobencilo como se ha descrito anteriormente para la preparación de 8 dio 9 en forma de un sólido de color blanco tras una cromatografía (88 %). RMN-1H (CDCb) 87,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,01 (da d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,98 (s, 2H). Encontrado: [M+H] = 346,2
6-Bromo-2-metoxi-3-(3-metilbencil)quinolina (10)
Figure imgf000012_0003
La reacción de 1 con bromuro de 3-metilbencilo como se ha descrito anteriormente para la preparación de 8 dio 10 en forma de un sólido de color blanco tras una cromatografía (73 %). RMN-1H (CDCb) 87,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,99 (s, 2H). Encontrado: [M+H] = 342,1
6-Bromo-3-(2,3-dimetoxibencil)-2-metoxiquinolina (11)
Figure imgf000013_0001
Una mezcla agitada de 1 (1,63 g, 5,79 mmol), bromuro de 2,3-dimetoxibencilo (1,60 g, 6,95 mmol) y CS2CO3 (3,78 g, 11,50 mmol)) en tolueno (20 ml) y DMF (10 ml) se desoxigenó burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la misma durante 10 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (0,33 g, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, a continuación, salmuera. El extracto se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se cromatografió. La elución con un 0-4 % de EtOAc/hexanos dio el producto 11 en forma de un sólido de color blanco (1,26 g, 56 %), que cristalizó en metanol en forma de microagujas incoloras, p.f. 93 °C. RMN-1H (CDCb) 87,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,01 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 388,3
2,5-Dimetiltiofen-3-carbaldehído (12)
Figure imgf000013_0002
Se añadieron simultáneamente una solución de 2,5-dimetiltiofeno (7,80 g, 69,5 mmol) en DCM (15 ml) y una solución de diclorometoximetano (10,40 g, 90,5 mmol) en DCM (15 ml) a una solución de TiCl4 (19,1 ml, 174 mmol) en DCM (20 ml) manteniendo la temperatura de la solución por debajo de 5 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, se calentó a la t.a. durante 30 min, a continuación se vertió en hielo acidificado con HCl conc. (20 ml). La mezcla se repartió entre DCM y agua, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. Una destilación de kugelrohr (bomba de membrana, kugelrohr ajustado a aproximadamente 175 °C) dio 12 en forma de un líquido incoloro (5,81 g, 60 %). RMN-1H (CDCb) 89,93 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (d, J = 0,4 Hz, 3H). Encontrado:
[M+H] = 141,1
(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)(2,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (13)
Figure imgf000013_0003
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,89 ml, 11,1 mmol) en THF seco (12 ml) se enfrió hasta -40 °C, y se añadió n-BuLi (4,45 ml de una solución 2,5 N en hexano, 11,1 mmol), y la solución se agitó a -40 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (2,20 g, 9,28 mmol) en THF (10 ml), y la solución de color naranja se agitó a -78 °C durante 1,5 h, a continuación, se añadió una solución de 12 (1,30 g, 9,27 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, a continuación, se añadió ácido acético (1,60 ml, 28,0 mmol) y la solución se dejó calentar hasta la t.a. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía con DCM:hexanos (1:3) eluyó los materiales de partida, a continuación, la elución con DCM:hexanos (1:1) dio 13 en forma de un sólido de color blanco (1,97 g, 56 %). RMN-1H (CDCb) 87,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,67 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 378,2
6-Bromo-3-((2,5-dimetiltiofen-3-il)metil)-2-metoxiquinolina (14)
Figure imgf000014_0001
Se añadió trietilsilano (6,8 ml, 42,1 mmol) a una solución de 13 (1,99 g, 5,26 mmol) y TFA (3,9 ml, 52,5 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C, y la solución se agitó durante 0,5 h a 0 °C, a continuación a la t.a. durante 2 h. La solución se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con NaHCO3 sat. ac. y se repartió entre DCM y agua. La cromatografía en columna (1:3 de DCM:hexanos) dio 14 en forma de un sólido de color blanco (1,70 g, 89 %). RMN-1H (CDCb) 87,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (s a, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 362,2
(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)(5-metiltiofen-2-il)metanol (15)
Figure imgf000014_0002
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,5 ml, 20,6 mmol) en THF seco (20 ml) se enfrió hasta -40 °C, y se añadió n-BuLi (8,0 ml de una solución 2,5 N en hexanos, 20 mmol), y la solución se agitó a -40 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (4,00 g, 16,8 mmol) en THF (20 ml) y la solución de color naranja se agitó a -78 °C durante 1,5 h. Se añadió una solución de 5- metiltiofen-2-carbaldehído (1,12 g, 16,8 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, a continuación, se añadió ácido acético (2,9 ml, 50,7 mmol) y la solución se dejó calentar hasta la t.a. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía con DCM:hexanos (1:3) eluyó los materiales de partida sin reaccionar, a continuación, la elución con DCM:hexanos (1:1) dio 15 en forma de un sólido de color blanco (3,37 g, 55 %). RMN-1H (CDCb) 88,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,03 (sa, 1H), 2,44 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 364,1
6- Bromo-2-metoxi-3-((5-metiltiofen-2-il)metil)quinolina (16)
Figure imgf000014_0003
Se añadió trietilsilano (13,6 ml, 84 mmol) a una solución de 15 (3,75 g, 10,3 mmol) y TFA (7,70 ml, 104 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C, a continuación, la solución se agitó durante 0,5 h a la t.a. y se añadió agua helada. La solución se repartió entre NaHCO3 sat. ac. y DCM y la fracción acuosa se extrajo con DCM, las fracciones orgánicas se combinaron y se evaporaron. La cromatografía (de 1:3 de DCM:hexanos a 1:1 de DCM:hexanos) dio 16 en forma de un sólido de color blanco (2,83 g, 79 %). RMN-1H (CDCla) 87,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,13 (s a, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 348,2
6-Bromo-2-metoxi-3-((2-metoxipiridin-3-il)metil)quinolona (17)
Figure imgf000015_0001
Una mezcla de 1 (1,00 g, 3,55 mmol), 3-(dorometil)-2-metoxipiridina (0,68 g, 4,31 mmol) y CS2CO3 (2,31 g, 7,09 mmol) en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) se desgasificó bajo N2, a continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (0,082 g, 0,071 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 17 en forma de un sólido de color blanco (0,94 g, 74 %). RMN-1H (CDCb) 88,08 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 359,6.
N-Metoxi-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-carboxamida (18)
Figure imgf000015_0002
A una solución de ácido 2,3-dihidro-1H-inden-4-carboxílico (4,40 g, 27,5 mmol) en DCM (250 ml) se añadió DMF (0,426 ml) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (4,19 g, 33,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se enfrió hasta 0 °C, a continuación, se añadieron clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (2,95 g, 30,3 mmol) y piridina (7,32 ml, 90,7 mmol) y la reacción se agitó a la t.a. durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso sat. (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo amarillento. El producto en bruto 18 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (5,64 g, 100 %). RMN-1H (CDCb) 87,21-7,13 (m, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,98-2,91 (m, 4H), 2,11-2,04 (m, 2H). Encontrado: [M+H] = 206,5.
1-(2,3-Dihidro-1H-mden-4-il)-3-(dimetilammo)propan-1-ona (19)
Figure imgf000015_0003
A una solución de 18 (5,64 g, 27,5 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio (solución 1 M en THF, 57,7 ml, 57,7 mmol) y la solución se agitó durante 3,5 h a 0 °C. Se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF, 57,7 ml, 115,5 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de agua (60 ml). Después de 30 minutos de agitación a la t.a., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo parduzco. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 19 en forma de un aceite de color pardo (5,66 g, 95 %). RMN-1H (CDCb) 87,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Encontrado:
[M+H] = 218,6.
(2,3-Dihidrobenzo[¿][1,4]dioxm-5-il)metanol (20)
Figure imgf000016_0001
A una solución de ácido 2,3-dih¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-5-carboxíl¡co (5,00 g, 28,0 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se añadió hidruro de litio y aluminio (2,13 g, 56,0 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y se agitó durante 18 h más a la t.a. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 20 en forma de un aceite de color amarillo (3,22 g, 99 %). RMN-1H (CDCla) 8 6,87-6,79 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,28-4,25 (m, 2H), 2,19 (sa, 1H). Encontrado: [M+H-18] = 149,5.
5-(Bromometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxma (21)
Figure imgf000016_0002
Una solución de 20 (3,75 g, 32,3 mmol) en éter dietílico (80 ml) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota tribromuro fosforoso (3,67 ml, 38,8 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 10 min, a continuación a la t.a. durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) cuidadosamente para inactivar el exceso de reactivo, y la mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 21 en forma de un sólido de color pardo (4,61 g, 62 %). RMN-1H (CDCla) 86,91-6,77 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 2H), 4,29-4,27 (m, 2H). Encontrado: [M+H-Br] = 149,5.
6-Bromo-3-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-5-il)metil)-2-metoxiqumolma (22)
Figure imgf000016_0003
Una mezcla de 1 (4,42 g, 15,4 mmol), 21 (4,6 g, 20,0 mmol) y Cs2CO3 (11,54 g, 0,77 mmol) en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) se desgasificó bajo N2, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,890 g, 0,77 mmol), y la mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 22 en forma de un sólido de color blanco (3,1 g, 52 %). RMN-1H (CDCls) 87,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 2H). Encontrado: [M+H] = 386,6.
3-Bencil-6-yodo-2-metoxiquinolina (23)
Figure imgf000017_0001
Una solución de 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina (3,00 g, 9,14 mmol) en THF (7 ml) se enfrió hasta -78 °C, a continuación, se añadió n-BuLi (solución 2 M en ciclohexano, 5,48 ml, 11,0 mmol) para dar una solución de color púrpura oscuro. Después de 60 segundos, se añadió yodo (1,74 g, 7,31 mmol) en t Hf (23 ml) y la solución de color rojo se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió agua (20 ml) a la solución resultante, que se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar un aceite de color naranja. Se añadió MeOH (10 ml) a la mezcla, que se sonicó hasta que se formó un sólido de color blanco. El sólido se filtró para dar 23 en forma de un sólido de color blanco (1,77 g, 52 %). RMN-1H (CDCb) 87,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,22 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 4,02 (s, 2H). Encontrado: [M+H] = 376,6.
Ácido 2,6-Bis(etiltio)isonicotínico (24)
Figure imgf000017_0002
A una suspensión de hidruro de sodio (1,82 g, 45,5 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C se añadió etanotiol (3,29 ml, 45,5 mmol) gota a gota. La solución espumosa lechosa la solución se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió gota a gota ácido 2,6-dicloroisonicotínico (3,17 g, 13,0 mmol) en DMF (5 ml) a la solución. La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 18 h. Se añadió agua (40 ml) a la solución resultante, y el pH se ajustó a ~3 con una solución de HCl 2 M. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 24 en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (2,82 g, 89 %). RMN-1H (CDCla) 87,40 (s, 2H), 3,19 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 244,5.
2,6-Bis(etiltio)-N-metoxi-N-metiNsomcotmamida (25)
Figure imgf000017_0003
A una solución de 24 (3,24 g, 13,3 mmol) en DCM (150 ml) se añadió DMF (0,206 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,37 ml, 16,0 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 h, a continuación, se enfrió hasta 0 °C y se añadieron clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,43 g, 14,6 mmol) seguido de piridina (3,55 ml, 43,9 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la t.a. durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (150 ml), se extrajo con DCM (150 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (1:1) dio 25 en forma de un aceite incoloro (3,65 g, 96 %). RMN-1H (CDCb) 87,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (c, J = 7,3 Hz, 4H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 287,5.
1-(2,6-Bis(etiltio)piridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (26)
Figure imgf000018_0001
A una solución de 25 (3,65 g, 12,7 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio (solución 1 M en THF, 31,5 ml, 31,5 mmol), que a continuación se agitó a 0 °C durante 4 h. Se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF, 31,5 ml, 63,0 mmol) seguido de agua (60 ml). Después de 30 minutos de agitación a la t.a., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo parduzco. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:MeOH (9:1) dio 26 en forma de un aceite de color amarillo (2,51 g, 66 %). RMN-1H (CDCb) 87,24 (s, 2H), 3,20 (c, J = 7,4 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 6H). Encontrado:
[M+H] = 299,6.
Ácido 2,6-bis(metiltio)isonicotínico (27)
Figure imgf000018_0002
A una solución de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (4,00 g, 20,8 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C se añadió tiometóxido de sodio (4,38 g, 65,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 18 h. Se añadió agua (40 ml) a la solución resultante y el pH se ajustó a ~3 usando una de solución HCl 2 M. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 27 en forma de un sólido de color naranja, que se recristalizó en metanol (4,01 g, 90 %). RMN-1H (CDCla) 87,44 (s, 2H), 2,61 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 216,5.
W-Metoxi-W-metil-2,6-bis(metiltio)isomcotmamida (28)
Figure imgf000018_0003
A una solución de 27 (5,03 g, 23,4 mmol) en DCM (200 ml) se añadió DMF (0,362 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (2,41 ml, 28,0 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 h, se enfrió hasta 0 °C y se añadieron clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (2,51 g, 25,7 mmol) seguido de piridina (6,22 ml, 77,1 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la t.a. durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 (150 ml) sat., se extrajo con DCM (150 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 28 en forma de un aceite de color amarillo, que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa (4,96 g, 82 %). RMN-1H (CDCb) 87,04 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,60 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 259,5.
1-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (29)
Figure imgf000019_0001
A una solución de 28 (4,96 g, 19,2 mmol) en THF (90 ml) a 0 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio (solución 1 M en THF, 40,3 ml, 40,3 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF, 40,3 ml, 80,6 mmol) seguido de agua (60 ml). Después de 30 minutos de agitación a la t.a., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo parduzco. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 29 en forma de un aceite de color pardo (4,87 g, 94 %). RMN-1H (CDCb) 87,26 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,26 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 271,6.
6-Bromo-3-(2-fluoro-3-metilbencil)-2-metoxiquinolina (30)
Figure imgf000019_0002
Una mezcla de 1 (3,00 g, 10,5 mmol), 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metilbenceno (4,24 g, 20,9 mmol) y Cs2CO3 (7,87 g, 24,2 mmol) se desgasificó en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) bajo N2, a continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (0,607 g, 0,525 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 30 en forma de un sólido de color blanco (2,87 g, 76 %). RMN-1H (CDCb) 87,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11-6,96 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 2,28 (d, J = 2,1 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 360,6.
Ácido 2-metoxi-6-(metiltio)isonicotínico (31)
Figure imgf000019_0003
A una mezcla de 2-metoxi-6-(metiltio)isonicotinato de metilo (documento WO 2010/036632) (2,07 g, 9,71 mmol) en MeOH:THF:H2O (60 ml, 1:1:1) se añadió hidróxido de litio (0,697 g, 29,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se lavó con EtOAc (50 ml), que se desechó. Se añadió HCl 2 M (50 ml) a la capa acuosa, que se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 31 en forma de un sólido de color blanco (1,70 g, 88 %). RMN-1H (DMSO-d6) 8 13,67 (s, 1H), 7,22 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 200,5.
N,2-Dimetoxi-N-metM-6-(metiltio)isomcotmamida (32)
Figure imgf000020_0001
A una solución de 31 (1,70 g, 8,53 mmol) en DCM (200 ml) se añadió DMF (0,13 ml), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (0,88 ml, 10,2 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,915, 9,38 mmol) seguido de piridina (2,27 ml, 28,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la t.a. durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (150 ml) y se extrajo con DCM (150 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (4:1) dio 32 en forma de un aceite de color amarillo (2,07 g, 99 %). RMN-1H (CDCb) 86,93 (d, J = 0,72 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 243,5.
3-(Dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-(metiltio)piridin-4-il)propan-1-ona (33)
Figure imgf000020_0002
A una solución de 32 (2,07 g, 8,54 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio (solución 1 M en THF, 17,9 ml, 17,9 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF, 17,9 ml, 35,9 mmol) seguido de agua (40 ml). Después de 30 minutos de agitación a la t.a., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo parduzco. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 33 en forma de un aceite de color pardo (2,17 g, 99 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,27 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 255,6.
2-(Difluorometoxi)-6-metoxiisonicotinato de metilo (34)
Figure imgf000020_0003
A una solución de 2-hidroxi-6-metoxiisonicotinato de metilo (documento WO 2009/083553) (3,00 g, 16,4 mmol) en DMF (40 ml) se añadió clorodifluoroacetato de sodio (7,50 g, 49,2 mmol) y K2CO3 (2,73 g, 21,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 72 h, a continuación, se lavó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (1:1) dio 34 en forma de un sólido de color blanco (2,02 g, 52 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,40 (t, J = 73,0, 1H), 7,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 234,5.
Ácido 2-(difluorometoxi)-6-metoxiisonicotínico (35)
Figure imgf000021_0001
A una solución de 34 (2,02 g, 8,66 mmol) en MeOH:THF:H2O (60 ml, 1:1:1) se añadió hidróxido de litio (0,62 g, 26,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 72 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se lavó con EtOAc (50 ml), que se desechó. Se añadió HCl 2 M (50 ml) a la capa acuosa, que se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 35 en forma de un sólido de color blanco (1,90 g, 99 %). RMN-1H (DMSO-d6) 813,85 (sa, 1H), 7,76 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,96 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 220,6.
2-(Difluorometoxi)-N,6-dimetoxi-N-metilisomcotmamida (36)
Figure imgf000021_0002
A una solución de 35 (1,70 g, 8,53 mmol), hidroxibenzotriazol (1,29 g, 9,54 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,27 g, 13,0 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,48 g, 9,54 mmol) en DCM (50 ml) se añadió DMF (4,83 ml, 34,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtoAc (1:1) dio 36 en forma de un aceite de color amarillo (1,85 g, 81 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,41 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 0,68 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 0,64 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 263,5.
1-(2-(Difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (37)
Figure imgf000021_0003
A una solución de 36 (1,85 g, 7,06 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio (solución 1 M en THF, 14,8 ml, 14,8 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF, 14,8 ml, 29,7 mmol) seguido de agua (40 ml). Después de 30 minutos de agitación a la t.a., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo parduzco. Esto se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 37 en forma de un aceite de color pardo (1,92 g, 99 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,40 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 275,6.
(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)metanol (38)
Figure imgf000022_0001
A una solución de 27 (6,12 g, 28,4 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C se añadió un complejo de sulfuro de dimetilborano (8,09 ml, 85,3 mmol) seguido de borato de trimetilo (9,68 ml, 85,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la t.a. y se agitó durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadió MeOH (50 ml) para inactivar la reacción y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se lavó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y la fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (4:1) dio 38 en forma de un sólido de color blanco (4,56 g, 80 %). RMN-1H (CDCb) 8 6,87 (t, J = 0,7 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,58 (s, 6H). Encontrado:
[M+H] = 202,5.
4-(Bromometil)-2,6-bis(metiltio)piridina (39)
Figure imgf000022_0002
A una solución de 38 (5,26 g, 26,1 mmol) en DCM (300 ml) a 0 °C se añadió tribromuro fosforoso (2,97 ml, 31,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 18 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se inactivó con agua helada (100 ml), a continuación la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac., se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (6:1) dio 39 en forma de un sólido de color blanco (3,44 g, 50 %). RMN-1H (CDCla) 86,86 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,58 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 264,4.
3-((2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)metil)-6-bromo-2-metoxiquinolina (40)
Figure imgf000022_0003
Una mezcla de 1 (4,31 g, 15,0 mmol), 39 (3,44 g, 15,0 mmol) y Cs2CO3 (11,24 g, 34,5 mmol) en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) se desgasificó bajo N2, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,867 g, 0,75 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 40 en forma de un sólido de color blanco (2,91 g, 46 %). RMN-1H (CDCb) 87,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,57 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 421,8.
(2,3-Dihidro-1H-mden-4-il)metanol (41)
Figure imgf000023_0001
A una solución de ácido 2,3-d¡hidro-1H-¡nden-4-carboxíl¡co (6,12 g, 28,4 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C se añadió hidruro de litio y aluminio (8,09 ml, 85,3 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación a la t.a. durante 24 h más. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 41 en forma de un aceite de color amarillo (2,45 g, 99 %). RMN-1H (CDCb) 87,22-7,12 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Encontrado: [M+H-18] = 131,5.
4-(ClorometN)-2,3-dihidro-1H-mdeno (42)
Figure imgf000023_0002
A una solución de 41 (4,33 g, 36,4 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (2,45 g, 16,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 24 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se inactivó con agua helada (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac., se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (1:1) dio 42 en forma de un aceite incoloro (2,36 g, 86 %). RMN-1H (CDCb) 87,22-7,13 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,11 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Encontrado: [M+H] = 167,5.
6-Bromo-3-((2,3-dihidro-1H-mden-4-N)metN)-2-metoxiqumolma (43)
Figure imgf000023_0003
Una mezcla de 1 (3,69 g, 12,9 mmol), 42 (2,36 g, 14,2 mmol) y Cs2CO3 (9,67 g, 29,7 mmol) en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) se desgasificó bajo N2, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,745 g, 0,645 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 43 en forma de un aceite de color amarillo (4,70 g, 99 %). RMN-1H (CDCla) 87,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Encontrado: [M+H] = 368,5.
(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-1-il)metanol (44)
Figure imgf000023_0004
A una solución de ácido 1-tetrahidronaftoico (5,70 g, 32,3 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C se añadió hidruro de litio y aluminio (2,46 g, 64,7 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación se agitó durante 24 h más a la t.a. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 44 en forma de un aceite incoloro (5,23 g, 99 %). RMN-1H (CDCla) 87,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H). Encontrado:
[M+H-18] = 145,5.
5-(Clorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (45)
Figure imgf000024_0001
A una solución de 44 (5,24 g, 32,3 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (8,45 g, 71,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 24 h, a continuación el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se inactivó con agua helada (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac., se secó con Na2SO4 y se concentró para dar 45 en forma de un aceite de color pardo (3,25 g, 56 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,16-7,05 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,88-1,77 (m, 4H). Encontrado:
[M+H] = 181,6.
6-Bromo-2-metoxi-3-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)quinolona (46)
Figure imgf000024_0002
Una mezcla de 1 (4,69 g, 16,4 mmol), 45 (3,25 g, 18,0 mmol) y Cs2CO3 (12,29 g, 37,7 mmol) en tolueno:DMF (60 ml, 2:1) se desgasificó bajo N2, a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,948 g, 0,82 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se filtró a través de un tapón de Celite, se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando hexanos:EtOAc (9:1) dio 46 en forma de un sólido de color blanco (4,64 g, 74 %). RMN-1H (CDCla) 87,71-7,69 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 2,83 (sa, 2H), 2,57 (sa, 2H), 1,76 (p, J = 3,5 Hz, 4H). Encontrado: [M+H] = 382,1.
6-Fluoro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (47)
Figure imgf000024_0003
A una suspensión de ácido 6-fluoronicotínico (2,00 g, 14,20 mmol) en DCM anhidro (56 ml) se añadieron 8 gotas de DMF anhidra bajo flujo de nitrógeno. Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (1,4 ml, 17,0 mmol). Se observó efervescencia durante la adición. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, tiempo durante el cual se volvió clara. La mezcla se enfrió hasta 2 °C, se añadió clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,52 g, 15,60 mmol), seguido de piridina anhidra (2,5 ml, 31,2 mmol). La mezcla se agitó desde 2 °C hasta la t.a. hasta el día siguiente. La mezcla se trató con una solución sat. ac. de NaHCO3 hasta que cesó el desprendimiento de gas. La capa orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto usando 1-3 % de MeOH en DCM como eluyentes proporcionó el producto 47 en forma de un aceite de color pardo claro. Rendimiento = 1,96 g, 75 %. RMN-1H (CDCb) 88,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, ddd, J = 2,4, 3,6, 8,8 Hz), 7,0 (1H, ddd, J = 0,4, 2,8, 8,8 Hz), 3,57 (3H, s), 3,40 (3H, s).
6-(Dietilamino)nicotinaldehído (48)
Figure imgf000025_0001
En un tubo de presión de vidrio se cargó una solución de 47 (2,13 g, 11,60 mmol) y dietilamina (2,4 ml, 23,20 mmol) en acetonitrilo anhidro (12 ml). La mezcla se cerró herméticamente en el tubo y se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se trató con una solución sat. ac. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (5 x). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para producir el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El análisis de RMN-1H del producto en bruto indicó una mezcla 10:7 de producto y material de partida. La mezcla se sometió de nuevo a las condiciones de reacción anteriores y se dejó que la reacción continuara durante la noche. El tratamiento anterior dio el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (2,58 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. El análisis por RMN-1H confirmó la identidad y pureza del intermedio dietilaminopiridina. RMN-1H (CDCb) 88,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,62 (3H, s), 3,56 (4H, c, J = 7,1 Hz), 3,35 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,1 Hz). El aducto intermedio (2,58 g) se disolvió en THF recién destilado (40 ml). A la solución se añadió, a -78 °C bajo nitrógeno, hidruro de litio y aluminio (0,31 g, 8,15 mmol) en una porción. La mezcla se mantuvo a -78 °C durante 30 min, a continuación a 2 °C durante 75 min. La mezcla se inactivó con agua gota a gota, hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió una de solución de hidróxido de sodio 1 M (16 ml), la mezcla de color amarillo resultante se agitó durante 30 min. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x), y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto usando 4:1, a continuación 3:1, de mezclas de hexanos/EtOAc como eluyente proporcionó el producto 48 en forma de un aceite incoloro. Rendimiento = 1,42 g, 75 %. RMN-1H (CDCla) 89,74 (1H, d, J = 0,3 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 0,04, 2,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 0,4, 2,3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (4H, c, J = 7,0 Hz), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz). Encontrado: [M+H] = 179,6
(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)(6-(dietilamino)piridin-3-il)metanol (49)
Figure imgf000025_0002
Se añadió n-BuLi (4,4 ml, 8,760 mmol) a -30 °C bajo nitrógeno a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina recién destilada (1,6 ml, 9,557 mmol) en THF recién destilado (13 ml). La mezcla se mantuvo a aproximadamente -30 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (1,90 g, 7,964 mmol) en THF seco (15 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 75 min. Se añadió gota a gota una solución de 48 (1,42 g, 7,964 mmol) en THF seco (6 ml) a -78 °C, la mezcla de reacción permaneció de color naranja pardo y se agitó a -78 °C durante 2,5 horas. La mezcla se inactivó con ácido acético (0,68 ml) a -65 °C. Se añadió agua, la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x), y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. La cromatografía ultrarrápida del producto usando un 10-100 % de EtOAc en hexanos como eluyente proporcionó el producto 49 en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento = 1,90 g, 57 %. RMN-1H (CDCb) 8 8,15 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,01 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,94 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,04 (3H, s), 3,50 (4H, dc, J = 1,7, 7,1 Hz), 2,65 (1H, d, J = 3,9 Hz), 1,17 (6H, t, J = 7,0 Hz).
5-((6-Bromo-2-metox¡qumolm-3-M)metM)-W,W-d¡et¡lp¡r¡dm-2-amma (50)
Figure imgf000026_0001
A una solución de 49 (1,90 g, 4,56 mmol) en THF recién destilado (19 ml) se añadió a 2 °C bajo nitrógeno borhidruro de sodio (0,86 g, 23,0 mmol) en 3 porciones durante 10 min. La mezcla se agitó a 2-4 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 2 °C de nuevo y de añadió tricloruro de aluminio (1,83 g, 13,70 mmol) en 4 lotes durante 15 min. La mezcla se agitó a 2 °C durante 10 min, a continuación se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, la mezcla se inactivó con agua cuidadosamente a 2 °C, hasta que cesó el desprendimiento de gas. La suspensión acuosa de color blanco se filtró a través de Celite. El filtrado de color blanco lechoso se diluyó en agua, y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para suministrar el producto en bruto en forma de un resto de color parduzco. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto usando un 10 % de EtOAc en hexanos como eluyente proporcionó el producto 50 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 1,39 g, 76 %. RMN-1H (CDCb) 88,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 0,3, 8,7 Hz), 4,09 (3H, s), 3,85 (2H, s), 3,50 (4H, c, 7,0 Hz), 1,18 (6H, t, J = 7,0 Hz). Encontrado:
[M+H] = 400,8
Ác¡do 2,3-d¡fluoro¡son¡cotín¡co (51)
Figure imgf000026_0002
A una solución de n-BuLi (26,1 ml, 52,09 mmol) en THF (70 ml, dest. sobre Na) a -78 °C se añadieron consecutivamente W,W-diisopropilamina (7,30 ml, 52,09 mmol) y 2,3-difluoropiridina (5,00 g, 43,41 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, y a continuación se vertió en hielo seco picado (en exceso). La reacción se dejó calentar hasta la t.a. durante 1 hora, y después de la evaporación del exceso de hielo seco y THF, el residuo se recogió en agua (100 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto 51. Rendimiento = 2,39 g, 35 %. RMN-1H (CDCb) 815,3-13,2 (1H, s a), 8,14 (1H, dd, J = 1,2, 5,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz). Encontrado: [M-H] = 158,5.
Ác¡do 3-fluoro-2-metox¡¡son¡cotín¡co (52)
Figure imgf000026_0003
Se añadió sodio (0,79 g, 33,09 mmol) en porciones a MeOH (60 ml) durante 0,5 h. A continuación se añadió 51 (2,39 g, 15,04 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua (100 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto 52. Rendimiento = 2,23 g, 87 %. RMN-1H (DMSO-da) 8 14,6-12,8 (1H, s a), 8,05 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,7, 4,9 Hz), 3,97 (3H, s). Encontrado: [M-H] = 170,5.
(3-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol (53)
Figure imgf000027_0001
Se añadieron complejo de borano-dimetilsulfuro (2,47 ml, 26,07 mmol) y borato de trimetilo (2,96 ml, 26,07 mmol) a una solución de 52 (13,03 mmol) en THF (80 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la solución se calentó hasta la t.a. y se agitó hasta el día siguiente. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con metanol (10 ml). El disolvente se evaporó a continuación y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. A continuación, la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 53. Rendimiento = 1,89 g, 92 %. RMN-1H (CDCb) 87,92 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4,5, 5,1 Hz), 4,81 (2H, s), 4,03 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 158,5.
4-(Bromometil)-3-fluoro-2-metoxipiridina (54)
Figure imgf000027_0002
A una solución de 53 (1,89 g, 12,03 mmol) y trietilamina (2,52 ml, 18,05 mmol) en DCM (30 ml, anhidro) a la t.a. se añadió gota a gota cloruro de mesilo (1,12 ml, 14,44 mmol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con DCM (20 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en acetona (60 ml, anhidra), se añadió bromuro de litio (en exceso) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A continuación, la solución se enfrió y se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y la capa orgánica se secó y se evaporó para dar el producto 54. Rendimiento = 2,20 g, 83 %RMN-1H (CDCla) 87,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 4,8, 4,9 Hz), 4,43 (2H, s), 4,02 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 220,2
6-Bromo-3-((3-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (55)
Figure imgf000027_0003
Una mezcla de 1 (2,56 g, 9,09 mmol), 54 (2,20 g, 10,00 mmol) y carbonato de cesio (5,92 g, 18,18 mmol) en tolueno (45 ml, anhidro) y DMF (22,5 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,42 g, 0,363 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (19:1 de hexanos/EtOAc) dio el producto 55. Rendimiento = 1,76 g, 51 %. RMN-1H (CDCla) 87,82 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,60 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 4,8, 5,0 Hz), 4,07 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,03 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 377,2
Ácido (2,6-dimetoxipiridin-3-il)borónico (56)
Figure imgf000028_0001
A una solución de 2,6-dimetoxipiridina (10 g, 71,84 mmol) y W,W-diisopropilamina (0,50 ml, 3,59 mmol) en THF (200 ml, dest. sobre Na) a -40 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-BuLi (43,10 ml, 86,21 mmol). La solución resultante se agitó a -40 °C durante 5 min, y a continuación se calentó hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas más. La solución se enfrió a continuación de nuevo hasta -40 °C y se añadió gota a gota triisopropilborato (24,87 ml, 107,76 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora más. Se añadió agua (50 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se añadió NaOH 1 M (100 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación hasta pH 3 y precipitó un sólido. Este sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto 56. Rendimiento = 8,10 g, 61 %. RMN-1H (DMSO-d6) 87,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s).
Figure imgf000028_0002
A una solución de 56 (8,00 g, 43,49 mmol) en THF (150 ml, dest. sobre Na) a 0 °C se añadió gota a gota ácido peracético al 32 % en ácido acético (21,53 ml, 86,98 mmol) durante 10 min. La solución resultante se agitó a la t.a. durante 2 h. A continuación se añadió una solución al 10 % de sulfito de sodio (75 ml) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 0,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces y la capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtoAc proporcionó el producto 57. Rendimiento = 6,05 g, 90 %. RMN-1H (CDCla) 8 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,90 (1H, s), 7,00 (3H, s), 3,86 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 156,7.
3-(Etoximetoxi)-2,6-dimetoxipiridina (58)
Figure imgf000028_0003
A una solución de 57 (6,45 g, 40,97 mmol) en DMF (70 ml, anhidra) a 0 °C se añadió hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (41,97 g, 9,16 mmol) en porciones. La mezcla se calentó hasta la t.a. y se agitó durante 1 hora. A continuación se añadió 1-cloro-2-metoxietano (4,37 ml, 47,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la t.a. durante 2 horas más. La reacción se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera tres veces, se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 58. Rendimiento: 8,14 g, 93 %. RMN-1H (CDCla) 8 7,41-7,33 (1H, m), 6,26-6,17 (1H, m), 5,15 (2H, d, J = 1,9 Hz), 3,98 (3H, d, J = 1,8 Hz), 3,87 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,77 (2H, dc, J = 1,8, 7,1 Hz), 1,22 (3H, dt, J = 2,9, 7,0 Hz).
Ácido 3-hidroxi-2,6-dimetoxiisonicotínico (59)
Figure imgf000028_0004
A una solución de 58 (4,95 g, 23,24 mmol) y W,W-diisopropilamina (0,16 ml, 1,16 mmol) en THF (80 ml, dest. sobre Na) a -40 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-BuLi (17,43 ml, 34,86 mmol). La solución resultante se agitó a 40 °C durante 5 min, y a continuación se calentó hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas más. La solución se enfrió a continuación de nuevo hasta -40 °C y se añadió hielo seco (20 g, en exceso), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora más. Se añadió agua (25 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se añadió NaOH 1 M (100 ml) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 usando ácido clorhídrico conc. y precipitó un sólido. Este sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto 59.
Rendimiento = 3,85 g, 83 %. RMN-1H (DMSO-da) 86,52 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,79 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 200,5.
2,3,6-Trimetoxiisonicotinato de metilo (60)
Figure imgf000029_0001
Se calentó una mezcla de 59 (3,85 g, 19,34 mmol) y carbonato de potasio (10,70 g, 7,39 mmol) en DMF (100 ml, anhidra) a 50 °C durante 15 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (3,61 ml, 58,03 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 60. Rendimiento = 3,63 g, 96 %. RMN-1H (CDCla) 86,51 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s).
Ácido 2,3,6-trimetoxiisonicotínico (61)
Figure imgf000029_0002
Se calentó una solución de 60 (3,60 g, 55,86 mmol) en NaOH 1 M (100 ml) a 50 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 y el sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto 61. Rendimiento = 3,04 g, 90 %. RMN-1H (DMSO-d6) 8 14,3-12,2 (1H, s a), 6,42 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 214,5
W,2,3,6-Tetrametoxi-N-metilisomcotmamida (62)
Figure imgf000029_0003
Se añadió cloruro de oxalilo (1,46 ml, 16,90 mmol) a una solución de 61 (3,00 g, 14,08 mmol) en DCM (60 ml, anhidro) y DMF (0,22 ml, 2,82 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora, y a continuación el disolvente se evaporó y el residuo se lavó con benceno (2 x 50 ml). El residuo se disolvió de nuevo en DMF (60 ml, anhidra) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,51 g, 15,49 mmol) y piridina (3,75 ml, 46,46 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 2 horas, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc dio el producto 62. Rendimiento = 2,89 g, 80 %. RMN-1H (CDCla) 86,18 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,60-3,47 (3H, s a), 3,42-3,26 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 257,6.
3-(Dimetilamino)-1-(2,3,6-trimetoxipiridin-4-il)propan-1-ona (63)
Figure imgf000030_0001
Se añadió bromuro de vinilmagnesio en THF (1 N, 22,13 ml, 22,13 mmol) a una solución de 62 (2,70 g, 10,54 mmol) en THF (80 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, a continuación, la solución amarilla/naranja se calentó a la t.a. durante 1 hora. Se añadieron dimetilamina en THF (2 N, 22,13 ml, 44,27 mmol), a continuación agua (30 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 hora, el disolvente se eliminó a vacío y la mezcla resultante se repartió a continuación entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para proporcionar el producto 63. Rendimiento = 2,81 g, 99 %. RMN-1H (CDCb) 86,32 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,24 (6H, s). Encontrado: [M-Me2N] = 224,5.
(3-Fluoro-4-metoxifenil)metanol (64)
Figure imgf000030_0002
Se añadieron complejo de borano-dimetilsulfuro (2,79 ml, 29,40 mmol) y borato de trimetilo (3,34 ml, 29,40 mmol) a una solución de ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (2,50 g, 14,69 mmol) en THF (80 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la solución se calentó hasta la t.a. y se agitó hasta el día siguiente. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con MeOH (10 ml). El disolvente se evaporó a continuación y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. A continuación, la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 64. Rendimiento = 2,35 g, 100 %. RMN-1H (CDCla) 87,11 (1H, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 0,9, 2,0, 9,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 4,61 (2H, s), 3,89 (3H, s), 1,73 (1H, s). Encontrado: [M-OH] = 139,7.
4-(Bromometil)-2-fluoro-1-metoxibenceno (65)
Figure imgf000030_0003
A una solución de 64 (2,35 g, 15,05 mmol) y trietilamina (3,15 ml, 22,58 mmol) en DCM (50 ml, anhidro) a la t.a. se añadió gota a gota cloruro de mesilo (1,41 ml, 18,06 mmol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con DCM (50 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac., se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en acetona (100 ml, anhidra), se añadió bromuro de litio (en exceso) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A continuación, la solución se enfrió y se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 65. Rendimiento = 3,00 g, 91 %. RMN-1H (CDCla) 87,16-7,07 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,3, 8,4 Hz), 4,45 (2H, s), 3,89 (3H, s).
6-Bromo-3-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2-metoxiquinolina (66)
Figure imgf000031_0001
Una mezcla de 1 (3,51 g, 12,45 mmol), 65 (3,00 g, 13,69 mmol) y carbonato de cesio (8,93 g, 27,40 mmol) en tolueno (60 ml, anhidro) y DMF (30 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,50 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 5 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (19:1 de hexanos/EtOAc) dio el producto 66. Rendimiento = 2,10 g, 41 %. RMN-1H (CDCb) 87,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,00-6,86 (3H, m), 4,07 (3H, s), 3,95 (2H, s), 3,88 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 376,0
3-(Etoximetoxi)-2,6-dimetoxNsomcotmaldehído (67)
Figure imgf000031_0002
A una solución de 58 (4,00 g, 18,78 mmol) y W,W-diisopropilamina (0,13 ml, 0,94 mmol) en THF (60 ml, dest. sobre Na) a -40 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-BuLi (14,09 ml, 28,17 mmol). La solución resultante se agitó a -40 °C durante 5 min, y a continuación se calentó hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas más. La solución se enfrió a continuación de nuevo hasta -40 °C y se añadió gota a gota 1-formilpiperidina (3,75 ml, 33,80 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora más. Se añadió ácido acético (7,5 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 67. Rendimiento = 2,30 g, 51 %. RMN-1H (CDCla) 810,39 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,19 (2H, s), 4,02 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,78 (2H, c, J = 10,1 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz).
3-Hidroxi-2,6-dimetoxNsomcotmaldehído (68)
Figure imgf000031_0003
Se calentó una solución de 67 (2,30 g, 9,54 mmol) y ácido clorhídrico 3 M (60 ml) en THF (30 ml, dest. sobre Na) a 40 °C durante 1,5 horas. A continuación, la solución se enfrió, se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 usando NaHCO3. La capa acuosa se extrajo a continuación con EtOAc tres veces, y la capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 68. Rendimiento = 1,36 g, 78 %. RMN-1H (CDCla) 89,96 (1H, s), 9,61 (1H, s), 6,46 (1H, s), 4,06 (3H, s), 3,91 (3H, s).
2,3,6-Trimetoxiisonicotinaldehído (69)
Figure imgf000032_0001
Se calentó una mezcla de 68 (1,35 g, 7,38 mmol) y carbonato de potasio (1,53 g, 11,07 mmol) en DMF (40 ml, anhidra) a 50 °C durante 10 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (0,56 ml, 8,86 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 69. Rendimiento = 1,40 g, 96 %. RMN-1H (CDCb) 810,40 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,04 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s).
(2,3,6-Trimetoxipiridin-4-il)metanol (70)
Figure imgf000032_0002
Se agitó una mezcla de 69 (1,40 g, 7,11 mmol) y borhidruro de sodio (0,54 g, 14,21 mmol) en MeOH (30 ml, anhidro) a la t.a. durante 1 hora. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 70. Rendimiento = 1,35 g, 95 %. RMN-1H (CDCb) 86,30 (1H, s), 4,68 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,21 (1H, t, J = 5,9 Hz).
4-(Bromometil)-2,3,6-trimetoxipiridina (71)
Figure imgf000032_0003
A una solución de 70 (1,35 g, 6,78 mmol) y trietilamina (1,42 ml, 10,78 mmol) en DCM (20 ml, anhidro) a la t.a. se añadió gota a gota cloruro de mesilo (0,63 ml, 8,14 mmol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con DCM (20 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac., se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en acetona (40 ml, anhidra), se añadió bromuro de litio (en exceso) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A continuación, la solución se enfrió y se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y la capa orgánica se secó y se evaporó para dar el producto 71. Rendimiento = 1,69 g, 95 %. RMN-1H (CDCla) 86,27 (1H, s), 4,40 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,87 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 262,5
6-Bromo-2-metoxi-3-((2,3,6-trimetoxipiridin-4-il)metil)quinolona (72)
Figure imgf000032_0004
Una mezcla de 1 (1,89 g, 6,69 mmol), 71 (1,67 g, 6,37 mmol) y carbonato de cesio (4,15 g, 12,74 mmol) en tolueno (40 ml, anhidro) y DMF (20 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,29 g, 0,26 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (19:1 de hexanos/EtOAc) dio el producto 72. Rendimiento = 1,44 g, 54 %. RMN-1H (CDCla) 87,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,54 (1H, s), 6,04 (1H, s), 4,07 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,39 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,72 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 420,0
2-(Dimetilamino)-6-(etiltio)isonicotinato de metilo (73)
Figure imgf000033_0001
En un tubo de vidrio se cargaron 2-doro-6-(dimetilamino)isonicotinato de metilo (documento WO 2010/100475) (2,44 g, 11,40 mmol), rac-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol (0,71 g, 1,140 mmol) y carbonato de cesio (4,43 g, 13,60 mmol) bajo flujo continuo de nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (30 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió acetato de paladio (0,26 g, 1,158 mmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió etanotiol (1,0 ml, 13,60 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente en el tubo y se calentó a 150 °C durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró en la campana de extracción calentando la solución mientras se purgaba con aire. Se obtuvo un sólido en bruto color naranja. La cromatografía ultrarrápida del producto usando un 2-5 % de éter dietílico en hexanos proporcionó el producto 73 en forma de un sólido cristalino de color amarillo. Rendimiento = 2,42 g, 88 %. %. RMN-1H (CDCla) 86,96 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,15 (2H, c, 7,3 Hz), 3,12 (6H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz). Encontrado: [M+H] = 241,5.
(2-(Dimetilamino)-6-(etiltio)piridin-4-il)metanol (74)
Figure imgf000033_0002
A una solución de 73 (1,64 g, 6,824 mmol) en THF recién destilado (66 ml) se añadió a 2 °C bajo nitrógeno hidruro de litio y aluminio (0,31 g, 8,189 mmol) en 3 lotes. La mezcla se agitó a 2 °C durante 15 min a continuación a la t.a. durante 1 hora. La mezcla se inactivó cuidadosamente con agua a 2 °C hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió NaOH 1 M (20 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, a continuación se decantó dejando las sales de aluminio, que se filtraron a través de Celite. La mezcla acuosa se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una mezcla 4:1 de hexanos/EtOAc para proporcionar el producto 74 en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento = 1,30 g, 90 %. RMN-1H (CDCla) 86,43 (1H, s), 6,18 (1H, d, J = 0,8 Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,14 (2H, c, 7,4 Hz), 3,08 (6H, s), 1,67 (1H, t a, J = 5,8 Hz), 1,57 (3, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz). Encontrado:
[M+H] = 213,5.
4-(Bromometil)-6-(etiltio)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (75)
Figure imgf000033_0003
A una solución de 74 (0,60 g, 2,84 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se añadió gota a gota trietilamina a 2 °C bajo nitrógeno (0,59 ml, 4,26 mmol), seguido de cloruro de mesilo (0,26 ml, 3,41 mmol). La mezcla se agitó desde 2 °C hasta 5 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con una solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo claro. El intermedio en bruto se disolvió en acetona (20 ml). Se añadió bromuro de litio (0,99 g, 11,36 mmol) y la suspensión se agitó a la t.a. durante 2,5 horas. La cromatografía ultrarrápida usando 98:2 de hexanos/Et2O proporcionó el producto 75 en forma de un sólido de color pardo. La reacción se repitió a una escala de 3,29 mmol y se combinaron los productos. Rendimiento total = 1,39 g, 82 %. RMN-1H (CDCb) 86,46 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,15 (1H, d, J = 0,8 Hz), 4,24 (2H, s), 3,13 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,08 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz). Encontrado: [M+H] = 275,5
4-((6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-6-(etiltio)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (76)
Figure imgf000034_0001
Una mezcla de 1 (1,42 g, 5,05 mmol), 75 (1,39 g, 5,05 mmol) y carbonato de cesio (3,29 g, 10,09 mmol) en una mezcla de tolueno (14 ml) y DMF (7 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,29 g). La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y se calentó a 85 °C bajo nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color naranja que se cromatografió usando un 2-5 % de Et2O en hexanos como eluyente para producir el producto 76 en forma de un sólido de color amarillo claro. La recristalización en DCM/MeOH proporcionó un sólido de color blanco. Rendimiento = 1,25 g, 57 %. RMN-1H (CDCb) 87,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,56 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,09 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,07 (6H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz). Encontrado [M+H] = 432,1
2,5-Dimetoxinicotinaldehído (77)
Figure imgf000034_0002
Se calentó una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxinicotinaldehído (Organic & Biomolecular Chemistry, 6 (8), 1364-1376; 2008) (3,20 g, 20,89 mmol) y carbonato de potasio (4,33 g, 31,34 mmol) en DMF (100 ml, anhidra) a 50 °C durante 10 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (1,56 ml, 25,08 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 77, idéntico al compuesto del que se informa en Organic & Biomolecular Chemistry, 6 (8), 1364-1376; 2008. Rendimiento = 2,70 g, 77 %.
(2,5-Dimetoxipiridin-3-il)metanol (78)
Figure imgf000034_0003
Se agitó una mezcla de 77 (2,70 g, 16,15 mmol) y borhidruro de sodio (1,22 g, 32,30 mmol) en metanol (60 ml, anhidro) a la t.a. durante 1 h. A continuación, se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 78. Rendimiento: 2,74 g, 99 %. RMN-1H (CDCb) 87,72 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 6,4 Hz).
3-(Bromometil)-2,5-dimetoxipiridina (79)
Figure imgf000035_0001
A una solución de 78 (2,65 g, 15,66 mmol) y trietilamina (3,27 ml, 23,49 mmol) en DCM (45 ml, anhidro) a la t.a. se añadió gota a gota cloruro de mesilo (13,46 ml, 18,79 mmol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con DCM (25 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en acetona (90 ml, anhidra), se añadió bromuro de litio (en exceso) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A continuación, la solución se enfrió y el disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 79. Rendimiento = 3,08 g, 85 %. RMN-1H (CDCla) 87,78 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,46 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,82 (3H, s).
6-Bromo-3-((2,5-dimetoxipiridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina (80)
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de 1 (3,40 g, 12,06 mmol), 79 (3,08 g, 13,27 mmol) y carbonato de cesio (7,86 g, 24,12 mmol) en tolueno (60 ml, anhidro) y DMF (30 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,057 g, 0,48 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (19:1 de hexanos/EtOAc) dio el producto 80. Rendimiento = 3,60 g, 69 %. RMN-1H (CDCb) 87,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,55 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,07 (3H, s), 3,94 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 389,8
2,6-Dimetoxi-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina (81)
Figure imgf000035_0003
A una mezcla de 57 (8,05 g, 51,9 mmol) e imidazol (7,42 g, 108,99 mmol) en DMF (130 ml) a la t.a. se añadió cloruro de triisopropilsililo (13,33 ml, 62,23 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la t.a. durante 2 horas. La solución se repartió a continuación entre EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera tres veces, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 81. Rendimiento: 15,59 g, 96 %. RMN-1H (CDCl3) 87,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1,27-1,18 (3H, m), 1,08 (18H, d, J = 7,1 Hz). Encontrado:
[M+H] = 312,8.
2,6-Dimetoxi-5-((triisopropilsilil)oxi)nicotinaldehído (82)
Figure imgf000035_0004
A una solución de 81 (8,00 g, 25,69 mmol) y W,W-diisopropilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a -40 °C bajo nitrógeno se añadió gota a gota n-BuLi (15,41 ml, 30,83 mmol). La solución resultante se agitó a -40 °C durante 5 min, y a continuación se calentó hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas más. La solución se enfrió a continuación de nuevo hasta -40 °C y se añadió gota a gota formilpiperidina (4,28 ml, 38,54 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora más. Se añadió ácido acético (8 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 49:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 82. Rendimiento = 7,55 g, 87 %. RMN-1H (CDCb) 8 10,17 (1H, s), 7,51 (1H, s), 4,02 (3H, s), 4,01 (3H, s), 1,30-1,19 (3H, m), 1,08 (18H, d, J = 7,3 Hz). Encontrado: [M-CHO]+ = 312,8.
5-Hidroxi-2,6-dimetoxinicotinaldehído (83)
Figure imgf000036_0001
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 N, 33,36 ml, 33,36 mmol) a una solución de 82 (7,55 g, 22,24 mmol) en THF (35 ml, dest. sobre Na) a 0 °C. La reacción se calentó a continuación a la t.a. y se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se eXtrajo con EtOAc tres veces, y la capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con DCM, seguido de 3:1 de DCM/EtOAc, proporcionó el producto 83. Rendimiento = 3,15 g, 77 %. RMN-1H (CDCb) 810,20 (1H, s), 7,59 (1H, s), 5,15-4,80 (1H, s a), 4,10 (3H, s), 4,01 (3H, s).
2,5,6-Trimetoxinicotinaldehído (84)
Figure imgf000036_0002
Se calentó una mezcla de 83 (3,15 g, 17,20 mmol) y carbonato de potasio (3,57 g, 25,80 mmol) en DMF (80 ml, anhidra) a 50 °C durante 10 min. A continuación se añadió yoduro de metilo (1,29 ml, 20,64 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 84. Rendimiento = 3,39 g, 100 %. RMN-1H (CDCb) 8 10,21 (1H, s), 7,53 (1H, s), 4,10 (3H, s), 4,02 (3H, s), 3,87 (3H, s).
(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)(2,5,6-trimetoxipiridin-3-il)metanol (85)
Figure imgf000036_0003
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,59 ml, 21,03 mmol) en THF (40 ml, dest. sobre Na) se enfrió hasta -40 °C, se añadió n-BuLi (10,52 ml, 21,03 mmol) y la solución se agitó a -40 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (17,53 mmol) en THF (40 ml, dest. sobre Na), la solución de color naranja se agitó a - 78 °C durante 1,5 horas, a continuación, se añadió una solución de 84 (3,42 g, 17,53 mmol) en THF (40 ml, dest. sobre Na). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas, a continuación, se añadió ácido acético (2,5 ml) y la solución se dejó calentar hasta la t.a. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc, seguido de 4:1 de hexanos/EtOAc, dio el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 5,50 g, 72 %. RMN-1H (CDCb) 87,85 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,14 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,08 (3H, s), 4,02 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,48 (1H, d, J = 5,4 Hz). Encontrado: [M+H] = 436,1
6-Bromo-2-metoxi-3-((2,5,6-trimetoxipiridin-3-il)metil)quinolona (86)
Figure imgf000037_0001
Se añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (11,30 ml, 148,2 mmol) y trietilsilano (17,76 ml, 111,2 mmol) a una solución de 85 (5,35 g, 12,35 mmol) en DCM (125 ml) y la solución se agitó durante 1 hora a la t.a., a continuación se añadió agua helada. La solución se repartió entre NaHCO3 sat. ac. y DCM, y la fracción acuosa se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc dio el producto 86 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 4,45 g, 86 %. RMN-1H (CDCl3) 8 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,05 (1H, s), 4,09 (3H, s), 4,01 (3H, s), 3,89 (5H, s), 3,79 (3H, s). Encontrado: [M+H] = 419,0
2-(DimetMammo)-6-metoxNsomcotmato de etilo (87)
Figure imgf000037_0002
En un tubo de vidrio se cargaron 2-cloro-6-metoxiisonicotinato de etilo (documento WO 2009/024905) (4,01 g, 18,60 mmol), difenilfosfino-1,1 '-binaftol (1,85 g, 2,976 mmol) y carbonato de cesio (8,49 g, 26,10 mmol) bajo flujo continuo de nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (72 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió acetato de paladio (0,33 g, 1,488 mmol), la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió dimetilamina en tetrahidrofurano (2 N, 11,2 ml, 22,3 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente en el tubo y se calentó a 80 °C durante 19,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío para producir el producto en bruto en forma de un líquido de color rojo oscuro. La cromatografía en columna ultrarrápida del producto en bruto usando un 3-10 % de Et2O en hexanos proporcionó el producto 87 en forma de un sólido cristalino de color amarillo. Rendimiento = 3,36 g, 80 %. RMN-1H (CDCla) 86,61 (1H, d, J = 0,96 Hz), 6,52 (1H, d, J = 0,88 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,1 (6H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz). Encontrado: [M+H] = 225,5.
(2-(Dimetilamino)-6-metoxipiridin-4-il)metanol (88)
Figure imgf000037_0003
A una solución de 87 (3,31 g, 14,8 mmol) en THF recién destilado (70 ml) se añadió a 2 °C bajo nitrógeno hidruro de litio y aluminio (0,73 g, 19,3 mmol) en 3 lotes. La mezcla se agitó a 2 °C durante 10 min a continuación a la t.a. durante 1 hora. La mezcla se inactivó cuidadosamente con agua a 2 °C hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió NaOH 1 M (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, a continuación, la mezcla acuosa se diluyó en agua y se extrajo con EtOAc (3 x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto 88 en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó sin purificación adicional. Rendimiento = 2,69 g, >99 %. RMN-1H (CDCla) 8 6,05 (1H, d, J = 0,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 0,4 Hz), 4,59 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,88 (3H, s), 3,06 (6H, s), 1,70 (1H, t, J = 5,6 Hz).
4-(Bromometil)-6-metoxi-N,N-dimetilpiridin-2-amina (89)
Figure imgf000038_0001
A una solución de 88 (3,30 g, 18,1 mmol) en DCM anhidro (54 ml) se añadió gota a gota trietilamina a 2 °C bajo nitrógeno (3,8 ml, 27,2 mmol), seguido de cloruro de mesilo (1,7 ml, 21,7 mmol). La mezcla se agitó desde 2 °C durante 10 min, a continuación a la t.a. durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x) y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color beis. El intermedio en bruto se disolvió en acetona (60 ml). Se añadió bromuro de litio (1,53 g, 36,2 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. La cromatografía ultrarrápida usando una mezcla de un 3-5 % de Et2O en hexanos como eluyente dio el producto 89 en forma de un aceite móvil de color amarillo. Rendimiento = 3,78 g, 85 %. RMN-1H (CDCl3) 86,02 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,00 (1H, d, J = 0,4 Hz), 4,27 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,06 (6H, s).
4-((6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-6-metoxi-N,N-dimetilpiridin-2-amina (90)
Figure imgf000038_0002
Una mezcla de 1 (4,34 g, 15,4 mmol), 89 (3,77 g, 115,4 mmol) y carbonato de cesio (10,03 g, 30,8 mmol) en una mezcla de tolueno (40 ml) y DMF (20 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,890 g, 0,774 mmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y se calentó a 85 °C bajo nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto se lavó con agua (2 x), salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo que se cromatografió usando un 3-10 % de Et2O en hexanos como eluyente para producir el producto 90 en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento = 3,69 g, 60 %. RMN-1H (CDCla) 8 7,76 (1H, d, J = 2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2, 8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 5,92 (1H, s), 5,86 (1H, s), 4,07 (3H, s), 3,87 (5H, s), 3,04 (6H, s). Encontrado: [M+H] = 402,0
Ácido 2-(dimetMammo)-6-metoxiisomcotmico (91)
Figure imgf000038_0003
A una solución de 87 (6,77 g, 30,2 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió a la t.a. NaOH (30,2 ml, 60,4 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío hasta una solución de color amarillo claro, que se diluyó de nuevo en agua. La mezcla acuosa se acidificó hasta pH ~2 con HCl 2 M, cuando precipitaron sólidos de color amarillo brillante. Éstos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron en las condiciones ambientales para producir 91 en forma de un polvo de color amarillo brillante. Rendimiento = 5,60 g, 95 %. RMN-1H (DMSO-d6) 813,25 (1H, s a), 6,54 (1H, d, J = 0,9 Hz), 6,33 (1H, d, J = 0,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,04 (6H, s).
2-(Dimetilamino)-N,6-dimetoxi-N-metilisonicotinamida (92)
Figure imgf000039_0001
A una suspensión de 91 (0,75 g, 3,81 mmol) en DMF anhidra (22 ml) se añadió trietilamina (1,6 ml, 11,4 mmol), la mezcla se enfrió hasta 2 °C. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,62 ml, 4,19 mmol) y se desprendieron humos. La mezcla se agitó desde 2 °C hasta la t.a. durante 2,5 horas, y a continuación se trató con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,557 g, 5,71 mmol) a 2 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó hasta la t.a. hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó en agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (4 x) y el extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar el producto en bruto. Éste se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida repetida eluyendo con mezclas de 4:1, a continuación de 2:1, de hexanos/EtOAc como eluyente, producto el producto 92 en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento = 0,70 g, 77 %. RMN-1H (CDCla) 86,17 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,62 (3H, s a), 3,31 (3H, s), 3,08 (6H, s).
3-(Dimetilamino)-1-(2-(dimetilamino)-6-metoxipiridin-4-il)propan-1-ona (93)
Figure imgf000039_0002
A una solución de 92 (2,53 g, 10,60 mmol) en THF recién destilado (96 ml) se añadió a 2 °C bajo nitrógeno bromuro de vinilmagnesio en THF (1 N, 21,1 ml, 21,10 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 2 °C durante 20 min, a continuación a la t.a. durante 75 min. Se añadió dimetilamina en THF (2 N, 21,1 ml, 42,20 mmol), seguido de agua (40 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 hora. La mezcla acuosa se repartió entre agua y EtOAc, y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo-pardo. La cromatografía ultrarrápida del producto usando un 2-8 % de MeOH en DCM como eluyente dio 93 en forma de un aceite de color amarillo que cristalizó a -20 °C. Rendimiento = 1,91 g, 72 %. RMN-1H (CDCla) 86,47 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 1,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,10 (6H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,27 (6H, s).
2-(Dimetilamino)-6-etoxiisonicotinato de etilo (94)
Figure imgf000039_0003
En un tubo de vidrio se cargaron 2-cloro-6-etoxiisonicotinato de etilo (documento WO 2010/080864) (1,00 g, 4,37 mmol), difenilfosfino-1,1'-binaftol (0,44 g, 0,70 mmol) y carbonato de cesio (1,99 g, 6,12 mmol) bajo flujo continuo de nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (24 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno 5 min. Se añadió acetato de paladio (0,079 g, 0,35 mmol), la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió dimetilamina en THF (2 N, 2,6 ml, 5,246 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente en el tubo y se calentó a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a vacío para producir el producto bruto en forma de un líquido de color rojo oscuro. La cromatografía ultrarrápida usando un 2-4 % de Et2O en hexanos dio el producto 94 en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento = 0,85 g, 82 %. RMN-1H (CDCb) 86,60 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,51 (1H, d, J = 0,8 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,09 (6H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz).
4-(Bromometil)-6-etoxi-N,N-dimetilpiridin-2-amina (95)
Figure imgf000040_0001
A una solución de 94 (4,40 g, 18,50 mmol) en THF recién destilado (90 ml) se añadió a -78 °C bajo nitrógeno hidruro de litio y aluminio (0,91 g, 24,0 mmol) en 3 lotes. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min a continuación a la t.a. durante 1 hora. La mezcla se inactivó cuidadosamente con agua a 2 °C hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió NaOH 1 M (32 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, a continuación la mezcla acuosa se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto, que se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de 6:1, a continuación de 4:1, de hexanos/EtOAc para dar el alcohol intermedio en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento = 3,27 g, 90 %. El material se usó directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
A una solución del alcohol intermedio (3,27 g, 16,7 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se añadió gota a gota a 2 °C bajo nitrógeno trietilamina (3,5 ml, 25,0 mmol), seguido de cloruro de mesilo (1,6 ml, 20,0 mmol). La mezcla se agitó desde 2 °C durante 10 min, a continuación a la t.a. durante 0,5 horas. La mezcla se inactivó con una solución sat. ac. de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x) y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. Éste se diluyó en acetona (60 ml), se añadió bromuro de litio (1,42 g). Y la suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. La cromatografía ultrarrápida usando una mezcla de un 2-3 % de Et2O en hexanos como eluyente dio el producto 95 en forma de un aceite móvil de color amarillo. Rendimiento = 3,84 g, 89 %. RMN-1H (CDCb) 86,011 (1H, s), 5,99 (1H, s), 4,30 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, s), 3,05 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz).
4-((6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-6-etoxi-N,N-dimetilpiridin-2-amina (96)
Figure imgf000040_0002
Una mezcla de 1 (4,13 g, 14,7 mmol), 95 (3,80 g, 14,7 mmol) y carbonato de cesio (9,58 g, 29,4 mmol) en una mezcla de tolueno (40 ml) y DMF (20 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,68 g). La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y se calentó a 85 °C bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto se lavó con agua (2 x), salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. Éste se cromatografió usando un 3-10 % de Et2O en hexanos como eluyente para producir el producto 96 en forma de un sólido de color amarillo (3,83 g), que se trituró en éter dietílico para proporcionar el producto limpio en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento = 3,51 g, 57 %. RMN-1H (CDCla) 87,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 5,91 (1H, s), 5,84 (1H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,07 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,03 (6H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz).
5-Isopropoxi-2-metoxinicotinaldehído (97)
Figure imgf000041_0001
Se calentó una mezcla de 5-hidroxi-2-metoxinicotinaldehído (Organic & Biomolecular Chemistry, 6 (8), 1364-1376; 2008) (1,00 g, 6,53 mmol) y carbonato de potasio (1,35 g, 9,80 mmol) en DMF (30 ml, anhidra) a 50 °C durante 10 min. A continuación se añadió yoduro de isopropilo (0,78 ml, 7,84 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera tres veces. La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 97. Rendimiento = 0,90 g, 71 %. RMN-1H (CDCb) 810,34 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,48 (1H, sp, J = 6,1 Hz), 4,03 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 4,8 Hz).
(5-Isopropoxi-2-metoxipiridin-3-il)metanol (98)
Figure imgf000041_0002
Se agitó una mezcla de 97 (0,90 g, 4,61 mmol) y borhidruro de sodio (0,35 g, 9,22 mmol) en MeOH (15 ml, anhidro) a la t.a. durante 1 hora. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 98.
Rendimiento = 0,68 g, 75 %. RMN-1H (CDCb) 87,72 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 3 Hz), 4,61 (2H, s), 4,42 (1H, sp), 3,93 (3H, s), 2,92-2,19 (1H, s a), 1,32 (6H, d, J = 6,1 Hz).
3-(Bromometil)-5-isopropoxi-2-metoxipiridina (99)
Figure imgf000041_0003
A una solución de 98 (0,68 g, 3,45 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,18 mmol) en DCM (10 ml, anhidro) a la t.a. se añadió gota a gota cloruro de mesilo (0,32 ml, 4,14 mmol). Después de 15 min, la reacción se diluyó con DCM (10 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., se secó y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en acetona (20 ml, anhidra), se añadió bromuro de litio (en exceso) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A continuación, la solución se enfrió y se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto 99. Rendimiento = 0,70 g, 78 %. RMN-1H (CDCla) 87,76 (1H, dd, J = 2,6, 3,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 4,5 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,42 (1H, sp, J = 2,6, 6,0 Hz), 3,96 (3H, d, J = 2,9 Hz), 1,32 (6H, dd, J = 3,0, 6,1 Hz).
6-Bromo-3-((5-isopropoxi-2-metoxipiridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina (100)
Figure imgf000041_0004
Una mezcla de 1 (0,80 g, 2,82 mmol), 99 (0,70 g, 2,69 mmol) y carbonato de cesio (1,75 g, 5,38 mmol) en tolueno (10 ml, anhidro) y DMF (5 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno. A continuación se añadió Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a continuación a 80 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (19:1 de hexanos/EtOAc) dio el producto 100. Rendimiento = 0,57 g, 48 %. RMN-1H (CDCla) 87,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,56 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,38 (1H, sp, J = 6,0 Hz), 4,08 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,90 (3H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,1 Hz).
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-((2,4-dimetoxibencil)(metil)amino)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol (101)
Figure imgf000042_0001
El producto se preparó a partir de 9 y 7 (utilizando el siguiente Procedimiento general de acoplamiento). La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto usando mezclas de hexanos/EtOAc en un eluyente de concentración creciente proporcionó una mezcla 1:1 de diastereómeros 101 en forma de una espuma de color amarillo claro (65 %). RMN-1H (CDCla) 88,71 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,12 (1H, sa), 7,81 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,81 Hz), 7,43 (1H, dt, J = 2,4, 10,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,17 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 6,87 (1H, dt, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,67 (1H, dt, J = 1,8, 9,2 Hz), 6,55-6,31 (8H, m), 4,82 (1H, s), 4,71 (1H, s), 4,10 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (6H, s), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,79 (6H, s), 3,29-3,17 (4H, m), 2,46 (2H, t a, J = 2,4 Hz), 2,16-2,02 (4H, m), 1,93 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,69 (1H, t, J = 4,7 Hz), 1,58-1,50 (1 H, m, parcialmente oscurecido por un pico de agua). Un OH no evidente. Encontrado: [M+H] = 720,1
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-4-(metilamino)butan-2-ol (102)
Figure imgf000042_0002
A una solución de 101 (2,50 g, 3,471 mmol) y en DCM anhidro (80 ml) se añadió secuencialmente a 2 °C bajo nitrógeno trietilamina (1,1 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,97 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 2 horas. La mezcla se lavó con NaHCO3 sat. ac. (2x), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el intermedio trifluoroacetamida en bruto, que se disolvió en MeOH (55 ml). Se añadió una solución de carbonato de cesio (2,83 g, 8,678 mmol) en agua (5,5 ml). La solución de color pardo resultante se agitó a la t.a. durante 10 min, a continuación se almacenó a 4 °C hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó posteriormente con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando un 0-5 % de MeOH en DCM como eluyente. El producto 102 se eluyó en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros. RMN-1H (CDCb) 88,66 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 7,26-7,20 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-6,95 (1H, m), 6,90 (1H, dt, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,69 (1H, dt, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,47 (4H, sa), 4,88 (1H, s), 4,72 (1H, s), 4,12 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,87 (6H, s), 3,81 (6H, s), 2,67-2,58 (2H, m), 2,42-2,31 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,89 (1H, t a, J = 12,1 Hz), 1,84-1,78 (2H, m), 1,67 (1H, d a, J = 14,8 Hz). Encontrado: [M+H] = 569,9
2,4-Diclorotiazol (103)
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de tiazolidin-2,4-diona (5,00 g, 42,69 mmol) en oxicloruro fosforoso (25 ml) a 0 °C se añadió piridina (3,80 ml, 46,96 mmol) gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, a continuación se enfrió y se vertió en agua helada. La capa acuosa se extrajo a continuación con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc proporcionó el producto 103.
Rendimiento = 0,94 g, 14 %. RMN-1H (CDCb) 87,02 (1H, s). Encontrado: [M+H] = 133,3
6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-carbaldehído (104)
Figure imgf000043_0002
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,28 ml, 25,2 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na) se enfrió hasta -40 °C, se añadió n-BuLi (12,60 ml, 25,2 mmol) y la solución se agitó a -40 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 6-bromo-2-metoxiquinolina (5,00 g, 21 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na), la solución de color naranja se agitó a -78 °C durante 1,5 horas, a continuación, se añadió DMF (2,19 ml, 31,5 mmol) y la solución se calentó hasta la t.a. Se añadió ácido acético (3 ml) y el disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 4:1 de hexanos/DCM seguido de 1:1 de hexanos/DCM seguido de 1:4 de hexanos/DCM dio el producto 104 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 3,00 g, 53 %. RMN-1H (CDCb) 810,46 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,18 (3H, s).
(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-M)(2,4-didorotiazol-5-M)metanol (105)
Figure imgf000043_0003
Se enfrió una solución de W,W-diisopropilamina (0,93 ml, 6,65 mmol) en THF (30 ml, dest. sobre Na) hasta -40 °C, se añadió n-BuLi (3,33 ml, 6,65 mmol) y la solución se agitó a -40 °C durante 15 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 103 (0,98 g, 6,043 mmol) en THF (20 ml, dest. sobre Na), la solución de color naranja se agitó a -78 °C durante 2 horas, a continuación, se añadió una solución de 104 (1,78 g, 6,043 mmol) en THF (20 ml, dest. sobre Na). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas, a continuación, se añadió agua (20 ml) y la solución se dejó calentar hasta la t.a. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos/EtOAc dio el producto 105 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 1,98 g, 78 %. RMN-1H (CDCb) 87,92-7,87 (2H, m), 7,74-7,68 (2H, m), 6,25 (1H, dd, 0,8, 4,8 Hz), 4,11 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 4,8 Hz). Encontrado: [M+H] = 421,9.
5-((6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-2,4-diclorotiazol (106)
Figure imgf000044_0001
Se añadieron secuencialmente ácido trifluoroacético (3,35 ml, 43,80 mmol) y trietilsilano (5,74 ml, 39,92 mmol) a una solución de 105 (1,84 g, 4,38 mmol) en DCM (50 ml), la solución se agitó durante 3 horas a reflujo, y a continuación la solución se enfrió y se añadió a agua helada. La solución se repartió entre NaHCO3 sat. ac. y DCM y la fracción acuosa se extrajo con d Cm , las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc dio el producto 106. Rendimiento = 1,l0 g, 62 %. RMN-1H (CDCb) 87,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,12 (3H, s).
5-((6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-4-cloro-2-metoxitiazol (107)
Figure imgf000044_0002
Se añadió metóxido de sodio (0,20 g, 3,71 mmol) a una suspensión de 106 (1,00 g, 2,78 mmol) en MeOH (50 ml, anhidro), y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. A continuación, la solución se enfrió y el disolvente eliminó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 19:1 de hexanos/EtOAc dio el producto 106. Rendimiento = 0,50 g, 45 %. RMN-1H (CDCb) 8 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,69 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 4,11 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 0,8 Hz). Encontrado: [M+H] = 399,1
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-4-((2,4-dimetoxibencil)(metil)amino)-2- (2,6-dimetoxipiridin-4-il)butan-2-ol (108)
Figure imgf000044_0003
El producto se preparó a partir de 22 y 7 utilizando el siguiente Procedimiento general de acoplamiento. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación, 108 en forma de una mezcla de isómeros (66 %), en forma de una espuma de color amarillo. RMN-1H (CDCb, 400 MHz) 88,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,93 (sa, 2H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 5,9, 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70-6,60 (m, 3H), 6,58-6,45 (m, 4H), 6,46-6,39 (m, 4H), 6,37-6,34 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,41-4,29 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,02-3,91 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,82-3,80 (m, 12H), 3,79 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,77-1,66 (m, 2H). Encontrado: [M+H] = 760,2.
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(metilamino)butan-2-ol (109)
Figure imgf000045_0001
A una solución de 108 (4,13 g, 5,43 mmol) en DCM (100 ml) enfriada hasta 0 °C, se añadió trietilamina (1,67 ml, 11,9 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,51 ml, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se vertió en NaHCO3 sat. ac. (150 ml), se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo amarillento. El material en bruto se disolvió en MeOH (150 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió carbonato de cesio (4,42 g, 13,6 mmol) en agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 72 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un residuo de color amarillo. La cromatografía en columna con EtOAc dio las primeras fracciones, seguidas del racemato A de 109 (35 %). La elución con EtOAc:MeOH (6:1) dio el racemato B de 109 (28 %).
Racemato A, sólido de color blanco. RMN-1H (CDCls, 400 MHz) 8 8,33 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58-6,51 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,03-3,95 (m, 4H), 3,87 (s, 6H), 2,57 (dt, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 2,31 (td, J = 12,6, 2,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,85 (dt, J = 15,2, 3,3 Hz, 1H), 1,72 (td, J = 12,7, 2,9 Hz, 1H). (no se observó OH, NH) Encontrado: [M+H] = 610,1.
Racemato B, sólido de color blanco. RMN-1H (CDCla, 400 MHz) 88,75 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 6,58 (sa, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,42-4,28 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 2,59 (dt, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H), 2,34-2,89 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 2H). Encontrado: [M+H] = 610,1. (no se observó OH, NH). Encontrado: [M+H] = 610,1
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-((2,4-dimetoxibencil)(metil)amino)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1-(5-metiltiofen-2-il)butan-2-ol (110)
Figure imgf000045_0002
El producto se preparó a partir de 16 y 7 utilizando el siguiente Procedimiento general de acoplamiento. La cromatografía en columna con 9:1 de hexanos:EtOAc eluyó la quinolona 16 sin reaccionar, mientras que la cromatografía con 3:1 de hexanos:EtOAc dio 110 (67 %) en forma de una espuma de color blanco, en forma de una mezcla de diastereómeros en una relación de 1:0,95. r Mn -1H (CDCb) 88,60 (s, 1H), 8,53 (s, 0,95H), 8,05-8,25 (sa, 1,7H), 7,81 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 1,95 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 1,95H), 6,48-6,55 (m, 3,8H), 6,38-6,40 (m, 4,1H), 6,35 (sa, 1,4H), 6,28-6,31 (m, 1,4H), 5,15 (s, 1H), 5,08 (s, 0,95H), 4,09-4,15 (m, 3,5H), 3,88-3,92 (m, 8,6H), 3,75 (sa, 2.7H), 2,40-2,54 (m, 2,4H), 2,39 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,08-2,19 (m, 1,6 H), 2,04-2,07 (m, 3,7 H), 1,79-1,89 (m, 4,2H), 1,59-1,59 (m, 2H más señales adicionales oscurecidas por el agua). Encontrado: [M+H] = 722,4
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(metilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butan-2-ol (111)
Figure imgf000046_0001
Se añadieron secuencialmente trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,54 ml, 4,1 mmol) a una solución de 110 (1,459 g, 2,02 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C. La solución se agitó a la t.a. durante 1 h y a continuación se repartió entre DCM y NaHCO3 sat. ac., la fracción orgánica se secó y se evaporó para dar un aceite que se disolvió en MeOH (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Cs2CO3 (1,64 g, 5,03 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla se agitó a 4 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua, a continuación se extrajo con EtOAc, la cromatografía en columna (EtOAc) dio 111 (0,876 g, 76 %) en forma de una espuma de color blanco en forma de una mezcla diastereómeros, en una relación de 1:0,7. RMN-1H (CDCb) 88,54 (s, 1H), 8,51 (s, 0.7H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 0,7 H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1,5 H), 6,91 (d, J = 3,4 Hz, 0.7H), 6,51­ 6,56 (m, 3,6 H), 6,38-6,43 (m, 1,4H), 6,29-6,33 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,09 (s, 0,7 H), 4,13 (s, 3.8H), 3,92 (s, 2.1H), 3,91 (s, 5.6H), 3,78 (m, 4,2H), 2,67 (dt, J = 9,2, 3,3 Hz, 1H), 2,55 (dt, J = 12,6, 3,0 Hz, 1H), 2,34-2,45 (m, 3,1H), 2,18-2,33 (m, 6,7H), 2,16 (s, 3H), 1,67-1,82 (m, 2,6H), 1,42-1,62 (m, 4H más señales adicionales oscurecidas por el agua). Encontrado: [M+H] = 572,1
1-(Benzofuran-7-il)etan-1-ol (112)
Figure imgf000046_0002
Se preparó una solución de 7-bromobenzofurano (2,05 g, 10,4 mmol) en THF seco (20 ml). Se añadieron aproximadamente 4 ml de esta solución a un matraz que contenía magnesio (0,75 g, 30,9 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se produjo una reacción exotérmica. Se añadió el resto de la solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y se transfirió mediante una cánula a un matraz seco. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió acetaldehído (0,70 ml, 12,3 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua, las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con hexanos:DCM (1:1) eluyó impurezas no polares, la elución con Dc M dio 112 (1,21 g, 72 %). RMN-1H (CDCb) 87,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (da, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 6,5, 4,8 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Encontrado: [M-H2O] = 145.
1-(Benzofuran-7-il)etan-1-ona (113)
Figure imgf000046_0003
Se calentó a reflujo una mezcla de 112 (1,16 g, 7,15 mmol) y MnO2 (3,10 g, 35,6 mmol) en benceno (40 ml) durante 1 h, se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó. La cromatografía en columna con hexanos:DCM (de 3:1 a 1:1) dio 113 (0,98 g, 86 %). RMN-1H (CDCb) 87,92 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 161,1.
1-(Benzofuran-7-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (114)
Figure imgf000047_0001
Se calentó a reflujo una mezcla de 113 (4,95 g, 30,9 mmol), clorhidrato de dimetilamina (3,78 g, 46,4 mmol) y paraformaldehído (1,39 g, 46,3 mmol) en EtOH (50 ml) y HCl (0,5 ml, 12 M, 6 mmol) en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se trituró con Et2O y se filtró. El sólido se lavó con Et2O, se disolvió en agua y se basificó con NaOH 2 M, a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron para dar 114 (4,63 g, 69 %). RMN-1H (CDCb) 87,93 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 218,2.
(5,6-Dimetoxipiridin-3-il)metanol (115)
Figure imgf000047_0002
Se añadió n-BuLi (4,90 ml, 2,0 M en ciclohexanos, 35,2 mmol) a una solución de 5-bromo-2,3-dimetoxipiridina (7,00 g, 32,1 mmol) en THF seco (100 ml) a -35 °C, el precipitado de color crema se agitó a -35 °C durante 0,5 h, a continuación se añadió DMF (4,90 ml, 63,7 mmol). La mezcla se agitó a -35 °C durante 1 h, a continuación se inactivó con agua y se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó. El aldehido en bruto se disolvió en MeOH (50 ml) y se enfrió hasta -40 °C, se añadió NaBH4 (1,20 g, 32 mmol) y la mezcla se agitó a -40 °C durante 1 h, y a continuación se inactivó con agua. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna usando hexanos:EtOAc (2:1) dio 115 (4,02 g, 74 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H). Encontrado: [M+H] = 170,2.
(5-Bromometil)-2,3-dimetoxipiridina (116)
Figure imgf000047_0003
Se trató una solución de 115 (3,98 g, 23,6 mmol) en DCM (anhidro, 80 ml) a 0 °C con trietilamina (6,6 ml, 47,4 mmol), y a continuación cloruro de mesilo (2,73 ml, 35,3 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (100 ml), Se añadió LiBr (117 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 116 (3,36 g, 61 %), que estaba contaminado con el correspondiente derivado de cloro (0,30 g, 7 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 232,4
6-Bromo-3-((5,6-dimetoxipiridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina (117)
Figure imgf000048_0001
Se purgó con nitrógeno una mezcla de 1 (4,02 g, 14,3 mmol), 116 (3,34 g, 14,4 mmol) y CS2CO3 (9,3 g, 28,5 mmol) en tolueno (80 ml, anhidro) y DMF (40 ml, anhidra). Se añadió Pd(PPh3)4 (0,33 g, 0,3 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación, se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 4 h. La reacción se repartió entre EtoAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (95:5 de DCM:EtOAc) dio el producto, que se recristalizó en MeOH para dar 117 (3,85 g, 69 %). RMN-1H (CDCb) 87,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 389,1
(2,3-Dimetoxipiridin-4-il)metanol (118)
Figure imgf000048_0002
Se añadió gota a gota una solución templada de 2,3-dimetoxiisonicotinaldehído (0,68 g, 4,10 mmol) en EtOH (5 ml) a una suspensión de NaBH4 (0,08 g, 2,04 mmol) en EtOH (10 ml) a -40 °C, se produjo desprendimiento de gas y la mezcla se agitó a -40 °C durante 45 min. La mezcla se inactivó con salmuera (10 ml) y se diluyó con agua (10 ml), a continuación se extrajo con éter (3 x 50 ml). La cromatografía en columna (1:1 de hexanos:EtOAc) dio 118 (0,69 g, 98 %). RMN-1H (CDCl3) 87,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (t, J = 6,1 Hz, 1H). Encontrado: [M+H] = 170,2.
4-(Bromometil)-2,3-dimetoxipiridina (119)
Figure imgf000048_0003
Una solución de 118 (2,83 g, 16,8 mmol) y trietilamina (4,70 ml, 33,7 mmol) en DCM (50 ml, anhidro) se enfrió hasta 0 °C, a continuación se trató con cloruro de mesilo (1,95 ml, 25,2 mmol). La suspensión turbia se agitó a 0 °C durante 1 h y se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó para dar el mesilato en bruto. El mesilato en bruto se disolvió en acetona (100 ml) y se añadió LiBr (14,5 g, 167 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 119 (3,53 g, 91 %). RMN-1H (CDCb) 87,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 232,4
6-Bromo-3-((2,3-dimetoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (120)
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 1 (10,28 g, 36,5 mmol), 119 (8,64 g, 36,5 mmol) y CS2CO3 (24,0 g, 73,7 mmol) en DMF:tolueno (1:2, 200 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,84 g, 0,73 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h bajo nitrógeno. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica se secó y se evaporó, la cromatografía en columna usando un gradiente de 3:1 de hexanos:DCM a 95:5 de DCM:EtOAc dio 120 (8,65 g, 61 %). RMN-1H (CDCb) 87,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 389,1
W-Metoxi-W-metMbenzofuran-2-carboxamida (121)
Figure imgf000049_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (3,13 ml, 3,70 mmol) a una suspensión de ácido benzofuran-2-carboxílico (5,00 g, 3,08 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,1 ml, 1,3 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,31 g, 3,39 mmol) y piridina (7,5 ml, 9,27 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna (3:1 de hexanos:EtOAc) dio 121 (6,32 g, 100 %). RMN-1H (CDCla) 8 7,69 (ddd, 7,9, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 7,9, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,5, 7,3, 0,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 206,2.
1-(Benzofuran-2-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (122)
Figure imgf000049_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (58 ml, 58 mmol, 1 M en THF) a una solución de 121 (3,95 g, 19,2 mmol) en THF (200 ml, anhidro) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina (58 ml, 116 mmol, 2 M en THF) y agua (40 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 122 (4,17 g, 100 %). r MN-1H (CDCb) 8 7,72 (ddd, J = 7,9, 1,0, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 7,8, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,5, 7,2, 1,0 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 218,2.
Benzofuran-5-carboxilato de metilo (123)
Figure imgf000049_0004
Se evacuó una mezcla de 5-bromobenzofurano (4,00 g, 20,3 mmol), DPPP (0,42 g, 1 mmol), trietilamina (6,3 ml, 45 mmol) y Pd(OAc)2 (0,23 g, 1 mmol) en DMSO (30 ml) y MeOH (30 ml) en un reactor a presión Berghof, y a continuación se purgó tres veces con monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h bajo 413,69 kPa (60 psi) de presión de monóxido de carbono, se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó trazas de impurezas, mientras que la elución con DCM dio 123 (2,77 g, 78 %). RMN-1H (CDCls) 88,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Ácido benzofuran-5-carboxílico (124)
Figure imgf000050_0001
Se añadió una solución de LiOH (1,13 g, 47,2 mmol) en agua (20 ml) a una solución de 123 (2,77 g, 15,7 mmol) en THF (40 ml) y MeOH (40 ml), y la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó con HCl conc. hasta pH 2. El precipitado se disolvió en EtOAc, la fracción orgánica se secó y se evaporó para dar 124 (2,49 g, 98 %). RMN-1H (DMsO-d6) 812,86 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H).
W-metoxi-W-metMbenzofuran-5-carboxamida (125)
Figure imgf000050_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (1,55 ml, 18,3 mmol) a una suspensión de 124 (2,48 g, 15,3 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,05 ml, 0,64 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,64 g, 16,8 mmol) y piridina (3,71 ml, 45,9 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna con 95:5 de DCM:EtOAc dio 125 (2,28 g, 73 %) en forma de un aceite de color pardo pálido. RMN-1H (CDCls) 8 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,52 (dt, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 206,2.
1-(Benzofuran-5-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (126)
Figure imgf000050_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (33,2 ml, 1 M en THF, 33,2 mmol) a una solución de 125 (2,27 g, 11,1 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina (33,2 ml, 2 M en THF, 66,4 mmol) y agua (20 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 126 (2,33 g, 97 %). RMN-1H (CDCla) 88,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 218,2.
(2,6-Dietoxipiridin-4-il)metanol (127)
Figure imgf000050_0004
Se añadieron secuencialmente trimetilborato (3,88 ml, 34,2 mmol) y borano-dimetilsulfuro (3,25 ml, 34,3 mmol) a una solución de ácido 2,6-dietoxiisonicotínico (2) (2,41 g, 11,4 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente metanol para inactivar el exceso de borano. La eliminación del disolvente dio un sólido que se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (3:1 de hexanos:EtOAc) dio 127 (2,13 g, 95 %). RMN-1H (DMSO-d6) 8 6,27 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 1,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 198,1.
4-(Bromometil)-2,6-dietoxipiridina (128)
Figure imgf000051_0001
Una solución de 127 (2,07 g, 10,5 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) a 0 °C se trató secuencialmente con trietilamina (2,93 ml, 21,0 mmol) y cloruro de mesilo (1,22 ml, 15,8 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (100 ml), se añadió LiBr (9,15 g, 105 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 128 (2,63 g, 92 %). RMN-1H (CDCb) 86,28 (s, 2H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 4,28 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 260,5
6-Bromo-3-((2,6-dietoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (129)
Figure imgf000051_0002
Una mezcla de 1 (2,20 g, 7,80 mmol), 128 (2,13 g, 8,20 mmol) y Cs2CO3 (5,13 g, 15,6 mmol) en tolueno (40 ml) y DMF (20 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,156 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación, se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas no polares, la elución con 1:1 de hexanos:DCM dio 129 (2,35 g, 72 %). RMN-1H (CDCla) 8 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 4,06 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 417,1
Benzofuran-4-il trifluorometansulfonato (130)
Figure imgf000051_0003
Se trató una solución de benzofuran-4-ol (2,61 g, 19,5 mmol), DMAP (0,060 g, 0,49 mmol) y piridina (2,37 ml, 29,3 mmol) en DCM (60 ml, anhidro) a 0 °C con TFAA (4,92 ml, 29,2 mmol), y a continuación se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua; las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna (hexanos) dio 130 (3,93 g, 76 %). RMN-1H (CDCb) 87,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H). Encontrado: [M+H] = 267,0.
Benzofuran-4-carboxilato de metilo (131)
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de 130 (3,88 g, 14,6 mmol), Se evacuó DPPP (0,180 g, 0,44 mmol), trietilamina (4,07 ml, 29,2 mmol) y Pd(OAc)2 (0,098 g, 0,44 mmol) en DMSO (50 ml) y MeOH (50 ml) en un reactor a presión Berghof, y a continuación se purgó tres veces con monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h bajo 413,69 kPa (60 psi) de presión de monóxido de carbono, se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó trazas de impurezas, mientras que la elución con DCM dio 131 (2,08 g, 81 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,99 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ácido benzofuran-4-carboxílico(132)
Figure imgf000052_0002
Se añadió una solución de LiOH (1,44 g, 34,3 mmol) en agua (20 ml) a una solución de 131 (2,02 g, 11,4 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml), y la solución se agitó a la t.a. durante 16 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó con HCl conc., y el precipitado se filtró y se secó para dar 132 (1,83 g, 99 %). RMN-1H (DMSO-d6) 8 13,10 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H). Encontrado: [M-H] = 161,1.
W-Metoxi-W-metMbenzofuran-4-carboxamida (133)
Figure imgf000052_0003
Se añadió cloruro de oxalilo (1,14 ml, 13,5 mmol) a una suspensión de 132 (1,82 g, 11,2 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,2 ml, 2,5 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,31 g, 13,5 mmol) y piridina (2,72 ml, 33,6 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La cromatografía en columna con 95:5 de DCM:EtOAc dio 133 (2,13 g, 93 %). RMN-1H (CDCb) 87,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H). 3,40 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 206,2.
1-(Benzofuran-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (134)
Figure imgf000052_0004
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (20,5 ml, 20,5 mmol) a una solución de 133 (2,11 g, 10,3 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina en THF (20,5 ml, 2 M, 41 mmol) y agua (20 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 134 (1,83 g, 82 %). RMN-1H (CDCI3) 87,86 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 218,2.
Benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo (135)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Se trató una suspensión de ácido 2-mercaptobenzoico (10,00 g, 6,49 mmol) en EtOH (50 ml) con 2-bromo-1,1,-dimetoxietano (10 ml, 8,5 mmol) y NaOH (5,70 g, 14,3 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DMF (100 ml), se añadieron Mel (6,0 ml, 9,6 mmol) y K2CO3 (27,0 g, 19,5 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en clorobenceno (50 ml), se añadió ácido polifosfórico (33 g) y la mezcla se calentó a 130 °C durante 2 h. El residuo gomoso se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc, las fracciones orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 10:1 de hexanos:EtOAc dio 135 (6,46 g, 52 %). RMN-1H (CDCla) 88,12 (ddd, J = 6,9, 1,0, 0,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5,6, 0,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
Ácido benzo[b]tiofen-7-carboxílico (136)
Figure imgf000053_0003
Se añadió una solución de LiOH (2,10 g, 87,7 mmol) en agua (25 ml) a una solución de 135 (5,61 g, 29,2 mmol) en THF (50 ml) y MeOH (50 ml), y la solución se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (150 ml) y se acidificó hasta pH 2 con HCl conc. El precipitado se extrajo en EtOAc, las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron para dar 136 (4,69 g, 90 %). Rm N-1H (DMSO-d6) 8 13,42 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H). Encontrado: [M-H] = 177,1.
W-Metoxi-W-metilbenzo[b]tiofen-7-carboxamida (137)
Figure imgf000053_0004
Se añadió cloruro de oxalilo (2,67 ml, 31,6 mmol) a una suspensión de 136 (4,69 g, 26,3 mmol) en DCM (200 ml, anhidro) y DMF (0,5 ml, 6,5 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,08 g, 31,6 mmol) y piridina (6,38 ml, 78,9 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna con DCM dio 137 (5,48 g, 94 %). RMN-1H (CDCb) 87,92 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,5, 0,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5,5, 0,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 222,1.
1-(Benzo[b]tiofen-7-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (138)
Figure imgf000054_0001
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (49 ml, 1 M, 49 mmol) a una solución de 137 (5,38 g, 24,3 mmol) en THF (250 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h y a continuación se añadieron dimetilamina en THF (49 ml, 2 M, 98 mmol) y agua (25 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 138 (5,45 g, 96 %). RMN-1H (CDCb) 88,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 234,1.
2-Hidroxi-6-metoxiisonicotinato de metilo (139)
Figure imgf000054_0002
Se trató una suspensión de ácido 2,6-dihidroxiisonicotínico (10,00 g, 64,5 mmol) en MeOH (60 ml) gota a gota con H2SO4 (10 ml, 18,4 M, 184 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 72 h y a continuación se evaporó. El residuo se trató con NaHCO3 sat. ac. hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 sat. ac. y salmuera, a continuación se secaron y se evaporaron para dar 139 (3,55 g, 30 %). RMN-1H (DMSO-d6) 811,2 (sa, 1H), 6,61 (sa, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 184,2.
2-Isopropoxi-6-metoxiisonicotinato de metilo (140)
Figure imgf000054_0003
Se trató una solución de 139 (5,04 g, 27,5 mmol) en DMF (100 ml, anhidra) con K2CO3 (4,75 g, 34,4 mmol) y a continuación 2-yodopropano (3,43 ml, 34,4 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 24 h, se añadió más 2-yodopropano (3,43 ml, 34,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h más, a continuación se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía (DCM) dio 140 (6,21 g, 100 %). RMN-1H (CDCb) 86,81 (s, 2H), 5,24 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 226,2.
Ácido 2-isopropoxi-6-metoxiisonicotínico (141)
Figure imgf000054_0004
Se añadió una solución de LiOH (1,98 g, 82,7 mmol) en agua (60 ml) a una solución de 140 (6,20 g, 27,5 mmol) en MeOH (60 ml) y THF (60 ml), y la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (150 ml) y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El precipitado se filtró y se secó para dar 141 (5,33 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (DMSO-d6) 8 13,50 (sa, 1H), 6,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,20 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 212,1.
2-Isopropoxi-N,6-dimetoxi-N-metilisonicotinamida (142)
Figure imgf000055_0001
Se añadió cloruro de oxalilo (1,75 ml, 20,7 mmol) a 141 (3,65 g, 17,3 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,3 ml) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,03 g, 20,8 mmol) y piridina (4,2 ml, 51,9 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:EtOAc dio 142 (4,58 g, 100 %), que se usó directamente en la subsiguiente síntesis de 143. RMN-1H (CDCla) 6 6,42 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,24 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (sa, 3H), 3,32 (sa, 3H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 255,2.
3-(Dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)propan-1-ona (143)
Figure imgf000055_0002
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (36 ml, 1 M, 36 mmol) a una solución de 142 (4,54 g, 17,9 mmol) en THF (200 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina en THF (36 ml, 2 M, 72 mmol) y agua (30 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna usando un gradiente de 97,5:2,5 de DCM:MeOH a 95:5 de DCM:MeOH dio 143 (3,58 g, 75 %). RMN-1H (CDCla) 66,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,25 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 267,2.
2-Etoxi-6-metoxiisonicotinato de metilo (144)
Figure imgf000055_0003
Se trató una solución de 139 (6,96 g, 38,0 mmol) en DMF (100 ml, anhidra) con K2CO3 (6,57 g, 47,6 mmol) y a continuación yodoetano (3,85 ml, 47,6 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 24 h, se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron, la cromatografía (DCM) dio 144 (6,20 g, 77 %). RMN-1H (CDCls) 66,84 (s, 2H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 212,1.
Ácido 2-etoxi-6-metoxiisonicotínico (145)
Figure imgf000056_0001
Se añadió una solución de LiOH (2,10 g, 87,7 mmol) en agua (60 ml) a una solución de 144 (6,20 g, 29,4 mmol) en MeOH (60 ml) y THF (60 ml), la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (150 ml) y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El precipitado se filtró y se secó para dar 145 (5,61 g, 97 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (DMSO-d6) 8 13,54 (sa, 1H), 6,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 198,2.
2-Etoxi-N,6-dimetoxi-N-metiNsomcotmamida (146)
Figure imgf000056_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (2,18 ml, 25,8 mmol) a una suspensión de 145 (4,23 g, 21,5 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,3 ml) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (2,51 g, 25,8 mmol) y piridina (5,2 ml, 64,3 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre DCM y NaHcO3 sat. ac. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:EtOAc dio 146 (5,02 g, 97 %). RMN-1H (CDCb) 86,46 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (sa, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado:
[M+H] = 241,1.
3-(Dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)propan-1-ona (147)
Figure imgf000056_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (16,6 ml, 1 M, 16,6 mmol) a una solución de 146 (2,00 g, 8,30 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina en THF (2 M, 16,6 ml, 33,2 mmol) y agua (25 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó, la cromatografía en columna del residuo (95:5 de DCM:MeOH) dio 147 (1,40 g, 67 %). RMN-1H (CDCla) 86,73 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,37 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 253,2.
(2-Isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)metanol (148)
Figure imgf000056_0004
Se añadieron secuencialmente trimetilborato (6,81 ml, 59,6 mmol) y complejo de borano y dimetilsulfuro (5,66 ml, 59,7 mmol) a una solución de 141 (6,30 g, 29,8 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con metanol. La eliminación del disolvente dio un sólido de color blanco, que se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó para dar 148 (5,86 g, 99 %). RMN-1H (CDCb) 86,26 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 6,25 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 5,23 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 212,2 (M - OH MeO).
4-(Bromometil)-2-isopropoxi-6-metoxipiridina (149)
Figure imgf000057_0001
Se trató una solución de 148 (5,86 g, 29,9 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) a 0 °C con trietilamina (8,3 ml, 59,5 mmol) y a continuación cloruro de mesilo (3,47 ml, 44,8 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (200 ml), se añadió LiBr (25,9 g, 299 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 149 (6,98 g, 90 %). RMN-1H (CDCla) 86,28 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,23 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 260,1
6-Bromo-3-((2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (150)
Figure imgf000057_0002
Una mezcla de 1 (7,45 g, 26,4 mmol), 149 (6,84 g, 26,4 mmol) y Cs2CO3 (17,3 g, 52,7 mmol) en tolueno (100 ml) y DMF (50 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,61 g, 0,528 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno y a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas, a continuación, la elución con 1:1 de hexanos:DCM dio 150 (8,59 g, 78 %). RMN-1H (CDCb) 87,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,22 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 417,1
(2-Etoxi-6-metoxipiridin-4-il)metanol (151)
Figure imgf000057_0003
Se añadieron trimetilborato (6,06 ml, 53,1 mmol) y a continuación borano-dimetilsulfuro (5,04 ml, 53,1 mmol) a una solución de 145 (5,24 g, 26,6 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con metanol. La eliminación del disolvente dio un sólido que se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó para dar 151 (4,79 g, 98 %). RMN-1H (CDCb) 86,29 (da, J = 0,7 Hz, 1H), 6,28 (da, J = 0,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,76 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado: [M H] = 184,2.
4-(Bromometil)-2-etoxi-6-metoxipiridina (152)
Figure imgf000058_0001
Una solución de 151 (4,72 g, 25,9 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) a 0 °C se trató secuencialmente con trietilamina (7,22 ml, 51,8 mmol) y cloruro de mesilo (3,00 ml, 38,8 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (200 ml), se añadió LiBr (22,5 g, 259 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 152 (5,78 g, 91 %). RMN-1H (CDCla) 86,30 (s, 2H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 246,0
6-Bromo-3-((2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (153)
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de 1 (6,61 g, 23,4 mmol), 152 (5,77 g, 23,4 mmol) y Cs2CO3 (15,25 g, 46,5 mmol) en tolueno (100 ml) y DMF (50 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,54 g, 0,465 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas, a continuación, la elución con 1:1 de hexanos:DCM dio 153 (6,69 g, 71 %). RMN-1H (CDCb) 87,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 403,1
2-Etoxi-6-hidroxiisonicotinato de etilo (154)
Figure imgf000058_0003
Se trató una suspensión de ácido 2,6-dihidroxiisonicotínico (40,00 g, 258 mmol) en EtOH (300 ml) gota a gota con H2SO4 (40 ml, 18,4 M, 752 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 72 h, a continuación se evaporó; el residuo se trató con NaHCO3 sat. ac. hasta pH 8 y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 sat. ac., salmuera, a continuación se secaron y se evaporaron para dar 154 (10,86 g, 20 %). RMN-1H (DMSO-d6) 8 11,15 (sa, 1H), 6,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,57 (sa, 1H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,298 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,296 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 212,2.
2-Etoxi-6-isopropoxiisonicotinato de etilo (155)
Figure imgf000058_0004
Se trató una solución de 154 (10,82 g, 51,2 mmol) en DMF (125 ml, anhidra) con K2CO3 (8,65 g, 62,5 mmol) y a continuación 2-yodopropano (6,4 ml, 64 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 48 h, se añadieron K2CO3 (8,65 g, 62,5 mmol) y 2-yodopropano (6,4 ml, 64 mmol), y la mezcla se agitó durante 24 h más, se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía (DCM) dio 155 (11,56 g, 89 %). RMN-1H (DMSO-d6) 86,81 (s, 2H), 5,23 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,20­ 4,38 (m, 4H), 1,35-1,42 (m, 12H). Encontrado: [M+H] = 254,1.
Ácido 2-etoxi-6-isopropoxiisomcotmico (156)
Figure imgf000059_0001
Se añadió una solución de LiOH (3,25 g, 136 mmol) en agua (60 ml) a una solución de 155 (11,42 g, 45,1 mmol) en THF (60 ml) y MeOH (60 ml), la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (150 ml) y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El precipitado se filtró y se secó para dar 156 (10,03 g, 99 %). RMN-1H (DMSO-d6) 8 13,48 (sa, 1H), 6,66 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,17 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 226,1.
2-Etoxi-6-isopropoxi-W-metoxi-W-metiMsomcotmamida (157)
Figure imgf000059_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (3,13 ml, 37 mmol) a 156 (6,95 g, 30,8 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (5,2 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,61 g, 37,0 mmol) y piridina (7,5 ml, 92,7 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna con 95:5 de DCM:EtOAc dio 157 (7,98 g, 97 %). RMN-1H (CDCla) 86,40 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,22 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (sa, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,39 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 269,2.
3-(Dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)propan-1-ona (158)
Figure imgf000059_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (40 ml, 1 M en THF, 40 mmol) a una solución de 157 (5,33 g, 19,9 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se agitó a 0 °C durante 1 h, y a continuación se añadieron dimetilamina (40 ml, 2 M en THF, 80 mmol) y agua (40 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó, para dar 158 (5,57 g, 100 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN-1H (CDCla) 86,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,22 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,40 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 281,7.
2-Metoxi-6-propoxiisonicotinato de metilo (159)
Figure imgf000060_0001
Se trató una solución de 139 (6,00 g, 32,8 mmol) en DMF (100 ml, anhidra) con K2CO3 (6,80 g, 49,2 mmol) y a continuación 1-yodopropano (4,8 ml, 49,2 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 48 h, se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna (DCM) dio 159 (6,59 g, 89 %). RMN-1H (CDCb) 86,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,80 (ct, J = 7,4, 6,7 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 226,1.
Ácido 2-metoxi-6-propoxiisomcotmico (160)
Figure imgf000060_0002
Se añadió una solución de LiOH (2,04 g, 85,2 mmol) en agua (60 ml) a una solución de 159 (6,40 g, 28,4 mmol) en THF (60 ml) y MeOH (60 ml), la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El precipitado se filtró y se secó para dar 160 (5,39 g, 90 %). RMN-1H (DMSO-d6) 813,53 (sa, 1H), 6,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,73 (ct, J = 7,4, 6,6 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 212,1.
(2-Metoxi-6-propoxipiridin-4-il)metanol (161)
Figure imgf000060_0003
Se añadieron secuencialmente trimetilborato (5,8 ml, 50,8 mmol) y complejo de borano y dimetilsulfuro (4,8 ml, 50,6 mmol) a una solución de 160 (5,39 g, 25,5 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la t.a. durante 16 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente metanol para inactivar la reacción. La eliminación del disolvente dio un sólido que se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (3:1 de hexanos:EtOAc) dio 161 (5,04 g, 100 %). RMN-1H (CDCb) 86,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,72-1,83 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 198,2.
4-(Bromometil)-2-metoxi-6-propoxipiridina (162)
Figure imgf000060_0004
Se trató una solución de 161 (5,00 g, 25,4 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) a 0 °C con trietilamina (7,07 ml, 50,7 mmol) y a continuación cloruro de mesilo (2,94 ml, 38,0 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (150 ml), se añadió LiBr (22,0 g, 253 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 162 (6,15 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (CDCls) 86,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,79 (ct, J = 7,4, 6,7 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado:
[M+H] = 260,5
6-Bromo-2-metoxi-3-((2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)metil)quinolina (163)
Figure imgf000061_0001
Una mezcla de 1 (6,62 g, 23,5 mmol), 162 (6,11 g, 23,5 mmol) y Cs2CO3 (15,3 g, 47,0 mmol) en tolueno (66 ml) y DMF (33 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,54 g, 0,47 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 1:1 de DCM:hexanos dio un producto impuro que se volvió a cromatografiar usando un gradiente de 2:1 de hexanos:DCM a 1:1 de hexanos:DCM para dar 163 (6,63 g, 68 %). RMN-1H (CDCla) 87,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,79 (ct, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 417,1
6-Cloro-2-metoxiquinolina (164)
Figure imgf000061_0002
Se calentó a reflujo una mezcla de 2,6-dicloroquinolina (12,92 g, 65,3 mmol) y metóxido de sodio (17,63 g, 326 mmol) en MeOH (200 ml) durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La recristalización en MeOH dio 164 (11,63 g, 92 %). RMN-1H (CDCla) 87,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 194,0
(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)1 (165)
Figure imgf000061_0003
Se trató una solución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina anhidra (6,7 ml, 39,7 mmol) en THF (70 ml, dest. sobre Na) a -40 °C con n-BuLi (19,8 ml, 2 M en ciclohexano, 39,7 mmol), a continuación la solución se agitó a -40 °C durante 5 min, y a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 164 (6,35 g, 32,9 mmol) y triisopropilborato (9,1 ml, 39,7 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na), y la solución de color naranja se agitó durante 3 h a -78 °C, a continuación se inactivó con NH4Cl sat. ac. y hielo. El precipitado se filtró, se trituró con hexanos y se secó para dar 165 (5,84 g, 75 %). RMN-1H (DMSO-d6) 88,35 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). Encontrado: [M-OH+OMe] = 252,2
6-Cloro-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)-2-metoxiquinolina (166)
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de 165 (5,00 g, 21,1 mmol), 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metoxibenceno (4,61 g, 21,0 mmol) y CS2CO3 (13,7 g, 42,0 mmol) en tolueno (100 ml) y DMF (50 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,49 g, 0,42 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas, a continuación, la elución con 1:1 de hexanos:DCM dio 166 (3,40 g, 57 %). RMN-1H (CDCl3) 87,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 332,1
N,2-Dimetoxi-N-metil-6-propoxiisonicotinamida (167)
Figure imgf000062_0002
Se añadió cloruro de oxalilo (2,76 ml, 32,6 mmol) a 160 (5,74 g, 27,2 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (0,4 ml, 5,2 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (3,18 g, 32,6 mmol) y piridina (6,6 ml, 81,6 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La cromatografía en columna sobre alúmina con DCM dio 167 (6,29 g, 91 %). RMN-1H (CDCla) 86,42 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,24 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (sa, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 255,1.
3-(Dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)propan-1-ona (168)
Figure imgf000062_0003
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (43 ml, 1 M en THF, 43 mmol) a una solución de 167 (5,78 g, 21,7 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se agitó a 0 °C durante 1 h, y a continuación se añadieron dimetilamina (43 ml, 2 M en THF, 86 mmol) y agua (40 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 168 (5,75 g, 100 %). RMN-1H (CDCb) 8 6,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,80 (ct, J = 7,4, 6,7 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Encontrado: [M+H] = 267,2.
Benzofuran-7-ilmetanol (169)
Figure imgf000063_0001
Se trató una solución de benzofuran-7-carboxilato de metilo (3,59 g, 20,4 mmol) en Et2O (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C con LiAlH4 (1,54 g, 40,6 mmol), a continuación se agitó a la t.a. durante 3 h y se inactivó con hielo. La mezcla se repartió entre Et2O y tartrato de sodio y potasio sat. ac., y a continuación se filtró a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas se combinaron y se secaron. La cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc:DCM) dio 169 (2,60 g, 86 %). RMN-1H (CDCls) 87,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
7-(Bromometil)benzofurano (170)
Figure imgf000063_0002
Se trató secuencialmente una solución de 169 (4,72 g, 31,8 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) a 0 °C con trietilamina (8,9 ml, 63,9 mmol), a continuación cloruro de mesilo (3,70 ml, 47,8 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (200 ml), Se añadió LiBr (27,6 g, 318 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 170 (6,08 g, 90 %). RMN-1H (CDCla) 87,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H).
3-(Benzofuran-7-ilmetil)-6-bromo-2-metoxiquinolina (171)
Figure imgf000063_0003
Una mezcla de 1 (8,00 g, 28,4 mmol), 170 (5,99 g, 28,4 mmol) y Cs2CO3 (18,5 g, 56,7 mmol) en tolueno (100 ml) y DMF (50 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,66 g, 0,57 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se repartió entre EtoAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas, a continuación, la elución con 1:1 de hexanos:DCM, a continuación DCM, dio 171 (6,95 g, 67 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 368,8
-Cidobutoxi-6-metoxiisomcotmato de metilo (172)
Figure imgf000064_0001
Se trató una solución de 139 (3,00 g, 16,4 mmol) en DMF (50 ml, anhidra) con K2CO3 (4,52 g, 32,7 mmol) y a continuación bromociclobutano (2,00 ml, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a la t.a. durante 48 h, se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía en columna (DCM) dio 172 (2,21 g, 57 %). RMN-1H (CDCb) 86,84 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,08 (pd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,62-1,75 (m, 1H). Encontrado: [M+H] = 238,2.
Ácido 2-cidobutoxi-6-metoxiisomcotmico (173)
Figure imgf000064_0002
Se añadió una solución de LiOH (0,71 g, 29,6 mmol) en agua (20 ml) a una solución de 172 (2,20 g, 9,29 mmol) en MeOH (20 ml) y THF (20 ml); la solución se agitó a la t.a. durante 18 h y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en agua (80 ml) y se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. El precipitado se filtró y se secó para dar 173 (2,02 g, 97 %). RMN-1H (DMSO-d6) 813,56 (sa, 1H), 6,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,07 (pd, J = 7,1,0,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 1H). Encontrado:
[M+H] = 224,2.
2-Ciclobutoxi-N,6-dimetoxi-N-metilisonicotinamida (174)
Figure imgf000064_0003
Se añadió cloruro de oxalilo (0,45 ml, 5,32 mmol) a una suspensión de 173 (1,00 g, 4,48 mmol) en DCM (50 ml, anhidro) y DMF (0,2 ml) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,52 g, 5,33 mmol) y piridina (1,09 ml, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre DCM y NaHcO3 sat. ac. La cromatografía en columna sobre alúmina con DCM dio 174 (1,01 g, 85 %). RMN-1H (CDCb) 86,46 (s, 1H), 6,40 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,08 (pd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (sa, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,12­ 2,23 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H). Encontrado: [M+H] = 267,2.
1-(2-Ciclobutoxi-6-metoxipiridin-4-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (175)
Figure imgf000065_0001
Se añadió bromuro de vinilmagnesio (8,0 ml, 1 M, 8,0 mmol) a una solución de 174 (1,02 g, 3,84 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina en THF (8,0 ml, 2 M, 16,0 mmol) y agua (10 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, y a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó, la cromatografía en columna (95:5 de DCM:MeOH) dio 175 (1,05 g, 97 %). RMN-1H (CDCb) 86,73 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,10 (pd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,13-2,23 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H). Encontrado: [M+H] = 279,2.
(2-Etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)metanol (176)
Figure imgf000065_0002
Se añadieron trimetilborato (3,03 ml, 26,7 mmol) y a continuación borano-dimetilsulfuro (2,53 ml, 26,7 mmol) a una solución de 156 (3,00 g, 13,3 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente metanol para inactivar la reacción. La eliminación del disolvente dio un sólido, éste se repartió entre EtOAc y agua, la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (3:1 de hexanos:EtOAc) dio 176 (2,72 g, 97 %). RMN-1H (CDCla) 86,24 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,21 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,30 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 212,2.
4-(Bromometil)-2-etoxi-6-isopropoxipiridina (177)
Figure imgf000065_0003
Se trató secuencialmente una solución de 176 (2,60 g, 12,3 mmol) en DCM (50 ml, anhidro) a 0 °C con trietilamina (3,43 ml, 24,6 mmol), a continuación cloruro de mesilo (1,43 ml, 18,5 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (100 ml), Se añadió LiBr (10,7 g, 123 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua; la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 177 (3,04 g, 100 %). RMN-1H (CDCla) 86,26 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,20 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,26­ 4,33 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado: [M+H] = 274,1
6-Bromo-3-((2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (178)
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de 1 (11,6 mmol), 177 (3,18 g, 11,6 mmol) y CS2CO3 (7,56 g, 23,2 mmol) en tolueno (66 ml) y DMF (33 ml) se purgó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,27 g, 0,23 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno, a continuación se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 3:1 de hexanos:DCM eluyó impurezas, a continuación, la elución con DCM dio 178 (3,42 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (CDCb) 87,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,20 (sp, J = 6,2 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Encontrado:
[M+H] = 431,1
(6-Cloro-2-metoxiqumolm-3-N)(m-tolN)metanol (179)
Figure imgf000066_0002
Se añadió n-BuLi (12,4 ml, 2 M en ciclohexanos, 24,8 mmol) a una solución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina (4,18 ml, 24,8 mmol) en THF (50 ml, dest. sobre Na) a -40 °C, y la solución se agitó durante 5 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió una solución de 164 (4,00 g, 20,7 mmol) en THF (40 ml, dest. sobre Na) y la solución se agitó a -78 durante 1,5 h, a continuación se añadió una solución de m-tolualdehído (2,49 g, 20,7 mmol) en THF (10 ml, dest. sobre Na). La solución se agitó a -78 °C durante 3 h, a continuación se añadió ácido acético (3,55 ml, 62,0 mmol), la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la acuosa se extrajo con EtOAc, las fracciones orgánicas se combinaron y se evaporaron. La cromatografía en columna (de 3:1 de hexanos:DCM a 2:1 de hexanos:DCM a DCM, y a continuación 95:5 de DCM:EtOAc) dio 179 (3,39 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (CDCla) 87,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 314,1
6-Cloro-2-metoxi-3-(3-metilbencil)quinolina (180)
Figure imgf000066_0003
Se trató una solución de 179 (3,36 g, 11,3 mmol) en DCM (60 ml) con ácido trifluoroacético (8,4 ml, 113 mmol) y a continuación trietilsilano (14,5 ml, 89,9 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 18 h, se neutralizó con NaHCO3 sat. ac. y se repartió con agua. La fase orgánica se secó y se evaporó, la cromatografía en columna (3:1 de hexanos:DCM) dio 180 (2,27 g, 67 %). RMN-1H (CDCb) 87,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Encontrado: [M+H] = 298,1
(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)metanol (279)
Figure imgf000067_0001
Se añadieron borano-dimetilsulfuro (4,60 ml, 48,5 mmol) y trimetilborato (5,58 ml, 49,1 mmol) a una solución de ácido 2,6-dimetoxiisonicotínico (3,00 g, 16,4 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución se agitó a continuación a la t.a. durante 18 h, se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con MeOH y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (2:1 de hexanos:EtOAc) dio 279 (2,72 g, 98 %). RMN-1H (CDCb) 86,30 (s, 2H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 6H), 1,75 (t, J = 6,1 Hz, 1H). Encontrado: [M+H] = 170,1.
4-(Bromometil)-2,6-dimetoxipiridina (280)
Figure imgf000067_0002
Se trató una solución de 279 (1,57 g, 9,30 mmol) en DCM (40 ml, anhidro) a 0 °C con trietilamina (2,60 ml, 18,6 mmol), a continuación cloruro de mesilo (1,08 ml, 13,9 mmol), la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se repartió entre DCM y agua. La fracción orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se disolvió en acetona (50 ml). Se añadió LiBr (4,04 g, 46,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, a continuación se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (DCM) dio 280 (1,96 g, 91 %). RMN-1H (CDCla) 86,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,91 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 232,0
6-Bromo-3-((2,6-dimetoxipiridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina (281)
Figure imgf000067_0003
Una mezcla de 1 (2,20 g, 7,80 mmol), 280 (1,93 g, 8,30 mmol), Cs2CO3 (5,10 g, 15,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,45 g, 0,39 mmol) en DMF (10 ml) y tolueno (20 ml) se purgó con nitrógeno, a continuación calentó a 80 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fracción orgánica se secó y se evaporó. La cromatografía en columna (3:1 de hexanos:DCM) eluyó impurezas no polares, la elución con DCM dio 281 (1,95 g, 64 %). RMN-1H (CDCb) 87,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,89 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 389,1
N-Metoxi-N,2,6-trimetilisonicotinamida (282)
Figure imgf000067_0004
Se añadió cloruro de oxalilo (1,46 ml, 17,3 mmol) a una suspensión de ácido 2,6-dimetilisonicotínico (2,38 g, 15,7 mmol) en DCM (100 ml, anhidro) y DMF (1,3 mmol) a la t.a. La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h para dar una solución incolora que se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,46 ml, 17,3 mmol) y piridina (3,82 ml, 47,2 mmol), y la mezcla se agitó a la t.a. durante 18 h, a continuación se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La cromatografía en columna con 1:1 de hexanos:EtOAc dio 282 en forma de un aceite (1,50 g, 49 %). RMN-1H (CDCb) 8 7,15 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,57 (s, 6H). Encontrado:
[M+H] = 195,1
3-(Dimetilamino)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)propan-1-ona (283)
Figure imgf000068_0001
Se añadió una solución de bromuro de vinilmagnesio en THF (1 N, 22,0 ml, 22 mmol) a una solución de 282 (1,43 g, 7,37 mmol) en THF (100 ml, dest. sobre Na) a 0 °C, la solución de color pardo se calentó a la t.a. durante 1 h, a continuación se añadieron dimetilamina en THF (2 N, 22,0 ml, 44 mmol) y agua (20 ml). La solución se agitó a la t.a. durante 1 h, a continuación se repartió entre EtOAc y agua. La solución se secó y se evaporó para dar 283 en forma de un aceite de color amarillo (1,54 g, 99 %). RMN-1H (CDCla) 87,38 (s, 2H), 3,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,28 (s, 6H). Encontrado: [M+H] = 207,2
II. Preparación de realizaciones representativas de la invención
Ejemplo 1
1-(6-Bromo-2-metoxiqumolm-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridm-4-il)-4-(dimetilammo)-1-(m-tolil)butan-2-ol (181)
Figure imgf000068_0002
Procedimiento de acoplamiento general:
se añadió n-BuLi (2,63 ml de una solución 2 N en ciclohexano, 5,26 mmol) a -30 °C bajo nitrógeno seco a una solución de diisopropilamina seca (0,74 ml, 5,26 mmol) en THF seco (6 ml), y la solución se agitó a esta temperatura durante 10 min, a continuación se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 10 (1,50 g, 4,38 mmol) en THF seco (6 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 90 min, para dar una solución oscura de color rojo vino. Se añadió una solución de 6 seco (1,15 g, 4,82 mmol) en THF seco (7 ml), y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 h. Se añadió HOAc (0,90 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta la t.a. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). El extracto orgánico combinado se lavó con una solución de NaHCO3 sat. ac. y salmuera, a continuación, se secó (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. La elución con un 0-10 % de MeOH/DCM dio las primeras fracciones of 10 sin reaccionar, seguido del producto 181 en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros (0,91 g, 36 %). Encontrado:
[M+H] = 580,1
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el Procedimiento de acoplamiento general. Cada producto acoplado se resolvió en sus cuatro isómeros ópticos usando una HPLC preparativa quiral.
Ejemplo 2
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol (182)
Figure imgf000069_0001
Del acoplamiento de 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina y (114). La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 182. Encontrado: [M+H] = 544,9 Ejemplo 3 (no forma parte de la invención)
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)butan-2-ol (183).
Figure imgf000069_0002
Del acoplamiento de 117 y 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 183. Encontrado: [M+H] = 583,9 Ejemplo 4 (no forma parte de la invención)
1-(6-Bromo-2-metox¡qumolm-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡dm-4-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-2-(m-tol¡l)butan-2-ol (184)
Figure imgf000069_0003
Del acoplamiento de 120 y 3-(dimetilamino)-1-(m-tolil)propan-1-ona. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 184. Encontrado: [M+H] = 580,0 Ejemplo 5
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)butan-2-ol (185)
Figure imgf000070_0001
Del acoplamiento de 8 y 4. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 185. Encontrado: [M+H] = 642,1
Ejemplo 6
2-(Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol (186)
Figure imgf000070_0002
Del acoplamiento de 9 y 122. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 186. Encontrado: [M+H] = 562,9
Ejemplo 7
2-(Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (187)
Figure imgf000070_0003
Del acoplamiento de 120 y 122. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 187. Encontrado: [M+H] = 606,1
Ejemplo 8
2-(Benzofuran-7-M)-1-(6-bromo-2-metoxiqumolm-3-M)-4-(dimetNammo)-1-(3-fluorofenM)butan-2-ol (188)
Figure imgf000071_0001
Del acoplamiento de 9 y 114. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 188. Encontrado: [M+H] = 562,9
Ejemplo 9
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-1-(2,3-dimetoxipmdm-4-N)-2-(2,6-dimetoxipindm-4-M)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (189)
Figure imgf000071_0002
Del acoplamiento de 120 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 189. Encontrado: [M+H] = 627,1
Ejemplo 10
2-(Benzofuran-5-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (190)
Figure imgf000071_0003
Del acoplamiento de 120 y 126. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 190. Encontrado: [M+H] = 606,1
Ejemplo 11
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butan-2-ol (191)
Figure imgf000072_0001
Del acoplamiento de 16 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 191. Encontrado: [M+H] = 586,1
Ejemplo 12
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (192)
Figure imgf000072_0002
Del acoplamiento de 129 y 114. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 192. Encontrado: [M+H] = 634,2
Ejemplo 13
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2- ol (193)
Figure imgf000072_0003
Del acoplamiento de 8 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 193. Encontrado: [M+H] = 614,0
Ejemplo 14
2-(Benzofuran-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol (194)
Figure imgf000073_0001
Del acoplamiento de 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina y 134. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 194. Encontrado: [M+H] = 544,5 Ejemplo 15
2-(Benzo[b]tiofen-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol (195)
Figure imgf000073_0002
Del acoplamiento de 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina y 138. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 195. Encontrado: [M+H] = 561,0 Ejemplo 16
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (196)
Figure imgf000073_0003
Del acoplamiento de 8 y 143. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 196. Encontrado: [M+H] = 642,1
Ejemplo 17
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-4-(dimetMammo)-2-(2-etoxi-6-metoxipmdm-4-N)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol (197)
Figure imgf000074_0001
Del acoplamiento de 8 y 147. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 197. Encontrado: [M+H] = 627,7
Ejemplo 18
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (198)
Figure imgf000074_0002
Del acoplamiento de 120 y 143. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 198. Encontrado: [M+H] = 655,1
Ejemplo 19
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (199)
Figure imgf000074_0003
Del acoplamiento de 150 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 199. Encontrado: [M+H] = 655,0
Ejemplo 20
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (200)
Figure imgf000075_0001
Del acoplamiento de 120 y 147. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 200. Encontrado: [M+H] = 641,2
Ejemplo 21
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (201)
Figure imgf000075_0002
Del acoplamiento de 150 y 114. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 2012 Encontrado: [M+H] = 634,1
Ejemplo 22
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1 -(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (202)
Figure imgf000075_0003
Del acoplamiento de 153 y 114. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 202. Encontrado: [M+H] = 620,1
Ejemplo 23
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol (203)
Figure imgf000076_0001
Del acoplamiento de 120 y 158. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 203. Encontrado: [M+H] = 669,0
Ejemplo 24
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol (204)
Figure imgf000076_0002
Del acoplamiento de 281 y 158. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 204. Encontrado: [M+H] = 669,0
Ejemplo 25
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(m-tolil)butan-2-ol (205)
Figure imgf000076_0003
Del acoplamiento de 10 y 143. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 205. Encontrado: [M+H] = 607,7
Ejemplo 26
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol (206)
Figure imgf000077_0001
Del acoplamiento de 163 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 206. Encontrado: [M+H] = 654,7
Ejemplo 27
1-(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol (207)
Figure imgf000077_0002
Del acoplamiento de 166 y 4. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-3 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 207. Encontrado: [M+H] = 597,8
Ejemplo 28
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol (208)
Figure imgf000077_0003
Del acoplamiento de 120 y 168. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 208. Encontrado: [M+H] = 654,7
Ejemplo 29
1-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (209)
Figure imgf000078_0001
Del acoplamiento de 171 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 209. Encontrado: [M+H] = 605,7
Ejemplo 30
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-2-(2-cidobutoxi-6-metoxipmdm-4-N)-1-(2,3-dimetoxipmdm-4-N)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (210)
Figure imgf000078_0002
Del acoplamiento de 120 y 175. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 210. Encontrado: [M+H] = 666,7
Ejemplo 31
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol (211)
Figure imgf000078_0003
Del acoplamiento de 178 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-5 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 211. Encontrado: [M+H] = 669,0
Ejemplo 32
1-(6-Cloro-2-metoxiqumolm-3-N)-2-(2,6-dietoxipmdm-4-N)-4-(dimetMammo)-1-(m-tolN)butan-2-ol (212)
Figure imgf000079_0001
Del acoplamiento de 180 y 4. La cromatografía en columna del producto en bruto con un 0-3 % de MeOH:DCM dio las primeras fracciones, seguido de 212. Encontrado: [M+H] = 564,0
Ejemplo 33
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)butan-2-ol (213)
Figure imgf000079_0002
Del acoplamiento de 14 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:3) eluyó 14 sin reaccionar, mientras que hexanos:EtOAc (1:1) dio 213. Encontrado: [M+H] = 600,1
Ejemplo 34
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol (214)
Figure imgf000079_0003
Del acoplamiento de 10 y 4. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:9) dio las primeras fracciones, a continuación, la elución con EtOAc:hexanos (1:4) dio 214. Encontrado: [M+H] = 608,2
Ejemplo 35
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (215)
Figure imgf000080_0001
Del acoplamiento de 11 y 4. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:9) dio las primeras fracciones, a continuación, la elución con EtOAc:hexanos (1:1) dio 215. Encontrado: [M+H] = 654,1
Ejemplo 36
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2- ol (216)
Figure imgf000080_0002
Del acoplamiento de 120 y 4. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:4), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 216. Encontrado: [M+H] = 655,1
Ejemplo 37
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)butan-2-ol (217)
Figure imgf000080_0003
Del acoplamiento de 11 y 283. La cromatografía en columna con MeOH:DCM (0-8 %) dio las primeras fracciones, a continuación 217. Encontrado: [M+H] = 594,1
Ejemplo 38
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridin-3-il)butan-2-ol (218)
Figure imgf000081_0001
Del acoplamiento de 17 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 218. Encontrado: [M+H] = 597,1
Ejemplo 39
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol (219)
Figure imgf000081_0002
Del acoplamiento de 9 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 219.
Encontrado: [M+H] = 584,1
Ejemplo 40
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-2-(2,3-dihidro-1H-mden-4-M)-4-(dimetNammo)-1-femlbutan-2-ol (220)
Figure imgf000081_0003
Del acoplamiento de 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina y 19. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 220. Encontrado: [M+H] = 545,3
Ejemplo 41
1-(6-Bromo-2-metoxiqumolm-3-N)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-5-M)-2-(2,6-dimetoxipmdm-4-N)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (221)
Figure imgf000082_0001
Del acoplamiento de 22 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 221. Encontrado: [M+H] = 624,1
Ejemplo 42
2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(6-yodo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-fenilbutan-2-ol (222)
Figure imgf000082_0002
Del acoplamiento de 23 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (3:7) dio las primeras fracciones, a continuación 222. Encontrado: [M+H] = 614,1
Ejemplo 43
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1 -(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]d¡oxm-5-M)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (223)
Figure imgf000082_0003
Del acoplamiento de 22 y 4. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 223.
Encontrado: [M+H] = 652,2
Ejemplo 44
2-(2,6-Bis(etMtio)pmdm-4-N)-1 -(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)butan-2-ol (224)
Figure imgf000083_0001
Del acoplamiento de 8 y 26. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 224.
Encontrado: [M+H] = 674,1
Ejemplo 45
2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol (225)
Figure imgf000083_0002
Del acoplamiento de 8 y 29. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 225. Encontrado: [M+H] = 646,0
Ejemplo 46
2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (226)
Figure imgf000083_0003
Del acoplamiento de 120 y 29. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 226. Encontrado: [M+H] = 659,1
Ejemplo 47
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol (227)
Figure imgf000084_0001
Del acoplamiento de 30 y 4. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 227. Encontrado: [M+H] = 626,1
Ejemplo 48
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-metoxi-6-(metiltio)piridin-4-il)butan-2-ol (228)
Figure imgf000084_0002
Del acoplamiento de 8 y 33. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 228. Encontrado: [M+H] = 630,0
Ejemplo 49
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol (229)
Figure imgf000084_0003
Del acoplamiento de 8 y 37. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 229.
Encontrado: [M+H] = 650,0
Ejemplo 50
1-(2,6-Bis(metNtio)pirídm-4-M)-1-(6-bromo-2-metoxiqumolm-3-M)-2-(2,6-dimetoxipmdm-4-M)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (230)
Figure imgf000085_0001
Del acoplamiento de 40 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 230. Encontrado: [M+H] = 658,9
Ejemplo 51
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (231)
Figure imgf000085_0002
Del acoplamiento de 120 y 37. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 231. Encontrado: [M+H] = 663,0
Ejemplo 52
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-1-(2,3-dihidro-1H-mden-4-M)-2-(2,6-dimetoxipindm-4-N)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (232)
Figure imgf000085_0003
Del acoplamiento de 43 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 232. Encontrado: [M+H] = 605,7
Ejemplo 53
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)butan-2-ol (233)
Figure imgf000086_0001
Del acoplamiento de 46 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:4) dio las primeras fracciones, a continuación 233 Encontrado: [M+H] = 619,7
Ejemplo 54
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol (234)
Figure imgf000086_0002
Del acoplamiento de 30 y 37. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:4) dio las primeras fracciones, a continuación 234. Encontrado: [M+H] = 633,7
Ejemplo 55
2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol (235)
Figure imgf000086_0003
Del acoplamiento de 30 y 29. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:4) dio las primeras fracciones, a continuación 235. Encontrado: [M+H] = 629,6
Ejemplo 56
2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡dm-4-M)-1-(6-bromo-2-metox¡qumolm-3-M)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡oxm-5-M)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (236)
Figure imgf000087_0001
Del acoplamiento de 22 y 29. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 236. Encontrado: [M+H] = 656,0
Ejemplo 57
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol (237)
Figure imgf000087_0002
Del acoplamiento de 30 y 6. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 237. Encontrado: [M+H] = 598,0
Ejemplo 58
1-(6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipmdm-4-N)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxm-5-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (238)
Figure imgf000087_0003
Del acoplamiento de 22 y 37. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 238.
Encontrado: [M+H] = 659,9
Ejemplo 59
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1 -(6-(dietilamino)piridin-3-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (239)
Figure imgf000088_0001
Del acoplamiento de 50 y 4. La cromatografía en columna del producto en bruto usando mezclas de hexano/acetato de etilo dio 239. Encontrado: [M+H] = 666,1
Ejemplo 60
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (240)
Figure imgf000088_0002
Del acoplamiento de 55 y 6. La cromatografía en columna con 9:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar XX, a continuación, la cromatografía con 1:2 de hexano/EtOAc dio 240. Encontrado: [M+H] = 614,9 Ejemplo 61
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2,3,6-trimetoxipiridin-4-il)butan-2-ol (241)
Figure imgf000088_0003
Del acoplamiento de 120 y 63. La cromatografía en columna con 1:1 de DCM/EtOAc, seguido de EtOAc, eluyó 241.
Encontrado: [M+H] = 656,6
Ejemplo 62
1- (6-Bromo-2-metoxiqumoMn-3-N)-2-(2,6-dimetoxipmdm-4-N)-4-(dimetMammo)-1-(3-fluoro-4-metoxifenM)butan-2- ol (242)
Figure imgf000089_0001
Del acoplamiento de 66 y 6. La cromatografía en columna con 9:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar, a continuación, la elución con 1:1 de hexano/EtOAc eluyó 242. Encontrado: [M+H] = 613,7 Ejemplo 63
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2,3,6-trimetoxipiridin-4-il)butan-2-ol (243)
Figure imgf000089_0002
Del acoplamiento de 72 y 6. La cromatografía en columna con 2:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar, a continuación, la cromatografía con 1:1 de hexano/EtOAc dio 243. Encontrado: [M+H] = 656,7 Ejemplo 64
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-(dimetilamino)-6-(etiltio)piridin-4-il)butan-2-ol (244)
Figure imgf000089_0003
Del acoplamiento de 76 y 6. La cromatografía en columna of el producto en bruto, eluyendo con un 10-50 % de EtOAc/hexano, proporcionó 244 Encontrado: [M+H] = 669,7
Ejemplo 65
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,5-dimetoxipiridin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (245)
Figure imgf000090_0001
Del acoplamiento de 80 y 6. La cromatografía en columna con 1:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar, a continuación, la cromatografía con 1:3 de hexano/EtOAc, a continuación 19:1 de EtOAc/MeOH, eluyó 245. Encontrado: [M+H] = 627,0
Ejemplo 66
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2,5,6-trimetoxipiridin-3-il)butan-2-ol (246)
Figure imgf000090_0002
Del acoplamiento de 86 y 6. La cromatografía en columna con 2:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar, a continuación, la cromatografía con 1:1 de hexano/EtOAc dio 246. Encontrado: [M+H] = 656,7 Ejemplo 67
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-(dimetilamino)-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (247)
Figure imgf000090_0003
Del acoplamiento de 90 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto eluyendo con DCM para eliminar el material de partida sin reaccionar, seguido de mezclas de hexano/EtOAc en un eluyente de concentración creciente, dio 247. Encontrado: [M+H] = 639,7
Ejemplo 68
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-(dimetilamino)-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol (248)
Figure imgf000091_0001
Del acoplamiento de 120 y 93. La cromatografía ultrarrápida repetida del producto en bruto eluyendo con DCM para eliminar el material de partida sin reaccionar, seguido de mezclas de hexano/EtOAc en un eluyente de concentración creciente, dio 248. Encontrado: [M+H] = 639,7
Ejemplo 69
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-(dimetilamino)-6-etoxipiridin-4-il)butan-2-ol (249)
Figure imgf000091_0002
Del acoplamiento de 96 y 6. La cromatografía ultrarrápida repetida del producto en bruto usando mezclas de hexano/EtOAc en un eluyente de concentración creciente dio 249. Encontrado: [M+H] = 653,7
Ejemplo 70
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5-isopropoxi-2-metoxipiridin-3-il)butan-2-ol (250)
Figure imgf000091_0003
Del acoplamiento de 100 y 6. La cromatografía en columna del producto en bruto usando un 0-5 % de MeOH/DCM dio 250. Encontrado: [M+H] = 654,7
Ejemplo 71
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(4-cloro-2-metoxitiazol-5-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol (251)
Figure imgf000092_0001
Del acoplamiento de 107 y 6. La cromatografía en columna con 9:1 de hexano/EtOAc eluyó material de partida sin reaccionar, a continuación, la cromatografía con 4:1 de hexano/EtOAc, seguido de 2:1 de hexano/EtOAc, eluyó 251.
Encontrado: [M+H] = 636,6
Ejemplo 72
3-(1-(2,5-Dimetoxipiridin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (252)
Figure imgf000092_0002
Procedimiento de cianación general
Una solución de 245 (0,61 g, 0,969 mmol) en DMF (6 ml, anhidra) se purgó con nitrógeno y se calentó a 55 °C durante 10 min. A continuación se añadieron tri(o-tolil)fosfina (0,044 g, 0,145 mmol), polvo de cinc (0,006 g, 0,097 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,067 g, 0,073 mmol), y la reacción se purgó de nuevo con nitrógeno y se calentó durante 10 min más a 55 °C. A continuación se añadió cianuro de cinc (0,063 g, 0,533 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera tres veces, se secó y se evaporó. La cromatografía en columna con 1:1 de hexano/EtOAc, seguido de 1:3 de hexano/EtOAc, proporcionó 252 (0,41 g, 74 %) en forma de un sólido espumoso. Encontrado: [M+H] = 573,8
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el Procedimiento de cianación general. Cada producto acoplado se resolvió en sus cuatro isómeros ópticos usando una HPLC preparativa quiral.
Ejemplo 73
3-(2-(Benzofuran-2-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (253)
Figure imgf000092_0003
Mediante la cianación de 186 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-6 % de MeOH:DCM dio 253. Encontrado: [M+H] = 510,1 Ejemplo 74
3-(2-(Benzofuran-7-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (254) (254)
Mediante la cianación de 188 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto
Figure imgf000093_0001
se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-6 % de MeOH:DCM dio 254. Encontrado: [M+H] = 510,2 Ejemplo 75
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxi-1-(5-metiltiofen-2-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (255)
Figure imgf000093_0002
Mediante la cianación de 191 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-6 % de MeOH:DCM dio 255. Encontrado: [M+H] = 533,2 Ejemplo76
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxi-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (256)
Figure imgf000093_0003
Mediante la cianación de 199 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-6 % de MeOH:DCM dio 256. Encontrado: [M+H] = 602,2 Ejemplo 77
3-(2-(Benzofuran-7-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxi-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (257)
Figure imgf000094_0001
Mediante la cianación de 201 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-6 % de MeOH:DCM dio 257. Encontrado: [M+H] = 581,0 Ejemplo 78
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-2-hidroxi-4-(metilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (258)
Figure imgf000094_0002
Mediante la cianación de 111 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-10 % de MeOH:DCM dio 258. Encontrado: M+H] = 518,7 Ejemplo 79
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (259)
Figure imgf000094_0003
Mediante la cianación de 211 usando el Procedimiento de cianación general. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un 0-5 % de MeOH:DCM dio 259. Encontrado: [M+H] = 615,8 Ejemplo 80
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (260)
Figure imgf000095_0001
Mediante la cianación de 219 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 260. Encontrado: [M+H] = 531,2
Ejemplo 81
3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡dm-4-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (261)
Figure imgf000095_0002
Mediante la cianación de 221 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 261. Encontrado: [M+H] = 571,0
Ejemplo 82
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (262)
Figure imgf000095_0003
Mediante la cianación de 229 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:2), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 262. Encontrado: [M+H] = 597,1 Ejemplo 83
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (263)
Figure imgf000096_0001
Mediante la cianación de 231 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:2), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 263. Encontrado: [M+H] = 610,2 Ejemplo 84
3-(2-(2,6-D¡etox¡p¡r¡dm-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-M)-4-(d¡met¡lammo)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (264)
Figure imgf000096_0002
Mediante la cianación de 223 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 264. Encontrado: [M+H] = 599,2
Ejemplo 85
3-(1-(2,3-D¡h¡dro-1H-mden-4-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡dm-4-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qumolm-6-carbomtrMo (265)
Figure imgf000096_0003
Mediante la cianación de 232 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 265. Encontrado: [M+H] = 552,9
Ejemplo 86
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (266)
Figure imgf000097_0001
Mediante la cianación de 237 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 266. Encontrado: [M+H] = 545,1
Ejemplo 87
3-(4-(Dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxi-2-(2-metoxi-6-(metiltio)piridin-4-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (267)
Figure imgf000097_0002
Mediante la cianación de 228 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:3) dio las primeras fracciones, a continuación 267. Encontrado: [M+H] = 576,8
Ejemplo 88
3-(2-(2-(Difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (268)
Figure imgf000097_0003
Mediante la cianación de 234 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (2:1) dio las primeras fracciones, a continuación 268. Encontrado: [M+H] = 580,8
Ejemplo 89
3-(2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (269)
Figure imgf000098_0001
Mediante la cianación de 235 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (2:1) dio las primeras fracciones, a continuación 269. Encontrado: [M+H] = 576,7
Ejemplo 90
3-(2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡dm-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (270)
Figure imgf000098_0002
Mediante la cianación de 236 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1), a continuación EtOAc, dio 270. Encontrado: [M+H] = 602,7
Ejemplo 91
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡dm-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-2-hidrox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡trilo (271)
Figure imgf000098_0003
Mediante la cianación de 238 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (2:1), a continuación EtOAc, dio las primeras fracciones, seguido de 271. Encontrado: [M+H] = 606,8 Ejemplo 92
3-(2-(2,6-D¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lamino)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6- carbonitrilo (272)
Figure imgf000099_0001
Mediante la cianación de 227 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc:hexanos (1:1) dio las primeras fracciones, a continuación 272. Encontrado: [M+H] = 573,1
Ejemplo 93
3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡oxm-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡pmdm-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lammo)butM)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (273)
Figure imgf000099_0002
Mediante la cianación de 109 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna con EtOAc, a continuación EtOAc:MeOH, (4:1) dio 273. Encontrado: [M+H] = 557,0
Ejemplo 94
3-(1-(2,3-Dimetoxipmdm-4-N)-4-(dimetMammo)-2-(2-(dimetMammo)-6-metoxipiridm-4-N)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (274)
Figure imgf000099_0003
Mediante la cianación de 248 usando el Procedimiento de cianación general, excepto porque la mezcla de reacción se calentó a 45 °C hasta el día siguiente. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto usando mezclas de hexanos/EtOAc en un eluyente de concentración creciente proporcionó 274 en forma de una espuma de color amarillo brillante. Encontrado: [M+H] = 586,8
Ejemplo 95
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-(dimetilamino)-6-etoxipiridin-4-il)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (275)
Figure imgf000100_0001
Mediante la cianación de 249 usando el Procedimiento de cianación general, excepto porque la mezcla de reacción se calentó a 55 °C hasta el día siguiente. La cromatografía en columna del producto en bruto usando mezclas de hexanos/EtOAc en un eluyente de concentración creciente dio 275. Encontrado: [M+H] = 600,8
Ejemplo 96
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxi-1 -(5-isopropoxi-2-metoxipiridm-3-M)butM)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (276)
Figure imgf000100_0002
Mediante la cianación de 250 usando el Procedimiento de cianación general, excepto porque la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. La cromatografía en columna del producto en bruto usando mezclas de hexanos/EtOAc en un eluyente de concentración creciente dio 276. Encontrado: [M+H] = 601,8
Ejemplo 97
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-4-(metilamino)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo (277)
Figure imgf000100_0003
Mediante la cianación de 102 usando el Procedimiento de cianación general, excepto porque la mezcla de reacción se calentó a 40 °C hasta el día siguiente. La cromatografía en columna del producto en bruto usando mezclas de hexanos/EtOAc en un eluyente de concentración creciente, y finalmente un 5 % de MeOH en EtOAc, dio 277.
Encontrado: [M+H] = 516,8
Ejemplo 98
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxi-1 -(2,5,6-trimetoxipiridm-3-M)butM)-2-metoxiqumolm-6-carbonitrilo (278)
Figure imgf000101_0001
Mediante la cianación de 246 usando el Procedimiento de cianación general. La cromatografía en columna del producto en bruto usando una mezcla de 1:1 de hexanos/EtOAc dio 278. Encontrado: [M+H] = 603,8
Ejemplo 99
Actividad contra M. tuberculosis H37Rv en replicación
Se evaluó la concentración inhibidora mínima (CIM) de los compuestos representativos frente a M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) mediante el ensayo con azul alamar en microplaca (MABA) utilizando medios 7H12 (Collins, L., y S. G. Franzblau. 1997. Ensayo de azul alamar en microplaca frente al sistema BACTEC 460 para el cribado de alto rendimiento de compuestos contra Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Antimicrob Agents Chemother 41: 1004-9.).
Los cultivos se incubaron en 200 ml de medio en placas de 96 pocillos durante 7 días a 37 °C. Se añadieron azul alamar y Tween 80 y la incubación continuó durante 24 horas a 37 °C. La fluorescencia se determinó a unas longitudes de onda de excitación/emisión de 530/590 nm, respectivamente. La CIM se definió como la concentración más baja que produce una reducción de la fluorescencia del 90 % con respecto a los controles.
Los datos de la CIM para los compuestos representativos de la invención se proporcionan en la tabla 1:
TABLA 1
Figure imgf000101_0002
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0002
Se divulga adicionalmente lo siguiente:
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000103_0001
R1 es -fenilo, opcionalmente mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno o alcoxi, - heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N(CH3)2,
- benzofuranilo,
- 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-5-ilo,
- 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo o
- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo;
R2 y R3, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi o -N(CH3)2,
- benzofuranilo,
- benzo[b]tiofenilo o
- 2,3-dihidro-1H-indenilo; y
R5 es halógeno o ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde Ri es fenilo sin sustituir.
3. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R1 es fenilo mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno o alcoxi.
4. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R-ies un heteroarilo sin sustituir de 5 o 6 miembros. 5. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde Ri es piridinilo.
6. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N-(CH3)2.
7. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R1 piridinil mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(Ch 2CH3)2 o -N-(CH3)2.
8. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R1 es piridinil mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N-(CH3)2.
9. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R1 es benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo.
10. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R2 y R3, independientemente entre sí, son hidrógeno o metilo.
11. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde tanto R2 como R3 son metilo.
(no forma parte de la invención) 12. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es fenilo sin sustituir.
(no forma parte de la invención) 13. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es fenilo monoo bisustituido independientemente con halógeno o alquilo inferior.
14. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4es un heteroarilo sin sustituir de 5 o 6 miembros. 15. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es piridinilo.
16. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o -N(CH3)2.
17. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es piridinil mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o - N(CH3)2.
18. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es piridinil mono- o bisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o - N(CH3)2.
19. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R4 es benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo o 2,3-dihidro-1H-indenilo.
20. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R5 es halógeno.
21. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R5 es bromo, cloro o yodo.
22. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R5 es bromo.
23. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde R5 es ciano.
24. El compuesto de acuerdo con el párrafo 1, en donde dicho compuesto es:
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
2- (Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(m-tolil)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol;
2- (Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
2-(Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2- ol;
2-(Benzofuran-5-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butan-2-ol; 2- (Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2- ol;
2-(Benzofuran-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
2-(Benzo[b]tiofen-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
2- (Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(m-tolil)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-cidobutoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)butan-2-ol; (no forma parte de la invención)
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridin-3-il)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-ir ietoxiquinolm-3-N)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-N)-4-(diiT ietNaiT iino)-1-fenNbutan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-ir ietoxiquinolm-3-N)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-N)-2-(2,6-diiT ietoxipiridin-4-N)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
2- (2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(6-yodo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-fenilbutan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
2- (2,6-Bis(etiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol;
2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol;
2-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-metoxi-6-(metiltio)piridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol;
1-(2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-(difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan-2-ol;
2- (2,6-Bis(metiltio)piridin-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metilfenil)butan 2-ol;
2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡rid¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-2-(2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡pmd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-(d¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2- ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2,3,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)butan-2- ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lammo)-1-(2,3,6-tnmetox¡pmd¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-(et¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,5-d¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2- ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2,5,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(5-¡sopropox¡-2-metox¡p¡r¡d¡n-3- ¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-1-(4-cloro-2-metox¡t¡azol-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
3-(1-(2,5-D¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-2-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-7-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2-¡sopropox¡-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-7-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2-¡sopropox¡-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-2-hidroxi-4-(metilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo; 3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo; 3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(2-(2-(Difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(2-(2-(Difluorometoxi)-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(2-(2,6-D¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[£)][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(1-(2,3-D¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(4-(D¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡-2-(2-metox¡-6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[£)][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lam¡no)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(1-(2,3-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(5-¡sopropox¡-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lam¡no)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo; o 3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2,5,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo.
25. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con el párrafo 1, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
26. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con el párrafo 24, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
27. Un método para el tratamiento de la tuberculosis, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con el párrafo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
28. Un método para el tratamiento de la tuberculosis, que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con el párrafo 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas anteriormente, ya que pueden hacerse variaciones de las realizaciones particulares y estar aún dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000110_0001
incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo,
en donde:
R1 es -fenilo, opcionalmente mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o alcoxi,
- heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N(CH3)2,
- benzofuranilo,
- 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-5-ilo,
- 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o
- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo;
R2 y R3, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 es heteroarilo de 5 o 6 miembros, mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi o -N(CH3)2,
- benzofuranilo,
- benzo[b]tiofenilo o
- 2,3-dihidro-1 H-indenilo; y
R5 es halógeno o ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo sin sustituir o R1 es fenilo mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno o alcoxi.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un heteroarilo sin sustituir de 5 o 6 miembros o R1 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N-(CH3)2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es piridinilo o R1 es piridinilo mono-, bi- o trisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, - N(CH2CH3)2 o -N-(CH3)2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es piridinil mono- o bisustituido independientemente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 o -N-(CH3)2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3, independientemente entre sí, son hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tanto R2 como R3 son metilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o - N(CH3)2.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es piridinil mono-, bi- o trisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o -N(CH3)2.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es piridinil mono- o bisustituido independientemente con alcoxi, -O-cicloalquilo, -S-alquilo inferior, difluorometoxi o -N(CH3)2.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo o 2,3-dihidro-1H-indenilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es bromo, cloro o yodo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es bromo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
2- (Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol; 2- (Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
2-(Benzofuran-2-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 2- (Benzofuran-5-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(5-metiltiofen-2-il)butan-2-ol; 2- (Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol; 2- (Benzofuran-4-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
2-(Benzo[b]tiofen-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2- ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2- ol;
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
2-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-metoxipiridin-4-il)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-isopropoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-fluoro-3-metoxifenil)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-2-(2-metoxi-6-propoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(Benzofuran-7-il)-1-(6-bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2-ciclobutoxi-6-metoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-etoxi-6-isopropoxipiridin-4-il)butan-2-ol;
1-(6-Cloro-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2,5-dimetiltiofen-3-il)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(m-tolil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dietoxipiridin-4-il)-1-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(2-metoxipiridin-3-il)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-4-(dimetilamino)-1-fenilbutan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-5-il)-2-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(6-yodo-2-metoxiquinolin-3-il)-1-fenilbutan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-2-(2,6-d¡etox¡p¡nd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(dimetilamino)butan-2-ol;
2- (2,6-B¡s(et¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)butan-2-ol;
2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)butan-2-ol;
2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-(2-metox¡-6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)butan-2-ol;
1- (2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2- ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡pmdm-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)butan-2-ol;
2- (2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)butan-2-ol;
2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡rid¡n-4-¡l)-1-(6-bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nolm-3-¡l)-2-(2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡pmd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡oxm-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-(d¡et¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2,3,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2,3,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-(et¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,5-d¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2-ol; 1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2,5,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol;
1-(6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(5-¡sopropox¡-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)butan-2-ol;
1- (6-Bromo-2-metox¡qu¡nol¡n-3-¡l)-1-(4-cloro-2-metox¡t¡azol-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)butan-2- ol;
3- (1-(2,5-D¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-2-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-7-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo; 3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2-¡sopropox¡-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(Benzofuran-7-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2-¡sopropox¡-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lam¡no)-1-(5-met¡lt¡ofen-2-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo; 3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-etox¡-6-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-Dimetoxipiridin-4-il)-4-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-2-hidroxibutil)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metoxiquinolin-6-carbonitrilo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡etox¡p¡nd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[£)][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(1-(2,3-D¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(4-(D¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡-2-(2-metox¡-6-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-B¡s(met¡lt¡o)pmd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[£)][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡pmd¡n-4-¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡but¡l)-2- metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3- (2-(2,6-D¡etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-fluoro-3-met¡lfen¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo; 3-(1-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-2-(2,6-d¡metox¡p¡nd¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lam¡no)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(1-(2,3-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(d¡met¡lam¡no)-6-etox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-h¡drox¡but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(5-¡sopropox¡-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo;
3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡-4-(met¡lam¡no)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo; o 3-(2-(2,6-D¡metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-1-(2,5,6-tr¡metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)but¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo.
16. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o 15, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
17. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o 15 para usar en un método para el tratam¡ento de la tuberculos¡s, que comprende la etapa de adm¡n¡strar a un pac¡ente que lo neces¡ta una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de d¡cho compuesto, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
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