ES2935012T3 - Compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, y composición farmacéutica y uso del mismo - Google Patents

Compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, y composición farmacéutica y uso del mismo Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina representado por la fórmula I, o una sal, estereoisómero, hidrato o solvato (I) farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A representa C o N, X e Y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno , un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo de anillo aromático, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo y un grupo nitro, o X, Y y los átomos conectados a X e Y juntos forman un fenilo anillo o heterociclo aromático; R1 es (AA); R2 es CD3 o CD2CD3; R3 se selecciona de (BB); R4 se selecciona de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o halógeno; R5 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo alilo y un grupo propargilo; y R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo alilo y un grupo propargilo, o R6, R7 y los átomos de nitrógeno conectados a R6 y R7 juntos forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. . La difenilaminopirimidina y el compuesto de triazina proporcionados por la presente invención tienen propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas mejoradas y actividad inhibidora de ALK quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, y composición farmacéutica y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo técnico de la biomedicina y, en concreto, a un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, y a una composición farmacéutica y al uso del mismo.
Descripción de la técnica relacionada
La cinasa del linfoma anaplásico ("anaplastic lymphoma kinase", ALK) es un miembro de la superfamilia de receptores tirosina cinasa de insulina. En la actualidad se han descubierto más de veinte proteínas de fusión de ALK surgidas de diferentes reordenamientos cromosómicos, que están implicadas en el desarrollo del linfoma anaplásico de células grandes, el linfoma difuso de linfocitos B grandes, el tumor miofibroblástico inflamatorio, el neuroblastoma y similares. Las proteínas de fusión de ALK desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de aproximadamente el 5-10 % de los cánceres de pulmón no microcíticos. La mutación y la sobreexpresión de las proteínas de fusión de ALK están asociadas a diversas enfermedades, y las proteínas de fusión de ALK participan en una compleja transducción de señales, que, a su vez, afecta a la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis. Los inhibidores de la cinasa ALK pueden utilizarse para tratar cánceres y enfermedades autoinmunitarias.
En agosto de 2011, el inhibidor dual selectivo ALK/c-Met crizotinib (nombre comercial Xalkori) de Pfizer fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. El crizotinib y los compuestos relacionados se divulgan en la solicitud internacional de patente n.° WO2006021881A2. El crizotinib adolece del problema de la farmacorresistencia en las aplicaciones clínicas, lo cual ha estimulado el desarrollo de inhibidores de la cinasa ALK de segunda generación para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico y otras enfermedades.
Figure imgf000002_0001
Los fármacos inhibidores de la cinasa ALK de segunda generación son inhibidores selectivos de la cinasa ALK para tratar cánceres, trastornos proliferativos celulares y otras enfermedades relacionadas. El ceritinib y el alectinib han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico específico de ALK resistente a crizotinib. Además, también se llevan a cabo estudios sobre el uso de inhibidores selectivos de ALK en el tratamiento de la leucemia y el linfoma. Un compuesto de difenilaminopirimidina relacionado con el ceritinib se divulga en los documentos WO2004080980A1 y en WO2008073687A2, y un compuesto relacionado con el alectinib se divulga en el documento WO2010143664A1.
Figure imgf000002_0002
Aunque los inhibidores de la cinasa ALK disponibles en el mercado enumerados anteriormente pueden aliviar en cierta medida los problemas del tratamiento del cáncer de pulmón específico de ALK y la farmacorresistencia relacionada con él, sigue habiendo problemas de actividad y eficacia insuficientes, que tienen como consecuencia el uso de dosis muy altas de estos fármacos. Por ejemplo, el crizotinib debe utilizarse a una dosis de 500 mg/día, y el alectinib y el ceritinib deben utilizarse a una dosis superior a 750-1200 mg/día, lo que indica que estos fármacos están lejos de ser satisfactorios en términos de eficacia terapéutica.
El documento WO2014173291A1 divulga una serie de compuestos de diaminopirimidina deuterados para mejorar la eficacia y la capacidad de farmacoconversión del ceritinib. Sin embargo, la eficacia y la capacidad de farmacoconversión relacionadas no mejoran significativamente. En el caso de los inhibidores de la cinasa ALK que se han descubierto, además del problema de la eficacia que hay que seguir mejorando, también existen muchos problemas, tales como la escasa capacidad de farmacoconversión, la importante farmacorresistencia y los efectos tóxicos y secundarios evidentes. Por lo tanto, es un gran reto y una necesidad desarrollar un nuevo compuesto que tenga un efecto inhibidor específico, una dosis baja, una buena capacidad de farmacoconversión y una baja toxicidad.
Sumario de la invención
Para resolver los problemas técnicos anteriores, la presente invención proporciona un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, y el uso y una composición farmacéutica del mismo. El compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, tiene mejores propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas y puede inhibir con eficacia la actividad de la cinasa ALK.
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para el diagnóstico).
A tal fin, en la presente invención se adoptan las siguientes soluciones técnicas.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que:
A es C o N;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo y nitro; o X e Y, junto con los átomos (C, o C y N) a los que están unidos, forman un anillo fenilo o un anillo heteroaromático, y el anillo heteroaromático contiene uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre y nitrógeno;
Ri es
Figure imgf000003_0002
R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido y no sustituido, alilo y propargilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido y no sustituido, alilo y propargilo; o R6y R7, junto con el átomo de nitrógeno (N) al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y el grupo heterocicloalquilo contiene uno o más de los grupos oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfóxido y sulfona.
En la presente invención, el anillo heteroaromático es preferentemente acridina, carbazol, cinolina, quinoxalina, pirazol, indol, benzotriazol, furano, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, quinoleína, isoquinolina, oxazol, isoxazol, indol, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol o tetrahidroquinolina.
El heterocicloalquilo es preferentemente oxazolinilo, oxetanilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidrotienilo.
En la presente invención, el alquilo es preferentemente alquilo C1-C10, y el alquenilo es preferentemente alquenilo C2-C12, más preferentemente alquenilo C2-C4, y más preferentemente etenilo. El alquinilo es preferentemente alquinilo C2-C12, más preferentemente alquinilo C2-C4, y más preferentemente etinilo.
Preferentemente, R1 es
Figure imgf000004_0001
R2 es CD3, X es halo, e Y es hidrógeno.
Más preferentemente, el compuesto de difenilaminopirimidina y triazina es específicamente cualquiera de:
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(5-fluoro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (5-bromo-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina);
(2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)-2-((2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-5-nitrilo); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-5-metoxi-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5-metilpirimidin-2,4-diamina); (5-etil-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5-nitropirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5-fenilpirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5-etenilpirimidin-2,4-diamina); (5-etinil-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (5-cloro-N2-(2-D6-etoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil))pirimidin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)quinazolin-2,4-diamina); (N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2,4-diamina);
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-2,4-diamina);
N2-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-D3-metoxifenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina;
(N2-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-2-D3-metoxifenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina);
(5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(5-cloro-N2-(2-D3-metoxi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (5-doro-N2-(5-fluoro-2-D3-metoxi-4-(piperidin-4-N)fenN)-N4-(2-(isopropNsulfonN)fenN)pirimidin-2,4-diamina); (5-doro-N2-(5-doro-2-D5-etoxi-4-(piperidin-4-il)feml)-N4-(2-(isopropNsulfonN)feml)pirimidin-2,4-diamina); (5-doro-N2-(5-doro-2-D3-metoxi-4-(piperidin-4-N)fenN)-N4-(2-(isopropNsulfoml)feml)pirimidin-2,4-diamina); (5-doro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(piperidin-4-il)-5-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(5-((5-doro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-4-D3-metoxi-2-(piperidin-4-il)benzonitrilo);
(N2-(2-D3-metoxi-4-(piperazin-1-il)-5-metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina); (N2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N4-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina); (N2-(2-D3-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina);
(5-doro-N2-(2-D5-etoxi-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)quinazolin-2,4-diamina);
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina);
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina);
(N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina);
(5-doro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-tiomorfolinopiperidin-1-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(N2-(4-(4-amino-[1,4'-bipiridin]-1'-il)-2-D3-metoxifenil)-5-doro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(5-doro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
(N2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N4-(2-D3-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina);
(5-doro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina);
óxido de (2-((5-doro-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-N)-2-D3-metoxifeml)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfósforo;
(5-doro-N4-(2-(dimetilfosforil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2,4-diamina); (N2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N4-(2-D3-metoxi-4-(4-piperidin-4-il)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina); y (5-cloro-N4-(2-(isopropilsulfonil)fenil)-N2-(2-D3-metoxi-4-(piperazin-1-il)-5-metilfenil)pirimidin-2,4-diamina). Las estructuras de los compuestos anteriores son, respectivamente, las que se muestran a continuación:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Los compuestos I-40 y I-41 son comparativos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona además un método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I, que comprende las etapas de desprotección del compuesto II para obtener un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I,
Figure imgf000008_0001
en la que A, X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. Las reacciones de desprotección y formación de sales pueden llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
En la presente invención, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de acoplar el compuesto III al compuesto IV en presencia de un catalizador de paladio, para obtener el compuesto II,
Figure imgf000008_0002
en el que A, X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. PG es un grupo protector, y puede ser tbutoxicarbonilo (Boc), carbobenciloxi (CBz) o tricloretoxicarbonilo (Troc), y preferentemente Boc.
En la presente invención, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de acoplar el compuesto V al compuesto VI, para obtener el compuesto III,
Figure imgf000008_0003
en el que A, X, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. El acoplamiento puede llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
En la presente invención, cuando R3 es piperidinilo, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de proteger el grupo amino en el grupo R3 en el compuesto VII, para obtener el compuesto IV,
Figure imgf000008_0004
en el que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente; y PG es un grupo protector, y puede ser Boc, CBz o Troc, y preferentemente Boc. La reacción de protección puede llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
En la presente invención, cuando R3 es piperidinilo, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de reducir el grupo nitro y el grupo piridinilo en R3' en el compuesto VIII, para obtener el compuesto VII,
Figure imgf000009_0001
en el que R1, R2, R3' y R4 son como se han definido anteriormente. La reacción de reducción puede llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
En la presente invención, cuando R3 es piperidinilo y R3' es piridinilo, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de someter el compuesto IX y el compuesto X a la reacción de acoplamiento de Suzuki, para obtener el compuesto VIII,
Figure imgf000009_0002
en el que R1, R2, R3' y R4 son como se han definido anteriormente. La reacción de acoplamiento de Suzuki puede llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
En la presente invención, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de realizar una reacción de sustitución en el compuesto XI , para obtener el compuesto IX,
Figure imgf000009_0003
en el que R1, R2y R4 son como se han definido anteriormente. La reacción de sustitución puede llevarse a cabo mediante métodos y condiciones convencionales para este tipo de reacciones en la técnica.
Además, en la presente invención, cuando R3 es un grupo piperazinilo protegido con mono-PG, el método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I comprende además la etapa de reducir el grupo nitro en el compuesto VIII, para obtener el compuesto IV.
Utilizando el método de síntesis descrito en la presente invención, así como los métodos de síntesis conocidos en la técnica, puede obtenerse un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I con una alta pureza y rendimiento, tras la purificación por métodos convencionales conocidos en la técnica, tales como filtración, recristalización, cromatografía, cromatografía en columna, destilación y cualquier combinación de los mismos.
En la presente invención, el término "alquilo" es un hidrocarbilo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, un grupo que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono en una estructura lineal o ramificada, como se define en "alquilo C1-C10". Por ejemplo, "alquilo C1-C10" incluye en concreto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
En la presente invención, el término "alcoxi" representa un grupo formado por la unión de un átomo de oxígeno a un grupo alquilo, es decir, "RO-", en el que R es alquilo.
En la presente invención, el término "cidoalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico en el que los miembros del anillo son exclusivamente carbono, por ejemplo, un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 3 anillos que constan preferentemente de 3-20 átomos de carbono, y más preferentemente de 3-10 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo o ciclododecilo.
En la presente invención, el término "heterocicloalquilo", tal y como se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de 4 a 12 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, tales como uno o más de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cada anillo puede contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones n totalmente conjugado. Además, cualquier anillo heterocicloalquilo puede fusionarse con un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Los grupos heterocicloalquilo dentro del ámbito de esta definición incluyen, entre otros: oxazolinilo, oxetanilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotrotrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidrotienilo, y un N-óxido de los mismos. El heterocicloalquilo puede unirse a otros grupos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del mismo.
En la presente invención, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarbilo no aromático lineal, ramificado o cíclico que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente, hay un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. En el presente documento, "alquenilo C2-C12" significa un grupo alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Alquenilo "C2-C4" significa un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, incluidos etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo. El alquenilo puede contener un doble enlace en la porción lineal, ramificada o anular.
En la presente invención, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico que contiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Puede haber hasta tres triples enlaces carbono-carbono. En el presente documento, "alquinilo C2-C12" significa un grupo alquinilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. "Alquinilo C2-C4" significa un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, incluidos etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y similares.
En la presente invención, el término "arilo" se refiere a cualquier anillo carbonado monocíclico o bicíclico estable que tenga hasta 7 átomos, en el que al menos un anillo sea un anillo aromático. Algunos ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidroindenilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. Se entenderá que en el caso de que el sustituyente arilo sea un sustituyente bicíclico y uno de los anillos sea un anillo no aromático, el enlace se realiza a través del anillo aromático.
En la presente invención, la expresión "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico estable que tiene hasta 7 átomos, en el que al menos un anillo es un anillo aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos incluyen, entre otros, acridina, carbazol, cinolina, quinoxalina, pirazol, indol, benzotriazol, furano, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, quinoleína, isoquinolina, oxazol, isoxazol, indol, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol o tetrahidroquinolina. Tal y como se define en lo sucesivo, también se entiende que "anillo heteroaromático" incluye un derivado de N-óxido de cualquier grupo heteroarilo que contenga nitrógeno. En el caso de que el sustituyente heteroarilo sea un sustituyente bicíclico y uno de los anillos no sea aromático o no contenga un heteroátomo, se entenderá que el enlace se realiza a través del anillo aromático o a través de un anillo que contenga un heteroátomo, respectivamente.
En la presente invención, alquilo "Cx1-Cy1" (en el que x1 e y1 son un número entero, respectivamente), cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con un número definido de átomos de carbono, como "alquilo C1-12", representa un grupo alquilo C1-12 que no contiene un sustituyente.
En la presente invención, el término "halo" representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
En la presente invención, el término "ciano" representa
5 CN.
Para cada variable, en el presente documento también se contempla cualquier combinación de los grupos anteriores. Se apreciará que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser determinados por un experto en la materia, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y puedan sintetizarse utilizando técnicas conocidas en el campo y técnicas establecidas en el presente documento.
Cualquiera de los compuestos de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I puede sintetizarse utilizando técnicas de síntesis convencionales conocidas por los expertos en la materia o utilizando métodos de síntesis conocidos en la materia en combinación con el método de síntesis descrito en el presente documento. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción mencionadas en el presente documento pueden variar en función de las técnicas del campo. Como orientación adicional, también pueden utilizarse los siguientes métodos de síntesis.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para preparar un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I, y un método de uso del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento puede sintetizarse mediante un esquema de síntesis descrito a continuación, o el compuesto diana puede sintetizarse mediante un método similar al descrito a continuación seleccionando un material de partida adecuado.
El material de partida utilizado para sintetizar el compuesto descrito en el presente documento puede sintetizarse o está disponible en el mercado. El compuesto descrito en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes pueden sintetizarse usando técnicas y materiales de partida conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" (Wiley, 2009); March, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición (Wiley, 1992); Carey y Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, vol. A y B (Plenum, 2000, 2001); Green y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición (Wiley, 1999); Fieser y Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Organic Reactions", vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); y Larock, "Comprehensive Organic Transformations" (VCH Publishers Inc., 1999) (que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad). Un método general para preparar el compuesto divulgado en el presente documento puede proceder de reacciones conocidas en la técnica, que pueden llevarse a cabo con reactivos modificados y en condiciones modificadas que los expertos en la materia consideren apropiadas, para sintetizar el compuesto diana. Los siguientes métodos de síntesis pueden servir de orientación básica.
Una vez finalizada cada reacción, el producto de reacción puede procesarse (separarse y purificarse) mediante técnicas convencionales que incluyen, entre otras, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Estos productos pueden caracterizarse mediante métodos analíticos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos de perfil (p.m., HPLC, LC-MS, RMN y rotación óptica, etc.). El compuesto descrito en el presente documento puede prepararse como un único isómero utilizando el método de síntesis descrito en el presente documento.
Composiciones y preparados farmacéuticos:
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye cualquier compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo de la presente invención, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede formularse convencionalmente con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, incluidos excipientes y adyuvantes que faciliten la transformación del compuesto activo en un preparado farmacéuticamente aceptable. El preparado adecuado dependerá de la vía de administración. Puede emplearse adecuadamente cualquiera de las técnicas, soportes y excipientes conocidos, según se entiende en la técnica.
La composición farmacéutica según la presente invención se refiere a una mezcla de cualquier compuesto de los ejemplos de compuestos descritos en el presente documento con otros componentes químicos, tales como un vehículo, un estabilizante, un antioxidante, un disgregante, un diluyente, un dispersante, una carga, un agente aromatizante, un agente de suspensión, un deslizante, un solubilizante, un tensioactivo, un agente humectante, un espesante y/o un excipiente. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Durante la aplicación del método de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento, como una composición farmacéutica, a un mamífero que padece una enfermedad, un trastorno o una afección a tratar. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente, en función de la gravedad de la enfermedad, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la eficacia del compuesto utilizado, etc. El compuesto puede utilizarse solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos que sean componentes de una mezcla con el mismo.
La composición farmacéutica incluirá, como principio activo, al menos uno de los compuestos descritos en la presente invención en forma de ácido libre o base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, el método y la composición farmacéutica descritos en el para el óxido compuesto incluyen el uso de un N-óxido, una forma cristalina (también conocida como polimorfo) y un metabolito activo de estos compuestos que tengan el mismo tipo de actividad. En algunos casos, el compuesto puede existir como tautómero. Todos los tautómeros están incluidos en el ámbito del compuesto proporcionado en la presente invención. Además, el compuesto descrito en el presente documento puede existir como no solvato o como solvato con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. El solvato del compuesto proporcionado en la presente invención también se considera divulgado en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un preparado farmacéutico que incluye, como principio activo, el compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo. El preparado farmacéutico descrito en el presente documento puede administrarse a un sujeto por diversas vías de administración, incluidas, entre otras, la administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea e intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. El preparado farmacéutica descrito en el presente documento incluye, entre otros, dispersiones acuosas, dispersiones autoemulsionables, soluciones sólidas, dispersiones de liposomas, aerosoles, formas farmacéuticas sólidas, polvos, preparados de liberación inmediata, preparados de liberación controlada, preparados de disolución rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, preparados de liberación sostenida, preparados de liberación prolongada, preparados de liberación pulsátil, preparados multiparticulados y preparados mixtos de liberación inmediata y controlada.
Los preparados farmacéuticos para la administración oral pueden obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y, opcionalmente, moliendo la mezcla resultante. Si es necesario, la mezcla se granula después de añadir los adyuvantes adecuados para obtener un comprimido o un núcleo de gragea. Entre los excipientes adecuados se incluyen, por ejemplo, cargas, tales como azúcares, incluidos lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, etc.; preparados de celulosa, tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.; y tensioactivos, tales como polivinilpirrolidona (PVP o polividona) o fosfato de calcio. Si se desea, puede añadirse un disgregante, tal como croscarmelosa sodio, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Los preparados farmacéuticos que pueden administrarse por vía oral incluyen cápsulas duras de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un plastificante, tal como el glicerol o el sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo mezclado con una carga, tal como la lactosa, un aglutinante, tal como el almidón y/o un lubricante, tal como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, un estabilizante. En las cápsulas blandas, el compuesto activo puede disolverse o suspenderse en un líquido adecuado, tal como un aceite graso, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, puede añadirse un estabilizante. Todos los preparados para la administración oral deben presentarse en una forma farmacéutica adecuada para dicha vía de administración.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas divulgadas en el presente documento pueden presentarse en forma de comprimidos (incluidos comprimidos en suspensión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos de disgregación oral, comprimidos de disgregación rápida, comprimidos efervescentes o comprimidos oblongos), píldoras, polvos (incluidos polvos envasados asépticamente, polvos no esenciales o polvos efervescentes), cápsulas (incluidas las cápsulas blandas o duras, tales como las cápsulas de gelatina de origen animal, las cápsulas de HPMC de origen vegetal o las "cápsulas espolvoreables"), dispersiones sólidas, soluciones sólidas, preparados bioerosionables, preparados de liberación controlada, formas farmacéuticas de liberación pulsátil, formas farmacéuticas multiparticuladas, gránulos, granulados o aerosoles. En otras realizaciones, el preparado farmacéutico se presenta en forma de polvo. En otras realizaciones, el preparado farmacéutico se presenta en forma de comprimido, incluido, entre otros, un comprimido de disolución rápida. Además, el preparado farmacéutico descrito en el presente documento puede administrarse en una forma farmacéutica de una o varias cápsulas. En algunas realizaciones, el preparado farmacéutico se administra en dos, tres o cuatro cápsulas o comprimidos.
La composición farmacéutica incluye al menos un preparado de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, que es adecuado para la administración por inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, y puede incluir soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas (en agua estéril fisiológicamente aceptable) o no acuosas, e inyecciones de polvo estéril para preparar soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y Cremophor, etc.), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, recubriendo, por ejemplo, con lecitina; manteniendo un tamaño de partícula deseado cuando el preparado está en forma de dispersión; o utilizando un tensioactivo. Los preparados adecuados para la inyección subcutánea también pueden contener aditivos, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. El crecimiento microbiano puede evitarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorbutol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede incluirse un agente isotónico, tal como azúcar, cloruro sódico o similares, según sea necesario. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de un retardante de la absorción, tal como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
La presente invención también se refiere a diversas composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica farmacéutica para la administración intraocular, intranasal e intraótica. La formulación farmacéutica comprende una solución oftálmica acuosa del compuesto activo, que puede existir como solución acuosa, tal como un colirio, o como una goma gellan o un hidrogel; una pomada oftálmica; una suspensión oftálmica, tal como micropartículas, pequeñas partículas poliméricas cargadas de fármaco, un preparado liposoluble y microesferas suspendidas en un medio líquido; y un inserto oftálmico. Por razones de estabilidad y comodidad, estos preparados farmacéuticos adecuados se preparan con mayor frecuencia y preferencia en preparados estériles, isotónicos y tamponados. La composición farmacéutica también puede incluir gotas y aerosoles que a menudo imitan las secreciones nasales en muchos aspectos para garantizar el mantenimiento de la acción ciliar normal. Como es bien sabido por los expertos en la materia, los preparados adecuados suelen ser preferentemente isotónicos y mantener un pH ligeramente tamponado de 5,5 a 6,5, y suelen incluir preferentemente un conservante antimicrobiano y un estabilizante farmacológico adecuado. El preparado farmacéutico para la administración intraótica incluye suspensiones y pomadas para la aplicación tópica en el oído. Los disolventes habituales para estos preparados óticos son la glicerina y el agua.
La presente invención también se refiere a cualquiera de los compuestos de la presente invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato de los mismos, que pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, por vía oral, parenteral (intravenosa, intramuscular y subcutánea, etc.), transpulmonar, tópica y transdérmica. La dosis del compuesto de la presente invención para humanos puede oscilar entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg.
En otro aspecto, la presente invención proporciona además el uso de cualquiera de los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato, solvato, metabolito activo y profármaco de los mismos en la preparación de un fármaco, que puede administrarse solo o en combinación con otros agentes terapéuticos que son fármacos para tratar cánceres, enfermedades cardiovasculares, la infección, la inflamación, enfermedades inmunitarias, enfermedades proliferativas celulares, el trasplante de órganos, enfermedades víricas o enfermedades metabólicas.
Los fármacos para su uso en combinación incluyen, entre otros, doxorubicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, hexametilmelamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlicina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimetanosulfonato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio, bropirimina, busulfán, actinomicina C, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemicina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de drostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, clorofenetilpiramina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, flurocitabina, fostrecina, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, capecitabina, bortezomib, carfilzomib, afatinib, avastin, bexaroteno, calcitriol, pemetrexed disodio, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina, interleucina II (incluida la interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfan3, interferón beta-la, interferón gamma-lb, isoplatino, clorhidrato de irinotecán, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maytansina, clorhidrato de clormetina, acetato de megestrol; acetato de melengestrol, melfalán, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitospero, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurán, pegaspargasa, peliomicina, neptamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromán, piposulfán, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfímero de sodio, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, fosfonacetil aspartato de sodio, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalán sodio, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trometonina, acetato de 7-normetandrolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleucinol, vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, clorhidrato de zorubicina, mitoxantrona, paclitaxel, procarbazina, tiotepa, inhibidores de la angiogénesis, camptotecina, dexametasona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, corticoesteroides y corticoesteroides suprarrenales.
Uso terapéutico
La presente invención se refiere además al uso de cualquiera de los compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato de los mismos, en la fabricación de un medicamento, que es un inhibidor de la tirosina cinasa ALK, o que se utiliza para prevenir o tratar una enfermedad, un trastorno o una afección que se beneficia de la inhibición de la actividad tirosina cinasa ALK. También se proporciona el uso del fármaco para tratar y/o prevenir una enfermedad en un mamífero, incluido un ser humano, y el uso del compuesto en la inhibición de la actividad cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección que se beneficia de la inhibición de la actividad tirosina cinasa ALK.
En ciertas realizaciones, los ejemplos de enfermedades o estados de enfermedad mediados por la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) incluyen, entre otros, cánceres, enfermedades proliferativas celulares, la inflamación, la infección, enfermedades inmunitarias, el trasplante de órganos, enfermedades víricas, enfermedades cardiovasculares o enfermedades metabólicas.
Los ejemplos de enfermedades o estados de enfermedad mediados por la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) que pueden tratarse con el compuesto de la presente invención incluyen, entre otros, cáncer de cabeza, cáncer de tiroides, cáncer de cuello, cáncer de ojo, cáncer de piel, cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer de esófago, cáncer torácico, cáncer de hueso, leucemia, mieloma, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de sigmoides, cáncer de recto, cáncer de colon, cáncer nasofaríngeo, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer intestinal, cáncer de corazón, cáncer suprarrenal, cáncer de tejido subcutáneo, cáncer de ganglio linfático, linfoma, osteosarcoma, melanoma, glioma maligno, enfermedad proliferativa de linfocitos B, por ejemplo, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal en ganglios linfáticos, linfoma de células del manto, linfoma mediastínico (tímico) de linfocitos B grandes, linfoma intravascular de linfocitos B grandes, linfoma exudativo primario, linfoma/leucemia de Burkitt o granulomatosis linfomatoide.
En otra realización preferida, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.
En otra realización preferida, el cáncer es leucemia y linfoma.
En otra realización preferida, las enfermedades o inflamaciones inmunitarias incluidas en los ejemplos de enfermedades o estados de enfermedad mediados por la cinasa del informa anaplásico (ALK) que pueden tratarse con el compuesto de la presente invención incluyen, entre otros, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, gota, asma, bronquitis, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, etcétera.
La presente invención proporciona un método para inhibir la cinasa ALK y un método para tratar una enfermedad relacionada con la cinasa ALK, que comprende las etapas de: administrar un compuesto según el primer aspecto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, o una composición farmacéutica según el tercer aspecto de la invención a un sujeto que lo necesite. Debe entenderse que, dentro del alcance de la presente invención, las características técnicas descritas anteriormente y las características técnicas descritas específicamente en las realizaciones pueden combinarse entre sí para constituir una solución técnica nueva o preferida, que no se detalla en el presente documento en aras de la simplicidad.
Mediante las soluciones técnicas anteriores, la presente invención presenta las siguientes ventajas.
La presente invención da a conocer un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I, y una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo. El compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de la presente invención se puede utilizar para tratar y/o prevenir enfermedades o afecciones asociadas con la inhibición de la actividad tirosina cinasa ALK, tales como enfermedades proliferativas celulares, cánceres, enfermedades inmunitarias, etc. En comparación con los inhibidores de ALK de los que se tiene constancia, esta serie de compuestos presenta una mejor actividad y eficacia in vitro e in vivo, y también presenta ventajas evidentes en cuanto a la dosis administrada. Por lo tanto, el compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de la presente solicitud tiene perspectivas prometedoras y potencial de mercado.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La invención se ilustrará con más detalle haciendo referencia a las realizaciones. Cabe señalar que las siguientes realizaciones solo tienen fines ilustrativos, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
I. Preparación de compuestos
1. Síntesis del compuesto IX
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El compuesto XI se sometió a una reacción de sustitución para obtener el compuesto IX. El resultado se muestra en la tabla 1.
Tabla 1: Estructura del compuesto IX
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Realización 1
Síntesis del compuesto IX-1 (en el que R2 = H, y R4 = CD3)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto (XI-1, en el que R4 = CD3) (2,3 g, 13,1 mmol) a DMSO (25 ml), y después se añadió carbonato de cesio (20,8 g, 65,9 mmol) a la solución resultante. Se añadió metanol deuterado (2,0 ml) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 1 h, hasta que la reacción se completó según se comprobó mediante TLC. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se secó la fase orgánica. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación para obtener un sólido. A continuación, el sólido se recristalizó en metil t-butil éter, para obtener el compuesto (IX-1) (2,0 g, 80%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,92(d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 6,8 Hz); LC-MS: m/z = 191,0 (M+1).
Realización 2
Síntesis del compuesto IX-2 (en el que R2 = Me, y R4 = CD3)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto (XI-2, en el que R4 = Me) (2,5 g, 13,1 mmol) a DMSO (25 ml), y después se añadió carbonato de cesio (20,8 g, 65,9 mmol) a la solución resultante. Se añadió metanol deuterado (2 ml) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 1 h, hasta que la reacción se completó según se comprobó mediante TLC. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se secó la fase orgánica. Tras filtrar, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación para obtener un sólido. A continuación, el sólido se recristalizó en metil t-butil éter, para obtener el compuesto (IX-2) (2,2 g, 76,9 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 = 7,90 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); LC-MS: m/z = 205,0 (M+1).
Realización 3
Síntesis del compuesto IX-8 (en el que R2 = Me, y R4 = CD2CD3)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto (XI-8) (2,5 g, 13,1 mmol) a DMSO (25 ml), y después se añadió carbonato de cesio (20,8 g, 65,9 mmol) a la solución resultante. Se añadió etanol deuterado (2 ml) gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 1 h, hasta que la reacción se completó según se comprobó mediante TLC. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se secó la fase orgánica. Tras filtrar, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación para obtener un sólido. A continuación, el sólido se recristalizó en metil t-butil éter, para obtener el compuesto (IX-8) (2,4 g, 83,0 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 = 7,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); LC-MS: m/z = 221,1 (M+1).
Siguiendo el mismo procedimiento mostrado en las realizaciones 1-3, se obtuvo una serie de compuestos (IX-1 a 9), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 1.
2. Síntesis del compuesto VIII
El compuesto IX y el compuesto X se sometieron a un acoplamiento Suzuki para obtener el compuesto VIII. La vía de reacción fue la siguiente:
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Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Estructura del compuesto VIII
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Realización 4
Síntesis del compuesto VIII-2 (en el que R2 = CD3, y R4 = Me)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto (X) (1,47 g, 12 mmol) a un disolvente mixto (100 ml/50 ml) de dioxano y agua. Se añadieron secuencialmente a la mezcla tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (1 g, 1,09 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1,12 g, 2,72 mmol), compuesto (IX-2) (2,5 g, 10,9 mmol) y fosfato potásico (4,62 g, 21,8 mmol), y se burbujeó nitrógeno durante 15 min. La solución resultante se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 6 h, hasta que la reacción se completó según se comprobó mediante TLC. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (VIII-2) (1,7 g , 68,8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 = 8,60 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); LC-MS: m/z = 248,1 (M+1).
Realización 5
Síntesis del compuesto VIII-8 (en el que R2 = CD2CD3, y R4 = Me)
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el compuesto (X) (1,47 g, 12 mmol) a un disolvente mixto (100 ml/50 ml) de dioxano y agua. Se añadieron secuencialmente a la mezcla tris-(dibencilidenacetona)dipaladio [Pd2dba3] (1 g, 1,09 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1,12 g, 2,72 mmol), compuesto (IX-8) (2,5 g, 10,9 mmol) y fosfato potásico (4,62 g, 21,8 mmol), y se burbujeó nitrógeno durante 15 min. La solución resultante se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 6 h, hasta que la reacción se completó según se comprobó mediante TLC. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó, se evaporó para eliminar el disolvente orgánico y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (VIII-8) (2,0 g, 62,8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 = 8,62 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); LC-MS: m/z = 264,1(M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en las realizaciones 4-5, se obtuvo una serie de compuestos (VIII-1 a 10), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 2.
La reacción de acoplamiento del compuesto (IX-1) con piperazina y otros compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno se llevó a cabo como sigue. Los resultados se muestran en la tabla 3.
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Tabla 3: Estructura del compuesto VIII
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Realización 6
Síntesis del compuesto VIN-11
La vía de síntesis del compuesto VIII'-11 fue la siguiente:
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El compuesto (IX-1) (3,8 g, 20 mmol) y Boc-piperazina (5,6 g, 30 mmol) se añadieron a DMSO (50 ml) y después se añadió trietilamina (3 g, 30 mmol). La solución resultante se calentó hasta 70 °C y se hizo reaccionar durante 30 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agitó con agua (100 ml) durante 2 h para dar un precipitado, que se filtró para obtener el compuesto (VIM'-11) (4,80 g, 70 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 5 = 7,80 (s, 1H, J = 7,0 Hz), 6,62 (s, 1H, J = 7,0 Hz), 6,50 (s, 1H), 3,32-3,42 (m, 8H), 1,34 (s, 9H); LC-MS: m/z = 341,2 (M+1).
Siguiendo el mismo procedimiento mostrado en la realización 6, se obtuvo una serie de compuestos (VIII'-11 a 17), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 3.
3. Síntesis del compuesto VII
La vía de síntesis del compuesto VII fue la siguiente:
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Realización 7
Síntesis del compuesto VII-2 (en el que R4 = Me, y R2 = CD3)
El compuesto (VIII-2) (4,38 g, 16,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,4 ml, 32,2 mmol) y PtO2 (1,76 g, 40 %) se añadieron a ácido acético (200 ml), y la solución resultante se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el sólido se retiró por filtración. El disolvente orgánico del líquido madre se eliminó por evaporación y el sólido se disolvió en acetato de etilo. Después, se lavó con una solución de NaOH 1 N hasta que el pH fue 10, y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir el compuesto (VII-2) (2,5 g, 70 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 = 9,50-8,04 (a, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 4H); LC-MS: m/z = 224,2 (M+1).
Realización 8
Síntesis del compuesto VII-8 (en el que R4 = Me, y R2 = CD2CD3)
El compuesto (VIII-8) (4,38 g, 16,1 mmol), ácido trifluoroacético (2,4 ml, 32,2 mmol) y PtO2 (1,76 g, 40 %) se añadieron a ácido acético (200 ml) y la solución resultante se hizo reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el sólido se retiró por filtración. El disolvente se eliminó por evaporación, el sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NaOH 1 N hasta que el pH fue 10. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para obtener el compuesto (VII-8) (2,65 g, 68,8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 = 9,52-8,00 (a, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H); LC-MS: m/z = 240,2 (M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en las realizaciones 7-8, se obtuvo una serie de compuestos (VII-1 a 9), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 4.
Tabla 4: Estructura del compuesto VII
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La reducción del compuesto heterocíclico (VIII) que contiene nitrógeno se llevó a cabo según la siguiente vía de reacción:
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Realización 9
Síntesis del compuesto VII'-11
La vía de síntesis del compuesto VII'-11 fue la siguiente:
Figure imgf000019_0002
El compuesto (VIN-11) (6,8 g, 20 mmol), y Pd al 10%/C (0,6 g) se añadieron a metanol (100 ml) y se hicieron reaccionar durante 26 h bajo una atmósfera de hidrógeno. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el sólido se retiró por filtración. El metanol se concentró para obtener el compuesto (VII'-11) (5,7 g, 92 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,48 (s, 1H, J = 7,0 Hz), 6,26 (s, 1H, J = 7,0 Hz), 6,00 (s, 1H), 3,30-3,40 (m, 8H), 1,34 (s, 9H); LC-MS: m/z = 311,2 (M+1).
Siguiendo el mismo procedimiento mostrado en la realización 9, se obtuvo una serie de compuestos (VII'-1 a 9), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 5.
Tabla 5: Estructura del compuesto heterocíclico VII' que contiene nitrógeno
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4. Síntesis del compuesto IV
La vía de síntesis del compuesto IV fue la siguiente:
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Realización 10
Síntesis del compuesto IV-2 (en el que R4 = Me, y R2 = CD3)
El compuesto (VII-2) (2,0 g, 9,0 mmol) y la trietilamina (2,2 ml, 15,7 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. A continuación, se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (1,8 g, 9,0 mmol) y se hizo reaccionar con agitación. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (IV-2) (2 g, 69,0 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 = 7,61 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,22 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,73 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H); LC-MS: m/z = 324,2 (M+1).
Realización 11
Síntesis del compuesto IV-8 (en el que R4 = Me, y R2 = CD2CD3)
El compuesto (VII-8) (2,0 g, 9,0 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,7 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. A continuación, se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (1,8 g, 9,0 mmol) y se hizo reaccionar con agitación. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (IV-8) (2,5 g, 81,8 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 = 7,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,20 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H); LC-MS: m/z = 340,2 (M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en las realizaciones 10-11, se obtuvo una serie de compuestos (IV-1 a 9), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 6.
Tabla 6: Estructura del compuesto IV
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5. Síntesis del compuesto III
El compuesto V se acopló al compuesto VI de pirimidina para obtener el compuesto III. La vía de reacción fue la siguiente:
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Realización 12
Síntesis del compuesto III-3
A 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (1,51 g, 60 %, 37,64 mmol) a DMF (50 ml) y DMSO (5 ml), y se agitó durante 5 min a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota una solución del compuesto (V-3, en el que R1 = i-PrSO2) (5 g, 25,09 mmol) en DMF/DMSO (18 ml/2 ml) a la solución mezclada, y se agitó durante 45 min mientras se mantenía la temperatura a 0 °C. Se añadió gota a gota una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (III-3) (9,20 g, 50,18 mmol) en DMF/DMSO (18 ml/2 ml) a la disolución mezclada. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 45 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, la solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto III-3 (5,2 g, 60,6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 5 = 9,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96-7,82 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 1H), 3,61-3,46 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H); LC-MS: m/z = 346,0 (M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en la realización 12, se obtuvo una serie de compuestos (III-1 a 19), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 7.
Tabla 7: Estructura del compuesto III
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6. Síntesis del compuesto II
En presencia de un catalizador de paladio, el compuesto III se acopló al compuesto VI, para obtener el compuesto II. La vía de reacción fue la siguiente:
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Realización 13
Síntesis del compuesto II-3
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto (IV-2) (1,7 g, 4,8 mmol), el compuesto (III-3) (1,69 g, 4,88 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (280 mg, 0,49 mmol), acetato de paladio (55 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (4,77 g, 14,6 mmol) a tetrahidrofurano, se calentaron a reflujo y se hicieron reaccionar durante 36 horas. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (II-3) (2,1 g, 69,3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,49­ 3,32 (m, 3H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,13 (d, 6H); LC-MS: m/z = 633,3 (M+1). Realización 14
Síntesis del compuesto II-16
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto (IV-12) (1,5 g, 4,8 mmol), el compuesto (III-3) (1,69 g, 4,88 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (280 mg, 0,49 mmol), acetato de paladio (55 mg, 0,25 mmol) y carbonato de cesio (4,77 g, 14,6 mmol) se añadieron a tetrahidrofurano, se calentaron a reflujo y se hicieron reaccionar durante 40 horas. Una vez completada la reacción, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto (II-16) (1,8 g, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 = 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,20-3,32 (m, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,13 (d, 6H); LC-MS: m/z = 620,2 (M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en las realizaciones 13-14, se obtuvo una serie de compuestos (II-1 a 43), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 8.
Tabla 8: Estructura del compuesto II
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Los compuestos 37 y 38 son ejemplos comparativos.
7. Síntesis del compuesto I
El compuesto II protegido con un grupo Boc se desprotegió y, a continuación, se sometió a una reacción de formación de sales con una solución de cloruro de hidrógeno y etanol para obtener un clorhidrato del compuesto (I) diana de fórmula (I). Si no había ningún grupo protector en el compuesto II, la reacción de formación de sales con la solución de cloruro de hidrógeno y etanol se llevó a cabo directamente sin la reacción de desprotección. La vía de reacción fue la siguiente:
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Realización 15
Síntesis del compuesto I-3
El compuesto (II-3) (2,1 g, 3,3 mmol) se añadió a una solución de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Cuando la reacción se completó, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con una solución saturada de carbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró para obtener una amina libre. El producto de amina libre se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno/etanol (4 M, 10 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Un sólido blanco precipitó, se filtró bajo succión y se secó para obtener el compuesto (I-3) (1,8 g, 95,2 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,49-3,32 (m, 3H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 4H), 1,13 (d, 6H); LC-MS: m/z = 533,3(M+1).
Realización 16
Síntesis del compuesto I-16
El compuesto (II-16) (1,7 g, 3,3 mmol) se añadió a una solución de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando la reacción se completó, según se comprobó mediante TLC, el disolvente orgánico se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con una solución saturada de carbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró para obtener una amina libre. El producto de amina libre se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno/etanol (4 M, 10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Un sólido blanco precipitó, se filtró bajo succión y se secó para obtener el compuesto (I-16) (1,4 g, 96 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 = 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,20-3,32 (m, 9H), 1,13 (d, 6H); LC-MS: m/z = 520,2 (M+1).
Usando el mismo procedimiento que se muestra en las realizaciones 15-16, se obtuvo una serie de compuestos (I-1 a 43), cuya estructura se confirmó por LC-MS. Los resultados aparecen en la tabla 9.
Tabla 9: Estructura del compuesto I
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Los compuestos 37 y 38 son ejemplos comparativos.
II. Prueba de actividad biológica
Actividad inhibidora de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)
El ensayo de cinasa in vitro se realizó utilizando el kit HTRF kinEASE TK disponible en Cisbio. Las etapas de ejecución se indican en las instrucciones del kit. Este método se utilizó para detectar el efecto inhibidor del compuesto a ensayar sobre la actividad de las enzimas ALK in vitro, incluida la ALK de tipo salvaje (n.° de catálogo PV3867, Invitrogen), ALK L1196M (n.° de catálogo PV6168, Life technologies), y ALK F1174L (n.° de catálogo PV6160, Life technologies). Las etapas específicas de la ejecución fueron los siguientes.
(1) En primer lugar, se preparó una solución de DMSO al 2,5 % con tampón cinasa 1X previamente formulado (en el que una concentración demasiado alta de DMSO influye en la reacción, y la concentración final de DMSO se controló al 1 %) y, a continuación, se diluyó el compuesto a ensayar con la solución de DMSO al 2,5 % correspondiente a la enzima. El compuesto tenía una concentración de cribado de 100 nM, 10 nM y 1 nM. Además de los pocillos de control, se añadieron 4 pl de la solución diluida del compuesto a ensayar a los pocillos de reacción, y 4 pl de la solución de DMSO al 2,5 % correspondiente a la enzima ALK previamente formulada a los pocillos de control.
(2) Se añadieron 2 pl de una solución de sustrato TK-biotina previamente formulada en una concentración de sustrato correspondiente a la enzima ALK a todos los pocillos de reacción.
(3) Se añadieron 2 pl de una solución de enzima previamente preparada de la concentración correspondiente a todos los pocillos de reacción excepto los pocillos negativos, y se añadieron 2 pl del tampón cinasa 1X correspondiente a la enzima a los pocillos negativos para completar el volumen. La placa se selló con una membrana y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente después de mezclar uniformemente, de forma que los compuestos se unieran totalmente a la enzima.
(4) Se añadieron 2 pl de una solución de ATP en una concentración correspondiente a la enzima ALK a todos los pocillos de reacción para iniciar la reacción cinasa, siendo el tiempo de reacción enzimática por ALK de 60 minutos.
(5) Se preparó una solución de ensayo de ALK 5 minutos antes del final de la reacción cinasa. Se prepararon soluciones de estreptavidina-XL665 y de anticuerpo TK criptato de europio de (1:100) para el ensayo con una concentración correspondiente a la enzima utilizando el tampón de detección del kit.
(6) Una vez finalizada la reacción cinasa, se añadieron 5 pl de estreptavidina-XL665 diluida a todos los pocillos de reacción, respectivamente, y se mezclaron uniformemente y, a continuación, se añadió inmediatamente la solución diluida de anticuerpo TK criptato de europio para el ensayo.
(7) La placa se selló, se mezcló uniformemente y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. La señal de fluorescencia (excitación a 320 nm y emisión a 665 nm y 615 nm) se detectó con el instrumento ENVISION (Perkinelmer). La tasa de inhibición de cada pocillo se calculó a partir de los valores de los pocillos totalmente activos y de los pocillos con señal de fondo. Se promediaron los valores de los pocillos duplicados y se ajustó la actividad inhibidora semimáxima (CI50) de cada compuesto a ensayar con un software profesional de análisis de dibujos PRISM 5.0.
La actividad inhibidora de cada compuesto contra la enzima ALK obtenida por el método anterior es como se muestra en la tabla 10.
Tabla 10: Actividad inhibidora de cada compuesto para la enzima ALK
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Intervalo de CI50: ++ representa 1-10 nM; + representa 10-100 nM; y representa 100-1 uM.
Los compuestos 37 y 38 son ejemplos comparativos.
Prueba de inhibición del crecimiento de la serie de compuestos en diversas células tumorales (detección de CCK8) 1. Líneas celulares:
(1) Línea celular de linfocitos pro-B dependientes de IL-3 de ratón Ba/F3, RPMI 1640 FBS al 10 % interleucina-3 10 ng/ml piruvato de sodio al 1 %;
(2) Línea celular de linfoma T humano Karpas 299, RPMI 1640 FBS al 10 % piruvato de sodio al 1 %; (3) Línea celular humana de cáncer de pulmón no microcítico NCI-H2228, RPMI 1640 FBS al 10 % piruvato de sodio al 1 %;
(4) Línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H3122, RPMI 1640 FBS al 10 % piruvato de sodio al 1 %;
2. Reactivos y materiales:
Kit de CCK8; compuestos antitumorales; DMSO
3. Método de ensayo:
(1) Cultivo celular
a) Se recogieron las células en fase de crecimiento logarítmico, se contaron y se volvieron a suspender en un medio completo.
b) La concentración celular se ajustó a una concentración adecuada y se inoculó en una placa de 96 pocillos en una cantidad de 100 pl de suspensión celular por pocillo.
c) Las células se incubaron durante 24 horas en una incubadora a 37 °C con una humedad relativa del 100% y un 5% de CO2.
(2) Prueba de la tasa de inhibición relativa
1) Se recogieron las células en fase de crecimiento logarítmico, se contaron y se volvieron a suspender en un medio completo. La concentración celular se ajustó a una concentración adecuada (determinada según el resultado óptimo de la prueba de densidad celular) y se inoculó en una placa de 96 pocillos en una cantidad de 100 pl de suspensión celular por pocillo. Las células se incubaron durante 24 horas en una estufa de incubación a 37 °C con una humedad relativa del 100 % y un 5 %de CO2.
2) El compuesto a ensayar se diluyó con el medio hasta la concentración de acción correspondiente, y las células se añadieron en una cantidad de 25 pl/pocillo. La concentración final del compuesto fue de 10 pM a 0 pM, y se produjo un total de 10 puntos de concentración por dilución en un gradiente cuádruple.3
3) Las células se incubaron durante 72 horas en una estufa de incubación a 37 °C con una humedad relativa del 100 % y un 5 % de CO2.
4) Se aspiró el medio, se añadió un medio completo que contenía CCK-8 al 10 % y se incubaron las células en una estufa de incubación a 37 °C durante 2-4 horas.
5) La absorbancia a 450 nm se midió en el lector de microplacas SpectraMax M5 después de agitar suavemente, y la absorbancia a 650 nm se utilizó como referencia para calcular la tasa de inhibición.
4. Procesamiento de datos y resultados:
La tasa de inhibición del fármaco sobre el crecimiento de las células tumorales se calculó mediante la siguiente fórmula
Inhibición del crecimiento celular tumoral % = [(Ac - As)/(Ac - Ab)] x 100 % As: OA de la muestra (células CCK-8 compuesto a ensayar)
Ac: OA del control negativo (células CCK-8 DMSO)
Ab: OA del control positivo (medio CCK-8 DMSO)
La curva de CI5o se ajustó utilizando el software Graphpad Prism 5 y utilizando la fórmula de cálculo log(inhibidor) frente a la respuesta y se calculó el valor de CI50. Las actividades inhibitorias (CI50) de diversos compuestos para el crecimiento de diversas células tumorales se muestran en la tabla 11.
Tabla 11: Actividades inhibidoras (CI50) de diversos compuestos contra el crecimiento de diversas células tumorales
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Evaluación farmacodinámica in vivo
Ratones SCID Beige hembra, de 5-6 semanas de edad, con peso de 18 ± 2 g, adquiridos en Beijing HFK Bioscience Co., Ltd., criados en un ambiente de nivel SPF.
Las células NCI-H2228 se cultivaron en PRMI-1640 con suero bovino fetal ("fetal bovine serum", FBS) al 10% y piruvato de sodio al 1 %. Las células se cultivaron en una estufa de incubación a 37 °C con un 5 % de CO2.
Establecimiento de un modelo de trasplante tumoral subcutáneo en ratones atímicos mediante inoculación celular: Se recogieron las células tumorales en fase de crecimiento logarítmico, se contaron y se volvieron a suspender en medio basal PRMI-1640. Se añadió Matrigel en una proporción de 1:1, y la concentración de la suspensión celular se ajustó a 6 x 107/ml. Las células tumorales se inocularon por vía subcutánea en la espalda derecha de ratones atímicos en una cantidad de 6 x 106/0,1 ml/ratón utilizando una jeringa de 1 ml (con una aguja de calibre 4).
Cuando el volumen tumoral alcanzó aproximadamente 200 mm3, los animales se agruparon aleatoriamente según el método de bloques aleatorios, de modo que la diferencia en el volumen tumoral de cada grupo estuviera dentro del 10 % de la media. Había 5 grupos en total, cada uno con 8 animales. El día del agrupamiento se registró como día 0, y los animales recibieron la administración inmediatamente después del agolpamiento. El compuesto I-3 de la presente invención y el ceritinib se administraron por vía oral una vez al día durante 14 días consecutivos, y luego se observaron durante 7 días. El peso y el tamaño del tumor de los animales se midieron dos veces por semana durante el experimento. Los síntomas clínicos se observaron y registraron a diario. Tras pesar a los animales por última vez el día 21, se sacrificaron mediante eutanasia con CO2. Se extirparon, se pesaron y se fotografiaron los tumores, y se calculó el tamaño promedio del tumor para investigar el efecto inhibidor del crecimiento de la sustancia de ensayo compuesto I-3 en xenoinjertos de ratones atímicos de cáncer de pulmón humano NCI-H2228 en las condiciones experimentales.
Cuando el tumor en los ratones portadores del tumor creció hasta un tamaño mensurable, los ratones se dividieron aleatoriamente en 5 grupos según el principio de igual volumen tumoral medio utilizando el software SPSS 17.0. El compuesto I-3 se administró por vía intragástrica en dosis de 30, 10 y 3 mg/kg al día. El control positivo ceritinib se administró por vía intragástrica en una dosis de 10 mg/kg al día en un volumen de 0,1 ml/10 g. Estos agentes se administraron una vez al día durante 14 días consecutivos. Los animales del grupo de control negativo recibieron la misma cantidad de disolvente (DMSO al 1 % en solución salina fisiológica). Durante los periodos de administración y recuperación, se midieron el peso corporal y el tamaño tumoral de los ratones 2-3 veces por semana. El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon a partir de los datos medidos. El volumen tumoral (VT) se calculó mediante la siguiente fórmula: VT = 1/2 * a * b2, en la que a y b representan los diámetros mayor y menor del tumor, respectivamente. Según los resultados de las mediciones, se calculó el volumen tumoral relativo (VTR), mediante la siguiente fórmula: VTR = W V0, en la que V0 es el volumen tumoral al inicio del experimento, y Vt es el volumen tumoral medido cada vez. Los índices de evaluación de la actividad antitumoral fueron la tasa relativa de crecimiento tumoral T/C (%), que se calculó mediante la siguiente fórmula: T/C (%)= Tvtr/Cvtr * 100 %, en la que Tvtr es el VTR del grupo de tratamiento y Cvtr es el VTR del grupo de control negativo; y la tasa relativa de inhibición del crecimiento tumoral (tasa de inhibición tumoral) (%) = (1-T/C) * 100 %. Los resultados aparecen en la tabla 12.
Tabla 12: Efecto terapéutico del compuesto de la presente invención en xenoinjertos de ratones atímicos NCI-H2228
Figure imgf000037_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.-Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo:
Figure imgf000038_0001
en la que:
A es C o N;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo y nitro; o
X e Y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo o un anillo heteroaromático, conteniendo el anillo heteroaromático uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre y nitrógeno;
Ri es
Figure imgf000038_0002
R2 es CD3 o CD2CD3;
R3 se selecciona de
Figure imgf000038_0003
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano y halo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido y no sustituido, alilo y propargilo; y
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo sustituido y no sustituido, alilo y propargilo; o
R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, conteniendo el grupo heterocicloalquilo uno o más de los grupos oxígeno, azufre, nitrógeno, sulfóxido y sulfona.
2.- El compuesto de difenilaminopirimidina y triazina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, en el que Ri es
Figure imgf000038_0004
R2 es CD3, X es halo, e Y es hidrógeno.
3.- El compuesto de difenilaminopirimidina y triazina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, en el que el compuesto de difenilaminopirimidina y triazina se selecciona de cualquiera de:
Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001
4. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. - Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como inhibidor de la tirosina cinasa ALK, o para su uso en un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno que se beneficia de la inhibición de la actividad tirosina cinasa ALK, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cánceres, enfermedades proliferativas celulares, enfermedades inmunitarias o inflamación, infección, trasplante de órganos, enfermedades víricas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas.
6.- Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo para su uso según la reivindicación 5, en el que los cánceres se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, neurocitoma, melanoma, leucemia y linfoma.
7. - Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo para su uso según la reivindicación 5, en el que las enfermedades inmunitarias o la inflamación se seleccionan del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, gota, asma, bronquitis, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis quística.
8. - Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo para su uso según la reivindicación 5, en el que el fármaco se administra solo o en combinación con otros agentes terapéuticos.
9.- Un compuesto de difenilaminopirimidina y triazina, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, hidrato o solvato del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el fármaco se administra por vía oral, parenteral, transpulmonar, intravenosa o transdérmica.
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