ES2935792T3 - Formas farmacéuticas orales de bendamustina y uso terapéutico de las mismas - Google Patents

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Abstract

Seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno o un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico , un polisacárido y un alcohol sacárido, en el que la proporción en peso del ingrediente activo al excipiente(s) de sacárido está en el intervalo de 1:1-5. La invención se refiere además a la composición farmacéutica anterior para su uso en el tratamiento oral de una afección médica que se selecciona de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas. La invención además se refiere a la composición farmacéutica anterior para el uso anterior en el que el régimen de dosificación comprende al menos la administración de una dosis de 100 a 600 mg/m2/por persona de bendamustina el día 1 y el día 2, opcionalmente una dosis de 50 a 150 mg/m2 iv u oral de un corticosteroide los días 1 a 5, y opcionalmente una dosis adecuada de otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicho régimen de dosificación de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas. La invención además se refiere a la composición farmacéutica anterior para el uso anterior en el que el régimen de dosificación comprende al menos la administración de una dosis de 100 a 600 mg/m2/por persona de bendamustina el día 1 y el día 2, opcionalmente una dosis de 50 a 150 mg/m2 iv u oral de un corticosteroide los días 1 a 5, y opcionalmente una dosis adecuada de otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicho régimen de dosificación de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas. La invención además se refiere a la composición farmacéutica anterior para el uso anterior en el que el régimen de dosificación comprende al menos la administración de una dosis de 100 a 600 mg/m2/por persona de bendamustina el día 1 y el día 2, opcionalmente una dosis de 50 a 150 mg/m2 iv u oral de un corticosteroide los días 1 a 5, y opcionalmente una dosis adecuada de otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicho régimen de dosificación de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas. y opcionalmente una dosis adecuada de otro agente activo seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de la vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicho régimen de dosificación de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas. y opcionalmente una dosis adecuada de otro agente activo seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de la vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicho régimen de dosificación de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas farmacéuticas orales de bendamustina y uso terapéutico de las mismas
La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales que comprenden bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y al uso terapéutico de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La bendamustina (ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbenzimidazo-2-il]butanoico, una mostaza de nitrógeno) es un agente alquilante con actividad alquilante bifuncional. Corresponde a la siguiente fórmula (I):
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La bendamustina parece estar libre de cualquier resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, lo que ofrece ventajas en términos de quimioterapia para pacientes que ya han recibido tratamiento con un agente alquilante.
La bendamustina se sintetizó inicialmente en la República Democrática Alemana (RDA). El ácido clorhídrico de bendamustina fue el principio activo en un producto comercial disponible desde 1971 hasta 1992 bajo el nombre comercial Cytostasan®. Desde entonces, se ha comercializado en Alemania bajo el nombre comercial Ribomustin® y se ha usado ampliamente para tratar la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple.
El producto comercializado contiene un polvo liofilizado de clorhidrato de bendamustina que se reconstituye con agua para inyección dando como resultado un concentrado. Posteriormente se diluye con una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9 % dando como resultado la solución final para perfusión. Esta solución final se administra al paciente mediante perfusión intravenosa durante un período de aproximadamente 30 a 60 minutos.
La hidrólisis del grupo bis-2-cloroetilamino de bendamustina en agua conduce a la reducción de la potencia y a la formación de impurezas (B. Maas y col. (1994) en Pharmazie 49: 775-777). Por lo tanto, la administración, generalmente en un hospital o al menos bajo supervisión médica, debe producirse inmediatamente después de la reconstitución del polvo liofilizado. Además, se ha notificado que la reconstitución es difícil. Puede requerir más de 30 minutos. Además, es onerosa y lleva mucho tiempo para los profesionales de la salud responsables de reconstituir el producto en el proceso de 2 etapas.
Preiss y col. (1985) en Pharmazie 40:782-784 compararon la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina en plasma en 7 pacientes después de la administración intravenosa y oral, respectivamente, en una dosis que oscilaba entre 4,2 - 5,5 mg/kg. La infusión intravenosa preparada a partir del producto Cytostasan® disponible comercialmente se administró durante 3 minutos, mientras que la medicación oral en una dosis equivalente se tomó en forma de cápsulas, que contenían 25 mg de clorhidrato de bendamustina. El número de cápsulas a tomar por los pacientes varió de 10-14, en referencia a dosis orales absolutas de 250-350 mg. Después de la administración por vía oral, los niveles plasmáticos máximos fueron detectables en 1 hora. La biodisponibilidad oral media se calculó en un 57 %, oscilando entre el 25 % y el 94 %, lo que indica una gran variabilidad interindividual (% de CV = 44 %). Un estudio similar con una variabilidad interindividual aún mayor (25-121 %) fue publicado en un documento posterior por Preiss y col. (Z. Klin. Med. 44(1989): 125-129).
Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591) investigaron la biodisponibilidad del clorhidrato de bendamustina en ratones B6D2F1 y descubrió que la absorción del fármaco desde el tracto gastrointestinal es incompleta, lo que da como resultado una biodisponibilidad de aproximadamente el 40 % solamente.
El documento US 2006/0128777 A1 describe procedimientos para tratar cánceres, caracterizados por células resistentes a la muerte y composiciones que contienen bendamustina en general. Entre estas composiciones se encuentran formas farmacéuticas orales, que son cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o gránulos, en las que el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Sin embargo, no se indicaron ejemplos de composiciones específicas.
El clorhidrato de bendamustina es sólo escasamente soluble en agua a un pH de 2,0 y es ligeramente o muy ligeramente soluble en una gama de disolventes orgánicos. Sin embargo, se ha observado una buena solubilidad en etanol y metanol. Por lo tanto, no es sorprendente que las composiciones de bendamustina oral, tal como lo investigaron Preiss y col. y Weber, dieran lugar a resultados de biodisponibilidad relativamente deficientes y una gran variabilidad interindividual.
En vista de los problemas de estabilidad con la formulación comercializada intravenosa, una vez reconstituida con agua, y con el fin de mejorar el cumplimiento del paciente, ha habido una necesidad percibida desde hace mucho tiempo de una forma farmacéutica estable que comprenda bendamustina que sea fácil de administrar al paciente y que proporcione una buena biodisponibilidad sin una gran variabilidad inter e intraindividual. También existe una necesidad de una composición farmacéutica a partir de la cual la bendamustina se absorbe completamente o al menos en gran medida en el estómago, evitando o reduciendo así la degradación de la bendamustina en el intestino delgado o grueso.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Con el fin de resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones detalladas. Finalmente lograron obtener las composiciones farmacéuticas estables para su uso según la invención. Estas composiciones son para administración por vía oral y comprenden bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se define en esta invención, composiciones que además de tener una buena estabilidad también tienen un buen perfil de disolución en medios ácidos, una buena biodisponibilidad y una variabilidad inter e intraindividual terapéuticamente aceptable.
La materia objeto de la invención se enuncia en las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la curva de concentración plasmática media frente al tiempo obtenida después de la administración de clorhidrato de bendamustina en forma de la cápsula de la técnica anterior (ejemplo de referencia 1) y la formulación en cápsula dura llena de líquido del ejemplo 2 a perros. Es evidente a partir de la figura 1 que la formulación en cápsula dura llena de líquido proporciona una mayor concentración máxima de bendamustina, en comparación con la formulación en cápsula de referencia de la técnica anterior.
La figura 2 muestra el perfil de plasma frente al tiempo medio obtenido después de la administración de clorhidrato de bendamustina en forma de la preparación intravenosa, tal como se comercializa en Alemania bajo la marca registrada Ribomustin®, y la formulación en cápsula dura llena de líquido del ejemplo 2 a pacientes con cáncer. La figura 3 muestra la curva de concentración plasmática media (comprimidos frente a cápsula) frente al tiempo obtenida después de la administración de clorhidrato de bendamustina en forma de cápsulas de la técnica anterior y las formulaciones de comprimidos de los ejemplos 15 a 17 (comprimidos 1 a 3) y el ejemplo 18 (formulación 3) (comprimido 4) a perros. Es evidente a partir de la figura 3 que las formulaciones de comprimidos proporcionan concentraciones máximas más altas de bendamustina, en comparación con la cápsula de la técnica anterior. La figura 4 muestra un diagrama de flujo de ensayos de fabricación por granulación por vía húmeda.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración por vía oral y uso como se define en esta invención que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable y que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, 70 % en 40 minutos y 80 % en 60 minutos, como se mide con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5, y en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno como se define en esta invención o un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido como se define en esta invención, en la que la relación en peso del principio activo con respecto al excipiente o excipientes de sacárido está en el intervalo de 1:1-5.
En una primera realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración por vía oral y uso como se define en esta invención, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un tensioactivo no iónico, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, como se define en esta invención.
Una realización de la primera realización de la invención es una composición farmacéutica, que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un tensioactivo no iónico, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado 0 derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno como se define en esta invención, en la que la composición es adecuada para administración por vía oral mediante su inclusión en una cápsula de gelatina dura.
Una realización adicional de la primera realización de la invención es una composición farmacéutica para administración por vía oral en una forma farmacéutica sólida y uso como se define en esta invención, que es una cápsula de gelatina dura, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno y seleccionado del grupo que consiste en hidroxiestearato de macrogol glicerol, aceite de ricino polioxil-35 y copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF o Poloxamer® 124), en el que el uso del tensioactivo no iónico específico conduce a un perfil de disolución de al menos el 60 % de bendamustina disuelto después de 20 minutos, el 70 % disuelto después de 40 minutos y el 80 % disuelto después de 60 minutos, como se mide con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5 y preferentemente da como resultado una disolución de al menos el 60 % de bendamustina disuelto después de 10 minutos, el 70 % después de 20 minutos y el 80 % después de 30 minutos.
Una realización preferida de la primera realización es una composición farmacéutica para administración por vía oral en una forma farmacéutica sólida, que es una cápsula de gelatina dura, comprendiendo la composición clorhidrato de bendamustina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es hidroxiestearato de macrogol-glicerol, en la que el uso del tensioactivo no iónico específico da como resultado una disolución de al menos el 60 % de bendamustina disuelta después de 10 minutos, el 70 % después de 20 minutos y el 80 % después de 30 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
En una segunda realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso como se define en esta invención que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, oligosacáridos cíclicos, un polisacárido y alcoholes de sacáridos como se define en esta invención. La relación en peso entre el principio activo y el excipiente está en el intervalo de 1 a 1-5, preferentemente 1 a 2-5, más preferentemente una relación seleccionada de 1:5 y 1:2.
En una realización de la segunda realización de la invención, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma farmacéutica sólida para administración por vía oral para su uso como se define en esta invención, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido como se define en esta invención, en la que la relación en peso del principio activo con respecto al excipiente está en el intervalo de 1:1.
En una realización adicional de la segunda realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración por vía oral para su uso como se define en esta invención, comprendiendo la composición bendamustina o éster, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido como se define en esta invención, en la que la relación en peso del principio activo con respecto al excipiente o excipientes de sacárido está en el intervalo de 1:2-5 y composición que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
Realizaciones preferidas adicionales dentro del alcance de las segundas realizaciones anteriores son composiciones farmacéuticas en las que el sacárido farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido y un oligosacárido como se define en esta invención, en las que la relación en peso del principio activo con respecto al excipiente o excipientes de sacárido está en el intervalo de 1:2-5 y composición que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que se pueden obtener composiciones estables de bendamustina que tienen un perfil de disolución específico y deseable mediante la incorporación en la composición farmacéutica de determinados tensioactivos no iónicos o determinados sacáridos o alcoholes de sacáridos. Se ha descubierto que si un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno y seleccionado del grupo que consiste en hidroxiestearato de macrogol glicerol, aceite de ricino polioxil-35 y copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF o Poloxamer® 124) se usa como excipiente en una composición farmacéutica que comprende bendamustina o un éster una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, se logra un perfil particularmente favorable de la composición con respecto a estabilidad y productos de degradación, disolución, biodisponibilidad y una variabilidad reducida en la biodisponibilidad. La incorporación de los tensioactivos no iónicos mencionados anteriormente en composiciones que contienen bendamustina da como resultado un perfil de disolución de al menos el 60 % de bendamustina disuelto después de 20 minutos, el 70 % disuelto después de 40 minutos y el 80 % disuelto después de 60 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5 y preferentemente da como resultado una disolución de al menos el 60 % de bendamustina disuelto después de 10 minutos, el 70 % después de 20 minutos y el 80 % después de 30 minutos.
Se ha descubierto además que si un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido o un alcohol de sacárido como se define en esta invención y preferentemente seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido y un oligosacárido se usa como un excipiente en una composición farmacéutica que comprende bendamustina o éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, se logra un perfil particularmente favorable de la composición en cuanto a estabilidad, propiedades de formación de comprimidos, disolución y formación de impurezas. Los sacáridos anteriores dan como resultado una composición que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
Los sacáridos de la composición según la segunda realización de la presente invención son dextrosa anhidra, dextrosa monohidrato, lactitol monohidrato, trehalosa, sorbitol, eritritol, maltosa monohidrato, manitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % maltodextrina al 3 %, p-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidrato, D-melecitosa monohidrato y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención muestran buenas características de formación de comprimidos, disolución rápida y una estabilidad farmacéuticamente aceptable.
Los sacáridos anteriores constituyen realizaciones de la segunda realización de la presente invención y se puede usar cualquier combinación de los mismos. La relación entre el principio activo y los sacáridos anteriores está en el intervalo de 1:1-5, preferentemente 1:2-5 y más preferentemente una relación seleccionada de 1:5 y 1:2.
La segunda realización de la invención es preferentemente una composición farmacéutica en una forma farmacéutica sólida para administración por vía oral y uso como se define en esta invención, comprendiendo la composición bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de dextrosa anhidra, dextrosa monohidrato, lactitol monohidrato, trehalosa, sorbitol, eritritol, maltosa monohidrato, manitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % maltodextrina al 3 %, p-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidrato, D-melecitosa monohidrato y celulosa microcristalina y composición que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 10 minutos, el 70 % en 20 minutos y el 80 % en 30 minutos.
Los sacáridos particularmente preferidos son manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, maltosa y dextrosa (anhidra o monohidrato) y la relación en peso del principio activo con respecto a dicho sacárido está preferentemente en el intervalo de 1:2-5. Las combinaciones de dos o más sacáridos dentro del alcance de los sacáridos anteriores también se incluyen dentro de la presente invención.
Un experto en la materia está bien en condiciones de seleccionar combinaciones adecuadas dentro de los excipientes de sacáridos mencionados anteriormente y obtener una composición que muestra una disolución de bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5.
En una realización preferida, la composición está en forma de un comprimido, un granulado o una píldora.
Una forma farmacéutica preferida es un comprimido, preferentemente un comprimido de liberación inmediata, lo que significa que el comprimido libera el principio activo muy rápidamente después de colocarse en un medio acuoso, preferentemente un medio ácido. El término comprimido también comprende comprimidos de disgregación rápida, entre los que se encuentran comprimidos dispersables y comprimidos efervescentes.
Los procedimientos más comúnmente usados de preparación de comprimidos son la compresión directa, la granulación por vía seca y la granulación por vía húmeda. La compresión directa implica comprimir una mezcla que contiene el o los principios activos y el o los excipientes en una prensa de comprimidos (L. Lachman y col., en: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3.a ed., 1986). La mezcla a comprimir debe poseer tanto buenas propiedades de flujo como de compresión para producir comprimidos que tengan un contenido uniforme del principio o principios activos. Las buenas propiedades de flujo no siempre se pueden lograr mediante la adición de excipientes apropiados, tales como lubricantes, agentes antiadhesivos y promotores de flujo a la mezcla. Por lo tanto, con frecuencia la mezcla se granula antes de la compresión.
La granulación es un proceso mediante el cual se forman agregados en forma de esfera o de forma regular llamados gránulos a partir de la mezcla de polvo. Esto se puede lograr mediante procedimientos de granulación por vía seca y procedimientos de granulación por vía húmeda. La granulación también se usa para convertir una mezcla de polvos con mala cohesión en agregados, que cuando se comprimen dan como resultado comprimidos que tienen buenas propiedades de cohesión.
En el caso de comprimidos de disgregación rápida, el o los principios activos, opcionalmente mezclados con uno o más excipientes, se proporcionan ventajosamente con un recubrimiento con el fin de enmascarar el sabor de dichos principios y/o protegerlos contra posibles efectos dañinos por luz y/o humedad y en el caso de bendamustina para proteger la mucosa en la boca contra los efectos dañinos ejercidos por el compuesto activo. Para ese fin, se prepara y procesa preferentemente un granulado como se describe adicionalmente a continuación.
La expresión "granulado" se refiere a agregados de partículas, a veces llamados gránulos. Un granulado en general se prepara mediante técnicas de compactación y/o compresión (granulación por vía seca) o mediante técnicas de granulación por vía húmeda, usando un líquido en el que opcionalmente se disuelve un agente aglutinante de granulación por vía húmeda (Remington's Pharmaceutical Sciences 18.a ed. 1990, página 1641). Las técnicas de granulación por vía húmeda también incluyen técnicas de extrusión. Por consiguiente, el término granulado también comprende microgránulos, esférulas y extrudidos, de los cuales los microgránulos se usan preferentemente como ejemplos de un granulado.
Un microgránulo puede describirse como una pequeña partícula de aproximadamente 1,0- 1,6 mm de diámetro y que tiene una cierta densidad, partícula que se prepara mediante la aplicación de los procesos farmacéuticos de extrusión y esferonización a mezclas de polvo.
El o los principios activos, opcionalmente mezclados con uno o más excipientes, se pueden proporcionar ventajosamente con un recubrimiento para enmascarar el sabor de dicho principio y/o protegerlo contra posibles efectos dañinos por la luz y/o la humedad y/o para proteger la mucosa en la boca contra los efectos dañinos ejercidos por el compuesto activo.
Las píldoras son formas farmacéuticas sólidas pequeñas y redondas, preparadas añadiendo el principio activo a una mezcla pastosa de triglicéridos. La mezcla se enrolla en una cuerda larga, que luego se corta en trozos y se enrolla (J.T. Carstensen: Pharmaceutical principles of solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. página 63).
Preferentemente, las formas farmacéuticas según la invención se preparan mediante técnicas de compactación en seco. Las técnicas adecuadas se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science 18.a ed. 1990, página 1644. Se componen de granulación por vía seca, compactación con rodillos y compresión directa. Cuando se preparan comprimidos mediante estas técnicas, es aún más ventajoso usar compresión directa.
Las formas farmacéuticas según la presente invención se proporcionan preferentemente con un recubrimiento. El recubrimiento tiene diferentes propósitos: puede servir para enmascarar el sabor del principio o principios activos usados en la composición, mientras que al mismo tiempo protege el principio activo contra posibles efectos dañinos por la luz y/o humedad tales como oxidación, degradación, etc. Además, la capa de recubrimiento puede evitar que al sujeto contra daños en la mucosa oral por el principio activo.
La capa de recubrimiento se puede aplicar a las formas farmacéuticas mediante técnicas conocidas en la técnica tales como recubrimiento por pulverización y microencapsulación. Para los comprimidos puede ser en forma de un recubrimiento con película, un recubrimiento de sacárido o un recubrimiento por compresión. Preferentemente, se usa un proceso de recubrimiento con película (Remington's Pharmaceutical Sciences 18.a ed. 1990, página 1666). En caso de que un principio activo requiera la aplicación de un recubrimiento para comprimidos de disgregación rápida, los gránulos individuales se pueden proporcionar adecuadamente con un recubrimiento antes de la compresión en comprimidos.
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable de la misma" describe cualquier éster farmacéuticamente aceptable de bendamustina, tal como ésteres con alcoholes de alquilo y alcoholes de azúcar. Los ejemplos de alcoholes de alquilo son alcoholes de alquilo C1-6 tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y terc-butanol. Los ejemplos de los alcoholes de azúcar son manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glicol, glicerol, arabitol, xilitol y lactitol. Los ejemplos preferidos de ésteres de bendamustina son el éster etílico, el éster isopropílico, el éster de manitol y el éster de sorbitol, el más preferido es el éster etílico de la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable de la misma" describe cualquier sal farmacéuticamente aceptable de bendamustina que administrada a un paciente (directa o indirectamente) proporciona bendamustina. Esta expresión comprende además la sal farmacéuticamente aceptable de un éster de bendamustina. Sin embargo, se considerará que las sales farmacéuticamente no aceptables también se incluyen dentro de los límites de esta invención ya que estos compuestos pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina se sintetizan a partir del compuesto correspondiente que contiene un grupo ácido o básico, mediante procedimientos químicos convencionales. Por lo general, estas sales se preparan, por ejemplo, mediante la reacción de formas ácidas o básicas libres de estos compuestos en una cantidad estequiométrica con una base o ácido correspondiente en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar para la formación de sal de sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, ácidos sulfúrico, nítrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácidos acético, maleico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, láctico, metilsulfónico y ptoluenosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de bendamustina pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas para proporcionar sales de amonio; sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio, etc.), sales alcalinotérreas como calcio o magnesio, sales de aluminio, sales de alquilamina inferior como metilamina o sales de etilamina, sales de alquildiamina inferior como sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de glucamina, así como sales básicas de aminoácidos. Especialmente preferidas son las sales ácidas preparadas a partir del clorhidrato, el bromhidrato y el yodohidrato, mientras que la sal de clorhidrato es la sal farmacéuticamente aceptable más preferida de bendamustina. Las sales farmacéuticamente aceptables se producen mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La expresión "solvato farmacéuticamente aceptable de la misma" describe cualquier solvato farmacéuticamente aceptable que, administrado a un paciente (directa o indirectamente) proporciona bendamustina. Esta expresión comprende además el solvato farmacéuticamente aceptable de un éster de bendamustina. Preferentemente, el solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, un solvato con un éster tal como acetato de etilo, un solvato con un éter tal como éter metílico, éter etílico o THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida), de los cuales es más preferido un hidrato o un solvato con un alcohol tal como etanol. Un disolvente para constituir el solvato es preferentemente un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Es especialmente preferido que el principio activo en las composiciones de la invención sea bendamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Es más preferido que el principio activo sea clorhidrato de bendamustina.
El experto en la materia puede determinar fácilmente la dosis del principio activo en la composición farmacéutica dependiendo de la afección, el sexo, el peso corporal, el área de superficie corporal (m2; promedio de aproximadamente 2 m2 por persona) o la edad del paciente, especialmente dependiendo del peso corporal y el área de superficie corporal del paciente. Es preferido que la dosis diaria varíe de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg del principio activo, más preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg y lo más preferentemente aproximadamente 280 mg. La dosis diaria se puede tomar como una dosis única o como dosis múltiples, tal como dos o tres veces al día, más preferentemente como una dosis única diaria. La dosis diaria se puede tomar una vez a la semana o varias veces a la semana. La dosis mínima oral única es de 50 mg. Las dosis anteriores se refieren a bendamustina y pueden recalcularse fácilmente en relación con un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosis puede expresarse en cantidades absolutas (mg), pero en oncología normalmente la dosis se expresa en mg/m2, teniendo en cuenta el área de superficie corporal del paciente.
La dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis eficaz de bendamustina dependen de la cantidad acumulada dada por ciclo. Basándose en la biodisponibilidad reproducible de bendamustina, la MTD se alcanza a una dosis acumulada de 1000 mg por ciclo. El límite inferior de la dosis eficaz acumulada está entre 350 mg y 500 mg por ciclo. Por lo tanto, debe administrarse por vía oral una dosis acumulada por ciclo de 350 mg a 1000 mg. La dosis oral acumulada preferida por ciclo es de 500 mg a 700 mg. La bendamustina se puede administrar en dosis únicas eficaces de 50 mg a 900 mg. El intervalo preferido de una dosis oral única es de 200-300 mg.
La dosis máxima tolerada (acumulada) es de aproximadamente 1000 mg de bendamustina en un ciclo (ciclo de 3-4 semanas). En pacientes sensibles/comprometidos, la dosis acumulada es de aproximadamente 350-500 mg de bendamustina en un ciclo (3-4 semanas), preferentemente de aproximadamente 365 mg en 4 semanas.
Las pautas posológicas orales posibles y preferidas son:
- 200-300 mg de bendamustina el día 1 y el día 2, seguidos opcionalmente por una dosis baja de mantenimiento de 50 mg una vez al día
- 50 mg de bendamustina cada día desde el día 1 hasta el día 14 inclusive
- aproximadamente 150 mg de bendamustina una vez a la semana durante 3 semanas.
Generalmente, el tratamiento con bendamustina se efectúa en ciclos terapéuticos, en los que bendamustina y agentes adicionales opcionales se dosifican durante 1 a 5 días y a continuación el tratamiento se repite después de una interrupción de 2 a 4 semanas. Las repeticiones del ciclo terapéutico continúan hasta que la afección respectiva a tratar haya mejorado. Básicamente, el número de repeticiones está a discreción de un médico. Generalmente, el ciclo terapéutico se repite de 4 a 15 veces, preferentemente de 4 a 12 veces, más preferentemente de 4 a 6 veces.
En las siguientes pautas posológicas orales aprobadas (aplicación intravenosa) y preferidas para indicaciones específicas dentro del alcance de la presente invención se proporcionan:
Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica:
100 mg/m2 de área de superficie corporal de clorhidrato de bendamustina los días 1 y 2; cada 4 semanas (aplicación intravenosa).
Oral: 145 mg/m2 o 261 mg (1,8 m2): intervalo 100-200 mg/m2 o 150-350 mg por día.
Monoterapia para linfomas no Hodgkin indolentes, resistentes a rituximab:
120 mg/m2 de área de superficie corporal de clorhidrato de bendamustina los días 1 y 2; cada 3 semanas (aplicación intravenosa).
Oral: 174 mg/m2 o 313 mg (1,8 m2): intervalo 100-250 mg/m2 o 150- 400 mg por día.
Preferentemente, la bendamustina se combina con vincristina y prednisona en el linfoma no Hodgkin de primera línea.
Mieloma múltiple:
120-150 mg/m2 de área de superficie corporal de clorhidrato de bendamustina los días 1 y 2 (aplicación intravenosa), 60 mg/m2 de área de superficie corporal de prednisona i.v. o por vía oral los días 1 a 4; cada 4 semanas.
Oral: 174-217 mg/m2 o 313-391 mg (1,8 m2): intervalo 100-250 mg/m2 o 150-400 mg por día.
Tratamiento combinado para la terapia de primera línea para pacientes con linfomas foliculares (FL), indolentes y de células del manto (MCL):
Rituximab 375 mg/m2 (día 1) más bendamustina 90 mg/m2 (días 1+2) cada 28 días (aplicación intravenosa).
Oral: 130 mg/m2 o 235 mg (1,8 m2): intervalo 100-200 mg/m2 o 150-350 mg por día.
Por tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento oral de una afección médica que se selecciona de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico, en la que la pauta posológica comprende al menos la administración de una dosis de 100 a 600 mg/m2/por persona de bendamustina el día 1 y el día 2, opcionalmente una dosis de 50 a 150 mg/m2 i.v. o por vía oral de un corticosteroide los días 1 a 5, y opcionalmente una dosis adecuada de un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de vinca o un derivado de platino; y la repetición de dicha pauta posológica de 4 a 15 veces después de intervalos de dos semanas. Además, la invención se refiere a la composición farmacéutica como se definió anteriormente para el uso como se definió anteriormente, en el que el principio activo bendamustina se administra en una pauta posológica seleccionada de 200-300 mg el día 1 y el día 2, opcionalmente seguidos por una dosis de mantenimiento de 50 mg una vez al día, 50 mg cada día desde el día 1 hasta el día 14 inclusive, o 150 mg una vez a la semana durante 3 semanas.
La invención se refiere además a la composición farmacéutica como se definió anteriormente para el uso como se definió anteriormente, en el que el paciente es uno que tiene linfoma no Hodgkin y la pauta posológica comprende administrar una cantidad total de 200 mg/persona/día de bendamustina como principio activo los días 1 a 5, 2 mg i.v. de vincristina el día 1 y 100 mg/m2 i.v. de prednisona los días 1 a 5 y repetir dicho tratamiento cada tres semanas hasta que el linfoma no Hodgkin haya mejorado.
La invención se refiere además a la composición farmacéutica como se definió anteriormente para el uso como se definió anteriormente en el que el paciente es uno que tiene mieloma múltiple y la pauta posológica comprende administrar una cantidad de 100-250, preferentemente 174 a 217 mg/m2 de área de superficie corporal de clorhidrato de bendamustina los días 1 y 2,60 mg/m2 i.v. o por vía oral de prednisona los días 1 a 4 y repetir dicho tratamiento cada cuatro semanas hasta que el mieloma múltiple haya mejorado.
La invención se refiere además a la composición farmacéutica como se definió anteriormente para el uso como se definió anteriormente, en el que el paciente es uno que tiene leucemia linfocítica crónica y la pauta posológica comprende administrar una cantidad de 100 a 200, preferentemente 145 mg/m2 de área de superficie corporal de clorhidrato de bendamustina los días 1 y 2 y 60 mg/m2 i.v. o por vía oral de prednisona los días 1 a 4 y repetir dicho tratamiento cada cuatro semanas hasta que la leucemia linfocítica crónica haya mejorado.
La invención se refiere además a la composición farmacéutica como se definió anteriormente para el uso como se definió anteriormente, en el que el paciente es uno que tiene linfoma folicular, indolente o de células del manto y la pauta posológica comprende administrar una dosis de 375 mg/m2 de rituximab el día 1 más de 100 a 200, preferentemente 130 mg/m2 de bendamustina oral los días 1 y 2 cada 28 días hasta que el linfoma respectivo haya mejorado.
La forma farmacéutica puede contener la cantidad de una dosis diaria única o partes de la misma. Es preferido que la forma farmacéutica de la presente invención comprenda de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg, más preferentemente de aproximadamente50 a aproximadamente 200 mg y lo más preferentemente de aproximadamente50 mg o aproximadamente 100 mg del principio activo.
Como se usa en esta invención, el término "tensioactivo no iónico" se refiere a un compuesto anfífilo que tiene un grupo hidrófilo polar y un grupo o cadena lipófila no polar y en el que las propiedades hidrófilas y lipófilas del compuesto se caracterizan por el llamado valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB). El tensioactivo no iónico a usar para preparar las composiciones de la presente invención tiene preferentemente un valor de HLB entre 10 y 20 y preferentemente entre 12 y 18. El tensioactivo no iónico tiene además un punto de fusión, un punto de vertido o un intervalo de fusión entre 5 °C y la temperatura corporal (37 °C) y preferentemente entre justo por debajo de la temperatura ambiente (20 °C) y la temperatura corporal. El material puede estar en un estado líquido o semisólido a temperatura ambiente. El material anfífilo es un vehículo para el principio activo de bendamustina, que puede estar presente en una forma disuelta, una forma suspendida o en parte en una forma disuelta y en parte en una forma suspendida.
Los tensioactivos no iónicos que se usan ventajosamente para la preparación de las composiciones de acuerdo con la primera realización de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, siempre que los materiales tengan el valor de HLB mencionado anteriormente y el punto de fusión, el punto de vertido o el intervalo de fusión.
El aceite de ricino polietoxilado es hidroxiestearato de macrogol glicerol (Cremophor® RH 40) o aceite de ricino polioxil-35 (Cremophor® El o Cremophor® ELP). Cremophor® ELP y Cremophor® El se conocen como solubilizantes y emulsionantes no iónicos, producidos por reacción de aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1 a 35. Tienen un valor de HLB de 12-14 y un punto de fundición de 26 °C. Dependiendo de la temperatura ambiente, estos productos pueden caracterizarse como semisólidos o como un líquido de viscosidad media. El hidroxiestearato de macrogol glicerol (disponible comercialmente como Cremophor® r H 40) es un material semisólido a 25 °C, que tiene un intervalo de viscosidad a la misma temperatura de 20-40 cps (como una solución acuosa al 30 %). Se conoce como un solubilizante y emulsionante no iónico. Se produce haciendo reaccionar el aceite de ricino con óxido de etileno en una relación molar de 1 a 45. Su valor de HLB varía de 14-16 y el intervalo de fusión es de 20-28 °C. En experimentos se demostró que el hidroxiestearato de macrogol glicerol puede usarse ventajosamente por sí solo para la preparación de composiciones según la presente invención.
Los copolímeros en bloque Pluronic® consisten en bloques de óxido de etileno y óxido de propileno. Las unidades de óxido de etileno tienen un carácter hidrófilo, mientras que las unidades de óxido de propileno tienen un carácter lipófilo Las variaciones en el número de unidades de óxido de etileno hidrófilo y unidades de óxido de propileno lipófilo dan como resultado copolímeros con una masa molecular diferente y un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) diferente. Los copolímeros en bloque de óxido de propileno ("PEO")-óxido de polipropileno ("PPO") que cumplen con los requisitos del valor de HLB y el punto de fusión o punto de vertido o intervalo de fusión para elaborar las composiciones según la presente invención son Pluronic® L44 o Poloxamer® 124. Pluronic® L44 es un tensioactivo no iónico preferido.
Excepto para el hidroxiestearato de macrogol glicerol, los tensioactivos no iónicos mencionados anteriormente son todos líquidos que tienen un valor de viscosidad que puede ser demasiado bajo para evitar la sedimentación del clorhidrato de bendamustina. El problema adicional a resolver fue encontrar un excipiente o una combinación de excipientes que permitiera un valor total para la viscosidad de la mezcla que fuera lo suficientemente alto como para evitar la segregación del cloruro de bendamustina cuando se añadió a la mezcla.
Por lo tanto, las composiciones según la primera realización de la presente invención, que contienen un tensioactivo no iónico líquido, ventajosamente contienen además un agente mejorador de la viscosidad. Los agentes mejoradores de la viscosidad adecuados incluyen un polvo tal como dióxido de silicio coloidal (comercialmente disponible bajo la marca registrada Aerosil®) o un material semiceroso, tal como glicéridos de lauroil macrogol (disponibles comercialmente bajo la marca registrada Gelucire® 44/14).
La cantidad del polvo o el material semisólido que se añadirá al tensioactivo no iónico líquido depende de la viscosidad del tensioactivo no iónico líquido. Se han probado diferentes concentraciones para encontrar la cantidad mínima adecuada de agente mejorador de la viscosidad que se añadirá para evitar visualmente la sedimentación del principio activo. Las concentraciones relativas típicas de dióxido de silicio coloidal que se añadirán varían de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 8 %, pero preferentemente son tan bajas como el 1,7 % o el 2,0 % para no tener un impacto negativo en las características de disolución del principio activo. Las concentraciones relativas típicas de glicéridos de lauroil macrogol varían del 5 al 50 %, y son preferentemente de aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 45 %.
Las composiciones preferidas según la primera realización de la presente invención, se describen en el ejemplo 4 y comprenden clorhidrato de bendamustina en combinación con:
- hidroxiestearato de macrogol glicerol;
- copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF o Poloxamer® 124), opcionalmente en combinación con dióxido de silicio coloidal o glicéridos de lauroil macrogol (Gelucire® 44/14) y
- aceite de ricino polioxil-35, opcionalmente en combinación con glicéridos de lauroil macrogol (Gelucire® 44/14).
Las composiciones farmacéuticas según la primera realización de la presente invención llenan ventajosamente una cápsula, que a continuación puede ser tomada fácilmente por el paciente.
Dos tipos de cápsulas se usan comúnmente y se clasifican según la naturaleza y flexibilidad de la cubierta de la cápsula: cápsulas blandas y cápsulas duras.
Las cápsulas blandas son formas farmacéuticas sólidas unitarias que comprenden un relleno líquido o semisólido. Se forman, llenan y sellan en una sola operación usando un proceso de troquel giratorio. Se han usado como recipientes de dosis unitaria para líquidos durante muchos años, mientras que las cápsulas duras se han usado convencionalmente para el suministro de sólidos en forma de polvos, granulados y microgránulos. Las cápsulas duras son formas farmacéuticas unitarias, que consisten en una tapa y un cuerpo, que se fabrican por separado y se suministran vacías para su llenado.
Las cápsulas blandas se fabrican más comúnmente a partir de gelatina, a la que se añade un plastificante, generalmente glicerina o sorbitol, además de agua. También para las cápsulas duras el polímero más comúnmente usado es la gelatina. Un componente adicional es el agua, que actúa como plastificante. Sin embargo, este componente puede ser responsable de la degradación de principios activos, tales como clorhidrato de bendamustina. Por lo tanto, como alternativa, se pueden fabricar cápsulas duras a partir de hidroxipropilmetilcelulosa.
Además, tanto las cápsulas blandas como las duras pueden incluir colorantes y opacificantes.
El tipo preferido de cápsula para las composiciones según la presente invención es la cápsula dura y más en particular la cápsula de gelatina dura.
Idealmente, los materiales a rellenar en la cápsula son fluidos a temperatura ambiente, lo que evitaría el calentamiento durante la operación de llenado. Generalmente, el calentamiento podría dar como resultado una degradación fácil del componente activo.
En principio, numerosos excipientes están disponibles para llenar cápsulas duras, pero además de las consideraciones biofarmacéuticas, también es importante considerar la estabilidad química y física de la forma farmacéutica final, así como el perfil de disolución para producir una forma farmacéutica segura, eficaz y estable.
Generalmente, las formulaciones de relleno para cápsulas duras pueden ser líquidos newtonianos, tales como aceites, geles tixotrópicos o de de adelgazamiento por cizalladura o productos de matriz semisólidos que se rellenan a temperaturas elevadas y en los que el principio activo se disuelve o suspende como una dispersión fina. En principio, se puede usar cualquier excipiente o mezcla de excipientes siempre que la viscosidad del material de relleno confirme los requisitos del proceso de llenado. La uniformidad de los pesos de llenado de la cápsula es importante. Las formulaciones de relleno adicionales no deben mostrar encordado y deben permitir una ruptura limpia de la boquilla de dosificación.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones según la primera realización de la presente invención se pueden administrar ventajosamente en cápsulas de gelatina dura. Los tensioactivos no iónicos particulares, seleccionados del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, y del grupo que consiste en hidroxiestearato de macrogol glicerol, aceite de ricino polioxil-35 y Pluronic® L44 o Poloxamer® 124, si incorpora bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y después de la incorporación en cápsulas de gelatina dura, dan como resultado lograr una buena estabilidad, un buen perfil de disolución y una buena biodisponibilidad. Por el contrario, si se usa hidroxiestearato de macrogol glicerol en combinación con un material líquido, tal como poliaciladipato-1 de bisdiglicerilo (disponible comercialmente como Softisan ® 645) y copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (disponible comercialmente bajo los nombres Pluronic® L44 NF o Poloxamer 124), el perfil de disolución de bendamustina se deteriora en comparación con las composiciones que contienen hidroxiestearato de macrogol glicerol solamente. Además, cabe señalar que Cremophor® A 25 (ceteareth-25 o éter cetostearílico de macrogol (25)) y Cremophor® A 6 (ceteareth-6 y alcohol esterílico o éter cetostearílico de macrogol (6)) no pueden usarse como tensioactivo no iónico. También se demostró que otros excipientes comúnmente usados para la preparación de preparaciones en cápsulas llenas de líquido no proporcionan resultados satisfactorios.
Además, las composiciones de la presente invención pueden incluir excipientes adicionales, en particular agentes protectores, tales como antioxidantes y conservantes antimicrobianos, por ejemplo, metil-, etil- y propilparabeno, como se ilustra en los ejemplos 1-3. El antioxidante puede ser acetato de d-alfa tocoferol, dl-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo o mezclas de los mismos. El antioxidante se añade preferentemente a composiciones que contienen hidroxiestearato de macrogol glicerol o aceite de ricino polioxil-35.
Los sacáridos están presentes en las composiciones según la segunda realización de la invención en una cantidad sustancial, preferentemente en una cantidad que oscila entre 2 y 5 veces el peso del principio activo. Los sacáridos, cuando se incorporan a las composiciones de la presente invención, han demostrado tener un efecto positivo sobre la estabilidad del compuesto activo. Además, se descubrió sorprendentemente que estos excipientes dan como resultado una mayor biodisponibilidad del compuesto activo, en particular clorhidrato de bendamustina, en comparación con la cápsula de referencia.
Los ejemplos preferidos de los sacáridos incluyen manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, maltosa, trehalosa y dextrosa (anhidra o monohidrato).
Además de estos excipientes sacáridos, la composición farmacéutica según la presente invención puede comprender excipientes adicionales como se describe más detalladamente a continuación para lubricantes, deslizantes, rellenos (o diluyentes), aglutinantes y disgregantes.
Los lubricantes son sustancias que pueden tener una o más de las siguientes funciones en las composiciones farmacéuticas y especialmente en la fabricación de comprimidos: evitar la adhesión del material del comprimido a la superficie de las partes de la máquina de fabricación de comprimidos (tolva, troqueladoras y punzones), reducir la fricción entre partículas, facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices y mejorar el caudal de la mezcla (a comprimir). Dicho lubricante se selecciona típicamente de un grupo que consiste en ácido esteárico, sales o ésteres de ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, óxido de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio y talco, y sus mezclas. Preferentemente, dicho lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, palmitoestearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio y sus mezclas. El ácido esteárico es la alternativa más preferida.
El término deslizante en esta solicitud debe entenderse como una sustancia que mejora las características de flujo de la mezcla a comprimir. Con respecto a los deslizantes, se puede usar cualquier deslizante adecuado tal como talco, dióxido de silicio y gel de sílice (Cab-O-Sil®, Syloid ®, Aerosil®), almidón y silicato de calcio. Típicamente, se usa dióxido de silicio.
En general, los términos relleno (o diluyente) representan excipientes que se utilizan para aumentar la mayor parte de los materiales a comprimir. Este aumento de tamaño mejora la manipulación de las composiciones sólidas. Los rellenos son generalmente necesarios si la dosis de fármaco por composición sólida es baja y la composición sólida de otro modo sería demasiado pequeña. Los ejemplos de rellenos adecuados son lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio y cualquier combinación de los mismos. En una realización preferida, el relleno se selecciona del grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microfina y cualquier combinación de las mismas, más preferentemente lactosa anhidra y celulosa microcristalina.
Generalmente, el término aglutinante se usa para agentes que imparten cohesión a la formulación farmacéutica, cohesión que garantiza que la composición permanezca intacta, especialmente en el caso de comprimidos después de la compresión. Dependiendo de la técnica de compactación usada (compresión directa, granulación por vía seca o granulación por vía húmeda), se usan diferentes aglutinantes. Para las técnicas de compactación en seco (compresión directa y granulación por vía seca) los aglutinantes adecuados son lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio y cualquier combinación de los mismos. En una realización preferida, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en lactosa, almidón, celulosa microcristalina, celulosa microfina y cualquier combinación de las mismas, más preferentemente lactosa anhidra y celulosa microcristalina. En los procesos de granulación por vía húmeda, los aglutinantes se pueden usar tanto como solución como en forma seca. Como aglutinantes adecuados, se pueden mencionar, por ejemplo, polivinilpirrolidona, celulosa dispersable, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, goma arábiga, dextrina, pululano y similares. Entre estos aglutinantes, son más preferidas celulosa dispersable, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Un disgregante se puede incluir en una composición farmacéutica y especialmente en una composición de comprimido para facilitar su ruptura o disgregación después de que el comprimido entra en contacto con un líquido acuoso fisiológico. Cuando se ingiere el comprimido, el disgregante a menudo es responsable de la rápida disgregación del comprimido cuando entra en contacto con fluidos corporales, tales como saliva, fluidos gástricos e intestinales. Los materiales que sirven como disgregantes se han clasificado químicamente como almidones, celulosas, polímeros reticulados, etc. Como resultado de las investigaciones relativas a la especie disgregadora que se usará en la práctica de la presente invención y el nivel de adición de la misma, se descubrió que el almidón, un almidón modificado tal como almidón glicolato de sodio (Primojel®), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), polivinilpirrolidona reticulada, polacrilina de potasio (Amberlite® IRP88) e hidroxipropilcelulosa poco sustituida pueden producir un muy buen efecto disgregante.
La estabilidad de una solución acuosa de bendamustina está fuertemente influenciada por el pH. Se observa una descomposición hidrolítica significativa de este compuesto a valores de pH superiores a aproximadamente 5. A pH > 5, la descomposición procede rápidamente y el contenido resultante de los subproductos es alto en este intervalo de pH. Los principales productos de hidrólisis son ácido 4-[5-[(2- cloroetil)-(2-hidroxietil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP1), ácido 4-[5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il]-butanoico (HP2) y ácido 4-(5-morfolino-1-metilbenzimidazol-2-il)-butanoico (HP3):
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La absorción de un fármaco administrado por vía oral generalmente ocurre desde el estómago, el intestino delgado y/o el intestino grueso. El pH en el estómago es de aproximadamente 1 a 3,5, en el intestino delgado de aproximadamente 6,5 a 7,6, y en el intestino grueso de aproximadamente 7,5 a 8,0. Por consiguiente, para un compuesto como bendamustina que es propenso a la degradación en entornos acuosos con un pH superior a 5, es altamente preferible que se absorba en el estómago y no pase al intestino delgado o incluso al intestino grueso, a fin de evitar la descomposición. Por lo tanto, existe una necesidad de una composición farmacéutica a partir de la cual la bendamustina se absorbe completamente o al menos en gran medida en el estómago, evitando o reduciendo así la degradación de la bendamustina en el intestino delgado o grueso.
Sorprendentemente, se ha descubierto que es posible resolver este problema mediante el uso de las presentes composiciones farmacéuticas. Estas composiciones que comprenden clorhidrato de bendamustina en un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es un tensioactivo no iónico, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado o derivado del mismo y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, o uno de los sacáridos anteriores muestran sorprendentemente una disolución rápida, y en particular una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos, y preferentemente de al menos el 60 % en 10 minutos, el 70% en 20 minutos y el 80 % en 30 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en un fluido gástrico artificial. El fluido gástrico artificial, como se usa en esta invención, se refiere a una solución preparada disolviendo 2 g de cloruro de sodio en 1000 ml de agua y ajustando a continuación el pH a 1,5 ± 0,05 con ácido clorhídrico 5 N.
Además, han demostrado ser estables cuando se someten a pruebas de estabilidad acelerada.
Esto es sorprendente, ya que se ha demostrado que:
- en una formulación en cápsula de referencia (véase el ejemplo de referencia 1) que contiene clorhidrato de bendamustina solo en una cápsula de gelatina dura, cuando se almacena a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) y 50 °C, los productos de degradación se formaron dentro de un mes de almacenamiento. En el caso de viales abiertos con 40 °C y 75 % de HR (humedad relativa), la cantidad de producto de hidrólisis HP1 se incrementó en un factor de 4 después de un mes de almacenamiento. Para los viales cerrados, el contenido de HP1 es aún mayor;
- en las formulaciones en cápsula de los ejemplos de referencia 2, 3 y 4, cuando se almacenan a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio cerrado), los productos de degradación se formaron dentro de un mes de almacenamiento y aumentaron tras su almacenamiento adicional.
El tiempo total de un fármaco para pasar el estómago hasta el intestino delgado es de entre aproximadamente 20 minutos y 5 horas, generalmente entre aproximadamente 30 minutos y 3 horas. Por tanto, las composiciones farmacéuticas según esta invención deberían reducir ventajosamente la degradación de la bendamustina en el paciente ya que la bendamustina se libera y disuelve en gran medida mientras se encuentra en el estómago. Por tanto, incluso se puede esperar una biodisponibilidad mejorada de las composiciones que contienen bendamustina según la invención.
Las composiciones farmacéuticas orales se usan para el tratamiento o la prevención de recaída de una afección médica en un ser humano o animal, preferentemente un ser humano, afección que médica se selecciona de leucemia linfocítica crónica (abreviada como LLC), leucemia linfocítica aguda (abreviada como LLA), leucemia mielocítica crónica (abreviada como LMC), leucemia mielocítica aguda (abreviada como LMA), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (abreviado como LNH), mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico y una enfermedad autoinmunitaria.
En un aspecto adicional de esta invención, las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica sólida se pueden usar para el tratamiento, inducción, terapia de rescate, acondicionamiento antes del trasplante de células madre, terapia de mantenimiento, tratamiento de enfermedad residual de una afección médica en un ser humano o animal, preferentemente un ser humano, afección médica que se selecciona de leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia mielocítica aguda (LMA), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico y una enfermedad autoinmunitaria.
La presente invención también comprende la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de recaídas de una afección médica seleccionada de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico y una enfermedad autoinmunitaria, en un cuerpo humano o animal, que comprende administrar al cuerpo humano o animal que lo necesita una cantidad eficaz de la preparación farmacéutica de esta invención. Preferentemente, la afección médica es linfoma no Hodgkin.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en combinación con al menos un agente activo adicional, en donde dicho agente activo adicional se administra antes, simultáneamente o posteriormente a la administración de la composición farmacéutica. Este al menos un agente activo adicional es preferentemente un anticuerpo específico para CD20 (un ejemplo es rituximab u ofatumumab), un derivado de antraciclina (un ejemplo es doxorrubicina o daunorrubicina), un alcaloide de vinca (un ejemplo es vincristina), un derivado de platino (un ejemplo es cisplatino o carboplatino), daporinad (FK866), YM155, talidomida y análogos de la misma (un ejemplo es lenalidomida) o un inhibidor de proteasoma (un ejemplo es bortezumib).
La composición farmacéutica para el uso de esta invención también se puede administrar en combinación con al menos un corticosteroide, donde dicho corticosteroide se administra antes, simultáneamente o posteriormente a la administración de la composición farmacéutica. Los ejemplos de los corticosteroides son prednisona, prednisolona y dexametasona.
Son posibles varias pautas posológicas. Por ejemplo, la bendamustina se puede administrar como una formulación oral en una cantidad total de 200 mg/persona/día los días 1-5 vincristina 2 mg i.v. el día 1 prednisona 100 mg/m2 i.v. los días 1-5 cada 3 semanas en pacientes con LNH. En pacientes con MM bendamustina se puede administrar como una formulación oral en una cantidad total de 400-500 mg/persona/día los días 1 y 2 prednisona 60 mg/m2 i.v. o por vía oral los días 1-4 cada 4 semanas. En pacientes con LLC bendamustina se puede administrar como una formulación oral en una cantidad total de 200 mg-300 mg/persona/día los días 1 y 2) cada 4 semanas prednisona 60 mg/m2 i.v. o por vía oral los días 1-4 cada 4 semanas.
La ventaja de las composiciones en cápsulas de gelatina dura llenas de líquido según la presente invención es, además, que el o los principios activos, opcionalmente mezclados con uno o más excipientes, no necesitan estar provistos de un recubrimiento para enmascarar adicionalmente el sabor de dicho principio y/o protegerlo contra posibles efectos dañinos por luz y/o humedad tales como oxidación, degradación, o para evitar que el sujeto pueda experimentar daño de la mucosa oral, debido a la interacción con el principio activo.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. Será evidente para el experto en la materia que estos ejemplos son únicamente con fines ilustrativos y no se debe considerar que limitan la invención.
EJEMPLOS
A) Ejemplos relacionados con la primera realización de la invención
1. FORMULACIONES EN CÁPSULAS
Ejemplo de referencia 1: formulación en cápsula de bendamustina (técnica anterior)
Se pesaron 20,0 ~ 1 mg de clorhidrato de bendamustina en el cuerpo de una cápsula de gelatina dura vacía y se colocaron en un vial de HPLC de vidrio transparente (6 ml) de Agilent. Las cápsulas se cerraron colocando la tapa encima del cuerpo y empujando ligeramente.
Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se muestran en la tabla 1.
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Ejemplo de referencia 2
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Para un tamaño de lote de 1000 cápsulas, todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina de llenado de cápsulas (Zanassi AZ 5) y se cargó en cápsulas de gelatina dura (tamaño 2) (masa media: 259,5 mg (inicio) - 255,3 mg (final)) y cápsulas de hipromelosa (tamaño 2) (masa media: 255,8 (inicio) - 253,4 mg (final)) respectivamente. Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en un vial de vidrio cerrado. La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de la síntesis se midieron con HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se muestran en la tabla 2b (relleno en cápsulas de hipromelosa) y 2c (relleno en cápsulas de gelatina).
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Ejemplo de referencia 3
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Para 1000 cápsulas, todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina de llenado de cápsulas (Zanassi AZ 5) y se cargó en cápsulas de gelatina dura (tamaño 2) (masa media: 257,9 mg (inicio) - 255,2 mg (final)) y cápsulas de hipromelosa (tamaño 2) (masa media: 261,1 (inicio) - 257,8 mg (final)) respectivamente. Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en un vial de vidrio cerrado. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 3b (relleno en cápsulas de hipromelosa) y 3c (relleno en cápsulas de gelatina).
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Ejemplo de referencia 4
Figure imgf000017_0002
Para 1000 cápsulas, todos los excipientes, excepto el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio, se cargaron en un recipiente Somakon (2,5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió estearato de magnesio y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
La mezcla se transfirió a una máquina de llenado de cápsulas (Zanassi AZ 5) y se cargó en cápsulas de gelatina dura (tamaño 2) (masa media: 241,3 mg (inicio) - 244 mg (final)) y cápsulas de hipromelosa (tamaño 2) (masa media: 243,5 (inicio) - 243 (final)) respectivamente. Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en un vial de vidrio cerrado. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 4b (relleno en cápsulas de hipromelosa) y 4c (relleno en cápsulas de gelatina).
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Ejemplo 1
Figure imgf000019_0002
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se disolvieron en 6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución etanólica obtenida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido y 202,82 g de Pluronic® L44 NF y se mezclaron a 800 rpm usando un agitador mecánico hasta que la mezcla se volvió transparente. La mezcla se solidificó colocándola a 10 °C. Posteriormente se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada mediante agitación manual y a continuación se distribuyó sobre la mezcla mediante homogeneización usando un homogeneizador de alta velocidad Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogeneizada se cargó en cápsulas de gelatina dura con una máquina de llenado y sellado de cápsulas CFS 1200, operada a 25 °C. Las cápsulas se cerraron y sellaron. Las cápsulas llenas de líquido se almacenaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca a 40 °C/75 % de Hr , a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR y a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de síntesis se midió con HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se muestran en la tabla 5b.
Figure imgf000019_0001
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Ejemplo 2
Figure imgf000020_0003
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se disolvieron en 6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución etanólica obtenida 239,65 g de Cremophor® RH 40 fundido y se mezclaron a 800 rpm usando un agitador mecánico hasta que la mezcla se volvió transparente. La mezcla se solidificó y se enfrió hasta temperatura ambiente. Posteriormente se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada mediante agitación manual y a continuación se distribuyó sobre la mezcla mediante homogeneización usando un homogeneizador de alta velocidad Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogeneizada se cargó en cápsulas de gelatina dura con una máquina de llenado y sellado de cápsulas CFS 1200, operada a 40 °C. Las cápsulas se cerraron y sellaron.
Las cápsulas llenas de líquido así obtenidas se almacenaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca a 40 °C/75 % de HR, a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR y a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de síntesis se midió con HPLC, como se describió anteriormente.
Los resultados se muestran en la tabla 6b:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 3
Figure imgf000021_0002
Se pesaron 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno y 0,068 g de butilhidroxitolueno y se disolvieron en 6,14 g de etanol. Se fundió Cremophor® RH 40 a 40 °C en una cantidad suficiente. Se pesaron 5,56 g de la solución etanólica obtenida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido y 202,82 g de Softisan® 645 y se mezclaron a 800 rpm usando un agitador mecánico hasta que la mezcla se volvió transparente. La mezcla se solidificó colocándola a 10 °C. Posteriormente se añadieron 24,80 g de clorhidrato de bendamustina a la mezcla solidificada mediante agitación manual y a continuación se distribuyó sobre la mezcla mediante homogeneización usando un homogeneizador de alta velocidad Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. La suspensión homogeneizada se cargó en cápsulas de gelatina dura con una máquina de llenado y sellado de cápsulas CFS 1200, operada a 30 °C. Las cápsulas se cerraron y sellaron. Las cápsulas llenas de líquido se almacenaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca a 40 °C/75 % de Hr , a 30 °C/65 % de HR, a 25 °C/60 % de HR y a 5 °C. La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de síntesis se midió con HPLC, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 7b:
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 4
Figure imgf000022_0002
continuación
Figure imgf000022_0003
2. PRUEBAS DE DISGREGACIÓN Y DISOLUCIÓN
Ejemplo 5
Las pruebas de disgregación para las formulaciones en cápsulas llenas de líquido de los ejemplos 1,2 y 3 se llevaron a cabo en 1000,0 ml de solución tampón pH=1,0 ± 0,05, usando el Aparato de disgregación A, operado a 37,0 °C ± 0,5 °C. Los resultados se enumeran en las tablas 8a, 8b y 8c.
Ejemplo 6
Las pruebas de disolución para las formulaciones en cápsulas llenas de líquido de los ejemplos 1, 2 y 3 se llevaron a cabo en solución de ácido gástrico artificial a pH 1,5 (véase Ph Eur: 2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media).
Las muestras de disolución se probaron para el ensayo mediante HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Se preparó fluido gástrico artificial pH 1,5 colocando 250,0 ml de cloruro de potasio 0,2 M en un matraz volumétrico de 1000 ml, añadiendo 207,0 ml de ácido clorhídrico 0,2 M, a continuación diluyendo a 1000 ml con agua Milli-Q. El pH se midió y ajustó, en caso necesario, con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de potasio 2 N a un pH de 1,5 ± 0,05.
La prueba de disolución se llevó a cabo según el Capítulo 2.9.3. de la Farmacopea Europea 6.0, utilizando el Aparato 2 (aparato de paletas). La velocidad de rotación de la paleta fue de 50 rpm, la temperatura fue de 37 °C ± 0,5 °C, la cantidad de medio de disolución fue de 500 ml.
Los resultados para las cápsulas duras llenas de líquido de los ejemplos 1, 2 y 3 se muestran en las tablas 9a, 9b y 9c:
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
continuación
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
continuación
Figure imgf000026_0001
Como se puede tomar a partir de las tablas 9a, 9b y 9c anteriores, solo la formulación en cápsula dura llena de líquido del ejemplo 2 según la invención muestra el perfil de disolución rápida preferido de bendamustina, que es al menos el 60 % en 10 minutos, el 70 % en 20 minutos y el 80 % en 30 minutos, según se mide con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un fluido gástrico artificial.
Ejemplo 7
Tabla 10: resultados de las pruebas analíticas en las formulaciones del ejemplo 4
Figure imgf000027_0001
3. PRUEBAS IN VIVO
Ejemplo 8
Las cápsulas duras llenas de líquido del ejemplo 2, que contienen 50 mg de bendamustina, se administraron por vía oral a perros Beagle macho y hembra en comparación con las cápsulas del ejemplo de referencia 1 para determinar la biodisponibilidad de 1 dosis (es decir, 50 mg) de bendamustina (AUC y Cmax) y para determinar el nivel de variabilidad en la biodisponibilidad de estas formulaciones en cápsulas: (es decir, % de CV en AUC y Cmax). También se incluyó una formulación adicional (formulación X) en la prueba, pero dado que esta formulación estaba fuera del alcance de la presente invención, no se proporcionan detalles. El número total de animales necesarios fue de 16. El diseño básico del estudio fue un diseño cruzado con 8 animales por grupo.
Período 1 (dosis única de la cápsula, día 1):
Figure imgf000028_0002
Hubo un periodo de reposo farmacológico de una semana.
Período 2 (1 semana después del período 1, dosis única de cualquiera de las siguientes formulaciones, día 8):
Figure imgf000028_0001
Los perfiles plasmáticos medios frente al tiempo tanto para la formulación de la cápsula (ejemplo de referencia 1) como para la formulación de la cápsula llena de líquido del ejemplo 2 se muestran en la figura 1.
Ejemplo 9
Se llevó a cabo un estudio cruzado de dos vías, aleatorizado y abierto para evaluar la biodisponibilidad absoluta de bendamustina oral en pacientes con cáncer para evaluar la biodisponibilidad absoluta de bendamustina administrada como una formulación oral (ejemplo 2). Además de evaluar la farmacocinética de la bendamustina en plasma después de la administración por vía oral e intravenosa, otro objetivo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la bendamustina después de la administración intravenosa y especialmente por vía oral de la formulación del ejemplo 2. 6 pacientes residieron en el hospital durante 2 periodos; Día -1 a 2 (periodo 1) y Día 7-9 (periodo 2). Los pacientes se inscribieron para recibir en un orden aleatorio uno de los siguientes dos tratamientos los días 1 y 8:
- una dosis oral única de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de clorhidrato de bendamustina (HCl), que es equivalente a aproximadamente 100 mg de base libre de bendamustina y
- una dosis única i.v. de 100 mg de bendamustina HCl, equivalente a 90,7 mg de bendamustina base libre.
La dosis de bendamustina HCl (100 mg por vía intravenosa, 110,2 mg por vía oral) se seleccionó en función de la seguridad de la formulación oral en estudios preclínicos y en función de la seguridad de la formulación i.v. registrada.
Se tomaron muestras de sangre en los días 1 y 2 y 8 y 9 para determinar la farmacocinética de bendamustina y sus metabolitos en plasma después de la administración por vía oral e intravenosa de bendamustina. Los puntos de tiempo se eligieron en función de los datos de la bibliografía (Preiss 1985) después de la administración i.v. de bendamustina. Preiss y colaboradores notificaron una biodisponibilidad media de bendamustina del 57 % (intervalo: 25-94 %; % de CV = 44 %) después de la administración por vía oral de bendamustina como una cápsula a dosis de 250-350 mg en pacientes con cáncer. La bendamustina se administró los días 1 y 8 por la mañana, ya sea por vía oral o intravenosa, como una dosis única (como clorhidrato de bendamustina 100 mg i.v. o 110,2 mg por vía oral).
La bendamustina se administró por vía oral como dos cápsulas rígidas llenas de líquido con 250 ml de agua o como infusión intravenosa durante 30 minutos.
Los pacientes tuvieron que ayunar durante la noche durante al menos 8 horas antes de la administración por vía oral e intravenosa de bendamustina por la mañana, excepto por el agua potable, que se permite hasta 2 horas antes de la administración del medicamento del estudio. A los pacientes se les permite tomar un desayuno ligero 2 horas después de cada administración.
La duración total del período de admisión fue de 6 días (día -1 a 2 y día 7-9), excluyendo la selección y una visita posterior al estudio.
Se prohibió cierta medicación a partir de 2 semanas antes de la primera administración del primer fármaco del estudio.
La curva de concentración sanguínea-tiempo obtenida después de evaluar a 6 pacientes se muestra en la figura 2. El valor medio de la biodisponibilidad absoluta, calculado como AUCora|/dosis/AUCiv/dosis * 100 % fue del 58,5 %, con una desviación estándar de 9,3 y una variación interindividual (expresada como % de CV) de 15,9.
Por lo tanto, se descubrió que la biodisponibilidad del clorhidrato de bendamustina a partir de la formulación oral del ejemplo 2 está de acuerdo con lo notificado anteriormente para las cápsulas que contienen bendamustina en la bibliografía (Preiss), pero la variabilidad entre pacientes es mucho menor.
B) Ejemplos relacionados con la segunda realización de la invención
E COMPATIBILIDAD
Ejemplo 10a
Para las pruebas de compatibilidad se prepararon mezclas que contienen clorhidrato de bendamustina y un excipiente en una relación de 1: 1 (m/m). Los excipientes se seleccionaron de manitol y lactosa. Después de la preparación, las mezclas se envasaron en viales de HPLC de vidrio transparente (6 ml) Agilent y se almacenaron en diferentes condiciones de almacenamiento como se muestra en la tabla 11 a continuación. En puntos de tiempo definidos, las muestras se retiraron del almacenamiento y se analizaron para determinar la pureza (HPLC; columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm) y apariencia.
T l 11: n i i n lm n mi n
Figure imgf000029_0001
En todas estas mezclas, el contenido de clorhidrato de bendamustina (medido por HPLC) apenas cambió y siempre se mantuvo por encima del 99 % para las tres condiciones de almacenamiento. El producto de hidrólisis HP1 fue apenas detectable (% de Área < 0,2) para las tres condiciones de almacenamiento.
Las pruebas de apariencia de las mezclas de clorhidrato de bendamustina nombradas se llevaron a cabo a simple vista. Todas las mezclas investigadas cumplieron con las especificaciones y proporcionaron polvo blanco a blanquecino tanto inmediatamente después de la preparación como después de un mes de almacenamiento en las tres condiciones de almacenamiento.
Ejemplo 10b
Para pruebas de compatibilidad adicionales de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 1a, se prepararon mezclas que contienen clorhidrato de bendamustina y un excipiente en una relación de 1: 1 (m/m). Los excipientes se seleccionaron de Opadry®, Eudragit® E PO, carboximetilcelulosa de sodio (Avicel® RC 591) y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone).
En el caso de Eudragit® E PO, las cantidades iniciales de las impurezas HP 1 (producto de hidrólisis) y DÍMERO BM1 aumentaron significativamente (HP1: 1,5 %, DÍMERO BM1: 1 %), pero durante el almacenamiento se pudo detectar una disminución de estas impurezas en todas las condiciones de almacenamiento, independientemente de la influencia de la humedad. En el caso de la polivinilpirrolidona reticulada, se pudo detectar un aumento significativo de HP1 del 0,1 % al 0,4 % en la condición de almacenamiento 40 °C/75 % de HR/viales abiertos. En todas las demás condiciones de almacenamiento (viales cerrados) no se pudo detectar ningún aumento de HP1.
La apariencia de las mezclas que contenían Eudragit® E PO y polivinilpirrolidona reticulada cambió en la condición de almacenamiento 70 °C/viales cerrados. Ambas mezclas se volvieron ligeramente pegajosas. Además, el color de la mezcla con polivinilpirrolidona reticulada cambió de blanco a color crema.
En el caso de las mezclas que contienen Opadry® y Avicel® RC591, el color también cambió a color crema en las condiciones de almacenamiento a 70 °C/viales cerrados.
2. FORMULACIONES EN COMPRIMIDOS
Ejemplo 11
Se prepararon 253 g de una mezcla que comprende manitol como excipiente principal y celulosa microcristalina, Ac-Di-Sol®, dióxido de silicio coloidal, talco y ácido esteárico en las cantidades relativas mencionadas en la siguiente tabla 2a mezclando en una mezcladora de cubo de 1 litro (Erweka) durante 15 minutos. Seguidamente, se tamizaron 10,612 g de la mezcla y 3,0 g de clorhidrato de bendamustina a través de un tamiz de 0,425 mm y a continuación se transfirieron a un mezclador Turbula T2A, equipado con un vial de vidrio de 50 ml y posteriormente se mezclaron durante 10 minutos a 60 rpm.
A partir de esta mezcla se comprimieron comprimidos redondos que presentan las siguientes características:
Valor medio del diámetro: 9,1 mm; valor medio de la masa: 247,7 mg; valor medio de dureza: 81 N.
Figure imgf000030_0004
Los comprimido se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de la síntesis se midieron con HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). Los resultados se muestran en la tabla 12b.
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 12
Una mezcla y comprimidos se prepararon de la misma manera que se describe en el ejemplo 11, pero usando los compuestos y cantidades relativas como se indica en la siguiente tabla 3a.
Los comprimidos tenían las siguientes características: Valor medio del diámetro: 9,1 mm; valor medio de la masa: 248,9 mg.
Figure imgf000031_0003
Los comprimido se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con
HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 13b:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Ejemplo 13
Los comprimidos se prepararon de la misma manera que se describe en el ejemplo 11, pero usando los compuestos y cantidades relativas como se indica en la siguiente tabla 14a.
Los comprimidos tenían las siguientes características:
Valor medio del diámetro: 9,1 mm; valor medio de la masa: 247,8 mg.
Figure imgf000032_0003
Los comprimido se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 14b:
Figure imgf000032_0002
Ejemplo de referencia de la técnica anterior
Se pesaron 20,0 ± 1 mg de clorhidrato de bendamustina en el cuerpo de una cápsula de gelatina dura vacía y se colocaron en un vial de HPLC de vidrio transparente (6 ml) de Agilent. Las cápsulas se cerraron colocando la tapa encima del cuerpo y empujando ligeramente. Las cápsulas se almacenaron a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) o 50 °C (vial de vidrio cerrado). La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 15.
Figure imgf000033_0001
Como es inmediatamente evidente, las formulaciones en cápsulas fueron mucho menos estables que las formulaciones en comprimidos según la invención, aunque las formulaciones en cápsulas se prepararon a partir de clorhidrato de bendamustina pura sin ninguna otra etapa de procesamiento. Tanto a 40 °C/75 % de HR (vial de vidrio abierto) como a 50 °C (vial cerrado) se forman más productos de degradación dentro de un mes de almacenamiento. En el caso de viales abiertos con 40 °C y 75 % de HR (humedad relativa), la cantidad de producto de hidrólisis HP1 se incrementa en un factor de 4 después de un mes de almacenamiento. Para los viales cerrados, el contenido de HP1 es aún mayor, lo que puede deberse a la reacción con las cápsulas. En resumen, los comprimidos proporcionan una forma farmacéutica sólida mucho más estable que las cápsulas.
Ejemplo 14
Se disuelven 8,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 1,5 g de PEG 6000 en 88,5 g de agua purificada. Posteriormente, se dispersan 2,0 g de óxido férrico amarillo y 0,5 g de óxido de titanio, lo que produce un líquido de recubrimiento. Los comprimidos tal como se obtuvieron en el ejemplo 11 se recubren con un 3 % de esta solución por masa de comprimido usando un dispositivo de recubrimiento con película.
Ejemplo 15
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0002
Todos los componentes del núcleo de comprimido, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron comprimidos redondos que presentan las siguientes características:
Valor medio del diámetro: 9,5 mm; valor medio de la masa: 254,6 mg (inicio) - 257,2 mg (final); friabilidad 0,1 %; valor medio de dureza: 122 N (inicio) - 128 (final).
Posteriormente, los comprimidos se recubrieron con película con la dispersión Opadry® hasta que se logró un aumento de masa del 5 %.
La masa media de los comprimidos recubiertos con película fue de 268,4 mg.
Tanto los núcleos de comprimido como los comprimidos recubiertos con película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina, así como de sustancias relacionadas, como productos de degradación, subproductos de la síntesis se midieron con HPLC como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en las tablas 16b.1 y 16b.2.
Figure imgf000034_0001
*3: Pico de compuesto no identificado a tiempo de retención relativo de 0,69 en comparación con el pico principal
Ejemplo 16
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000035_0002
Todos los componentes del núcleo de comprimido, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, se cargaron en un recipiente Somakon (5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron comprimidos redondos que presentan las siguientes características: valor medio del diámetro: 9,5 mm; valor medio de la masa: 262,4 mg (inicio) - 254,4 mg (final); friabilidad: 0,1 % (comienzo) - 0,2 % (final); valor medio de dureza: 98 N (comienzo) - 91 N (final).
Posteriormente, los comprimidos se recubrieron con película con la dispersión de Eudragit® hasta que se logró un aumento de masa del 3 %.
La masa media de los comprimidos recubiertos con película fue de 273,5 mg.
Tanto los núcleos de comprimido como los comprimidos recubiertos con película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC, como se mencionó anteriormente. Los resultados se muestran en las tablas 17b.1 y 17.b2:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 17
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000037_0002
Todos los componentes del núcleo de comprimido, excepto el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico, se cargaron en un recipiente Somakon (2,5 l). Se añadió bendamustina y se llevó a cabo la mezcla durante 4 minutos a 1000 rpm (escobilla 10 rpm). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm. Se recargó el recipiente con la mezcla y se añadió dióxido de silicio coloidal. La mezcla se llevó a cabo durante 2 minutos en las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación, se añadió ácido esteárico y se continuó mezclando durante 1 minuto. Posteriormente, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,5 mm, se volvió a cargar en el recipiente y se mezcló durante otros 30 segundos, todo en las mismas condiciones.
A partir de esta mezcla se comprimieron comprimidos redondos que presentan las siguientes características: Valor medio del diámetro: 9,5 mm; valor medio de la masa: 252,2 mg (inicio) - 250,7 mg (final); friabilidad: 0,1 % (comienzo) - 0,2 % (final); valor medio de dureza: 65 N (comienzo) - 73 N (final).
Posteriormente, los comprimidos se recubrieron con película con la dispersión de Eudragit® hasta que se logró un aumento de masa del 3 %.
La masa media de los comprimidos recubiertos con película fue de 253,6 mg.
Tanto los núcleos de comprimido como los comprimidos recubiertos con película se almacenaron a 40 °C/75 % de HR en viales de vidrio ámbar cerrados. La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas se midió con HPLC, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en las tablas 18b.1 y 18b.2:
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 18
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000038_0002
Procedimiento de fabricación para formulaciones PF1 para 600 comprimidos:
Se pesaron 33,06 g de bendamustina, 111,60 g de dextrosa, 40,92 g de lactosa, 11,22 g de celulosa microcristalina y 1,20 g de estearato de magnesio y se transfirieron a una bolsa doble de polietileno y se mezclaron durante 5 minutos. Posteriormente, la mezcla en polvo se transfirió a la tolva de una máquina de formación de comprimidos excéntrica (Korsch EK0) y se comprimió en comprimidos redondos que tenían las siguientes características: valor medio del diámetro: 10,0 mm; valor medio de la masa: 336,9 mg (inicio) - 335,98 (final); friabilidad: 0,15 %; valor medio de dureza: 69,25 N (comienzo) - 68,60 N (final).
Los núcleos de comprimido se recubrieron posteriormente en una bandeja de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) usando una suspensión acuosa Opadry® TM White al 9 % y se secaron. La masa media de los comprimidos fue de 342,42 mg. posteriormente, los comprimidos se envasaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca y se almacenaron a 40 °C/75 % de HR.
Procedimiento de fabricación para formulaciones PF2 para 600 comprimidos:
Se pesaron 33,06 g de bendamustina, 111,42 g de lactosa, 39,60 g de trehalosa, 12,60 g de polivinilpirrolidona reticulada y 1,32 g de estearato de magnesio y se transfirieron a una bolsa doble de polietileno y se mezclaron durante 5 minutos. Posteriormente, la mezcla en polvo se transfirió a la tolva de una máquina de formación de comprimidos excéntrica (Korsch EK0) y se comprimió en comprimidos redondos que tenían las siguientes características: valor medio del diámetro: 10,0 mm; valor medio de la masa: 332,95 mg (inicio) - 332,12 (final); friabilidad: 0,3%; valor medio de dureza: 65,9 N (comienzo) - 59,0 N (final).
Los núcleos de comprimido se recubrieron posteriormente en una bandeja de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) usando una suspensión acuosa Opadry® TM White al 9 % y se secaron. La masa media de los comprimidos fue de 340,1 mg. posteriormente, los comprimidos se envasaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca y se almacenaron a 40 °C/75 % de HR.
Procedimiento de fabricación para la formulación PF3:
Se pesaron sorbitol y dextrosa anhidra. Se disolvieron 140,64 g de sorbitol en 105,48 g de agua purificada y la solución obtenida se usó posteriormente para granular 659,36 g de dextrosa en un granulador de lecho fluido (4M8ForMate FluidBed). A continuación, el granulado se secó a 60 °C y se tamizó a través de un tamiz de 850 m.
Se pesaron 33,06 g de clorhidrato de bendamustina, 149,82 g del granulado de sorbitol/dextrosa, 13,8 g de celulosa microcristalina y 1,32 g de estearato de magnesio en una bolsa doble de polietileno y se mezclaron durante 5 minutos. A continuación, la mezcla en polvo se transfirió a la tolva de una máquina de formación de comprimidos excéntrica (Korsch EK0O y se comprimió en comprimidos redondos con un diámetro medio de 10,0 mm. Los comprimidos tenían un valor medio de masa de 335,99 mg (inicio) - 339,50 mg (final); friabilidad: 0 %; valor medio de dureza: 125,60 N (inicio) -129,7 N (final). Los comprimidos se sometieron a continuación a un proceso de acondicionamiento de acuerdo con las siguientes dos etapas (realizadas solo en lotes seleccionados): colocarlos a 25 °C/60 % de HR durante dos horas y posteriormente a 40 °C durante dos horas.
Los comprimidos se recubrieron posteriormente en una bandeja de recubrimiento (4M8 ForMate PanCoat) usando una suspensión acuosa Opadry® t M White al 9 %. Masa media de los comprimidos: 341,43 mg. Posteriormente, los comprimidos se envasaron en frascos de vidrio ámbar cerrados con tapones de rosca y se almacenaron a 40 °C/75 % de HR.
La cantidad de clorhidrato de bendamustina y de sustancias relacionadas en los comprimidos recubiertos con película almacenados se midió con HPLC, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en las tablas 19b.1 -19b.3:
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3. PRUEBAS DE DISOLUCIÓN
Ejemplo 19
Las pruebas de disolución para las formulaciones de comprimidos de los ejemplos 11 y 12 se llevaron a cabo en fluido gástrico artificial a T = 0. Las muestras de disolución se prueban para el ensayo mediante HPLC (columna: Zorbax Bonus-RP, 5 mm; temperatura de la estufa de columna: 30 °C; temperatura del automuestreador: 5 °C; detector: 254 nm). El fluido gástrico artificial pH 1,5 se preparó disolviendo 2 g de cloruro de sodio p.a. en 1000 ml de agua y ajustando el pH a 1,5 ± 0,05 con ácido clorhídrico 5 N. La prueba de disolución se llevó a cabo según el Capítulo 2.9.3. de la Farmacopea Europea 6.0, utilizando el Aparato 2 (Aparato de paletas). La velocidad de rotación de la paleta fue de 50 rpm, la temperatura fue de 37 °C ± 0,5 °C, la cantidad de medio de disolución fue de 500 ml.
Los resultados para las formulaciones en comprimido del ejemplo 11 (formulación en comprimido 1) y el ejemplo 12 (formulación en comprimido 2) se muestran en la siguiente tabla 20a:
Tabla 20.a
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Los resultados de las mismas pruebas de disolución llevadas a cabo en las formulaciones en comprimidos recubiertos del ejemplo 15, ejemplo 16 y ejemplo 17 a T = 0 se muestran en la siguiente Tabla 20b:
Tabla 20b
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Los datos de disolución correspondientes para los comprimidos del ejemplo 18 fueron:
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Como se puede tomar de las formulaciones en comprimidos anteriores, todas las formulaciones en comprimidos de la invención muestran una disolución rápida de bendamustina. En particular, las formulaciones de la invención muestran un perfil de disolución de la bendamustina como se definió anteriormente.
4. PRUEBAS IN VIVO
Se realizaron estudios de biodisponibilidad animal de bendamustina en perros Beagle: Esquemas del estudio FC
Estudio 1
El objetivo fue determinar la biodisponibilidad de 1 dosis (es decir, 50 mg) de bendamustina en 3 formulaciones en comprimidos (T1-3) y 1 formulación en cápsula (C) con un total de 4 formulaciones orales:
AUC y Cmax
Número total de animales necesarios: 16
Diseño básico:
Diseño cruzado, 8 animales por grupo:
Tabla 21a: Período 1 dosis única de com rimido o cá sula día 1:
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Una semana de reposo farmacológico
T a 8):
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continuación
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Una semana de reposo farmacológico
Ta l 21 : P rí 1 m n l rí 2 i ni l i r l i i n í 15):
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Estudio 2
El objetivo fue determinar la biodisponibilidad de 1 dosis (es decir, 50 mg) de bendamustina en 1 formulación en comprimido T4 y 1 formulación en cápsula (C) con un total de 3 formulaciones orales: AUC y Cmax
Número total de animales necesarios: 16
Diseño básico:
Diseño cruzado, 8 animales por grupo:
Tabla 22a: Período 1 dosis única de la cá sula día 1:
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Una semana de reposo farmacológico
Tabla 22b: Período 2 (1 semana después del período 1, dosis única de cualquiera de las siguientes formulaciones día 8 :
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Ejemplo 20
Los comprimidos recubiertos del ejemplo 18 (formulación 3, comprimidos T4 recubiertos con Opadry®), que contienen 50 mg de bendamustina, se administraron por vía oral a perros macho y hembra en comparación con las cápsulas del ejemplo de referencia.
Los perfiles plasmáticos medios frente al tiempo tanto para la formulación en cápsula como para el comprimido recubierto del ejemplo 18 se muestran en la figura 3.
Ejemplo 21
Los comprimidos recubiertos de los ejemplos 15, 16 o 17 (Comprimidos T1 a T3), que contienen 50 mg de bendamustina, se administraron por vía oral a perros macho y hembra en comparación con las cápsulas del ejemplo de referencia.
Los perfiles plasmáticos medios frente al tiempo de la formulación en cápsula y los comprimidos recubiertos de los ejemplos 15 a 17 se muestran en la figura 3.
Se llevaron a cabo experimentos para:
- evaluar qué sacáridos o mezclas de sacáridos son adecuados para obtener comprimidos químicamente estables, con un perfil de disolución rápida y valores de dureza adecuados para el recubrimiento;
- evaluar la compatibilidad entre API y excipientes;
- desarrollar lotes que contengan placebo y API mediante la investigación de diferentes procesos de fabricación: granulación por vía seca, compresión directa y granulación por vía húmeda;
- evaluar las diferentes relaciones en peso de bendamustina clorhidrato/sacárido;
- evaluar el impacto de la pureza del sacárido en la formación de las purezas del clorhidrato de bendamustina; - investigar la influencia del contenido de humedad sobre las propiedades tecnológicas y la estabilidad de los comprimidos fabricados;
- fabricar comprimidos usando el producto de clorhidrato de bendamustina liofilizada disponible comercialmente (Ribomustin®) y comparar las propiedades de estos comprimidos con los comprimidos producidos usando las cantidades correspondientes de manitol y clorhidrato de bendamustina.
Los siguientes sacáridos se usaron para la fabricación de comprimidos según la invención, los comprimidos contienen 50 mg de bendamustina (55 mg como clorhidrato de bendamustina)
Tabla 23.
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continuación
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La calidad de los lotes se evaluó mediante la observación de la apariencia física, la prueba de identificación (HPLC), la prueba de disolución, el ensayo de contenido y sustancias relacionadas (HPLC), la prueba de uniformidad de contenido (HPLC), la prueba de dureza y el contenido de agua (procedimiento Karl Fischer). Los lotes se sometieron a estudios de estabilidad acelerada envasados en frascos de vidrio ámbar en las condiciones de almacenamiento detalladas en la siguiente tabla. Para cada lote fabricado que contenía API, algunos comprimidos se almacenaron a 5 °C como muestras de respaldo.
A continuación, se investigaron los diversos excipientes en relación con su proceso de fabricación. Mediante el uso de estos excipientes se llevaron a cabo varios ensayos de fabricación de placebo mediante granulación por vía seca para obtener información preliminar sobre el procedimiento de fabricación adecuado para obtener comprimidos de buena calidad.
Se usaron dos tipos de disgregantes: celulosa microcristalina (Avicel®PH 112), como disgregante estándar, y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone®), usada solo para el lote D001T/002. La elección de Crospovidone® para el lote D001T/002 (relleno: lactosa anhidra) se basó en la similitud entre esta formulación y la formulación de prototipo del ejemplo 9. El estearato de magnesio se usó como lubricante para todos los lotes producidos. El proceso de fabricación de granulación por vía seca para los ensayos de placebo consistió en las siguientes etapas:
1. El sacárido y una cantidad parcial de lubricante (83,3 %p/p de la cantidad total) se pesaron con precisión y, a continuación, se mezclaron en una bolsa de polietileno durante 2 minutos.
2. La mezcla obtenida se compactó mediante el uso de la máquina de formación de comprimidos equipada con un punzón de 18 mm de diámetro.
3. Las pepitas obtenidas se tamizaron mediante el uso de una red de 850 micrones.
4. El granulado se pesó y se mezcló con el disgregante y la cantidad restante del lubricante (16,7 %p/p) en una bolsa de polietileno durante 2 minutos y, a continuación, se comprimió mediante el uso de un punzón de 10 mm de diámetro.
La tabla 24 y la tabla 25 resumen la composición de cada formulación de placebo y los resultados de las pruebas analíticas realizadas tanto en las mezclas finales como en los comprimidos. En la tabla 16, se notifican las observaciones realizadas durante el proceso de fabricación de lotes de placebo y/o durante su caracterización analítica.
Los resultados de las pruebas analíticas y físicas llevadas a cabo en los lotes de placebo D001T/001-D001T/002-D001T/004- D001T/013-D001T/015 mostraron que estas formulaciones son adecuadas para ser fabricadas mediante granulación por vía seca e investigadas adicionalmente mediante la adición del API. Todas las demás formulaciones se caracterizan por un polvo difícil de compactar y, cuando se obtienen, comprimidos con alta friabilidad.
El lote D001T/005 (relleno: p-ciclodextrina) mostró un buen comportamiento en el proceso de fabricación en seco, alta dureza, baja friabilidad pero largo tiempo de disgregación. Esta formulación se investigó adicionalmente mediante el empleo de un superdisgregante (Crospovidone®) y la adición del API (véase el párrafo siguiente).
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Tabla 26: Observaciones sobre el proceso de fabricación, las propiedades tecnológicas del producto y las pruebas analíticas para cada lote de placebo fabricado
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continuación
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Lotes fabricados mediante granulación por vía seca con una relación de peso de clorhidrato de bendamustina/sacárido 1:5
Las formulaciones de placebo, evaluadas como más adecuadas para fabricar comprimidos que contienen el principio farmacéutico activo (API) mediante granulación por vía seca, se modificaron para incluir el API y se exploraron dos relaciones en peso de API/sacárido: 1:5 y 1:2.
En este párrafo, se describen formulaciones con una relación en peso de API/sacárido 1:5.
Se usaron dos tipos de disgregante: celulosa microcristalina (Avicel®PH 112), como disgregante estándar, y polivivilpirrolidona reticulada (Crospovidone), usada solo para el lote D001T/022. Se usó estearato de magnesio como lubricante para todos los lotes producidos.
El proceso de fabricación de los lotes que contienen API mediante granulación por vía seca consistió en las siguientes etapas:
1. El sacárido, una cantidad parcial de lubricante (83,3 % p/p de la cantidad total) y el clorhidrato de bendamustina se pesaron con precisión y se mezclaron en una bolsa doble de polietileno durante 5 minutos.
2. La mezcla en polvo se prensó mediante el uso de la máquina de formación de comprimidos equipada con un punzón de 18 mm de diámetro.
3. Para obtener un granulado, las pepitas producidas se tamizaron mediante el uso de una red de 850 micrones.
4. El granulado se pesó y se mezcló con el disgregante y la cantidad restante del lubricante (16,7 %p/p) en una bolsa doble de polietileno durante 5 minutos.
5. La mezcla obtenida se comprimió mediante el uso de un punzón de 10 mm de diámetro. La tabla 27 resume la composición de cada formulación fabricada que contiene API y los resultados de las pruebas analíticas realizadas en las mezclas finales que contienen API; la tabla 28 resume los resultados de las pruebas analíticas realizadas en los productos obtenidos.
Tabla 27. Granulación por vía seca - relación en peso de API/sacárido 1:5. Composición de la mezcla final de lotes que contienen API y resultados analíticos.
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Tabla 28. Granulación por vía seca - relación en peso de API//sacárido 1:5. Lotes que contienen API, resultados analíticos de com rimidos.
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continuación
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Los resultados de las pruebas analíticas realizadas tanto en mezclas finales como en productos terminados fueron en la mayoría de los casos buenos, principalmente para la uniformidad de contenido y la pureza. Todos los lotes que contenían API mostraron uniformidad de masa, homogeneidad del contenido de API y bajo contenido de impurezas satisfactorios. El perfil de impurezas de todas las formulaciones cumplió con las especificaciones de API (véanse los límites de especificación en las tablas), por tanto, no se produce degradación durante el proceso de fabricación. Dos lotes que contenían API mostraron valores bajos en el ensayo de API; este resultado podría deberse al tamaño del lote pequeño y a las pérdidas durante el proceso de fabricación y las muestras para IPC en las mezclas finales.
Lotes que contienen API fabricados mediante granulación por vía seca con una relación en peso de API/sacárido 1:2
Todo el sacárido previamente investigado mediante granulación por vía seca para fabricar comprimidos con una relación en peso de API/sacárido de 1:5 también se evaluó en una relación de 1:2.
Para el proceso de fabricación, véase más arriba. En este caso, la mezcla obtenida se comprimió mediante el uso de un punzón de 8 mm de diámetro.
Se usaron dos tipos de disgregante: celulosa microcristalina (Avicel® PH 112), como disgregante estándar, y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone®', usada solo para el lote D001T/105. Para este lote se exploró el uso de Avicel® PH 112 y de Crospovidone®. La Crospovidone® se seleccionó según la formulación a base de ciclodextrina anterior fabricada mediante granulación por vía seca con un API/sacárido 1:5 (véanse los resultados anteriores). La tabla 29 y la tabla 30 resumen la composición de cada formulación que contiene API fabricada mediante granulación por vía seca con una relación en peso de API/sacárido de 1:2 y los resultados de las pruebas analíticas realizadas tanto en las mezclas finales como en los comprimidos. Todos los lotes que contenían API mostraron uniformidad de masa, homogeneidad del contenido de API y bajo contenido de impurezas adecuados. Los valores de friabilidad y dureza se ajustan, en la mayoría de los casos, a las especificaciones. En el caso de los lotes D001T/093, D001T/095 y D001T/096, los resultados de la prueba de disolución realizada en 6 comprimidos mostraron valores fuera de especificaciones con una RSD alta y la prueba se extendió a una muestra de 12 comprimidos.
Los comprimidos a base de ciclodextrina muestran buenas propiedades con ambos disgregantes (Avicel® PH 112 y Crospovidone®).
Tabla 29. Granulación por vía seca - relación en peso de API/sacárido 1:2. Composición de la mezcla final de lotes ue contienen API resultados analíticos.
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Lotes que contienen API fabricados mediante compresión directa con 1:5 de
relación en peso de API/Sacárido
Los sacáridos con características adecuadas para ser fabricados mediante granulación por vía seca también se exploraron mediante el uso de comprimidos de desarrollo de compresión directa con una relación API/sacárido 1:5. Se usaron dos tipos de disgregante: celulosa microcristalina (Avicel® PH 112), como disgregante estándar, y polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone®), usada solo para el lote D001T/029.
Este proceso de fabricación consistió en las siguientes etapas:
1. Pesar la API y los excipientes.
2. Transferir las materias primas a una bolsa doble de polietileno y mezclar durante aproximadamente 5 minutos hasta que se obtenga una mezcla en polvo homogénea.
3. Transferir la mezcla en polvo a la tolva de la máquina de formación de comprimidos.
4. Compresión de la mezcla en polvo usando una máquina de comprimidos excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Las características de los lotes que contienen API fabricados mediante compresión directa se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 31. Compresión directa - relación en peso de API/sacárido 1:5. Composición de la mezcla final de lotes que contienen API resultados analíticos.
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Los resultados obtenidos de las pruebas analíticas se enumeran en la tabla 32.
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Como se notificó en la tabla anterior, los comprimidos que contienen API fabricados mediante compresión directa no mostraron diferencias críticas respecto a los producidos mediante granulación por vía seca, excepto para el lote D001T/030 (relleno: Sacarosa al 97 %+Maltodextrina al 3 %) que mostró un contenido de API no homogéneo y un ligero aumento en el valor de friabilidad.
Granulación por vía húmeda:
Ensayos exploratorios con placebo
Con base en los resultados obtenidos en la primera y segunda parte del proyecto, los sacáridos no adecuados para granulación por vía seca o compresión directa fueron investigados mediante granulación por vía húmeda.
El enfoque actual para investigar la tecnología de granulación por vía húmeda se muestra a continuación. Cada sacárido se granuló según las etapas descritas en el diagrama de flujo de la figura 4. Al final de cada etapa, se secó el sacárido granulado por vía húmeda y se realizó un ensayo de compresión para evaluar si el granulado era adecuado para la formación de comprimidos. Los lotes de placebo se fabricaron solo para los sacáridos granulados con resultados dudosos de la prueba de compresión. Las composiciones y los resultados analíticos relevantes de los ensayos con placebo se presentan en la tabla 33.
Los lotes de placebo se fabricaron según las siguientes etapas:
1. Granulación por vía húmeda del sacárido con agua o solución de sorbitol usando un granulador de lecho fluido o de alta cizalladura (véase anteriormente el diagrama de flujo de los ensayos de fabricación de granulación por vía húmeda y la tabla 23)
2. Secado del sacárido granulado por vía húmeda en el granulador de lecho fluido o en la estufa.
3. Tamizar el sacárido granulado mediante el uso de redes de 850 y 710 micrones.
4. Pesaje de todos los componentes de la formulación y mezcla en una bolsa de polietileno durante 2 minutos. 5. Compresión de la mezcla en polvo usando una máquina de comprimidos excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Se usaron Avicel PH 112 y estearato de magnesio como disgregante y como lubricante, respectivamente, para todos los lotes producidos.
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Lotes que contienen API fabricados mediante granulación por vía húmeda con una relación en peso de API/sacárido 1:5
Los ensayos de fabricación que incluyen un proceso de granulación por vía húmeda se llevaron a cabo en todos los sacáridos que resultaron no ser adecuados para la fabricación de comprimidos mediante tecnologías de granulación por vía seca o compresión directa.
El proceso de fabricación de estos ensayos realizados a escala de laboratorio se resume de la siguiente manera:
1. Granulación por vía húmeda del sacárido con agua o solución de sorbitol usando un granulador de lecho fluido o de alta cizalladura (véase anteriormente el diagrama de flujo de los ensayos de fabricación de granulación por vía húmeda y la tabla 34)
2. Secado del sacárido granulado por vía húmeda en el granulador de lecho fluido o en la estufa
3. Tamizado mediante el uso de redes de 850 y 710 micrones.
4. Pesaje del API y los excipientes y mezcla en una bolsa doble de polietileno durante 5 minutos.
5. Compresión de la mezcla en polvo usando una máquina de comprimidos excéntrica equipada con un punzón de 10 mm de diámetro.
Se usaron Avicel PH 112 y estearato de magnesio como disgregante y como lubricante, respectivamente, para todos los lotes producidos.
La tabla 33 y la tabla 34 enumeran la composición de cada formulación que contiene API fabricada mediante granulación por vía húmeda y los resultados de las pruebas analíticas realizadas tanto en las mezclas finales como en los comprimidos.
Los resultados de las pruebas analíticas realizadas en las mezclas finales y en los productos terminados cumplen, en la mayoría de los casos, con las especificaciones. No se produce degradación durante el proceso de fabricación.
Entre los sacáridos investigados, solo la fructosa MS (Galam) no es adecuada para ser procesada mediante granulación por vía húmeda: el lote que contiene API D001T/047 tiene una alta friabilidad y el lote D001T/082 muestra valores de friabilidad y dureza fuera de las especificaciones.
Los lotes D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086 tienen valores bajos en el ensayo de API y para los lotes D001T/082 y D001T/086 la Uniformidad de contenido no cumple, aunque el granulado se tamizó mediante el uso de redes de 850 micrones y 710 micrones. Este resultado probablemente se deba a una mala mezcla de polvos.
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Lotes que contienen API fabricados mediante granulación por vía húmeda con una relación en peso de API/sacárido de 1:2
Todos los sacáridos previamente investigados mediante granulación por vía húmeda para fabricar comprimidos con una relación en peso de API/sacárido de 1:5 también se evaluaron en una relación de 1:2.
La fructosa no se evaluó en una relación de 1:2 porque el granulado obtenido no es adecuado para la formación de comprimidos.
Se usaron Avicel PH 112 y estearato de magnesio como disgregante y como lubricante, respectivamente, para todos los lotes producidos.
Para mejorar la uniformidad de contenido del API, estos lotes que contienen API se fabricaron aplicando el siguiente enfoque:
1. Granulación por vía húmeda del sacárido mediante el uso de procedimientos previamente optimizados 2. Preparación de la mezcla que contiene API
3. Granulación por vía seca de la mezcla (producción de pepitas ^ tamizado de pepitas)
4. Compresión de la mezcla obtenida mediante el uso de un punzón de 8 mm de diámetro.
Para la etapa 3 (granulación por vía seca de la mezcla) véase anteriormente.
La tabla 36 y la tabla 37 informan las composiciones y los resultados analíticos de los lotes que contienen API fabricados mediante el uso de sacáridos granulados por vía húmeda con una relación en peso de API/sacárido de 1:2. La friabilidad está, en la mayoría de los casos, fuera de especificaciones. El cambio de peso de API/sacárido no compromete las propiedades tecnológicas del lote D001T/084 (relleno: manitol granulado).
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Efecto de la relación en peso de API/manitol
Los comprimidos a base de manitol se fabricaron investigando las siguientes relaciones de API/manitol: (1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:1,7, 1:4, 1:5, 1:6 y 1:10). La formulación con una relación en peso de API/manitol 1:5 (formulación estándar) se notificó anteriormente.
Para la producción de estos lotes, Avicel PH 112 y estearato de magnesio se usaron como disgregante y como lubricante, respectivamente. Con respecto al proceso de fabricación, para las relaciones 1:1,7, 1:4 y 1:6, el manitol granulado húmedo, el clorhidrato de bendamustina y los excipientes se pesaron con precisión y se mezclaron en una bolsa doble de polietileno durante 5 minutos. Para el lote D001T/110 (relación 1: 10) se realizó una premezcla. En este caso, el clorhidrato de bendamustina se mezcló, durante 5 minutos, con la mitad de la mezcla de excipientes. A continuación, se añadió la mezcla obtenida a la cantidad restante de los excipientes y se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla final se comprimió usando la máquina de formación de comprimidos equipada con un punzón adecuado (punzón de 8 mm de diámetro para relaciones 1:1, 1:1,7 y 1:2, 10 mm en el caso de relaciones 1:4 y 1:6, 12 mm para relación 1:7 y 14 mm para relación 1:10).
Con respecto a las relaciones 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, se aplicó el proceso de fabricación notificado anteriormente (granulación por vía húmeda del sacárido y posterior granulación por vía seca), para mejorar la uniformidad de contenido del API. La mezcla obtenida se comprimió usando un punzón de 6 mm de diámetro.
Las siguientes tablas (tabla 38 y tabla 39) resumen las composiciones y los resultados analíticos de las formulaciones que contienen API fabricadas para estudiar los efectos de las diferentes relaciones de API/manitol. Los lotes D001T/111, D001T/083 y D001T/106 mostraron alta friabilidad y para los lotes D001T/106, D001T/108 y D001T/109 la Uniformidad de contenido no cumplió desviándose de las tendencias de datos previamente obtenidas. Este resultado puede deberse al hecho de que estos lotes se produjeron utilizando un nuevo lote de Bendamustina HCl (Número de lote: F08-05873) que pueden tener diferentes propiedades físicas.
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Estudio de combinación de sacáridos
La tabla 40 y la tabla 41 notifican los resultados relacionados con el estudio de combinación de sacáridos.
Se investigaron las siguientes combinaciones:
-Monosacárido/Disacárido 1:1
(*)Manitol (Pearlitol 200 SD)/ Lactosa Anhidra (SuperTab 21 AN)
Sorbitol (Neosorb P60W) / Maltosa (Sunmalt S)
-Oligosacárido/Monosacárido 1:1
D-Melecitosa monohidrato/ (*)Dextrosa anhidra ST 0.5
(*) Rafinosa Pentahidrato granulada /(*)Manitol granulado (Pearlitol 200 SD)
-Oligosacárido/Disacárido 1:1
(*)Rafinosa Pentahidrato granulada / Lactosa Monohidrato (Supertab 14SD)
p-Ciclodextrina (Kleptose DC) / Sacarosa (EV Sacárido)
(*) Estos sacáridos fueron granulados mediante granulación por vía húmeda
El proceso de fabricación consistió en la compresión directa del sacárido sin procesar o granulado.
Mediante el uso de Avicel PH 112 y estearato de magnesio como disgregante y como lubricante, respectivamente, estos lotes se fabricaron realizando las siguientes etapas:
1. Los sacáridos (o el sacárido granulado), el clorhidrato de bendamustina y los excipientes se pesaron con precisión y se mezclaron en una bolsa doble de polietileno durante 5 minutos.
2. La mezcla obtenida se comprimió mediante el uso de un punzón de 10 mm de diámetro.
Tabla 40. Estudio de combinación de sacáridos. Composición de la mezcla final de lotes que contienen API y resultados analíticos.
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
 En general, los comprimidos fabricados para los estudios de combinación de sacáridos muestran buenas propiedades. Sin embargo, el lote D001T/102 (pentahidrato de rafinosa/ manitol (Pearlitol 200 SD)), muestra alta friabilidad y los lotes D001T/100 y D001T/049 no son homogéneos en contenido de API.
Ejemplo 22. Comprimidos liofilizados de bendamustina HCl (Ribomustin) y bendamustina HCl/manitol (relación en peso de API/Sacárido 1:1,2)
Comprimidos que contienen bendamustina clorhidrato/manitol en una relación en peso de 1: 1,2 se prepararon mediante el uso de material liofilizado obtenido del producto comercialmente disponible para aplicación intravenosa (Ribomustin®) o mediante el uso de manitol granulado por vía húmeda y bendamustina HCl.
Los procesos de fabricación se realizaron según las siguientes operaciones experimentales: el polvo liofilizado se retiró de los viales de Ribomustin® y se tamizó usando una red de 850 micrones. El polvo obtenido y el lubricante (estearato de magnesio) se pesaron con precisión y se mezclaron en una bolsa de polietileno durante 5 minutos. La mezcla se transfirió lentamente a la cámara de prensado de la máquina de formación de comprimidos y se prensó manualmente mediante el uso de un punzón de 8 mm de diámetro para obtener pequeñas pepitas. Las pepitas se tamizaron usando una red de 850 micrones y el granulado obtenido se prensó manualmente usando un punzón de 8 mm de diámetro.
Los comprimidos de bendamustina HCl/manitol se fabricaron aplicando los mismos procedimientos operativos que se describieron anteriormente en este ejemplo.
La composición de las formulaciones se notifica en la tabla 42.
Tabla 42. Comprimidos de Ribomustin y bendamustina/manitol. Composición de la mezcla final de lotes que contienen API.
Figure imgf000079_0001
La tabla 43 notifica los datos relativos a la comparación entre los comprimidos obtenidos usando la mezcla liofilizada de bendamustina clorhidrato/manitol y la mezcla no liofilizada de bendamustina clorhidrato/manitol.
Tabla 43. Comprimidos de Ribomustin y bendamustina/manitol. Lotes que contienen API, resultados analíticos de com rimidos.
Figure imgf000080_0001
Tomando como objetivo de referencia el perfil de impurezas del clorhidrato de bendamustina API (véanse los límites de especificación en la tabla), el lote D001T/125 mostró un valor fuera de especificación para la impureza HP1. Los resultados de la prueba de disolución destacan que, aunque después de 10 minutos el perfil de disolución de los comprimidos, que contiene la mezcla liofilizada de bendamustina clorhidrato/manitol es más rápido, para ambas formulaciones, después de 30 minutos la disolución cumple con las especificaciones actuales. La friabilidad está fuera de especificación para el lote D001T/126, mientras que la prueba no se realizó para el lote D001T/125 debido a la falta de cantidades suficientes de material.
Ejemplo 23: Biodisponibilidad absoluta de bendamustina oral en pacientes con cáncer
Se planificó un total de 12 pacientes para un estudio cruzado de fase 1, abierto, aleatorizado y de 2 vías para investigar la biodisponibilidad de bendamustina después de la administración por vía oral de una formulación en cápsula dura llena de líquido de clorhidrato de bendamustina. Se incluyeron 14 pacientes que padecían mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica de células B o linfoma no Hodgkin indolente avanzado y se trataron con bendamustina. A los pacientes se les permitió ser tratados previamente con bendamustina intravenosa, pero deberían haber recibido su último ciclo intravenoso al menos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Después de firmar el formulario de consentimiento informado y después del período de selección (días -21 a -2), a los pacientes elegibles se les asignó un número de paciente que era específico para cada centro de estudio. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir uno de los siguientes el día 1 seguido del otro el día 8:
- una dosis oral única de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de bendamustina HCl
- una dosis intravenosa única de 100 mg de bendamustina HCl
Se proporcionó bendamustina a) por vía oral como cápsulas, una formulación de LFHC (cápsula rellena de líquido, de cubierta dura) y b) por vía intravenosa como una solución después de reconstituir un polvo para la preparación de una solución para inyección. La formulación de LFHC (por cápsula) se preparó a partir de 55,1 mg de clorhidrato de bendamustina, 1,2 mg de metilparabeno, 0,12 mg de poliparabeno, 0,12 mg de hidroxitolueno butilado, 10,9 mg de etanol y 532,56 mg de Cremophor® RH40. El vial con polvo para concentrado para solución fue el producto comercializado en Alemania (Ribomustine®) que contiene por vial 100 mg de clorhidrato de bendamustina y manitol como excipiente. Este producto se reconstituyó con agua para inyección hasta una concentración final de 2,5 mg/ml de bendamustina HCl y se diluyó adicionalmente con NaCl al 0,9 % hasta aproximadamente 500 ml antes de la administración al paciente, de acuerdo con las instrucciones del prospecto.
Los pacientes fueron admitidos en el centro de estudio durante 2 períodos; días -1 a 2 (período 1) y días 7 a 9 (período 2). Un total de 12 pacientes debían ser aleatorizados para recibir tratamiento. Seis pacientes debían recibir tratamiento con una dosis oral única de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de bendamustina HCl (día 1) seguida de una dosis intravenosa única de 100 mg de bendamustina HCl (día 8), mientras que otros 6 pacientes debían recibir tratamiento en el orden alternativo. Los pacientes se sometieron a un periodo de reposo farmacológico de al menos 7 días entre tratamientos.
La bendamustina se metaboliza por hidrólisis a los metabolitos inactivos monohidroxibendamustina (HP1) y dihidroxibendamustina (HP2) y a través del citocromo P450 (CYP 1A2) a los metabolitos activos Y-hidroxibendamustina (M3) y N-desmetilbendamustina (M4).
Después de la administración por vía oral e intravenosa de bendamustina, se determinó la concentración de bendamustina, así como la de los metabolitos activos de bendamustina (M3 y M4), en muestras de plasma y orina el día 1 y el día 8. Los pacientes regresaron al centro del estudio para una visita de fin del estudio de 7 a 14 días después de completar el segundo período de tratamiento, o después del alta/retirada temprana. Posteriormente se calcularon los parámetros farmacocinéticos de la bendamustina y sus metabolitos.
No se planificaron ni realizaron análisis intermedios.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Población:
De los 23 pacientes evaluados para este estudio, 14 pacientes fueron asignados al azar al tratamiento y recibieron al menos 1 dosis de la medicación del estudio. Estos incluyeron 6 pacientes que recibieron la secuencia oral/intravenosa y 8 pacientes que recibieron la secuencia intravenosa/oral. De estos 14 pacientes:
- 1 se excluyó debido a una violación del protocolo (medicación concomitante) y recibió medicación oral solamente, por lo que no se le administró por vía intravenosa;
- 1 se excluyó del análisis oral debido a vómitos y no calificó para la evaluación de biodisponibilidad y
- 1 se excluyó de la administración intravenosa debido a un acontecimiento adverso. Este paciente recibió solo la dosis oral, sin administración intravenosa.
Diez (71 %) de los 14 pacientes eran varones, y todos eran blancos. Las edades de los pacientes oscilaron entre 54 y 82 años, con una media de aproximadamente 70 años. Siete de los pacientes tenían mieloma múltiple, 4 tenían linfoma no Hodgkin indolente y 3 tenían leucemia linfocítica crónica.
Resultados farmacocinéticos:
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de bendamustina (base), M3 y M4 se presentan en la tabla 44, la tabla 45 y la tabla 46, respectivamente. Según el análisis estadístico, la biodisponibilidad absoluta (relación oral frente a intravenosa de AUCinf) de bendamustina fue del 66 % (media geométrica; IC del 90 %: 55 %, 78 %). Cmax después de la dosificación oral fue 42 % de Cmax después de la dosificación intravenosa (IC 90 %: 32 %, 54 %).
T l 44 P r m r f rm in i l m i n m in
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000082_0002
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
f Media aritmética. La media geométrica fue del 66 % (IC 90 %: 55 %, 78 %).
$ Cmax después de la dosificación oral fue 42 % de Cmax después de la dosificación intravenosa (IC 90%: 32 %, 54 %).
T l 4 P r m r f rm in i l m i r M
Figure imgf000082_0003
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
T l 4 P r m r f rm in i l m i r M4
Figure imgf000083_0001
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
Tras la administración por vía oral, la bendamustina se absorbió con un tmax de aproximadamente 0,95 horas, con valores individuales que oscilaban entre 15 minutos y 1,8 horas. La CL media tras la administración intravenosa fue de 21,2 l/h. La media de ti /2 fue de aproximadamente 30 minutos, tanto después de la ingesta oral como después de la administración intravenosa. La media de V z y V ss después de la administración intravenosa fue de 14,7 L y 10,3 L, respectivamente.
La exposición a M3 y M4 en plasma fue considerablemente menor que la de bendamustina. El AUCinf medio de bendamustina fue 10,6 y 88 veces mayor que para M3 y M4, respectivamente, después de la administración por vía oral. A diferencia de la bendamustina, los valores de AUCinf de M3 y M4 fueron similares para la administración por vía oral e intravenosa. Según el análisis estadístico, después de la administración por vía oral, el AUCinf de M3 fue del 86 % del AUCinf después de la administración intravenosa (IC del 90 %: 76 %, 98 %). Para M4 esto fue del 88 % (IC 90 %: 77 %, 102 %).
Los parámetros farmacocinéticos en orina de bendamustina, M3 y M4 se presentan en la tabla 47, tabla 48 y tabla 49, respectivamente. El porcentaje de la dosis excretada en orina sin cambios fue bajo (2,6 % y 2,1 % para bendamustina oral e intravenosa, respectivamente).
T l 47 P r m r f rm in i n rin r n m in
Figure imgf000083_0002
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
T l 4 P r m r f rm in i n rin r M
Figure imgf000084_0001
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
T l 4 P r m r f rm in i n rin r M4
Figure imgf000084_0002
Notas:
Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio y que tenían suficientes datos de concentración plasmática disponibles para derivar al menos 1 parámetro farmacocinético, excluyendo 1 paciente cuyos datos farmacocinéticos se consideraron poco fiables debido a un AA de vómitos (conjunto de análisis farmacocinéticos modificado).
Resultados sobre seguridad:
Tanto la administración por vía oral como la intravenosa de bendamustina fueron seguras y bien toleradas. En general, 6 pacientes (43 %) experimentaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento durante el tratamiento oral y 3 pacientes (25 %) experimentaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento durante el tratamiento intravenoso. Cuatro pacientes (29 %) que recibieron la dosis oral y ningún paciente que recibió la dosis intravenosa experimentaron al menos 1 acontecimiento adverso que el investigador consideró relacionado con el fármaco del estudio; estos incluyeron dolor de cabeza en 1 paciente, tanto dolor de cabeza como fatiga en 1 paciente, náuseas en 1 paciente y vómitos en 1 paciente. Estos acontecimientos fueron de grado 1 en gravedad, excepto los vómitos, que fueron de grado 2 en gravedad.
La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de grado 1 o grado 2 en gravedad. Un paciente que recibió la dosis oral experimentó aumento de la creatinina sérica, hipopotasemia e insuficiencia renal aguda de grado 3, y trombocitopenia de grado 4, todas consideradas por el investigador como relacionadas con el mieloma múltiple del paciente y no relacionadas con el fármaco del estudio. El aumento de la creatinina sérica y la insuficiencia renal aguda fueron acontecimientos adversos graves que llevaron a la interrupción prematura del estudio por parte del paciente. No se produjeron muertes durante el estudio.
No se observaron tendencias clínicamente significativas en los cambios medios desde el inicio o los cambios categóricos para cualquier parámetro hematológico, bioquímico, de análisis de orina o de signos vitales. Algunos pacientes tuvieron hallazgos hematológicos o bioquímicos anormales que se notificaron como acontecimientos adversos; el investigador no consideró que ninguno de estos estuviera relacionado con el fármaco del estudio.
Los cambios medios desde el inicio en la frecuencia cardíaca fueron pequeños y similares entre los grupos de tratamiento. Debido a la edad y al historial médico de los pacientes en este estudio, la mayoría tuvo al menos 1 hallazgo de electrocardiograma de "anormal, no clínicamente significativo" en la selección y/o durante el estudio. En 1 paciente en el grupo intravenoso/oral, se observó fibrilación auricular anormal, clínicamente significativa, depresión de ST inespecífica y desviación del eje izquierdo en la selección y después de las dosis intravenosa y oral.
CONCLUSIONES:
• La biodisponibilidad absoluta de bendamustina tras la administración única por vía oral con la cápsula fue del 66 % (media geométrica; IC 90 %: 55 %, 78 %).
• CL, Vz y Vss medios de bendamustina después de la administración intravenosa fueron de 21,2 l/h, 14,7 l y 10,3 l, respectivamente.
• La bendamustina se absorbió rápidamente después de la administración por vía oral (mediana de tmax.
aproximadamente 0,95 horas). La media t 1/2 fue de aproximadamente 30 minutos. Aproximadamente el 2,6 % de la dosis se excretó en orina sin cambios después de la administración por vía oral, mientras que el 0,6 % se excretó como M3 y el 0,1 % se excretó como M4. La exposición a M3 y M4 fue de aproximadamente el 9 % y el 1 % de la de bendamustina, respectivamente, después de la administración por vía oral.
Según los informes de acontecimientos adversos, las evaluaciones de laboratorio clínico, los signos vitales, los exámenes físicos y los electrocardiogramas, se demostró que las dosis únicas de bendamustina tanto oral (110,2 mg) como intravenosa (100 mg) eran seguras y bien toleradas en esta población mayoritariamente de edad avanzada de pacientes con linfoma no Hodgkin indolente, mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica de células B.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Las composiciones según la presente invención muestran muchas ventajas. Pueden ser usadas con facilidad por el paciente sin la asistencia de personal médico de supervisión. Por lo tanto, los viajes al hospital que consumen mucho tiempo pueden quedar obsoletos, aumentando así el cumplimiento terapéutico del paciente.
Dado que las formas farmacéuticas son sólidas, se pueden tragar como tales, lo que significa que el paciente no necesita esperar hasta que se haya logrado la disolución del principio activo. Además, debido a la buena estabilidad de las formas farmacéuticas, se pueden almacenar fácilmente a temperatura ambiente y sin la necesidad de condiciones de almacenamiento especiales.
Mediante el uso de las formas farmacéuticas según la presente invención, se puede lograr una reducción considerable del volumen de la forma farmacéutica. El tamaño reducido es deseable tanto desde el punto de vista de la fabricación y manipulación como del cumplimiento por parte del paciente.
Las composiciones farmacéuticas muestran una alta disolución in vitro que reduce la degradación de bendamustina in vivo, lo que da como resultado una mejor biodisponibilidad de la bendamustina in vivo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en una forma farmacéutica oral que comprende bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es:
- un tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en un aceite de ricino polietoxilado, que es hidroxiestearato de macrogol glicerol o aceite de ricino polioxil-35, y un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno que es un copolímero en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF o Poloxamer® 124); o
- un sacárido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en uno o más de un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un oligosacárido cíclico, un polisacárido y un alcohol de sacárido, en la que la relación en peso del principio activo con respecto al excipiente o excipientes de sacárido se encuentra en el intervalo de 1:1-5 y en la que el sacárido se selecciona de dextrosa anhidra, dextrosa monohidrato, lactitol monohidrato, trehalosa, sorbitol, eritritol, maltosa monohidrato, manitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, maltitol, xilitol, sacarosa, sacarosa al 97 % maltodextrina al 3 %, p-ciclodextrina, D-rafinosa pentahidrato, D-melecitosa monohidrato y celulosa microcristalina;
composición que muestra una disolución de la bendamustina de al menos el 60 % en 20 minutos, el 70 % en 40 minutos y el 80 % en 60 minutos, como se midió con un aparato de paletas a 50 rpm según la Farmacopea Europea en 500 ml de un medio de disolución a un pH de 1,5,
composición que es para su uso para el tratamiento oral de una afección médica que se selecciona de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia mielocítica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico;
caracterizada porque el principio activo se administra por vía oral en una dosis acumulada de 350 mg a 1000 mg por paciente por ciclo terapéutico, en la que la bendamustina y los agentes adicionales opcionales se dosifican durante 1 a 5 días y a continuación el tratamiento se repite después de una interrupción de 2 a 4 semanas.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es clorhidrato de bendamustina.
3. La composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque se aplica una pauta posológica que comprende al menos la administración de
- una dosis de 100 a 600 mg/m2/por paciente de bendamustina el día 1 y el día 2,
- opcionalmente una dosis de 50 a 150 mg/m2 i.v. o por vía oral de un corticosteroide los días 1 a 5, y
- opcionalmente una dosis adecuada de un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo específico para CD20, un derivado de antraciclina, un alcaloide de vinca o un derivado de platino; y
la repetición de dicha pauta posológica de 4 a 15 veces después de intervalos de dos a cuatro semanas.
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el principio activo bendamustina se administra en una pauta posológica seleccionada de
- 200-300 mg el día 1 y el día 2, seguidos opcionalmente por una dosis de mantenimiento de 50 mg una vez al día.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente es uno que tiene linfoma no Hodgkin y el principio activo bendamustina se administra según una pauta posológica que comprende administrar una cantidad total de 200 mg/paciente/día de bendamustina los días 1 a 5, 2 mg i.v. de vincristina el día 1 y 100 mg/m2 i.v. de prednisona los días 1 a 5 y repetir dicho tratamiento cada tres semanas hasta que el linfoma no Hodgkin haya mejorado.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente es uno que tiene mieloma múltiple y el principio activo bendamustina se administra según una pauta posológica que comprende administrar una cantidad de 100-250, preferentemente de 174 a 217 mg/m2 de área de superficie corporal de bendamustina los días 1 y 2, 60 mg/m2 i.v. o por vía oral de prednisona los días 1 a 4 y repetir dicho tratamiento cada cuatro semanas hasta que el mieloma múltiple haya mejorado.
7. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente es uno que tiene leucemia linfocítica crónica y el principio activo bendamustina se aplica según una pauta posológica que comprende administrar una cantidad de 100 a 200, preferentemente 145 mg/m2 de área de superficie corporal de bendamustina los días 1 y 2 y 60 mg/m2 i.v. o por vía oral de prednisona los días 1 a 4 y repetir dicho tratamiento cada cuatro semanas hasta que la leucemia linfocítica crónica haya mejorado.
8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el paciente es uno que tiene linfoma folicular, indolente o de células del manto y el principio activo bendamustina se aplica según una pauta posológica que comprende administrar de 100 a 200, preferentemente 130 mg/m2, de bendamustina oral los días 1 y 2 y una dosis de 375 mg/m2 de rituximab el día 1, cada 28 días hasta que el linfoma respectivo haya mejorado.
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