ES2935814T3 - Formulaciones farmacéuticas que contienen corticoesteroides para administración tópica - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas que contienen corticoesteroides para administración tópica Download PDF

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Abstract

La potencia de un corticosteroide tópico en una formulación farmacéutica se mantiene incluso cuando la concentración del corticosteroide se reduce sustancialmente proporcionando el corticosteroide en una formulación que contiene un componente de aceite líquido que incluye un éster de ácido dicarboxílico y/o un éster de ácido monocarboxílico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas que contienen corticoesteroides para administración tópica
Antecedentes de la invención
Los corticoesteroides tópicos se usan para tratar muchos trastornos dermatológicos y de la mucosa agudos y crónicos, especialmente aquellos en los que está presente prurito o inflamación. Muchas de estas afecciones, tales como eccema, psoriasis y dermatitis crónica, tales como dermatitis de las manos, son afecciones crónicas que requieren terapia a largo plazo.
Los corticoesteroides para la aplicación tópica se agrupan dentro de un sistema de clasificación en siete clases basándose en la potencia. La potencia tópica de un corticoesteroide se determina mediante una prueba convencional, denominada Vasoconstrictor Assay (ensayo vasoconstrictor - VCA). La prueba de VCA se describe en Dow y col., patente estadounidense n.°7.300.669.
La Tabla 1 muestra la clasificación de los corticoesteroides tópicos basándose en la potencia tal como se determina mediante la prueba de VCA.
Tabla 1
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continuación
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El grupo más potente de corticoesteroides, determinado basándose en el VCA, se denomina clase 1-corticoesteroides superpotentes. En esta memoria descriptiva, cuando se indica una concentración con un corticoesteroide particular, por ejemplo, como un éster, un acetónido, un alcohol libre o un diéster, el corticoesteroide se indica como una forma particular del corticoesteroide. Cuando no se indica concentración con un corticoesteroide, o cuando una concentración se refiere al corticoesteroide en más de una forma, tal como un éster, un acetónido, un alcohol libre o un diéster, el corticoesteroide se indica sin referencia a la forma particular. Todas las preparaciones conocidas de propionato de clobetasol y propionato de halobetasol, todos los cuales están a una concentración del 0,05 % p/p, se clasifican como corticoesteroides superpotentes. Otros corticoesteroides clasificados como superpotentes son determinadas preparaciones de dipropionato de betametasona a una concentración del 0,05 %, diacetato de diflorasona a una concentración del 0,05 % y fluocinonida a una concentración del 0,1 %. El siguiente grupo más potente de corticoesteroides se denomina clase 2-corticoesteroides potentes. Este grupo incluye furoato de mometasona a una concentración del 0,1 %, halcinonida, diacetato de diflorasona, desoximetasona, fluocinonida a una concentración del 0,05 %, y formulaciones de crema de betametasona a una concentración del 0,05 %.
Los corticoesteroides superpotentes se utilizan para las afecciones cutáneas que no responden satisfactoriamente a corticoesteroides con potencia menor. Tales afecciones incluyen psoriasis y determinados tipos graves de eccema. Desafortunadamente, debido a la alta potencia de los corticoesteroides de clase I, que se correlaciona con una alta incidencia y gravedad de los efectos secundarios sistémicos, que incluyen la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA), el tratamiento tópico con corticoesteroides superpotentes generalmente está limitado en duración a 2 semanas. Tales efectos secundarios también pueden producirse con el tratamiento con la clase 2- corticoesteroides potentes. Adicionalmente, la aparición de reacciones adversas locales limita la duración del uso de corticoesteroides superpotentes y potentes con respecto al tratamiento de enfermedades cutáneas crónicas o recurrentes.
Sin embargo, las afecciones cutáneas crónicas, tales como la psoriasis, requieren frecuentemente largos periodos de tratamiento, mayores de 2 semanas, para tratar tales afecciones. Por tanto, sería deseable tener una formulación de corticoesteroides superpotentes con una incidencia y/o gravedad reducida de los efectos secundarios sistémicos de modo que la terapia pueda continuar durante periodos más largos de 2 semanas.
La publicación de patente estadounidense 2006/0239929 de Dow describe una formulación de pulverización que contiene el 0,05 % de clobetasol que se demostró que era eficaz y tiene pocos efectos secundarios graves cuando se administra durante periodos de 4 semanas. Sin embargo, la descripción de Dow se limitó a una formulación de pulverización y el historial de tramitación de esta solicitud muestra que las formulaciones de la técnica anterior del 0,05 % de clobetasol están asociadas con altas frecuencias de efectos secundarios sistémicos graves, incluyendo supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal cuando se aplica durante un periodo de 2 semanas.
Debido a la tendencia de todos los corticoesteroides superpotentes para provocar efectos sistémicos graves, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) requiere que la información de prescripción para las composiciones tópicas comercializadas actualmente de corticoesteroides superpotentes, tales como clobetasol y halobetasol, excepto por una formulación de pulverización particular de clobetasol, lleve la advertencia de que el tratamiento más allá de 2 semanas consecutivas no se recomienda, y la dosificación total no debe superar 50 g de la composición por semana. Con respecto a la formulación de pulverización de clobetasol, la información de prescripción indica que el tratamiento debe limitarse a 4 semanas y ese tratamiento más allá de 2 semanas debería limitarse a lesiones localizadas de psoriasis en placas moderada a grave que no se han mejorado suficientemente después de dos semanas. Con respecto a los corticoesteroides potentes, la FDA no requiere que la información de prescripción lleve esta advertencia, pero advierte al médico que debe estar atento y debe monitorizar la aparición de supresión del eje HPA.
La patente estadounidense n.° 4.3700.322 de Busse, se refiere al problema de los efectos secundarios sistémicos debido a la aplicación tópica de corticoesteroides de alta potencia. Busse describe una composición farmacéutica tópica que contiene un corticoesteroide de alta potencia y una fase oleosa que contiene un disolvente oleoso de baja viscosidad, en donde la concentración de la fase oleosa líquida es al menos tres veces la que se requiere para solubilizar completamente el corticoesteroide. Busse describe que, cuando la fase oleosa que contiene disolvente está presente en tales altas concentraciones en relación con el corticoesteroide, se reduce la absorción sistémica del corticoesteroide, pero se mantienen los efectos locales deseables del corticoesteroide. Busse describe además que este descubrimiento permite la aplicación de la misma cantidad de esteroide para lograr el mismo efecto antiinflamatorio local mientras se reducen los efectos sistémicos no deseados.
La patente estadounidense n.° 5.326.566 de Parab, al contrario que la descripción de Busse, que describe que una fase oleosa de alta concentración disminuirá la absorción sistémica de un corticoesteroide cuando se aplica a la piel, describe que, cuando una formulación contiene una cantidad potenciadora de la penetración en la piel de adipato de dibutilo o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo en una concentración que es suficiente para disolver el corticoesteroide en la formulación pero que es menor de 1,5 veces que la se requiere para disolver el corticoesteroide, la penetración del corticoesteroide a través de la piel y dentro de la circulación general aumenta en lugar de disminuir. Por tanto, Parab describe que las formulaciones que contienen un corticoesteroide y una fase oleosa que contiene adipato de dibutilo, solo o en combinación con miristato de isopropilo, a una concentración de entre 1 y 1,5 veces que se requiere para disolver el corticoesteroide son útiles para aumentar la absorción sistémica de un corticoesteroide aplicado por vía tópica. El documento US 5326566 describe el uso de adipato de dibutilo o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo para mejorar la penetración transdérmica de determinados agentes activos.
Descripción de la invención
La invención se define por las reivindicaciones. Se ha descubierto inesperadamente que la potencia de un corticoesteroide tópico, que incluye un corticoesteroide tópico superpotente y potente tal como se determina mediante la prueba de VCA descrita anteriormente, se mantiene incluso cuando la concentración del corticoesteroide se reduce sustancialmente proporcionando el corticoesteroide en una formulación que contiene un componente oleoso líquido que incluye un éster de ácido dicarboxílico. Debido a que la potencia del corticoesteroide se mantiene, incluso cuando la concentración del corticoesteroide se reduce notablemente, se obtienen los efectos dermatológicos deseados del tratamiento. Debido a la concentración muy reducida del corticoesteroide en la formulación, las cantidades reducidas de corticoesteroide están disponibles para entrar en la circulación general y, por tanto, la tendencia de tales formulaciones a provocar efectos secundarios sistémicos no deseados debe reducirse de la misma manera. Por tanto, las formulaciones y métodos de esta solicitud son especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades cutáneas crónicas o resistentes, tales como psoriasis, debido a las preocupaciones relacionadas con la seguridad cuando se usan corticoesteroides tópicos en tratamientos de múltiples ciclos a lo largo del tiempo.
Por consiguiente, una realización de la descripción es una formulación farmacéutica para administración tópica a la piel que contiene un corticoesteroide a una concentración por debajo de la que se utiliza actualmente en formulaciones tópicas y que proporciona sustancialmente una potencia equivalente a las formulaciones que tienen las mayores concentraciones que se utilizan actualmente. Según la invención, para el propionato de halobetasol, propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona y diacetato de diflorasona, la formulación contiene el corticoesteroide a una concentración inferior al 0,05 % p/p y para la fluocinonida la formulación contiene el corticoesteroide a una concentración inferior al 0,1 % p/p.
El componente oleoso líquido incluye todos los componentes de la formulación que son prácticamente insolubles o insolubles en agua y que son líquidos a temperatura ambiente de 22 °C. Aparte del éster de ácido dicarboxílico descrito en el presente documento, el componente oleoso líquido puede contener componentes adicionales tales como hidrocarburos como aceite mineral, aceite mineral ligero, escualeno, y escualano, alcoholes grasos tales como octilododecanol y alcohol isoestearílico, ácidos grasos tales como ácido isoesteárico y ácido oleico, y triglicéridos tales como aceite de cacahuete y aceite de coco fraccionado.
Además del componente oleoso líquido, la formulación puede contener componentes insolubles o prácticamente insolubles en agua que no son líquidos a temperatura ambiente. Sin embargo, tal como se analiza con más detalle a continuación, es el componente oleoso líquido de la formulación el que es importante en relación con la concentración reducida del corticoesteroide en la formulación.
El componente oleoso líquido que contiene el éster de ácido dicarboxílico en la formulación está en asociación con el corticoesteroide en la formulación, de modo que el componente oleoso líquido y el corticoesteroide pueden interactuar en la formulación para disolver o disolver sustancialmente el corticoesteroide. Se planteó la hipótesis de que es esta solubilización dentro de la formulación la que, tras la aplicación de la formulación a la piel de un paciente, proporciona la administración del corticoesteroide preferentemente en la piel en lugar de proporcionar administración transdérmica a través de la piel y en la circulación general. Tal como se usa en el presente documento, el término “ disuelve sustancialmente” significa que el componente oleoso líquido de una formulación de esta invención puede disolver el 25 % o más del corticoesteroide en la formulación a una temperatura ambiente de 22 °C.
Los beneficios del aumento de la eficacia a una concentración menor incluyen una exposición sistémica reducida al corticoesteroide, una mayor seguridad local, así como sistémica y un coste reducido de los materiales para fabricar la formulación de corticoesteroides terapéutica. Estos beneficios son aplicables a corticoesteroides de cualquier potencia, tal como un corticoesteroide de las clases de potencia 3 a 7, de una resistencia media-superior a menos potente. Por ejemplo, el gel o la espuma de desonida es una clase 6-corticoesteroide suave y la loción de desonida es una clase 5-corticoesteroide de resistencia media-inferior. La desonida se usa ampliamente en niños a una concentración del 0,05 %. Se concibe que una formulación que contenga una concentración de desonida inferior al 0,05 % en la que la potencia sea similar a la de las formulaciones que contengan el 0,05 % de desonida sería especialmente útil para reducir la cantidad total de exposición a esteroides experimentada por niños tratados con desonida. Por tanto, se incluyen en la presente descripción, no según la invención reivindicada, formulaciones que contienen concentraciones de corticoesteroides particulares por debajo de las mostradas en la Tabla 1. Por ejemplo, la descripción se refiere a concentraciones inferiores al 0,005 % para propionato de fluticasona, concentraciones inferiores al 0,01 % para acetónido de fluocinolona, concentraciones inferiores al 0,025 % para budesónida, beclometasona y acetónido de triamcinolona, concentraciones inferiores al 0,05 % para flurandernolida, desonida y dipropionato de aclometasona, concentraciones inferiores al 0,1 % para amcinonida, valerato de betametasona, prednicarbato, butirato de hidrocortisona y probutato de hidrocortisona y concentraciones inferiores al 0,2 % para el valerato de hidrocortisona. La invención también puede ponerse en práctica con cualquier forma de corticoesteroide, tal como una forma de éster, diéster, alcohol libre o acetónido de un corticoesteroide.
El éster de ácido dicarboxílico (DCAE) tiene la fórmula R-iOOC-(CH2)n-COOR2, en donde R1 y R2 son grupos alquilo que contienen entre 1 y 4 carbonos o grupos arilo y pueden ser iguales o pueden ser diferentes y en donde n es lineal o ramificado y está entre 1 y 12. Ejemplos de DCAE que contienen uno o más grupos arilo son ésteres de dibencilo de ácidos dicarboxílicos. Un éster de ácido dicarboxílico preferido es sebacato de dietilo, que tiene la fórmula CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3. Se considera que el sebacato de dietilo es típico de los ésteres de ácido dicarboxílico descritos ya que cada uno de los parámetros R1, R2 y n del sebacato de dietilo están aproximadamente en el centro del intervalo de cada uno de los parámetros especificados.
Ejemplos de otros ésteres de ácido dicarboxílico adecuados en donde R1 = R2 son ésteres dimetílicos, dietílicos, dipropílicos, diisopropílicos, dibutílicos y diisobutílicos tales como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato y azalato. Ejemplos de ésteres de ácido dicarboxílico adecuados en los que R #R 2 son ésteres metiletílicos, metilpropílicos, metilbutílicos, metilisopropílicos, etilpropílicos, etilbutílicos, etilisopropílicos y propilbutílicos tales como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azalato y sebacato.
En combinación con el DCAE, la formulación puede contener un éster de ácido monocarboxílico (MCAE). El MCAE que es adecuado para la presente invención tiene la fórmula CH3-(CH2)n- COOR1, en donde R1 es un grupo alquilo que contiene entre 1 y 4 carbonos o un grupo arilo, y donde n es lineal o ramificado y está entre 1 y 12. Los ejemplos de tales ésteres de ácido monocarboxílico incluyen ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, o un arilo, tal como formiato, acetato, propionato, butirato, valerato, laurato, miristato, palmitato y estearato de bencilo. Ejemplos de ésteres de ácido monocarboxílico preferidos son palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo.
La composición de corticoesteroides de la presente invención puede ser cualquier formulación que incorpore DCAE, tales como pomadas, disoluciones, geles, espumas y emulsiones, incluyendo cremas y lociones. Preferiblemente, la formulación es una emulsión en la que un componente oleoso interno se dispersa dentro de una fase acuosa externa o una fase acuosa interna se dispersa dentro de un componente oleoso externo. Los ejemplos de emulsiones incluyen emulsión de agua en aceite, aceite en agua, agua en aceite en agua y emulsiones de aceite en agua en aceite. La emulsión puede ser una macroemulsión, una microemulsión o una nanoemulsión. También se contemplan otras formulaciones en las que la fase oleosa y la fase acuosa coexisten dentro de la formulación, tal como una emulsión multivesicular, que no es una emulsión verdadera, descrita en la patente estadounidense n.° 6.709.663 de Espinoza. También se contempla una dispersión liposomal en la que, preferiblemente, el DCAE se incorpora en el componente lipídico de los liposomas. También se contemplan otras formulaciones en las que coexisten componentes líquidos no polares y polares con la formulación.
Preferiblemente, la formulación de la invención contiene un agente espesante para proporcionar viscosidad de modo que la formulación pueda proporcionarse en forma de una loción, gel, crema o pomada. Preferiblemente, pero no necesariamente, el agente espesante es miscible o soluble en un fluido acuoso. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen goma arábiga, ácido algínico, bentonita, carbómeros, también conocidos como polímeros de carboxivinilo, tales como los vendidos con el nombre comercial Carbopol® (Lubrizol, Wickliffe, Ohio), carboximetilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, poloxámeros, poli(alcohol vinílico), alginato de sodio, tragacanto y goma xantana. El agente espesante también puede residir en la porción oleosa o lipófila de la formulación. Los ejemplos de agentes espesantes lipófilos adecuados incluyen alcohol cetílico, alcohol estearílico, estearato de glicerilo, cera de abejas blanca, cera microcristalina, polímeros de poliisobutano hidrogenados y cera emulsionante.
Si se desea o se requiere para obtener la forma de la formulación deseada, puede incluirse un tensioactivo o emulsionante. El emulsionante es preferiblemente un emulsionante no iónico tal como un éster de sorbitano, un derivado de polioxietileno de un éster de sorbitano o un éster glicerílico; un emulsionante polimérico tal como un polímero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-C30, tal como los comercializados con el nombre comercial PEMULEN®(The Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH); o un emulsionante aniónico tal como un jabón alcalino tal como oleato de sodio o potasio, un jabón de amina tal como estearato de trietanolamina, un detergente tal como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y docusato de sodio. Se prefieren menos los emulsionantes catiónicos tales como sales de amonio cuaternario. Los ejemplos particulares de emulsionantes aniónicos y no iónicos adecuados incluyen monoestearato de glicerilo, poli(monooleato de oxietileno), poli(monoestearato de oxietileno), poli(monolaurato de oxietileno), oleato de potasio, laurilsulfato de sodio, oleato de sodio, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monolaurato de polioxietilensorbitano, monopalmitato de polioxietilensorbitano, monoestearato de polioxietilensorbitano, triestearato de polioxietilensorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano y trioleato de polioxietilensorbitano.
La formulación puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la formulación contiene un humectante tal como glicerina, sorbitol, hexilenglicol, urea o propilenglicol. Preferiblemente, la formulación contiene un emoliente tal como vaselina, lanolina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido esteárico, ciclometicona o dimeticona. Los excipientes opcionales adicionales incluyen estabilizadores, conservantes tales como metilparabeno, agentes de ajuste del pH tales como hidróxido de sodio, agentes quelantes tales como EDTA y sus sales, y tampones.
La formulación puede incluir otros líquidos lipófilos en una cantidad que sea suficiente para ser miscible con el éster de ácido dicarboxílico y/o el éster de ácido monocarboxílico. El líquido lipófilo puede ser un emoliente tal como aceite de lanolina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido isoesteárico, escualeno, octildodecanol, aceite de coco fraccionado, ciclometicona o dimeticona.
La formulación de la invención puede prepararse por cualquier método conocido para preparar una formulación farmacéutica unifásica o multifásica para administración tópica. Para preparar una formulación multifásica tal como una emulsión, por ejemplo, los componentes de la fase acuosa y de la fase oleosa pueden combinarse por separado y mezclarse hasta que se obtienen disoluciones homogéneas y, luego, pueden combinarse y mezclarse la disolución acuosa y la disolución oleosa, tal como mediante mezclado por cizalladura, para formar la formulación. La fase oleosa puede añadirse a la fase acuosa, o la fase acuosa puede añadirse a la fase oleosa. Las fases pueden combinarse y mezclarse, tal como a temperaturas elevadas de 50-90 °C o a temperatura ambiente, que está entre 20-30 °C, o a una temperatura entre temperatura ambiente y las temperaturas elevadas.
La formulación se usa para el tratamiento tópico o la profilaxis de un trastorno dermatológico o de la mucosa que responde a la aplicación de corticoesteroides tópicos. Los ejemplos de tales trastornos incluyen psoriasis, dermatitis, tal como dermatitis atópica, por contacto o de las manos, eccema y dermatitis alérgica por hiedra venenosa.
La concentración del corticoesteroide en la formulación es aquella que es suficiente para proporcionar una respuesta antiinflamatoria a un área de piel o membrana mucosa a la que se aplica. La concentración puede variar dependiendo del trastorno particular que va a tratarse, el corticoesteroide particular utilizado y otros parámetros.
Debido a que el propósito principal al que se concibe la invención se refiere a reducir la cantidad de corticoesteroide que está disponible para entrar en la circulación general después de la administración tópica de corticoesteroides, la concentración preferida de corticoesteroide en la formulación de la invención es inferior que la presente en las formulaciones tópicas de la técnica anterior que contienen el mismo corticoesteroide. Por ejemplo, las formulaciones tópicas de propionato de clobetasol y propionato de halobetasol están actualmente disponibles como cremas y pomadas en una concentración del 0,05 % p/p. Por tanto, la concentración de tal corticoesteroide en la formulación de la presente invención es inferior al 0,05 % p/p.
En una realización preferida, la formulación de la invención contiene una concentración del corticoesteroide reivindicado, tal como propionato de clobetasol o propionato de halobetasol que es el 80 % o menor que la actualmente disponible, es una concentración del 0,04 % o menos. En otra realización preferida, la formulación contiene una concentración del corticoesteroide reivindicado que es el 60 % o menor que la actualmente disponible, es decir, una concentración del 0,03 % o menos. En otra realización preferida, la concentración es del 50 % o menos que la actualmente disponible, es decir, una concentración es 0,025 % o menos. En otra realización preferida, la formulación de la invención contiene una concentración del corticoesteroide reivindicado que es el 40 % o menor que la actualmente disponible, es decir, tiene una concentración del 0,02 % o menos. En otra realización preferida, la formulación contiene una concentración del corticoesteroide reivindicado que es el 20 % o menor que la actualmente disponible, es decir, tiene una concentración del 0,01 % o menos. En otra realización preferida, la concentración del corticoesteroide reivindicado en la formulación de la invención es el 10 % o menor que la actualmente disponible, que es del 0,005 % o menos.
Según la invención, la concentración del componente oleoso líquido está entre 1,5 veces y 3,0 veces que es suficiente para disolver la cantidad de corticoesteroide en la formulación reivindicada a una temperatura ambiente de 22 °C. Ejemplos de concentraciones adecuadas de componente oleoso líquido de la invención en cuanto a la cantidad requerida para disolver toda la cantidad de corticoesteroide en la formulación reivindicada a temperatura ambiente incluyen 1, 5, 2,0, 2,5 y 3,0 veces que la que es suficiente para disolver el corticoesteroide en la formulación reivindicada a una temperatura ambiente de 22 °C.
Las concentraciones combinadas del DCAE y/o el MCAE en el componente oleoso líquido de la formulación descrita es de al menos aproximadamente el 10 % del componente oleoso, tal como al menos el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % del componente oleoso. En una realización preferida, el DCAE, y el MCAE si está presente, constituyen el 100 % del componente oleoso líquido de la formulación.
La formulación de la invención mantiene una puntuación de VCA tan alta como o que es similar a la puntuación de VCA que se obtiene mediante la aplicación de formulaciones de la técnica anterior que contienen concentraciones mayores del corticoesteroide, tal como el corticoesteroide superpotente. Debido a que la puntuación VCA es determinante de la eficacia local, un experto en la técnica entenderá que la formulación de la invención, incluso en concentraciones muy reducidas de corticoesteroide, es generalmente tan eficaz localmente en la piel como formulaciones actualmente disponibles que contienen concentraciones más altas de corticoesteroide. Adicionalmente, debido a la concentración reducida de corticoesteroide en la formulación en comparación con la de las composiciones de la técnica anterior y la reducción simultánea en la cantidad de corticoesteroide que está disponible para entrar en la circulación general tras la administración tópica de la formulación, se concibe que la formulación pueda tener una eficacia similar pero una seguridad mejorada en comparación con las formulaciones de la técnica anterior que contienen concentraciones mayores de corticoesteroide. Por tanto, las formulaciones de esta solicitud tienen utilidad particular en lactantes y niños en el tratamiento de enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica y tanto en adultos como en niños para tratar enfermedades cutáneas resistentes o crónicas tales como psoriasis. Se concibe que la presente invención proporcione una eficacia equivalente o mejor en el tratamiento de enfermedades cutáneas sensibles a esteroides en comparación con la producida por las formulaciones tópicas actualmente disponibles, y con efectos secundarios locales y sistémicos potencialmente reducidos.
La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos. En los ejemplos, se utiliza propionato de halobetasol como corticoesteroide superpotente a modo de ejemplo y se utiliza sebacato de dietilo como éster de ácido dicarboxílico a modo de ejemplo. Sin embargo, se entiende que el propionato de halobetasol es ilustrativo de los corticoesteroides superpotentes y potentes, que el sebacato de dietilo es ilustrativo del DCAE, y que el miristato de isopropilo es ilustrativo del MCAE, y que cualquier corticoesteroide reivindicado, DCAE reivindicado, o MCAE puede sustituirse por el propionato de halobetasol, sebacato de dietilo y/o miristato de isopropilo ilustrados con resultados similares.
Ejemplo 1 - Formulaciones
Se prepararon las siguientes formulaciones que se muestran en la Tabla 1 que contenían el corticoesteroide superpotente halobetasol como propionato de halobetasol (HP). Las Formulaciones A a D son formulaciones de la invención. La Formulación E es una formulación que no está dentro del alcance de la presente invención.
Tabla 1
Figure imgf000007_0001
continuación
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 2 - Determinación de la solubilidad de saturación y grado de saturación
La solubilidad de saturación de propionato de halobetasol en cada una de las Formulaciones A a D del Ejemplo 1 se determinó de la siguiente manera. A unas temperaturas de 22° /- 2 °C, se prepararon muestras que contenían halobetasol en el componente oleoso líquido de las Formulaciones A a D, respectivamente, y se almacenaron en viales de vidrio. Se agitaron las muestras a de 395 a 405 oscilaciones/minuto durante aproximadamente 72 horas usando un agitador WRIST-ACTION® modelo 75 de Burrell (Burrell Scientific, Pittsburgh, PA). Después, se centrifugaron las muestras durante 40 minutos a 3500 rpm y se recogió el sobrenadante. Se filtró el sobrenadante usando un filtro de jeringa de 0,45 pm PTFE ACRODISC® de Pall (Pall Corporation, Port Washington, NY). Se analizaron las muestras filtradas mediante HPLC usando una columna de fase inversa monitorizada a una detección UV de 254 nm. Luego se calculó el grado de insaturación del propionato de halobetasol de cada formulación multiplicando la concentración (% p/p) del componente oleoso líquido por la solubilidad de saturación de halobetasol en el componente oleoso líquido y dividiendo entre la concentración de propionato de halobetasol en la formulación. Los datos se muestran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 3 - Determinación de las puntuaciones de VCA
Se determinó la puntuación de VCA media de cada una de las formulaciones del Ejemplo 1 tal como se describe en la patente estadounidense n.° 7.300.669 de Dow y se asignó una puntuación de evaluación subjetiva semicuantitativa en una escala de 0 a 4. También se determinó la puntuación de VCA media de una formulación correspondiente a la del producto comercial Ultravate® al 0,05 %; NDC 0072-1400-50 (Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ). Al contrario que las otras formulaciones sometidas a prueba, Ultravate contiene propionato de halobetasol a una concentración del 0,05 %. Al determinar la puntuación de VCA media, el evaluador era desconocedor de la formulación que se estaba sometiendo a prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000008_0003
Tal como se muestra en la Tabla 3, cada una de las Formulaciones A a D de la presente invención proporcionó una puntuación de VCA similar a la de la formulación de la técnica anterior Ultravate®. Este alto nivel de puntuación de VCA, que es indicativo de la respuesta deseada local del corticoesteroide, se obtuvo aunque el nivel de corticoesteroide en las formulaciones de la invención es notablemente menor que el de la formulación de la técnica anterior. La Formulación E, que contenía la misma concentración de corticoesteroide que en las Formulaciones A y D, tenía una puntuación de VCA notablemente menor.
Ejemplo 4 - Formulaciones de loción
Las Formulaciones de lociones 4a y 4b de la presente invención contienen los componentes mostrados en la Tabla 4. Estas formulaciones pueden prepararse de la siguiente manera.
Se prepara una fase acuosa individual. En un recipiente de fabricación, se combinan agua purificada y edetato de disodio dihidratado y se agita la mezcla hasta que se logra una disolución transparente. Luego se añaden sorbitol, metilparabeno y propilparabeno a la mezcla. Se mezcla continuamente la mezcla y se calienta hasta aproximadamente 75 °C. La mezcla se agita hasta que se obtiene una disolución. Luego se retira la mezcla de la fuente de calor y se deja enfriar por debajo de 40 °C con mezclado continuo. Con agitación continua con hélice, se añaden Carbopol 981 y Pemulen TR-1 a la mezcla y se dispersan. Se continúa el mezclado con hélice hasta que los polímeros están completamente dispersos e hidratados.
Se prepara una fase oleosa individual. En un recipiente, se combinan sebacato de dietilo y propionato de halobetasol. Se agita la mezcla hasta que se logra una disolución. Con un mezclado con hélice continuo, se añaden aceite mineral ligero y monooleato de sorbitano. El mezclado continúa hasta que se obtiene una disolución.
En un recipiente individual, se prepara una disolución 1 N de hidróxido de sodio.
Con mezclado con rotor-estator de alta velocidad, se añade la fase oleosa que contiene el fármaco (propionato de halobetasol) a la fase acuosa. El mezclado continúa hasta que se obtiene una emulsión homogénea. Luego se usa mezclado con hélice en lugar del mezclado con rotor-estator de alta velocidad. Con mezclado continuo, se añade gradualmente una cantidad apropiada de la disolución de hidróxido de sodio para obtener un pH de 5,5 ±0,5. Se continúa el mezclado con hélice hasta que se obtiene una loción homogénea.
Tabla 4
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 5 - Datos de estabilidad
Se preparó una formulación de loción mediante el método del Ejemplo 4 usando los componentes enumerados en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000009_0002
Se envasó la formulación en frascos de vidrio con tapón de rosca y se sometió a prueba para determinar la estabilidad a temperatura de frigorífico (5 °C), temperatura ambiente (25 °C) y temperatura acelerada (40 °C) y se sometió a prueba al comienzo del estudio y durante hasta 6 meses. La descripción se realizó mediante observación visual, se midió el pH con un medidor de pH calibrado, y se midió la viscosidad con un viscosímetro rotacional de Brookfield usando un husillo 27 y una velocidad de 12 rpm. Se determinó el contenido de propionato de halobetasol mediante HPLC de fase inversa usando una columna C18 y detección UV. Las especificaciones de estabilidad para la loción de halobetasol que serían necesarias para un producto comercial serían normalmente tal como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000010_0002
Los resultados de la prueba de estabilidad física y química para esta formulación se indican a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000010_0001
Se determinó que la loción de HP estaba dentro de las especificaciones típicas en todos los tiempos de prueba. Los datos de la Tabla 6 indican que se esperaría que este producto de loción tuviera una vida útil de 2 años a temperatura ambiente basándose en los resultados favorables después de 6 meses a 40 °C-la condición acelerada aceptada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para soportar una vida útil de un producto de 2 años a temperatura ambiente.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un individuo que comprende:
un corticoesteroide seleccionado del grupo que consiste en propionato de halobetasol, propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona a una concentración inferior al 0,05 % (p/p) y fluocinonida a una concentración inferior al 0,1 % (p/p);
y
un componente oleoso líquido que comprende un éster de ácido dicarboxílico que comprende sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo o sebacato de dibutilo en donde la concentración del componente oleoso líquido es entre 1,5 y 3 veces la que se requiere para solubilizar completamente la cantidad del corticoesteroide en la composición a una temperatura de 22 °C ±2 °C, y en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es al menos el 10 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la concentración del corticoesteroide es del 0,04 % (p/p) o menos.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2 en donde la concentración del corticoesteroide es del 0,025 % (p/p) o menos, particularmente en donde la concentración del corticoesteroide es del 0,01 % (p/p) o menos.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la concentración del componente oleoso líquido es entre 1,75 y 2,75 veces la que se requiere para solubilizar completamente la cantidad de corticoesteroide en la composición a una temperatura de 22 °C ±2 °C.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es al menos el 30 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición,
particularmente en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es al menos el 50 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición,
particularmente en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es al menos el 70 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición,
particularmente en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es al menos el 90 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición,
particularmente en donde la concentración del éster de ácido dicarboxílico en el componente oleoso líquido es del 100 % de la concentración del componente oleoso líquido en la composición.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el componente oleoso líquido comprende sebacato de dietilo.
7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el componente oleoso líquido comprende además un éster de ácido monocarboxílico seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y formiato de bencilo, particularmente en donde el éster de ácido monocarboxílico es miristato de isopropilo.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el componente oleoso líquido comprende sebacato de dietilo y miristato de isopropilo.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el componente oleoso líquido comprende además aceite mineral o aceite mineral ligero.
10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde el corticoesteroide es propionato de halobetasol.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en donde la concentración del propionato de halobetasol es aproximadamente el 0,035 % (p/p).
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel que es susceptible de tratamiento con un corticoesteroide tópico que comprende proporcionar la composición farmacéutica y aplicar una cantidad a la piel que es eficaz para mejorar los signos o síntomas del trastorno.
13. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno es psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis de las manos, eccema o dermatitis alérgica por hiedra venenosa
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