ES2935932T3 - Compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida como inhibidor de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que comprende los mismos - Google Patents

Compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida como inhibidor de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que comprende los mismos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos representados por la fórmula I que tienen actividad inhibidora de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el uso de los mismos para la preparación de medicamentos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que los contienen, un método para tratar enfermedades que usan la composición y métodos para preparar los nuevos compuestos. (I) Los nuevos compuestos, estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la presente invención tienen actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC) y son eficaces para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por HDAC6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida como inhibidor de histona desacetilasa 6, y la composición farmacéutica que comprende los mismos
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida que tienen actividad inhibidora de histona desacetilasa 6 (HDAC6), estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; usos de los mismos para la preparación de medicamentos terapéuticos; los compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades; y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
Antecedentes de la técnica
Modificaciones postraduccionales, tales como la acetilación, son módulos reguladores muy cruciales en el corazón de los procesos biológicos en las células y están estrechamente reguladas por una multitud de enzimas. Las histonas son los principales componentes de proteína de la cromatina y actúan de bobinas alrededor de las cuales queda el ADN. Por tanto, el equilibrio de la acetilación y desacetilación de histonas es una función crítica en la regulación de la expresión génica.
Las histona desacetilasas (HDAC) son enzimas que eliminan grupos acetilo de restos de lisina en proteínas histona de cromatina, y son conocidas por estar asociadas al silenciamiento génico e inducir la parada del ciclo celular, inhibición angiogénica, regulación inmunitaria, muerte celular, etc. (Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). Además, se informó que la inhibición de la función enzimática de HDAC induce la apoptosis de células cancerosas in vivo, reduciendo la actividad de factores asociados a la supervivencia de células cancerosa y que activan los factores asociados a la apoptosis de células cancerosas (Warrell et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
En seres humanos, se han identificado 18 HDAC y se subdividen en cuatro clases basándose en su homología por HDAC de levadura. Entre ellas, 11 HDAC usan cinc como cofactor y pueden dividirse en tres grupos: Clase I (HDAC1, 2, 3 y 8), Clase II (IIa: HDAC4, 5, 7 y 9; IIb: HDAC6y 10), Clase IV (HDAC 11). Adicionalmente, 7 HDAC de Clase III (SIRT 1-7) requieren NAD+ en lugar de cinc como cofactor (Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
Diversos inhibidores de HDAC están en desarrollo preclínico o clínico, pero hasta la fecha solo se han identificado inhibidores de HDAC no selectivos como agentes antineoplásicos, y solo vorinostat (SAHA) y romidepsin (FK228) han sido autorizados para el tratamiento de linfoma cutáneo de linfocitos T. Sin embargo, se sabe que los inhibidores de HDAC no selectivos producen efectos secundarios, tales como fatiga y náuseas, generalmente a altas dosis (Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). Se ha informado que tales efectos secundarios son debidos a la inhibición de HDAC de clase I. Debido a tales efectos secundarios, se ha limitado el uso de los inhibidores de HDAC no selectivos en el desarrollo de fármacos distintos de fármacos antineoplásicos (Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21).
Mientras tanto, se informó que la inhibición selectiva de HDAC de clase II no mostraría la toxicidad mostrada en la inhibición de HDAC de clase I. Por tanto, cuando se desarrollan inhibidores de HDAC selectivos, pueden vencerse los efectos secundarios, tales como la toxicidad, que se producen por la inhibición de HDAC no selectiva. Así, inhibidores de HDAC selectivos tienen el potencial de desarrollarse como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades (Mattias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Se sabe que HDAC6, un miembro de HDAC de Clase IIb, está presente principalmente en el citoplasma y participa en la desacetilación de varios sustratos no de histona (HSP90, cortactina, etc.), que incluyen tubulina (Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6 tiene dos dominios catalíticos, y el dominio de dedo de cinc de extremo C puede unirse a proteínas ubiquitinadas. Se sabe que HDAC6 tiene varias proteínas no de histona como sustratos, y así desempeña una función importante en diversas enfermedades, que incluyen cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurológicas y trastornos neurodegenerativos (Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
La característica estructural común de los diversos inhibidores de HDAC es una estructura que consiste en un grupo de terminación, un conector y un grupo de unión a cinc (ZBG), como se muestra en la siguiente estructura de Vorinostat. Muchos investigadores han realizado estudios sobre la actividad inhibidora enzimática y selectividad modificando estructuralmente el grupo de terminación y el conector. Entre estos grupos, el grupo de unión a cinc es conocido por desempeñan una función más importante en la actividad inhibidora enzimática y selectividad (Wiest et al., J. Org. Chem. 201378: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure imgf000003_0001
El grupo de unión a cinc es generalmente un ácido hidroxámico o derivado de benzamida. En el presente documento, el derivado de ácido hidroxámico presenta un potente efecto inhibidor de HDAC, pero tiene problemas de baja biodisponibilidad y grave actividad inespecífica. Además, el derivado de benzamida tiene un problema porque puede producir metabolitos tóxicos in vivo, debido a que contiene anilina (Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, publicación en línea).
Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollo de inhibidores selectivos de HDAC6 para el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurológicas y trastornos neurodegenerativos, que tienen un grupo de unión a cinc con biodisponibilidad mejorada y, al mismo tiempo, no producen efectos secundarios, a diferencia de los inhibidores no selectivos que producen efectos secundarios.
Divulgación
Problema técnico
Es un objetivo de la presente divulgación proporcionar compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida que tienen actividad inhibidora selectiva de HDAC6, estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es otro objetivo de la presente divulgación proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida que tienen actividad inhibidora selectiva de HDAC6, estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es otro objetivo más de la presente divulgación proporcionar composiciones farmacéuticas para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de HDAC6, que incluyen enfermedades infecciosas; neoplasias; enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades del ojo y anejos; enfermedades cardiovasculares; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo; o malformaciones congénitas, deformaciones y anomalías cromosómicas, que contienen el compuesto anterior.
Es otro objetivo más de la presente divulgación proporcionar el uso de los compuestos para la preparación de medicamentos terapéuticos contra enfermedades asociadas a la actividad de HDAC6.
Solución al problema
Los presentes inventores han descubierto compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida, que tienen actividad inhibidora de histona desacetilasa 6 (HDAC6), y han encontrado que estos compuestos pueden usarse para la inhibición o tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de histona desacetilasa 6 (HDAC6), completando así la presente divulgación.
Compuestos de derivados de 1.3.4-oxadiazolsulfonamida
Para lograr los objetivos anteriores, la presente divulgación proporciona un compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la siguiente fórmula I, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula I]
Figure imgf000004_0001
en la que Ri es -CX2H o -CX3;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-O(alquilo C1-C4), -(C i-C 4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-NRARB, -(alquil C i-C 4)-arilo, -(alquil C i-C 4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000004_0002
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-Nr aRb puede estar sustituido con -X o -OH, al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)heteroarilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4K H -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3 o -C(=O)-CF2H, y
al menos un H de
Figure imgf000004_0003
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -NRARB, -CN, -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-NRARB, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OC(=O)-CF2H, -(heterocicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)-arilo, arilo o heteroarilo, en las que al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4) o -(alquilo C1-C4);
R3 es -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000005_0001
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-O(alquilo C1-C4) o -(alquil C i-C 4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4) puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H,
Figure imgf000005_0002
o
al menos un H de
Figure imgf000005_0003
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(heterocicloalquilo C3-C6);
R4 es -CX2H o -CX3;
L1 es un enlace; L2 es alquileno C1; L3 y L4 son cada uno independientemente un enlace o -(alquileno C1-C2); Z1 a Z8 son cada uno independientemente N o CRZ, en la que al menos tres de Z1 a Z4 o Z5 a Z8 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es -H, -X o -O(alquilo C1-C4);
Z9 y Z10 son cada uno independientemente N o S;
Y1 a Y3 son cada uno independientemente -CH2-, -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y4 a Y7 son cada uno independientemente -CH2-, -NRD- o -O-;
Y8 es -C(=O), -CH2- o -NRE-;
Yg y Y10 son cada uno independientemente -NRF- o -S(=O)2-;
Ra y Rb son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -C(=O)-CF2H o -C(=O)-O(alquilo C1-C4);
RC a RE son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(heterocicloalquilo C2-C6), -S(=O)2-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000006_0001
o
en las que al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000006_0002
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -CF3;
Y11 es -CH2-, -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7) o -S(=O)2-(alquilo C1-C4);
es un enlace sencillo o un doble enlace, a condición de que sea un doble enlace, Y1 o Y2 sea -CH-;
a a e cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0, y c y d no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl, B ro I.
Según una realización preferible de la presente divulgación,
R1 es -CX2H o -CX3;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000006_0003
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-Nr aRb puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4HOH, y
al menos un H de
Figure imgf000007_0001
puede estar sustituido con -X, -OH, -NRARB, -CN, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4HDH, -(alquil C i -C4)-NRaRb, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OC(=O)-CF2H, -(heterocicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo, en las que al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4) o -(alquilo C1-C4);
R3 es -H, -(alquilo C1-C4), -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000007_0002
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4) puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -C(=O)-(alquilo C1-C4),
Figure imgf000008_0001
y
al menos un H de
Figure imgf000008_0002
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(heterocicloalquilo Ca-Ca);
R4 es -CX2H o -CX3;
L1 y L4 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
L3 es un enlace o -(alquilen C1-C2)-;
Z1 a Z8 son cada uno independientemente N o CRZ, en la que al menos tres de Z1 a Z4 o Z5 a Z8 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es -H, -X o -O(alquilo C1-C4);
Z9 y Z10 son cada uno independientemente N o S;
Y1 a Y3 son cada uno independientemente -CH2-, -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y4 a Y7 son cada uno independientemente -CH2-, -NRD- o -O-;
Y8 es -C(=O), -CH2- o -NRE-;
Y9 y Y10 son cada uno independientemente -NRF- o -S(=O)2-;
RA y RB son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -C(=O)-CF2H o -C(=O)-O(alquilo C1-C4);
RC a RE son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -C(=o)-(cicloalquilo C3-C7), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(heterocicloalquilo C2-Ca), -S(=O)2-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000009_0001
en las que al menos un H del -(alquil C i-C 4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C i-C 4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000009_0002
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -CF3;
Y11 es -CH2-, -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7) o -S(=O)2-(alquilo C1-C4);
es un enlace sencillo o un doble enlace, a condición de que sea un doble enlace, Y1 o Y2 sea -CH-;
a a e cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0, y c y d no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl, B ro I.
Según una realización más preferible de la presente divulgación,
R1 es -CX2H;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB, -heteroarilo,
Figure imgf000009_0003
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-NRARB puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -heteroarilo puede estar sustituido con -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-OH, y
al menos un H de
Figure imgf000009_0004
o
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-OH; R3 es -arilo, -heteroarilo o
Figure imgf000010_0001
en la que al menos un H del -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF30 -C(=O)-(alquilo C1-C4), y
al menos un H de
Figure imgf000010_0002
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
L1 y L3 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
Z1 a Z4 son cada uno independientemente N o CRZ, en la que al menos dos de Z1 a Z4 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es -H o X;
Y1 es -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y2 es -CH2- o -NRC-;
Y6 y Y7 son cada uno independientemente -O-;
Y8 es -CH2-;
RAy RB son cada uno independientemente -(alquilo C1-C4);
RC es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -S(=O)2-(alquilo C1-C4) o
Figure imgf000010_0003
en la que al menos un H de
Figure imgf000010_0004
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
Y11 es -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquil C i -C4)-OH o -S (=0)2-(alqu¡lo C1-C4);
es un enlace sencillo;
a, b y e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl, B ro I.
Según una realización particularmente preferible de la presente divulgación,
R1 es -CF2H;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB,
Figure imgf000011_0004
en las que al menos un H del -(alquilo C1-C4) o -(alquil C i -C4)-NRaRb puede estar sustituido con -X o -OH, y al menos un H de
Figure imgf000011_0001
o
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
R3 es -arilo o -heteroarilo,
en la que al menos un H del -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X o -(alquilo C1-C4);
L1 y L3 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
Z1 a Z4 son cada uno independientemente N o CRZ, en la que al menos dos de Z1 a Z4 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es H o X;
Y1 es -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y2 es -NRC-;
RA y RB son cada uno independientemente -(alquilo C1-C4);
RC es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -S(=O)2-(alquilo C1-C4) o
Figure imgf000011_0002
en la que al menos un H de
Figure imgf000011_0003
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
Y11 es -NRF- o -O-;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquil C i -C4)-OH o -S (=0)2-(alqu¡lo C1-C4);
es un enlace sencillo;
a, b y e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl o Br.
Los compuestos específicos representados por la fórmula I se muestran en la Tabla 1, a continuación:
T l 11
Figure imgf000012_0001
(continuación)
Figure imgf000013_0001
(continuación)
Figure imgf000014_0001
(continuación)
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
(continuación)
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
Preferentemente, los compuestos representados por la fórmula I, estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede seleccionarse del grupo que consiste en los compuestos 11154, 11156, 11168, 11170, 11171, 11172, 11176, 11178, 11182, 11191, 11193, 11197, 11217, 11225, 11227, 11231, 11254, 11256, 11276, 11284, 11287, 11289, 11324, 11345, 11346, 11350, 11352, 11353, 11354, 11355, 11366, 11367, 11368, 11372, 11373, 11377, 11390, 11411, 11412, 11426, 11428, 11433, 11447, 11448, 11451, 11452, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11501, 11502, 11503, 11504, 11505, 11506, 11507, 11508, 11521, 11522, 11539, 11540, 11541, 11552, 11553, 11554, 11564, 11582, 11583, 11637, 11638, 11646, 11647, 11665, 11679, 11680, 11681, 11682, 11683, 11684, 11685, 11721, 11777, 11781, 11782, 11803, 11806, 11809 y 11837. Más preferentemente, los compuestos representados por la fórmula I, estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden seleccionarse del grupo que consiste en los compuestos 11154, 11170, 11172, 11178, 11182, 11191, 11197, 11217, 11256, 11350, 11352, 11354, 11355, 11366, 11367, 11368, 11372, 11373, 11390, 11411, 11412, 11426, 11428, 11433, 11447, 11451, 11452, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11501, 11502, 11503, 11504, 11505, 11506, 11507, 11521, 11540, 11541, 11552, 11553, 11637, 11646, 11665, 11681, 11683, 11684, 11685 y 11781.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal que se usa generalmente en el campo farmacéutico. Ejemplos del sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, sales con iones inorgánicos, tales como iones calcio, potasio, sodio o magnesio, sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yódico, ácido perclórico o ácido sulfúrico, sales con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido yodhídrico o similares, sales con ácido sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico, sales con aminoácidos, tales como glicina, arginina o lisina, y sales con aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, amoniaco, piridina o picolina.
En la presente divulgación, sales preferidas incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido brómico, ácido maleico, ácido tartárico, o similares, y ejemplos preferidos de tales compuestos incluyen los compuestos 11172 como se han desvelado en el presente documento.
Los compuestos representados por la fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y así pueden existir en forma de racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diaestereoméricas y diaestereómeros individuales. Los compuestos de fórmula I pueden separarse en tales isómeros por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, cromatografía en columna o HPLC. Alternativamente, pueden sintetizarse estereoisómeros de los compuestos de fórmula I por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros y/o reactivos de configuración conocida.
M étodos para la preparación de com puestos de derivados de 1.3.4-oxadiazolsulfonam ida
En lo sucesivo en el presente documento, se describen métodos para la preparación de los compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida presentados por la fórmula I, estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Métodos preferidos para la preparación de los compuestos de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida presentados por la fórmula I, estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son como se muestra en los Esquemas de reacción 1 a 25 a continuación, y también incluyen modificaciones obvias para aquellos expertos en la materia.
[Esquema de reacción 1]
Figure imgf000034_0001
Como se muestra en el Esquema de reacción 1 anterior, se sustituye el resto de éster de un compuesto de fórmula 1-1 con hidracina para preparar un compuesto de fórmula 1-2, que entonces se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético para preparar un compuesto de fórmula 1-3. Entonces, el compuesto preparado de fórmula 1-3 se hace reaccionar con 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato (reactivo de Burgess) dando un compuesto de fórmula 1-4 que tiene una estructura de oxadiazol. Entonces, el compuesto de fórmula 1-4 se desprotege, preparando así un producto intermedio de fórmula 1-5.
[Esquema de reacción 2]
Figure imgf000035_0001
Como se muestra en el Esquema de reacción 2 anterior, se sustituye el resto de éster de un compuesto de fórmula 2-1 con hidracina para preparar un compuesto de fórmula 2-2, que entonces se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético para preparar un compuesto de fórmula 2-3. A continuación, el compuesto de fórmula 2-3 se hace reaccionar con 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato (reactivo de Burgess) dando un compuesto de fórmula 2-4 que tiene una estructura de oxadiazol. Entonces, el grupo metilo del compuesto de fórmula 2-4 se halogena, preparando así un producto intermedio de fórmula 2-5.
[Esquema de reacción 3]
Figure imgf000035_0002
El Esquema de reacción 3 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3-1 con una amina dando un compuesto de fórmula 3-2, que entonces se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2-5 en una condición básica, preparando así un compuesto de fórmula 3-3.
Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 3 son los compuestos 11229, 11230, 11231, 11252, 11253, 11254, 11287, 11288, 11289, 11290, 11291, 11292, 11747, 11748, 11749,11774,11775 y 11776.
[Esquema de reacción 4]
Figure imgf000036_0001
El Esquema de reacción 4 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 1-5 con cualquiera de los diversos compuestos de cloruro de sulfonilo (fórmula 3-1), dando un compuesto de fórmula 4-1, que entonces se somete a una reacción de sustitución con R3-L2-X, preparando así un compuesto de fórmula 3-3.
Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 4 son los compuestos 11078,11121 y 11222.
[Esquema de reacción 5]
Figure imgf000037_0001
El Esquema de reacción 5 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se somete un compuesto de fórmula 5-1 a una reacción de aminación reductora con un compuesto de amina dando un compuesto de fórmula 5-2, que entonces se hace reaccionar con cualquiera de los diversos compuestos de cloruro de sulfonilo (fórmula 3-1), dando un compuesto de fórmula 5-4. Alternativamente, se somete un compuesto de fórmula 3-2 a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 5-3 en una condición básica dando el compuesto de fórmula 5-4. Entonces, el compuesto de fórmula 5-4 se hace reaccionar con hidracina dando un compuesto de fórmula 5-5. A continuación, el compuesto de fórmula 5-5 se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético, preparando así un compuesto de fórmula 3-3 que tiene una estructura de oxadiazol. Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 5 anterior son los compuestos 11120, 11151, 11152, 11153, 11154, 11155, 11167, 11168, 11173, 11174, 11196, 11197, 11216, 11217, 11218, 11225, 11226, 11227, 11255, 11256, 11271, 11272, 11323, 11324, 11338, 11345, 11346, 11347, 11348, 11350, 11351, 11354, 11355, 11366, 11390, 11411, 11412, 11428, 11429, 11430, 11431, 11432, 11433, 11504, 11505, 11506, 11520, 11521, 11522, 11539, 11540, 11541, 11628, 11636, 11668, 11669, 11739, 11740, 11741, 11742, 11743, 11744, 11745, 11746 y 11750.
Además, un compuesto de fórmula 5-6, que no tiene estructura de oxadiazol, se hace reaccionar con 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato (reactivo de Burgess) dando un compuesto de fórmula 3-3, que tiene una estructura de oxadiazol. Los compuestos que se preparan según este esquema de reacción son los compuestos 11044, 11045, 11088, 11089, 11128, 11129, 11133, 11156, 11169, 11170, 11171, 11172, 11175, 11176, 11177, 11178, 11179, 11180, 11181, 11182, 11183, 11184, 11190, 11191, 11192, 11193, 11194, 11195, 11219, 11220, 11221, 11248, 11249, 11250, 11251, 11273, 11274, 11275, 11276, 11277, 11278, 11279, 11280, 11281, 11282, 11283, 11284, 11352, 11353, 11460, 11461, 11462, 11463, 11497, 11507 y 11508.
[Esquema de reacción 6]
Figure imgf000038_0001
6-5
El Esquema de reacción 6 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se somete un compuesto de fórmula 6-1 a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula 5-1 dando un compuesto de fórmula 6-2, que entonces se hace reaccionar con cualquiera de los diversos compuestos de cloruro de sulfonilo (fórmula 3-1), preparando así un compuesto de fórmula 6-3. El compuesto de fórmula 6-3 se hace reaccionar con hidracina dando un compuesto de fórmula 6-4, que entonces se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético dando un compuesto de fórmula 6-5, que tiene una estructura de oxadiazol.
Un compuesto que se prepara según el Esquema de reacción 6 anterior es el compuesto 11186.
[Esquema de reacción 7]
Figure imgf000039_0001
El Esquema de reacción 7 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 7-1 con cualquiera de los diversos compuestos de amina, dando un compuesto de fórmula 7-2, que entonces se somete a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 5-1, preparando así un compuesto de fórmula 7-3. Se elimina el grupo protector del compuesto de fórmula 7-3, preparando así un compuesto de fórmula 7-4. Se somete el compuesto de fórmula 7-4 a una reacción de aminación reductora o una reacción de sustitución, preparando así un compuesto de fórmula 7-5. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula 7-5 con hidracina dando un compuesto de fórmula 7-6, que entonces se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético, preparando así un compuesto de fórmula 7-7, que tiene una estructura de oxadiazol. Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 7 anterior son los compuestos 11367, 11368, 11372,11373,11377, 11426, 11501, 11625, 11637, 11638, 11639 y 11794.
[Esquema de reacción 8]
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
El Esquema de reacción 8 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se somete un compuesto de fórmula 7-4 a una reacción de aminación reductora, una reacción de sustitución o una reacción de acoplamiento de amida dando un compuesto de fórmula 8-1, que entonces se hace reaccionar con hidracina, preparando así un compuesto de fórmula 8-2. Entonces, el compuesto de fórmula 8-2 se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético dando un compuesto de fórmula 8-3 o fórmula 8-4. A continuación, el compuesto de fórmula 8-3 se somete a una reacción de ciclación usando una base y un buen grupo saliente, preparando así el compuesto de fórmula 8-4. El compuesto preparado de fórmula 8-4 se desprotege dando un compuesto de fórmula 8-5, que entonces se somete a una reacción de aminación reductora o una reacción de sustitución, preparando así un compuesto de fórmula 8-6.
Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 8 anterior son los compuestos 11447, 11448, 11451, 11452, 11837, 11838 y 11839.
[Esquema de reacción 9]
Figure imgf000041_0001
El Esquema de reacción 9 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se desprotege un compuesto de fórmula 8­ 1 dando un compuesto de fórmula 9-1, que entonces se somete a una reacción de sustitución, preparando así un compuesto de fórmula 9-2. A continuación, el compuesto de fórmula 9-2 se hace reaccionar con hidracina dando un compuesto de fórmula 9-3, que entonces se somete a una reacción de ciclación con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético, preparando así un compuesto de fórmula 8-6.
Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 9 anterior son los compuestos 11502 y 11503.
[Esquema de reacción 10]
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
El Esquema de reacción 10 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se somete un compuesto de fórmula 10-1 a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 10-2 dando un compuesto de fórmula 10-3, y el grupo nitro del compuesto de fórmula 10-3 se reduce con cinc, preparando así un compuesto de fórmula 10-4. A continuación, el compuesto de fórmula 10-4 se hace reaccionar con cualquiera de los diversos compuestos de cloruro de sulfonilo (fórmula 3-1) para obtener un compuesto de fórmula 10-5, que entonces se somete a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 5-1, preparando así un compuesto de fórmula 10-7. A continuación, el compuesto de fórmula 10-7 se desprotege y se somete a una reacción de aminación reductora, una reacción de sustitución o una reacción de acoplamiento de amida dando un compuesto de fórmula 10-8, que entonces se hace reaccionar con hidracina dando un compuesto de fórmula 10-9. A continuación, el compuesto de fórmula 10-9 se somete a una reacción de ciclación con anhídrido trifluoroacético o anhídrido difluoroacético, preparando así un compuesto de fórmula 10-10.
Los compuestos que se preparan según el Esquema de reacción 10 anterior son los compuestos 11386, 11387, 11388, 11402, 11403, 11404, 11405 y 11406.
[Esquema de reacción 11]
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
El Esquema de reacción 11 anterior muestra un método general para la síntesis de compuestos que tienen una estructura de sulfonamida. Como se muestra en el presente documento, se somete un compuesto de fórmula 9-1 a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 11-2 dando un compuesto de fórmula 11-3, y el grupo nitro del compuesto de fórmula 11-3 se reduce con cinc dando un compuesto de fórmula 11-4. A continuación, el compuesto de fórmula 11-4 se hace reaccionar con cualquiera de los diversos compuestos de cloruro de sulfonilo (fórmula 3-1), dando un compuesto de fórmula 11-5, que entonces se somete a una reacción de sustitución con un compuesto de fórmula 5-1, preparando así un compuesto de fórmula 11-6. El compuesto de fórmula 11-6 se hace reaccionar con hidracina dando un compuesto de fórmula 11-7, que entonces se somete a una reacción de ciclación con anhídrido trifluoroacético o ácido difluoroacético, preparando así un compuesto de fórmula 11-8.
Un compuesto que se prepara según el Esquema de reacción 11 anteriores el compuesto 11392.
[Esquema de reacción 12]

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la siguiente fórmula I, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula I]
Figure imgf000399_0001
en la que R1 es -CX2H o -CX3;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C 1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(C 1-C4)-C(=O)-O(alquilo C 1-C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB, -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000399_0002
C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-NRARB puede estar sustituido con -X o -OH, al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)heteroarilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3 o -C(=o )-CF2H, y
al menos un H de
Figure imgf000399_0003
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -NRARB, -CN, -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil Cr C4)-NRARB, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OC(=O)-CF2H, -(heterocicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo, en donde al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4) o -(alquilo C1-C4);
R3 es -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000400_0001
en donde al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4) puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -arilo o del -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -CF2H, -(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-CF3, -C(=O)-CF2H,
Figure imgf000400_0002
al menos un H de
Figure imgf000400_0003
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4),-C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(heterocicloalquilo C3-C6);
R4 es -CX2H o -CX3;
L1 es un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
L3 y L4 son cada uno independientemente un enlace o -(alquilen C1-C2)-;
Z1 a Z8 son cada uno independientemente N o CRZ, en donde al menos tres de Z1 a Z4 o Z5 a Z8 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es -H, -X o -O(alquilo C1-C4);
Zg y Z10 son cada uno independientemente N o S;
Yi a Y3 son cada uno independientemente -CH2-, -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y4 a Y7 son cada uno independientemente -CH2-, -NRD- o -O-;
Y8 es -C(=O), -CH2- o -NRE-;
Y9 y Y10 son cada uno independientemente -NRF- o -S(=O)2-;
RA y RB son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -C(=O)-CF2H o -C(=O)-O(alquilo C1-C4);
RC a RE son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(heterocicloalquilo C2-C6), -S(=O)2-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
o
Figure imgf000401_0001
en donde al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000401_0002
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -CF3;
Y11 es -CH2-, -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7) o -S(=O)2-(alquilo C1-C4);
es un enlace sencillo o un doble enlace, a condición de que cuando sea un doble enlace, Y1 o Y2 sean -CH-;
a a e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0, y c y d no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl, B ro I.
2. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ,
en la que R1 es -CX2H o -CX3;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4HO-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000401_0003
o
Figure imgf000402_0001
en donde al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-O-C(=O)-(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-NRARB puede estar sustituido con -X o -OH, al menos un H del -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-OH, y
al menos un H de
Figure imgf000402_0003
puede estar sustituido con -X, -OH, -NRARB, -CN, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-NRARB, -C(=O)-NRARB, -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OC(=O)-CF2H, -(heterocicloalquilo C3-C6), -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo, en donde al menos un H del -(alquil C1-C4)-arilo, -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4) o -(alquilo C1-C4);
R3 es -H, -(alquilo C1-C4), -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000402_0002
o
Figure imgf000403_0001
en donde al menos un H del -(alquilo C1-C4) puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -arilo o del -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3, -C(=O)-(alquilo C1-C4),
Figure imgf000403_0004
y
al menos un H de
Figure imgf000403_0002
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(heterocicloalquilo
C3-C6);
R4 es -CX2H o -CX3;
L1 y L4 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
L3 es un enlace o -(alquilen C1-C2);
Z1 a Z8 son cada uno independientemente N o CRZ, en donde al menos tres de
Figure imgf000403_0003
a Z4 o Z5 a Z simultáneamente N, y RZ es -H, -X o -O(alquilo C1-C4);
Zg y Z10 son cada uno independientemente N o S;
Y1 a Y3 son cada uno independientemente -CH2-, -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y4 a Y7 son cada uno independientemente -CH2-, -NRD- o -O-;
Y8 es -C(=O), -CH2- o -NRE-;
Yg y Y10 son cada uno independientemente -NRF- o -S(=O)2-;
RA y RB son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-arilo, -C(=O)-CF2H o -C(=O)-O(alquilo C1-C4);
RC a RE son cada uno independientemente -H, -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-O(alquilo C1-C4), -C(=o)-(cicloalquilo C3-C7), -(alquil C1-C4)-C(=O)
(heterocicloalquilo C2-C6), -S(=O)2-(alquilo C1-C4), -(alquil C i-C 4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C1-C4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
o
Figure imgf000404_0001
en donde al menos un H del -(alquil C i-C 4)-arilo, -(alquenil C2-C4)-arilo, -(alquil C i-C 4)-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo,
Figure imgf000404_0002
puede estar sustituido con -X, -OH, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -CF3;
Y11 es -CH2-, -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquil C1-C4)-OH, -C(=O)-(cicloalquilo C3-C7) o -S(=O)2-(alquilo C1-C4);
es un enlace sencillo o un doble enlace, a condición de que cuando
sea un doble enlace, Y1 o Y2 sea -CH-;
a a e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3, a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0, y c y d no puedan ser simultáneamente 0 ; y
X es F, Cl, B ro I.
3. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2 ,
en la que R1 es -CX2H;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-NRARB, -heteroarilo,
Figure imgf000404_0003
en donde al menos un H del -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-C(=O)-O(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-NRARB puede estar sustituido con -X o -OH,
al menos un H del -heteroarilo puede estar sustituido con -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4) o -(alquil C1-C4)-OH, y
al menos un H de
Figure imgf000405_0001
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4) o -(alquil C i -C4)-OH;
R3 es -arilo, -heteroarilo o
Figure imgf000405_0002
en donde al menos un H del -arilo o -heteroarilo puede estar sustituido con -X, -O(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -CF3 o -C(=O)-(alquilo C1-C4), y
al menos un H de
Figure imgf000405_0003
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
L1 y L3 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
Z1 a Z4 son cada uno independientemente N o CRZ, en donde al menos dos de Z1 a Z4 o de Z5 a Z8 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es -H o X;
Y1 es -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y2 es -CH2- o -NRc-;
Y6 y Y7 son cada uno independientemente -O-;
Y8 es -CH2-;
RA y RB son cada uno independientemente -(alquilo C1-C4);
RC es -(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C4)-OH, -c(=O)-(alquilo C1-C4), -S(=O)2-(alquilo C1-C4) o
Figure imgf000405_0004
en donde al menos un H de
Figure imgf000405_0005
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
Y11 es -NRF-o -O -;
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquil C i -C4)-OH o -S (=0)2-(alqu¡lo C1-C4);
es un enlace sencillo;
a, b y e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2 , a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl, B ro I.
4. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3,
en la que R1 es -CF2H;
R2 es -(alquilo C1-C4), -(alquil Cr C4)-NRARB,
Figure imgf000406_0003
en donde al menos un H del -(alquilo C1-C4) o -(alquil C-i-C4)-NRaRb puede estar sustituido con -X o -OH, y al menos un H de
Figure imgf000406_0001
puede estar sustituido con -(alquilo C1-C4);
R3 es -arilo o -heteroarilo,
en donde al menos un H del -arilo o del -heteroarilo puede estar sustituido con -X o -(alquilo C1-C4);
L1 y L3 son cada uno independientemente un enlace;
L2 es -(alquilen C1)-;
Z1 a Z4 son cada uno independientemente N o CRZ, en donde al menos dos de Z1 a Z4 no pueden ser simultáneamente N, y RZ es H o -X;
Y1 es -NRC-, -O- o -S(=O)2-;
Y2 es -NRC-;
RA y RB son cada uno independientemente -(alquilo C1-C4);
RC es -(alquilo C1-C4), -C(=O)-(alquilo C1-C4), -S(=O)2-(alquilo C1-C4) o
Figure imgf000406_0002
en donde al menos un H de
Figure imgf000407_0001
RF es -(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquilo C1-C4), -C(=0)-(alquil C i -C4)-OH o -S (=0)2-(alqu¡lo C1-C4);
es un enlace sencillo;
a, b y e son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2 , a condición de que a y b no puedan ser simultáneamente 0; y
X es F, Cl o Br.
5. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 , en donde el compuesto representado por la fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en la siguiente tabla:
Figure imgf000407_0002
(continuación)
Figure imgf000408_0001
(continuación)
Figure imgf000409_0001
(continuación)
Figure imgf000410_0001
(continuación)
Figure imgf000411_0001
(continuación)
Figure imgf000412_0001
(continuación)
Figure imgf000413_0001
(continuación)
Figure imgf000414_0001
(continuación)
Figure imgf000415_0001
(continuación)
Figure imgf000416_0001
(continuación)
Figure imgf000417_0001
(continuación)
Figure imgf000418_0001
(continuación)
Figure imgf000419_0001
(continuación)
Figure imgf000420_0001
(continuación)
Figure imgf000421_0001
(continuación)
Figure imgf000422_0001
(continuación)
Figure imgf000423_0001
(continuación)
Figure imgf000424_0001
(continuación)
Figure imgf000425_0001
(continuación)
Figure imgf000426_0001
(continuación)
Figure imgf000427_0001
(continuación)
Figure imgf000428_0001
6. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en donde el compuesto representado por la fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en la siguiente tabla:
Figure imgf000429_0001
Figure imgf000430_0001
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000432_0001
Figure imgf000433_0001
Figure imgf000434_0001
Figure imgf000435_0001
Figure imgf000436_0001
Figure imgf000437_0001
Figure imgf000438_0001
7. El compuesto de derivados de 1,3,4-oxadiazolsulfonamida representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6 , en donde el compuesto representado por la fórmula I está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en la siguiente tabla:
Figure imgf000439_0001
(continuación)
Figure imgf000440_0001
(continuación)
Figure imgf000441_0001
(continuación)
Figure imgf000442_0001
8. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por histona desacetilasa, que comprende, como principio activo, el compuesto representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en donde la enfermedad mediada por histona desacetilasa está seleccionada de entre enfermedades infecciosas; neoplasias; enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades del ojo y anejos; enfermedades cardiovasculares; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo; o malformaciones congénitas, deformaciones y anomalías cromosómicas.
9. El compuesto representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad mediada por histona desacetilasa, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula I, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde la enfermedad mediada por histona desacetilasa está seleccionada de entre enfermedades infecciosas; neoplasias; enfermedades endocrinas, nutricionales y metabólicas; trastornos mentales y del comportamiento; enfermedades neurológicas; enfermedades del ojo y anejos; enfermedades cardiovasculares; enfermedades respiratorias; enfermedades digestivas; enfermedades de la piel y del tejido subcutáneo; enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo; o malformaciones congénitas, deformaciones y anomalías cromosómicas.
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