ES2936312T3 - Métodos para la desensibilización eficaz y rápida de pacientes alérgicos - Google Patents
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Abstract
Se han desarrollado métodos y composiciones para administrar antígenos al sistema linfático en dosis que insensibilizan a los pacientes frente a una futura exposición a antígenos. La desensibilización rápida se logra introduciendo pequeñas cantidades de antígeno en el sistema linfático. En realizaciones preferidas, las composiciones se administran para producir niveles terapéuticamente efectivos de antígeno dentro de la linfa, donde residen los macrófagos en la mayor concentración, por administración intradérmica, usando por ejemplo, microagujas o micropartículas, administración oral, usando por ejemplo, cápsulas con cubierta entérica o comprimidos o transfusión autóloga. En algunas realizaciones, los métodos y composiciones para administrar antígenos por vía oral logran la absorción por las placas de Peyer del intestino delgado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para la desensibilización eficaz y rápida de pacientes alérgicos
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de Estados Unidos Núm. 61/529.479 presentada en la Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos el 31 de agosto de 2011.
Campo de la invención
La presente invención se encuentra en general en el campo de las composiciones para inducir tolerancia a los alérgenos.
Antecedentes de la invención
El cincuenta y cinco por ciento de las personas en los Estados Unidos dan positivo a uno o más alérgenos. Según la Asthma and Allergy Foundation, las alergias son la quinta causa más común de enfermedades crónicas en los Estados Unidos y la tercera en niños. Aproximadamente diez millones de estadounidenses son alérgicos a la caspa de gato. Aproximadamente siete por ciento de las personas alérgicas tienen alergias en la piel, seis por ciento tienen alergias dietéticas y cuatro por ciento tienen alergias a los insectos a partir de 2007.
La inmunoterapia con alérgenos, también conocida como inyecciones contra la alergia, es una forma de tratamiento a largo plazo que disminuye los síntomas en muchas personas con rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis (alergia ocular) o alergia a las picaduras de insectos. Las inyecciones contra la alergia disminuyen la sensibilidad a los alérgenos y, a menudo, conducen a un alivio duradero de los síntomas de la alergia incluso después de suspender el tratamiento. Esto la convierte en un enfoque de tratamiento rentable y beneficioso para muchas personas.
Las inyecciones contra la alergia funcionan como una vacuna. El organismo responde a las cantidades inyectadas de un alérgeno en particular, administrado a dosis gradualmente crecientes, desarrollando inmunidad o tolerancia al alérgeno mediante la producción de inmunoglobulina G ("IgG") en lugar de IgE. Las inyecciones contra la alergia no se utilizan para tratar las alergias alimentarias. La mejor opción para las personas con alergias alimentarias es evitar estrictamente ese alimento.
Existen dos fases:
Fase de generación. Esta implica recibir inyecciones con cantidades crecientes de alérgenos una o dos veces por semana. La duración de esta fase depende de la frecuencia con la que se reciban las inyecciones, pero generalmente oscila entre tres y seis meses.
Fase de mantenimiento. Esta comienza una vez que se alcanza la dosis eficaz. La dosis de mantenimiento eficaz depende del nivel de sensibilidad al alérgeno y de la respuesta a la fase de generación. Durante la fase de mantenimiento, habrá períodos de tiempo más largos entre tratamientos, que oscilarán entre dos y cuatro semanas. Los síntomas pueden disminuir durante la fase de generación, pero pueden pasar hasta 12 meses con la dosis de mantenimiento para notar una mejoría. Si las inyecciones contra la alergia tienen éxito, el tratamiento de mantenimiento generalmente se continúa durante tres a cinco años. Se ha demostrado que las inyecciones contra la alergia reducen los síntomas de muchas alergias. Esto puede prevenir el desarrollo de nuevas alergias, y en los niños puede prevenir la progresión de la enfermedad alérgica de rinitis alérgica a asma. La eficacia de las inyecciones contra la alergia parece estar relacionada con la duración del programa de tratamiento, así como con la dosis del alérgeno. Algunas personas experimentan un alivio duradero de los síntomas de la alergia, mientras que otras pueden recaer después de suspender las inyecciones contra la alergia.
La alergia se considera un desequilibrio ponderado de Th2, y las citocinas producidas por los linfocitos Th2, incluidas las interleucinas 4, 5 y 13, se han asociado con la promoción de IgE y respuestas eosinofílicas en la atopia. Berger, BMJ, 321:424.1 (2000). Las formas de redirigir las respuestas Th2 alérgicas a favor de las respuestas Th1 deberían ser beneficiosas para reducir la incidencia de reacciones alérgicas.
En resumen, se necesitan medios mejores y menos invasivos para inducir la tolerancia a los alérgenos. La desensibilización rápida y eficaz a los alérgenos es una importante necesidad médica insatisfecha que aliviaría una enorme carga de sufrimiento crónico de los pacientes.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones para inducir la tolerancia a los alérgenos.
El documento WO2007/059979 describe composiciones farmacéuticas, kits y métodos para el tratamiento de la alergia. Las composiciones están adaptadas para la administración epicutánea y comprenden un alérgeno y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El documento US6334856 describe dispositivos de microagujas para el transporte de moléculas terapéuticas y biológicas a través de barreras tisulares y para utilizar soportes de microllama (“microflameholder”).
Compendio de la invención
Se han desarrollado métodos y composiciones para suministrar antígenos al sistema linfático en dosis que desensibilizan a los pacientes frente a una futura exposición a antígenos como se define en la Reivindicación 1. La desensibilización rápida se logra introduciendo pequeñas cantidades de antígeno en el sistema linfático. En realizaciones preferidas, las composiciones proporcionan niveles terapéuticamente eficaces de antígeno dentro de la linfa, donde residen los macrófagos a la mayor concentración. Las composiciones se pueden administrar por vía intradérmica, por ejemplo, a través de microagujas o micropartículas, por vía oral, por ejemplo, a través de cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico, o mediante transfusión autóloga.
En algunas realizaciones, los métodos y composiciones para suministrar antígenos por vía oral logran la absorción por las placas de Peyer del intestino delgado. En algunas realizaciones, se aísla una población de macrófagos expuestos al antígeno en sangre completa o fraccionada para transfusión autóloga al paciente.
En algunas realizaciones, las composiciones aumentan preferentemente los niveles de inmunoglobulina G específicos del alérgeno sin aumentar significativamente los niveles de inmunoglobulina E específicos del alérgeno. En otras realizaciones, las composiciones mejoran la desensibilización alérgica medida por la disminución de la respuesta Th2 (por ejemplo, citocinas de tipo Th2) y/o aumentan las respuestas Th1, por ejemplo, citocinas de tipo Th1.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra datos de tamaño de partículas de Coulter de micropartículas de ovoalbúmina-quitosano para la desensibilización de alérgenos.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
Como se emplea en el presente documento, "desensibilización rápida" se refiere al aumento de la tolerancia a uno o un grupo de alérgenos más rápidamente que en ausencia de tratamiento.
Como se emplea en el presente documento, el término "tolerancia" se refiere al nivel de respuesta alérgica a una cantidad particular de alérgeno.
Como se emplea en el presente documento, el término "antígeno" se refiere a una sustancia o sustancias solas o combinadas que, cuando se introducen en el sistema linfático, inducen la producción de anticuerpos que se unen a una fracción de la molécula o moléculas.
Como se emplea en el presente documento, el término "alérgeno" se refiere a una sustancia que podría causar una reacción alérgica en un paciente.
Como se emplea en el presente documento, el término "reacción alérgica" se refiere a cualquier respuesta adversa a un alérgeno.
Como se emplea en el presente documento, "sistema linfático" se refiere a la red de vasos que contienen linfa. Como se emplea en el presente documento, el término "intradérmico" se refiere a residir dentro de la capa dérmica de la piel o entre las capas epidérmica y dérmica.
Como se emplea en el presente documento, el término "microaguja" se refiere a una protuberancia capaz de penetrar en la epidermis humana en la que su eje mayor tiene menos de tres milímetros de longitud.
Como se emplea en el presente documento, "microaguja afilada" se refiere a cualquier microaguja que sea capaz de penetrar la epidermis humana.
Como se emplea en el presente documento, el término "micropartícula" se refiere a cualquier partícula con forma que tenga al menos una dimensión de menos de un milímetro de tamaño.
Como se emplea en el presente documento, "transfusión autóloga" se refiere a una muestra de sangre completa o fraccionada devuelta al paciente del que se extrajo mediante inyección o infusión intravenosa.
Como se emplea en el presente documento, "diámetro de círculo equivalente" se refiere al diámetro de un círculo
que tiene la misma área de sección transversal que el objeto que se está midiendo.
Como se emplea en el presente documento, "sistema de suministro de tipo reservorio" se refiere a formulaciones que contienen una o varias regiones ricas en antígenos y pobres en antígenos dentro de cada elemento discreto del sistema de suministro.
Como se emplea en el presente documento, "sistema de suministro de tipo matriz" se refiere a formulaciones que contienen una distribución aleatoria de antígeno dentro de cada elemento discreto del sistema de suministro.
Como se emplea en el presente documento, el término "biodegradable" se refiere a una clase de materiales que experimentan reducciones en el peso molecular tras la introducción en un entorno que contiene células.
Como se emplea en el presente documento, el término "bioadhesivo" se refiere a una clase de materiales que se adhieren a uno o más sustratos biológicos.
Como se emplea en el presente documento, el término "adyuvante" se refiere a cualquier agente que aumente la respuesta inmunológica a un antígeno.
Como se emplea en el presente documento, el término "radio de la punta" se refiere al radio de un círculo que tiene un área de sección transversal equivalente al aspecto más pequeño de una microestructura.
Como se emplea en el presente documento, el término "micropilar" se refiere a cualquier microestructura que sea más larga que ancha y soporte mecánicamente otra microestructura.
Como se emplea en el presente documento, "recubrimiento entérico" se refiere a cualquier material que pueda proteger un antígeno de la degradación por ácido dentro del estómago humano durante un período de tiempo lo suficientemente largo como para que al menos diez por ciento del antígeno se suministre como promedio al intestino delgado en una forma activa. Como se emplea en el presente documento, "polímero protector entérico" se refiere a cualquier polímero que protege un antígeno de la degradación por ácido dentro del estómago humano durante un período de tiempo lo suficientemente largo como para que al menos diez por ciento del antígeno se suministre como promedio al intestino delgado en una forma activa.
Como se emplea en el presente documento, el término "encapsulante" se refiere a cualquier material que encapsule otra sustancia.
Como se emplea en el presente documento, "polímero soluble en agua" se refiere a una clase de polímeros para los cuales más de diez por ciento de la masa del polímero entra en solución en un volumen de agua o fluido acuoso. Como se emplea en el presente documento, "polímero sensible al pH" se refiere a una clase de polímeros que muestran un perfil de solubilidad dependiente del pH.
Como se emplea en el presente documento, "polímero degradable enzimáticamente" se refiere a una clase de polímeros que contienen regiones que se alteran químicamente en presencia de una o más enzimas.
Como se emplea en el presente documento, "polímero escindible por enzimas" se refiere a una clase de polímeros degradados enzimáticamente para producir una disminución del peso molecular.
Como se emplea en el presente documento, el término "péptido" se refiere a al menos dos de cualquiera de aminoácido o derivado de aminoácido conectados por un enlace peptídico.
Como se emplea en el presente documento, el término "flebotomía" se refiere a cualquier medio para obtener una muestra de sangre de un paciente.
Como se emplea en el presente documento, el término "agente de alteración de la carga neta" se refiere a cualquier compuesto que altere la carga neta de una solución o suspensión temporal o permanentemente.
II. Composiciones
A. Alérgenos
Se pueden utilizar alérgenos clínicamente disponibles para inducir tolerancia. Los ejemplos incluyen alérgenos de cacahuete, incluidos, pero sin limitarse a, harina de cacahuete, Arachis hipogaea 1 (Ara h 1), Arachis hipogaea 1 (Ara h2); alérgenos de gato, incluidos, pero sin limitarse a, alérgenos 1-4 de Felis domesticus (Fel D1, Fel D2, Fel D3, Fel D4) e IgA de gato; alérgenos de ácaros del polvo doméstico, incluidos, pero sin limitarse a, alérgenos de Dermatophagoides pteronyssinus del grupo 1 y 2 (DER p1 y DER p2); otros alérgenos del polvo doméstico, por ejemplo, endotoxina del polvo doméstico; alergias al polen, incluidas, entre otras, Bet v y Bet v2; alérgenos de picaduras de abeja, por ejemplo, fosfolipasa A2 (PLA2), uno de los principales alérgenos del veneno de abeja, alérgenos de avispas; cáliz de cucaracha, penicilina, sulfonamidas, salicilatos, albumen, polen o sus derivados. La
Patente de Estados Unidos Núm. 8.182.805 de Viskari, et al. divulga enterovirus útiles para disminuir la sensibilización alérgica, identificados por su efecto sobre las células T reguladoras y/o el equilibrio Th1/Th2 y/o la producción de citocinas inmunorreguladoras tales como IL-10.
B. Formulaciones
En ciertas realizaciones, el antígeno se suministra en solución. En otras realizaciones, el antígeno se suministra en suspensión.
Micropartículas
En aquellas realizaciones en las que el antígeno se suministra en suspensión, el antígeno se formula de manera que al menos setenta por ciento de la población de micropartículas, más preferiblemente al menos ochenta por ciento de la población y lo más preferiblemente al menos noventa por ciento de la población de microesferas es lo suficientemente pequeño para ser fagocitado por macrófagos o células dendríticas, y demasiado grande para experimentar endocitosis en cantidades suficientes para causar una respuesta alérgica adversa por parte de otros tipos de células. En realizaciones específicas, las micropartículas de antígeno tienen un rango de tamaño apropiado para su englobamiento por macrófagos, es decir, las micropartículas tienen un diámetro de círculo medio equivalente de entre uno y diez, más preferiblemente entre dos y nueve, y lo más preferiblemente entre tres y seis micras.
En ciertas realizaciones, el diámetro medio de la población de micropartículas, en el caso del diámetro de micropartículas de forma irregular se refiere al diámetro de un círculo de área de sección transversal equivalente, está entre dos y nueve micras, más preferiblemente entre tres y ocho micras, y lo más preferiblemente entre tres y seis micras. En ciertas realizaciones, la distribución de al menos setenta por ciento, más preferiblemente ochenta por ciento y lo más preferiblemente noventa por ciento del diámetro, o el diámetro del círculo equivalente, dentro de la población de microesferas de antígeno administradas está dentro del rango de una a diez micras, más preferiblemente de dos a nueve micras, y lo más preferiblemente de tres a seis micras.
En algunas realizaciones, las micropartículas de antígeno encapsuladas en un polímero se administran por vía oral como un sistema de suministro de tipo reservorio o tipo matriz. Las micropartículas se fabrican mediante una o una combinación de las siguientes técnicas que incluyen, pero sin limitarse a, evaporación de disolventes en emulsión, evaporación de disolventes en emulsión doble, gelificación iónica, coacervación, emulsión con membranas, microencapsulación empleando fluidos supercríticos, secado por aspersión y microencapsulación de fusión en caliente.
Como se describe en el presente documento, el antígeno se puede microencapsular dentro de un polímero soluble en agua, o una de sus combinaciones, por ejemplo, poli(alcohol vinílico), metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, dextrano, albúmina y alginato de sodio, o un polímero sensible al pH que se almacena a un pH y se disuelve después de entrar en el entorno intradérmico, tal como cualquiera de los siguientes, o una combinación de los mismos, tal como una mezcla de polímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, colágeno modificado y ácidos poliacrílicos entrecruzados y no entrecruzados modificados, o un polímero biodegradable, o una combinación de los mismos, tal como un polihidroxiácido como ácido poliláctico, ácido poliglicólico o ácido poliláctico-co-glicólico, polianhídrido, poliortoéster, éster polifosfato, policaprolactona y sebacato de poliglicerol, o un polímero bioadhesivo, o una combinación de los mismos, tal como anhídrido polifumárico-co-sebácico, quitosano, anhídrido polietilen maleico, polímero funcional de catecol y lectina, o un polímero escindible enzimáticamente que es sensible a la degradación por enzimas lisosomales de macrófagos, o contiene secuencias peptídicas escindidas por enzimas que se encuentran en lisosomas, tales como hidrolasas ácidas y serina proteasas, o está microencapsulado en poliaminoácidos o combinaciones de los mismos, tales como polilisina, poliarginina, poliaspartato y poliglutamato. En la presente invención, el antígeno se encapsula en quitosano o alginato-quitosano.
Las micropartículas de polímero que contienen antígeno se pueden administrar dentro de una cápsula o comprimido con recubrimiento entérico. Por ejemplo, el encapsulante de polímero puede ser un polímero de protección entérica tal como uno o una combinación de los siguientes que incluyen, pero sin limitarse a, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® S100 y colágeno modificado, o el antígeno puede estar microencapsulado dentro de un polímero soluble en agua, o un polímero sensible al pH que se almacena a un pH y se disuelve después de ingresar al entorno intradérmico, tal como cualquier combinación de los siguientes, incluidos, pero sin limitarse a, mezclas de polímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, colágeno modificado y ácidos poliacrílicos entrecruzados y no entrecruzados modificados, o el antígeno se puede encapsular en un polímero biodegradable tal como cualquier combinación de los siguientes, incluidos, pero sin limitarse a, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polilácticoco-glicólico, polianhídridos, poliortoésteres, ésteres polifosfato, policaprolactona y sebacato de poliglicerol, o encapsular en un polímero bioadhesivo tal como cualquier combinación de los siguientes, incluidos, pero sin limitarse a, anhídrido polifumárico-co-sebácico, anhídrido polietilen maleico, polímeros funcionales de catecol y lectinas. El antígeno se puede encapsular en un polímero enzimáticamente escindible que es sensible a la degradación por enzimas lisosomales de macrófagos. El polímero escindible enzimáticamente contiene secuencias peptídicas escindidas por enzimas que se encuentran en los lisosomas, tales como cualquier combinación de las
siguientes, incluidas, pero sin limitarse a, hidrolasas ácidas y serina proteasas.
La liberación del antígeno de las microcápsulas se puede lograr utilizando un material de encapsulación que es degradado específicamente por una enzima o grupo de enzimas presentes dentro de las vesículas fagocíticas de un macrófago (p. ej., fagosomas y fagolisosomas). Las micropartículas que contienen antígeno exhiben una cinética de degradación adaptada para liberar el antígeno una vez que los macrófagos abandonan la circulación sistémica como promedio y regresan a la linfa después de la inyección; en algunas realizaciones, las micropartículas liberan menos de veinticinco por ciento del antígeno dentro de los dos días posteriores a la inyección, más preferiblemente menos de quince por ciento del antígeno dentro de los dos días posteriores a la inyección, y lo más preferiblemente menos de diez por ciento del antígeno dentro de los dos días posteriores a la inyección.
En la presente invención, el material de encapsulación contiene quitosano o alginato-quitosano. El quitosano y el alginato-quitosano son sustratos para la degradación por parte de la lisozima dentro del cuerpo celular de los macrófagos. La lisozima está presente a las concentraciones más altas dentro del fagolisosoma, donde el antígeno se liberaría de las microcápsulas con el tiempo mediante la degradación de los enlaces beta 1,4-beta a lo largo de la cadena principal del quitosano o del polisacárido derivado del quitosano después de la fagocitosis de las microcápsulas. Estos macrófagos posteriormente liberan parte del antígeno libre dentro de la linfa.
Hidrogeles
Como se describe en el presente documento, el antígeno se puede encapsular en polímeros de hidrogel tal como cualquier combinación de los siguientes, incluidos, pero sin limitarse a, alginato de calcio, polietilenglicol y metacrilato de poli-2-hidroxietilo, o el antígeno se puede microencapsular en poliaminoácidos, o el antígeno se puede encapsular dentro de más de uno de los polímeros anteriores a partir de agrupaciones únicas o múltiples mezcladas físicamente en cada micropartícula o formando una morfología de núcleo-coraza. En la presente invención, el antígeno se puede suministrar junto con excipientes adyuvantes. El adyuvante es un agente que modifica la carga neta tal como, pero sin limitarse a, uno o una combinación de aminoácidos cargados que incluyen lisina, arginina, histidina, glutamato y aspartato.
C. Adyuvantes
La captación por los macrófagos puede estimularse decorando la superficie de las microcápsulas con "receptores carroñeros", incluidos, pero sin limitarse a, SR-AI y SR-AII o CD36, implicados en el desencadenamiento de la fagocitosis de las células apoptóticas. En otra realización, la funcionalización de la superficie de la microcápsula con un anticuerpo, derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo o aptámero para una proteína de superficie de macrófago, p. ej., F4/80, Macrosialina (FA-11), Sialoadhesina (SER-4, 3D6), Receptores de manosa o Dectina-1 se pueden utilizar para mejorar la absorción fagocítica de las microcápsulas.
El antígeno se puede suministrar junto con un adyuvante. Los adyuvantes incluyen, pero sin limitarse a, polímeros altamente cargados tales como quitosano y polilisina.
Se puede incorporar un agente modificador de la carga neta a la suspensión o solución de alérgeno, tal como, pero sin limitarse a, uno o una combinación de aminoácidos cargados que incluyen lisina, arginina, histidina, glutamato y aspartato, para estimular el englobamiento por los macrófagos.
III. Métodos de administración y dispositivos para su uso
A. Individuos que van a ser tratados y régimen de tratamiento
Pacientes que van a ser tratados
Los individuos que van a ser tratados incluyen cualquier paciente que padezca sensibilidad a un alérgeno. Los pacientes pueden sufrir cualquiera o una combinación de alergias alimentarias, alergias ambientales, alergia a los ácaros del polvo, alergias a las picaduras o picaduras de insectos y alergias a las mascotas.
Régimen Terapéutico
Cualquiera o una combinación de las modalidades de tratamiento anteriores se administran a un paciente una vez al mes durante tres meses, más preferiblemente dos veces al mes durante tres a seis meses, y lo más preferiblemente cada catorce días durante un período de cuarenta y dos días. El régimen terapéutico puede aumentar los niveles de inmunoglobulina G en el paciente, sin aumentar significativamente los niveles de inmunoglobulina E para inducir la tolerancia al alérgeno. Las composiciones mejoran la desensibilización alérgica medida por la disminución de la respuesta Th2 (por ejemplo, citocinas de tipo Th2) y/o aumentan las respuestas Th1, por ejemplo, citocinas de tipo Th1. Por ejemplo, el régimen terapéutico puede reducir las respuestas Th2 y/o incrementar las respuestas Th1. El régimen de tratamiento puede aumentar la respuesta Th1, por ejemplo, aumentando la producción de interferón gamma y/o interleucina 10 y/o 12. Gerada, et al., Lancet, 13:355(9216):1680-3 (2000). El régimen de tratamiento puede reducir las citocinas de tipo Th2, por ejemplo, las interleucinas 4, 5 y 13, que se han asociado con la
promoción de respuestas IgE y eosinofílicas en la atopia. Berger, BMJ, 321:424.1 (2000).
B. Vías de Administración
Se utilizan excipientes farmacéuticamente aceptables según sea apropiado para la vía específica de administración. Por ejemplo, para inyección, la formulación se puede preparar en solución salina estéril, agua o solución salina tamponada con fosfato. Alternativamente, se pueden inyectar, implantar o insertar hidrogeles o partículas secas con microagujas.
Suministro intradérmico utilizando Microagujas
El antígeno se puede suministrar mediante inyección intradérmica a alta presión a través de microagujas huecas. La alta presión es necesaria para crear un bolsillo en la dermis. El suministro intradérmico de fármacos a alta presión es conocido en la técnica y es descrito, por ejemplo, por Gupta, et al., en Biomaterials, 32:6823-6831 (2011) y la Publicación de Estados Unidos Núm. 20090157041. Se puede utilizar una o una pluralidad de microagujas sólidas para suministrar el antígeno por vía intradérmica. El antígeno se formula como un sistema de suministro de tipo matriz o tipo reservorio dentro de una microestructura de polímero biodegradable capaz de penetrar la epidermis cuando está soportado por una capa de soporte biodegradable o no degradable de respaldo. Para lograr la penetración epidérmica con una fuerza mínima, el radio de la punta de la microestructura es menor o aproximadamente igual a veinticinco, más preferiblemente diez y lo más preferiblemente cinco micras.
Se pueden utilizar una o una combinación de las siguientes técnicas tales como micromoldeo, grabado en húmedo, grabado en seco y corte por láser para fabricar el antígeno en un polímero biodegradable o soluble en agua en una microestructura afilada. Las microestructuras de polímeros biodegradables afiladas están soportadas por el mismo material o uno similar, o por un soporte no degradable, tal como una serie de soportes de micropilares metálicos. Cuando el dispositivo se coloca en la piel, penetra en la epidermis y entra en contacto o entra en la dermis. Cada microaguja individual tiene aproximadamente dos y medio, más preferiblemente menos de uno y medio, y lo más preferiblemente menos de un milímetro de longitud. Una parte o la totalidad del componente biodegradable o soluble en agua de la matriz de microagujas que contiene el antígeno puede permanecer dentro de la dermis después de retirar el respaldo.
Para favorecer la fagocitosis por macrófagos y células dendríticas, las porciones biodegradables o solubles en agua que quedan en la dermis tienen un diámetro medio de círculo equivalente de entre una y diez, más preferentemente entre dos y nueve, y lo más preferentemente entre tres y seis micras.
Para favorecer la fagocitosis por macrófagos y células dendríticas, las porciones biodegradables o solubles en agua que quedan en la dermis pueden tener un diámetro medio de círculo equivalente de entre una y diez, más preferentemente entre dos y nueve, y lo más preferentemente entre tres y seis micras. Se incorpora un agente modificador de la carga neta en la suspensión o solución de alérgenos tal como, pero sin limitarse a, uno o una combinación de aminoácidos cargados, incluidos lisina, arginina, histidina, glutamato y aspartato, para favorecer el englobamiento por los macrófagos.
Suministro oral
Las micropartículas de antígeno se pueden suministrar por vía oral en una cápsula o comprimido con recubrimiento entérico.
Terapia de infusión autóloga
Las micropartículas de antígeno o antígeno encapsulado en polímero se pueden suministrar a macrófagos reclutados de la sangre del paciente y a continuación, devolverse al paciente mediante inyección o infusión. La sangre completa se obtiene del paciente mediante flebotomía. Los macrófagos se separan de la sangre completa sembrando placas de poliestireno para cultivo de tejidos u otro material al que se adhieran los macrófagos. Las micropartículas de antígeno o antígeno encapsulado en polímero se introducen en suspensión en los macrófagos en un rango de tamaño apropiado para la fagocitosis. Después de un período de tiempo suficiente para que los macrófagos engloben una cantidad terapéutica como parte de un régimen de desensibilización alérgica, los macrófagos autólogos se vuelven a introducir en el paciente mediante inyección o infusión intravenosa.
Un mecanismo propuesto es que los macrófagos, las células dendríticas de la piel y las placas de Peyer en el íleon transportarán las partículas a la linfa, donde las células T y B pueden comenzar la producción de anticuerpos.
Un kit para este fin podría incluir tubos de recolección al vacío heparinizados que contengan antígeno encapsulado en forma de partículas, un bloque calefactor para la incubación a temperatura fisiológica (p. ej., 37°C), un filtro acoplado a una jeringa para separar las pequeñas microcápsulas suspendidas libremente que quedan después de la incubación de la sangre y un tampón de resuspensión para inyectar las células de nuevo en el paciente. El elemento calefactor es un dispositivo de calefacción y refrigeración Peltier; en otro, el elemento calefactor es un calentador
resistivo. La separación de los macrófagos de las micropartículas de antígeno suspendidas libremente se produce mediante exclusión por tamaño. La separación de los macrófagos de las micropartículas de antígeno suspendidas libremente se produce en función de las diferencias de densidad entre las micropartículas y los macrófagos.
La presente invención se comprenderá mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Micropartículas de quitosano para el suministro de antígenos
Se disolvió quitosano de bajo peso molecular superior a 75 por ciento desacetilado en ácido acético glacial acuoso al 1 por ciento para crear una solución acuosa de quitosano de 5 miligramos por mililitro. Se añadieron gota a gota 9 mililitros de ovoalbúmina acuosa al 1%, tripolifosfato sódico al 0,1% en 18 mililitros de la solución acuosa de quitosano a 5 miligramos por mililitro mientras se sometía a agitación vorticial.
Las micropartículas resultantes se dimensionaron mediante análisis de tamaño de partículas Coulter, como se muestra en la Figura 1. Para aislar la población de micropartículas que tienen aproximadamente 2 micras de diámetro aparente, la población resultante se filtra a través de un filtro de 1 micra para producir micropartículas adecuadas para la desensibilización alérgica a la ovoalbúmina.
Las modificaciones y variaciones de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción anterior.
Claims (8)
1. Una composición para su uso en un método de desensibilización de pacientes a un alérgeno, en donde la composición comprende una población de micropartículas de quitosano o alginato quitosano que encapsulan el alérgeno y tienen un diámetro medio de círculo equivalente en el intervalo de 1 pm a 10 pm; en donde el método comprende suministrar la composición mediante inyección intradérmica a través de microagujas huecas mediante la aplicación de alta presión;
en donde las micropartículas se van a suministrar a las células en el sistema linfático.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el alérgeno es uno o una combinación de harina de cacahuete, Arachis hypogaea 1 (Ara h1), Arachis hypogaea 2 (Ara h2), Fel D1, Fel D2, Fel D3, Fel D4, IgA de gato, DER p1, DER p2, Bet v1, Bet v2, PLA2, alérgeno de picadura de abeja, alérgeno de avispa, cáliz de cucaracha, penicilina, un enterovirus, una sulfonamida, un salicilato, albúmina, polen o endotoxina del polvo doméstico.
3. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde al menos setenta, ochenta o noventa por ciento de las micropartículas tienen un diámetro de círculo equivalente de 1 pm a 10 pm.
4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el diámetro medio de círculo equivalente está en el intervalo de 2 pm a 9 pm, o de 3 pm a 6 pm.
5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde las micropartículas liberan menos de quince por ciento o menos de diez por ciento del alérgeno en cuarenta y ocho horas.
6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde las micropartículas son una matriz o coraza polimérica.
7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el suministro comprende administrar el alérgeno ya sea
a) en un esquema de dosis múltiple que comprenda la administración una vez cada catorce días durante un período de 168 días, u 84 días, o 42 días, o una vez al mes durante un período de tres a doce meses, o de tres a seis meses, o tres meses, o
b) en una sola dosis o
c) utilizando una formulación de liberación controlada que logre el beneficio terapéutico de dicho esquema de dosis múltiple.
8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde las micropartículas comprenden adicionalmente un agente que altera la carga neta para promover el englobamiento por los macrófagos y en donde el agente que altera la carga neta es uno o una combinación de aminoácidos cargados.
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