ES2937236T3

ES2937236T3 - Derivados de dihidro-pirrolo-piridina

Info

Publication number: ES2937236T3
Application number: ES18743584T
Authority: ES
Inventors: Elizabeth Mary Beck; Michael Aaron Brodney; Matthew Frank Brown; Christopher Ryan Butler; Adam Matthew Gilbert; Erik Alphie Lachapelle; Laura Ann Mcallister; Daniel Paul Uccello; Lei Zhang
Original assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Current assignee: PFIZER; Pfizer Inc
Priority date: 2017-06-22
Filing date: 2018-06-14
Publication date: 2023-03-27
Anticipated expiration: 2038-06-14
Also published as: IL271290A; HUE060914T2; KR20200013783A; CN110944998A; EP3642202A1; BR112019026955A2; JP2020524687A; US11198692B2; DK3642202T3; CN110944998B; IL271290B2; PL3642202T3; FI3642202T3; IL271290B1; NZ760036A; TW201920166A; US20200262833A1; JP7263266B2; WO2018234953A1; PT3642202T

Abstract

La presente invención proporciona, en parte, compuestos de Fórmula I, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en la que: (R1)a, (R2)b, (R3)c , L, A y E son como se describen en este documento; procesos para la elaboración de; intermedios utilizados en la preparación de; y composiciones que contienen dichos compuestos, N-óxidos o sales, y sus usos para tratar trastornos mediados por M4 (o asociados a M4) que incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, sus síntomas cognitivos y negativos), dolor, adicción, y un trastorno del sueño. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de dihidro-pirrolo-piridina

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a derivados novedosos de dihidro-pirrolo-piridina, que son activadores del receptor muscarínico M4, a sales de los mismos, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a usos de los mismos en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por M4, tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y disfunción ejecutiva y de la memoria relacionadas, el nerviosismo y la psicosis asociada con las mismas.

Antecedentes de la invención

Los pacientes con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, depresión y otras diversas enfermedades neurológicas/neurodegenerativas, con frecuencia padecen deterioro cognitivo y alteraciones de la conducta, lo que da como resultado una alteración debilitante de su vida diaria. A lo largo de los años se han descubierto muchos tratamientos farmacológicos que aportan alguna mejora, en el comportamiento y la función cognitiva. Sin embargo, la mejora es, en el mejor de los casos, moderada y, como suele ser el caso, los efectos adversos subyacentes limitantes de la dosis asociados con estos tratamientos, incluyendo efectos secundarios extrapiramidales y metabólicos, conducen a una respuesta parcial y al incumplimiento terapéutico.

En un esfuerzo por descubrir tratamientos farmacológicos nuevos y mejorados, los investigadores comenzaron a considerar el receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) como un mecanismo viable. Hay cinco subtipos de mAChR (M1-M5) identificados y son parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estos subtipos se distribuyen extensamente por la periferia y el sistema nervioso central, siendo los subtipos M1 y M4 los que se expresan predominantemente en el SNC.

Desde entonces, los investigadores se han centrado en identificar activadores del receptor muscarínico de acetilcolina M4 selectivos de subtipo. Por ejemplo, los moduladores alostéricos positivos (los PAM, forma siglada de positive allosteric modulators) del receptor muscarínico de acetilcolina M4 han ganado atención como un método adicional para el tratamiento de las alteraciones de la conducta asociadas con la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. [Véanse: Bubser, Michael, et al., "Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning in Rodents", American Chemical Society, Chemical Neuroscience (2014); y Bynum, Nellie E., et al., "Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100", Neuropsychopharmacology (2014) 1-16]. Si bien la etiología de la esquizofrenia no está clara, se cree que un desequilibrio en el sistema dopaminérgico desempeña un papel importante. Los receptores mAChR son conocidos por su regulación de los niveles de dopamina en regiones clave del cerebro implicadas en la psicosis, siendo M4 el subtipo principal para la regulación de la dopamina. (Véanse: Chan, W.Y., et al., "Allosteric Modulation of the Muscarinic M4 receptor as an Approach to Treating Schizophrenia", PNAS, agosto de 2008, Vol. 105 n.° 31 pág. 10978; y Byun, Nellie, et al., "Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100", Neuropsychopharmacology (2014) 1-16). Otra hipótesis para M4 en la esquizofrenia es su capacidad para afectar los circuitos del hipocampo (Shirley, Jana K., et al., An allosteric potentiator of M4 mACHR modulates hippocampal synaptic transmission", Nature Chemical Biology, Vol. 4, N.° 1, enero de 2008; y Dasari, Sameera, et. al., "M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons", J. Neurophysiology 105: 779 792, 2011) a través de la modulación de la vía trisináptica del hipocampo, que se ha informado está desregulada en los esquizofrénicos (Tamminga, Carol A., et. al., "Glutamate Dysfunction in Hippocampus: Relevance of Dentate Gyrus and ^cA3 Signaling", Schizophrenia Bulletin Vol. 38, n.° 5, pág. 927-935, 2012), la enfermedad de Alzheimer (Quiroz et al 2010 Ann Neurol, Filipini et al 2009 PNAS) y pacientes con DCLa (Bakker, A., et. al., "Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance", Neuromalge: Clinical 7 (2015) 688-698). Se ha propuesto que la hiperactividad en la vía trisináptica del hipocampo es una causa probable de psicosis en los esquizofrénicos (Tamminga, et al.).

La Universidad de Vanderbilt ha publicado varias solicitudes de patente internacional dirigidas a moduladores alostéricos positivos (los PAM) del receptor muscarínico de acetilcolina M4, algunas de las cuales incluyen: el documento WO2013/126856A1 (análogos de 5-aminotieno[2,3-C]piridazin-6-carboxamida sustituidos); el documento WO2014/035829A1 (análogos de 3-aminotieno[2,3-C]piridin-2-carboxaminda sustituidos); el documento WO2015/027204A1 (análogos de tieno[2,3-B]piridin-2-carboxamida sustituidos); y el documento WO2015/027214 (análogos de tieno[2,3-C]piridazina-6-carboxamida sustituidos).

El documento WO2006/047124A1 (Lilly) divulga tienopiridinas como potenciadores alostéricos del receptor muscarínico M4.

Los activadores nuevos o mejorados, incluyendo moduladores alostéricos positivos, de los receptores muscarínicos M4 son necesarios para proporcionar terapias nuevas y mejoradas para tratar enfermedades y trastornos mediados por M4 tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y otras descritas en el presente documento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona, en parte, un compuesto de Fórmula I:

o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óxido, en donde:

cada R1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (Ca-Ca), -O-cicloalquilo (Ca-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4y -C(=O)-OR4;

a es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;

cada R2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (Ci -Ca), alcoxi (C1-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4;

b es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4;

R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF5, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquiltio (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -O-cicloalquilo (C3-C6), heteroarilo (de 5 a 6 miembros), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4, en donde cada alquilo (Ci -Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alcoxi (Ci -Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Ca), y cada alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), alquiltio (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), cicloalquilo (Ca-Ca), -O-cicloalquilo (C3-Ca) y heteroarilo (de 5 a a miembros) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci -C6), alcoxi (C rC 6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(0)(R5), -C(=0)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C³-C⁶), con la condición de que cuando R3 es oxo, entonces es un enlace sencillo, o cuando

c es 0 entonces R3 está ausente y es un doble enlace;

c es un número entero seleccionado entre 0 y i;

L es -(CH2)m-, en donde m es un número entero seleccionado entre 0, i y 2;

A está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo (de 4 a i0 miembros), en donde dicho cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno, opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci -Ca), alquenilo (^c2-C6), alquinilo (C2-Ca), alquiltio (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4;

E se selecciona entre cicloalquilo (C3-C i2), arilo (C6-Ciü), heterocicloalquilo (de 5 a a miembros) y heteroarilo (de 5 a i0 miembros), en donde dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci -Ca), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), alquiltio (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), cicloalquilo (C3-Ca), metiloxetanilo, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4; en donde cada alquilo (Ci -Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alcoxi (Ci -Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Ca), y cada alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), alquiltio (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca) y cicloalquilo (C3-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (Ci Ca), alcoxi (Ci -Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Ca); y

R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (Ci -Ca), en donde cada alquilo (Ci -Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alcoxi (Ci -Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (Ca-Ca); o R4y R5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros).

En algunas realizaciones, la invención también proporciona uno o más de los compuestos o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, descritos en los Ejemplos 1-59.

Los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o trastornos mediados por M4 tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y disfunción ejecutiva y de la memoria relacionadas, nerviosismo y deterioro cognitivo y alteración de la conducta asociados con lo anterior, así como dolor, traumatismo, enfermedades o trastornos cardiológicos, trombóticos, metabólicos, autoinmunitarios e inflamatorios, y trastornos asociados con una actividad endotelial mejorada/función de barrera endotelial deteriorada.

También se describe en el presente documento el uso de los compuestos descritos en el presente documento, o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección susceptible de activación (por ejemplo, modulación del sitio de unión alostérico) del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) M4.

La presente invención también se dirige a formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen una mezcla de uno o más compuestos de la presente invención o un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, y al menos un excipiente formulado en una forma de dosificación farmacéutica. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, supositorios, geles, cremas, pomadas, lociones, soluciones/suspensiones para inyección (por ejemplo, medicamento de liberación lenta), aerosoles para inhalación y soluciones/suspensiones para ingestión oral.

Descripción detallada de la invención

Los encabezados en el presente documento se utilizan únicamente para acelerar su revisión por el lector. No deben interpretarse como limitantes de la invención o de las reivindicaciones de ninguna manera.

Definiciones y ejemplos

Como se usa en toda la presente solicitud, incluidas las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos más adelante, a menos que se indique específicamente lo contrario. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, salvo la indicación del número:

Como se usa en el presente documento, la expresión "activador (o activadores) del receptor muscarínico M4" significa que los compuestos de la presente invención son: i) agonistas, en que el compuesto induce un efecto sobre el receptor M4 sin la presencia de un ligando nativo (por ejemplo, acetilcolina); ii) un modulador alostérico positivo (PAM), en donde el compuesto induce un efecto sobre el receptor en presencia de una concentración subóptima de ligando nativo; o iii) que los compuestos de la presente invención poseen actividad tanto agonista como de PAM.

Como se usa en el presente documento, la expresión "de n miembros", en que n es un número entero, describe normalmente el número de átomos que forman el anillo en una fracción en que el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, la piridina es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y el tiofeno es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros.

En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se desvelan sustituyentes de compuestos de la invención en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, la expresión "alquilo C-i-a" está destinada específicamente a incluir alquilo Ci (metilo), alquilo C²(etilo), alquilo C³, alquilo C⁴, alquilo C⁵y alquilo C6. Para otro ejemplo, la expresión "un grupo heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" está destinada específicamente a incluir cualquier grupo heterocicloalquilo de 5, 6, 7, 8, 9 y 10 miembros.

La expresión "alquilo (Ci-Ca)'', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.

La expresión "alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido'', como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo (C¹-C⁶) como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un resto alquilo (C¹-C⁶) puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno para formar un "haloalquilo (C¹-C⁶)''. Los ejemplos representativos de un haloalquilo (C¹-C⁶) incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo. Otros ejemplos del alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido incluyen, pero no se limitan a, metanol, metoximetilo, (dimetilamino)metilo y ciclopropilmetilo.

La expresión "alquenilo (C²-Ca)" se refiere un hidrocarburo alifático que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que incluyen grupos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo alquenilo(C²-C⁶), el compuesto puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier mezcla de las mismas.

La expresión "alquenilo (C²-C⁶) opcionalmente sustituido'' se refiere a un alquenilo (C²-C⁶) como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C-I-C6), -alcoxi (C-I-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C8) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

La expresión "alquinilo (C²-C⁶)" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene de dos a seis átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo cadenas lineales y cadenas ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

La expresión "alquinilo (C²-C⁶) opcionalmente sustituido" se refiere a un alquinilo (C²-C⁶) como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C8) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

La expresión "alcoxi (C¹-C⁶)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo(C¹-C⁶), como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de un alcoxi(C¹-C⁶) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

La expresión "alcoxi (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido'', como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi (C¹-C⁶), como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un alcoxi (C¹-C⁶) puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno para formar un "haloalcoxi (C¹-C⁶)". Los ejemplos representativos de un haloalcoxi (C¹-C⁶) incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.

La expresión "alquitio (C¹-C⁶)", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo(C¹-C⁶), como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de un alquiltio (C¹-C⁶) incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio y similares.

La expresión "alquitio (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiltio(C¹-C⁶), como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C6), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR5 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo (C³-C¹²)'' se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada en la que el armazón cíclico tiene de 3 a 12 carbonos. Un "cicloalquilo (C³-C⁸)'' se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada en la que el armazón cíclico tiene de 3 a 8 carbonos. Un "cicloalquilo(C³-C⁶)" se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido retirando hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Un "cicloalquilo" puede ser un anillo monocíclico, ejemplos del cual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo, cicloalquilos insaturados no aromáticos tales como, pero sin limitarse a, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Como alternativa, un cicloalquilo puede contener más de un anillo tal como un "bicicloalquilo(C⁴-C⁸)". La expresión "bicicloalquilo (C⁴-C⁸)'' se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono. El bicicloalquilo puede estar condensado, tal como biciclo[1.1.0]butanilo, biciclo[2.1.0]pentanilo, biciclo[2.2.0]hexanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.2.0]heptanilo y biciclo[3.3.0]-octanilo. El término "bicicloalquilo'' también incluye sistemas bicicloalquilo puenteados tales como, pero sin limitarse a, biciclo[2.2.1]heptanilo y biciclo[1.1.1]pentanilo. Otros sistemas de anillos cicloalquilo bicíclicos incluyen "cicloalquilos (C³-C¹²)", en donde un anillo cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 carbonos está condensado con otro anillo, tal otro anillo cicloalquilo, un anillo aromático o un anillo heteroaromático. Por ejemplo, un anillo de dihidroindenilo es un anillo de cicloalquilo en donde un anillo de ciclopentilo está condensado con un anillo de fenilo. Otro ejemplo, un anillo de dihidrociclopentapiridilo es un anillo de cicloalquilo en donde un anillo de ciclopentilo está condensado con un anillo de piridinilo.

La expresión "cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido" o "cicloalquilo (C³-C⁶) opcionalmente sustituido" se refiere a un cicloalquilo (C³-C⁸) o cicloalquilo (C³-C⁶), como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, ^{- C ( = O ) - o R}5 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

La expresión "-O-cicloalquilo (C³-C⁶)" se refiere a un cicloalquilo (C³-C⁶) como se ha descrito anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de un -O-cicloalquilo (C³-C6) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi y similares.

La expresión "-O-cicloalquilo (C³-C⁶) opcionalmente sustituido" se refiere a un -O-cicloalquilo (C³-C⁶) como se ha descrito anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

Un "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de carbono en el anillo está reemplazado con un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. La expresión "heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. La expresión "heterocicloalquilo (de 4 a 8 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. Un ''heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 4 a 10 átomos en el anillo. Un "heterocicloalquilo (de 6 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. Un "heterocicloalquilo (de 5 miembros)'' significa que el sustituyente heterocicloalquilo contiene un total de 5 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo. Un heterocicloalquilo puede ser un anillo sencillo con hasta 10 miembros totales. Como alternativa, un heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, puede comprender 2 o 3 anillos condensados juntos, en el que al menos uno de estos anillos contiene un heteroátomo como un átomo en el anillo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre). El sustituyente heterocicloalquilo puede estar unido al núcleo de dihidropirrolopiridina de los compuestos de la presente invención mediante un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o mediante cualquier átomo de carbono en el anillo. El resto de heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada, o en cualquier átomo de carbono disponible.

También están incluidos en la definición de "heterocicloalquilo'', heterocicloalquilos que están condensados a un anillo fenilo o un anillo naftilo o a un anillo heteroarilo tales como, pero sin limitarse a, un anillo piridinilo o un anillo pirimidinilo.

Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidropirimidinilo, octahidro-benzofuranilo, octahidrobenzoimidazolilo, octahidrobenzotiazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, tetrahidrooxazolilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, dihidrobenzodioxinilo, benzodioxolilo, benzoxazinilo, indolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolilo, isocromilo, dihidro-1H-isoindolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanonilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y similares. Los ejemplos adicionales de anillos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 1,4-oxazepan-1-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tiazinan-3-ilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-4-ilo, oxazolidinonilo, 2-oxopiperidinilo (por ejemplo, 2-oxo-piperidin-1-ilo), y similares.

La expresión "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido'' [por ejemplo, heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros)opcionalmente sustituido] se refiere a un heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno, cuando sea químicamente permisible, están reemplazados con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido.

Un "arilo(C⁶-C¹ü)M se refiere a un grupo aromático monocíclico completamente de carbono o policíclico de anillo condensado, que tiene un sistema de electrones pi conjugado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo o naftilo.

La expresión "arilo (C⁶-C¹⁰) opcionalmente sustituido'' se refiere a un arilo(C⁶-C¹ü), como se ha definido anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado con uno o más miembros del anillo heteroátomo (átomos que forman el anillo), cada uno independientemente seleccionado entre oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N) al menos en un anillo. Un anillo "heteroarilo (de 5 a 14 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo en el cual al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un anillo "heteroarilo (de 5 a 10 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un anillo "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 10 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos uno de los átomos en el anillo es nitrógeno, estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un "heteroarilo (de 5 a 6 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los átomos en el anillo restantes independientemente seleccionados entre grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo en el que uno de los heteroátomos en el anillo es un nitrógeno. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 6 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene 6 átomos en el anillo en el que uno de los heteroátomos en el anillo es un nitrógeno. Un "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 miembros)'' se refiere a un anillo heteroarilo que tiene 5 átomos en el anillo en el que uno de los heteroátomos en el anillo es un nitrógeno. Un heteroarilo puede consistir en un anillo sencillo o 2 o 3 anillos condensados. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; heteroarilos de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo y pirazolilo; sustituyentes de anillo condensado de 6/5 miembros tales como indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiofuranilo, benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo) y antranililo; y sustituyentes de anillo condensado de 6/6 miembros tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, oxocromanilo y 1,4-benzoxazinilo.

Debe entenderse que el heteroarilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo cicloalquilo o con un grupo heterocicloalquilo, como se define en el presente documento.

El sustituyente heteroarilo puede estar unido al núcleo de dihidropirrolopiridina de los compuestos de la presente invención mediante un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o mediante cualquier átomo de carbono. El resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en un átomo de nitrógeno que tiene la valencia apropiada o en cualquier átomo de carbono disponible.

Las expresiones "heteroarilo (de 5 a 10 miembros)opcionalmente sustituido'', "heteroarilo (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido'' y "heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) opcionalmente sustituido'' se refieren a un heteroarilo (de 5 a 10 miembros), un heteroarilo (de 5 a 6 miembros) y un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros), como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados, cuando sea químicamente permisible, por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, -alquilo (C¹-C⁶), -alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C(=O)R5), -N(R4)C(=O)-OR5, -C(=O)-N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁸) opcionalmente sustituido, en el cual R3 y R4 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶) opcionalmente sustituido.

El sustituyente puede estar unido al resto heteroarilo en cualquier átomo de carbono disponible o a un heteroátomo cuando el heteroátomo que tiene la valencia adecuada es nitrógeno.

"halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un cloro, flúor, bromo o yodo.

"Hidroxi" o "hidroxilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.

"ciano", como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN, que también puede representarse:

"nitro", como se usa en el presente documento, significa un -NO².

"oxo", como se usa en el presente documento, significa un resto =O. Cuando un oxo está sustituido en un átomo de carbono, forman juntos un resto carbonilo [-C(=O)-]. Cuando un oxo está sustituido en un átomo de azufre, forman juntos un resto sulfóxido [-S(=O)-]; cuando dos grupos oxo están sustituidos en un átomo de azufre, forman juntos un resto sulfonilo [-S(=O)²-]. "Opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que la sustitución es opcional y, por lo tanto, incluye átomos y restos sin sustituir y sustituidos. Un átomo o resto "sustituido" indica que cualquier hidrógeno en el átomo o resto designado puede reemplazarse con una selección entre el grupo sustituyente indicado (hasta e incluyendo que todos los átomos de hidrógenos en el átomo o resto designado estén reemplazados con una selección entre el grupo sustituyente indicado), con la condición de que la valencia normal del átomo o resto designado no se supere, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, si un grupo metilo (es decir, -CH³) está opcionalmente sustituido, entonces hasta 3 átomos de hidrógeno en el átomo de carbono pueden estar reemplazados con grupos sustituyentes.

"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente como, por ejemplo, cerdos, vacas, pollos, caballos, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés y seres humanos.

"Farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible, química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que está siendo tratado con la misma.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento se refiere a la cantidad del compuesto (incluyendo un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el N-óxido) que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. En referencia al tratamiento de un trastorno mediado por M4 (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia), una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de aliviar en cierta medida (o, por ejemplo, eliminar) uno o más síntomas asociados. con el trastorno mediado por M4 (por ejemplo, síntoma positivo, negativo o cognitivo de esquizofrenia; o síntoma psicótico de la enfermedad de Alzheimer).

El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar como se define en el presente documento "tratar". El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.

"Isoforma" significa cualquiera de varias formas diferentes de la misma proteína.

"Isozima" o "isoenzima" significa una variante estrechamente relacionada de una enzima que difiere en la secuencia de aminoácidos pero cataliza la misma reacción química.

"Isómero" significa "estereoisómero" e ''isómero geométrico" como se define más adelante.

"Estereoisómero" se refiere a compuestos que poseen uno o más centros quirales, que pueden existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como racematos y mezclas de los mismos.

"Isómero geométrico" se refiere a compuestos que pueden existir en formas cis, trans, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas de los mismos.

Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede ser desde cualquier posición adecuada del sustituyente. Por ejemplo, piridinilo (o piridilo) puede ser 2-piridinilo (o piridin-2-ilo), 3-piridinilo (o piridin-3-ilo) o 4-piridinilo (o piridin-4-ilo).

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquiera de los átomos que forman el anillo en dicho anillo que sean sustituibles (es decir, enlazados a uno o más átomos de hidrógeno), a menos que se especifique lo contrario o implícito en el contexto. Por ejemplo, como se muestra en la Fórmula I a continuación, un R1 (en donde a es 1, 2 o 3) puede estar unido, si la valencia lo permite, a cualquiera de los átomos de carbono del anillo del anillo de 6 miembros, y R2 (en donde b es 1, 2, 3 o 4) puede estar unidos, si la valencia lo permite, a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de 5 miembros como se muestra a continuación:

Cuando se describe un resto sustituido u opcionalmente sustituido sin indicar el átomo a través del cual dicho resto se une a un sustituyente, entonces el sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo apropiado en tal resto. Por ejemplo, en un heteroarilo opcionalmente sustituido (de 5 a 10 miembros), un sustituyente del heteroarilo puede unirse a cualquier átomo de carbono de la parte heteroarilo o del heteroátomo del heteroarilo, si la valencia lo permite. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Esta memoria descriptiva utiliza los términos "sustituyente", "radical" y "grupo" de forma intercambiable.

Si los sustituyentes se describen como "independientemente seleccionados" de un grupo, cada caso de un sustituyente está seleccionado independientemente de cualquier otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u otros sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, la expresión "Fórmula I", "Fórmula la" y "Fórmula Ib" puede denominarse en lo sucesivo en el presente documento como un o unos "compuesto(s) de la invención". Tales términos también se definen para incluir todas las formas de los compuestos de la invención que incluyen, pero sin limitarse a, hidratos, solvatos, isómeros (incluyendo por ejemplo, estereoisómeros rotacionales), formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Cuando el disolvente o el agua están enlazados firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estén enlazados débilmente, como en los solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido del agua/disolvente será dependiente de las condiciones de humedad y secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden existir como clatratos u otros complejos (por ejemplo, cocristales). Incluidos en el alcance de la invención se encuentran complejos tales como los clastratos, complejos de inclusión fármacohospedador en los que el fármaco y el hospedador estén presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de los compuestos de la invención que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden estar en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). Los cocristales se definen normalmente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen mediante interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar mediante cristalización en estado fundido, mediante recristalización en disolventes o triturando físicamente los componentes juntos; véase O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para una revisión general de los complejos multicomponente, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269 1288.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de isómeros geométricos, en donde los compuestos tienen átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden existir como dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de los compuestos de la invención, y mezclas de los mismos. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse mediante separación quiral o utilizando el enantiómero pertinente en la síntesis. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención pueden estar representadas en el presente documento usando una línea continua ( ---------- ), una cuña sólida ( —^ " * ) o una cuña punteada ( - ......mil). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en un átomo de carbono, están incluidos. El uso tanto de una cuña sólida como de una cuña punteada para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que el estereoisómero mostrado está presente. Cuando está presente en compuestos racémicos, se utilizan cuñas sólidas y punteadas para definir estereoquímica relativa, en lugar de estereoquímica absoluta. Los compuestos racémicos que poseen tal estereoquímica relativa indicada pueden marcarse con (+/-). Por ejemplo, a menos que se indique de otro modo, se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como estereoisómeros, que incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos). Los compuestos de la invención pueden mostrar más de un tipo de isomerismo. También están incluidas las sales de adición de ácidos o sales de adición de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden existir y/o aislarse como atropisómeros (por ejemplo, uno o más atropeantiómeros). Los expertos en la materia reconocerán que la atropisomería puede existir en un compuesto que tiene dos o más anillos aromáticos (por ejemplo, dos anillos aromáticos unidos mediante un enlace sencillo). Véase por ejemplo, Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758; y Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384- 5427.

Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato real), referido anteriormente, en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un enantiómero individual. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como un N-óxido de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o N-óxido.

Como es conocido por el experto en la materia, compuestos de amina (es decir, aquellos que comprenden uno o más átomos de nitrógeno), por ejemplo aminas terciarias, puede formar N-óxidos (también conocidos como óxidos de amina o N-óxidos de amina). Un N-óxido tiene la fórmula de (R100R200R300)N+-O - en donde la amina precursora (rioor2oor3oo)n puede ser por ejemplo, una amina terciaria (por ejemplo, cada uno de R100, R200, R300 es independientemente alquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo o similar), una amina heterocíclica o heteroaromática [por ejemplo, (R100R200R300)N juntos forman 1-alquilpiperidina, 1 -alquilpirrolidina, 1 -bencilpirrolidina o piridina]. Por ejemplo, un nitrógeno de imina, especialmente nitrógeno de imina heterocíclica o heteroaromática, o nitrógeno de tipo piridina

átomo [tal como un átomo de nitrógeno en piridina, piridazina o pirazina], puede estar W-oxidado para formar el N-óxido, que comprende el grupo

. Por lo tanto, un compuesto de acuerdo con la presente invención que comprende uno o más átomos de nitrógeno (por ejemplo, un átomo de nitrógeno de imina) puede ser capaz de formar un N-óxido del mismo (por ejemplo, mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados para formar N-óxidos estables).

Como se usa en el presente documento, el término "N-óxido(s)" se refiere a todas las formas de N-óxido posibles, y en particular a todas las estables, de los compuestos de amina (por ejemplo, compuestos que comprenden uno o más átomos de nitrógeno de imina) descritos en el presente documento, tales como mono-N-óxidos (incluidos diferentes isómeros cuando más de un átomo de nitrógeno de un compuesto de amina puede formar un mono-N-óxido) o multi-N-óxidos (por ejemplo, bis-N-óxidos) o mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Como se ha señalado anteriormente, los compuestos de la invención (o los N-óxidos de los mismos) pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Dependiendo del compuesto particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede utilizarse como un auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, usarse en un contexto in vitro), la sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de la presente invención con un ácido cuyo anión, o una base cuyo catión, se considera normalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los métodos de la presente invención debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto precursor.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando es posible, incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como, pero sin limitarse a, clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen pero no se limitan a alifáticos, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos.

Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilamino-sulfonato, ácido algénico, ácido phidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.

Asimismo, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.

Las sales orgánicas pueden hacerse a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, A/,W’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

En una realización, también pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.

Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los expertos en la materia conocen métodos para preparar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención.

Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de - rango largo a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente, dichos materiales no proporcionan modelos de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de sólido aparente a un material con propiedades líquidas, que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término 'cristalino' se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular al nivel molecular y proporciona un modelo de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ('punto de fusión').

Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio de temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+ o -SO³'Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH³)³). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970).

También se describen en el presente documento, profármacos de los compuestos de la presente invención. Por tanto, ciertos derivados de los compuestos de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de Fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B.

Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la invención con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H., Bundgaard (Elsevier, 1985), o en Prodrugs: Challenges y Reward, edición de 2007, editado por Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, páginas 134-175 (Springer, 2007).

Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de la invención.

También se describen en el presente documento, compuestos de la invención que contienen grupos protectores. Un experto en la materia también apreciará que también pueden prepararse con determinados grupos protectores que son útiles para la purificación o almacenamiento y pueden retirarse antes de la administración a un paciente. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)).

También se describen en el presente documento metabolitos de compuestos de la invención, es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco.

También se describen en el presente documento todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H, 3H; carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tales como 36Cl; flúor, tales como 18F; yodo, tales como 123I y 125I; nitrógeno, tales como 13N y 15N; oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O; fósforo, tales como 32P; y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos (por ejemplo, ensayos). Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección sencillos. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por ende, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 15F, 18F, 15O y 13N, puede ser útiles en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo isotópicamente marcado adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D²O, acetona-cfe o DMSO-cfe.

También se describen en el presente documento nuevos activadores de M4 radiomarcados selectivos que son útiles para obtener imágenes y cuantificar la distribución de compuestos M4 en tejidos (p. ej., cerebro), usando tomografía por emisión de positrones (PET).

Compuestos

Los compuestos de fórmula I, como se ha descrito anteriormente, contienen un núcleo de dihidro-pirrolo-piridina en donde el núcleo está opcionalmente sustituido en el anillo de piridina con hasta tres R1 y un R3; opcionalmente sustituido en el anillo pirrol con hasta cuatro R2; y L, A y E son como se han definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En una realización, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, cada R1, cuando está presente, se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶) y -N(R4)(R5); y a es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3.

En determinadas realizaciones, R1 es un halógeno, y el halógeno se selecciona entre cloro y flúor.

En determinadas realizaciones, R1 es alquilo (C¹-C⁶) y el alquilo (C¹-C⁶) se selecciona entre metilo y etilo. En ciertas realizaciones R1 es metilo.

En determinadas realizaciones, R1 es alcoxi (C¹-C⁶) y el alcoxi (C¹-C⁶) se selecciona entre metoxi y etoxi.

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de R1 mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R2, R3, L, A y E como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En otras realizaciones determinadas, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, cada R2, cuando está presente, es alquilo (Ci-Ca); y b es un número entero seleccionado entre 0 y 1.

En determinadas realizaciones, b es 1 y el alquilo (Ci-Ca) es metilo.

En determinadas realizaciones, b es 0 (es decir, R2 está ausente).

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de R2 mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R1, R3, L, A y E como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En otras realizaciones determinadas, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, R3, cuando está presente, es oxo, un alquilo (Ci-Ca), un alcoxi (Ci-Ca), en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-Ca), y cada alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=0)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C3-C6); y c es un número entero seleccionado entre 0 y 1, con la condición de que cuando R3 es oxo es un enlace sencillo, o cuando c es 0 entonces R3 está ausente y — — es un doble enlace.

En determinadas realizaciones, c es 1, R3 es oxo y es un enlace sencillo.

En determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es un alquilo (Ci-Ce) y — — es un doble enlace, en donde el alquilo (Ci Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C³-Ce). En determinadas realizaciones, R3 es un alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH²)N(CH³)²- -CH(F²) y -(CH²)⁰(CH³) y —1----- es un doble enlace.

En determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es un alcoxi (Ci-Ce) y es un doble enlace, en donde el alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (Cs-Ce). En determinadas realizaciones, R3 es un alcoxi (C¹-

Ce) opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en -OCH3 y -OCH(F2) y --------------- es un doble enlace.

En otras realizaciones determinadas, c es 1, y R3 es -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ce) y --------- es un doble enlace, en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=0)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C3-C6). En determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno y es un doble enlace. En determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 son cada uno metilo y --------- es un doble enlace. En determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es -N(R4)(R5), en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es metilo y es un en|ace £ n determinadas realizaciones, c es 1, y R3 es -N(R4)(R5), en donde uno de R4 y R5 es

hidrógeno y el otro es ciclopropilmetilo y --------- es un doble enlace.

En determinadas realizaciones, c es 0 (es decir, R3 está ausente) y es un doble enlace.

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de R3 mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R1, R2, L, A y E como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En determinadas realizaciones, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, L es -(CH²)m y m es un número entero seleccionado entre 0, i y 2.

En determinadas realizaciones, L es -(CH²)m- y m es 2.

En determinadas realizaciones, L es -(CH²)m- y m es 1.

En determinadas realizaciones, L es -(CH²)m- y m es 0.

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de L mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R1, R2, R3, A y E como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En otras realizaciones determinadas, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, A es un cicloalquilo (C³-C⁶) seleccionado entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶).

En ciertas realizaciones A es ciclopropilo.

En otras realizaciones determinadas, A es un heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidropirimidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, tetrahidrooxazolilo, oxetanilo, dioxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxazinilo y oxatiazinilo, en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶).

En ciertas realizaciones A es un heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros) y el heterocicloalquilo es azetidinilo.

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de A mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R1, R2, R3, L y E como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En determinadas realizaciones, en la Fórmula I como se ha descrito anteriormente, E es un heteroarilo (de 5 a 10 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiofuranilo, benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, antranililo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, oxocromanilo y 1,4-benzoxazinilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶), y cada alcoxi (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶).

En otras realizaciones determinadas, E es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en triazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde dicho heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶), y cada alcoxi (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶).

En otras realizaciones determinadas, E es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=C)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶), y cada alcoxi (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶).

En otras realizaciones determinadas, E es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca), en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca), y cada alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca).

En otras realizaciones determinadas, E es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca), en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca), y cada alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca).

En otras realizaciones determinadas, E es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca), en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca), y cada alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca).

En otras realizaciones determinadas, E es un cicloalquilo (Ca-Ci²), en donde dicho cicloalquilo es ciclopropilo.

En otras realizaciones determinadas, E es un cicloalquilo (Ca-Ci²), en donde dicho cicloalquilo es dihidrociclopentapiridinilo.

En otras realizaciones determinadas, E es un cicloalquilo (Ca-Ci²), en donde dicho cicloalquilo es dihidroindenilo.

En otras realizaciones determinadas, E es un heterocicloalquilo (de 5 a a miembros), en donde dicho heterocicloalquilo es tetrahidrofuranoílo.

En otras realizaciones determinadas, E es un arilo (Ca-Ci²), en donde dicho arilo es fenilo.

Debe entenderse que cualquiera de los subgéneros (realizaciones) de E mencionados anteriormente se puede combinar con cualquiera de los subgéneros para R1, R2, Ra, L y A como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento.

En otras realizaciones determinadas, la presente invención es un compuesto de Fórmula la:

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca); a es un número entero seleccionado entre i, 2 y 3;

R2, cuando está presente, es un alquilo (Ci-Ca); b es un número entero seleccionado entre 0 y i;

R4 y R5 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo (Ci-Ca), en donde cada alquilo

i5

(Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi ( C ^ ) , -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶); y

E es un heteroarilo (de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶) y -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (C³-C6).

En otra realización, en la Fórmula la, como se ha descrito anteriormente, b es 1 y R2 es metilo.

En otra realización, b es 0 (es decir, R2 está ausente).

En otra realización, en la Fórmula la como se ha descrito anteriormente, E es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde dicho heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶).

En otras realizaciones determinadas, E es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C1-C6).

En otras realizaciones determinadas, E es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C1-C6).

En otras realizaciones determinadas, E es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C1-C6).

En otras realizaciones determinadas, E es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C1-C6).

En otras realizaciones determinadas, la presente invención es un compuesto de Fórmula lb:

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C¹-C⁶) y alcoxi (C¹-C⁶); a es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3;

R2, cuando está presente, es un alquilo (C¹-C⁶); b es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶); y

E es un heteroarilo (de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶) y -N(R4)(R5), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (C³ Cq), y cada alcoxi (C-i-Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C-i-Cq), alcoxi (C-i-Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq); y en donde R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (Ci -Cq), en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otra realización, en la Fórmula Ib, como se ha descrito anteriormente, b es 1 y R2 es metilo.

En otra realización, b es 0 (es decir, R2 está ausente).

En otra realización, en la Fórmula Ib como se ha descrito anteriormente, E es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde dicho heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci -Cq) opcionalmente sustituido y alcoxi (Ci -Cq) opcionalmente sustituido, en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Cq), y cada alcoxi (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alquilo (Ci -Cq), alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otras realizaciones determinadas, E es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci -Cq) opcionalmente sustituido y alcoxi (C-i-Cq) opcionalmente sustituido, en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Cq), y cada alcoxi (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C-i-Cq), alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otras realizaciones determinadas, E es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci -Cq) opcionalmente sustituido y alcoxi (C-i-Cq) opcionalmente sustituido, en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Cq), y cada alcoxi (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alquilo (Ci -Cq), alcoxi (C-i-Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otras realizaciones determinadas, E es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci -Cq) opcionalmente sustituido y alcoxi (C-i-Cq) opcionalmente sustituido, en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Cq), y cada alcoxi (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alquilo (Ci -Cq), alcoxi (C-i-Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otras realizaciones determinadas, E es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R4)(R5), alquilo (Ci -Cq) opcionalmente sustituido y alcoxi (C-i-Cq) opcionalmente sustituido, en donde cada alquilo (Ci -Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SFs, nitro, alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C3-Cq), y cada alcoxi (C-i-Cq) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF5, nitro, alquilo (C-i-Cq), alcoxi (Ci -Cq), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Cs-Cq).

En otras realizaciones determinadas, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

5,6,7-trimetil-2-{[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acetil}-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona;

1- [6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(1,2,4-tiadiazol-5-il)azetidin-3-il]etanona; 2- {l-[2-(difiuorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il}-1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona;

-7

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

6.7- d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-carbox¡lato de 1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡lo;

6.7- d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-cjp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-6-¡lo;

1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona; 1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona; 1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(p¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona; 2- [l-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-1-(4,6,7-trimet¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l)etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-{4-[(d¡met¡lammo)met¡l]-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-2-¡l}-2-[1-(p¡rid¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[trans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

1-[4-(d¡met¡lam¡no)-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rroto[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡rid¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(d¡fluoromet¡l)-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(d¡met¡lam¡no)-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

6.7- d¡met¡l-2-{[1-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acet¡l)-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-4-ona;

1-{4-[(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no]-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-2-¡l}-2-[1-(p¡rim¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(pmm¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 2- (2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)-1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l]etanona;

5.6.7- trimet¡l-2-({1-[2-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}acet¡l)-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-4-ona; 5.6.7- trimet¡l-2-{[frans-2-(p¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]acet¡l}-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-4-ona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(pmm¡d¡n-5-¡l)c¡cloprop¡l]etanona; 1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(pmm¡d¡n-5-¡l)c¡cloprop¡l]etanona; 4-{3-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-3-oxoprop¡l}benzon¡tnlo;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-3-(4-metox¡fen¡l)propan-1-ona;

2- [frans-2-(6-clorop¡nd¡n-3-¡l)c¡doprop¡l]-1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-{1-[2-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(2-met¡lp¡rid¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 4-(3-{2-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l]-2-oxoet¡l}azet¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-carbon¡tr¡lo;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-3-(lH-p¡razol-4-¡l)propan-1-ona;

1-[4-(d¡fluoromet¡l)-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-{1-[2-(d¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}etanona;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(4-fluorofen¡l)ddoprop¡l]etanona; 2- {l-[2-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tnmet¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]etanona;

2-{1-[2-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tnmet¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[trans-2-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l](1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)metanona;

2- {1-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l)-1-[1,6,7-tnmet¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l]etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 1-(6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[1-(p¡nd¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-(4-metox¡-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l)-2-[1-(p¡rid¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(metox¡met¡l)-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡n'olo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡rid¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-(4-metox¡-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l)-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡met¡M,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; 1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)etanona; ddoprop¡l[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡n'olo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]metanona;

[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l][(3R)-tetrah¡drofurano-3-¡l]metanona;

y

un N-óx¡do del m¡smo, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo o una sal farmacéut¡camente aceptable del N-óx¡do.

En otras real¡zac¡ones determ¡nadas, la presente ¡nvenc¡ón está d¡r¡g¡da a compuestos, o N-óx¡do o sal farmacéut¡camente aceptable de uno cualqu¡era de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4).

También se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4) en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de la presente invención.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor M4, en donde el compuesto tiene una afinidad de unión por el receptor M4 e induce un efecto sobre él sin la presencia de un ligando nativo (por ejemplo, acetilcolina).

También se describen en el presente documento que los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor M4, en donde el compuesto tiene una afinidad de unión por el receptor e induce un efecto sobre él en presencia de una concentración subóptima de un ligando nativo (por ejemplo, acetilcolina).

Los compuestos de la presente invención, descritos adicionalmente en el presente documento, inducen actividad agonista de M4 y PAM de M4.

En otras realizaciones determinadas, la presente invención está dirigida a los compuestos para el uso mencionado anteriormente en donde la enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a m 4) es una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, adicción, un trastorno del sueño, un trastorno cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo leve senil y deterioro cognitivo leve amnésico), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, discinesia, boca seca, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, trisomía 21 (síndrome de Down), angiopatía amiloidea cerebral, demencia, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos priónicos, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular, pancreatitis, miositis por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, autismo y ateroesclerosis.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4) es una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, adicción y un trastorno del sueño.

La presente invención también proporciona composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden un nuevo compuesto de la presente invención. En consecuencia, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (una cantidad terapéuticamente eficaz de) un compuesto de la invención, que comprende opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un medicamento o agente farmacéutico adicional (tal como un agente antipsicótico o un agente antiesquizofrenia descrito a continuación). Como se describe en el presente documento el medicamento o agente farmacéutico adicional es un agente antiesquizofrenia como se describe a continuación.

Farmacología

El receptor muscarínico de acetilcolina M4 (también conocido como muscarínico 4 o CHRM4) es una proteína de los seres humanos que está codificada para el gen de CHRM4. Los receptores M4 se expresan predominantemente en el cerebro. Las regiones clave del cerebro donde tiene lugar la expresión del receptor M4 son el cuerpo estriado, la corteza y el hipocampo, teniendo lugar la expresión más alta en el cuerpo estriado (aproximadamente el 46 %), donde M4 es el subtipo muscarínico principal. M4 se expresa esporádicamente en la periferia (por ejemplo, los testículos, la piel y el colon).

Los receptores M4 están acoplados a proteínas Gq/i y funcionan como autorreceptores inhibidores en el cuerpo estriado y el mesencéfalo (Zhang et al. 2002; Tzavara et al. 2004), y como receptores moduladores postsinápticos en el cuerpo estriado, la neocorteza y el hipocampo (Levy et al. 1991; Zhang et al. 1997). Los receptores M4 también se encuentran presinápticamente en las sinapsis glutamatérgicas desde la corteza hasta el cuerpo estriado (Pancani, T., et al., "Allosteric activation of M4 improve behavioral and physiological alterations in early symptomatic YAC128 mice", Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America, 10 de nov. de 2015; 112(45):14078-83) y en las neuronas de glutamato del hipocampo (donde el M4 presináptico modula la liberación de glutamato. La mayor expresión de los receptores M4 se encuentra en el cuerpo estriado, los receptores M4 también poseen un efecto regulador sobre la neurotransmisión dopaminérgica y se coexpresan con los receptores de dopamina D1 en un subconjunto de neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado que contienen GABA como neurotransmisor principal (Bernard et al. 1992; Di Chiara et al. 1994; Ince et al. 1997).

Se ha planteado la hipótesis de que la administración de un agonista selectivo de M4 proporcionaría actividad antipsicótica para el tratamiento de la esquizofrenia (Felder et al. "Elucidating the Role of Muscarinic Receptors in Psychosis", Life Sci. 68:2605-2613, 2001). Esta creencia fue apoyada además por estudios que demostraron que los receptores M4 modulan la dinámica de la neurotransmisión dopaminérgica y colinérgica y que un estado de hiperfunciones de la dopamina da como resultado una pérdida de la función M4 (Tzavara et al., "M4 Muscarinic Receptors Regulate the Dynamics of Cholinergic and Dopaminergic Neurotransmission: relevance to the pathophysiology and treatment of related CNS pathologies" FAs Eb J. 18:1410-1412, 2004).

Más recientemente, el trabajo realizado sobre el descubrimiento de moduladores alostéricos positivos de M4 altamente selectivos ha ayudado a respaldar la hipótesis de que la activación selectiva de los receptores M4 puede proporcionar un enfoque nuevo para el tratamiento de algunos de los síntomas asociados con la esquizofrenia, y este trabajo también plantea la posibilidad de que los moduladores selectivos M4 también pueden proporcionar un tratamiento para otros trastornos en que la función dopaminérgica está alterada en los núcleos basales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y distonía) (Brady, et al., "Centrally Active Allosteric Potentiators of the M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Reverse Amphetamine-Induced Hyperlocomotor Activity in Rats", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 327, N.° 3). El trabajo adicional con moduladores selectivos de M1 y M4 también sugiere que la activación selectiva de los receptores M4 puede proporcionar agentes terapéuticos viables para tratar de forma segura y eficaz la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento/alivio de los síntomas neuropsiquiátricos (es decir, síntomas conductuales) asociados con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia (Foster, Daniel J. et. al., "Activation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential treatments for Alzheimer's disease and schizophrenia", Neuropsychiatric Disease and Treatment, Volumen 2014:10, págs. 183-191). Estos síntomas conductuales incluyen, pero no se limitan a, agitación, ansiedad, irritabilidad, agresividad, desorientación, ilusiones, delirios, apatía, depresión, desinhibición, conductas motoras anómalas y obsesivo compulsivas, así como trastornos del sueño (Dillon, Carol, et. al. "Behavioral symptoms related to cognitive impairment", Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9 1443-1455). Al tratar/aliviar los síntomas conductuales mencionados anteriormente, se cree que los compuestos de la presente invención también potenciarán las funciones intelectuales.

En vista de lo anterior, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, adicción, la depresión y la epilepsia.

Se cree que los activadores selectivos de M4 de la presente invención también pueden tener una amplia gama de otras aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central, que incluyen trastornos neurológicos, neurodegenerativos y/o psiquiátricos. Los trastornos neurológicos, neurodegenerativos y/o psiquiátricos incluyen, aunque sin limitación, (1) trastornos del estado de ánimo [afectivos]; (2) trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos que incluyen trastornos por ansiedad; (3) trastornos que comprenden el síntoma de deficiencia cognitiva en un mamífero, incluyendo un ser humano; (4) trastornos que comprenden déficits de atención, déficits de la función ejecutiva (déficit de la memoria de trabajo), disfunción del control de impulsos, síntomas extrapiramidales, trastornos que están basados en una disfunción de los núcleos basales, del hipocampo y la corteza prefrontal; (5) trastornos de la conducta y afectivos con inicio que habitualmente se produce en la infancia y la adolescencia; (6) trastornos del desarrollo psicológico; (7) atrofias sistémicas que afectan principalmente al sistema nervioso central; (8) trastornos extrapiramidales y discinesias; (9) síndromes conductuales asociados con alteraciones fisiológicas y factores físicos; (10) trastornos de la personalidad y el comportamiento del adulto; (11) esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; (12) trastornos mentales y de la conducta debido al uso de sustancias psicoactivas; (13) disfunción sexual que comprende una libido excesiva; (14) retraso mental; (15) trastornos facticios, por ejemplo, manía alucinatoria aguda; (16) trastornos episódicos y paroxísticos, epilepsia; (17) narcolepsia; (18) demencia y (19) esclerosis lateral amiotrófica.

Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo [afectivos] que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastorno bipolar I, hipomanía (forma maníaca y mixta), trastorno bipolar II; trastornos depresivos tales como un episodio depresivo único o trastorno depresivo mayor recurrente, depresión crónica, depresión psicótica, trastorno depresivo menor, trastorno depresivo con inicio postparto, trastornos depresivos con síntomas psicóticos; trastornos persistentes del estado de ánimo [afectivos] tales como la ciclotimia, distimia, eutimia; síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual.

Los ejemplos de trastornos neuróticos relacionados con el estrés y somatomorfos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobias específicas, fobia social, trastornos de ansiedad crónica; trastorno obsesivo compulsivo; reacción al estrés intenso y trastornos de adaptación, tal como el trastorno por estrés postraumático (TEPT), trastorno por estrés agudo; otros trastornos neuróticos tales como el síndrome de despersonalización-desrealización.

La expresión "deficiencia cognitiva" como se usa en el presente documento en "trastornos que comprenden el síntoma de deficiencia cognitiva" se refiere a un funcionamiento por debajo del normal o un funcionamiento subóptimo en uno o más aspectos cognitivos tales como la memoria, la inteligencia, la capacidad de aprendizaje y lógica, o la atención y la función ejecutiva (memoria de trabajo) en un individuo en particular comparado con otros individuos dentro de la misma población de edad general.

Los ejemplos de "trastornos que comprenden el síntoma de deficiencia cognitiva" que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, déficits cognitivos principalmente pero no exclusivamente relacionados con la amnesia, psicosis (esquizofrenia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple, demencia senil, demencia de cuerpos de Lewy, accidente cerebrovascular, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, enfermedad por VIH (demencia asociada al VIH), traumatismo cerebral y drogadicción; TDAH de trastorno cognitivo leve, síndrome de Asperger y deterioro senil de la memoria; deterioro cognitivo o delirio postoperatorio o asociado a terapia de cuidados intensivos.

Los ejemplos de trastornos diagnosticados habitualmente por primera vez en la primera infancia, la infancia tardía y la adolescencia que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos hipercinéticos que incluyen alteraciones de la actividad y la atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de conducta hipercinética; trastorno por déficit de atención (TDA); trastornos de conducta, incluyendo, pero sin limitación, trastorno disocial depresivo; trastornos de tic incluyendo el trastorno de tic transitorio, trastorno de tic crónico motor o vocal, trastorno combinado de tics vocales y motores múltiples (síndrome de Gilles de la Tourette), trastornos de tic inducido por sustancias; trastornos autistas; enfermedad de Batten, masturbación excesiva, morderse las uñas, rascarse la nariz y chuparse el dedo.

Los ejemplos de trastornos del desarrollo psicológico que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, trastornos generalizados del desarrollo, incluyendo pero no limitado al síndrome de Asperger y el síndrome de Rett, trastornos autistas, autismo infantil y trastorno hiperactivo asociado con retraso mental y movimientos estereotipados, trastorno específico del desarrollo de la función motora, trastornos específicos del desarrollo de competencias académicas.

Los ejemplos de atrofias sistémicas que afectan principalmente al sistema nervioso central que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, atrofias sistémicas por esclerosis múltiple que afectan principalmente a los ganglios basales incluyendo la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.

Los ejemplos de trastornos extrapiramidales y de movimiento con mal funcionamiento y/o degeneración de los ganglios basales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; parkinsonismo secundario tal como el parkinsonismo posencefalítico; parkinsonismo comprendido en otros trastornos; enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad por cuerpos de Lewy; enfermedades degenerativas de los núcleos basales; otros trastornos extrapiramidales y discinesias incluyendo temblor, temblor esencial y temblor farmacógeno, mioclonía, corea y corea farmacógena, tics farmacógenos y tics de origen orgánico, distonía aguda farmacógena, discinesia tardía farmacógena, espasmos musculares y trastornos asociados a espasticidad o debilidad muscular incluyendo temblores; deficiencia mental (incluyendo espasticidad, síndrome de Down y síndrome del cromosoma X frágil), discinesia inducida por L-dopa; síndrome de las piernas inquietas y síndrome del hombre rígido.

Otros ejemplos de trastornos del movimiento con mal funcionamiento y/o degeneración de los ganglios basales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, distonía incluyendo, pero sin limitación, distonía focal, distonía focal múltiple o segmentaria, distonía de torsión, distonía hemisférica, generalizada y tardía (inducida por psicofármacos). La distonía focal incluye distonía cervical (tortícolis), blefaroespasmo (espasmo del párpado), distonía apendicular (calambre en las extremidades, como el calambre del escritor), o distonía mandibular y disfonía espasmódica (calambre de la cuerda vocal); discinesias inducidas por neurolépticos, incluyendo, pero sin limitación, síndrome maligno por neurolépticos (SMN), parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia aguda o de inicio temprano inducida por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor inducido por neurolépticos.

Los ejemplos de síndromes conductuales asociados a alteraciones fisiológicas y factores físicos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos del sueño no orgánicos, incluyendo, pero sin limitación, hipersomnia inorgánica, trastorno inorgánico del horario de sueño-vigilia (trastorno del sueño del ritmo circadiano), insomnio, parasomnia y falta de sueño; trastornos mentales y del comportamiento asociados con el puerperio, incluyendo depresión postnatal y postparto; trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo, pero sin limitación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimentario compulsivo, hiperfagia, obesidad, trastornos compulsivos de la conducta alimentaria y pagofagia.

Los ejemplos de trastornos de la personalidad y el comportamiento de los adultos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la personalidad, incluyendo pero no limitado a trastorno emocionalmente inestable, límite, obsesivo compulsivo, anancástico, dependiente y de personalidad pasivoagresivo; trastornos de hábitos e impulsos (trastorno de control de impulsos), incluyendo trastorno explosivo intermitente, ludopatía, incendio patológico (piromanía), robo patológico (cleptomanía), tricotilomanía; síndrome de Munchausen.

Los ejemplos de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, esquizofrenia continua o episódica de diferentes tipos (por ejemplo, trastornos paranoide, hebefrénico, catatónico, indiferenciado, residual y esquizofreniforme); trastornos esquizotípicos (tales como trastorno límite, latente, prepsicótico, prodrómico, esquizofrenia pseudopsicopática pseudoneurótica y esquizotípico de la personalidad); trastornos delirantes persistentes; leucemias agudas, trastornos psicóticos transitorios y persistentes; trastornos delirantes inducidos; trastornos esquizoafectivos de distinto tipo (por ejemplo, maníaco depresivo o de tipo mixto); psicosis puerperal y otras psicosis inorgánicas no especificadas, tales como el retraimiento social en la esquizofrenia.

Los ejemplos de trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de sustancias psicoactivas que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de alcohol, opioides, canabinoides, sedantes o hipnóticos, cocaína; trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de otros estimulantes incluyendo la cafeína, trastornos mentales y del comportamiento debido a la drogodependencia y la drogadicción (por ejemplo, dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetamina y metanfetamina, dependencia de opioides, adicción a la cocaína, dependencia de la nicotina y síndrome de abstinencia de drogas y prevención de recaídas), uso de alucinógenos, tabaquismo (nicotina), disolventes volátiles) y trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de múltiples drogas y el uso de otras sustancias psicoactivas, incluyendo los siguientes síntomas de subtipo: uso nocivo, síndrome de dependencia, abstinencia y abstinencia con delirio confusional.

Los ejemplos de demencia que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, demencia vascular, demencia debida a la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, de Huntington, enfermedad de Pick, demencia del tipo Alzheimer.

En determinadas realizaciones, la presente invención está dirigida al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la esquizofrenia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesite.

En otras determinadas realizaciones, la invención se dirige además al uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesite.

La esquizofrenia o psicosis para los que los compuestos, N-óxido de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores de la invención pueden ser útiles, incluyen una o más de las siguientes afecciones: esquizofrenia (paranoide, desestructurada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (fenciclidina, ketamina y otra anestesia disociativa, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína) psicosis trastorno psicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad o enfermedades asociadas a psicosis (tales como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada a enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multiinfarto, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo senil.

Además de los trastornos del sistema nervioso central mencionados anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar otros trastornos mediados por M4 (o asociados a M4) tales como, pero sin limitación, adicción (por ejemplo, adicción a sustancias tal como la adicción a los opioides, cocaína o alcohol), dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático) y un trastorno del sueño (tal como los relacionados con la regulación del sueño REM, por ejemplo, los relacionados con el inicio del sueño REM). Los trastornos o afecciones mediados por M4 (o asociados a M4) adicionales que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, boca seca, un trastorno cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo leve), discinesia, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, trisomía 21 (síndrome de Down), angiopatía amiloidea cerebral, demencia (por ejemplo, demencia degenerativa), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos priónicos, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular, pancreatitis, miositis por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, autismo y ateroesclerosis. Véase, por ejemplo, el documento US8.664.234.

Los posibles trastornos del sueño para los que los compuestos, N-óxido de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores de la invención pueden ser útiles incluyen: potenciación de la calidad del sueño; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido por el tiempo que un sujeto intenta dormir; disminuir la latencia o inicio del sueño (el tiempo que lleva dormirse); disminuir las dificultades para quedarse dormido; aumentar de la continuidad del sueño; disminuir el número de despertares durante el sueño; disminuir las excitaciones nocturnas; disminuir el tiempo que pasa despierto después del comienzo inicial del sueño; aumentar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño de onda lenta (es decir, fases 3 o 4); aumentar la cantidad y el porcentaje de sueño en la fase 2; promover el sueño de onda lenta; mejorar la actividad EEG-delta durante el sueño; aumentar el estado de alerta durante el día; reducir la somnolencia diurna; tratar o reducir la somnolencia diurna excesiva; insomnio; hipersomnia; narcolepsia; sueño interrumpido; apnea del sueño; desvelo; mioclonía nocturna; interrupciones del sueño REM; jet-lag; alteraciones del sueño de los trabajadores por turnos; disomnias; terrores nocturnos; insomnios asociados a la depresión, trastornos emocionales/anímicos, así como caminar dormido y enuresis, y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; empeoramiento vespertino en el Alzheimer; afecciones asociadas a la ritmicidad circadiana, así como trastornos mentales y físicos asociados a los viajes a través de husos horarios y con horarios rotativos de trabajo por turnos; afecciones debidas a medicamentos que provocan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia a perturbaciones respiratorias durante el sueño; y afecciones que resultan de una disminución de la calidad del sueño.

Los trastornos del dolor para los que los compuestos, N-óxido de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores de la invención pueden ser útiles incluyen dolor neuropático (tal como neuralgia posherpética, lesión nerviosa, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa); síndromes de dolor central (posiblemente causados por prácticamente cualquier lesión en cualquier nivel del sistema nervioso); síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo, síndrome de posmastectomía, síndrome de postoracotomía, dolor del muñón); dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, odontalgia, dolor oncológico, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia); dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dismenorrea, así como dolor asociado a angina y dolor inflamatorio de diferentes orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), cefalea, jaqueca y cefalea en brotes, cefalea, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria u otro dolor provocado por la sensibilización central.

Los compuestos, N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores de la invención pueden usarse para disminuir la tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, y para el tratamiento del síndrome de abstinencia de, por ejemplo, alcohol, opioides y cocaína.

Formulaciones

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, para que el compuesto entre al tracto gastrointestinal o puede emplearse la administración bucal o sublingual, mediante las que el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

También descrito en el presente documento, los compuestos de la invención también pueden formularse de modo que la administración tópica a la piel o mucosa (es decir, por vía dérmica o transdérmica) conduzca a la absorción sistémica del compuesto. Como se describe adicionalmente en el presente documento, los compuestos de la invención también pueden formularse de modo que la administración intranasal o por inhalación conduzca a la absorción sistémica del compuesto. También descrito en el presente documento, los compuestos de la invención pueden formularse de modo que la administración por vía rectal o vaginal conduzca a la absorción sistémica del compuesto.

El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en diversos factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. Como se describe en el presente documento, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis únicas o divididas) es normalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. También descrito en el presente documento, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y descrito además en el presente documento, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). También descrito en el presente documento, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. Como se describe adicionalmente en el presente documento, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones en unidades de dosificación pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (normalmente, no más de 4 veces). Normalmente pueden usarse dosis múltiples por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contengan 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cánido, felino, bóvido, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates y similares e incluyen mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase del desarrollo.

También se describe en el presente documento el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones enumeradas en el presente documento.

Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la invención pueden administrarse de por sí como un compuesto. Alternativamente, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto precursor.

En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y puede formularse con el compuesto en forma de una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede acoplarse con polímeros adecuados en forma de vehículos farmacológicos direccionables. Además, pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.

Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones activas, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral o por vía tópica (por ejemplo, intranasal u oftálmica).

La administración oral de una dosis sólida puede, por ejemplo, presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tales como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos de la presente invención se combinan de forma ordinaria con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

En otra realización, la administración oral puede estar en forma de dosis líquida. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, agentes de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Preparaciones inyectables (es decir, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión adecuados, agentes humectantes y/o de suspensión, e incluyen formulaciones de depósito.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular o administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizaciones, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando se administran los compuestos de la presente invención mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo utilizando un parche tanto de tipo depósito como de tipo membrana porosa, o de diversas matrices sólidas. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999).

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, colirios en donde el compuesto de la presente invención se disuelve o suspende en un vehículo adecuado. Una formulación habitual adecuada para administración ocular o aural puede estar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, de silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización de tipo bomba que el paciente aprieta o bombea o en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran normalmente en forma de un polvo seco (tanto solo; como en una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa; o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis rectal. Dicha forma de dosis rectal puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.

Además, pueden utilizarse otros materiales de soporte y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, tales como una formulación y procedimientos de administración eficaces. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Las formulaciones de fármacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse, solos en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto o compuestos de la presente invención y otro agente o agentes terapéuticos pueden administrarse de forma simultánea (ya sea en la misma forma farmacéutica o en formas farmacéuticas distintas) o secuencial. Un agente terapéutico ilustrativo puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor metabotrópico de glutamato.

La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran de manera suficientemente cercana en el tiempo como para que la presencia de uno modifique los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, coincidente o secuencial. Adicionalmente, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo, pero en distintos sitios anatómicos o utilizando distintas vías de administración.

Las expresiones "administración coincidente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

También se describe en el presente documento el uso de una combinación de un compuesto activador de M4 de la presente invención y uno o más principio o principios farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación de principios activos, entonces pueden administrarse de manera secuencial o simultánea, en formas farmacéuticas separadas o combinados en una única forma farmacéutica. Además, en el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo principio farmacéuticamente activo; y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Pueden seleccionarse diversos agentes farmacéuticamente activos para su uso junto con los compuestos de la presente invención, dependiendo de la enfermedad, el trastorno o la afección a tratar. Los principios farmacéuticamente activos que pueden usarse en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:

(i) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepecilo (ARICEPT, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIO), sulfato de fisostigmina (ESERINE), metrifonato, neostigmina, ganstigmina, piridostigmina (MESTI-NON), ambenonio (MYTELASE), demarcario, Debio 9902 (también conocido como ZT-1; Debiopharm), rivastigmina (EXELON), ladostigil, NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), tacrina (COGNEX), tolserina, maleato de velnacrino, memoquin, hupercina A (HUP-A; NeuroHitech), fenerina, edrofonio (ENLON, TENSILON) e INM-176;

(ii) amiloide p (o fragmentos del mismo), tal como Ap i^-15conjugado con panepítopo de unión a HLA DR (PADRE, forma siglada de pan HLA DR-binding epitope), AcC-001 (Elan/Wyeth), ACI-0l, A^cI-24, AN-1792, Afítopo AD-01, CAD106 y V-950;

(iii) anticuerpos para amiloide p (o fragmentos del mismo), tales como ponezumab, solanezumab, bapineuzumab (también conocido como AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, Ig intravenosa (GAMMAGARD), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 y aquellos divulgados en las Publicaciones de Patente Internacional N.° WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.° US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, en las Publicaciones de Patente Europea N.° EP0994728 y 1257584 y en la Patente de Estados Unidos N.° 5.750.349;

(iv) agentes reductores o inhibidores de amiloide (incluyendo los que reducen la producción, acumulación y fibrilización de amiloide) tales como dimebon, davunetida, eprodisato, leuprolida, SK-PC-B70M, celecoxib, lovastatina, anapsos, oxiracetam, pramiracetam, vareniclina, nicergolina, colostrinina, bisnorcimserina (también conocido como BNC), NIC5-15 (Humanetics), E-2012 (Eisai), pioglitazona, clioquinol (también conocido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (ANSAID, FROBEN) y sus enantiómeros R tarenflurbil (FLURIZAN), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NAL-FON), ibuprofeno (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato de sodio (MECLOMEN), indometacina (Indocin), diclofenaco de sodio (VOLTAREN), diclofenaco de potasio, sulindaco (CLINO-RIL), sulfuro de sulindaco, diflunisal (DOLOBID), naproxeno (NAPROSYN), naproxeno de sodio (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), enzima que degrada la insulina (también conocida como insulisina), el extracto de Gingko biloba EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), tramiprosato (CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisato (FIBRILLEX, KIACTA), compuesto W [ácido 3,5-bis(4-nitrofenoxi)benzoico], NGX-96992, neprilisina (también conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), esciloinositol (también conocido como escilitol), atorvastatina (Lipitor), simvastatina (Zocor), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, mesilato de ibutamoreno, inhibidores de BACE tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 y TTP-854; moduladores de gamma secretasa tales como ELND-007; e inhibidores de RAGE (receptor para productos finales de glucación avanzada), tales como TTP488 (Transtech) y TTP4000 (Transtech) y aquellos desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 7.285.293, incluyendo PTI-777;

(v) agonistas de receptores adrenérgicos alfa, tales como guanfacina (INTUNIV, TENEX), clonidina (CATAPRES), metaraminol (ARAMINE), metildopa (ALDOMET), DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (también conocida como neosinefrina), metoxamina, cirazolina, guanfacina (INTUNIV), lofexidina, xilazina, modafinilo (PROVIGIL), adrafinilo y armodafinilo (NUVIGIL);

(vi) agentes bloqueantes de receptores adrenérgicos beta (bloqueantes beta), tales como carteolol, esmolol (BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN), propanolol (INDERAL), sotalol (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol (SECTRAL, PRENT), nadolol (CORGARD), tartrato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina y SR 59230A (Sanofi);

(vii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benzotropina (c Og ENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (a T-ROPEN), escopolamina (TRANSDERM-s Co P), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclicina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);

(viii) anticonvulsivos, tales como carbamacepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbacepina (TRILEPTAL), fenitoína de sodio (PHENYTEK), fosfenitoína (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex de sodio (DEPAKOTE), gabapentina (NEu Ro NTIN), pregabalina (LYRICA), topirimato (TOPAMAX), ácido valproico (DEPAKENE), valproato de sodio (DE-PACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida, zonisamida (TRERIEF, EXCEGRAN), CP-465022, retigabina, talampanel y primidona (MYSOLINE);

(ix) antipsicóticos, tales como lurasidona (LATUDA, también conocida como SM-13496; Dainippon Sumitomo), aripiprazol (ABILIFY), clorpromacina (THo Ra ZINE), haloperidol (HALDOL), iloperidona (FANAPt A), decanoato de flupentixol (DEPI^xO^l, FLUANXOL), reserpina (SE^rP^lAN), pimocida (ORAP), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperacina (COMPRO), asenapina (SAPHRIS), loxapina (LOXITANE), molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperacina (STELAZINE), ramelteon, clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SE-ROQUEL), talnetant, amisulprida, ciprasidona (^gE^oDON), blonanserina (LONASEN) y ACP-103 (Acadia Pharmaceuticals);

(x) bloqueadores de los canales de calcio tales como lomerizina, ziconotida, nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), diperdipina, amlodipina (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nicardipina (CARDENO), nifedipina (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 y su compuesto precursor nimodipina (NIMOTOP), nisoldipina (SULAR), nitrendipina, lacidipina (LACIPIL, MOTENS), lercanidipina (ZANIDIP), lifaricina, diltiazem (CARDIZEM), verapamilo (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) y enecadina;

(xi) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT), tales como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;

(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como atomoxetina, reboxetina, yohimbina, cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (también conocido como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RI^tA ^lIN), dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemplo, ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXYN), lisdexamfetamina (VYVANSE) y benzfetamina (DIDREX);

(xiii) corticoesteroides, tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato de prednisolona (OMNIPRED, Pr Ed MILD, PRED FORTE), fosfato de prednisolona sódica (ORAPr Ed ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato de metilprednisolona de sodio (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);

(xiv) agonistas del receptor de dopamina, tales como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (^dOPERGIⁿ), espergolida de tergurida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MI^rA ^pEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), S^kF-82958 (GlaxoSmithKline), cariprazina, pardoprunox y sarizotan;

(xv) antagonistas del receptor de dopamina, tales como clorpromacina, flufenazina, haloperidol, loxapina, risperidona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, tetrabenacina (Nitoman, Xenazina, 7-hidroxamoxapina, droperidol (IN-APSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIO), L-741742, L-745870, racloprida, SB-277011A, SCH-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);

(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como bupropión, safinamida, maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (también conocida como GBR-12909) y su éster de decanoato DBL-583, y amineptina; (xvii) agonistas del receptor de ácido gamma aminobutírico (GABA), tales como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO), siclofeno, pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) y clometiazol;

(xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tales como ciproxifano, tiprolisant, S-38093, irdabisant, pitolisant, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, trans-N-etil-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-ciclobutanocarboxamida (PF-3654746 y los divulgados en las publicaciones de patentes de Estados Unidos N.° US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 y US2008-0176925; Publicaciones de Patente Internacional N.° WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 y WO2007/088462; y la patente de EE.UU. N.° 7.115.600);

(xix) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (también conocido como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (péptido sintético de la proteína básica de mielina), fumarato de dimetilo, fingolimod (también conocido como FTY720), roquinimex (LINo M iDE), laquinimod (también conocido como ABR-215062 y sA iK-MS), ABT-874 (anticuerpo humano anti-IL-12; Abbott), rituximab (RITUXAN), alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (Ze NAPAX) y natalizumab (TYSABRI);

(xx) inmunosupresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), micofenolato de mofetilo (CELLCEPT), micofenolato de sodio (MYFORTIC), azatioprina (A^zA^sAN, IMURAⁿ), mercaptopurina (PURI-NETHOL), ciclofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), clorambucilo (LEUKERAN), cladribina (LEUSTATIN, MYLINAX), alfa-fetoproteína, etanercept (ENBREL) y 4-(benciloxi)-5-[(5-undecil-2H-pirrol-2-ilideno)metil]-1H,1'H-2,2'-bipirrol (también conocido como PNU-156804);

(xxi) interferones, incluyendo interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON, BETAFER-ON);

(xxii) levodopa (o su éster de metilo o de etilo), sola o en combinación con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (por ejemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), benseracida (MADOPAR), a-metildopa, monoflurometildopa, difluorometildopa, brocresina, o m-hidroxibencilhidracina);

(xxiii) antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMpRAL), besonprodilo, ketamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxano, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodilo, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMOr An ), LY-233536 y LY-235959 (ambos de Lilly), metadona, (DOLOPHINE), neramexano, percinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), EAB-318 (Wyeth), ibogaína, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUt Ek ), aptiganel (CERES0TAT), gavestinel y remacimida;

(xxiv) inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (I-deprenilo, EL-DEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelcina (NARDIL), tranilcipromina (^pA^rNATE), moclobemida (AURoRlX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxacida (M^aR^pLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniacida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclocida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (también conocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXlD) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)];

(xxv) agonistas del receptor muscarínico (particularmente del subtipo M1), tales como cevimelina, levetiracetam, cloruro de betanecol (DUVOID, URECHOLINE), itamelina, pilocarpina (SALAGEN), NGX267, arecolina, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), yoduro de furtretonio (FUR^aM^oN, F^uRANOL), bencenosulfonato de furtretonio, ptoluenosulfonato de furtretonio, McN-A-343, oxotremorina, sabcomelina, AC-90222 (Acadia Pharmaceuticals) y carbacol (CARBA-STAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);

(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como bosutinib, condoliasa, airmoclomol, lamotrigina, perampanel, aniracetam, minaprime, riluzol, A/-hidroxi-1,2,4,9-tetrahidro-3H-carbazol-3-imina, desmoteplasa, anatibant, astaxantina, neuropéptido NAP (por ejemplo, AL-108 y AL-208; ambos de Allon Therapeutics), neurostrol, perampenel, isproniclina, bis(4-p-D-glucopiranosiloxibencil)-2-p-D-glucopiranosil-2-isobutiltartrato (también conocido como dacticlorina B o DHB), formobactina, xaliproden (XAPRILA), lactacistina, clorhidrato de dimebolina (DIMEBON), disufenton (CEROVIVE), ácido arúndico (ONO-2506, PROGLIA, CEREACTO), citicolina (también conocida como citidina 5'-difosfocolina), edaravona (RADI-CUT), AEOL-10113 y AEOL-10150 (ambos de Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (también conocido como SA-450 y Msc-1), factor estimulante de colonias de granulocitos (también conocido como AX-200), BAY-38-7271 (también conocido como KN-387271); Bayer AG), ancrod (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-p-hidroxiepiandrosterona; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (también conocido como oligotropina), piridoxal 5'-fosfato (también conocido como MC-1), microplasmina, S-18986, piclozotan, NP031112, tacrolimus, L-seril-L-metionil-L-alanil-L-lisil-L-glutamil-glicil-L-valina, ^aC-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), estilbazulenil nitrona, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) y zonampanel;

(xxvii) agonistas del receptor nicotínico, tales como epibatidina, bupropión, CP-601927, vareniclina, ABT-089 (Abbott), ABT-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (también conocido como MEM3454); Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (también conocido como MEM63908); Roche/Memory Pharmaceuticals), TC-4959 y TC-5619 (ambos Targacept) y RJR-2403;

(xxviii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), tales como atomoxetina (STRATTERA), doxepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), amoxapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboxetina (EDRONAX, VESTRA), viloxazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMI-ON), bupropión (WELLBUTRIN) y radaxafina;

(xxix) inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), incluyendo pero sin limitación, (a) inhibidores de PDE1 (por ejemplo, vinpocetina (CAVINTON, CERACTIN, INt El ECTOL) y los divulgados en la patente de Estados Unidos N.° 6.235.742, (b) inhibidores de PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), BAY 60-7550 y los divulgados en la Patente de Estados Unidos N.° 6.174.884), (c) inhibidores de PDE3 (por ejemplo, anagrelida, cilostazol, milrinona, olprinona, parogrelil y pimobendan), (d) inhibidores de PDE4 (por ejemplo, apremilast, ibudilastroflumilast, rolipram, Ro 20-1724, ibudilast (KETAS), piclamilast (también conocido como RP73401), CDP840, cilomilast (ARIFLO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (también conocido como GRC 3886), tetomilast (también conocido como OPC-6535), lirimifast, teofilina (UNIPHYL, THEOLAIR), arofilina (también conocida como LAS-31025), doxofilina, RPR-1228l8, o mesembrina) y (e) inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo (VIAGRA, REVATIO), tadalafilo (CIALIS), vardenafilo (LEVITRA, VIVANZA), udenafilo, avanafilo, dipiridamol (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-8010, zaprinast, yodenafilo, mirodenafilo, DA-8159 y los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 y WO2007/122466), (f) inhibidores de PDE7; (g) inhibidores de PDE8; (h) inhibidores de PDE9 (por ejemplo, BAY 73-6691 (Bayer AG) y los divulgados en las publicaciones de patente de Estados Unidos N.° US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo de 2008)), (i) inhibidores de PDE10 tales como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}metil)quinoNn-3(4H)-ona y SCH-1518291; y (j) inhibidores de PDE11;

(xxx) quinolinas, tales como quinina (incluido su clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, sales de bisulfato y gluconato), cloroquina, sontoquina, hidroxicloroquina (PLAQUENIL), mefloquina (LARIAM) y amodiaquina (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);

(xxxi) inhibidores de p-secretasa, tales como ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, tartrato de (+)-fenserina (POSIPHEN), LSN-2434074 (también conocido como LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-acetil-D-arginil-L-arginina), loxistatina (también conocida como E64d) y CA074Me;

(xxxii) inhibidores y moduladores de Y-secretasa, tales como BMS-708163 (Avagacest), WO20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-A/-[(2S)-3-etil-1-hidroxipentan-2-il]bencenosulfonamida;

(xiii) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT-ia), tales como espiperona, levo-pindolol, BMY 7378, NAD-299, S-(-)-UH-301, NAN 190, lecozotan;

(xxxiv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina y zicronapina; (xxxv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (⁵-HT⁴), tales como PRX-03140 (Epix);

(xxxvi) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como A-964324, AVI-101, AVN-211, mianserina (TO^rV^oL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (también conocido como SGS518); Lilly), MS-245, Ro 04 6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) y PRX-07034 (Epix); (xxxvii) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXiL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina, neuralstem y tesofensina;

(xxxviii) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor básico de crecimiento de los fibroblastos (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), neublastina, meteorina y factor neurotrófico derivado de los neurogliocitos (GDNF) y agentes que estimulan la producción de factores tróficos, tales como propentofilina, idebenona, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) y AIT-082 (NEOTROFIN);

(xxxix) inhibidores del transportador de glicina-1 tales como paliflutina, ORG-25935, JNJ-17305600 y ORG-26041; (xl) moduladores del receptor de glutamato de tipo AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, ^gS^k-729327, A/-{(3S,4S)-4-[4-(5-cianot¡ofen-2-¡l)fenox¡]tetrah¡drofuran-3-¡l}propano-2-sulfonam¡do, y similares. (xli) Inhibidores de la cinasa Jano (JAK) tales como, pero sin limitación, tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib y TG101348.

(xlii) Inhibidores de la cinasa 4 asociado al receptor de la interleucina 1 (IRAK4) tales como, pero sin limitación, PF-06650833.

También se describen el presente documento kits que son adecuados para su uso en la realización del tratamiento descrito anteriormente. Como se describe en el presente documento, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención.

También descrito en el presente documento, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.

Un ejemplo de tal kit es el denominado envase de tipo blíster. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se están usando extensamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases de tipo blíster consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los rebajes entre la hoja de plástico y la lámina. En algunas realizaciones, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del envase de tipo blíster aplicando manualmente presión sobre los rebajes, mediante la cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de los rebajes. El comprimido o la cápsula pueden entonces extraerse a través de dicha abertura.

Puede ser conveniente proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la pauta en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de este tipo de recordatorio es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, Lunes, Martes, etc... Segunda semana, Lunes, Martes,..." etc. Otras variaciones de los recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas a tomar en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de Fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.

Como se describe adicionalmente en el presente documento, se proporciona un dosificador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso previsto. Por ejemplo, el dosificador está equipado con un recordatorio, para facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip alimentada por batería junto con una lectura de cristal líquido o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lea la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuándo se debe tomar la siguiente dosis.

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes antiesquizofrenia adicionales que se describen en el presente documento. Cuando se usa una terapia combinada, el uno o más agentes antiesquizofrenia adicionales pueden administrarse secuencial o simultáneamente con el compuesto de la invención. Como se describe en el presente documento, el agente antiesquizofrenia adicional se administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. También descrito en el presente documento, el agente antiesquizofrenia adicional se administra al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. Como se describe adicionalmente en el presente documento, el agente antiesquizofrenia adicional se administra al mamífero (por ejemplo, un ser humano) simultáneamente con la administración del compuesto de la invención (o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores).

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención (incluido un N-óxido del mismo o una sal del compuesto o el N-óxido), como se define anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), en combinación con uno o más (por ejemplo, uno a tres) agentes antiesquizofrenia tales como ciprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina o iloperidona, en donde las cantidades del agente activo y la combinación, cuando se toman en conjunto, son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia.

En el presente documento se describe adicionalmente una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención (incluido un N-óxido del mismo o una sal del compuesto o el N-óxido), como se define anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto N-oxido o sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores), en combinación con uno o más (por ejemplo, uno a tres) de otros agentes para el tratamiento de la enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4), en donde la cantidad de agentes activos y la combinación, cuando se toman en conjunto, son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de la enfermedad o trastorno mediado por M4 (o asociado a M4).

Se entenderá que los compuestos de la presente invención representados anteriormente (Fórmula I, Fórmula Ia y Fórmula Ib) no se limitan a un estereoisómero particular (por ejemplo, enantiómero o atropisómero) mostrado, sino que también incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos.

ESQUEMAS GENERALES

Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o los tautómeros y los radioisótopos, pueden prepararse mediante varios métodos que se conocen de forma análoga en la técnica. Los esquemas de reacción descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son conocidas por los expertos en la técnica, ilustran un método para preparar los compuestos. Otros, incluidas sus modificaciones, resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los Esquemas se definen de la manera anterior. El aislamiento y purificación de los productos se logra por procedimientos convencionales, que son conocidos para un químico con experiencia ordinaria.

Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos rutinarios conocidos en la técnica (tales como aquellos métodos desvelados en libros de referencia convencionales, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (publicado Wiley-Interscience)). Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación.

Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados, que un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolventes. Dependiendo de la etapa de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006.

El seguimiento de las reacciones puede realizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia por resonancia nuclear magnética (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia por infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos, tales como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o la cromatografía en capa fina (TLC).

Un experto en la materia reconocerá que en algunos casos, los compuestos de los Esquemas 1-9 se generarán como una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos pueden separarse en diversas etapas del Esquema de síntesis usando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero sin limitarse a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros individuales de la invención.

Un experto en la materia entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en el Esquema, métodos y ejemplos se usan por conveniencia de representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en el Esquema, y no presenten corresponder necesariamente a los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. El Esquema es representativo de métodos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. No tienen por qué limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Los compuestos de la invención y los intermedios de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y la discusión adjunta. A menos que se indique de otro modo, R1, R2, R3, a, b, c, L, A y E y la Fórmula estructural I en los esquemas de reacción y discusión que siguen son como se definieron anteriormente. En general, los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante procesos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Ciertos procesos para la fabricación de los compuestos de esta invención e intermedios de los mismos se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros procesos se describen en la sección experimental. Los esquemas y ejemplos proporcionados en el presente documento (que incluyen la descripción correspondiente) son únicamente para ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Esquema 1

El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula I. Con respecto al Esquema 1, aminas de Fórmula 1-1, ácidos carboxílicos de Fórmula 1-2 y ésteres de Fórmula 1-3, en donde R1, R2, R3, a, b, L, A y E son como se han descrito anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante los métodos descritos en el presente documento en esquemas posteriores. Se puede preparar un compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar una amina de Fórmula 1-1 con un ácido carboxílico de Fórmula 1-2 en condiciones de acoplamiento de amidas bien conocidas en la técnica, normalmente implica un reactivo de activación adecuado, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) o 1,1-carbonildiimidazol, con o sin una base adecuada, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina y en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Como alternativa, se puede preparar un compuesto de Fórmula I mediante acoplamiento directo de una amina de Fórmula 1-1 y un éster de Fórmula 1-3, en condiciones de reacción, tales como calentar con 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina en un disolvente adecuado, tales como DMF, o tratamiento con trimetilaluminio en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, a temperaturas de reacción que oscilan de 50 °C a 100 °C. Durante cualquiera de estas etapas de reacción de formación de amida, el R1, R2, R3, los sustituyentes a y b de la amina de Fórmula 1-1, y los sustituyentes L, A y E de los ácidos carboxílicos de Fórmula 1-2 y los ésteres de Fórmula 1-3 deben estar representados por el mismo resto que se desea en el producto final, Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 2

El esquema 2 se refiere a la preparación de productos intermedios de Fórmula 2-7 y 2-8 que pueden usarse en la reacción de formación de amida descrita en el esquema 1. Con respecto al Esquema 2, los compuestos de Fórmula 2-1, en donde R2 y b son como se ha descrito anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un compuesto de Fórmula 2-1 se puede convertir en una piridona de Fórmula 2-3 mediante condensación con una cetona de Fórmula 2-2, en donde los dos grupos R1 pueden ser iguales o diferentes, en presencia de un agente deshidratante adecuado, tal como el ácido polifosfórico. El resto de piridona del compuesto de Fórmula 2-3 puede alquilarse después con un reactivo de alquilación de Fórmula 2-4, en donde RA es igual a R1 como se ha descrito anteriormente para sintetizar las Fórmulas 2-5 y 2-7 o RA es igual a un -alquilo (C¹-C6) opcionalmente sustituido, -cicloalquilo (C³-C³), o -C(=O)-N(R4)(R5) cuando se sintetiza un compuesto de Fórmula 2-6 y 2-8, en donde X es un grupo saliente adecuado, tal como Br o I, para proporcionar un par de regioisómeros: una piridona de Fórmula 2-5 y una piridina de Fórmula 2-6. La formación del regioisómero de piridina de Fórmula 2-6 puede promoverse mediante la utilización de una base adecuada, tal como carbonato de plata. Después, el grupo protector Boc se puede retirar usando un exceso de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como metanol o diclorometano, para dar los intermedios deseados de Fórmula 2-7 y 2-8. Durante este esquema de reacción, el sustituyente R2 y b de Fórmula 2-1 y el sustituyente R1 de Fórmula 2-2 deben estar representados por el mismo resto que se desea en el producto final, Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 3

El Esquema 3 se refiere a la preparación de productos intermedios de Fórmula 3-4 y Fórmula 3-7 que se pueden usar en las reacciones de formación de amida descritas en el Esquema 1, en donde R1, R2, R3, R4, R5, a y b son como se han descrito anteriormente. Con respecto al Esquema 3, un intermedio de Fórmula 2-3 se puede convertir en el triflato correspondiente de Fórmula 3-1 usando anhídrido trifluorometanosulfónico, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Después, se puede obtener un compuesto de Fórmula 3-3 calentando el triflato de Fórmula 3-1 con una amina de Fórmula 3-2, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de reacción que oscila de 50 °C a 90 °C. Como alternativa, el sustituyente de amina de un compuesto de Fórmula 3-3 se puede introducir mediante acoplamiento con una amina de Fórmula 3-2 en condiciones de reacción bien conocidas en la técnica, que consiste en un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) [Pd2(dba)3], un ligando adecuado, tal como 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o 1,4-dioxano. Después, el grupo protector Boc se puede retirar usando un exceso de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como metanol, para dar los intermedios deseados de Fórmula 3-4. El intermedio de triflato de Fórmula 3-1 también se puede hacer reaccionar con un reactivo de Fórmula 3-5, en donde R3 puede ser heteroarilos y arilos opcionalmente sustituidos, y Z1 puede ser B(OR)2, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-6, o en donde dos grupos (OR), junto con el átomo de B al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci-6, en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base adecuada, tal como carbonato sódico, y en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, para dar un compuesto de Fórmula 3-6. Finalmente, se puede preparar después, un intermedio de Fórmula 3-7 mediante la retirada del grupo protector Boc del compuesto de Fórmula 3-6 usando un exceso de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como metanol o diclorometano. Durante este esquema de reacción, R1, R2 y b de Fórmula 2-3; el sustituyente R3 de Fórmula 3-5; y R4 y R5 de Fórmula 3-3 deben estar representados por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 4

El Esquema 4 se refiere a la preparación de productos intermedios de Fórmula 4-4 que se pueden usar en las reacciones de formación de amida descritas en el Esquema 1; R3 representa sustituyentes que se pueden obtener fácilmente a partir de un alcohol en la posición bencílico usando métodos bien conocidos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a, bencilaminas, grupos alcoximetilo y grupos alquilo fluorados, tales como grupos fluorometilo o difluorometilo. Con respecto al Esquema 4, un triflato de Fórmula 3-1 se puede convertir en un éster metílico de Fórmula 4-1 mediante carbonilación en metanol con monóxido de carbono (por ejemplo, 0,34 Mpa (50 psi)) en presencia de un catalizador adecuado, como [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) y una base adecuada, tal como trietilamina. El correspondiente alcohol de Fórmula 4-2 se puede preparar después tratando un compuesto de Fórmula 4-1 con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en un disolvente adecuado, tal como metanol. Después, se puede preparar un compuesto de Fórmula 4-3 usando condiciones de reacción y secuencias de síntesis bien conocidas en la técnica para convertir el grupo alcohol de Fórmula 4-2 en el sustituyente R3. Después, el grupo protector Boc se puede retirar usando un exceso de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como metanol o diclorometano, para dar los intermedios deseados de Fórmula 4-4. Durante este esquema de reacción, R1, R2 y b de Fórmula 3-1; y el sustituyente R3 de la Fórmula 4-3 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 5

El Esquema 5 se refiere a la preparación de intermedios de Fórmula 5-4 que pueden usarse en las reacciones de formación de amida descritas en el Esquema 1. Con respecto al Esquema 5, un compuesto de Fórmula 5-1, en el que los grupos RA pueden ser idénticos o diferentes, tanto entre sí como de RB en el compuesto de Fórmula 5-2, y que está disponible comercialmente u obtenido por métodos bien conocido en la técnica, puede sufrir una cicloadición [2+2+2] con un reactivo de nitrilo de Fórmula 5-2, en presencia de luz LED (bombilla LED de luz diurna) y un catalizador adecuado, tal como dicarbonilciclopentadienil cobalto (I), en un disolvente adecuado, tal como xileno, a temperatura elevada, tal como 135 °C. Por ejemplo, RA de Fórmula 5-1 se puede representar mediante los sustituyentes descritos en R1 y/o R3 como se ha descrito anteriormente, y RB de Fórmula 5-2 se puede representar mediante los sustituyentes descritos en R1 como se ha descrito anteriormente. La piridina resultante de la Fórmula 5-3 se puede desproteger después usando un exceso de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como metanol o diclorometano, para dar los intermedios deseados de Fórmula 5-4. Durante este esquema de reacción, RA de Fórmula 5-1; y el sustituyente RB de la Fórmula 5-2 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 6

El Esquema 6 se refiere a la preparación de un compuesto de Fórmula 6-8. Con respecto al Esquema 6, un compuesto de Fórmula 6-1 está disponible comercialmente o puede obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica, en donde PG1 es un grupo protector adecuado tal como Boc. Un compuesto de Fórmula 6-1 se puede convertir en un compuesto de Fórmula 6-2 mediante olefinación de Wittig usando un reactivo adecuado, tal como (carboetoximetileno)-trifenilfosforano. A continuación, se puede obtener un compuesto de Fórmula 6-3 mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio al 10 % sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como terc-butil metil éter. Tras la retirada de PG1 usando métodos bien conocidos en la técnica, se puede obtener un intermedio de azetidina de Fórmula 6-4. Los sustituyentes terminales adecuados (E como se ha descrito anteriormente) se pueden introducir mediante condiciones de acoplamiento adecuadas bien conocidas en la técnica con un reactivo de Fórmula 6-5, en donde E es como se ha descrito anteriormente y X es Cl, Br o I, para dar compuestos de Fórmula 6-6. Por ejemplo, cuando E es un heteroarilo y X es orto- o para- para un átomo de nitrógeno heteroarilo, la reacción de acoplamiento se puede lograr mediante una reacción SNAr bien conocida en la técnica, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y una sal adecuada, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido (DMSO). En otro ejemplo, en donde E es un arilo o heteroarilo y X es Cl, Br o I no activado por un nitrógeno heteroarilo, la reacción de acoplamiento puede lograrse en presencia de un catalizador adecuado, tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) [Pd²(dba)³], un ligando adecuado, tal como 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o 1,4-dioxano. Después, un compuesto de Fórmula 6-6 puede convertirse al ácido carboxílico correspondiente de Fórmula 6-7 a través de hidrólisis del éster, usando una base adecuada, tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio. Después, un compuesto de Fórmula 6-8 puede prepararse a partir de un ácido carboxílico de Fórmula 6-7 y una amina de Fórmula 1-1 a través de la formación de amida como se describe en el Esquema 1. Durante este esquema de reacción, R1, R2, R3, a y b de Fórmula 1-1; y E en la Fórmula 6-5 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 7

El Esquema 7 se refiere a una preparación alternativa de un compuesto de Fórmula 6-8. Con respecto al Esquema 7, un compuesto de Fórmula 6-3, en donde PG1 es como se ha descrito anteriormente, se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente de Fórmula 7-1, que puede acoplarse con una amina de Fórmula 1-1 usando las condiciones descritas en el Esquema 1 para dar un compuesto de Fórmula 7-2. El grupo protector PG1 se puede eliminar usando métodos bien conocidos en la técnica, para producir un compuesto de Fórmula 7-3, el cual se puede convertir en un compuesto de Fórmula 6-8 usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 6. Durante este esquema de reacción, R1, R2, R3, a y b de Fórmula 1-1; y E en la Fórmula 6-5 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 8

El Esquema 8 se refiere a la preparación de un compuesto de Fórmula 8-5, en donde R1, R2, R3, a, b y E son como se han descrito anteriormente. Los compuestos en este esquema se representan como enantiómeros individuales solo con fines ilustrativos: pueden ser enantiómeros o una mezcla de los mismos. Con respecto al Esquema 8, un compuesto de Fórmula 8-1, en donde PG2 es un grupo protector basado en sililo adecuado, tal como un grupo terc-butil(dimetil)sililo (TBDMS), y Z1 es un éster borónico B(O^r)2, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-6, o en donde los dos grupos -OR, junto con el átomo B al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, está disponible comercialmente o puede ser obtenidos por métodos bien conocidos en la técnica. Un compuesto de Fórmula 8-1 se puede convertir en un compuesto de Fórmula 8-2 mediante una reacción de ciclopropanación bien conocida en la técnica. Un procedimiento típico implica tratar un alqueno con una especie de cincato derivada de diyodometano y dietilcinc en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido tricloroacético, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Un compuesto de Fórmula 8-3 se puede preparar a través de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de Fórmula 8-2 y un reactivo de Fórmula 6-5, en donde E es un arilo o heteroarilo y X es Cl, Br o I, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II) y un ligando adecuado, tal como di(1-adamantil)-n-butilfosfina (cataCXium® A), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio y en un disolvente adecuado, tal como 2-metilbutan-2-ol. Tras oxidación con un reactivo adecuado, tal como peryodato sódico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como cloruro de rutenio (III), un compuesto de Fórmula 8-3 se puede convertir al ácido carboxílico correspondiente de Fórmula 8-4, el cual a su vez se puede acoplar con una amina de Fórmula 1-1 para dar un compuesto de Fórmula 8-5 usando las condiciones de formación de amida descritas en el Esquema 1. Como alternativa, un compuesto de Fórmula 8-2 se puede convertir al ácido carboxílico 8-6 correspondiente usando las condiciones descritas anteriormente, el cual después se puede acoplar con una amina de Fórmula 1-1 para proporcionar un compuesto de Fórmula 8-7 a través de la formación de amida. Después, se puede obtener un compuesto de Fórmula 8-5 a través de la reacción de acoplamiento de un compuesto de Fórmula 8-7 con un reactivo de Fórmula 6-5 usando las condiciones descritas anteriormente. Durante este esquema de reacción, R1, R2, R3, a y b de Fórmula 1-1; y E en la Fórmula 6-5 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Esquema 9

El Esquema 9 se refiere a la preparación de un compuesto de Fórmula 9-3, en donde R1, R2, R3, a, b y E son como se han descrito anteriormente. Con respecto al Esquema 9, se puede preparar un compuesto de Fórmula 9-2 mediante el acoplamiento de azetidin-3-ol, sal clorhidrato (9-1) con un reactivo de Fórmula 6-5 en donde E es un arilo o heteroarilo y X es Cl, Br o I. Por ejemplo, cuando E es un heteroarilo y X es orto- o para- para un átomo de nitrógeno heteroarilo, la reacción de acoplamiento se puede lograr mediante una reacción SNAr bien conocida en la técnica, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y una sal adecuada, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido (DMSO). En otro ejemplo, en donde E es un arilo o heteroarilo y X es Cl, Br o I no activado por un nitrógeno heteroarilo, la reacción de acoplamiento puede lograrse en presencia de un catalizador adecuado, tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) [Pd²(dba)³], un ligando adecuado, tal como 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o 1,4-dioxano. Después, el compuesto deseado de Fórmula 9-3 se puede preparar a partir del acoplamiento de un alcohol de Fórmula 9-2 y una amina de Fórmula 1-1 usando un reactivo de activación adecuado, tal como bis(pentafluorofenil)carbonato o bis(triclorometil)carbonato, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un catalizador opcional, tal como 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo o diclorometano. Durante este esquema de reacción, R1, R2, R3, a y b de Fórmula 1-1; y E en la Fórmula 6-5 debe estar representado por el mismo resto que se desea en el producto final, la Fórmula I o una variación protegida del mismo.

Pueden obtenerse materiales de partida e intermedios adicionales útiles para preparar los compuestos de la presente invención de proveedores químicos tales como Sigma-Aldrich o pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en la técnica química.

Los expertos en la técnica pueden reconocer que en todos los Esquemas descritos en el presente documento, si hay grupos funcionales (reactivos) presentes en una parte de la estructura del compuesto, como un grupo sustituyente, por ejemplo R1, R2, R3, L, A y E etc., se pueden realizar modificaciones adicionales si es apropiado y/o deseado, usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un grupo -CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un ácido carboxílico puede convertirse a una amida; un ácido carboxílico puede convertirse a un éster, que a su vez se puede reducir a un alcohol, que a su vez se puede modificar más. Para otro ejemplo, un grupo OH se puede convertir en un mejor grupo saliente, como un metanosulfonato, que a su vez es adecuado para la sustitución nucleófila, como por un ion cianuro (CN-). Para otro ejemplo, un -S- puede oxidarse a -S(=O)- y/o - S(=O)²-. Para otro ejemplo más, un enlace insaturado como C=C o C=C se puede reducir a un enlace saturado por hidrogenación. En algunas realizaciones, un resto de amina primaria o de amina secundaria (presente en un grupo sustituyente, tal como R1, R2, L, A, E, etc.) se puede convertir en un resto amida, sulfonamida, urea o tiourea haciéndolo reaccionar con un reactivo apropiado tal como un cloruro de ácido, un cloruro de sulfonilo, un isocianato o un compuesto de tioisocianato. Un experto en la materia reconocerá más modificaciones de este tipo. Por lo tanto, un compuesto de Fórmula I que tiene un sustituyente que contiene un grupo funcional puede convertirse en otro compuesto de Fórmula I que tiene un grupo sustituyente diferente.

De forma análoga, los expertos en la materia también pueden reconocer que en todos los esquemas descritos en el presente documento, si hay grupos funcionales (reactivos) presentes en un grupo sustituyente, tal como R1, R2, R3, L, A y E, etc., estos grupos funcionales se pueden proteger/desproteger en el curso del esquema de síntesis aquí descrito, si es apropiado y/o se desea. Por ejemplo, un grupo OH puede estar protegido por un grupo bencilo, metilo o acetilo, que puede desprotegerse y convertirse de nuevo en el grupo OH en una etapa posterior del proceso de síntesis. Para otro ejemplo, un grupo NH²puede estar protegido por un grupo benciloxicarbonilo (Cbz) o Boc; la conversión de nuevo al grupo NH²se puede llevar a cabo en una etapa posterior del proceso de síntesis mediante desprotección.

Como se usa en el presente documento, el término "reaccionando" (o "reacción" o "reaccionado") se refiere a la unión de reactivos químicos designados de manera que tenga lugar una transformación química generando un compuesto diferente de cualquiera introducido inicialmente en el sistema. Las reacciones pueden tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.

Los compuestos de Fórmula I pueden existir como estereoisómeros, tales como atropisómeros, racematos, enantiómeros o diastereómeros. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en que el compuesto contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertidos en el o los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la materia. Pueden obtenerse compuestos quirales de Fórmula I (y precursores quirales de los mismos) en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, con sistemas de disolventes mixtos, tales como, pero limitado a, acuoso más acetonitrilo, cualquiera o ambos pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, hidróxido de amonio concentrado o con cromatografía de fluidos supercríticos, llevada a cabo usando una combinación de dióxido de carbono y un disolvente orgánico como metanol o acetonitrilo, que contiene opcionalmente un aditivo, tal como dietilamina o hidróxido de amonio sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene 2-propanol del 0 % al 50 %, normalmente del 2 % al 20 % y del 0 % al 5 % de una alquilamina, normalmente dietilamina al 0,1 %. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994. Las técnicas estereoselectivas adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia.

La invención se describirá con más detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente diversos parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir los mismos resultados esencialmente. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de esta invención usando los métodos ilustrados en estos Ejemplos, tanto solos o junto con técnicas conocidas generalmente en la materia. En los siguientes Ejemplos y Preparaciones, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "N" donde se refiere a concentración significa Normal, "M" significa molar, "ml" significa mililitro, "mmol" significa milimoles, "pmol" significa micromoles, "equiv." significa equivalente, "°C" significa grados Celsius, "MHz" significa megahercio, "HPLC" significa cromatografía líquida de alta resolución.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES

Lo siguiente ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de esta invención usando los métodos ilustrados en estos Ejemplos, tanto solos o junto con técnicas conocidas generalmente en la materia.

Los experimentos se realizaron generalmente en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en casos donde se emplearon intermedios o reactivos sensibles al oxígeno o la humedad. Los disolventes y reactivos comerciales se usaron generalmente si purificación adicional. Cuando fue adecuado, se emplearon disolventes anhidros, generalmente productos AcroSeal® de Acros Organics, Aldrich® Sure/Seal™ de Sigma-Aldrich o productos DriSolv® de EMD Chemicals. En otros casos, los disolventes comerciales se pasaron a través de columnas empaquetadas con tamices moleculares 4 A, hasta que se alcanzaron los siguientes estándares de CC para el agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, W,W-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se trataron además con sodio metálico, hidruro cálcico o tamices moleculares y se destilaron justo antes de su uso. Generalmente los productos se secaron al vacío antes de llevarse a otras reacciones o someterse a ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se obtienen mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM), instrumentación de ionización química a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases y espectrometría de masas (CGEM). Los datos de desplazamientos químicos para resonancia magnética nuclear (^rMⁿ) se expresan en partes por millón (ppm, 8) en referencia a picos residuales de los disolventes deuterados empleados. En algunos ejemplos, se llevaron a cabo separaciones quirales para separar enantiómeros de ciertos compuestos de la invención (en algunos ejemplos, los enantiómeros separados se denominan ENT-1 y ENT-2, de acuerdo con su orden de elusión). En algunos ejemplos, la rotación óptica de un enantiómero se midió usando un polarímetro. De acuerdo con sus datos de rotación observados (o sus datos de rotación específicos), un enantiómero con rotación horaria se denominó enantiómero (+) y un enantiómero con rotación antihoraria se denominó enantiómero (-). Los compuestos racémicos se indican por la presencia de (+/-) adyacente a la estructura; en estos casos, la estereoquímica indicada representa la configuración relativa (en lugar de absoluta) de los sustituyentes del compuesto.

Las reacciones que tienen lugar a través de intermedios detectables se siguieron generalmente de CLEM, y se dejaron tener lugar a conversión completa antes de la adición de reactivos posteriores. Para síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros Ejemplos o Métodos, las condiciones de reacción (tiempo y temperatura de reacción) pueden variar. En general, las reacciones se siguieron de cromatografía de capa fina o espectrometría de masas, y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las proporciones de disolventes usados para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para proporcionar los Rf o los tiempos de retención adecuados. Todos los materiales de partida en estas Preparaciones y Ejemplos están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica o como se describen en el presente documento.

Lo siguiente son abreviaturas que pueden aparecer en los procedimientos experimentales descritos en el presente documento:

BINAP = 1,1’-binaftaleno-2,2’-diilbis(difenilfosfano); Boc = terc-butoxicarbonilo; a = ancho; n-BuLi = n-butil-litio; CDCh = deuterocloroformo; CD³OD = deuterometanol; CF³COOH = ácido trifluoroacético; CpCo(CO)²= dicarbonilciclopentadienil cobalto (I); Cs²CO³= carbonato de cesio; d = doblete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de doblete de dobletes; cataCXium® A = bis(1-adamantil)-butilfosfano; ENT-1 = enantiómero que eluyó en primer lugar; ENT-2 = enantiómero que eluyó en segundo lugar; g = gramo; GCMS = cromatografía de gases-espectrometría de masas; HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; HCl = ácido clorhídrico; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; Hz = hercio; K²CO³= carbonato potásico; CLEM = cromatografía líquida - espectrometría de masas; m = multiplete; M = molar; mg = miligramo; MHz = Megahercio; ml = mililitro; pl = microlitro; mmol = milimol; pmol = micromol; mol = mol; NaH = hidruro sódico; NaHCO³= bicarbonato sódico; NaOAc = acetato sódico; NEt3 = trietilamina; NH4Cl = cloruro de amonio; NH2OHHCl = clorhidrato de hidroxilamina; RMN = resonancia magnética nuclear; NOE = Efecto Overhauser Nuclear; Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Pd(dppf)Cl2 = [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II); Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II); PPh3 = trifenilfosfina; MPa (psi) = megapascales (libras por pulgada cuadrada); c = cuadruplete; s = singlete; SPhos Pd G2 = cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II); t = triplete; Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.

Preparación P1

5,6,7-Trimetil-4-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (P1)

Etapa 1. Síntesis de 6,7-dimetil-4-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C1).

Una mezcla de 3-ciano-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 23,8 mmol) en butan-2-ona (20 ml) se añadió a ácido polifosfórico (100 g) a 100 °C y la mezcla de reacción se agitó de 100 °C a 120 °C durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiese enfriado a 15 °C, se inactivó mediante la adición de agua (1,5 l) y el pH de la mezcla se ajustó a 10 - 11 usando hidróxido sódico sólido. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (10,0 g, 45,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 15 °C, después de lo cual se filtró. El sólido recogido se lavó secuencialmente con agua (7 x 50 ml) y con una mezcla de terc-butil metil éter y éter de petróleo (1:1; 7 x 40 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 4,0 g, 15 mmol, 63 %. CLEM m/z 264,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 512,6-12,5 (s a, 1H), 4,65-4,48 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), [1,52 (s) y 1,51 (s), total 9H].

Etapa 2. Síntesis de 5,6,7-trimetil-4-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (P1).

Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 567 mg, 14,2 mmol) en porciones a una suspensión a 0 °C de C1 (2,50 g, 9,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (18 °C) durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (1,61 g, 11,3 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 300 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 60:1 de diclorometano / metanol) proporcionó P1 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 912 mg, 3,28 mmol, 35 %. CLEM m/z 278,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 4,62-4,50 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), [1,52 (s) y 1,50 (s), total 9H].

También se aisló y además se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 15:1 de éter de petróleo / acetato de etilo), el subproducto fue 4-metoxi-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C2), en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 100 mg, 0,36 mmol, 4 %. CLEM m/z 278,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,63-4,49 (m, 4H), [3,94 (s) y 3,93 (s), total 3H], 2,41 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), [1,53 (s) y 1,51 (s), total 9H]. A partir del análisis de sus espectros de ^rMN 1H, se supuso que tanto P1 como C2 existían como mezclas de rotámeros.

Preparación P2

N,6,7-Trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-amina, sal diclorhidrato ( P2 )

Etapa 1. Síntesis de 6,7-dimetil-4-{[(trífluommetil)sulfonil]oxi}-1,3-dihidm-2H-pirmb[3,4-c]piridin-2-carboxilato de tercbutilo (C3).

Se añadieron trietilamina (24,9 g, 246 mmol) y trifluorometanosulfónico anhídrido (58,7 g, 208 mmol) a una solución a 0 °C de C1 (50,0 g, 189 mmol) en diclorometano (2 l). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C, después de lo cual se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 5:1 de éter de petróleo / acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 54,0 g, 136 mmol, 72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,79-4,61 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo ( C4 ).

El Compuesto C3 (3,5 g, 8,8 mmol) se mezcló con una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2,0 M, 70 ml, 140 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 40 horas. Después se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 20% al 33% en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 1,25 g, 4,51 mmol, 51 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 4,59-4,41 (m, 4H), 3,81-3,66 (m, 1H), 3,03 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), [1,53 (s) y 1,52 (s), total 9H].

Etapa 3. S íntesis de N ,6,7-trim etil-2 ,3-dih idro-1H -pirro lo[3,4-c]p irid in-4-am ina, sa l d iclorh idrato ( P2 ).

Se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (4 M, 206 ml) a una solución a 0 °C de C4 (11,45 g, 41,28 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual el disolvente se retiró al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 10,32 g, 41,25 mmol, cuantitativo. c Le M m/z 178,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), picos característicos: 510,38-10,23 (s a, 2H), 4,58 (s a, 2H), 4,43 (s a, 2H), 3,04 (s a, 3H), 2,07 (s, 3H).

Preparación P3

6,7-Dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-amina, sal diclorhidrato (P3)

Una mezcla de C3 (9,20 g, 23,2 mmol), 1,1-difenilmetanimina (6,31 g, 34,8 mmol), acetato de paladio (II) (521 mg, 2,32 mmol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP; 1,45 g, 2,33 mmol) y carbonato de cesio (11,3 g, 34,7 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a 100 °C durante 16 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con acetato sódico (4,0 g, 48,8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3,39 g, 48,8 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 33% al 100% en éter de petróleo) fue seguida de cristalización en acetato de etilo. El sólido resultante se lavó con terc-butil metil éter (3 x 10 ml) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 5,0 g, 19 mmol, ^{8 2}%. CLEM m/z 264,0 [M+H]+.

Etapa 2. Síntesis de 6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-amina, sal diclorhidrato (P3).

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en metanol (4 M, 20 ml, 80 mmol) a una solución de C5 (3,10 g, 11,8 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (10 °C) durante 18 horas. La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,2 g, 9,3 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 510,39-10,21 (s a, 2H), 7,88-7,69 (s a, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Preparación P4

4,6,7-Trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal diclorhidrato (P4)

A una solución a 0 °C de W-(but-2-in-1-il)but-2-in-1-amina (1,00 g, 8,25 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió trietilamina (2,30 ml, 16,5 mmol), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (2,70 g, 12,4 mmol). El baño de hielo se dejó fundir y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se lavó dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 100% en heptano, seguido de acetato de etilo del 0% al 30% en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 1,09 g, 4,93 mmol, 60 %. CGEM m/z 221,1 [M+]. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,11 (s a, 4H), 1,82 (t, J = 2,4 Hz, 6H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 4,6,7-trimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C7).

Se añadió dicarbonilciclopentadienil cobalto (I) (10,2 mg, 56,5 ^mol) a una mezcla de C6 (115 mg, 0,520 mmol), acetonitrilo (0,30 ml, 5,7 mmol) y xilenos (6 ml). El vial de reacción se cubrió con argón, se selló y se calentó a 135 °C durante una noche mientras se irradiaba con una bombilla LED de luz diurna de 120 vatios. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 100% en heptano). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 30 mg, 0,11 mmol, 21 %. CLEM m/z 263,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,65-4,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

Etapa 3. Síntesis de 4,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal diclorhidrato (P4).

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M; 1 ml, 4 mmol) a una solución de C7 (30 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se concentró al vacío y se usó en síntesis adicionales sin purificación. Rendimiento: cuantitativo asumido.

Preparación P5

6,7-Dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal diclorhidrato (P5)

Etapa 1. Síntesis de 6,7-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de tercbutilo (C8).

Una mezcla de C3 (500 mg, 1,26 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (289 mg, 1,39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (46,1 mg, 63,0 ^mol), en una mezcla de solución acuosa saturada de carbonato sódico (5 ml) y 1,4-dioxano (15 ml), se desgasificó tres veces y se agitó a 100 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (100 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 25% al 50% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 220 mg, 0,670 mmol, 53%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [7,94 (s) and 7,89 (s), total 1H], [7,83 (s) y 7,81 (s), total 1H], [4,82 (s), 4,78 (s), 4,65 (s) y 4,60 (s), total 4H], [3,98 (s) y 3,95 (s), total 3H], 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 6, 7-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal diclorhidrato (P5). A una solución de C8 (220 mg, 0,670 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añadió cloruro de hidrógeno (solución en acetato de etilo; 5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 minutos, después de lo cual se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en síntesis adicionales sin purificación adicional. Rendimiento: 175 mg, 0,581 mmol, 87 %.

1-(6,7-D im etil-2 ,3-d ih idro-1H-pirro lo[3,4-c]p iríd in-4-il)-N ,N-dim etilm etanam ina, sa l tric lorh idrato (P6)

Etapa 1. Síntesis de 4-metil 6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2,4-dicarboxilato de 2-terc-butilo (C9).

Se añadieron [1,1-bis(difenNfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (369 mg, 0,504 mmol) y trietilamina (1,53 g, 15,1 mmol) a una suspensión a 20 °C de C3 (4,00 g, 10,1 mmol) en metanol (180 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 22 horas en un autoclave a 50 °C a 0,34 MPa (50 psi) de monóxido de carbono, después de lo cual se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 25% al 50% en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 2,80 g, 9,14 mmol, 90 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [5,01 (s) and 4,99 (s), total 2H], [4,68 (s) y 4,62 (s), total 2H], [4,01 (s) y 3,98 (s), total 3H], 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(hidroximetil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C10).

Se añadió borohidruro de litio (711 mg, 32,6 mmol) a una solución de C9 (2,0 g, 6,53 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 18 horas. Después se evapora a sequedad, se volvió a disolver en diclorometano (30 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml); la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 50% al 100% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1,50 g, 5,39 mmol, 83 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 4,67-4,54 (m, 6H), 4,37-4,21 (s muy a, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(clorometil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C11).

Se añadió gota a gota una solución de cloruro de tionilo (513 mg, 4,31 mmol) en diclorometano (5 ml) a una solución a 0 °C de C10 (400 mg, 1,44 mmol) en diclorometano (45 ml). Después de que la adición se hubiese completado, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 2 horas, después de lo cual se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 400 mg, 1,35 mmol, 94 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,87-4,60 (m, 6H), 2,61 (s a, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Etapa 4. Síntesis de 4-[(dimetilamino)metil]-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C12).

Se añadió dimetilamina (solución al 33% en agua; 5 ml) a una solución de C11 (400 mg, 1,35 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 17 horas, después de lo cual se concentró al vacío. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 400 mg, 1,31 mmol, 97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [4,77 (s), 4,68 (s), 4,62 (s) y 4,57 (s), total 4H], 3,47 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s a, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Etapa 5. Síntesis de 1-(6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina, sal triclorhidrato (P6).

Una solución de C12 (400 mg, 1,31 mmol) en metanol (8 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (solución 4 M en metanol; 4,0 ml, 16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C ) durante 15 horas. La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color pardo pálido. Rendimiento: 300 mg, 0,953 mmol, 73 %. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) S 4,85 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Preparación P7

4-(Difluommetil)-6,7-dimetil-1,3-dihidm-2H-pirmlo[3,4-c]pirídin-2-carboxilato de terc-butilo (P7)

Una mezcla de C10 (500 mg, 1,80 mmol) y óxido de manganeso (IV) (781 mg, 8,98 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se agitó a 90 °C durante 18 horas. Después, el oxidante se retiró por filtración y la torta de filtro se lavó con diclorometano (50 ml); los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color verde pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 400 mg, 1,45 mmol, 81 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) S 10,08 (s, 1H), [5,01 (s) y 4,96 (s), total 2H], [4,66 (s) y 4,60 (s), total 2H], 2,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(difluorometil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (P7).

Se añadió gota a gota una solución de trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (Deoxo-Fluor®; 641 mg, 2,90 mmol) en diclorometano (5 ml) durante 5 minutos a una solución a -20 °C de C13 (400 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar de -20 °C a temperatura ambiente (10 °C a 15 °C) durante 4 horas, después de lo cual el análisis CLEM indicó la formación del producto: CLEM m/z 298,8 [M+H]+. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 17% al 33% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 270 mg, 0,905 mmol, 62 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) S [6,60 (t, JH = 55,2 Hz) y 6,59 (t, Jhf = 55,0 Hz), total 1H], [4,90 (s) y 4,84 (s), total 2H], [4,65 (s) y 4,60 (s), total 2H], 2,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Preparación P8

N,1,6,7-Tetrametil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-amina, sal diclorhidrato (P8)

Etapa 1. Síntesis de 1 ,6 ,7-trim etil-4-oxo-1,3,4,5-te trah idro-2H-p irro lo [3 ,4-c]p irid in-2-carboxila to de terc-butilo (C14).

Una solución de diisopropilamina (307 pl, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (9,5 ml) se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con n-butillitio (solución 2,7 M; 0,77 ml, 2,1 mmol). Después de la solución se hubiese agitado durante 30 minutos a -78 °C, se retiró del baño de refrigeración durante aproximadamente 4 minutos y después se volvió a enfriar, después de lo cual se añadió C1 (250 mg, 0,946 mmol) en una porción. La agitación se continuó durante 30 minutos a -78 °C y después se añadió yodometano (70,7 pl, 1,14 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se retiró del baño a -78 °C y se agitó durante 30 minutos, momento en el cual la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml). La mezcla resultante se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 10% en diclorometano) proporcionó una mezcla de material de partida y producto en forma de un sólido de color naranja (181 mg); esta mezcla se llevó directamente a la siguiente etapa. A partir del análisis de la RMN 1H, este material consistía en una mezcla aproximadamente 1:1 de C14 y C1; se supuso que C14 existía como una mezcla de rotámeros. CLEM m/z 279,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh); se tabularon los picos tanto del material de partida como del producto: 812,85-12,70 (s a, 2H), [5,13-5,05 (m) y 4,99-4,91 (m), total 1H], 4,69 4,42 (m, 6H), 2,33 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), [1,52 (s), 1,52 (s), 1,51 (s) y 1,50 (s), total 18H], [1,45 (d, J = 6,2 Hz) y 1,42 (d, J = 6,2 Hz), total 3H].

Etapa 2. Síntesis de 1,6,7-trímetil-4-{[(trífluorometil)sulfonil]oxi}-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C15).

Se añadieron gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (118 pl, 0,701 mmol) a una solución a 0 °C de C14 (de la etapa previa; 181 mg) y trietilamina (123 pl, 0,882 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0 °C, después de lo cual se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 60% en heptano) para proporcionar el producto en forma de una goma. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 91,7 mg, 0,223 mmol, 24 % en 2 etapas. CLEM m/z 411,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 [5,22 (cd, J = 6,4, 2,0 Hz) and 5,08 (cd, J = 6,3, 2,2 Hz), total 1H], [4,81 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 15,6) y 4,71 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 15,3 Hz), total 1H], 4,60 (d a, mitad de cuadruplete de AB, J = 15,3 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), [1,54 (s) y 1,52 (s), total 9H], [1,49 (d, J = 6,6 Hz) y 1,46 (d, J = 6,3 Hz), total 3H].

Se desprotegió una pequeña cantidad de este material mediante disolución en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano. Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente, se concentró al vacío para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1,6,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ilo, sal trifluoroacetato (C16). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,0-9,8 (s a, 2H), 5,23 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,72 (cuadruplete de AB, Jab = 14,9 Hz, Avab = 65,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H). El estudio NOE bidimensional de este material reveló una interacción entre el protón metino en la posición 1 y el grupo metilo aromático en la posición 7; esto confirmó la regioquímica indicada de la reacción de metilación en la etapa 1.

Etapa 3. Síntesis de 1,6,7-trimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo

(C17).

Una solución de C15 (91,7 mg, 0,223 mmol) y metilamina (solución 2,0 M en tetrahidrofurano; 1,79 ml, 3,58 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se agitó a 110 °C durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiese concentrado al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 15% en diclorometano) para proporcionar el producto en forma de un sólido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 48 mg, 0,16 mmol, 72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 [5,09 (c a, J = 6 Hz) y 4,96 (c a, J = 6 Hz), total 1H], [4,50 (d, mitad de cuadruplete de AB, J = 13,7 Hz) y 4,43 (d, mitad de cuadruplete de A b , J = 13,7 Hz), total 1H], [4,36 (d a, mitad de cuadruplete de AB, J = 13,3 Hz) y 4,35 (d a, mitad de cuadruplete de AB, J = 13,3 Hz), total 1H], 3,81-3,67 (m a, 1H), [3,04 (s) y 3,03 (s), total 3H], 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), [1,53 (s) y 1,51 (s), total 9H], [1,44 (d, J = 6,2 Hz) y 1,40 (d, J = 6,2 Hz), total 3H].

Etapa 4. Síntesis de N,1,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-amina, sal diclorhidrato (P8).

Se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (solución 4,0 M en 1,4-dioxano; 2,06 ml, 8,24 mmol) a un matraz enfriado con hielo que contenía C17 (48 mg, 0,16 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se controló la reacción mediante cromatografía en capa fina; cuando se hubo consumido el material de partida, se añadió metanol (1 ml) y la mezcla resultante se concentró al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color crema. Rendimiento: 38 mg, 0,14 mmol, 88 %. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 85,23 (c a, J = 7 Hz, 1H), 4,59 (cuadruplete de AB a, Jab = 14,4 Hz, Avab = 44,1 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

A una solución de C3 (2,50 g, 6,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadieron trifenilfosfina (165 mg, 0,629 mol), acetato de paladio (II) (70,8 mg, 0,315 mol), trietilamina (1,91 g, 18,9 mmol) y ácido fórmico (581 mg, 12,6 mmol). Después de que la mezcla de reacción se hubiese purgado con nitrógeno, se calentó a 60 °C durante 90 minutos, tras lo cual se vertió en agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 20 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se combinó con material de una reacción similar realizada usando C3 (100 mg, 0,25 mmol) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: 1:1 de acetato de etilo / éter de petróleo). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento combinado: 1,45 g, 5,84 mmol, 89 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [8,27 (s) and 8,23 (s), total 1H], [4,71 (s), 4,68 (s), 4,64 (s) y 4,58 (s), total 4H], 2,52 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), [1,53 (s) y 1,52 (s), total 9H].

Etapa 2. Síntesis de 6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal clorhidrato (P9).

Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en metanol; 2 ml, 8 mmol) a una solución de C18 (1,45 g, 5,84 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 1,5 horas. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 950 mg, 5,14 mmol, 88 %. RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 510,55-10,35 (s a, 2H), 8,58 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Preparación P10

4-Metoxi-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal di(trifluoroacetato) (P10)

A una suspensión de C1 (300 mg, 1,13 mmol) en cloroformo (4 ml), se le añadieron yodometano (483 mg, 3,40 mmol) y carbonato de plata (469 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas, después de lo cual se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo al 17% en éter de petróleo), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 250 mg, 0,898 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 54,62-4,51 (m, 4H), [3,94 (s) y 3,94 (s), total 3H], 2,41 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), [1,53 (s) y 1,52 (s), total 9H].

Etapa 2. Síntesis de 4-metoxi-6,7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal di(trifluoroacetato) (P10).

Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de C2 (250 mg, 0,898 mmol) en diclorometano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 2 horas, después de lo cual se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. Este material exhibió algunas señales extrañas en el espectro de RMN. Rendimiento: 370 mg, cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3), únicamente picos del producto: 54,67 (s, 4H), 4,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).

4-(M etoxim etil)-6 ,7-d im etil-2,3-d ih idro-1H-p irro lo [3 ,4-c]p irid ina, sa l d iclorh idrato (P11)

Se añadió hidruro sódico (69,0 mg, 2,88 mmol) a una suspensión de 0 °C de C10 (400 mg, 1,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió yodometano (306 mg, 2,16 mmol) y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente (24 °C). La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml); la concentración de las capas orgánicas combinadas al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 350 mg, 1,20 mmol, 83 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [4,77 (s), 4,71 (s), 4,63 (s) y 4,57 (s), total 4H], [4,53 (s) y 4,51 (s), total 2H], 3,41 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(metoximetil)-6, 7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal diclorhidrato (P11).

Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en metanol; 3 ml, 12 mmol) a una solución de C19 (350 mg, 1,20 mmol) en metanol (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20 °C) durante 15 horas. La retirada del disolvente a presión reducida proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 300 mg, 1,13 mmol, 94 %. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 54,97-4,81 (m, 6H, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua), 3,54 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

Preparación P12

4-(Difluorometoxi)-6, 7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal clorhidrato (P12)

Etapa 1. Síntesis de 4-(difluorometoxi)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de terc-butilo (C20).

Se añadieron cloro(difluoro)acetato sódico (577 mg, 3,78 mmol) y carbonato potásico (392 mg, 2,84 mmol) a una solución de C1 (500 mg, 1,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente (15 °C). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 1 hora, después de lo cual se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 10:1 de éter de petróleo / acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 300 mg, 0,954 mmol, 50 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 [7,55 (t, Jhf = 73,5 Hz) y 7,52 (t, Jhf = 73,3 Hz), total 1H], 4,68-4,55 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(difluorometoxi)-6, 7-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina, sal clorhidrato (P12).

Una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (10 ml) se combinó con C20 (300 mg, 0,954 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 30 minutos. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 150 mg, 0,598 mmol, 63 %. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 57,62 (t, Jhf = 72,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Ejemplo 1

5,6 ,7-T rim etil-2 -{[ 1-(p irid in-3-il)azetid in-3-il]acetil}- 1 ,2 ,3 ,5-te trahidro-4H-pirro lo[3,4-c]p irid in-4-ona (1)

Se disolvió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 g, 584 mmol) en diclorometano (750 ml), se enfrió en un baño de hielo y se agitó vigorosamente mientras se añadía en porciones (carboetoximetileno)trifenilfosforano (220 g, 631 mmol) durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 4 horas, después de lo cual la mayoría del diclorometano se retiró al vacío. La suspensión espesa resultante se diluyó con una mezcla de hexanos y terc-butil metil éter (2:1, 1 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se retiró óxido de trifenilfosfina por filtración; la torta de filtro se lavó con a 2:1 mezcla de hexanos y terc-butil metil éter y los filtrados combinados se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 2:1 de hexanos / terc-butil metil éter) proporcionó el producto en forma de un aceite de color ligeramente amarillo, transparente. Rendimiento: 141,8 g, cuantitativo.

Etapa 2. Síntesis de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (C22).

Una solución de C21 (141 g, 584 mmol) en terc-butil metil éter (500 ml) se puso en una botella Parr y se trató con paladio al 10% sobre carbono (~50% de agua por peso; 2,5 g). El recipiente de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió varias veces y después la botella se presurizó a 0,28 MPa (40 psi) con hidrógeno y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se purgó el recipiente con ciclos adicionales de nitrógeno/vacío. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas / celulosa en polvo, la cual posteriormente se aclaró con terc-butil metil éter. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro, transparente. Rendimiento: 140,1 g, 576 mmol, 99 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 54,04 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,58-3,45 (m, 2H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa 3. Síntesis de azetidin-3-ilacetato de etilo, sal trifluoroacetato (C23).

Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (60 ml) a una solución de C22 (15,0 g, 61,6 mmol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La retirada de disolventes al vacío proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 15,85 g, 61,62 mmol, cuantitativo.

RMN 1H (400 MHz, CDCI³) 58,23-7,99 (s a, 1H), 7,99-7,77 (s a, 1H), 4,41-4,27 (m, 2H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 3,99 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 4. Síntesis de [1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acetato de etilo (C24).

Una mezcla de C23 (10,0 g, 38,9 mmol), 3-bromopiridina (16,6 g, 105 mmol), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (8,7 g, 14 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd²(dba)³; 6,4 g, 7,0 mmol) y carbonato de cesio (91,0 g, 279 mmol) en tolueno (300 ml) se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mayoría del tolueno se retiró a través de la concentración al vacío, y el residuo se diluyó con agua (3 x 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico ^{( 2}x ^{10 0}ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 17 % al 20 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 4,0 g, 18 mmol, 46 %. CLEM m/z 220,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,01 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 8,3, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 5. Síntesis de ácido [1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acético (C25).

Se añadió hidróxido de litio (652 mg, 27,2 mmol) a una solución de C24 (3,00 g, 13,6 mmol) en una mezcla de metanol (20 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH de la mezcla de reacción alcanzó 7. La concentración al vacío proporcionó el producto. Rendimiento: 3,3 g, asumido cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,91-7,82 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 6, 6 Hz, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,5 (2H, asumido; oscurecido por pico de disolvente).

Etapa 6. Síntesis de 5,6,7-trimetil-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona, sal trifluoroacetato (C26).

Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de P1 (125 mg, 0,449 mmol) en diclorometano (6 ml) a 27 °C. La mezcla de reacción se agitó a 27 °C durante 2 horas, después de lo cual se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite de color verde (260 mg). Una porción de este material se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 7. Síntesis de 5,6,7-trimetil-2-{[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acetil)-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona (1).

Se añadieron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazo)-1-il)-W,W,W',W-tetrametiluronio (HATU; 89,0 mg, 0,234 mmol) y C26 (de la etapa previa; 54,7 mg, <94 pmol) a una solución de C25 (30,0 mg, 0,156 mmol) en N,N-dimetilformamida ^{( 1}ml) a temperatura ambiente (24 °C). Se añadió W,W-diisopropiletilamina (121 mg, 0,936 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (24 °C) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente a través de HPLC de fase inversa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 5 pm; Fase móvil A: solución acuosa 0,01 M de bicarbonato de amonio; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 14% al 44%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 12,7 mg, 36 pmol, 38 % en 2 etapas. C^lE^m m/z 353,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,00 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 6,72 (ddd, J = 8,2, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 4H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,31-3,18 (m, 1H), 2,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s a, 3H), [2,06 (s) y 2,05 (s), total 3H].

emp o

Etapa 1. Síntesis de [1-(1,2,4-tiadiazol-5-il)azetidin-3-il]acetato de etilo (C27).

5 Una mezcla de 5-bromo-1,2,4-tiadiazol (1,05 g, 6,36 mmol), C23 (2,00 g, 7,78 mmol), fluoruro de cesio (967 mg, 6,37 mmol) y trietilamina (1,93 g, 19,1 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) se agitó a 100 °C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice 0 (Gradiente: acetato de etilo del 25% al 67% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 1,10 g, 4,84 mmol, 76%. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,93 (s, 1H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 9,1,5,6 Hz, 2H), 3,32-3,21 (m, 1H), 2,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

5 Etapa 2. Síntesis de 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(1,2,4-tiadiazol-5-il)azetidin-3-il]etanona (2)

Una mezcla de P2 (100 mg, 0,400 mmol), C27 (90,8 mg, 0,400 mmol) y 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (167 mg, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 85 °C durante 16 horas. Después, la 0 mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo a través de HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 Mm; Fase móvil A: agua que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 17% al 32%) proporcionó el producto en forma de un sólido de 5 color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros.

Rendimiento: 21,6 mg, 60,2 Mmol, 15 %. CLEM m/z 359,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,94 (s, 1H), 4,66 (s a, 2H), 4,60 (s a, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,43 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,04 (d, J = 4,5 Hz, 3H), [2,84 (d, J = 7,6 Hz) y 2,82 (d, J = 7,6 Hz), total 2H], 2,41 (s, 3H), [2,08 (s) y 2,08 (s), total 3H].

0 Ejemplo 3

2-{1-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il)-1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona (3)

5

Se añadieron doro(difluoro)acetato sódico (5,26 g, 34,5 mmol) y carbonato potásico (3,57 g, 25,8 mmol) a una solución de 4-bromopiridin-2(1H)-ona (3,00 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (200 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml) se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 15:1 de éter de petróleo / acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento: 1,5 g, 6,7 mmol, 39 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44 (t, Jhf = 72,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d a, J = 1,5 Hz, 1H).

Etapa 2. Síntesis de {1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il}acetato de etilo (C29).

Una mezcla de C23 (120 mg, 0,467 mmol), C28 (105 mg, 0,469 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (12,8 mg, 14,0 ^mol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos; 17,8 mg, 30,8 ^mol) y carbonato de cesio (608 mg, 1,87 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 20:1 de éter de petróleo / acetato de etilo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 50 mg, 0,17 mmol, 36 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (t, Jhf = 73,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 5,8,2,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 8,0, 5,5 Hz, 2H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Etapa 3. Síntesis de 2-{1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il}- 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)- 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona (3).

Una mezcla de P2 (100 mg, 0,400 mmol), C29 (162 mg, 0,566 mmol) y 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (314 mg, 2,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 54,3 mg, 0,130 mmol, 32 %. CLEM m/z 418,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,43 (t, Jhf = 73,8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), [4,66 (s), 4,60 (s) y 4,58 (s), total 4H], 4,22 (dd a, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 3H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), [2,09 (s) y 2,08 (s), total 3H].

Ejemplo 4

1-[6,7-Dimetil-4-(metilamino)- 1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona (4)

A una suspensión de P2 (64,0 mg, 0,256 mmol) en N,A/-dimetilformamida (3 ml), se le añadieron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (171 mg, 0,450 mmol) y C25 (57,6 mg, 0,300 mmol) a temperatura ambiente (16 °C). Después, se añadió ^W-diisopropiletilamina (116 mg, 0,897 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (16 °C) durante otros 20 minutos antes de verterse en agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación a través de HPLC de fase inversa (Columna: Waters XSelect C18, 5 pm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,1 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 19% al 49%), seguido de cromatografía sobre gel de sílice (Eluyentes: 80:1 de acetato de etilo / metanol, seguido de 10:1 de diclorometano / metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 57,6 mg, 0,164 mmol, 64 %. CLEM m/z 351,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,01 (d a, J = 4,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,76 6,70 (m, 1H), 4,69-4,65 (s a, 2H), [4,63-4,60 (s a) y 4,60-4,57 (s a), total 2H], [4,19 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz) y 4,18 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz), total 2H], 3,69-3,61 (m, 2H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 3H), [2,83 (d, J = 7,3 Hz) y 2,81 (d, J = 7,3 Hz), total 2H], 2,41 (s, 3H), [2,09 (s) y 2,08 (s), total 3H].

Ejemplo 5

6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirídin-2-carboxilato de 1-(Piridin-3-il)azetidin-3-ilo (5)

Etapa 1. Síntesis de 1-(piridin-3-il)azetidin-3-ol (C30).

Una mezcla de azetidin-3-ol, sal clorhidrato (347 mg, 3,17 mmol), 3-bromopiridina (500 mg, 3,16 mmol), tris^ibencilidenoacetona^ipaladio (0) (86,9 mg, 94,9 pmol), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (110 mg, 0,190 mmol) y carbonato de cesio (3,09 g, 9,48 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó de 95 °C a 100 °C durante 18 horas. Después de que la mezcla de reacción se hubiese enfriado a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 30:1 de diclorometano / metanol) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 249 mg, 1,66 mmol, 52 %. RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 88,01 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,3, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 4,82 (tt, J = 6,4, 4,6 Hz, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 3,74 (dd a, J = 8,7, 4,6 Hz, 2H).

Etapa 2. Síntesis de 6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de 1-(piridin-3-il)azetidin-3-ilo (5).

Se añadió bis(pentafluorofenil)carbonato (287 mg, 0,728 mmol) a una solución de C30 (84 mg, 0,56 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Después, se añadió trietilamina (0,23 ml, 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente (20 °C), después de lo cual se enfrió a 0 °C. A la solución fría se le añadió P2 (140 mg, 0,560 mmol), seguido de adición gota a gota de trietilamina (0,23 ml, 1,65 mmol). Después de dejar que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, se concentró al vacío. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 pm; Fase móvil A: agua que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 22% al 52%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 79,0 mg, 0,224 mmol, 40%. CLEM m/z 353,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCta) 88,06 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 5,44 (tt, J = 6,3, 4,3 Hz, 1H), 4,64-4,60 (m, 2H), 4,57-4,52 (s a, 2H), 4,37-4,31 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 2H), [3,84-3,76 (s a) y 3,763,69 (s a), total 1H], [3,04 (d, J = 5,3 Hz) y 3,02 (d, J = 5,5 Hz), total 3H], 2,40 (s, 3H), [2,08 (s) y 2,06 (s), total 3H].

Ejemplo 6

6,7-Dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirídin-2-carboxilato de 6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]pirídin-6-ilo ( 6 )

Etapa 1. Síntesis de 2,2'-piridin-2,3-diildiacetato de di-terc-butilo (C31).

Un matraz que contenía 2,3-dibromopiridina (1,52 g, 6,42 mmol) y cloro(2-didclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (SPhos Pd G2; 231 mg, 0,321 mmol) se evacuó y se cargó con nitrógeno. Se añadió tolueno (40 ml), seguido de una adición gota a gota bastante rápida de bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en tolueno; 38,5 ml, 38,5 mmol) y después una adición gota a gota bastante rápida de acetato de terc-butilo (2,58 ml, 19,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 100% en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite espeso de color amarillo. Rendimiento: 986 mg, 3,21 mmol, 50 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,47 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).

Etapa 2. Síntesis de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-6-ol (C32).

Se lavó hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 163 mg, 4,08 mmol) con heptano (2 x 2 ml) y se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió una solución de C31 (727 mg, 2,37 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 62 °C durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y la pasta resultante se cubrió con ácido clorhídrico (20 %; 6 ml) y se agitó a 55 °C durante 0,5 horas. Esta mezcla se dejó enfriar ligeramente antes de concentrarla a presión reducida hasta obtener una pasta marrón, que se suspendió en metanol (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones borohidruro sódico (313 mg, 8,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 10% en diclorometano), proporcionando el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 159 mg, 1,18 mmol, 50 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 4,80-4,73 (m, 1H), 3,33 (dd, componente del patrón ABX, J = 17,2, 5,8 Hz, 1H), 3,25 (dd, componente del patrón A ^bX, J = 16,6, 6,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, componente del patrón ABX, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,96 (dd, componente del patrón ABX, J = 16,6, 2,5 Hz, 1H), 2,47 (s a, 1H).

Etapa 3. Síntesis de 6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de 6,7-dihidro-5H-ddopenta[b]piridin-6-ilo (6).

Una mezcla de C32 (47 mg, 0,35 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (85 mg, 0,70 mmol) y bis(triclorometil)carbonato (85,1 mg, 0,287 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después de lo cual una mezcla de P2 (223 mg, 0,891 mmol) y trietilamina (291 pl, 2,09 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió rápidamente gota a gota. Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 10% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 86,3 mg, 0,255 mmol, 73 %. CLEM m/z 339,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,64-5,57 (m, 1H), 4,65-4,56 (m, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,53-3,37 (m, 2H), [3,23 (dd, componente del patrón ABX, J = 17,6, 2,7 Hz) y 3,21 (dd, componente del patrón ABX, J = 18,0, 2,7 Hz), total 1H], [3,14 (dd, componente del patrón ABX, J = 17,6, 2,3 Hz) y 3,12 (dd, componente del patrón ABX, J = 17,4, 2,1 Hz), total 1H], [3,04 (d, J = 5,1 Hz) y 2,99 (d, J = 5,1 Hz), total 3H], [2,40 (s) y 2,39 (s), total 3H], [2,07 (s) y 2,01 (s), total 3H].

Ejemplos 7, 8 y 9

1-(4-Amino-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-[trans-2-(6-fíuoropiridin-3-il)cidopropil]etanona (7), 1-(4-Amino-6, 7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrob[3,4-c]piridin-2-il)-2-[trans-2-(6-fíuoropiridin-3-il)ddopmpil]etanona, ENT-1 (8) y 1-(4-Amino-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-[trans-2-(6-fluoropiridin-3-il)cidopropil]etanona, ENT-2 (9)

E ta p a 1. S ín tes is de te rc -b u t il(d im e til) {2 -[tra n s -2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)d d o p ro p il]e to x i}s ila n o (C33).

Se añadió gota a gota diyodometano (2,1 kg, 7,8 mol) a una solución a -40 °C de dietilcinc (1 M, 3,85 l, 3,85 mol) en diclorometano (8 l). Después de que esta mezcla se uniese agitado durante 2 horas, se añadió gota a gota una solución de ácido tricloroacético (0,628 kg, 3,84 mol) en diclorometano (1 l), y la mezcla de reacción se calentó a -10 °C y se dejó agitar durante una adicional de 2 horas. Se añadió lentamente una solución de terc-butil(dimetil){[(3E)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-1-il]oxi}silano (400 g, 1,28 mol) en diclorometano (1 l), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se inactivó mediante la adición de una solución acuosa fría de ácido cítrico (10 %, 10 l). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se concentró al vacío; la purificación del residuo usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0% al 7% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo claro. Rendimiento: 260 g, 797 mmol, 62 %. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,71-3,64 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,22 (s, 12H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,71-0,65 (m, 1H), 0,46-0,39 (m, 1H), 0,06 (s, 6H), -0,35 a -0,42 (m, 1H).

E tap a 2. S ín te s is de 5 - [ tra n s -2 -(2 -{[te rc -b u til(d im e til)s ilil]o x i]e til)d d o p ro p il]-2 -flu o ro p ir id in a (C34).

Se añadió bis(1-adamantil)-butilfosfano (cataCXium® A; 652 mg, 1,82 mmol) a acetato de paladio (II) (408 mg, 1,82 mmol). Después de la adición de 2-metilbutan-2-ol desgasificado (120 ml), el recipiente de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces y la mezcla de catalizador/ligando se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se trató con agua desgasificada (3 ml), seguido de carbonato de cesio (17,8 g, 54,6 mmol) y 5-bromo-2-fluoropiridina (3,20 g, 18,2 mmol). Se añadió una solución de C33 (6,53 g, 20,0 mmol) en 2-metilbutan-2-ol (30 ml) mediante una jeringa, y el recipiente de reacción se evacuó repetidamente y se cargó con nitrógeno, como se ha descrito anteriormente. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 16 horas, después de lo cual se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 2% al 9% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color pardo pálido. Rendimiento: 5,20 g, 17,6 mmol, 97 %. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,98 (s a, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 3H), 1,17-1,06 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

E tap a 3. S ín te s is de á c id o [ tra n s -2 -(6 - flu o ro p ir id in -3 - il)d d o p ro p il]a c é tic o (C35).

Se añadió cloruro de rutenio (III) (365 mg, 1,76 mmol) a una solución de C34 (5,20 g, 17,6 mmol) en acetonitrilo (150 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de peryodato sódico (11,3 g, 52,8 mmol) en agua (20 ml) con agitación y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente (18 °C). Después de la adición de ácido clorhídrico (1 M; 20 ml) y la retirada de los disolventes al vacío, el residuo se recogió en acetonitrilo (50 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se lavó con acetonitrilo (30 ml), y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un sólido de color pardo pálido. Rendimiento: 3,20 g, 16,4 mmol, 93 %. CLe M m /z 195,8 [M+H]+.

E tap a 4. S ín tes is de 1 -(4 -a m in o -6 ,7 -d im e til-1 ,3 -d ih id ro -2 H -p irro lo [3 ,4 -c ]p ir id in -2 - il) -2 -[tra n s -2 -(6 -flu o ro p ir id in -3 -i l)c ic lo p ro p il]e ta n o n a (7).

Esta reacción se ejecutó en dos lotes idénticos. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,28 g, 25,4 mmol) a una mezcla de P3 (2,00 g, 8,47 mmol), C35 (1,98 g, 10,1 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-tetrametiluronio (3,86 g, 10,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (10 °C) durante 1,5 horas. Después, se combinaron las dos mezclas de reacción y se vertieron en agua; la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 1% al 9% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 1,88 g, 5,52 mmol, 33 %. CLEM m /z 341,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) 88,08-8,04 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), [4,81 (s), 4,69 (s), 4,66 (s) y 4,56 (s), total 4H], 2,73-2,64 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,11-0,98 (m, 2H).

E tap a 5. A is la m ie n to de 1 -(4 -a m in o -6 ,7 -d im e til-1 ,3 -d ih id ro -2 H -p irro lo [3 ,4 -c ]p ir id in -2 - il) -2 -[tra n s -2 -(6 -flu o ro p ir id in -3 -il)c ic lo p ro p il]e ta n o n a , E N T -1 (8) y 1 -(4 -a m in o -6 ,7 -d im e til-1 ,3 -d ih id ro -2 H -p irro lo [3 ,4 -c ]p ir id in -2 - il) -2 -[tra n s -2 -(6 -fíu o ro p ir id in -3 - il)c id o p ro p il]e ta n o n a , ^eN T -2 (9).

La separación de 7 (1,61 g, 4,73 mmol) en sus enantiómeros componentes se llevó a cabo mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel Oj-H, 5 pm; Fase móvil: 82,5:17,5 de dióxido de carbono / (2-propanol que contenía 1-aminopropan-2-ol al 0,2%)]. El enantiómero que eluyó en primer lugar se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino que exhibía una rotación positiva (+) y se designó como 8. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 734 mg, 2,16 mmol, 46%. CLEM m /z 341,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,07 (s a, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), [5,68 (s a) y 5,64 (s a), total 2H], [4,68 (s), 4,56 (s), 4,50 (s) y 4,40 (s), total 4H], 2,61-2,42 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 2,22 (s, 3H), [1,99 (s) y 1,99 (s), total 3H], 1,88-1,81 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 1H), 0,97-0,89 (m, 1H).

El enantiómero que eluyó en segundo lugar se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino que exhibía una rotación negativa (-) y se designó como 9. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 733 mg, 2,15 mmol, 46%. CLe M m/z 341,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,07 (s a, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), [5,70 (s a) y 5,65 (s a), total 2H], [4,69 (s), 4,56 (s), 4,50 (s) y 4,40 (s), total 4H], 2,61-2,42 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 2,23 (s, 3H), [1,99 (s) y 1,99 (s), total 3H], 1,88-1,81 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 1H).

Ejemplos 10 y 11

1-[6,7-Dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirídin-2-il]-2-[trans-2-(pirídin-3-il)cidopmpil]etanona, ENT-1 (10) y 1-[6J-Dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pindin-2-il]-2-[trans-2-(piñdin-3-il)ddopropil]etanona, ENT-2 (11).

Se añadió bis(1-adamantil)-butilfosfano (68,1 mg, 0,190 mmol) a acetato de paladio (II) (42,6 mg, 0,190 mmol). Después de la adición de 2-metilbutan-2-ol desgasificado (16 ml), el recipiente de reacción se evacuó y se cargó con nitrógeno. Este ciclo de evacuación se repitió dos veces y la mezcla de catalizador/ligando se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, la mezcla se trató con agua desgasificada (1 ml), seguido de carbonato de cesio (1,86 g, 5,71 mmol) y 3-bromopiridina (300 mg, 1,90 mmol). Se añadió una solución de C33 (744 mg, 2,28 mmol) en 2-metilbutan-2-ol (4 ml) mediante una jeringa, y el recipiente de reacción se evacuó repetidamente y se cargó con nitrógeno, como se ha descrito anteriormente. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 16 horas, después de lo cual se diluyó con agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 5:1 de éter de petróleo / acetato de etilo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 380 mg, 1,37 mmol, 72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 7,8, 2,0, 2,0 Hz, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 7,16 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,69-1,60 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

Etapa 2. Síntesis de ácido [trans-2-(piridin-3-il)ddopropil]acético (C37).

Se añadió cloruro de rutenio (111) (28,4 mg, 0,137 mmol) a una solución de C36 (380 mg, 1,37 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de peryodato sódico (879 mg, 4,11 mmol) en agua (5 ml) con agitación y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente (22 °C) durante 2 horas. Después de la adición de ácido clorhídrico (1 M; 5 ml) y la retirada de los disolventes al vacío, el residuo se recogió en acetonitrilo (50 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. El lecho de filtro se lavó con acetonitrilo (30 ml), y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un aceite de color pardo pálido. Rendimiento: 200 mg, 1,13 mmol, 82 %.

Etapa 3. Síntesis de 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[trans-2-(piridin-3-il)ddopmpil]etanona, ENT-1 (10) y 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[trans-2-(piridin-3-il)ciclopropil]etanona, e NT-2 (11).

Se añadió lentamente N,N-diisopropiletilamina (372 mg, 2,88 mmol) a una solución de P2 (240 mg, 0,959 mmol), C37 (195 mg, 1,10 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N,-tetrametiluronio (474 mg, 1,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) a temperatura ambiente (10 °C). Después de que la mezcla de reacción se hubiese agitado a temperatura ambiente (10 °C) durante 50 minutos, se sometió a HPLC de fase inversa (Columna: Waters XBridge C18 OBD, 5 pm; Fase móvil A: agua que contenía hidróxido de amonio al 0,05 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 18% al 48%) y la mezcla purificada de los enantiómeros 10 y 11 se combinó con el producto de una reacción similar realizada usando P2 (70 mg, 0,28 mmol) para la separación de los enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvil: 85:15 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El enantiómero que eluyó en primer lugar se obtuvo en forma de un sólido de color blanco que exhibía una rotación negativa (-) y se designó como 10. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento combinado: 41,4 mg, 0,123 mmol, 10 %. CLEM m/z 337,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,47 (s a, 1H), 8,41 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), [4,70 (s), 4,67-4,64 (m) y 4,63-4,58 (m), total 4H], [3,05 (s) y 3,04 (s), total 3H], [2,60 (dd, componente del patrón A ^bX, J = 16,3, 6,8 Hz) y 2,58 (dd, componente del patrón ABX, J = 16,1, 6,5 Hz), total 1H], [2,52 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,8, 2,8 Hz) y 2,50 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,8, 2,8 Hz), total 1H], 2,41 (s, 3H), [2,09 (s) y 2,07 (s), total 3H], 1,86-1,79 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H).

El enantiómero que eluyó en segundo lugar se obtuvo en forma de un sólido de color blanco que exhibía una rotación positiva (+) y se designó como 11. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento combinado: 66,5 mg, 0,198 mmol, 16 %. CLe M m/z 337,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,47 (s a, 1H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), [4,69 (s), 4,67-4,64 (m) y 4,63-4,58 (m), total 4H], [3,99-3,87 (m a) y 3,84-3,73 (m a), total 1H], [3,04 (s) y 3,03 (s), total 3H], [2,60 (dd, componente del patrón ABX, J = 15,8, 6,8 Hz) y 2,57 (dd, componente del patrón A ^bX, J = 16,1, 6,5 Hz), total 1H], [2,51 (dd, componente del patrón ABX, J = 16,1, 3,5 Hz) y 2,50 (dd, componente del patrón ABX, J = 16,1, 3,5 Hz), total ¹H], 2,41 (s, 3H), [2,08 (s) y 2,07 (s), total 3H], 1,85-1,78 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por un pico de agua), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,14-1,06 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H).

Ejemplo 12

2-[1-(Piridin-3-il)azetidin-3-il]-1-(4,6,7-trimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etanona (12)

Una mezcla de C24 (51,0 mg, 0,232 mmol), P4 (23,0 mg, 97,8 pmol) y N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se trató con 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina (56,4 mg, 0,405 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas. Después de haberse enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de litio (10%; 1 ml). La capa acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0% al 20% en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido. A partir del análisis de la RMN 1H, se supuso que este material existía como una mezcla de rotámeros. Rendimiento: 22 mg, 65 pmol, 66 %. CLEM m/z 337,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 88,01 (d a, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 4,79-4,73 (m, 4H), 4,20 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 3,70-3,64 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), [2,85 (d, J = 7,6 Hz) y 2,84 (d, J = 7,6 Hz), total 2H], 2,52 (s, 3H), [2,45 (s) y 2,44 (s), total 3H], [2,20 (s) y 2,19 (s), total 3H].

T l 1. M r r i n r r fi i ími r l m l 1- .

(continuación)

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(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

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1. La mezcla racémica de los Ejemplos 15 y 16 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1, 10 pm; Fase móvil: 55:45 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El Ejemplo 15 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 16 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

². La reacción de C3 con clorhidrato de dimetilamina y trietilamina proporcionó 4-(dimetilamino)-6,7-dimetil-1,3 dih¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-carboxilato de ferc-butilo. La retirada del grupo protector mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno proporcionó la ^A /^J-tetram etil^^-dih idro-IH -pirro lo^^-cJpindin^-am ina, sal diclorhidrato necesaria.

3. El ácido ^-(pirim idin^-i^azetidin^-i^acético necesario se sintetizó usando el método descrito en el Ejemplo 1 para la síntesis de C25 a partir de C23, pero, en este caso, se empleó 5-bromopirimidina en lugar de 3-bromopiridina.

4. Se sintetizó 6,7-d¡met¡l-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-ona, sal clorhidrato a través de desprotección de C1 con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.

5. La reacción de C3 con 1-ciclopropilmetanamina en 1,4-dioxano, proporcionó 4-[(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no]-6,7-dimetiM^-dihidro^H-pirrolo^^-cJpiridin^-carboxilato de ferc-butilo, que se desprotegió con cloruro de hidrógeno en acetato de etilo para proporcionar W-(c¡cloprop¡lmet¡l)-6,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-4-am¡na, sal clorhidrato.

6. El sometimiento de 4-cloropirimidina y C23 a fluoruro de cesio y trietilamina en sulfóxido de dimetilo a 100 °C proporcionó el ^-(pinmidin^-iOazetidin-B-i^acetato de etilo necesario.

7. La hidrólisis de ^-(pirimidin^-i^azetidin-B-i^acetato de etilo (véase el pie de nota 6) con hidróxido de litio proporcionó el ácido [1-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il]acético.

8. El sometimiento de 4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y C23 a fluoruro de cesio y trietilamina en dimetilsulfóxido a 100 °C proporcionó el {l-^trifluorometiOpiridin^-i^azetidin-B-i^acetato de etilo necesario.

9. Se sintetizó 5,6,7-t^met¡l-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡^d¡n-4-ona, sal clorhidrato a través de la desprotección de P1 con cloruro de hidrógeno.

10. El tratamiento de C37 con ácido sulfúrico en metanol proporcionó el [frans^ piridin-B-iOciclopropilJacetato de metilo necesario.

11. La reacción de C26 con [frans^ piridin-B-iOciclopropilJacetato de metilo, mediada por trimetilaluminio en 1,2-dicloroetano a 80 °C, proporcionó una mezcla racémica de los Ejemplos 26 y 27. Esta se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Fase móvil: 9:1 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 26 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 27 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

12. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvil: 9:1 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 20 MPa (200 bar); Caudal: 1,5 ml/minuto.

13. El racemato del Ejemplo 28 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak IA, 5 pm; Fase móvil: 3:1 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 29 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 30 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

14. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Chiral Technologies Chiralpak IA, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvil: 65:35 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 20 MPa (200 bar); Caudal: 1,5 ml/minuto.

15. La reacción de C23 con 4-cloro-2-met¡lp¡r¡d¡na y N^ -diisopropiletilamina proporcionó [1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetato de etilo, que se hidrolizó con hidróxido de litio para proporcionar ácido [1-(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-il)azetidin-3-il]acético necesario.

16. La reacción de C23 con 4-clorop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo y AA-diisopropiletilamina proporcionó [1-(2-c¡anop¡r¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetato de etilo necesario.

17. La reacción de C23 con 2-bromo-1,3,4-tiadiazol en presencia de tris^ ibencilidenoacetona^ ipaladio (0) y 1,1'-binaftalen^-i^di-ferc-butilfosfano proporcionó el [1-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]acetato de etilo necesario. 18. La síntesis del Ejemplo 38 se realizó en formato de biblioteca. La reacción de P2 con ácido 3-(1H-pirazol-4-il)propanoico estuvo mediada por clorhidrato de 1-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da, 1 A-benzotriazol-1-ol y trietilamina.

19. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B al 5% durante 0,5 minutos; B del 5% al 100% durante 2,9 minutos; B al 100 % durante 0,8 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto.

20. El sometimiento de 4-cloro-2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na y C23 a fluoruro de cesio y trietilamina en dimetilsulfóxido a 100 °C proporcionó {1-[2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}acetato de etilo. Este material se hidrolizó con hidróxido de litio para proporcionar el ácido {1-[2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}acét¡co necesario.

21. En este caso, el acoplamiento de amida final se llevó a cabo usando 1,T-carbomldM midazol en lugar de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-A,A,A'A,-tetramet¡luron¡o y AA-diisopropiletilamina.

22. La mezcla racémica de los Ejemplos 40 y 41 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Fase móvil: 4:1 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 40 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 41 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

23. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvil: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 15 MPa (150 bar); Caudal: 1,5 ml/minuto.

24. Se hidrolizó {1-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}acetato de etilo (véase el pie de nota 8) con hidróxido de litio para proporcionar el ácido {1-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}acét¡co necesario.

25. El racemato del Ejemplo 42 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 |jm; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono / (acetonitrilo que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 43 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 44 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

26. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 100 mm, 5 jm ; Fase móvil: 65:35 de dióxido de carbono / (acetonitrilo que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 1,5 ml/minuto.

27. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 jm ; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B del 5,0% al 95%, lineal durante 4,0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto.

28. El racémico del Ejemplo 45 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 jm ; Fase móvil: 1:1 dióxido de carbono/(etanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El Ejemplo 46 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 47 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

29. La hidrólisis de C29 con hidróxido de litio proporcionó el ácido {1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il}acético necesario.

30. La mezcla racémica de los Ejemplos 49 y 50 se separó en sus enantiómeros componentes mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 jm ; Fase móvil: 7:3 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %)]. El Ejemplo 49 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar y el Ejemplo 50 fue el enantiómero que eluyó en segundo lugar.

31. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Phenomenex Lux Cellulose-3, 4,6 x 100 mm, 5 jm ; Fase móvil: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,2 %); Contrapresión: 12 MPa (120 bar); Caudal: 1,5 ml/minuto.

32. Usando el método descrito para la síntesis de C29 a partir de C28 en el Ejemplo 3, C23 se hizo reaccionar con 5-bromo-2-fluoropiridina. La hidrólisis del producto usando hidróxido de litio proporcionó el ácido [1 -(6-fluoropiridin-3-il)azetidin-3-il]acético necesario.

33. La reacción mediada por ácido sulfúrico de 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con ácido oxoacético proporcionó ácido (5-fluoro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-inden-2-ilideno)acético, que se redujo usando hidrógeno y tris(trifenilfosfina)cloruro de rodio (I). El ácido (5-fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético resultante se sometió a trietilsilano y cloruro de titanio (IV) para proporcionar el ácido (5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acético necesario.

34. La mezcla racémica del Ejemplo 57 y su enantiómero se separaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos [Columna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 jm ; Fase móvil: 4:1 dióxido de carbono/(metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1 %)]. El Ejemplo 57 fue el enantiómero que eluyó en primer lugar. No se obtuvo de la separación una muestra pura del enantiómero que eluyó en segundo lugar.

35. La reacción de P2 con ácido (3R)-tetrahidrofuran-3-carboxílico estuvo mediada por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1H-benzotriazol-1-ol y W,A/-diisopropiletilamina.

ENSAYO BIOLÓGICO

Ensayo de AMPc para Pam de M4

El ensayo de AMPc para M4 se diseñó para determinar la potencia y la eficacia de los moduladores alostéricos positivos (los PAM) muscarínicos. Se expresaron receptores M4 humanos de manera estable en células de riñón embrionarias humanas (HEK293) expresadas con la tecnología de cAMP Promega GloSensor™.

Células: Las células HEK293 GloSensor que expresan células con hM4 se cultivaron en medios de crecimiento que contenían DMEM con SFB al 10%, Penicilina/Estreptomicina al 1 %, G418 500 jg/ml, Higomicina B 200 jg/m l y Glutamax al 1 %. Cuando las células habían crecido hasta un 80 %-90 % de confluencia, las células se recogieron y se sembraron a una densidad de 25.000 células/pocillo de 40 jl, en 384 placas de paredes blancas (Becton Dickinson 356661). Las placas se incubaron a 37 grados C y CO²al 5 % para su uso después de 24 horas.

Preparación del compuesto para la pantalla Activator: Los compuestos de prueba se prepararon inicialmente como soluciones madre en DMSO al 100 %, luego se transfirieron y se diluyeron en serie en placas de compuesto de 384 pocillos (matriz n.° 4325). Cada compuesto se analizó en 10 concentraciones por duplicado por experimento. Se aplica puntualmente agonista 0,2 jl/pocillo a 400 veces la concentración final de ensayo a las placas de compuestos. Los controles positivos y negativos para la respuesta al activador del compuesto solo fueron acetilcolina 10 jM (Sigma n.° A2661) y DMSO, respectivamente. También se usó una CE²⁰de acetilcolina para definir las actividades de PAM.

Ensayo de AMPc: El reactivo Promega GloSensor™ (Promega #E1291) se había dividido previamente en alícuotas. Para cada experimento, se descongeló una solución madre de GloSensor™ y se preparó un medio de equilibrio con medio independiente de CO²al 88 % (Invitrogen n.° 18045088), suero fetal bovino al 10 % y solución madre de reactivo de cAMP GloSensor™ al 2 %. Se mezcló la solución madre. Se desecharon los medios de cultivo de las placas de células, a continuación, se sustituyó por 40 jl/pocillo de medio de equilibrio precalentado, a continuación, se incubó en oscuridad a temperatura ambiente durante 2 horas. Durante la incubación, se prepararon medios de estimulación que contenían agonista y acetilcolina a CE²⁰. Se añadieron medios independientes de CO²conteniendo isoproterenol 50 nM (nano en lugar de milimolar), lo que representa una CE80 de la actividad de receptor b-adrenérgico (Sigma n.° 16504, 400 veces la concentración final) y se añadió acetilcolina a CE²⁰en DMSO al 1,25 % a todas las columnas de la placa de compuestos, con la excepción de la columna 12, para permitir el control de CE⁰. Los pocillos de CE⁰de control recibieron medios de estimulación que no contenían acetilcolina a CE²⁰. Los compuestos son ahora 5 veces la concentración final del ensayo. La placa se mezcló utilizando un agitador de placas. Al final de la incubación de 2 horas con GloSensor™, se añade 10 pl de medios independientes de CO²que contienen agonista, acetilcolina en CE²⁰e isoproterenol a la placa de células. A continuación, se incubó la placa de células durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se leyó utilizando un lector de placas EnVision (Perkin Elmer).

Análisis de datos: Los datos se exportaron desde el lector de placas EnVision. El efecto porcentual de cada pocillo se determinó utilizando los valores medios de los controles positivo y negativo en cada placa para cada lectura, concretamente 100*(compuesto - control negativo) / (control positivo - control negativo). Las curvas de respuesta a la dosis se ajustaron a los datos de efecto porcentual del compuesto usando un modelo de ajuste logístico de 4 parámetros. Los datos se informaron como CE⁵⁰y Emax, con Emax como la asíntota máxima de la curva de respuesta a la dosis ajustada.

T l 2. A ivi i l i l E m l 1 - .

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde:

cada R1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), cicloalquilo (Ca-Ca), -O-cicloalquilo (Ca-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4y -C(=O)-OR4;

a es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;

cada R2, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (Ci-Ca), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4;

b es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4;

R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁶), -O-cicloalquilo (C³-C⁶), heteroarilo (de 5 a 6 miembros), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4, en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶), y cada alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁶), -O-cicloalquilo (C³-C⁶) y heteroarilo (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C6), alcoxi (C rC 6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(0)(R5), -C(=0)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C³-C⁶), con la condición de que cuando R3 es oxo, entonces--------- es un enlace sencillo, o cuando c es 0 entonces R3 está ausente y ------------ es un doble enlace;

c es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

L es -(CH²)m en donde m es un número entero seleccionado entre 1 y 2;

A está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo (C³-C⁶) y heterocicloalquilo (de 4 a 10 miembros), en donde dichos cicloalquilo y heterocicloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4,

E se selecciona entre cicloalquilo (C³-C¹²), arilo (C⁶-C¹⁰), heterocicloalquilo (de 5 a 6 miembros) y heteroarilo (de 5 a 10 miembros), en donde dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), cicloalquilo (C³-C⁶), metiloxetanilo, -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4 y -C(=O)-OR4, en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶), y cada alquenilo (C²-C⁶), alquinilo (C²-C⁶), alquiltio (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶) y cicloalquilo (C³-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C6), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶); y

R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶); o R4 y R5, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo (de 4 a 6 miembros).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde R1 es un alquilo (Ci-Ca); a es un número entero seleccionado entre 1,2 y 3; cada R2, cuando está presente, es un alquilo (Ci-Ca); b es un número entero seleccionado entre 0 o 1; R3, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca) y -N(R4)(R5), en donde cada alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (Ci-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cada alcoxi (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (Ci-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(0)(R5), -C(=0)N(R4)(R5), -0-C(=0)-N(R4)(R5), -C(=0)-R4, -C(=0)-0R4 y cicloalquilo (C³-Ce), con la condición de que cuando R3 es oxo, entonces----------es un enlace sencillo, o cuando c es

0 entonces R3 está ausente y es un doble enlace; y c es un número entero seleccionado entre 0 y 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde L es -(CH²)m- y m es i.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i-3 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde:

a) A es un cicloalquilo (C³-C⁸) seleccionado entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; o

b) A es un heterocicloalquilo (de 4 a a miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidropirimidinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, tetrahidrooxazolilo, oxetanilo, dioxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxazinilo y oxatiazinilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde A es ciclopropilo.

a. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde A es un heterocicloalquilo (de 4 a a miembros) y el heterocicloalquilo es azetidinilo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i-a o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde E es un heteroarilo (de 5 a i0 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en triazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, i,2,3-, i,2,4-, i,2,5-o i,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiofuranilo, benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, furanopiridinilo, purinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, antranililo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, oxocromanilo y i,4 -benzoxazinilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R3)(R4), alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca).

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a a miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo y pirimidinilo, en donde dicho heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, -N(R3)(R4), alquilo (Ci-Ca) y alcoxi (Ci-Ca).9

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en donde el compuesto tiene una estructura de Fórmula la:

7a

cada R1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (CrCa) y alcoxi (C¹-Ca);

a es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3;

R2, cuando está presente, es un alquilo (CrCa);

b es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

R4 y R5 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno y alquilo (CrCa), en donde cada alquilo (C¹-Ca) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (CrCa), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca); y

E es un heteroarilo (de 5 a a miembros), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (CrCa), alcoxi (CrCa) y -N(R4)(R5), en donde R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (CrCa), en donde cada alquilo (CrCa) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-Ca), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (Ca Ca).

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde, E es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a a miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo y pirimidinilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde, el heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a a miembros) es piridinilo o pirimidinilo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una estructura de Fórmula Ib:

cada R¹, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (CrCa) y alcoxi (CrCa);

a es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3;

R², cuando está presente, es un alquilo (C¹-Ca);

b es un número entero seleccionado entre 0 y 1;

R⁴y R⁵en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (CrCa), en donde cada alquilo (CrCa) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (CrCa), -N(R⁴)(R⁵), -N(R⁴)(C=(O)(R⁵), C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (Ca-Ca); y

E es un heteroarilo (de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C-I-C6); y -N(R4)(R5), en donde cada alquilo (C-I-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C6), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4y cicloalquilo (C³-C6), y cada alcoxi (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alquilo (C¹-C⁶), alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5); -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶); y en donde R4 y R5 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo (C¹-C⁶), en donde cada alquilo (C¹-C⁶) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, hidroxi, -SF⁵, nitro, alcoxi (C¹-C⁶), -N(R4)(R5), -N(R4)(C=(O)(R5), -C(=O)N(R4)(R5), -O-C(=O)-N(R4)(R5), -C(=O)-R4, -C(=O)-OR4 y cicloalquilo (C³-C⁶).

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde, E es un heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, tiadiazolilo, piridinilo y pirimidinilo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del N-óxido, en donde, el heteroarilo que contiene nitrógeno (de 5 a 6 miembros) es pirimidinilo o piridinilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

5.6.7- trimetil-2-{[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acetil}-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona;

1- [6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(1,2,4-tiadiazol-5-il)azetidin-3-il]etanona; 2- {1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]azetidin-3-il}-1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona;

1-(4-amino-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-[frans-2-(6-fluoropiridin-3-il)ciclopropil]etanona; 1- (4-amino-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-[frans-2-(6-fluoropiridin-3-il)ciclopropil]etanona; 1[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[frans-2-(piridin-3-il)ciclopropil]etanona; 2- [1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]-1-(4,6,7-trimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)etanona;

1-[6,7-dimetil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona;

1-{4-[(dimetilamino)metil]-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il}-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona; 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[frans-2-(6-fluoropiridin-3-il)ciclopropil]etanona;

1-[4-(dimetilamino)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona;

1-[4-(difluorometil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]etanona;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(pirimidin-5-il)azetidin-3-il]etanona;

1-[4-(dimetilamino)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(pirimidin-5-il)azetidin-3-il]etanona; 6.7- dimetil-2-{[1-(piridin-3-il)azetidin-3-il]acetil}-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona;

1- (4-[(ciclopropilmetil)amino]-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il}-2-[1-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il]etanona;

1[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il]etanona;

2- (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona;

5.6.7- trimetil-2-({1-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]azetidin-3-il}acetil)-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona; 5.6.7- trimetil-2-{[frans-2-(piridin-3-il)ciclopropil]acetil}-1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[frans-2-(pirimidin-5-il)ciclopropil]etanona; 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[frans-2-(pirimidin-5-il)ciclopropil]etanona; 4-{3-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-oxopropil}benzonitrilo;

1- [6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-metoxifenil)propan-1-ona;

2- [frans-2-(6-cloropiridin-3-il)ciclopropil]-1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]etanona;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-{1-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]azetidin-3-il}etanona;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(2-metilpiridin-4-il)azetidin-3-il]etanona; 4-(3-{2-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-oxoetil}azetidin-1-il)piridin-2-carbonitrilo;

1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)azetidin-3-il]etanona; 1-[6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(1H-pirazol-4-il)propan-1-ona;

1-[4-(difluorometil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-{1-[2-(difluorometil)piridin-4-il]azetidin-3-il}etanona;

1- [6,7-dimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-2-[frans-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]etanona; 2- {1-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]azetidin-3-il}-1-[1,6,7-trimetil-4-(metilamino)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2il]etanona;

2-{1-[2-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tnmet¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-il]etanona;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

2- {1-[2-(d¡fluorometox¡)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tnmet¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l]etanona;

1-(4-metox¡-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-2-¡l)-2-[1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(metox¡met¡l)-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(p¡rid¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-(4-metox¡-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l)-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona;

1-[4-(d¡fluorometox¡)-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[1-(pmm¡d¡n-5-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etanona; y 1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)etanona; o

un N-óx¡do del m¡smo, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo o una sal farmacéut¡camente aceptable del N-óx¡do.

16. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 15 que se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona;

1-{4-[(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no]-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-2-¡l}-2-[1-(p¡rim¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l]etenone;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-{1-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}etanona y

1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona o un N-óx¡do de los m¡smos o una sal farmacéut¡camente aceptable de los mismo o una sal farmacéut¡camente aceptable del N -óx¡do.

17. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 16 que es 1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[trans-2-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona o un N-óx¡do del mismo o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo o una sal farmacéut¡camente aceptable del N-óx¡do.

18. Un compuesto selecc¡onado del grupo que cons¡ste en:

6.7- d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de 1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)azet¡d¡n-3-¡lo;

6.7- d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de 6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[6]p¡r¡d¡n-6-¡lo;

[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l](1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)metanona; c¡cloprop¡l[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]metanona; y

[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pmd¡n-2-¡l][(3R)-tetrah¡drofurano-3-¡l]metanona; o un N-óx¡do del m¡smo, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo o una sal farmacéut¡camente aceptable del N-óx¡do.

19. El compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 18, en donde el compuesto ex¡ste como estereo¡sómeros ¡nd¡v¡duales o mezclas de los m¡smos.

20. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es

1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 8 de la Tabla 1;

1-(4-am¡no-6,7-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l)-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 9 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(p¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 10 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(p¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 11 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 15 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡nd¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 16 de la Tabla 1;

5.6.7- tr¡met¡l-2-{[frans-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]acet¡l}-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-ona, Compuesto 26 de la Tabla 1;

5,6,7-tr¡met¡l-2-{[frans-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]acet¡l}-1,2,3,5-tetrah¡dro-4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-4-ona, Compuesto 27 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 29 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 30 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 40 de la Tabla 1;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(4-fluorofen¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 41 de la Tabla 1;

2- {1-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tr¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]etanona, Compuesto 43 de la Tabla 1;

2-{1-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tr¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]etanona, Compuesto 44 de la Tabla 1;

1-[6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 46 de la Tabla 1;

1- [6,7-d¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[frans-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)c¡cloprop¡l]etanona, Compuesto 47 de la Tabla 1;

2- {1-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tr¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-l,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]etanona, Compuesto 49 de la Tabla 1; y

2-{1-[2-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l]azet¡d¡n-3-¡l}-1-[1,6,7-tr¡met¡l-4-(met¡lam¡no)-1,3-d¡h¡dro-2H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2-¡l]etanona, Compuesto 50 de la Tabla 1;

o un N-óx¡do del m¡smo o una sal farmacéut¡camente aceptable del compuesto o del N-óx¡do.

21. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 20, o su N-óx¡do, sal farmacéut¡camente aceptable o sal farmacéut¡camente aceptable del N-óx¡do y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.

22. Un compuesto como se def¡ne en una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-20 o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se def¡ne en la re¡v¡nd¡cac¡ón 21, para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad o un trastorno asoc¡ados a M4, en donde la enfermedad o el trastorno med¡ados por M4 (o asoc¡ados a M4) son una enfermedad o un trastorno selecc¡onados del grupo que cons¡ste en enfermedad de Alzhe¡mer, esqu¡zofren¡a o ps¡cos¡s, dolor, ad¡cc¡ón, un trastorno del sueño, un trastorno cogn¡t¡vo (por ejemplo, deter¡oro cogn¡t¡vo leve), enfermedad de Park¡nson, d¡sc¡nes¡a ¡nduc¡da por levodopa en la enfermedad de Park¡nson, enfermedad de Hunt¡ngton, d¡sc¡nes¡a, boca seca, h¡pertens¡ón pulmonar, enfermedad pulmonar obstruct¡va crón¡ca (EPOC), asma, ¡ncont¡nenc¡a ur¡nar¡a, glaucoma, tr¡somía 21 (síndrome de Down), ang¡opatía am¡lo¡dea cerebral, demenc¡a, hemorrag¡a cerebral hered¡tar¡a con am¡lo¡dos¡s de t¡po holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos pr¡ón¡cos, escleros¡s lateral am¡otróf¡ca, parál¡s¡s supranuclear progres¡va, traumat¡smo craneal, acc¡dente cerebrovascular, pancreat¡t¡s, m¡os¡t¡s por cuerpos de ¡nclus¡ón, otras am¡lo¡dos¡s per¡fér¡cas, d¡abetes, aut¡smo y ateroescleros¡s; preferentemente enfermedad de Alzhe¡mer, esqu¡zofren¡a, dolor, ad¡cc¡ón y un trastorno del sueño.