ES2937734T3 - Implantes biomédicos antibacterianos y materiales, aparatos y procedimientos asociados - Google Patents
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Abstract
Métodos para mejorar las características antibacterianas de implantes biomédicos e implantes relacionados fabricados de acuerdo con dichos métodos. En algunas implementaciones, un implante biomédico que comprende un material cerámico de nitruro de silicio puede someterse a un tratamiento de rugosidad superficial para aumentar la rugosidad de la superficie de al menos una parte del implante biomédico hasta un perfil de rugosidad que tiene un promedio aritmético de al menos aproximadamente 500 nm Ra. En algunas implementaciones, se puede aplicar un revestimiento a un implante biomédico. Dicho revestimiento puede comprender un material cerámico de nitruro de silicio y puede aplicarse en lugar del proceso de tratamiento de rugosidad de la superficie, o además del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Implantes biomédicos antibacterianos y materiales, aparatos y procedimientos asociados
Campo
La presente divulgación se refiere en general a implantes biomédicos antibacterianos, y en particular a materiales, aparatos y procedimientos para mejorar las características antibacterianas de un implante intervertebral espinal. Antecedentes
Los materiales poliméricos son pobres tanto en osteointegración como en resistencia microbiana. Los trabajos anteriores para superar este problema incluyen la inclusión de materiales antimicrobianos u osteogénicos en el material polimérico. En estos casos, la hidroxiapatita suele citarse como el material que mejora la osteoconducción, mientras que el compuesto antimicrobiano suele ser plata o un antibiótico. Sin embargo, existe la necesidad de mejorar las propiedades osteogénicas y antiinfecciosas del material polimérico utilizando una de ellas.
El documento US2013/302509 A divulga un procedimiento para mejorar las características antibacterianas de un implante biomédico, que comprende aplicar un recubrimiento que comprende un material de nitruro de silicio; y aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante a un perfil de rugosidad que tiene una media aritmética de al menos aproximadamente 500 nm Ra.
Con estas observaciones en mente, entre otras, se concibieron y desarrollaron varios aspectos de la presente divulgación.
Sumario
Existe la necesidad de un implante biomédico mejorado con propiedades antibacterianas. En consecuencia, en un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para mejorar las características antibacterianas de un implante biomédico, el procedimiento comprende las etapas de: proporcionar un implante biomédico (200) que comprende un material de sustrato polimérico o metálico; y cargar el implante biomédico (200) con aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de un polvo que comprende un material de nitruro de p-silicio, en el que el implante biomédico cargado ha aumentado la resistencia bacteriana en comparación con el material de sustrato solo.
El procedimiento puede incluir además aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico a un perfil de rugosidad que tenga una media aritmética de al menos aproximadamente 500 nm Ra para mejorar las características antibacterianas del implante biomédico mediante al menos uno de: micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado por láser, texturizado por láser, chorreado con arena u otro chorreado abrasivo, grabado químico, grabado térmico y grabado por plasma. El material de nitruro de silicio puede seleccionarse del grupo formado por p-SiYAlON, y combinaciones de los mismos. El implante biomédico puede ser un implante intervertebral espinal. El implante biomédico puede incluir poli-éter-éter-cetona (PEEK), titanio, PEEK y polvo de p-Si3N4, o PEEK y polvo de p-SiYAlON.
En otras realizaciones, el procedimiento puede incluir además la aplicación de un recubrimiento de nitruro de silicio al implante biomédico. La etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico puede realizarse después de la etapa de aplicar un recubrimiento al implante biomédico, y la etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico puede incluir aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del recubrimiento. La etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico hasta un perfil de rugosidad que tenga una media aritmética de al menos aproximadamente 1.250 nm Ra o entre aproximadamente 2.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra. Otra realización de la presente invención es un implante biomédico con características antibacterianas mejoradas. El implante biomédico incluye un material de sustrato polimérico o metálico; y aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de un polvo de nitruro de p-silicio cargado en el material de sustrato, en el que el implante biomédico ha aumentado la resistencia bacteriana en comparación con el material de sustrato solo. Al menos una parte del implante puede tener un perfil de rugosidad superficial aumentado con una media aritmética de al menos 500 nm Ra creado mediante al menos uno de: micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado por láser, texturizado por láser, chorreado de arena u otro chorreado abrasivo, grabado químico, grabado térmico y grabado por plasma. El material de nitruro de silicio puede seleccionarse del grupo formado por p-Si3N4, p-SiYAlON y combinaciones de los mismos. El material del sustrato puede incluir poli-éter-éter-cetona (PEEK), titanio, PEEK p-Si3N4 en polvo, o PEEK y 15% p-SiYAlON en polvo. El implante biomédico puede ser un implante intervertebral espinal, un implante de cadera o un tornillo óseo. El implante biomédico puede incluir un implante de cadera con un recubrimiento de nitruro de silicio en un vástago femoral del implante de cadera. El implante biomédico puede incluir además un recubrimiento de nitruro de silicio sobre el implante biomédico.
Breve descripción de los dibujos
La divulgación escrita en el presente documento describe realizaciones ilustrativas que no son limitativas ni exhaustivas. Se hace referencia a algunas de dichas realizaciones ilustrativas que se representan en las figuras, en las que:
La FIG. 1A es una vista en perspectiva de una realización de un implante espinal; la FIG. 1B es una vista en perspectiva del implante espinal de la FIG. 1A después de aplicar al implante un proceso de rugosidad superficial; y la FIG. 1C es una vista en perspectiva del implante espinal de la FIG. 1B con características superficiales para minimizar la migración del implante, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 2A es una vista en perspectiva de otra realización de un implante espinal con un recubrimiento aplicado; y la FIG. 2B es una vista en perspectiva de la realización de la FIG. 2A después de haber aplicado un proceso de rugosidad superficial al recubrimiento del implante, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 3A es una vista en perspectiva de una realización de un implante de vástago de cadera que tiene un recubrimiento aplicado a una porción del implante; y la FIG. 3B es una vista en perspectiva de la realización de la FIG. 3A después de aplicar un proceso de rugosidad superficial al recubrimiento del implante, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 4A es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 4A-4A de la FIG. 3A; y la FIG. 4B es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 4B-4B de la FIG. 3B;
La FIG. 5A es una vista en perspectiva de una realización de un implante de tornillo óseo; y la FIG. 5B es una vista en perspectiva de la realización de la FIG. 5A después de aplicar al implante un proceso de rugosidad superficial, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 6A muestra imágenes de espectroscopia de fluorescencia de células SaOS-2 sobre PEEK monolítico; la FIG. 6B muestra imágenes de espectroscopia de fluorescencia de células SaOS-2 sobre PEEK con 15% de a-Si3N4; la FIG. 6C muestra imágenes de espectroscopia de fluorescencia de células SaOS-2 sobre PEEK con 15% de p-Si3N4; y la FIG. 6D muestra imágenes de espectroscopia de fluorescencia de células SaOS-2 sobre PEEK con 15% de p-SiYAlON, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 7 es un gráfico de los resultados del recuento de células basado en la microscopía de fluorescencia, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 8A muestra imágenes SEM del PEEK monolítica antes y después de la exposición a las células SaOS-2; la FIG. 8B muestra imágenes SEM de PEEK con 15% de a-Si3N4 antes y después de la exposición a las células SaOS-2; la FIG. 8C muestra imágenes SEM de PEEK con 15% de p-Si3N4 antes y después de la exposición a las células SaOS-2; y la FIG. 8D muestra imágenes SEM de PEEK con 15% de p-SiYAlON antes y después de la exposición a las células SaOS-2, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 9 es un gráfico de los resultados de la microscopía láser 3D de los materiales de sustrato, que muestra el volumen de apatita ósea, según un aspecto de la presente divulgación;
La FIG. 10A es una imagen de espectroscopia de microsonda Raman de PEEK relleno con p-SiYAION tras 7 días de exposición a células SaOS-2; y la FIG. 10B es el gráfico de la intensidad Raman del PEEK relleno de p-SiYAlON después de 7 días de ser expuesto a la célula SaOS-2, según un aspecto de la presente divulgación s; La FIG. 11A muestra imágenes de microscopía de fluorescencia con tinción DAPI/CFDA de S. epidermis sobre PEEK monolítica; la FIG. 11B muestra imágenes de microscopía de fluorescencia con tinción DAPI/CFDA de S. epidermis sobre PEEK con 15% de a-Si3N4; la FIG. 11C muestra imágenes de microscopía de fluorescencia con tinción DAPI/CFDA de S. epidermis sobre PEEK con 15% de p-Si3N4; y la FIG. 1lD muestra imágenes de microscopía de fluorescencia con tinción DAPI/CFDA de S. epidermis sobre PEEK con 15% de p-SiYAlON, según un aspecto de la presente divulgación.
La FIG. 12 es un gráfico de los resultados de las células positivas teñidas con CFDA/DAPI en los distintos sustratos, según un aspecto de la presente divulgación.
La FIG. 13 es un gráfico de los resultados del ensayo WST (absorbancia a 450 nm) para cada uno de los sustratos, según un aspecto de la presente divulgación.
Descripción detallada
Las realizaciones descritas en el presente documento pueden comprenderse mejor haciendo referencia a los dibujos, en los que las partes similares se designan con números similares. Se entenderá fácilmente que los componentes de la presente divulgación, tal como se describen e ilustran en los dibujos, pueden disponerse y diseñarse en una amplia variedad de configuraciones diferentes. Así, la siguiente descripción más detallada de las
realizaciones del aparato no pretende limitar el ámbito de la divulgación, sino que es meramente representativa de posibles realizaciones de la divulgación. En algunos casos, no se muestran ni describen en detalle estructuras, materiales u operaciones bien conocidas.
En el presente documento se describen varias realizaciones de aparatos, procedimientos y sistemas relacionados con implantes biomédicos que tienen características antibacterianas y materiales y procedimientos para mejorar la función antibacteriana y/o las características de dichos implantes. En realizaciones preferentes, se proporcionan implantes cerámicos de nitruro de silicio que pueden ser, en algunas realizaciones, tratados para mejorar sus características antibacterianas y/u otras características deseables. Por ejemplo, las realizaciones e implementaciones aquí descritas pueden mejorar la inhibición de la adsorción de bacterias y la formación de biopelículas, mejorar la adsorción de proteínas y/o mejorar las características osteoconductoras y de osteointegración. Tales realizaciones pueden comprender un sustrato cerámico de nitruro de silicio o un sustrato cerámico de nitruro de silicio dopado. Alternativamente, tales realizaciones pueden comprender un recubrimiento de nitruro de silicio o nitruro de silicio dopado sobre un sustrato de un material diferente. En otras realizaciones, el implante y el recubrimiento pueden estar compuestos de un material de nitruro de silicio. En otras realizaciones, una o más porciones o regiones de un implante pueden incluir un material de nitruro de silicio y/o un recubrimiento de nitruro de silicio, y otras porciones o regiones pueden incluir otros materiales biomédicos.
Como otra alternativa, el nitruro de silicio u otros materiales cerámicos similares pueden incorporarse a otros materiales utilizados para formar implantes biomédicos. Por ejemplo, el nitruro de silicio puede utilizarse como relleno o incorporarse de otro modo a polímeros o polímeros biodegradables, como poli-éter-éter-cetona (PEEK), poli(metacrilato de metilo), poli(tereftalato de etileno), poli(dimetilsiloxano), poli(tetrafluoroetileno), ácidos poliacrílicos, ácidos polilácticos, policarbonatos, polietileno y/o poliuretano, en sus andamiajes porosos o estructuras macizas En algunas realizaciones, el relleno de nitruro de silicio puede ser nitruro de p-silicio y puede estar presente en el implante biomédico en cantidades que varían entre aproximadamente el 1 % en peso y aproximadamente el 99 % en peso. Por ejemplo, un polvo de p-silicio puede incorporarse a un implante biomédico Pe Ek en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso. El nitruro de silicio también puede utilizarse como material de relleno o incorporarse a otros materiales utilizados para formar otros implantes biomédicos, como los metales, incluidos el titanio, la plata, el nitinol, el platino, el cobre, aleaciones cobalto/cromo y aleaciones relacionadas, por ejemplo. Como alternativa adicional, el nitruro de silicio puede utilizarse como material de relleno o incorporarse a otros materiales, como cerámicas y cermets.
En las realizaciones que incluyen uno o más recubrimientos, el recubrimiento o recubrimientos pueden aplicarse por cualquier número de procedimientos, como la deposición química en fase vapor (CVD), la deposición física en fase vapor (PVD), la pulverización por plasma, la electrodeposición o deposición electroforética, el recubrimiento de barbotina y la difusión a alta temperatura, o cualquier otro procedimiento de aplicación conocido por los expertos en la materia. En algunas realizaciones, el espesor del recubrimiento puede oscilar entre aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 5 milímetros. En algunas realizaciones, el espesor del recubrimiento puede estar comprendido entre 1 micrómetro y 125 micrómetros. El recubrimiento puede adherirse a la superficie del implante, pero no tiene por qué ser necesariamente hermético.
Las cerámicas de nitruro de silicio tienen una enorme resistencia a la flexión y tenacidad a la fractura. En algunas realizaciones, se ha comprobado que tales cerámicas tienen una resistencia a la flexión superior a aproximadamente 700 Mega-Pascales (MPa). De hecho, en algunas realizaciones, la resistencia a la flexión de tales cerámicas se ha medido en más de aproximadamente 800 MPa, más de aproximadamente 900 MPa, o aproximadamente 1.000 MPa. La tenacidad a la fractura de la cerámica de nitruro de silicio en algunas realizaciones supera aproximadamente 7 Mega-Pascales por raíz cuadrada de metro (MPam1/2). De hecho, la tenacidad a la fractura de dichos materiales en algunas realizaciones es de aproximadamente 7-10 MPam1/2.
Ejemplos de materiales de nitruro de silicio adecuados se describen, por ejemplo, en, la Patente de EE.UU. n° 6.881.229titulada "Articulación de Composite Metal-Cerámico" En algunas realizaciones, pueden procesarse dopantes como alúmina (AhOa), itria (Y2O3), óxido de magnesio (MgO) y óxido de estroncio (SrO), para formar una composición dopada de nitruro de silicio. En las realizaciones que comprenden un nitruro de silicio dopado u otro material cerámico similar, la cantidad de dopante puede optimizarse para conseguir la mayor densidad, propiedades mecánicas y/o antibacterianas. En otras realizaciones, la cerámica biocompatible puede tener una resistencia a la flexión superior a aproximadamente 900 MPa, y una tenacidad superior a aproximadamente 9 MPam1/2. La resistencia a la flexión puede medirse en probetas de flexión estándar de 3 puntos según el procedimiento C-1161 del protocolo de la Sociedad Americana de Ensayos de Metales (ASTM), y la tenacidad a la fractura puede medirse utilizando probetas de viga entallada de un solo borde según el procedimiento E399 del protocolo de la ASTM. En algunas realizaciones, pueden utilizarse polvos de nitruro de silicio para formar los implantes cerámicos, solos o en combinación con uno o más de los dopantes mencionados anteriormente.
Otros ejemplos de materiales de nitruro de silicio adecuados se describen en la Patente de EE.UU. n° 7.666.229 titulada "Implantes de superficie de articulación cerámica-cerámica". Otros ejemplos de materiales de nitruro de silicio adecuados se describen en la Patente estadounidense n° 7.695.521 titulada "Prótesis de cadera con cotilo acetabular cerámico monobloque"
Se ha descubierto que el nitruro de silicio tiene propiedades antibacterianas inesperadas y propiedades de formación ósea aumentada. De hecho, como se expone con más detalle a continuación, se ha demostrado recientemente que la adhesión y el crecimiento de bacterias en materiales de nitruro de silicio se reducen sustancialmente con respecto a otros materiales habituales para implantes espinales, como el titanio y la polieteretercetona (PEEK). Como se explica con más detalle a continuación, en comparación con el titanio y el Pe e K de grado médico, el nitruro de silicio inhibe significativamente la colonización bacteriana in vitro e in vivo, así como la formación de biopelículas. El nitruro de silicio también presenta un recuento de bacterias vivas y una proporción entre vivas y muertas mucho más bajos durante los estudios.
También se ha demostrado que los materiales de nitruro de silicio proporcionan una adsorción significativamente mayor de vitronectina y fibronectina, proteínas que se sabe que disminuyen la función bacteriana, que el titanio y el PEEK. Se cree que estas propiedades serán muy útiles en implantes biomédicos de todo tipo al reducir significativamente la posibilidad de infección. Esto puede lograrse, por ejemplo, previniendo o interrumpiendo la formación de bacterias en el implante y/o eliminando las bacterias que se han transferido al implante.
Sin estar limitado por la teoría, se piensa que la mayor adsorción de proteínas que caracteriza al nitruro de silicio puede facilitar la inhibición del crecimiento de bacterias y promover la diferenciación de células madre a osteoblastos. Esta adsorción preferencial puede ser una de las causas de la capacidad del nitruro de silicio para disminuir la función bacteriana. Una vez más, sin estar limitados por la teoría, los mecanismos de las características antibacterianas mejoradas del nitruro de silicio pueden ser una combinación de sus características. Por ejemplo, su superficie hidrófila puede provocar la adsorción preferente de proteínas responsables de la reducción de la función bacteriana. Este efecto puede potenciarse aumentando la textura o rugosidad de la superficie de un implante a base de nitruro de silicio o de un recubrimiento a base de nitruro de silicio sobre un implante de otro material. Debido a estas características, el nitruro de silicio también presenta una mejor osteoconducción y osteointegración in vivo en comparación con el titanio o el PEEK solos.
Como se ha comentado anteriormente, el uso de un recubrimiento o relleno de nitruro de silicio en una o más regiones de la superficie de un implante se puede utilizar, en algunas realizaciones e implementaciones, para inhibir la adhesión bacteriana, al tiempo que se aumenta/favorece la adsorción de proteínas necesarias para la cicatrización y la reforma ósea. Este mismo efecto puede, en otras realizaciones, lograrse utilizando nitruro de silicio monolítico como implante.
En tales realizaciones, la superficie del implante cerámico puede ser diseñada para proporcionar un mayor grado de micro-rugosidad y textura de la superficie para mejorar estas propiedades deseables. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la microrrugosidad -es decir, la textura de la superficie entre los picos y los valles medida típicamente por los valores Ra puede también, o alternativamente, aumentarse mediante un texturizado adecuado. En algunas realizaciones, la microrrugosidad del implante y/o del recubrimiento puede aumentarse mediante micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado o texturizado por láser, chorreado con arena u otro tipo de chorreado abrasivo, grabado químico, térmico o por plasma, y similares. La microrrugosidad puede medirse midiendo la altura de las asperezas de la superficie utilizando límites de corte en un perfilómetro. Este procedimiento puede utilizarse para evaluar selectivamente la rugosidad de una superficie entre los picos y los valles. Alternativa o adicionalmente, podría medirse la asimetría y/o la curtosis. Estas mediciones tienen en cuenta la desviación de la superficie con respecto a lo que cabría esperar de una distribución gaussiana normal de la rugosidad superficial. Dicha ingeniería de superficie también puede realizarse sobre un recubrimiento de nitruro de silicio, en lugar de sobre un implante monolítico de nitruro de silicio o composite de nitruro de silicio.
En algunas realizaciones, la densidad del material de nitruro de silicio, o del material de nitruro de silicio dopado, puede variar en todo el implante, o en toda la porción del implante compuesta de nitruro de silicio. Por ejemplo, en las realizaciones de implantes espinales, la capa más externa, o una parte de la capa más externa, puede ser más porosa, o menos densa, que el núcleo o el centro del implante. Esto puede permitir que el hueso crezca o se fusione con una parte menos densa del implante, y la parte más densa del implante puede ser resistente al desgaste, y puede tener una mayor resistencia y/o dureza, por ejemplo.
En ciertas realizaciones, una o más porciones internas del implante pueden tener una porosidad relativamente baja o cerámica no porosa, y así exhibir alta densidad y alta integridad estructural generalmente consistente con, y generalmente imitando las características del hueso cortical natural. Y, por el contrario, uno o más de los recubrimientos superficiales, capas o recubrimientos formados en una superficie exterior del implante pueden exhibir una porosidad comparativamente mayor o más alta que es generalmente consistente con y generalmente imita las características del hueso esponjoso natural. Como resultado, la(s) región(es) superficial(es) de mayor porosidad, el(los) recubrimiento(s) o el(los) recubrimiento(s) pueden proporcionar una superficie de crecimiento óseo eficaz para lograr una fijación de crecimiento óseo segura y estable de la porción cerámica del implante (que, en algunas realizaciones, comprende todo el implante) entre las vértebras de un paciente u otra ubicación adecuada dentro del cuerpo humano.
En algunas realizaciones, el comportamiento antibacteriano de otros materiales de implante, como los poliméricos, metálicos o cerámicos, puede mejorarse mediante la aplicación de nitruro de silicio como recubrimiento adherente. En algunas realizaciones, este recubrimiento puede ser rugoso o texturizado para aumentar la superficie del
material/recubrimiento de nitruro de silicio. En otras realizaciones, pueden proporcionarse dispositivos implantables monolíticos de nitruro de silicio que pueden someterse a una ingeniería de superficie similar.
Los valores de rugosidad superficial aquí divulgados pueden calcularse utilizando la media aritmética del perfil de rugosidad (Ra). Las superficies pulidas de nitruro de silicio pueden tener una rugosidad de 20 nm Ra o menos. Sin embargo, como se expone con más detalle a continuación, las propiedades antibacterianas de determinadas realizaciones pueden mejorarse de forma contraria a la intuición, mediante el desbastado, en lugar del pulido, de toda o una o más porciones de la superficie de una cerámica de nitruro de silicio u otro implante cerámico similar. En algunas realizaciones, puede crearse una superficie relativamente rugosa como parte del proceso de creación del material, por ejemplo, durante una etapa de cocción, sin mayor desbaste u otra ingeniería de superficie. Sin embargo, en otras realizaciones, como se explica con más detalle a continuación, la superficie puede ser desbastada para aumentar más la rugosidad más allá de lo que ocurriría como resultado de la cocción/curado estándar. Así, en algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 1.250 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 1.500 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 2.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 3.000 nm Ra. En otras realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 500 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre 1.500 nm Ra y 5.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 2.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra. En algunas de estas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 3.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra.
Según la presente invención, las superficies de implante metálicas o poliméricas se rellenan con aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de un polvo que comprende un material de nitruro de p-silicio. Entre los ejemplos no limitativos de polvos de nitruro de silicio de relleno se incluyen los polvos de p-Si3N4 y p-SiYAlON. Ejemplos no limitantes de sustratos de implantes biomédicos metálicos o poliméricos que pueden rellenarse con polvo de nitruro de silicio incluyen poli-éter-éter-cetona (PEEK), poli(metilmetacilato), poli(etilentereftalato), poli(dimetilsiloxano), poli(tetrafluoroetileno), ácidos poliacrílicos, ácidos polilácticos, policarbonatos, polietileno, poliuretano, titanio, plata, nitinol, platino, cobre y/o aleaciones relacionadas. En diversas realizaciones, un implante de PEEK puede rellenarse con polvos molidos de p-Si3N4 o p-SiYAlON. El porcentaje de polvo de nitruro de silicio molido en el implante puede oscilar entre aproximadamente el 1 % en peso y aproximadamente el 99 % en peso. En diversos aspectos, el nitruro de silicio en el implante puede oscilar entre aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 5 % en peso, entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 15 % en peso, entre aproximadamente 10 % en peso y aproximadamente 20 % en peso, entre aproximadamente 15 % en peso y aproximadamente 25 % en peso, entre aproximadamente 20 % en peso y aproximadamente 30 % en peso.%, de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 35 % en peso, de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, de aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, de aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 70 % en peso, de aproximadamente 60 % en peso a aproximadamente 80 % en peso, de aproximadamente 70 % en peso a aproximadamente 90 % en peso y de aproximadamente 80 % en peso a aproximadamente 99 % en peso. En una realización, un implante PEEK puede incluir hasta aproximadamente un 15% de p-Si3N4 o p-SiYAlON.
En una realización, los materiales SiYAION y p-Si3N4 pueden tener añadido óxido de aluminio y óxido de itrio. Sin limitarse a una teoría en particular, la química superficial funcional del implante puede mejorarse mediante la adición de estos dopantes de óxido.
En algunas realizaciones, un implante polimérico relleno con polvo de nitruro de silicio puede mejorar la osteoconductividad y la actividad antibacteriana del implante en comparación con el implante sin el relleno de nitruro de silicio. Por ejemplo, un implante de PEEK relleno de p-Si3N4 o p-SiYAlON puede mejorar la osteoconductividad y las características antibacterianas del implante en comparación con un implante de PEEK monolítico. En una realización, la superficie del implante relleno de polvo de nitruro de silicio puede modificarse además con una rugosidad superficial y puede o no incluir además un recubrimiento de nitruro de silicio. Por lo tanto, algunos de los procedimientos divulgados en el presente documento pueden proporcionar la ingeniería de la rugosidad de la superficie de los implantes rellenos de cerámica de nitruro de silicio con el fin de mejorar su rendimiento antibacteriano.
Sin limitarse a una teoría particular, la adición de una fracción relativamente baja de p-Si3N4 o p-SiYAlON o una mezcla adecuada de los mismos puede mejorar la osteoconductividad in vitro y la resistencia antibacteriana del PEEK. Los implantes de PEEK rellenos de nitruro de silicio presentan resultados sustancialmente mejores que otros sustratos sin relleno de nitruro de silicio. Resultó inesperado que un implante PEEK relleno con a-Si3N4 presentara una mayor osteoconductividad y una menor resistencia antibacteriana, mientras que p-Si3N4 o p-SiYAlON presentaban tanto una mayor osteoconductividad como resistencia antibacteriana.
En algunas realizaciones, los sustratos metálicos o poliméricos pueden ser pre-diseñados con una textura superficial sobre la que se puede aplicar un recubrimiento de nitruro de silicio. Esta textura puede variar desde aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 5.000 nanómetros o más de rugosidad superficial media
(Ra). Alternativamente, como otra realización, se puede aumentar la textura superficial del propio recubrimiento de nitruro de silicio, excluyendo la rugosidad superficial del sustrato, para obtener un rango Ra similar y el efecto antibacteriano resultante. Por lo tanto, algunos de los procedimientos divulgados en el presente documento pueden prever la ingeniería de la rugosidad superficial de implantes cerámicos monolíticos de nitruro de silicio para mejorar su rendimiento antibacteriano, y otros procedimientos divulgados en el presente documento pueden prever la ingeniería de la rugosidad superficial de capas o recubrimientos aplicados a sustratos compuestos de cualquier otro material adecuado disponible para su uso en implantes biomédicos. Por supuesto, en algunas realizaciones, la ingeniería de superficie puede aplicarse tanto al sustrato como al recubrimiento.
El aumento de la rugosidad de la superficie del implante cerámico o relleno de cerámica puede lograrse utilizando cualquier número de procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado o texturizado por láser, chorreado de arena u otros chorreados abrasivos, grabado químico, grabado térmico, grabado por plasma, y similares.
Las técnicas inventivas divulgadas en el presente documento, incluidos, entre otros, los recubrimientos de nitruro de silicio y los acabados superficiales rugosos, pueden aplicarse a cualquier número y tipo de componentes biomédicos, incluidos, entre otros, jaulas espinales, tornillos ortopédicos, placas, alambres y otros dispositivos de fijación, dispositivos de articulación de la columna vertebral, la cadera, la rodilla, el hombro, el tobillo y las falanges, catéteres, vasos sanguíneos artificiales y derivaciones, implantes para cirugía plástica reconstructiva facial o de otro tipo, implantes del oído medio, dispositivos dentales y similares.
Como se ilustra en los Ejemplos presentados a continuación, en comparación con el titanio y el poli-éter-éter-cetona (PEEK), el nitruro de silicio inhibe significativamente la formación de biopelículas y la colonización bacteriana in vitro e in vivo, y muestra ratios de bacterias vivas/muertas mucho más bajos para las bacterias, incluyendo pero no limitado a Staphylococcus epidermidis (Staph. Epi.), Staphylococcus aureus (Staph. aureus), Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa (Pseudo. aeruginosa) y Escherichia Coli (E. Coli). El nitruro de silicio también demuestra una adsorción in vitro significativamente mayor de tres proteínas (fibronectina, vitronectina y laminina) que pueden desplazar o inhibir el crecimiento de bacterias y promover la diferenciación de células madre a osteoblastos.
En un entorno clínico, las bacterias son una amenaza siempre presente, especialmente cuando se asocian a intervenciones quirúrgicas y a la introducción de material extraño en el cuerpo humano, como endoprótesis ortopédicas, cardíacas o dentales. Los microorganismos introducidos durante la cirugía tienden a poblar inicialmente las superficies estériles de los implantes. La adhesión bacteriana a la superficie del biomaterial es la etapa esencial en el desarrollo de una infección. Los mecanismos de defensa del cuerpo humano se activan si el implante está excesivamente colonizado por bacterias. Las infecciones crónicas surgen cuando la colonia bacteriana alcanza un tamaño crítico y supera las defensas locales del huésped. Cuando esto ocurre, el organismo tiende a encapsular la infección y a rechazar el implante. En consecuencia, los pacientes suelen tener que someterse a una nueva intervención, la extracción del implante, el tratamiento de la infección y la sustitución del implante. Las infecciones profundas de heridas asociadas a cirugías ortopédicas comunes pueden alcanzar el 4% y costar hasta 100.000 dólares o más en tratamientos correctivos. La reducción de la calidad de vida y el coste asociado al tratamiento de las infecciones representan una carga importante para la asistencia médica actual.
Varias realizaciones e implementaciones divulgadas en el presente documento proporcionarán, por lo tanto, materiales y procedimientos que resisten la adhesión, colonización y crecimiento bacterianos, los cuales, como se discutió anteriormente, a menudo conducen a infecciones crónicas. Las realizaciones e implementaciones aquí divulgadas también pueden proporcionar una mejor osteointegración in vivo y un mayor crecimiento óseo en comparación con otros implantes comunes, como los compuestos únicamente de titanio y PEEK.
Los factores que influyen en la adhesión de las bacterias a las superficies de los biomateriales pueden incluir la composición química, la carga superficial, la hidrofobicidad y la rugosidad superficial o las características físicas de la superficie y/o el recubrimiento de un implante. Existen marcadas diferencias en la química superficial de los implantes metálicos, poliméricos y cerámicos. Los metales suelen tener una fina capa protectora de óxido en sus superficies (normalmente de menos de aproximadamente 25 nm de grosor). Los polímeros también pueden tener superficies de óxidos, pero los óxidos suelen formar parte de grupos carboxilo o hidroxilo de cadenas más largas. Tanto las superficies metálicas como las poliméricas suelen ser de baja dureza, por lo que se desgastan con facilidad y son muy sensibles al ataque químico y a la disolución. Las cerámicas, como las cerámicas de nitruro de silicio, también pueden tener superficies de óxido. Sin embargo, a diferencia de sus homólogos metálicos, son muy resistentes a la acción química y abrasiva.
Los dispositivos metálicos y poliméricos también son típicamente hidrófobos. Por consiguiente, las bacterias no tienen que desplazar los fluidos corporales acuosos para adherirse a la superficie del implante. En cambio, se sabe que la cerámica, y en particular el nitruro de silicio, es hidrófila. Por ejemplo, los estudios de gotas de agua sésiles demuestran que el nitruro de silicio tiene mayor humectabilidad que el titanio de grado médico o el PEEK. Se cree que esta mayor humectabilidad es directamente atribuible a la superficie hidrófila de la cerámica basada en nitruro de silicio.
Para que las bacterias se adhieran a una superficie hidrófila, primero deben desplazar el agua presente en la superficie. Por lo tanto, las superficies hidrófilas suelen inhibir la adhesión bacteriana con mayor eficacia que las hidrófobas. También se ha demostrado que el acabado y la textura de la superficie del implante desempeñan un papel importante en la colonización y el crecimiento de las bacterias. Las irregularidades en la superficie de los implantes poliméricos o metálicos típicos tienden a favorecer la adhesión bacteriana, mientras que las superficies lisas tienden a inhibir la adhesión y la formación de biopelículas. Esto es cierto porque las superficies rugosas tienen mayor superficie e incluyen depresiones que proporcionan lugares favorables para la colonización.
Sin embargo, en contra de la intuición, se ha demostrado que ciertos materiales cerámicos, incluidos en particular los materiales cerámicos a base de nitruro de silicio, no sólo proporcionan propiedades antibacterianas deseables, sino que también se ha demostrado que proporcionan propiedades antibacterianas aún mayores con un aumento, en lugar de una disminución, de la rugosidad de la superficie. En otras palabras, las superficies de nitruro de silicio de mayor rugosidad parecen ser más resistentes a la adhesión bacteriana que las superficies lisas. Esto es precisamente lo contrario de lo que se observa en muchos otros materiales de implante, como el titanio y el PEEK. Como se ha mencionado anteriormente y como se explica con más detalle a continuación, en comparación con el titanio y el PEEK de grado médico, se ha demostrado que el nitruro de silicio inhibe significativamente la colonización de bacterias in vitro y la formación de biopelículas, y muestra un recuento de bacterias vivas y una relación entre bacterias vivas y muertas mucho menor durante los estudios. Sin embargo, en estudios entre diferentes tipos de nitruro de silicio, se ha demostrado que las superficies rugosas de nitruro de silicio son más eficaces para inhibir la colonización bacteriana (en lugar de ser menos eficaces, como ocurre con la mayoría de los materiales de implante habituales) que el nitruro de silicio pulido (aunque ambos fueron mucho más eficaces para ello que el titanio o el PEEK).
Varias realizaciones e implementaciones se entenderán mejor mediante los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1
En un primer ejemplo de trabajo, se probaron las capacidades de los materiales de implantes biomédicos para inhibir la colonización bacteriana. El estudio incluyó materiales de nitruro de silicio, titanio de grado biomédico 4 y PEEK. En el estudio se incluyeron cuatro tipos de bacterias: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Enterococcus.
Las muestras de implantes del estudio se esterilizaron mediante exposición a luz UV durante 24 horas y la rugosidad de la superficie se caracterizó mediante microscopía electrónica de barrido. A continuación, se inocularon bacterias en las superficies de las muestras y se incubaron durante 4, 24, 48 y 72 horas.
Se utilizaron dos procedimientos para determinar la función bacteriana al final de cada período de tiempo: (1) Tinción con cristal violeta; y (2) Ensayo vivas/muertas. Las bacterias también se contaron visualmente utilizando un microscopio de fluorescencia con software de análisis de imágenes. Los experimentos se realizaron por triplicado y se repitieron tres veces. A continuación se realizaron los análisis estadísticos pertinentes mediante pruebas t de Student.
Para todas las bacterias, y todos los tiempos de incubación, las muestras de nitruro de silicio demostraron una menor formación de biopelícula, menos bacterias vivas, y menores ratios de bacterias vivas a muertas en comparación con el Titanio de grado médico y el PEEK. Las superficies rugosas de nitruro de silicio fueron incluso más eficaces para inhibir la colonización bacteriana que las superficies pulidas. Además, los implantes de nitruro de silicio con superficies pulidas o rugosas fueron significativamente mejores en la inhibición de la colonización bacteriana que los de titanio o PEEK.
La formación de biopelículas también fue mucho mayor para el titanio y el PEEK que para el nitruro de silicio. Por ejemplo, la formación de biopelículas de Staphylococcus aureus sobre titanio fue tres veces superior a la de nitruro de silicio pulido tras 72 horas de incubación y más de ocho veces superior a la de PEEK tras 72 horas de incubación. Y los resultados fueron aún mejores utilizando nitruro de silicio relativamente rugoso con una rugosidad superficial de aproximadamente 1.250 nm Ra. La formación de biopelículas de Staphylococcus aureus en este nitruro de silicio más rugoso fue menos de la mitad que en el nitruro de silicio pulido después de 72 horas.
Los recuentos de bacterias vivas siguieron pautas similares. Los recuentos de bacterias vivas tras 72 horas de incubación fueron entre 1,5 y 30 veces superiores en el titanio y el PEEK en comparación con el nitruro de silicio. Y, de nuevo, el nitruro de silicio rugoso superó al pulido. Por ejemplo, para Pseudomonas aeruginosa, el recuento de bacterias vivas después de 72 horas para el nitruro de silicio rugoso (de nuevo, aproximadamente 1.250 nm Ra) fue aproximadamente una quinta parte que para el nitruro de silicio pulido.
Las proporciones de bacterias vivas/muertas fueron igualmente más bajas para el nitruro de silicio, y generalmente más bajas para el nitruro de silicio rugoso que para el nitruro de silicio pulido. Por ejemplo, los ratios vivas/muertas tras 72 horas de incubación de E. coli en nitruro de silicio pulido fueron más de tres veces superiores a los del titanio y aproximadamente dos veces superiores a los del PEEK. En el caso del nitruro de silicio rugoso, las relaciones
vivas/muertas eran unas seis veces superiores en el caso del titanio y casi tres veces superiores en el caso del PEEK.
Ejemplo 2
En este estudio, se probó la capacidad de los materiales de implantes biomédicos para adsorber proteínas comunes formadoras de hueso. Al igual que en el ejemplo 1, se ensayaron nitruro de silicio rugoso, nitruro de silicio pulido, titanio de grado médico y PEEK. Las proteínas analizadas fueron la fibronectina, la vitronectina y la laminina. Se realizaron ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) durante 20 minutos, 1 hora y 4 horas. La fibronectina, la vitronectina o la laminina se ligaron directamente con anti-fibronectina bovina de conejo primaria, anti-vitronectina y anti-laminina, respectivamente. La cantidad de cada proteína adsorbida en las superficies se midió con un kit de sustrato ABTS. La absorbancia de la luz a 405 nm en un espectrofotómetro se analizó con un software informático. La prueba ELISA se realizó por duplicado y se repitió tres veces diferentes por sustrato.
Para todos los tiempos de incubación, el nitruro de silicio mostró una adsorción significativamente mayor de fibronectina y vitronectina en comparación con el titanio y el PEEK. El nitruro de silicio también mostró una mayor adsorción de laminina a 1 y 4 horas de incubación en comparación con el titanio y el PEEK. Las superficies rugosas de nitruro de silicio (aproximadamente 1.250 nm Ra) fueron más eficaces en la adsorción de proteínas que las superficies pulidas de nitruro de silicio. Sin embargo, ambas superficies de nitruro de silicio fueron en general mejores que las de titanio o PEEK, en particular para la fibronectina y la vitronectina. Sin estar limitados por la teoría, se cree que la adsorción preferente de estas proteínas en el nitruro de silicio es una explicación probable de su mayor resistencia bacteriana.
Ejemplo 3
En este estudio, se estudió la formación ósea in vivo, la inflamación y la infección de varios materiales de implante utilizando un modelo en calvaria de rata Wistar. El estudio tuvo en cuenta la resistencia de la fijación ósea a estos materiales. En el estudio se utilizaron nitruro de silicio rugoso, titanio de grado médico y PEEK.
El estudio se llevó a cabo implantando muestras esterilizadas en la calvaria de ratas Wistar de dos años utilizando técnicas estándar. Otro grupo de muestras se inoculó a priori con Staphylococcus epidermidis y se implantó en un segundo grupo de ratas Wistar similares.
Los animales fueron sacrificados a los 3, 7, 14 y 90 días. Se cuantificó histológicamente el número de macrófagos, bacterias y proteínas de biopelícula que rodeaban cada uno de los materiales de implante. Además, se realizaron pruebas de expulsión para determinar los resultados y el rendimiento de la fijación ósea.
Después de 3 días utilizando las muestras no inoculadas, los implantes de titanio y PEEK eran inestables, por lo que no se pudo realizar histología. Los implantes de nitruro de silicio (rugosidad de la superficie de aproximadamente 1.250 nm Ra) presentaban aproximadamente un 3-5% de interfaz hueso-implante, medido mediante análisis lineal microscópico, y aproximadamente un 16-19% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica, medido mediante análisis areal microscópico, al cabo de 3 días.
Después de 7 días utilizando las muestras no inoculadas, los implantes de titanio y PEEK eran inestables, por lo que no se pudo realizar histología. Los implantes de nitruro de silicio, por el contrario, presentaban aproximadamente un 19-21% de interfaz hueso-implante y aproximadamente un 28-32% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica al cabo de 7 días.
Después de 14 días utilizando las muestras no inoculadas, el implante de titanio presentaba aproximadamente un 7% de interfaz hueso-implante y aproximadamente un 11% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica. El implante PEEK presentaba un 2% de interfaz hueso-implante y un 14% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica. Los implantes de nitruro de silicio, por el contrario, presentaban aproximadamente un 23-38% de interfaz hueso-implante y aproximadamente un 49-51% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica al cabo de 14 días.
Después de 90 días sin inoculación, los implantes de titanio y PEEK mostraron una interfaz hueso-implante de aproximadamente el 19% y el 8%, respectivamente, y un crecimiento óseo nuevo de aproximadamente el 36% y el 24%, respectivamente. Los implantes de nitruro de silicio volvieron a funcionar mucho mejor. Estos implantes presentaban una interfaz hueso-implante de aproximadamente 52-65% y un crecimiento de hueso nuevo de aproximadamente 66-71%.
Con las muestras inoculadas, todos los implantes eran demasiado inestables para realizar la histología a los 3 y 7 días. Después de 14 días, el implante de titanio presentaba sólo un 1% de interfaz hueso-implante, un 75% de interfaz bacterias-implante (medido mediante análisis lineal microscópico), un 9% de crecimiento de hueso nuevo en la zona quirúrgica y un 45% de crecimiento bacteriano en la zona quirúrgica. El PEEK no mostró prácticamente ninguna interfaz hueso-implante, aproximadamente un 2% de crecimiento de hueso nuevo y aproximadamente un 25% de crecimiento bacteriano. La interfaz bacteria-implante con PEEK no estaba clara. Los implantes de nitruro de silicio inoculados presentaban una interfaz hueso-implante de aproximadamente el 3-13% a los 14 días. El
crecimiento de hueso nuevo con los implantes de nitruro de silicio fue de un 25-28%, y el crecimiento bacteriano de un 11-15%.
Después de 90 días, el implante de titanio inoculado presentaba aproximadamente un 9% de interfaz huesoimplante, aproximadamente un 67% de interfaz bacteria-implante, aproximadamente un 26% de crecimiento de hueso nuevo y aproximadamente un 21% de crecimiento bacteriano. El implante PEEK presentaba un 5% de interfaz hueso-implante, un 95% de interfaz bacteria-implante, un 21% de crecimiento de hueso nuevo y un 88% de crecimiento bacteriano. Los implantes de nitruro de silicio inoculados presentaban una interfaz hueso-implante de aproximadamente 21-25% a los 90 días. El crecimiento de hueso nuevo con los implantes de nitruro de silicio fue de aproximadamente un 39-42%, y no hubo interfaz bacteria-implante medible ni crecimiento bacteriano después de 90 días. De hecho, no se detectaron bacterias en los implantes de nitruro de silicio después de 90 días.
Las resistencias a la expulsión también fueron sustancialmente mejores con los implantes de nitruro de silicio que con los implantes de titanio o PEEK después de medir todos los tiempos de implantación, tanto con inoculación como sin ella. Tras 90 días de implantación sin inoculación, la resistencia a la expulsión de los implantes de nitruro de silicio era más de dos veces superior a la del titanio y más de dos veces y media superior a la del PEEK. Con la inoculación, las resistencias a la expulsión del nitruro de silicio fueron incluso mejores en comparación con el titanio y el PEEK para todos los tiempos de implantación. Las resistencias a la expulsión del nitruro de silicio fueron más de cinco veces superiores a las del titanio o el PEEK. Estos resultados demuestran una fijación ósea sustancial del nitruro de silicio en comparación con el titanio y el PEEK.
Las fuerzas de expulsión se midieron tomando una porción seccionada de la calvaria incluyendo el implante y cementando la calvaria en bloques de madera sobre una placa de soporte. A continuación, se aplicó una carga al implante y se midió la fuerza necesaria para desprender el implante de la calvaria.
Los resultados histológicos confirman además las resistencias a la expulsión ensayadas. Como se ha comentado anteriormente, se observó un crecimiento significativamente mayor de hueso nuevo en la zona del defecto calvario en el caso del nitruro de silicio en comparación con el titanio y el PEEK en todos los tiempos de implantación y en todas las condiciones de inoculación.
Ejemplo 4
En este estudio, se estudió la evaluación in vitro de la osteoconductividad de diversos materiales de implante utilizando una línea celular SaOS-2. El estudio tuvo en cuenta la proliferación de células SaOS-2 en estos materiales. En el estudio se utilizaron PEEK relleno de nitruro de silicio (es decir, PEEK relleno con un 15% de polvos de a-Si3N4, p-ShN4 y p-SiYAlON) y materiales de sustrato PEEK monolítico.
El estudio se llevó a cabo sembrando células SaOS-2 en cuadrados (5 *105 células/ml) de cada material de sustrato utilizando técnicas estándar. Transcurridas 24 horas, las células se tiñeron con Hoechst 33342 azul y se contaron mediante espectroscopia de fluorescencia. La siembra de células se completó al cabo de 7 días. Las células se evaluaron y contaron mediante espectroscopia de fluorescencia y los materiales del sustrato se evaluaron mediante microscopia láser, espectroscopia Raman y microscopia electrónica de barrido (SEM).
Las FIG. 6A-6D muestran imágenes de espectroscopia de fluorescencia de las células SaOS-2 sobre los distintos sustratos. La FIG. 7 es un gráfico de los resultados del recuento de células basado en la microscopía de fluorescencia. Todos los composites mostraron una proliferación celular SaOS-2 in vitro más rápida del 600% en comparación con el PEEK monolítico. El PEEK con un 15% de p-SiYAlON demostró la mayor tasa de proliferación, con un aumento de aproximadamente 770% respecto al PEEK monolítico.
Las FIG. 8A-8D muestran imágenes SEM de los materiales del sustrato antes y después de la exposición a las células SaOS-2. La FIG. 9 es un gráfico de los resultados de la microscopía láser 3D de los materiales del sustrato, que muestra el volumen de apatita ósea. Todos los composites se comportaron mejor que el PEEK monolítico. El PEEK con un 15% de Si3N4 mostró un aumento de aproximadamente el 100% de la osteoconductividad in vitro en comparación con el PEEK monolítico con células SaOS-2. Las FIG. 10A y 10B muestran los resultados de la espectroscopia de microsonda Raman en PEEK relleno de p-SiYAlON después de 7 días de ser expuesto a células SaOS-2. Se confirmó que la protrusión superficial tras 7 días de exposición a células SaOS-2 era de hidroxiapatita ósea en todas las muestras de composite.
Todos los composites de PEEK cargados con un 15% de Si3N4 (a- o p) o p-SiYAlON han mostrado una proliferación celular SaOS-2 muy mejorada en comparación con el PEEK monolítico. Todos los composites de PEEK cargados con un 15% de Si3Ñ (a- o p) o p-SiYAlON han mostrado una osteoconductividad significativamente mejorada con la línea celular SaOS-2 en comparación con el PEEK monolítico. Los resultados anteriores fueron confirmados por varias herramientas analíticas diferentes y validados estadísticamente.
Ejemplo 5
En este estudio, se estudió la evaluación in vitro de la actividad antibacteriana de varios materiales de implante utilizando Staphylococcus epidermidis. Staphylococcus epidermidis (S. epidermis) es un importante patógeno oportunista colonizador de la piel humana que induce una alta probabilidad de contaminación de los dispositivos ortopédicos durante su inserción. Los costes relacionados con las infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres vasculares causadas por S. Epidermidis rondan los 2.000 millones de dólares al año sólo en Estados Unidos. El tratamiento con antibióticos se complica por su capacidad de evasión inmunitaria, con alto riesgo de enfermedades crónicas.
El estudio consideró la viabilidad de S. epidermis en estos materiales. En el estudio se utilizaron PEEK relleno de nitruro de silicio (es decir, PEEK relleno con un 15% de polvos a-Si3N4, p-ShN4 y p-SiYAlON) y materiales de sustrato PEEK monolítico. Se cultivó S. epidermis (1 *107 uFc/ml) y luego se colocó en las muestras de materiales de sustrato en agar BHI (1 *108/ml). Transcurridas 24 horas, las bacterias y las muestras se evaluaron mediante ensayo de viabilidad microbiana (WST) y espectroscopia de fluorescencia añadiendo DAPI y CFDA y midiendo la concentración mediante absorbancia a 450 nm.
Las FIG. 11A-11D muestran imágenes de microscopía de fluorescencia con tinción DAPI (núcleo) y CFDA (vivo) de S. epidermis en los distintos sustratos. La FIG. 12 es un gráfico de los resultados de las células positivas teñidas con CFDA/DAPI en los distintos sustratos. El PEEK con un 15% de p-Si3N4 mostró aproximadamente un orden de magnitud de aumento de la resistencia antibacteriana in vitro a S. epidermis en comparación con el PEEK monolítico. La FIG. 13 es un gráfico de los resultados del ensayo WST (absorbancia a 450 nm) para cada uno de los sustratos. El PEEK con un 15% de p-Si3N4 mostró un aumento aproximado del 100% de la resistencia antibacteriana in vitro a S. epidermis en comparación con el PEEK monolítico.
Los composites de PEEK cargados con un 15% de p-Si3N4 o p-SiYAlON han mostrado una resistencia antibacteriana muy mejorada en comparación con el PEEK monolítico. El compuesto PEEK con un 15% de a- Si3N4 no mostró el mismo grado de comportamiento antibacteriano que los otros composites de PEEK. Los resultados anteriores van claramente más allá de una simple mejora de la regla de la mezcla y muestran cómo una fracción relativamente baja de fase p-Si3N4 podría conducir al menos a una mejora del 100% de la resistencia antibacteriana en comparación con el PEEK monolítico.
Los resultados en cada uno de los Ejemplos discutidos anteriormente sugieren que, en comparación con el Titanio y el PEEK de grado médico, el nitruro de silicio resulta en una inhibición sustancialmente mejor de la colonización bacteriana in vitro y de la formación de biopelículas, y resulta en una relación vivas-muertas mucho menor para todas las bacterias estudiadas en todos los periodos de incubación. El nitruro de silicio también demuestra una adsorción in vitro significativamente mayor de tres proteínas que pueden inhibir el crecimiento de bacterias y promover la diferenciación de células madre a osteoblastos. Esta adsorción preferencial se correlaciona con la capacidad del nitruro de silicio para disminuir la función bacteriana, y puede ser un factor causante de la misma. El nitruro de silicio también presenta una mejor osteogénesis y osteointegración in vivo y demuestra una resistencia significativa a las bacterias en comparación con el titanio monolítico y el PEEK.
Los estudios discutidos en los Ejemplos también tienden a sugerir que los implantes de nitruro de silicio rugoso generalmente superan a los de nitruro de silicio pulido en términos de función antibacteriana y/o crecimiento e integración ósea. Estos resultados sugieren no sólo que los implantes monolíticos de nitruro de silicio y/u otros implantes cerámicos similares pueden tener una superficie rugosa para mejorar la función antibacteriana, sino también que los recubrimientos de nitruro de silicio pueden aplicarse a otros implantes (tanto de nitruro de silicio como de otros materiales distintos del nitruro de silicio, como metales, polímeros y/u otras cerámicas). Dichos recubrimientos pueden tener una superficie rugosa para mejorar aún más la función antibacteriana y proporcionar otras características deseables, como se ha comentado anteriormente. Las investigaciones preliminares también tienden a indicar que el aumento de la rugosidad de la superficie por encima de los niveles utilizados en los Ejemplos -es decir, aproximadamente 1.250 nm Ra- puede aumentar aún más la función antibacteriana del material. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 1.500 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 2.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede ser superior a aproximadamente 3.000 nm Ra. En otras realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 500 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre 1.500 nm Ra y 5.000 nm Ra. En algunas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 2.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra. En algunas de estas realizaciones, la rugosidad de la superficie puede estar comprendida entre aproximadamente 3.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra.
Algunos materiales cerámicos alternativos, como la alúmina y la circonia (ZrO2), por ejemplo, tienen ciertas propiedades similares a las del nitruro de silicio. Por ello, se cree que estos materiales cerámicos, u otros similares, pueden presentar efectos antibacterianos y osteogénicos similares. Se cree que los expertos en la materia, tras haber tenido conocimiento de la presente divulgación, podrán identificar tales materiales alternativos. También se cree que estos materiales cerámicos, u otros similares, pueden presentar una mejora de la función antibacteriana con el aumento de la rugosidad de la superficie, como ocurre con las cerámicas de nitruro de silicio.
Otras realizaciones e implementaciones se entenderán mejor mediante los siguientes dibujos.
La FIG. 1A representa un implante espinal 100. El implante espinal 100 tiene superficies superiores, inferiores y laterales relativamente lisas (102, 104 y 108, respectivamente). El implante espinal 100 puede comprender un material cerámico de nitruro de silicio u otro material cerámico similar. El implante espinal 100 también comprende dos aberturas 110 y 112 que se extienden a través de las superficies superior e inferior del implante. En algunas realizaciones, el implante espinal 100 puede comprender un material de nitruro de silicio dopado, como se ha descrito anteriormente con mayor detalle. Una o más de las superficies del implante espinal 100 pueden ser rugosas o texturizadas para aumentar el área superficial del material de nitruro de silicio que compone la(s) superficie(s). Por ejemplo, una o más superficies del implante espinal 100 pueden ser desbastadas o texturizadas mediante micromecanizado, esmerilado, grabado o texturizado por láser, chorreado de arena u otros chorreados abrasivos, grabado químico, grabado térmico, grabado por plasma, y similares.
La FIG. 1B representa el implante espinal 100 después de que cada una de las superficies exteriores 102, 104 (superficie no visible en la figura), y 108 haya sido desbastada. Como se ha explicado anteriormente, esta rugosidad de la superficie mejora la función antibacteriana y las características del implante. Una o más superficies interiores también pueden ser rugosas. Por ejemplo, las superficies interiores 111 y 113 que definen las aberturas 110 y 112, respectivamente, también pueden ser rugosas. La extensión de la rugosidad de las superficies interiores puede ser idéntica, mayor o menor que la rugosidad de las superficies exteriores 102, 104 y 108, según se desee.
La FIG. 1C muestra el implante espinal 100 con una pluralidad de características superficiales o dientes 114 en las superficies superior e inferior. Las características superficiales 114 pueden ayudar a prevenir o al menos minimizar la migración del implante una vez posicionado dentro del espacio intervertebral del paciente. Las características superficiales 114 pueden formarse a partir del implante 100 antes o después de que haya tenido lugar el desbastado de la superficie. Del mismo modo, las características de la superficie 114 pueden, alternativamente, comprender otro material que se une al implante 100, de nuevo antes o después de la rugosidad de la superficie.
La FIG. 2A representa una realización alternativa de un implante espinal 200. El implante espinal 200 puede comprender cualquier material o materiales adecuados, como metales, polímeros y/o cerámicas. El implante espinal 200 también comprende un recubrimiento 220. El recubrimiento 220 comprende preferentemente un material cerámico de nitruro de silicio o de nitruro de silicio dopado, aunque se contempla la posibilidad de utilizar alternativamente como recubrimiento otros materiales cerámicos que tengan ciertas propiedades similares al nitruro de silicio. El recubrimiento 220 puede aplicarse a cualquier superficie expuesta o potencialmente expuesta a material o actividad biológica. Por ejemplo, en la realización representada, el recubrimiento 220 se aplica a la superficie superior 202, a la superficie inferior 204, ala superficie lateral 208 y a las superficies interiores 211 y 213 que definen las aberturas 210 y 212, respectivamente. El recubrimiento 220 puede aplicarse para aprovechar las propiedades y características antibacterianas únicas del nitruro de silicio que se comentan en otros apartados del presente documento. En algunas realizaciones, el espesor del recubrimiento puede variar entre aproximadamente 5 nanómetros hasta aproximadamente 5 milímetros. En algunas realizaciones preferentes, el espesor del recubrimiento puede estar comprendido entre 1 micrómetro y 125 micrómetros aproximadamente.
Por ejemplo, debido a que el PEEK, que es muy común en los implantes espinales, se comporta muy mal en un entorno bacteriano, se pueden aplicar recubrimientos o capas de cerámica de nitruro de silicio (u otro material similar) a un implante espinal de PEEK para mejorar la función antibacteriana del implante y/o para proporcionar otras ventajas, como se ha comentado anteriormente con mayor detalle. El recubrimiento o recubrimientos pueden aplicarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la materia, como la deposición química en fase vapor (CVD), la deposición física en fase vapor (PVD), la pulverización con plasma, la electrodeposición o deposición electroforética, el recubrimiento con barbotina y/o la difusión a alta temperatura. Para mejorar aún más las características antibacterianas del implante, el recubrimiento 220, o una o más porciones del recubrimiento 220, pueden ser de superficie rugosa, como se ilustra en la FIG. 2B. La rugosidad de la superficie de recubrimiento puede aplicarse a todas y cada una de las partes del implante que estén o puedan estar expuestas a actividad o material biológico. Por ejemplo, en la realización representada en la FIG. 2B, cada una de las superficies 202, 204, 208, 211, y 213 han sido desbastadas o texturizadas como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la superficie del implante puede ser rugosa o texturizada antes de aplicar el recubrimiento, ya sea en lugar de, o además de la superficie rugosa o texturizada en el recubrimiento.
Los principios, materiales y procedimientos aquí descritos también pueden aplicarse a otros implantes biomédicos. Por ejemplo, las FIG. 3A-3B y 4A-4B ilustran un implante de cadera 300 que comprende un vástago femoral 330 que está configurado para ser recibido dentro del fémur de un paciente, un cuello 340, y una cabeza acetabular modular 350 configurada para recibir una rótula (no mostrada) que en última instancia se colocará en un cotilo acetabular, o dentro del acetábulo natural de un paciente.
Uno o más recubrimientos 320 pueden aplicarse al vástago femoral 330 del implante de cadera 300, como se muestra en la FIG. 3A. En realizaciones preferentes, el recubrimiento 320 comprende un material cerámico de nitruro de silicio. En realizaciones alternativas, otras partes del implante también pueden recubrirse con una
cerámica de nitruro de silicio u otro material similar. Por ejemplo, el recubrimiento 320 también puede aplicarse al vástago femoral 330, al cuello 340 y/o a la cabeza acetabular modular 350, según se desee.
Para mejorar aún más las propiedades antibacterianas del implante 300, una o más superficies/porciones del implante 300 pueden ser rugosas y/o texturizadas. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 3B, el vástago femoral 330, que comprende el recubrimiento 320, puede estar rugoso y/o texturizado después de aplicar el recubrimiento 320. Alternativamente, el vástago femoral 330 y/o cualquier otra región deseada del implante 300 (o de cualquiera de los otros implantes comentados en el presente documento) puede ser rugosa y/o texturizada antes de que se haya aplicado el recubrimiento 320. Como otra alternativa, una o más superficies del implante pueden ser texturizadas y/o rugosas tanto antes como después de la aplicación del recubrimiento antibacteriano.
La FIG. 4A es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 4A-4A de la FIG. 3A. Como se muestra en esta figura, el recubrimiento 320 se extiende sólo a lo largo de la porción del vástago femoral 330 del implante 300. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, en realizaciones alternativas, el recubrimiento 320 puede aplicarse también a otras partes del implante (en algunas realizaciones, el recubrimiento puede aplicarse a todo el implante).
La FIG. 4B es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 4B-4B de la FIG. 3B. Esta figura ilustra la superficie del vástago femoral 330 del implante 300 una vez finalizado el proceso de desbastado/texturizado. Otras realizaciones alternativas se muestran en las FIG. 5A y 5B. Estas figuras ilustran un tornillo óseo 500. El tornillo óseo 500 puede comprender un tornillo pedicular, por ejemplo. El tornillo óseo 500 comprende una cabeza esférica 510 y un eje roscado 520. El tornillo óseo 500, o una o más porciones del tornillo óseo 500, puede comprender un material cerámico de nitruro de silicio. Una o más porciones o superficies del tornillo óseo 500 también pueden ser rugosas o texturizadas para mejorar las características antibacterianas u otras características del implante. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 5B, el eje roscado 520 ha sido desbastado. La cabeza 510 del tornillo 500 puede permanecer lisa, o puede ser pulida lisa, para proporcionar la articulación deseada dentro de un conector de sistema de fijación espinal. Sin embargo, para otras realizaciones, puede ser deseable hacer rugosa la superficie de la cabeza 510 también. Esto puede proporcionar no sólo las características antibacterianas mejoradas discutidas aquí, sino que también puede proporcionar una interfaz de fricción deseable con otro componente de un sistema de fijación espinal.
En otras realizaciones, el tornillo óseo 500, o cualquiera de las otras realizaciones aquí divulgadas, puede comprender otro material adecuado, como Titanio. En tales realizaciones, puede aplicarse un recubrimiento de nitruro de silicio al implante en lugar de formar todo el implante a partir de un material de nitruro de silicio. Como se ha indicado anteriormente, el recubrimiento y/o la superficie inferior del recubrimiento (es decir, la superficie del propio implante original) puede ser rugoso o texturizado para mejorar aún más las características antibacterianas y de otro tipo.
En otras realizaciones, el tornillo óseo 500, o cualquiera de las otras realizaciones divulgadas en el presente documento, puede comprender un material biomédico, como un metal, cerámica o polímero que incluya un relleno de nitruro de silicio, o que incorpore de otro modo un material de nitruro de silicio en el material utilizado para formar el implante. Por ejemplo, el nitruro de silicio puede utilizarse como relleno o incorporarse de otro modo a polímeros, como poli-éter-éter-cetona (PEEK), poli(metilmetacrilato), poli(etilentereftalato), poli(dimetilsiloxano), poli(tetrafluoroetileno), polietileno y/o poliuretano. El nitruro de silicio también puede utilizarse como material de relleno o incorporarse a otros materiales utilizados para formar otros implantes biomédicos, como los metales, incluidos el titanio, la plata, el nitinol, el platino, el cobre y las aleaciones relacionadas, por ejemplo. Como alternativa adicional, el nitruro de silicio puede utilizarse como material de relleno o incorporarse a otros materiales, como cerámicas y cermets. Mediante la incorporación de nitruro de silicio en otros materiales, se espera que se puedan obtener algunas de las ventajas antibacterianas y/u otras propiedades ventajosas descritas en el presente documento. El nitruro de silicio también puede incorporarse a otros materiales utilizados como parte de uno o más de los recubrimientos descritos en el presente documento para aumentar la función antibacteriana.
Claims (15)
1. Un procedimiento para mejorar las características antibacterianas de un implante biomédico, comprendiendo el procedimiento las etapas de:
proporcionar un implante biomédico (200) que comprenda un material de sustrato polimérico o metálico; y cargar el implante biomédico (200) con aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de un polvo que comprende un material de nitruro de p-silicio,
en el que el implante biomédico cargado tiene una mayor resistencia bacteriana en comparación con el material del sustrato solo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 comprende además:
aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico (200) hasta un perfil de rugosidad que tenga una media aritmética de al menos aproximadamente 500 nm Ra para mejorar las características antibacterianas del implante biomédico mediante al menos uno de: micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado por láser, texturizado por láser, chorreado con arena u otro chorreado abrasivo, grabado químico, grabado térmico y grabado por plasma.
3. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el material de nitruro de silicio se selecciona del grupo que consiste en p-Si3N4, p-SiYAlON, y combinaciones de los mismos.
4. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el implante biomédico (200) comprende un implante intervertebral espinal.
5. El procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el implante biomédico (200) comprende al menos uno de poli-éter-éter-cetona (PEEK) y titanio; y en el que cuando el implante biomédico comprende poliéter-éter-cetona (PEEK), el material de nitruro de p-silicio comprende opcionalmente 15 % en peso de polvo de p-Si3N4 o 15 % en peso de polvo de p-SiYAION.
6. El procedimiento de la reivindicación 2 comprende además:
aplicar un recubrimiento (220) de nitruro de silicio al implante biomédico (200).
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico (200) se realiza después de la etapa de aplicar un recubrimiento (220) al implante biomédico (200), y en el que la etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico (200) comprende aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del recubrimiento (220).
8. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la etapa de aumentar una rugosidad superficial de al menos una porción del implante biomédico (200) a un perfil de rugosidad que tiene una media aritmética de al menos aproximadamente 1.250 nm Ra, preferiblemente entre aproximadamente 2.000 nm Ra y aproximadamente 5.000 nm Ra.
9. Un implante biomédico (200/300) con características antibacterianas mejoradas que comprende:
un material de sustrato polimérico o metálico; y
de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de un polvo de nitruro de p-silicio cargado en el material de sustrato, en el que el implante biomédico tiene una mayor resistencia bacteriana en comparación con el material de sustrato solo.
10. El implante biomédico (200) de la reivindicación 9, en el que al menos una porción del implante biomédico (200) tiene un perfil de rugosidad superficial aumentado que tiene una media aritmética de al menos aproximadamente 500 nm Ra creado por al menos uno de: micromecanizado, esmerilado, pulido, grabado por láser, texturizado por láser, chorreado con arena u otro chorreado abrasivo, grabado químico, grabado térmico y grabado por plasma.
11. El implante biomédico (200) según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en el que el material nitruro de psilicio se selecciona del grupo que consiste en p-Si3N4, p-SiYAlON, y combinaciones de los mismos.
12. El implante biomédico (200) según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el material de sustrato comprende al menos uno de poli-éter-éter-cetona (PEEK) y titanio; y en el que cuando el implante biomédico comprende poli-éter-éter-cetona (PEEK), el material de nitruro de p-silicio comprende opcionalmente 15 % en peso de polvo de p-Si3N4; o 15 % en peso de polvo de p-SiYAlON.
13. El implante biomédico (200) según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que el implante biomédico (200) se selecciona entre un implante intervertebral espinal (100), un implante de cadera (300) o un tornillo óseo.
14. El implante biomédico según cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que el implante biomédico (300) comprende un implante de cadera (300) con un recubrimiento de nitruro de silicio (320) en un vástago femoral (330) del implante de cadera (300).
15. El implante biomédico según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, que comprende además un recubrimiento de nitruro de silicio (220) sobre el implante biomédico (200).
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