ES2938415T3

ES2938415T3 - Un compuesto radiomarcado de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, el uso del compuesto radiomarcado en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y una composición farmacéutica que contiene el compuesto radiomarcado de la sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica

Info

Publication number: ES2938415T3
Application number: ES19786404T
Authority: ES
Inventors: Joanna Towpik; Seweryn Krajewski; Lukasz Steczek; Joanna Wlostowska
Original assignee: Synektik S A
Current assignee: Synektik S A
Priority date: 2018-09-05
Filing date: 2019-09-04
Publication date: 2023-04-10
Anticipated expiration: 2039-09-04
Also published as: JP7438197B2; WO2020050729A1; JP2021536495A; EP3814325B1; US20210338847A1; PL426916A1; EP3814325A1; FI3814325T3; DK3814325T3; HUE061008T2; PL239871B1

Abstract

La invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopo de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica con fórmula I, en la que la línea ondulada indica un enlace simple entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R1. En la fórmula I, el sustituyente R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógenos, un hidroxi alcoxi C1-4 opcionalmente protegido, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6 o que tiene 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquileno C2-5 para formar un anillo heterocíclico, un grupo de carbono C1-6 de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, carboxi, formilo o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un carbono C1-6 de cadena, un sustituyente de carbono Cl-6 de cadena halogenada, un hidroxi alcoxi C1-4 opcionalmente protegido, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazado con alquilo C1-6; R2 es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, cadena a la que se une opcionalmente un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógenos y alquilo C1-6 y, si la cadena contiene al menos menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena existe opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono, seleccionado dicho enlace entre el átomo de oxígeno -O-, átomo de azufre -S- y cicloalquileno C3-6, en donde el sustituyente R2 contiene un total de 1- 16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor 18F; R3 y R4 se combinan para formar un butadienil-1 bivalente, 3 sustituyente cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático fusionado con el sistema de anillos A y B que tiene sustituyentes R1 en los átomos de carbono no nodales; n es un número entero de 9; X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido; así como un hidrato o solvato del mismo. La invención también se refiere al uso del compuesto según la invención ya una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la invención. un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido; así como un hidrato o solvato del mismo. La invención también se refiere al uso del compuesto según la invención ya una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la invención. un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido; así como un hidrato o solvato del mismo. La invención también se refiere al uso del compuesto según la invención ya una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Un compuesto radiomarcado de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, el uso del compuesto radiomarcado en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y una composición farmacéutica que contiene el compuesto radiomarcado de la sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica

La invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, al uso de dicho compuesto en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto marcado con radioisótopos de una amina aromática cuaternaria policíclica.

La cardiología nuclear basada en estudios no invasivos de obtención de imágenes usando radiofármacos (moléculas radiomarcadas) permite evaluar la función del sistema cardiovascular de una manera segura, rápida y relativamente no costosa. Los procedimientos de cardiología nuclear se incluyen en diversas directrices para el diagnóstico y la terapia de una arteriopatía coronaria. Los métodos híbridos PET-CT (tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computerizada) y SPECT-CT (tomografía computerizada por emisión de fotón único combinada con tomografía computerizada) son dos técnicas de obtención de imágenes no invasivas bien establecidas usadas para el diagnóstico cardiológico.

SPECT-CT es un método importante, no invasivo, generalizado para la obtención de imágenes de perfusión miocárdica que proporciona información sobre toda la viabilidad, perfusión y función miocárdica. Para evaluar la perfusión, se usan compuestos marcados con tecnecio-99 m (sestamibi y tetrofosmina) y talio-201 (cloruro de talio-201). Son comparables en cuanto a la eficiencia en la detección de una arteriopatía coronaria.

La PET-CT se usa para evaluar el metabolismo de glucosa, oxígeno, la función de perfusión y receptores. El estudio de PET-CT es útil para diagnosticar la viabilidad miocárdica y, además, permite medir la actividad fisiológica miocárdica. El estudio de PET-CT utiliza radiofármacos marcados con radionúclidos emisores de positrones, tales como isótopos inestables de elementos esenciales en la estructura de organismos vivos: oxígeno (¹⁵O), nitrógeno (¹³N) y carbono (¹¹C). La usabilidad de los compuestos marcados con dichos radionúclidos está limitada a tiempos de semivida 7^1/2cortos de 2 min, 10 min y 20 min para ¹⁵O, ¹³N y ¹¹C, respectivamente. Otro radionúclido emisor de positrones es el isótopo de flúor ¹⁸F; por tanto, los compuestos marcados con ¹⁸F también se usaron en estudios de PET-CT. La ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa (¹⁸F-FDG), que, tras la administración corporal, está implicado en la ruta metabólica de la glucosa, es el compuesto más común usado en la práctica clínica. El estudio con ¹⁸F-FDG permite monitorizar los cambios metabólicos miocárdicos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, de modo que proporciona una excelente herramienta de pronóstico en insuficiencia cardiaca crónica. Debido a que la semivida 7^1/2del radioisótopo ¹⁸F es más larga que la del ¹⁵O, ¹³N o ¹¹C (7^1/2para ¹⁸F es de 109,8 min), el radiofármaco marcado con ¹⁸F puede fabricarse en ubicaciones distintas al estudio realizado.

La publicación internacional WO 2011/084585 describe una invención de un derivado de dihidroetidina radiomarcado que tiene un grupo trifenilfosfonioalquileno unido al átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico y un grupo fenilo unido al átomo de carbono sp³de dicho anillo heterocíclico. El grupo fenilo está sustituido por otros sustituyentes en donde puede estar presente un átomo de flúor. Según uno de los aspectos de la solución, el radioisótopo es un isótopo que emite radiación de positrones, especialmente ¹¹C o¹⁸F. El compuesto según la invención está diseñado para visualizar la distribución de radicales libres de oxígeno, especialmente radicales aniónicos de peróxido en un cuerpo animal, ya que los derivados de dihidroetidina se oxidan por peróxidos, y el uso de la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones proporciona datos detallados sobre la distribución de radicales aniónicos de peróxido in vivo.

Se conocen métodos para fabricar aminas aromáticas cuaternarias seleccionadas que contienen átomos de flúor ¹⁹F (es decir, isótopo de flúor no radioactivo) en sustituyente alifático del átomo de nitrógeno de la amina. La patente estadounidense 4.062.849 describe la fabricación del yoduro N-heptadecafluorodecilacridinio usando yoduro de N-heptadecafluorodecilo (C8F17C2H4I) y una amina aromática correspondiente. Además, un artículo científico titulado “An unusual substitution reaction directed by an intramolecular re-arrangement” (A.D.C. Parenty, L.V. Smith, L. Cronin), Tetrahedron, 61 (2005), págs. 8410-8418, describe la fabricación de bromuro de 2-fluoroetilfenantridinio a partir de tosilato de 2-fluoroetilo y fenantridina con el intercambio posterior de contraión por anión bromuro usando la resina Dowex 1X-850 previamente tratada con disolución saturada de bromuro de sodio.

El objeto de la invención es proporcionar un compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, el uso del compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y proporcionar una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica.

La invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica con la fórmula I,

en donde en la fórmula I

la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6 o que tiene 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquileno C2-5 para formar un anillo heterocíclico, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, carboxilo, formilo o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-6 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-6 carbonos de cadena halogenados, un hidroxilo opcionalmente protegido, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 -3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de cadena, dicho enlace seleccionado entre el átomo de oxígeno -O-, el átomo de azufre -S- y cicloalquileno C6-3, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 bivalente cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

Preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto con la fórmula I, en donde la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono, dicho enlace seleccionado entre el átomo de oxígeno -O-, el átomo de azufre -S-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X' es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

En particular, la invención se refiere a un compuesto con la fórmula I, en donde la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4, un grupo de C1-4 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C^1-4carbonos de cadena, un sustituyente de C^1-4carbonos de cadena halogenados, alcoxilo C^1-4,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono, estando dicho enlace en el átomo de oxígeno -O-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

n es un número entero de 9,

o un hidrato o solvato.

En especial, la invención se refiere a un compuesto con la fórmula I, en donde la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-2, un grupo de C1-4 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C^1-4carbonos de cadena y un sustituyente de C^1-4carbonos de cadena halogenados,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-4, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

n es un número entero de 9,

o un hidrato o solvato de los mismos.

De manera preferiblemente particular, la invención se refiere a un compuesto con la fórmula I, en donde la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de un hidrógeno, halógenos, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-2, un grupo de C1-4 carbonos de cadena y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena y un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

n es un número entero de 9,

o un hidrato o solvato de los mismos.

La invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopos tal como se ha definido anteriormente para su uso en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones. Preferiblemente, dicho método de diagnóstico se usa para el examen del sistema cardiovascular en un mamífero. Dicho método de diagnóstico incluye obtención de imágenes de perfusión miocárdica para cuantificar el flujo sanguíneo regional a través del miocardio y/o una prueba de perfusión cardiaca para cuantificar la reserva coronaria en una arteriopatía coronaria.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto marcado con radioisótopos especificado anteriormente y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dicha composición está en forma de una disolución estéril.

El compuesto marcado con radioisótopos se usa para la fabricación de un agente para su uso en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones. Preferiblemente, el método de diagnóstico se usa para el examen del sistema cardiovascular en un mamífero. El método de diagnóstico se usa, en particular, para someter a prueba la perfusión cardiaca para cuantificar el flujo sanguíneo regional a través del miocardio y/o para cuantificar la reserva coronaria en la arteriopatía coronaria.

La invención proporciona un compuesto radiomarcado con ¹⁸F para su uso como un cardiotrazador para evaluar la perfusión miocárdica y diagnosticar una arteriopatía coronaria durante una exploración de PET. El uso de un cardiotrazador que contiene el radionúclido ¹⁸F, para el cual el intervalo de positrones del orden de 0,6 mm, permite obtener una mayor resolución espacial de imágenes adquiridas durante la exploración y una sensibilidad de recuento más alta en comparación con otros trazadores de PET, tales como ⁸²Rb, donde el intervalo de positrones es de 5,9 mm o ¹³NH³(1,6 mm), dado que la resolución espacial aumenta a medida que disminuye la energía cinética de los positrones. El uso de la tecnología de PET y del cardiotrazador según la invención permite cuantificar el flujo sanguíneo miocárdico en valores absolutos que incluyen la estimación del flujo a través de cada arteria coronaria, sin la necesidad de cateterismo invasivo de las mismas. Cuando la perfusión cardiaca en una prueba de PET se evalúa usando trazadores que contienen radionúclidos de semivida corta, la obtención de imágenes de perfusión cardiaca sólo puede realizarse en un laboratorio de PET con acceso directo a un ciclotrón o generador, ya que la actividad del trazador generalmente se sometería a una disminución total durante el tiempo necesario para el transporte a un laboratorio de PET remoto. El suministro de un cardiotrazador en forma del compuesto según la invención marcado con el radionúclido ¹⁸F, con una semivida de 109,8 min, permite producir un cardiotrazador fuera del laboratorio de PET y, si es necesario, para suministrar la forma farmacéutica preparada al lugar de prueba.

El diagnóstico cardiológico efectivo y fácilmente accesible usando PET es fundamental, porque, además de contribuir a la comprensión de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, proporciona una herramienta para evaluar el resultado del tratamiento farmacológico e invasivo. Además de los datos sobre la función de los órganos (perfusión, metabolismo y función ventricular izquierda), el método de PET-CT proporciona datos cuantitativos sobre la importancia de las estenosis anatómicas en las arterias coronarias. Ambas pruebas, cuando se realizan simultáneamente, proporcionan un método de diagnóstico y pronóstico completo para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de origen isquémico.

La invención se describe con detalle con referencia a los dibujos, en donde la figura 1 muestra imágenes de PET representativas de la distribución de radiactividad obtenidas en el estudio en ratas tras la administración de la forma farmacéutica de la sal de 5-(2-[¹⁸F]fluoroetil)fenantridinio, la figura 2 muestra imágenes de PET representativas de la distribución de radiactividad obtenidas en el estudio en ratas tras la administración de la forma farmacéutica de la sal de 6-fenil-5-(2-[¹⁸F]fluoroetil)-fenantridinio, y la figura 3 muestra imágenes de PET representativas obtenidas en el estudio en ratas tras la administración de la forma farmacéutica de la sal de 3,6-bis(dimetilamino)-10-(2-[¹⁸F]fluoroetilo)acridinio.

en donde en la fórmula I

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, un hidroxilo opcionalmente protegido, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6 o que tiene 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquileno C2-5 para formar un anillo heterocíclico, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, carboxilo, formilo o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-6 carbonos de cadena, de C1-6 carbonos de cadena halogenados, un hidroxilo opcionalmente protegido, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6,

n es un número entero de 9,

y el hidrato o solvato de los mismos.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica según la invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en particular a una composición farmacéutica en forma de una disolución estéril. La composición estéril se proporciona en el recipiente final (vial o jeringa) colocado en un elemento de protección externo.

Los compuestos según la invención se fabrican adaptando métodos de síntesis generales disponibles en el campo de la química orgánica. El método ilustrado en el esquema I usa un compuesto sustituido con la fórmula II, en donde R¹, R³y R⁴tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula I, y donde dicho compuesto con la fórmula II es un derivado de acridina o fenantridina, y usa un compuesto GOA-CH2-R⁵(GOB) con la fórmula III, en donde los símbolos GOA y GOB son grupos salientes que pueden sustituirse con un reactivo nucleófilo en una reacción de sustitución nucleófila. El fragmento R⁵-CH2 corresponde en cuanto a estructura al sustituyente R²de cadena definido anteriormente. Los grupos salientes GOA y GOB son estructuralmente idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos salientes de alquilsulfonato, grupos salientes de fluoroalquilsulfonato, grupos salientes de arilsulfonato, grupos salientes de haloarilsulfonato y grupos salientes de halógeno con exclusión del grupo fluoruro. Preferiblemente, los grupos salientes son grupos metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato (triflato), pentafluoroetanosulfonato, toluenosulfonato (tosilo), 4-bromofenilsulfonato (brosilo), yoduro y bromuro.

Esquema I

En la primera etapa de la síntesis, la sustitución del grupo GOA da como resultado la formación del compuesto de acridinio o fenantridinio con la fórmula IV con el grupo saliente GOB en la cadena lateral, y en la segunda etapa de la síntesis, el compuesto con la fórmula IV se hace reaccionar con el anión fluoruro 18F- para formar el compuesto con la fórmula V que contiene el átomo de 18F en la cadena lateral unida al átomo de nitrógeno cuaternario.

Si es necesario, los grupos R1 en un compuesto con fórmula II, que podrían activarse en reacciones secundarias con un compuesto con fórmula III, se protegen de manera rutinaria usando grupos protectores conocidos, por ejemplo, los descritos en la monografía “ Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 2a edición, 1991, John Wiley&Sons, Inc.). Los grupos R1 en el compuesto con la fórmula II, que podrían activarse en reacciones secundarias con el compuesto con la fórmula III, son en particular grupos amino primarios y secundarios, y opcionalmente grupos hidroxilo.

Alternativamente, los compuestos según la invención se fabrican mediante el método ilustrado en el esquema II usando un compuesto sustituido con la fórmula II en donde R1, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente para la fórmula I, y el compuesto GO^c-CH²-R6 con la fórmula VI, en donde R6 es un átomo de flúor 18F o un fragmento CH²-R⁶corresponde a la definición de R2 en la fórmula I, y el símbolo GOC es un grupo saliente que puede sustituirse por un átomo de nitrógeno del anillo de acridina o fenantridina en una reacción de sustitución nucleófila. El grupo saliente GOC se selecciona de los grupos salientes mencionados anteriormente en la definición de los grupos GOA y GOB. Según el método del esquema II, se fabrica un compuesto con la fórmula VII que contiene el átomo de 18F en la cadena lateral, en donde el fragmento R6 es el átomo de flúor 18F o el fragmento CH²-R⁶corresponde a la definición de R2 en la fórmula I. De manera similar a las reacciones según el esquema I, si es necesario, los grupos R1 en el compuesto con la fórmula II, que podrían activarse en reacciones secundarias con el compuesto con la fórmula VI, se protegen siguiendo el procedimiento convencional usando los grupos de protección como anteriormente.

El compuesto según la invención se obtiene en forma de una sal de amonio cuaternario junto con un contraión, que es un anión mononegativo de un ácido orgánico o inorgánico estable, correspondiente al grupo saliente, que sale de la última etapa de reacción, según el esquema I o II. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a tales sales, ya que el anión mononegativo que es el contraión en la sal cuaternaria puede reemplazarse por otro anión de un ácido orgánico o inorgánico estable según se requiera usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la sal de amonio cuaternario obtenida por el método según el esquema I o II se disuelve en una disolución de sal inorgánica u orgánica que contiene el anión mononegativo deseado, o la sal inorgánica u orgánica que contiene el anión mononegativo deseado se añade a la disolución de la sal de amonio cuaternario obtenida por el método según el esquema I o II. Opcionalmente, la sal de amonio cuaternario obtenida por el método según el esquema I o II se transformará en una sal que contiene el anión deseado usando intercambiadores iónicos, por ejemplo, usando el método descrito en el artículo titulado “An unusual substitution reaction directed by an intramolecular re-arrangement” (A.D.C. Parenty, L.V. Smith, L. Cronin), Tetrahedron, 61 (2005), págs. 8410-8418, usando una resina de intercambio aniónico tratada previamente con una disolución de una sal de metal alcalino y ácido del anión deseado, o recuperada mediante elución con un tampón apropiado, según el procedimiento presentado en los ejemplos a continuación.

Por tanto, el alcance de la presente invención abarca un compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica con la fórmula I, en donde la fórmula X- es un anión mononegativo de cualquier ácido orgánico o inorgánico estable, preferiblemente un anión seleccionado del grupo que comprende un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido.

Dichas sales pueden formar hidratos y/o solvatos, cuyos hidratos y/o solvatos también están incluidos en el alcance de la invención.

Preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopos con la fórmula I, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de la cadena, dicho enlace seleccionado entre el átomo de oxígeno -O- y el átomo de azufre -S-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

n es un número entero de 9,

y el hidrato o solvato de los mismos.

Más preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto marcado con radioisótopos con la fórmula I, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de la cadena, estando dicho enlace en el átomo de oxígeno -O-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

n es un número entero de 9,

y el hidrato o solvato de los mismos.

Incluso más preferiblemente, el compuesto de la invención es un compuesto marcado con radioisótopos con la fórmula I, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

n es un número entero de 9,

y el hidrato o solvato de los mismos.

De manera particularmente preferible, el compuesto de la invención es un compuesto marcado con radioisótopos con la fórmula I, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de un hidrógeno, halógenos, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-2, un grupo de C1-4 carbonos de cadena y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados,

n es un número entero de 9,

y el hidrato o solvato de los mismos.

Los siguientes ejemplos, que incluyen: (i) ejemplos de la fabricación de productos intermedios en el método de fabricación de compuestos marcados con radioisótopos según la invención, (ii) ejemplos de la fabricación de compuestos convencionales para compuestos marcados con radioisótopos según la invención y (iii) ejemplos de la fabricación de compuestos marcados con radioisótopos según la invención y (iv) ejemplos de la formulación de una composición farmacéutica, y (v) ejemplos del uso de dichos compuestos en técnicas de diagnóstico, ilustran con detalle la solución según la invención sin limitar el alcance de la misma. A lo largo de los ejemplos, DCM representa diclorometano y ACN acetonitrilo.

Los espectros de RMN citados, se registraron usando la secuencia “zg30” para espectros de protones y flúor y la secuencia “zg_pi_CPD” (Bruker 500 MHz) o “s2pul” (Varian 300 MHz) para espectros de carbono, con desacoplamiento de protones de hidrógeno. Los espectros de protones se calibraron contra el TMS presente en la muestra (muestras en cloroformo) y contra la señal residual del disolvente DMSO de 2,5 ppm (quintete). Se usó el patrón externo de CFCl3 para la medición de los espectros de flúor.

Ejemplo 1. Trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (5,000 g; 17,72 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se enfría el matraz hasta una temperatura de 0 0C usando un baño de enfriamiento (hielo triturado disolución acuosa de NaCl). Se añade DCM usando una aguja y una jeringa. Una disolución de 2-fluoroetanol (1,050 g; 16,39 mmol) y piridina (1,570 g; 19,85 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de 20 minutos, y se agita el conjunto durante 2 h a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de agua fría para HPLC. Se transfiere la mezcla posterior a la reacción a un embudo de separación y se lava tres veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener 1,170 g de un líquido rosa. Rendimiento 36,4 %

1H-RMN (CDCls, 500 MHz): 54,64-4,75 (m, 4H).

13C-RMN (CDCls, 125 MHz): 574,7 (d, 2J^c-^f= 20,25 Hz), 79,9 (d, 1J^c-^f=173,88 Hz), 118,6 (q, 1J^c-^f= 317,13).

19F-RMN (CDCls, 470 MHz): -75,4 (s, 3F), -226,1-(-226,5) (m, 1 F).

HR-EM C³H⁴F⁴O³S (196,12067 u).

Ejemplo 2. 1,2-Bis(trifluorometanosulfoniloxi)etano

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (5,000 g; 17,72 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se enfría el matraz de reacción hasta una temperatura de 0 °C usando un baño de enfriamiento (hielo triturado disolución acuosa de NaCl). Se añaden 12 ml de DCM usando una aguja y una jeringa, después de lo cual una disolución de etano-1,2-diol (0,540 g; 8,70 mmol) y piridina (1,400 g; 17,70 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de 20 minutos, y se agita el conjunto durante 1,5 h a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de agua fría para HPLC. Se transfiere la mezcla posterior a la reacción a un embudo de separación y se lava tres veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener 2,200 g de un líquido rosa. Rendimiento 77,5 %.

1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 54,77 (s, 4H).

13C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 571,87, 118,5 (q, 1Jc-f = 317,38 Hz).

19F-RMN (CDCl3, 470 MHz): -74,7 (s, 6F).

Ejemplo 3. 1,6-Bis(trifluorometanosulfoniloxi)hexano

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (7,000 g; 24,81 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se enfría el matraz de reacción hasta una temperatura de 0 0C usando un baño de enfriamiento (hielo triturado disolución acuosa de NaCl). Se añaden 12 ml de DCM usando una aguja y una jeringa, después de lo cual una disolución de hexano-1,6-diol (1,400 g; 11,85 mmol) y piridina (1,450 g; 18,33 mmol) en 50 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de 20 minutos. Se agita el conjunto durante 3 h a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de agua fría para HPLC. Se transfiere la mezcla posterior a la reacción a un embudo de separación y se lava tres veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener 2,000 g del producto. Rendimiento 44,2 %.

1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 5 1,51 (quint, 4H, 3J^h-^h= 4 Hz), 1,80-1,90 (m, 4H), 4,55 (t, 3J^h-^h= 6,5 Hz, 4H).

13C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 524,5, 28,9, 77,2, 118,6 (q, 1J^c-^f= 317,25 Hz).

19F-RMN (CDCI³, 282 MHz): -75,0.

HR-EM C⁸H¹²F⁶O⁶S (382,29770 u).

Ejemplo 4. 1,3-Bis(trifluorometanosulfoniloxi)propano

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (2,104 g; 7,46 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se enfría el matraz de reacción hasta una temperatura de 0 0C usando un baño de enfriamiento (hielo triturado disolución acuosa de NaCl). Se añaden 12 ml de DCM usando una aguja y una jeringa, después de lo cual una disolución de propano-1,3-diol (0,261 g; 3,43 mmol) y piridina (0,620 g; 7,84 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de 20 minutos, y se agita el conjunto durante 1,5 h a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de agua fría para HPLC, se transfiere a un embudo de separación y se lava tres veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener 0,938 g del compuesto del título en forma de líquido rosa. Rendimiento 80,38 %.

1H-RMN (CDCls, 500 MHz): 52,37 (q, 3J^h-^h= 5,5 Hz, 2H), 4,68 (t, 3J^h-^h= 6,0 Hz, 4H).

13C-RMN (CDCls, 125 MHz): 529,3, 71,5, 118,6 (q, J c-f = 319,60 Hz).

19F-RMN (CDCla, 470 MHz): -74,6 (s, 6F).

Ejemplo 5. 1,16-Bis(trifluorometanosulfoniloxi)hexadecano

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (2,50 g; 8,86 mmol) y hexadecano-1,16-diol (0,252 g; 0,98 mmol) se añaden a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se lleva a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de DCM y agua fría para HPLC. Se transfiere la mezcla posterior a la reacción a un embudo de separación y se lava tres veces con agua. Se seca la fase sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente hasta sequedad en un evaporador rotatorio para obtener 0,301 g del producto. Rendimiento 17,4 %.

1H-RMN (CDCla, 500 MHz): 5 1,20-1,30 m (20 H), 1,41 (quint, 4H, 3J^h-^h=4 Hz), 1,82 (quint, 3J^h-^h= 4 Hz, 4H), 4,54 (t, 3Jh-h = 6,5 Hz, 4H).

13C-RMN (CDCla, 125 MHz): 525,0, 28,8, 29,2, 29,3, 29,4, 29,6, 29,6, 77,8, 118,6 (q, J c-f =317,25 Hz).

19F-RMN (CDCla, 470 MHz): -74,9.

Ejemplo 6. Trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil)etilo

Anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (2,000 g; 7,09 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético y una membrana de goma. Se enfría la disolución hasta una temperatura de 0 0C usando un baño de enfriamiento (hielo NaCl), 2-(4-fluorofenil)etanol (0,921 g; 6,57 mmol) se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 10 minutos, y se agita el contenido del matraz durante 4 horas a temperatura ambiente. Al final de la reacción, se vierte la mezcla en 20 ml de DCM y agua fría para HPLC. Se transfiere la mezcla de reacción a un embudo de separación y se lava repetidamente con agua para eliminar el ácido. Se seca la fase sobre MgSO4 y luego se elimina por destilación el disolvente en un evaporador rotatorio para obtener 0,999 g del producto. Rendimiento 55,8 %.

1H-RMN (CDCla, 500 MHz): 5 3,10 (t, 3J^h-^h=7,0 Hz,), 4,66 (td, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^f=0,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, 3J^h-^f= 9.0 Hz, 4J^h-^h= 5,0 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 3J^h-^h=7,0 Hz, 2H).

13C-RMN (CDCla, 125 MHz): 5 35,24, 77,55, 116,2 (d, 2J^c-^f= 21,5 Hz), 118,6 (q, 1J^c-^f= 317,13), 130,8090 (d, 3J^c-^f= 8.0 Hz), 130,8095 (d, 4Jc-f= 3,4 Hz), 162,5 (d, 1Jc-f=246,2 Hz).

19F-RMN (CDCla, 282 MHz): -74,8 (s, 3F), -115,0 (tt, 3J^f-^h= 8,8 Hz, 4J^f-^h= 5,0 Hz, 1 F).

Ejemplo 7. p-toluenosulfonato de 5-(2-fluoroetil)fenantridinio

Fenantridina (0,410 g; 2,29 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml en una atmósfera de gas inerte, después de lo cual se añade 1 ml de tolueno tres veces usando una aguja y una jeringa, que luego se elimina por destilación hasta sequedad. La fenantridina disuelta en DMF se añade gota a gota a tosilato de 2-fluoroetilo (1,000 g; 4,58 mmol) en DMF, contenido en un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml equipado con un dipolo magnético y montado en un agitador magnético. Se lleva a cabo la reacción en una atmósfera de gas inerte durante 168 h a 105 0C. Al final de la reacción, se concentra la disolución de color amarillo a marrón en un evaporador rotatorio para eliminar la DMF. Se enfría el residuo hasta temperatura ambiente y se disuelve en acetona fría (aproximadamente 4 ml). Se añade dietil éter (aproximadamente 60 ml), y esto se enfría en un frigorífico. Se retira por filtración el producto precipitado. Se obtienen 0,20 g del compuesto del título (22,0 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 5,09 (td, 2Jh-f=47 Hz, 3Jh-h=4,5 Hz, 2H), 5,53 (td, 3Jh-f=26 Hz, 3Jh-h=4,5 Hz, 2H), 7,94-8,04 (m, 4H), 8,10-8,17 (m, 4H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,41-8,45 (m, 1H), 8,54 (dd, 3J^h-^h= 8 Hz, 4J^h-^h= 0,5 Hz, 1H), 8,62-8,69 (m, 2H), 9,00 - 9,06 (m, 2H), 9,16 (d, 3J^h-^h= 8 Hz, 1H), 9,21 (dd, 3J^h-^h= 8 Hz, 4J^h-^h=2 Hz), 10,37 (s, 1H).

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -221,1 (tt, 2Jf-h=47,1 Hz, 3Jh-h=25,9 Hz, 1F). HR-EM C⁷H⁷S¹O³-(171,01104 u) encontrada: 171,01122 u, C¹⁵H¹³N¹F¹+ (226,10265 u), encontrada: 226,10250 u.

Ejemplo 8. Trifluorometanosulfonato de 6-fenil-5-(2-fluoroetil)fenantridinio

Trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (0,290 g; 1,48 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 °C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de 6-fenilfenantridina (0,210 g; 0,82 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de 20 minutos. Se agita el contenido del matraz durante 216 h. Al final de la reacción, se añade Et²O frío a la mezcla de reacción. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, después de lo cual se filtra el producto a presión reducida. Se obtienen 0,200 g del compuesto del título (53,9 % de rendimiento).

1H-RMN ((CDs)²SO, 500 MHz): 54,95 (dt, 2Jh-f=46,5 Hz, 3Jh-h=5,0 Hz, 2H), 5,30 (dsa, 3Jh-f=23,5 Hz, 2H), 7,56 (d, 3Jhh=8 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 5H), 7,96 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 1H), 8,15-8,23 (m, 2H), 8,48 (ddd, 3Jh-h=8,5 Hz, 3Jh-h=7,0 Hz, 4Jh-h=1 ,5 Hz, 1H), 8,75 (d, 3Jh-h=9 Hz, 1H), 9,28 (d, 3Jh-h=8 Hz, 1H), 9,32 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,5 Hz, 1H).

13C-RMN ((CDs)²SO, 125 MHz): 5 54,1 (d, 2Jc-f= 21,00 Hz), 81,3 (d, 1Jc-f=170,00 Hz), 121,1, 123,3, 124,8, 125,5, 126,0, 128,9, 129,2, 130,4, 130,6, 130,9, 131,4, 132,3, 132,9, 134,2, 134,7, 137,8, 165,3.

19F-RMN ((CDs)²SO, 470 MHz): 5 -78,1 (s, 3F), -220,4 - -220,8 (tt, 2Jf-h=49,0 Hz, 3Jh-h=22,1 Hz, 1F).

HR-EM C¹O³F³S¹-(148,95148 u) encontrada: 148,95106 u, C²¹H¹⁷FN+ (302,36423 u).

Ejemplo 9. Trifluorometanosulfonato de 10-(2-fluoroetil)acridinio

Trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (0,270 g; 1,38 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de acridina (0,220 g; 1,23 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se agita el contenido del matraz durante 72 h. Al final de la reacción, se añaden 20 ml de Et²O frío a la mezcla de reacción, se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, y luego se retira por filtración el producto a presión reducida. Se obtienen 0,200 g del compuesto del título. Rendimiento 43,4 %.

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 5,15 (dt, 2J^h-^f=47 Hz, 3J^h-^h=4,5 Hz, 2H), 5,91 (dt, 3J^h-^f=25,5 Hz, J= 4,5 Hz, 2H), 8,06 (dd, 3J^h-^h=8,5 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 2H), 8,48 (ddd, 3J^h-^h=9,5 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^h=1,5 Hz, 2H), 8,67 (dd, 3J^h-^h=8 Hz, 4J^h-^h=1 ,5 Hz, 2H), 8,80 (d, 3J^h-^h=9,5 Hz, 2H), 10,26 (s, 1 H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 49,9 (d, 2J^c-^f=19,12 Hz), 82,3 (d, 1J^c-^f=168,88 Hz), 118,9, 126,4, 127,8, 132,0, 139,4, 141,5, 152,1.

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -78,1 (s, 3F), -221,5 (tt, 2J^f-^h=47 Hz, 2J^f-^h=25,5 Hz, 1 F).

HR-EM C¹O³F³S¹-(148,95148 u), C15H13N1F1+(226,10265 u), encontrada: 226,10250 u.

Ejemplo 10. Trifluorometanosulfonato de 3,6-bis(dimetilamino)-10-(2-fluoroetil)acridinio

Trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo (0,218 g; 1,11 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 10 ml de DcM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 °c usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de naranja de acridinio (0,137 g; 0,52 mmol) en 10 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se agita el contenido del matraz durante 72 horas. Al final de la reacción, se añaden 20 ml de Et²O frío a la mezcla de reacción, se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, y luego se retira por filtración a presión reducida. Se obtienen 0,104 g del compuesto del título (57,5 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 3,19 (s, 12H), 4,90-5,10 (m, 4H), 6,54 (s, 2H), 7,10 (d, 3J^h-^h=9 Hz, 2H), 7,73 (d, 3J^h-^h=9 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 540,2, 46,8 (d, 12Jc-f=19,9 Hz), 81,6 (d, 1Jc-f=167,6 Hz), 92,9, 114,0, 116,2, 120,7 (q, 1Jc-f=320 Hz), 132,8, 142,6, 143,0, 155,2.

19F-RMN ((CD3)2SO, 282 MHz): 5 -77,71 (s, 3F), -221,3 (tt, 2Jf-h=49,4 Hz, 3Jh-h=25,1 Hz, 1F).

HR-EM C³H³S¹O³-(148,95148 u) encontrada: 148,95106 u, C¹⁹H²³FN³(312,40387 u).

Ejemplo 11. Trifluorometanosulfonato de 5-(2-trifluorometilsulfoniletil)fenantridinio

Se añade 1,2-bis(trifluorometanosulfoniloxi)etano (0,310 g, 0,95 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de fenantridina (0,170 g, 0,95 mmol) en 10 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se agita el contenido del matraz durante 48 horas. Al final de la reacción, se añaden 20 ml de Et²O frío a la mezcla de reacción, se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, y luego se retira por filtración a presión reducida. Se obtienen 0,160 g del compuesto del título (33,3 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 4,88 (t, 3J^h-^h= 4,5 Hz, 2H), 5,48 (t, 3J^h-^h=4,5 Hz, 2H), 8,10-8,25 (m, 3H), 8,46 (ddd, 3J^h-^h=8,0 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^h=1,0 Hz, 2H), 8,66 (dd, 3J^h-^h=8,0 Hz, 4J^h-^h=1,0 Hz, 2H), 9,19 (d, 3J^h-^h=8,5 Hz, 1H), 9,24 (dd, 3J^h-^h=8,5 Hz, 4J^h-^h=2,0 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz); 5 56,9, 73,1, 120,0, 120,7 (q, 1J^c-^f= 320,25), 123,2, 123,5, 125,1, 126,0, 130,4, 130,5, 132,0, 133,1, 133,6, 134,8, 138,6, 156,6. 19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz); 5 -78,1 (s, 3F).

HR-EM C¹F³S¹O³-(148,95148 u) encontrada: 148,95147 u, C¹⁶H¹³N¹S¹O³F³+ (356,05628 u), encontrada: 356,05616 u. Ejemplo 12. Trifluorometanosulfonato de 6-fenil-5-(2-trifluorometilsulfoniletil)fenantridinio

1,2-bis(trifluorometanosulfoniloxi)etano (0,404 g; 1,24 mmol) se añade a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo), una disolución de 6-fenilfenantridina (0,170 g; 0,67 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de aproximadamente 20 minutos a la disolución enfriada, y luego se agita el contenido del matraz durante 96 h. Al final de la reacción, se concentra la mezcla hasta 8 ml, se añaden 40 ml de Et²O frío, y esto se deja en el frigorífico durante 30 minutos. Se filtra el producto a presión reducida para obtener 0,200 g del compuesto del título (51,7 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 4,70 (t, 2H, 3Jh-h=4,5 Hz), 5,26 (sa, 2H), 7,58 (d, 1H, 3Jh-h=8,5 Hz), 7,72-7,88 (m, 5H), 7,98 (t. 1H, J=7,5 Hz), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,65 (d, 1H, 3J^h-^h=9,5 Hz), 9,29 (d, 1H, 3J^h-h=8,5 Hz), 9,34 (d, 1H, 3Jh-h=9,5 Hz).

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -78,1 (s, 3F).

MS-EM C¹O³F³S¹-(148,95148), encontrada: 147,95106, C²²H¹⁷F³NO³S (432,43484 u)

encontrada: 432,08751 u.

Ejemplo 13. Trifluorometanosulfonato de 10-(2-trifluorometilsulfoniloxietil)acridinio

Se añade 1,2-bis(trifluorometanosulfoniloxi)etano (0,29 g, 0,89 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo), una disolución de acridina (0,120 g; 0,67 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a lo largo de aproximadamente 20 minutos a la disolución enfriada, y luego se agita el contenido del matraz durante 48 h. Al final de la reacción, se concentra la mezcla hasta 4 ml, se añaden 20 ml de Et²O frío, y esto se deja en el frigorífico durante 30 minutos. Se filtra el producto a presión reducida para obtener 0,03 g del compuesto del título. Rendimiento 8,86 %.

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 55,39 (t, 3J^h-^h=5,0 Hz, 2H), 6,02 (t, 3J^h-^h=5,0 Hz, 2H), 8,00-8,10 (dd, 3J^h-^h=8,0 Hz, 3Jh-h=7,0 Hz, 2H), 8,15 (ddd, 3Jh-h=9,0 Hz, 3Jh-h=7,0 Hz, 4Jh-h=1,5 Hz, 2H,), 8,32 (d, 3Jh-h=9,5 Hz, 2H), 8,47 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H).

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -78,1 (s, 3F).

MS-EM C³F³S¹O³-(148,95148), encontrada: 148,95106, C¹⁶H¹³F³NO³S+ (356,338981 u).

Ejemplo 14. Trifluorometanosulfonato de 3,6-bisdimetilamino-10-(2-trifluorometilsulfoniloxietil)-acridinio

Se añade 1,2-bis(trifluorometanosulfoniloxi)etano (0,355 g, 1,09 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo), y se añade gota a gota una disolución de naranja de acridinio (0,207 g, 0,78 mmol) en 6 ml de DCM a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos. Se agita el contenido del matraz durante 96 h y, al final de la reacción, se concentra hasta 4 ml y se añaden 20 ml de Et²O frío. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, después de lo cual se filtra el producto a presión reducida para obtener 0,310 g del compuesto del título. Rendimiento 67,2 %.

1H-RMN ((CDs)²SO, 500 MHz): 5 3,27 (s, 12H), 4,85 (t, 3Jh-h=4,5 Hz, 2H), 5,15 (sa, 2H), 6,63 (s, 2H), 7,25 (d, 3Jhh=9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H).

13C-RMN ((CDs)²SO, 125 MHz): 540,4, 57,8, 73,2, 93,1, 114,2, 116,4, 120,7 (q, 1Jc-f=320 Hz), 133,0, 143,0, 155,5.

19F-RMN ((CDs)²SO, 470 MHz): 5 -78,1 (s, 3F).

Ejemplo 15. Trifluorometanosulfonato de 5-(3-fluoropropropil)fenantridinio

Se obtiene el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero usando trifluorometanosulfonato de 3-fluoropropilo (0,229 g, 1,09 mmol) en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo y fenantridina (0,230 g, 1,28 mmol). Rendimiento 71,0 %.

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 2,46-2,58 (m, 2H), 5 4,73 (dt, 2Jh-f=47 Hz, 3Jh-h=5,5 Hz, 2H), 5,24 (t, 3Jh-h=7 Hz, 2H,), 8,09-8,14 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,59 (dd, 3Jh-h=8 HZ, 4Jh-h=1 Hz, 1H), 8,63 (d, 3Jh-^h=8 Hz, 1H), 9,12 (d, 3J^h-^h=8 Hz, 1H), 9,18 (dd, 3J^h-^h=8 Hz, 4J^h-^h=1 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 29,8 (d, 1Jc-f=19,375 Hz), 5 55,0 (d, 1Jc-f=4,5 Hz), 81,5 (d, 1Jc-f=161,0 Hz), 119,8, 120,7 (q, 1Jc-f=320,25 Hz), 123,1, 123,7, 125,1, 125,9, 130,3, 130,4, 132,1, 132,8, 133,1, 134,4, 138,1, 155,9.

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -219,7 - -220,1 (m, 1 F), -77,72 (s, 3F).

Ejemplo 16. Trifluorometanosulfonato de 5-[2-(4-fluorofenil)etil]fenantridinio

Se obtiene el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7, pero usando trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil)etilo (0,174 g, 0,64 mmol) en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-fluoroetilo y fenantridina (0,147 g, 0,82 mmol). Se obtienen 0,198 g del producto (rendimiento del 53,7 %).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 53,41 (3J^h-^h=7,5 Hz. 2H). 5,33 (t. 3J^h-^h= 7,5 Hz. 2H.), 7,09-7,14 (m. 2H). 7,27-7,33 (m, 2H), 8,10 (ddd, 3Jh-h=8,0 Hz, 3Jh-h=7,5 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 8,14 (ddd, 3Jh-h=8,0 Hz, 3Jh-h=7,5 Hz, 4Jh-^h=1 ,5 Hz, 1 H), 8,19 (ddd, 3J^h-^h=9,0 Hz, 3J^h-^h=7,5 Hz, 4J^h-^h=1,5 Hz, 1H), 8,41 (ddd, 3J^h-^h=8,5 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-h=1 ,5 Hz, 1H), 8,48 (dd, 3Jh-h=8,0 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 8,74 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 9,15 (d, 3Jhh=8,5 Hz, 1 H), 9,21 (dd, 3Jh-h=8 Hz, 4Jh-h=1,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 34,1, 58,5, 115,4 (d, 2J^c-^f=21,3 Hz), 120,1, 120,7 (q, 1J^c-^f=320,25 Hz), 123,2, 123,4, 125,1, 125,8, 130,5, 130,4, 131,0 (d, 3Jc-f=8,2 Hz), 132,2, 132,6 (d, 4Jc-f=3,1 Hz), 132,2 132,7, 132,9, 134,4, 138,2, 155,5, 161,3 (d, 1Jc-f=243,2 Hz).

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -77,72 (s, 3F), -115,6 - -115,5 (m, 1 F).

Ejemplo 17. Yoduro de 10-(2-yodoetil)acridinio

Se añade 1,2-diyodoetano (1,033 g, 3,66 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añade acridina (0,406 g, 2,26 mmol) disuelta en 10 ml de tolueno usando una aguja y una jeringa, y se lleva a cabo la reacción a punto de ebullición de disolvente durante 10 h. Se enfría la mezcla, se retira por filtración el precipitado formado y se lava con dietil éter. Se obtienen 0,433 g de un compuesto con un 33 % de pureza (según HPLC).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 3,79 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 5,76 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 8,03 (dd, 3Jh-h=8,0 Hz, 3Jhh=7,0 Hz, 2H), 8,48 (ddd, 3Jh-h=8,5 Hz, 3Jh-h=7,5 Hz, 4Jh-h=1,5 Hz, 2H), 8,63 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,5 Hz, 2H), 8,69 (d, 3J^h-^h=9,5 Hz, 2H) 10,20 (s, 1H).

Ejemplo 18. Trifluorometanosulfonato de 5-(16-trifluorometilsulfoniloxihexadecil)fenantridinio

Se añade 1,16-bis(trifluorometanosulfoniloxi)hexadecano (0,145 g, 0,28 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 15 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Una disolución de fenantridinio (0,033 g, 0,18 mmol) en 15 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución a lo largo de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se agita el contenido del matraz durante 96 horas. Al final de la reacción, se evapora el DCM y se lava el residuo con dietil éter. Se obtienen 0,038 g del compuesto del título. Rendimiento 19,5 %.

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 1,1-1,4 (m, 20H), 1,45 (sa, 2H), 2,06 (sa, 2H), 4,5-4,7 (sa, 2H), 5,08 (t, 2H, 3Jh-^h=7,5 Hz), 8,07-8,17 (m, 3H), 8,40 (ddd 3J^h-^h=8,5 Hz, 3J^h-^h=7,5 Hz, 3JH-H=1,5 Hz, 1H), 8,58 (d, 3J^h-^h=8,0 Hz, 1H), 8,64 (d, 3J^h-^h=8,5 Hz, 1H), 9,14 (d, 3J^h-^h=8,0 Hz, 1H), 9,19 (dd, 3J^h-^h=8,0 Hz, 4J^h-^h=1,5 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 524,7, 25,5, 25,7, 25,9, 28,5, 28,6, 28,8, 28,86, 28,91,28,96, 29,00, 29,02, 29,06, 29,09, 60,7, 76,2, 119,4, 120,7 (q, 1Jc-f=320,25), 123,2, 123,7, 125,0, 125,9, 130,3, 130,4, 132,1, 132,8, 133,1, 134,4, 138,0, 155,3.

Ejemplo 19. Trifluorometanosulfonato de 6-[4-(clorometil)fenil]-5-(2-fluoroetil)fenantridinio

Se añade trifluorometano de 2-fluoroetilo (0,091 g, 0,46 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Una disolución de 6-[4-(clorometil)fenil]fenantridina (0,071 g, 0,23 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de 20 minutos. Se mezcla el contenido del matraz durante 70,5 h. Al final de la reacción, se añade Et²O frío (40 ml) a la mezcla de reacción. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, después de lo cual se filtra el producto a presión reducida. Se obtienen 0,019 g del compuesto del título (15,6 % de rendimiento).

1H-RMN ((CDs)²SO, 500 MHz): 54,93 (dt, 2Jh-f=47,0 Hz, 3Jh-h= 4,5 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,27 (da, 3Jh-f=23,5 Hz), 7,54 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 7,80 (d, 3Jh-h=8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, 3Jh-h=8,0 Hz, 2H), 7,97 (ddd, 3Jh-^h=8,5 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^h=1,0 Hz, 1H), 8,17-8,23 (m, 2H), 8,41 (ddd, 3J^h-^h= 8,0 Hz, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^h=1,5 Hz, 1H), 8,74 (d, 3J^h-^h=9,5 Hz, 1H), 9,28 (d, 3J^h-^h=8,5 Hz, 1H), 9,33 (dd, 3J^h-^h=7,0 Hz, 4J^h-^h=2,0 Hz, 1H).

13C-RMN ((CDs)²SO, 125 MHz): 5 45,3, 54,2 (d, 2Jc-f=21,3 Hz), 81,3 (d, 2Jc-f=170,7 Hz), 121,1, 120,7 (q, 1Jc-^f=320,25 Hz), 120,8, 123,3, 124,9, 125,4 126,0, 129,4, 130,5, 130,6, 130,7, 132,3, 132,8, 134,1, 134,7, 137,8, 140,9, 164,9. 19F-RMN ((CD3)2SO, 282 MHz): 5 -77,7 (s, 3F), -220,2 (tt, 46,9, 24,0, 1F). HR-EM C¹O³F³S¹-(148,95148), encontrada: 148,95106 u, C²²H¹sFClN+ (350,11063 u), encontrada: 350,11040.

Ejemplo 20. Trifluorometanosulfonato de 9-cloro-10-[2-(4-fluorofenil)etil]acridinio

Se añade trifluorometano de 2-(4-fluorofenil)etilo (0,068 g, 0,25 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Una disolución de 9-cloroacridina (0,057 g, 0,27 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución a lo largo de 20 minutos. Se mezcla el contenido del matraz durante 19 h. Al final de la reacción, se añade Et²O frío (40 ml) a la mezcla de reacción. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, después de lo cual se filtra el producto a presión reducida. Se obtienen 0,001 g del compuesto del título (0,6 % de rendimiento).

HR-EM C¹O³F³S¹-(148,95148), encontrada: 148,95106 u, C²¹H¹⁶FClN+ (336,09498 u), encontrada: 336,09481.

Ejemplo 21. Trifluorometanosulfonato de 6-(4-butilfenil)-5-[2-(4-fluorofenil)etil]fenantridinio

Se obtiene el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, pero usando 6-(4-butilfenil)fenantridina (0,103 g, 0,33 mmol) en lugar de 9-cloroacridina y trifluorometanosulfonato de 2-(4-fluorofenil)etilo (0,1955 g, 0,72 mmol). Se obtienen 0,032 g del producto (rendimiento del 16,5 %).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 50,98 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 3H), 1,39 (sext, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 1,71 (quint, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 3H), 3,26 (t, 3Jh-h=7,5 Hz, 2H), 4,94 (sa, 2H), 6,97-7,10 (m, 4H), 7,60-7,75 (m, 5H), 7,97 (t, 3J^h-^h=8,0 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 2H), 8,40 (td, 3J^h-^h=8,0 Hz, 4J^h-^h= 1,0 Hz, 1H), 8,90 (d, 3J^h-^h=8,5 Hz, 1H), 9,26 (d, 3Jh-h=10,00 Hz, 1H), 9,33 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 13,8, 21,6, 33,0, 33,5, 34,7, 55,3, 115,3 (d, 2J^c-^f=21,3, 21,00 Hz), 121,0, 120,7 (q, 1Jc-f=320,25 Hz), 123,2, 124,9, 125,6 125,9, 128,4, 129,2, 133,0, 133,5, 130,5 (d, 3Jc-f=8,2 Hz), 132,5, 132,7, 132,7 (d, 4J^c-^f=2,9 Hz), 133,8, 134,5, 137,5, 161,3 (d, 1J^c-^f=243,5 Hz), 164,6.

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz); 5 -77,7 (s, 3F), -115,5- -115,4 (m, 1 F).

Ejemplo 22. Trifluorometano de 6-fenil-5-(3-fluoropropil)fenantridinio

Se añade trifluorometano de 3-fluoropropilo (0,159 g, 0,76 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de 6-fenilfenantridina (0,149 g, 0,58 mmol) en 6 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de 20 minutos. Se mezcla el contenido del matraz durante 96 h. Al final de la reacción, se concentra el producto en un evaporador, se añade Et²O frío, y se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 minutos. Se retira por filtración el producto precipitado a presión reducida. Se obtienen 0,136 g del compuesto del título (50,0 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 52,36 (dq, 3J^h-^f=27,0 Hz, 3J^h-^h= 5,5 Hz, 2H), 4,51 (dt, 2J^h-^f=47,0 Hz, 3J^h-^h= 4,5 Hz, 2H), 5,27 (sa, 2H), 7,56 (dd, 3Jh-h=8,5 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 5H), 7,95 (ddd, 3Jh-h=7,5 Hz, 3Jhh=7,0 Hz, 4Jh-h=1 ,0 Hz, 1H), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,38 (ddd, 3Jh-h=8,0 Hz, 3Jh-h=7,0 Hz, 4Jh-h=1,0 Hz, 1H), 8,73 (d, 3J^h-^h=8,0 Hz, 1 H), 9,26 (d, 3J^h-^h= 8,5 Hz, 1H), 9,32 (dd, 3J^h-^h=8,0 Hz, 4J^h-^h=1 ,5 Hz, 1 H).

13C-RMN ((CDs)²SO, 125 MHz): 5 29,7 (d, 3Jc-f=19,6 Hz), 51,3 (d, 3Jc-f=4,9 Hz), 81,0 (d, 1Jc-f=162,3 Hz), 120,67, 120.7 (q, 1Jc-f=320,25 Hz), 123,2, 124,5, 125,6, 126,0, 128,3, 129,3, 130,3, 130,4, 130,9, 131,4, 132,4, 132,6, 133,8, 134,5, 137,4, 164,4.

19F-RMN ((CDs)²SO, 470 MHz): 5 -77,7 (s, 3F), -220,9 (tt, 2Jf-h=47,1, 3Jf-h=27,3, 1 F).

Ejemplo 23. Trifluorometanosulfonato de 3,6-bis(dimetilamino)-10-(3-fluoropropil)acridinio

Se añade trifluorometano de 3-fluoropropilo (0,167 g, 0,79 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 12 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 0C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo). Una disolución de naranja de acridinio (0,168 g, 0,63 mmol) en 12 ml de DCM se añade gota a gota a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se agita el contenido del matraz durante 72 horas. Al final de la reacción, se concentra la mezcla de reacción hasta aproximadamente 12 ml, y se añaden 12 ml de Et²O frío. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, después de lo cual se filtra el producto a presión reducida. Se obtienen 0,339 g del compuesto del título (89,7 % de rendimiento).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 2,20 (d, 3Jh-f=28,0, 2H), 3,19 (s, 12H), 4,50-4,80 (m, 4H), 6,48 (s, 2H), 7,12 (d, 3Jh-h=9 Hz, 2H), 7,75 (d, 3Jh-h=9 Hz, 2H), 8,57 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 26,7 (d, 2J^c-^f=19,5 Hz), 40,1, 43,2, 81,7 (d, 1J^c-^f=161,3 Hz), 92,0, 114,0, 116,2, 120.7 (q, 1Jc-f=320 Hz), 132,8, 142,0, 142,7, 155,2.

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -77,7 (s, 3F), -219,0 (tt, 2Jf-h=49,4 Hz, 3Jh-h=25,1 Hz, 1F).

Ejemplo 24. Trifluorometanosulfonato de 3,6-bis(dimetilamino)-10-(6-trifluorometilsulfoniloxihexil)-acridinio

Se añade 1,16-bis(trifluorometanosulfoniloxi)hexano (0,434 g, 1,14 mmol) a un matraz de una sola boca de fondo redondo de 50 ml con un dipolo magnético. Se añaden 6 ml de DCM usando una aguja y una jeringa. Se enfría la disolución hasta una temperatura de -56 °C usando un baño de enfriamiento (nitrógeno líquido acetato de etilo), y se añade gota a gota una disolución de naranja de acridinio (0,285 g, 1,07 mmol) en 12 ml de DCM a la disolución enfriada a lo largo de aproximadamente 20 minutos. Se agita el contenido del matraz durante 96 h y, al final de la reacción, se añaden 20 ml de Et²O frío. Se deja la mezcla en el frigorífico durante 30 min, tras lo cual se retira por filtración el precipitado formado a presión reducida para obtener 0,370 g de producto en bruto con un contenido estimado del compuesto del título de aproximadamente el 33 % (tal como se determina basándose en la integración de señales en el espectro de 1H-RMN).

1H-RMN ((CD3)2SO, 500 MHz): 5 1,0-2,0 (m, 8H), 3,22 (s, 12H), 4,40 (sa, 2H), 4,53 (sa, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,02 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H).

13C-RMN ((CD3)2SO, 125 MHz): 5 22,7, 25,0, 29,1, 29,2, 32,4, 46,6, 69,6, 91,8, 113,9, 114,2, 116,4, 132,7, 132,8, 142,4, 155,2.

19F-RMN ((CD3)2SO, 470 MHz): 5 -77,8 (s, 3F).

Ejemplo 25. El método de fabricación de compuestos radiomarcados con 18F según la invención usando el método ilustrado por la secuencia de reacción según el esquema I

Los derivados marcados con 18F se sintetizan usando el sintetizador Modular Lab Standard (Eckert&Ziegler). El radioisótopo 18F se produce usando el ciclotrón Eclipse de Siemens en la reacción de 18O(p,n)18F. El 18F- resultante se deposita en la columna QMA de intercambio aniónico, a partir de la cual se recupera agua enriquecida con H²18O. El compuesto de fluoruro 18F- se eluye de la columna ^qM^aal reactor usando 600 pl de disolución de Kryptofix (22 mg) con carbonato de potasio (11,7 mg) usando eluyente H²O:ACN (1:1). Los disolventes se eliminan por destilación a presión reducida, y luego se elimina el agua residual a través de destilación azeotrópica añadiendo 1 ml de ACN dos veces. Se añade al reactor un precursor, es decir, una sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica que tiene un grupo saliente (preferiblemente un grupo trifluorometanosulfonato) en el sustituyente de la cadena lateral en el átomo de nitrógeno cuaternario (en la cantidad de 12 a 20 mg) en DCM. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de 90 0C durante de 6,5 a 10 min. Se enfría el reactor, y se transfiere la disolución a un vial de recogida. Luego se lava el reactor con una disolución de tampón acetato, pH = 5,2 complementado con etanol (del 12 al 28,5 %), que también se transfiere al vial de recogida. La disolución recogida se aplica en una columna de HPLC semipreparativa (250x10 mm, Luna, Phenomenex), usando el tampón acetato, pH = 5,2, mezclado con etanol como fase móvil. Para el derivado de fenantridina, se usa una fase móvil con un contenido de etanol del 12,0 %, para el derivado fenilfenantriidina se usa una fase móvil con el 23,5 % de contenido de etanol, y para el derivado de acridina se usa una fase móvil con un contenido de etanol del 28,5 %.

Basándose en las pruebas llevadas a cabo con el uso de patrones, se obtuvo un producto a través de la recogida de fracciones de la columna semipreparativa con un tiempo de retención especificado. Para el derivado de fenantridina, el producto se recoge directamente en el vial final, mientras que los derivados de acridina y fenilfenantridina se transfieren a un segundo reactor para eliminar el etanol en exceso a través de destilación a una temperatura de 105-110 0C durante de 8 a 10 min seguido de la transferencia del producto al vial final. El rendimiento de etiquetado en estas condiciones es del 1 -5 %.

El compuesto marcado con radioisótopos según la invención obtenido en forma de sal de acetato se analiza mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para confirmar la identidad (en comparación con el patrón proporcionado por un análogo estructural del compuesto marcado con radioisótopos de la sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica según la invención, en donde dicho análogo tiene un átomo de flúor no radioactivo, es decir, 19F, reemplazando 18F en la posición correspondiente en el átomo de carbono del sustituyente R2) y para determinar el nivel de contaminantes químicos y/o radioquímicos, si los hay. La identidad del isótopo 18F se confirma determinando la semivida (110 min) y midiendo la energía de radiación gamma del isótopo 18F (pico principal de 511 KeV). Además, se usa cromatografía en capa fina (CCF) para determinar la pureza radioquímica.

El método de fabricación de compuestos radiomarcados con 18F según la invención usando el método anterior también permite obtener el producto en forma de sal con un contraión distinto del anión acetato. Para este propósito, se llevaron a cabo experimentos usando una columna de HPLC semipreparativa (250x10 mm, Luna, Phenomenex) usada para obtener compuestos marcados con 18F, en donde se cargó la columna con N-(2-fluoroetil)-6-fenilfenantridinio. Las mezclas de acetonitrilo y tres tampones diferentes de concentración de ácido fosfórico 0,1 M (pH = 2,4), ácido ascórbico (pH = 6,3) o ácido cítrico (pH = 6,3), respectivamente, en sistema isocrático, se usaron como eluyentes. Las muestras de producto obtenidas después de la elución a partir de la columna semipreparativa se analizaron mediante espectrometría de masas de alta resolución para determinar la estructura tanto del catión como del anión del compuesto de amina cuaternaria eluido en forma de sal. Los resultados de los análisis se resumen en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Los resultados obtenidos demuestran claramente que dependiendo del tampón añadido al eluyente usado, se obtiene la sal de contraión requerida, y en estos experimentos específicos se obtiene un compuesto de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, en donde el catión amonio se acompaña de un anión dihidrogenofosfato, citrato o ascorbato, respectivamente.

Ejemplo 26. Fabricación de una forma farmacéutica del compuesto radiomarcado con 18F según la invención

La síntesis, formulación y dispensación de la preparación se realizan en cámaras calientes. El principio activo, es decir, el compuesto marcado con radioisótopos de una amina aromática cuaternaria policíclica según la invención, se fabrica y purifica según el procedimiento presentado en los ejemplos anteriores, después de lo cual se determina el pH apropiado de la disolución de principio activo usando un tampón, por ejemplo, tampón citrato, acetato, fosfato (opcionalmente, si no es necesario, no se usa tampón). Si se requiere, se añade un diluyente/disolvente farmacológicamente aceptable no acuoso a la disolución (por ejemplo, para mejorar la solubilidad o estabilidad, tal como etanol); opcionalmente, la disolución no se diluye. La disolución resultante se añade a través de un filtro de esterilización, por ejemplo, de 0,22 pm de tamaño, a un vial de recogida colocado en un aislador de pureza de grado A, donde la formulación final y la determinación de la concentración radiactiva deseada se realizan mediante dilución (si es necesario) del producto en bruto con una disolución fisiológica de cloruro de sodio o agua de inyección. El producto resultante en bruto se distribuye automáticamente en los recipientes finales (viales, o directamente a jeringas) a través de un filtro de esterilización final de 0,22 pm. Opcionalmente, se usa esterilización final térmica donde el tratamiento térmico no afecta de manera adversa a la estabilidad del producto. Los viales se colocan en un elemento protector externo.

Ejemplo 27. Exploración de PET-CT realizada usando un modelo animal

Se someten a cuarentena ratas macho que pesan aproximadamente 250 g durante un periodo de no menos de 5 días. Se anestesia a los animales en una cámara de inducción usando una atmósfera con el 3,5-4 % de isoflurano (Baxter AErrane). El animal anestesiado se transfiere con una máscara que mantiene la anestesia (1,5-2 % de isoflurano en el aire). Se monta un catéter en la vena cava inferior lateral del animal. Se inyecta una disolución de heparina (aproximadamente 50 pl) en la vena para comprobar la permeabilidad del catéter y evitar la coagulación sanguínea excesiva.

El animal se transfiere a un lecho de medición colocado en un escáner de PET/SPECT/CT (Albira Carestream) equipado con un sensor que permite monitorizar el número de respiraciones y un sistema que proporciona anestesia durante la medición. El número de respiraciones durante la medición está regulado por la concentración del isoflurano suministrado en el aire y mantenido dentro del intervalo de 50-70 respiraciones por minuto. Durante la duración de la medición, los ojos del animal se protegen con una preparación protectora (Vidisic).

Se le administra al animal de 100 a 200 pl de radiofármaco marcado con 18F del compuesto según la invención (un cardiotrazador) y de 100 a 200 pl de solución salina (con el fin de transportar tanto cardiotrazador como sea posible desde el espacio muerto del catéter).

Cuando se supera la administración del trazador, comienza la adquisición dinámica de PET.

La adquisición de PET tarda entre 35 y 90 minutos, dependiendo de las recomendaciones de la persona que pide la exploración. La adquisición consiste en una secuencia de exploraciones con una duración de 30 a 500 s (se producen exploraciones más cortas en la primera fase de la adquisición debido a la dinámica más alta de los cambios en la biodistribución del trazador).

Después de la adquisición de PET, el objeto de prueba se mueve al módulo de CT, donde se realiza toda la exploración corporal (tensión de tubo de 45 kVp, corriente de 400 mA, 400 proyecciones por rotación, 4 rotaciones).

Después de la adquisición, se despierta al animal de la anestesia y se coloca en una jaula durante 48 h para observar si la administración del trazador indujo cualquier efecto adverso. Luego se sacrifica o puede usarse para otro experimento, si se planifica dentro de los próximos días.

Los resultados de adquisición se reconstruyen en imágenes 3D usando el software Albira Suite Reconstructor. Se lleva a cabo un análisis para obtener el valor de absorción específico (SUV) del cardiotrazador para órganos y tejidos seleccionados: miocardio, sangre cardiaca, pulmones, hígado, riñones, vejiga.

Las figuras 1-3 ilustran imágenes de PET representativas obtenidas en los estudios con animales de laboratorio anteriores: sumados (1) y sección transversal (2-4) en el plano frontal (1-2), sagital (3) y transversal (4) de la distribución de radiactividad tras la administración de compuestos según la invención en cuestión a animales. Más específicamente, la obtención de imágenes de la figura 1 se obtuvo mediante la administración de la forma farmacéutica de la sal de 5-(2-[18F]fluoroetil)fenantridinio, la obtención de imágenes de la figura 2 se obtuvo mediante la administración de la forma farmacéutica de la sal de 6-fenil-5-(2-[18F]fluoroetil)fenantridinio, y la obtención de imágenes de la figura 3 se obtuvo administrando la forma farmacéutica de la sal de 3,6-bis(dimetilamino)-10-(2-[18F]fluoroetil)acridinio. Las formas farmacéuticas proporcionadas en el estudio eran disoluciones de sales de acetato en solución acuosa salina (es decir, cationes de las sales de amonio de una amina aromática policíclica con la fórmula I según la invención a la que se hizo referencia anteriormente estaban acompañadas por aniones de cloruro y acetato). Las imágenes se presentan como la suma de las tramas de tiempo: 2-5 min (A) y 20-35 min (B).

Ejemplo 28. Descripción del procedimiento médico en seres humanos

Los pacientes se colocan boca arriba, con las manos detrás de la cabeza, en el escáner de PET-CT, y se coloca un catéter intravenoso en la parte inferior de la extremidad superior. La obtención de imágenes comienza con una exploración en reposo en un modo de recogida de datos dinámica con la inyección de un radiofármaco marcado con 18F según la invención. En la siguiente exploración, la obtención de imágenes se realiza bajo estrés siguiendo un estrés farmacológico o físico. Para la obtención de imágenes dinámicas, el tiempo de inicio de adquisición de datos es de unos pocos segundos antes de la administración del trazador. Las imágenes de perfusión se adquieren durante 10 minutos directamente tras de la administración intravenosa rápida del trazador. El intervalo mínimo entre la exploración en reposo y bajo estrés es de 50 minutos. El estrés se induce en el paciente a través de ejercicio físico o farmacológicamente mediante la administración intravenosa rápida de regadenosona (0,4 mg) independientemente del peso corporal durante 20-30 s. Para la regadenosona, la cánula se lava con 5 ml de solución salina directamente después de la administración, seguido de la administración de un compuesto marcado con radioisótopos según la invención marcado con 18F (cardiotrazador) 30 segundos después de la solución salina. La exploración de PET se lleva a cabo de la siguiente manera: 10 minutos de exploración dinámica (12 x 10 segundos, 4 x 30 segundos, 1 x 6 minutos) en el área del corazón con un área adicional por encima y por debajo; adquisición de datos 3D, sincronización de ECG (8 o 16 tramas por ciclo); matriz: 128 x 128.

La obtención de imágenes de PET se realiza en reposo y bajo estrés usando tomografías PET-CT. Con exploraciones de CT, el ajuste de atenuación se logra 2 minutos antes o después de la prueba en reposo y bajo estrés. La CT de baja dosis se realiza dentro de 3 minutos antes o después de la adquisición de exploraciones dinámicas. El tiempo total de exploración de CT es de 20 segundos. El tiempo de rotación del tubo de rayos X es de 0,5 segundos a 140 kV y 30 mA. Los detalles de la obtención de imágenes de perfusión miocárdica se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Obtención de imágenes de perfusión miocárdica en reposo y bajo estrés

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto marcado con radioisótopos de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica con la fórmula I,

la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6 o que tiene 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquileno C2-5 para formar un anillo heterocíclico, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, carboxilo, formilo o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-6 carbonos de cadena, C1-6 carbonos de cadena halogenados, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-6,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de cadena, dicho enlace seleccionado entre el átomo de oxígeno -O-, el átomo de azufre -S- y cicloalquileno C6-3, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 bivalente cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

El compuesto marcado con radioisótopos según la reivindicación 1, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo nitro, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 o 2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4, un grupo de C1-6 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno o alcanosulfónico C1-4, y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de cadena, dicho enlace seleccionado entre el átomo de oxígeno -O-, el átomo de azufre -S-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

El compuesto marcado con radioisótopos según la reivindicación 2, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-4, un grupo de C1-4 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados, alcoxilo C1-4,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C1-6, y, si la cadena contiene al menos 2 átomos de carbono, en cuya cadena hay opcionalmente un enlace bivalente entre los átomos de carbono de cadena, estando dicho enlace en el átomo de oxígeno -O-, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

El compuesto marcado con radioisótopos según la reivindicación 3, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de hidrógeno, halógenos, alcoxilo C1-4, un grupo amino que tiene opcionalmente 1-2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-2, un grupo de C1-4 carbonos de cadena que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena y un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de halógenos y alquilo C^1-4, en donde el sustituyente R²contiene un total de ^{1 - 16}átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

5. El compuesto marcado con radioisótopos según la reivindicación 4, en donde en la fórmula I la línea ondulada indica un enlace sencillo entre el átomo de carbono no nodal de un sistema aromático policíclico y el sustituyente R¹,

R¹es un sustituyente seleccionado independientemente de un átomo de hidrógeno, halógenos, un grupo amino que tiene opcionalmente 1 -2 átomos de hidrógeno reemplazados con alquilo C1-2, un grupo de C1-4 carbonos de cadena y un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógenos, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena, un sustituyente de C1-4 carbonos de cadena halogenados,

R²es un sustituyente alifático de cadena que tiene el fragmento -CH2- como miembro terminal de la cadena, a cuya cadena está opcionalmente unido un grupo fenilo que tiene opcionalmente un sustituyente halógeno, en donde el sustituyente R²contiene un total de 1-16 átomos de carbono, y el átomo de hidrógeno en uno de los átomos de carbono se reemplaza con un átomo de radioisótopo de flúor ¹⁸F,

R³y R⁴se combinan para formar un sustituyente de butadienilo-1,3 cuyos átomos de carbono terminales están unidos a los átomos de carbono no nodales adyacentes del anillo B para formar un anillo C aromático condensado con el sistema de anillos A y B, que tiene sustituyentes R¹en átomos de carbono no nodales,

n es un número entero de 9,

X- es un contraión farmacéuticamente aceptable, que es un anión de un ácido inorgánico monobásico, un anión mononegativo de un ácido inorgánico multibásico, un anión de un ácido alcanocarboxílico, un anión de un ácido sulfónico alifático, un anión de un ácido sulfónico aromático, un anión de un aminoácido ácido,

o un hidrato o solvato de los mismos.

6. El compuesto marcado con radioisótopos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones.

7. El compuesto marcado con radioisótopos para su uso según la reivindicación 6, en donde el método de diagnóstico se usa para el examen del sistema cardiovascular en un mamífero.

8. El compuesto marcado con radioisótopos para su uso según la reivindicación 7, en donde el método de diagnóstico incluye someter a prueba la perfusión miocárdica para cuantificar el flujo sanguíneo regional a través del miocardio.

9. El compuesto marcado con radioisótopos para su uso según la reivindicación 7, en donde el método de diagnóstico incluye someter a prueba la perfusión miocárdica para cuantificar la reserva coronaria en una arteriopatía coronaria.

10. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto marcado con radioisótopos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde está en forma de una disolución estéril.

12. El uso del compuesto marcado con radioisótopos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un agente para su uso en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones.

13. El uso según la reivindicación 12, en donde el método de diagnóstico se usa para el examen del sistema cardiovascular en un mamífero.

14. El uso según la reivindicación 13, en donde el método de diagnóstico se usa para someter a prueba la perfusión miocárdica para cuantificar el flujo sanguíneo regional a través del miocardio.

15. El uso según la reivindicación 14, en donde el método de diagnóstico se usa para someter a prueba la perfusión miocárdica para cuantificar la reserva coronaria en una arteriopatía coronaria.